Los signos y síntomas de la inflamación son conocidos desde hace unos 4000 años, no

obstante los tipos celulares, los mediadores químicos y los mecanismos que subyacen a esta
respuesta celular se comenzaron a estudiar desde hace apenas unos 150 años y aún no están
completamente dilucidados. Por un lado, el médico-patólogo alemán Virchow en la mitad del
Inflamación
SXIX describió que a los tejidos inflamados concurren un sin número de células que llegan al
sitio del daño con el exclusivo propósito de reparar el daño. En cambio, los mediadores
químicos que se movilizan en la inflamación se conocen desde hace apenas 50 años, y los
investigadores que hicieron estos descubrimientos reciben el P. Nobel de Fisiol y Medicina. Los
mecanismos de esta respuesta aún se estudia en todas partes del planeta. Los medicamentos
anti-inflamatorios son muy populares y disminuyen el cuadro y dolor asociado al trauma, pero
no suprimen la inflamación sino disminuyen la severidad de esta respuesta.
 Inflamación y anti-inflamatorios
Inflamación es una compleja respuesta celular cuyo propósito es reparar los tejidos
dañados por algún trauma (físico o químico) con el sólo propósito de restablecer la
función comprometida. Participan en esta respuesta una variedad de células,
factores quimiotácticos, hormonas de acción local, citoquinas, todas las cuales son
parte de la respuesta inflamatoria.
 Extravasación e infiltración

Uno de los primeros signos de la inflamación es el edema,

caracterizado por la extravasación e infiltración de células y
plasma al sitio del daño para comenzar a cerrar la herida y
comenzar la reparación tisular. Surge dolor, y en
enrojecimiento por vasodilatación local
El daño tisular produce hinchazón y dolor

La destrucción de la células hace que se secrete

en el área de la lesión factores como:
-ATP
-Prostaglandinas, producto metabólico de COXs
-H+
-Bradicinina
-5-HT
-Histamina

Estimulación de la terminal libre Del nervio y

a las células de defensa (mastocitos y
neutrofilos), aumentando la liberación de mas
histamina.
-la vía eferente del nervio produce la
liberación de sustancias P y CGRP que induce
la vasodilatación y con ello la llegada de mas
moléculas pro inflamatorias
 Mecanismos y vía del dolor
“Experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión tisular real
o potencial o que se describe como ocasionada por dicha lesión”
( International Association for the Study of Pain)
Sistema nociceptivo
Es un sistema de codificación
de
Señales que son captadas en
las
terminaciones nerviosas libres
(transducción) y lo transmiten
a la medula espinal para ser
Procesado por el tálamo,
límbico
y la corteza cerebral frontal y
somato sensorial.
Las señales pueden ser de
naturaleza: Química y Térmica
 Los anti-inflamatorios son analgésicos

En condiciones basales las enzimas COX-1 como COX-2 se expresan en el sitio de

la lesión como en el sistema nervioso. Los AINES producen efectos analgésicos
periféricos y en el SNC tanto a nivel de la médula espinal como en el encéfalo.
Además, la COX-2 basal pero especialmente la inducida por el trauma, se
expresa en neuronas, contribuyendo a la sensibilización central en la fase inicial
de la inflamación periférica.

Vía del dolor, R. Descartes

 Mediadores de la inflamación

Investigue el papel de la histamina y el oxido nítrico en la inflamación

 Rol de histamina periférica
El principal sitio de almacenamiento es en granulo secretores en las células cebada y
en la sangre por los basófilos, mientras que diversos tejidos la sintetizan debido a la
inducción de la L- histidina descarboxilasa.

- Mediador producido Por la interacción de un Alérgeno con un anticuerpo,

la histamina liberada va actuar sobre el endotelio causando vasodilatación.
Histamina y eicosanoides activan el endotelio
y causan edema

Provoca :
-Tumor por la extravasación líquido
-Rubor y calor debido al mayor
flujo sanguíneo
-Dolor por estimulación de terminales
nerviosas libres
Vasodilatación y extravasación
De líquido y de proteínas
respuesta inflamatoria tiene como fin:
-Defensivo (aislar y destruir al agente
Patógeno.
-Reparar el tejido u órgano dañado.
Los 5 signos de la inflamación

PGE/PGF PGE/PGF Histamina PGE2

SP SP, histamina PGF2 Histamina
TxA2
 Metabolismo del ácido araquidónico (AA) en
inflamacion

Los lípidos de membrana son la materia

prima para la síntesis de eicosanoides a
partir de acido araquidónico, AA.
Prostaglandinas (PG), prostaciclinas
(PGI2), tromboxanos (TXA2),
leucotrienos (LT), son ejemplos de esta
familia de eicosanoides.
Se caracterizan por ser inactivados
rápidamente y no ser almacenados, lo
que implica un efecto local, actuando
como hormonas autocrinas y paracrinas.
Su producción es propiciada por diversos
estímulos que activan a diversos
sistemas enzimáticos que utilizan el
acido araquidónico, estos incluyen a la
ciclooxigenasas (COX) y lipooxigenasa
(LOX).
Eicosanoides, fiebre y dolor
 AA proviene de la digestión de fosfolípidos

“Los fosfolípidos de la
membrana no solo cumplen
una función estructural, puesto
que cambios en su composición
modulan distintas vías de
señalización celular además
activa las cascada inflamatoria”
Mediante la liberación de AA
por la enzima fosfolipasa A2

Las fosfolipasa son una familia de enzimas que degradan enlaces de tipo éster
presente en los Fosfolípidos. ¿cuál es la diferencia entre la fosfolipasa A2 Y la C?
Dos enzimas metabolizan AA: Coxs y Loxs
Hay dos ciclooxigenasas 1 y 2

COX-1 se expresa de manera constitutiva

en la mayor parte de las células

COX-2 se expresa a partir de citocinas,

factores de crecimiento, lesiones, y se
llama inducible.

Ambos contribuyen a la formación de

prostanoides durante la inflamación.
Origen y acciones de eicosanoides
y
 Química de AA y eicosanoides

Ac araquidónico, AA, es el
sustrato de las enzimas que
sintetizan una parte de los
eicosanoides o prostanoides. Es
decir el AA es el sustrato precursor
de estos mediadores de la
respuesta inflmatoria
Biosíntesis de eicosanoides
Eicosanoides y fisio/patología
 Aspectos diferenciales entre COX1 – COX2

COX1 COX2
ADNc Cromosoma 9 Cromosoma 1
ARNm 2,8 Kb 4,5 kb
proteína 600-602 aa 603-604 aa
homología Idéntica 60% Idéntica 60%
regulación Constitutiva inducible
Rango de Entre 2 y 4 veces Entre 10 y 80 veces
expresión
Expresión en En la mayoría de los tejidos: Puede expresarse en la mayoría de
tejidos plaquetas, Células endoteliales, los tejidos pero requiere
estómago, etc. estimulación previa.
Efectos de Ninguno Inhibe su expresión
glucorticoide
Papel propuesto Producción de prostaglandinas Producción de prostaglandinas:
para la enzima implicadas en fenómenos de - Inflamación
homeostasia - Crecimiento celular y ovulación
Formación de prostanoides/eicosanoides

TxA2 derivado de COX-1

producto dominante
en plaquetas, por la
acción de la tromboxano
sintasa

El bloqueo selectivo de la
COX-1 va a producir disminución
De la agregación plaquetaria y
De la vasoconstricción.
Biosíntesis y receptor de Leucotrienos B y C

Los receptores de leucotrienos están acoplados a proteína G

 9 receptores de eicosanoides

Los eicosanoides ejercen sus efectos a través de la activación de

receptores específicos en la superficie celular acoplados a proteína G
Asma, una enfermedad inflamatoria

Es una inflamación
crónica de las vías
respiratorias. El ataque de
asma se presenta:
- dificultad para respirar
- sibilancias
- opresión en el pecho
- tos
Debido a que los músculos
que rodean las vías
respiratorias se tensionan
y su revestimiento se
inflama.
Los agentes causantes:
-alérgenos
-Ciertos medicamentos
-humo de tabaco
 Usos terapéuticos de eicosanoides sintéticos

Análogos estructurales de eicosanoides de uso

clínico
- PGE1:
Misoprostol: uso obstétrico en el parto sólo o combinado con oxitocina
dinoprostona, análogo de PGE2, usado en parto. Abortivo en dosis altas
Alprostadilo: tratamiento de segunda línea para la disfunción eréctil

- PGI2 (prostaciclina):
Epoprostenol: mejora los síntomas y puede retrasar o evitar la necesidad de
trasplante pulmonar o de corazón en la hipertensión pulmonar, administración por
goteo.
Iloprost: el mismo uso que anterior que se administra por inhalación

-PGF2α:
Latanoprost: posible tratamiento del glaucoma, de acción prolongada
Prostaglandina sintética racémica usada en
obstetricia
Dinoprostona, PGE2 sintética
 Iloprost, en hipertensión pulmonar

Iloprost, otro eicosanoide sintético de uso

en medicina cardio pulmonar. Como es un
vasodilatador, se usa como aerosol para
tratar casos de hipertensión pulmonar
Latanoprost en oftalmología

Nuevas estrategias en oftalmología, la

combinación de un eicosanoide con un
anatg β-adrenérgico. Reconozca
sinergismos y su aplicación médica
Alprostadil, tratamiento función eréctil

Análogo estructural de PGE, tiene

variada formulaciones farmacéuticas,
desde inyectable a crema y geles
 Nomenclatura

Todas los eicosanoides sintéticos llevan la sigla “prosta”,

porque el primer eicosanoide fue encontrado en la próstata,
de allí el nombre de prostaglandina. Inicialmente, se pensó
que eran moléculas específicas de este tejido. Pero con los
años se supo que se sintetizan y se encuentran en todos los
tejidos y prácticamente en todas las células.
Recordar que los medicamentos con nombre “prosta” son
eicosanoides sintéticos, que tienen una vida media mas larga
y por eso, sus efectos duran horas. Como son productos de
semi síntesis, algunos centros quirales naturales se conservan
la quiralidad.
 Dietas ricas ácidos grasos poli-insaturados de
cadena larga omega-3

El EPA y el DHA (ácidos grasos de la vía

Metabólica del omega 3) al ser ingeridos,
se integran a membrana celulares donde
Pueden ser metabolizados por
lipooxigenasas y ciclooxigenasas
generando productos con potente
actividades citoprotectoras y
especialmente antiinflamatorias.
Pudiendo contribuir a prevención y/o
tratamiento de una serie de patologías
De carácter inflamatorio.

http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-75182011000300011
 AINES, Inhibidores de la Cox

A inicios de la década de los años 70, Sir J. Vane y cols., describen

que la aspirina y otros salicilatos inhiben la síntesis de
eicosanoides. Rápidamente se demostró que muchas drogas con
acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria bloquean la COX,
disminuyendo la síntesis de los eicosanoides.
La reciente identificación de la COX-2 ha permitido el desarrollo de
nuevos fármacos analgésicos y anti-inflamatorios.

¿¿¿Anti-inflamatorios o
desinflamatorios???
Premios Nobel 1982
AINES bloquean COX1
 Dos clases de anti-inflamatorios:
los AINES vs Esteroides

1. AINEs, AAS, ibuprofeno, indometacina,

naproxeno, etc. Se usan preferentemente como
analgésicos, antipiréticos y algunos como
anti-inflamatorios.
2. Esteroides, prednisolona, betametasona,
beclometasona, etc. Se usan como anti-
inflamatorios, y algunos como
inmunosupresores.
 COX-2: Un nuevo blanco de drogas anti-
inflamatorias

Acido araquidónico

COX-1 COX-2
(Constitutiva) (Inducible)
Celecoxib
Estómago Enfermedades: inhibidor
Intestino Artritis Dolor COX-2
Riñón Cáncer Colon specifico
Plaquetas
Alzheimer’s
Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8.
Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.
 Sintasas de eicosanoides específias y sus
receptores acoplados con proteínas G

Los intermediarios inestables generados por la COX, se transforman por medios

enzimáticos en prostanoides por acción de isomerasas y sintasas. Estas enzima se
expresan de manera relativamente específica para cada célula.
AINEs inhiben la síntesis de prostaglandina H

Representación esquemática y molecular de la

COX 1 vs COX2, enzimas con grupo “heme”

COX-2

COX-1
Mecanismo de acción de la COX

Estas dos reacciones son secuenciales y

son operadas por la misma enzima,
genera productos inestables
Sitio catalítico y activo de la COX-1

El AA entra por una cavidad al sitio activo

de las COXS donde es reconocido e
interactúa espacialmente.
La arginina 120 juega un rol muy
importante y Explica porque los AINES
clásicos necesitan un grupo carboxilo libre
PARA BLOQUEAR EL PASO del AA a la
enzima
 Sitio activo de COX-1 y COX-2

Diferencias estructurales entre ambas enzimas posibilitaron la

síntesis de drogas selectivas para la COX2
AAS como iCOX1 coxibs iCOX2

iCOX-2
Sitio activo de COX-1 y COX-2

Las isoformas tienen

diferentes puntos de
unión.
La COX -2 presenta un Bolsillo
lateral hidrofílico que permite
acomodar grupos voluminosos
como la porción sulfonamida
del Celecoxib.

¿El flurbiprofeno puede ingresar a las dos isoformas?.

¿ El Celecoxib podría ingresar a la COX-1?
 Aspirina, un caso especial, AINE de acción
irreversible

El ác. Acetilsalicílico, alias la aspirina, es

un AINEs muy especial. Esta droga
“acetila” COX1, los otros AINEs no
modifican covalentemente la COX. El
acido salicílico es un metabólico activo.
¿Cómo y Por qué? ¿Qué importancia
tiene?

El ác. Acetil salicílico es un antagonista no competitivo de la COX -1 se une

covalentemente a la serina 530 e inactiva a la COX1/2 de manera permanente
 Celecoxib y etoricoxib, son antagonistas COX-2
que interactúan con el bolsillo especìfico

La cadena sulfonamida
de celecoxib/etoricoxib
se une en el bolsillo
hidrofílico de COX2

Kurumbail RG et al. Nature 1996;384:644-8.

 Flurbiprofeno, es antagonista no selectivo
COX 1 y 2

se une a ambas enzimas mediante un enlace iónico

con la Arg120

Las drogas selectivas COX2 se unen en el bolsillo hidrofílico,

exclusivo de COX2
Celecoxib, 1ra generación de antagonistas
COX-2 selectivos
Selectividad AINES por COX1 vs COX2

Dos coxibs de uso principal en Chile: celecoxib y etoricoxib

 Fisicoquímica de AINES
• Los AINES i COX1 son ácidos, aspecto crítico
para su mecanismo de inhibición de COX1,
esto supone dos variables farmacocinéticas
importantes:
• 1. corta t 1/2e ¿por qué?
• 2. Se deben administrar en varias dosis
diarias dependiendo de su corta vida media.
Hay excepciones que debe conocerlas
Clasificación de los AINES iCOX1 según
semivida plasmática
Aplicación de concepto: A pesar que los AINES
tienen estructuras químicas muy distintas, la
mayoría tiene un grupo carboxilo,
indispensable para su interacción con la COX.
Basado en este antecedente, prediga
propiedades farmacocinéticas de los AINES.
¿Cómo podría alterar la vida media de los
AINES, y qué parámetro farmacocinético
podría cambiar?

versus
 ¿Por qué estas drogas son analgésicos,
antipiréticos y anti-inflamatorios?

Analgésicos: bloquean la síntesis de PGE1 y 2 involucrados en

la sensibilización de la aferente primaria del dolor. Se sospecha que
actúan además, por mecanismos espinales y centrales.
Paracetamol sólo actúa a nivel central, ¿inhibe una COX-3?

Antipiréticos: bloquean la síntesis de eicosanoides del tipo de

PGE2 y PGD2 a nivel del centro del control de la temperatura en el
hipotálamo, estimulados por bacterias y otros patógenos infecciosos.

Anti-inflamatorios: Bloquean la síntesis de los mùltiples

eicosanoides mediadores principales de este proceso fisiopatológico.
 AINES

• Estas drogas, con la excepción del paracetamol, tienen

tres propiedades que las hacen clínicamente muy útiles:
• i. Analgésicas,
• ii. Anti-piréticas
• iii. Anti-inflamatorias
• El paracetamol es analgésico y antipirético, no tiene
actividad anti-inflamatoria. tiene menos efectos
secundarios en el tubo digestivo que los AINES
tradicionales.
 Principales familias de AINES

Derivados de:
Ac acético: salicílico, diclofenaco
Ac propiónico: Ibuprofeno, ketoprofeno,
flurbiprofeno, naproxeno
Fenamato: Mefenámico, Meclofenámico
Oxicam: Piroxicam
Indólico: Indometacina
 AINEs: iCOX1 vs iCOX2, o 1ra y 2da

Compare e investigue elementos estructurales que otorgan

selectividad COX1/2 a estas drogas prototipo.

Celecoxib Ibuprofeno Naproxeno

Aplicación de conceptos: detalle la naturaleza de los complejos

enzima-antagonista. Explique porque los derivados de ác. Acético o
propiónico pierden actividad si se modifica el grupo carboxilo. Si estas
drogas se esterifican se transforman en pro-drogas. ¿Por qué?
 Selectividad COX-1 vs COX-2
potencia como i COX-1/COX-2

AAS >150 Todas estas drogas se usan como

Sulindaco 31 analgésicos, antipiréticos o como
Indometacina 40 anti-inflamatorios, pero se
Ibuprofeno 15
caracterizan porque inhiben
diferentes COXs. El resultado
Piroxicam 8
clínico se diferencia por la menor
Naproxeno 1 incidencia de efectos adversos. La
Celecoxib 0.01 importancia de esta división
Etoricoxib 0.005 radica en detallar los efectos
adversos, particularmente si el
tratamiento se prolongará durante
varias semanas.
Perfil farmacológico de AINEs, los analgésicos y
los anti-inflamatorios

Todas estas drogas tienen propiedades analgésicas, antipiréticas y

anti-inflamatorias. Sin embargo, por su perfil, algunos se usan
preferentemente como anti-inflamatorios mas que como anti-piréticos
Clasificación de los antiinflamatorios no
esteroideos según su similitud química

Tradicionalmente son ácidos orgánicos con

valores de pKa relativamente bajos.

se absorben bien por vía oral, con alto grado

de unión a las proteínas plasmáticas y son
excretados mediante filtración glomerular o
secreción tubular.
Clasificación de los antiinflamatorios no
esteroideos según selectividad para iCox

Todas estas drogas se usan como

analgésicos, antipiréticos o como
anti-inflamatorios, se caracterizan porque
inhiben diferentes COXs. El resultado clínico
se diferencia por la menor incidencia de
efectos adversos. La importancia de esta
división radica en detallar los efectos
adversos, particularmente si el tratamiento
se prolongará durante varias semanas. Sin
embargo algunos se reservan para
situaciones clínicas particulares y
especiales.
Perfil farmacológico y funcional de AINEs
analgésicos
 Semivida plasmática y uso terapéutico de
distintos AINES

¿Por qué en Chile aún se usa dipirona, como analgésico

anti-pirético?
 Drogas con acción preferentemente
anti-inflamatoria

indometacina piroxicam naproxeno

Si bien los AINEs tienen actividad analgésica y antipirética, hay AINES

que se utilizan preferencialmente para tratamientos de cuadros de
inflamación. Pero, éstos pueden ser usados como analgésicos.
 absorción, distribución y eliminación
ABSORCIÓN
rápido después de su DISTRIBUCIÓN
ingestión y las Se unen en forma extensa a las
concentraciones proteínas plasmáticas (95 a ELIMINACIÓN
plasmáticas máximas 99%), por lo general la Transformación
por lo general se albúmina. Siendo dependiente hepática y excreción
alcanzan al cabo de 2 a de la concentración. por vía renal.
3 h. • El grado de unión es alto No son eliminados
•La ingestión de Por lo que podría desplazar a mediante
alimento a veces otros fármacos. hemodiálisis debido a
demora la absorción y “Poseen una amplia su considerable unión
disminuye la distribución” a la proteína
disponibilidad sistémica •Pueden alcanzar plasmática; el ácido
(p. ej., fenoprofeno, concentraciones sinoviales salicílico
sulindaco). similares o superiores a las es una excepción a
•Los antiácidos, pueden concentraciones plasmáticas. esta regla. En general,
retrasar de manera •La mayor de los AINEs alcanzan no se recomiendan en
variable la absorción, concentraciones suficientes en caso de nefropatía o
pero pocas veces la el SNC para tener un efecto hepatopatía avanzada
reducen. analgésico central. debido a sus Rams
 Farmacocinética de los primeros iCOX-2

Aplicación de conceptos: Compare y contraste algunos de estos parámetros

cinéticos con el AAS, paracetamol, ibuprofeno, piroxicam y naproxeno.
Aspirina, alias, ácido acetil salicílico, AAS

El primer AINES se constituyó con los años en la reina de los AINES,

con actividad analgésica, anti-pirética anti-inflamatorios

F. Hoffmann, QF que se doctoró como alumno de A. von Baeyer,

sintetizó aspirina en 1897 la que se comercializó 2 años
después. Aspirina fue y es el producto estrella de la
farmacéutica Bayer. Años después Hoffmann acetiló morfina y
obtuvo heroína, peligrosa droga de adicción
 la aspirina inhibe irreversiblemente la enzima
ciclooxigenasa-1

La interposición del
residuo acetil
voluminoso, evita la
unión de AA al sitio
catalico

conducto hidrófobo

La inhibición de la cox 1 persiste durante el curso de la vida de la plaqueta. Esto es importante

ya que, puede ser acumulativo con dosis repetidas de 30 mg/día debido a que la taza de
recambio de las plaquetas es de alrededor de 8 a 12 días. Sin embargo, la mayor parte de los
ensayos clínicos que demostraron la cardioprotección del ácido acetilsalicílico en dosis baja del
orden de 75 a 81 mg/día. “ importante es entonces la taza de recambio de la enzima en el
 Metabolismo del AAS, explica su cinética de
eliminación mixta, sólo AAS acetila la COX.

ácido acetil salicílico

Ácido salicílico

“el ácido salicílico no

tiene capacidad de Glucoronato 5%
acetilación Es un
inhibidor competitivo,
reversible y débil de la
COX. ”.
Salicyl phenolic
glucuronide 10%

Ácido salicilúrico 75%

Ácido gentísico 1%
 Metabolismo de celecoxib

Celecoxib y eterocoxib en la actualidad son los únicos iCOX-2 autorizados en Chile.

Otros como valdecoxib y rafecoxib se discontinuaron. Celecoxib es lipófilico, de
manera que se acumula en el tejido adiposo y además, se transporta con facilidad
hacia el sistema nervioso central.
 Cinética de eliminación mixta del AAS (eq. salicililatos)

Dosis altas de AAS,

como se usa en el
tratamientos de
ciertas formas de
artritis, tiene una
eliminación mixta que
combina procesos de
cinética de orden 0 y
de 1er orden.

Aplicación de conceptos: investigue y discuta las razones farmacocinéticas para la

eliminación del AAS. Detalle los mecanismos con las 3 dosis de AAS usadas. ¿Por qué
los t1/2e son iguales con estas 3 dosis de AAS?
 Repasando farmacocinética

La adm oral de dos dosis de este análogo del AAS determina niveles
plasmáticos muy diferentes. Repase el concepto de biodisponibilidad.

Aplicación de conceptos: ¿Por qué cambia la biodisponibilidad oral de esta droga?

 Excreción de AAS y AINES por
transpptadores ácidos (úrico) tubulares
Acción anti-coagulante de AAS
“cardio-aspirina”, prevención de enfermedades
trombo embólicas y post infarto

Aplicación de conceptos: Se ha puesto de moda el uso preventivo de

100 mg AAS diario en enfermos con riesgo de enfermedad trombo
embólica y con antecedentes de angina. Explique la racionalidad y el
fundamento fisiológico, patofisiológico y farmacológico de esta
modalidad terapéutica. ¿Porqué se usa la dosificación infantil, y no la
dosis de 500 mg típica de adultos?
iCOX1 son anti-agregantes plaquetarios,
pero no son todos iguales
Medicamento de eleción en inflamación
crónica, hoy se usan mucho iCOX2
las enfermedades inflamatorias crónicas pueden
causar modificación persistente de la estructura del
sistema nociceptivo, lo cual puede propiciar cambios
duraderos en su reactividad. Estos mecanismos
contribuyen al dolor crónico y a deformaciones
estructurales.

El uso de AINEs y sobre todo de ibuprofeno se asocia con un menor riesgo a

presentar la enfermedad de alzheimer ??
Signos y síntomas de intoxicación con salicililatos,
SALICILISMO

Niveles plasmáticos crecientes de AAS

determinan toxicidad que requieren
atención de urgencia. El cuadro comienza
con hiperventilación que causa alcalosis
respiratoria. La mayor acumulación del
ácido revierte la situación,
desencadenando acidosis metabólica y
respiratoria con depresión del centro
respiratorio, acompañado de fiebre y
deshidratación. Si la concentración es aún
mayor, hay colapso vasomotor, coma,
insuficiencia respiratoria y renal
Toxicidad relativa de varios AINEs y su selectividad

Algunos AINEs
tradicionales como el
diclofenaco, Meloxicam y
Nimesulida
presentan selectividad
por la COX-2 que
es relativamente cercana
a la del celecoxib
in vitro. Inclusive el
Meloxicam en algunos
Países es autorizado
como inhibidor de la COX
2. Por tanto la
selectividad a la COX- 2
no es intrínseca de los
coxib.
 AAS, un medicamento excepcional,
vigente por mas de 120 años

Características exclusivas de AAS que lo hacen un medicamento

excepcional:
1. Selectividad COX1 vs COX2, especialmente con 2 o menos g diarios
2. Acetila COX1, acción irreversible y prolongada
3. Uso preventivo post infartos por acción anti-agregante
plaquetaria
4. Corta vida media, genera metabólico activo
5. Cinética de eliminación mixta y de orden cero con dosis altas
6. En dosis altas tiene actividad antiinflamatorio, sobredosis causa
“tinitus”
7. Causa síndrome de Reye en niños
8. Contraindicada en asmáticos y parturientas (común con otros
AINES)
 Síndrome de Reye

• Encefalopatía, grave que puede ser fatal, que se manifiesta

en niños tratados con AAS. Se ha encontrado que es
concurrente, se asocia con infecciones virales que causan
gripe o varicela.

• Por esta razón, ya no se usa AAS en niños;

se usa en cambio paracetamol o ibuprofeno
en dosis infantiles; múltiples formulaciones
Síndrome de Reye
La asociación de una
infección viral (con virus
del tipo varicella) màs AAS
puede causar este
síndrome que se
caracteriza por una
hepatitis fulminante y
encefalopatía que puede
ser fatal. Para evitar esta
conjunción, en Chile se
optó por NO usar AAS en
niños, y en cambio, usar
paracetamol para cuadros
febriles infantiles.
Hipersensibilidad cutánea

AINEs en general causan una

reacción de hipersensibilidad
cutánea, diferente al rush por
antibióticos como B-lactámicos o
sulfas, pero pueden ser
suficientemente severos como para
obligar a discontinuar tratamiento.
Hay enfermos mas sensibles que
otros, y se cree que esta RAM se
relaciona con el bloqueo de COX-1
por los AINEs. Ocurre en grado
mucho menor con iCOX2
Estudio de evaluación del daño de la mucosa
gástrica con AINEs

Estos AINEs, incluyendo el

paracetamol, producen
igual grado de analgesia,
pero la irritación que
causa malestar gástrico es
considerablemente
menor con el iCOX-2 y
paracetamol.

Aplicación de concepto: Explique ¿por qué el paracetamol no produce irritación

gástrica?
Estudios clínicos evalúan la toxicidad de diclofenaco, piroxicam
y Meloxicam, a través de sus efectos adversos:

Dosis usadas: diclofenaco, 50 mg; meloxicam,7.5 mg; piroxicam, 10-20 mg

Aplicación de conceptos: ¿Cómo se establecen criterios estadísticos para abordar
estos estudios? ¿Cuál de estas drogas le parece mejor, mas efectiva y mas segura?
Investigue la selectividad COX-1 vs COX-2 de estos AINEs.
 Estudio de analgesia con 3 AINEs en pacientes
post-cirugía de molares impactados

Aplicación de conceptos: ¿Cómo se evalúa el dolor en la práctica clínica, y la acción

de las drogas analgésicas? ¿Cuál de estas drogas recomendaría? Si los efectos son
iguales, ¿Cuál de éstos le parece mas apropiado?
 COX-2 en metástasis de cáncer colónico

Aplicación de conceptos: ¿qué oportunidades clínico-terapéuticas ve en esta

observación de biología celular? ¿Qué drogas sugiere poder usar en esta condición.
Explicite su pensamiento farmacológico.
AINES, primer peldaño en tratamiento
escalonado del dolor
 Otros analgésicos, casos especiales

Paracetamol Ketorolaco clonixino

Si bien paracetamol es un analgésico y antipirético muy usado, Ketorolaco y Clonixino son

esencialmente AINES de perfil analgésico. Estos dos últimos NO deben usarse como
anytipiréticos en forma habitual.
Paracetamol no tiene propiedades anti-inflamatorias porque actúa a
nivel central, hipotalámico, inhibiendo a una COX-3, isoforma de COX-1
 Paracetamol
Se cree que actúa fundamentalmente en
el SNC, en el núcleo del hipotálamo
relacionado con el centro del control de
la temperatura, y a nivel de la vía
descendente del dolor.
Inhibe una COX (isoforma de Cox-1?) de
acción preferentemente central. ¿será
una COX-3?.
Los pediatras han ejercido una fuerte presión
para dejar de usar AAS como anti-pirético en
niños, con el propósito de evitar la encefalopatía
típica del cuadro de REYE. El paracetamol se usa
tanto en niños como en adultos. Los pediatras
los prescriben como solución evitando los
problemas de la administración de tabletas, o
como supositorios
Paracetamol formulación de 1g

Esta nueva formulación de paracetamol, que sin dudas es terapéutica,

puede ser causa de sobredosis e intoxicaciones porque las personas
comienzan ingesta de mas de 4g diarios con facilidad, acercándose a la dosis
tóxica y un posible daño hepático. Tres o cuatro de estos comprimidos
diarios, mas un Tapsin noche, fácilmente se acercan a dosis tóxica
 Paracetamol

Esta droga se usa como analgésico y antipirético. Tiene muy débil actividad
antiinflamatoria; en sobredosis de 2-3 g/diarios se genera un intermediario toxico
muy reactivo el que es conjugado por los grupos SH del glutatión, si se dispone de
suficiente reserva de este tripéptido hepático. Hay poblaciones de riesgo que no
tienen suficiente reservas de glutatión haciendo a esos enfermos susceptibles de
toxicidad por esta sobredosis
.
Hepato-toxicidad, génesis de metabolito
tóxico
El paracetamol se
metaboliza
normalmente por
conjugación con
ácido
glucorónico o con
sulfato, y se
elimina como
producto
inactivo. La
toxicidad
ocurre por
sobredosis

Si bien esta droga no es tóxica, sobredosis pueden causar daños variables

de insuficiencia hepática. Esta es mas acentuada en niños particularmente si hay
mal nutrición. Explique ¿por qué?
 Toxicidad del paracetamol

El paracetamol es una droga relativamente segura, se vende sin receta , y se usa

en forma masiva como un analgésico y antipirético. Se requieren concentraciones
plasmáticas muy altas del paracetamol para producir daño hepático.
Ojo: el Tapsin en su formulación trae paracetamol

Consulta sobre intoxicación según CITUC año 2003

N-Acetil Cisteina (NAC) en intox por
paracetamol
Sobredosis y poblaciones de riesgo

• Dos poblaciones están mas expuestas al riesgo

de sobredosis de paracetamol:
• 1. niños con hígado inmaduro y bajas reservas
de glutatión
• 2. tercera edad con cierto grado de insuficiencia
hepática, con menor disponibilidad de glutatión
y menor posibilidad de eliminar el exceso de
paracetamol adm en sobredosis
Combinación de paracetamol con opioides
orales como codeína (codeipar)

Aplicación de conceptos: ¿Cuál de estos AINEs resulta mas potente? ¿cómo se

compara la potencia del paracetamol sólo y combinado con un opioide como la
codeína? Discuta la diferencia entre el ibuprofeno y el furbiprofeno.
 Mefenámico, uso clínico especial
,
El ác. Mefenámico y derivados se reserva para tratar los dolores
menstruales. Su uso se limita a 5-7 días ya que aparecen signos
adversos considerables. ¿Cuáles?

Aplicación de conceptos: investigue la racional fisiopatológica de esta

práctica, y el efecto beneficioso de esta indicación terapéutica. Podría
ser reemplazado por paracetamol, o por ibuprofeno?
 Ketorolaco, un AINE popular con un perfil
analgésico potente

Numerosos estudios clínicos bien controlados

identifican este AINE como un
compuesto con actividad analgésica sólo tres
veces menor que la morfina. Se lo usa
en el tratamiento del dolor post operatorio,
evitando así el uso de opiodes. Su uso
prolongado con lleva todos Rams propias de
los AINEs.
Presentación farmacéutica: tabletas,
solución inyectable i.m y colirio
oftálmico. Es de los pocos AINEs iCOX1
inyectables
Explique la importancia del grupo
carboxilo libre, y sus
implicaciones en el
mecanismo de acción.
Analgesia del ketorolaco oral en cirugía
de molares impactados
 Evaluación clínica de 3 analgésicos y un
ansiolítico en la sala de urgencia de un hospital
 Estudios clínicos de la duración de analgesia
en el tto del dolor leve a moderado

Examine la lista de los compuestos usados. Identifique sus mecanismo, e investigue

las combinaciones de las drogas, dosis y su vía de administración.
¿qué droga, o asociación de droga le parece mas interesante y útil?, ¿por qué?
 Eficacia de los analgésico administrados solos
o combinados en el tto del dolor leve a moderado

Estudie este conjunto de drogas, e identifique y compare para estos casos, la

eficiencia analgésica de opiodes versus AINEs
Clonixino, otro AINES iCOX1 con perfil
analgésico

De esta experiencia clínica, es evidente que este

analgésico , tiene techo. Es decir es eficaz en tratar
el dolor leve pero no el dolor mas intenso.
en esta situación ¿qué procedimiento le parece correcto
sumir?
RAMs de la inhibición de la COX 1

El aumento de la presión arterial

provocado por los AINEs se asocia
al descenso significativo de las
concentraciones de
prostaglandinas y renina.
Por lo que interfieren con los
medicamentos antihipertensivos
especialmente aquellos
involucrados en la síntesis de
prostaglandinas vasodilatadoras,
como diuréticos, inhibidores de la
enzima de conversión de la
angiotensina y betabloqueantes.
 RAMs de la inhibición de la COX 2

La inhibición de la COX 2
produce la ↓ PGL2
(prostaciclina) endotelial,
mientras que la producción
plaquetaria de TXA2 no es
alterada (Las plaquetas
contienen solamente la COX-1).
“ESTE DESEQUILIBRIO puede
aumentar el riesgo de trombosis
y de eventos vasculares”.
 RAMs frecuentes del AAS, pero comunes a muchos
AINEs.

1. Molestias GI que van desde micro hemorragias hasta

ulceración gástrica. Efecto es concentración-dependiente.
2. Bloqueo de la agregación plaquetaria, contraindicada en
enfermos con hemofilia, también previo a cirugía dental o
quirúrgica
3. Inhibición de la motilidad uterina, no usar en mujeres de
término
4. Cambios en la función renal que pueden causar algún grado
de insuficiencia renal, en enfermos con algún daño renal
5. Reacciones de hipersensibilidad y alergia
RAMS de los AINES iCOX1 e iCOX2
 Usos clínicos de aines y derivados:

1. Analgésico, antipirético en niños y adultos.

(Sindrome de Reye).
2. Anti-inflamatorio, se usan en dosis mas altas que la
analgésicas e antipiréticas
3. Prevención de infarto al miocardio (AAS)
4. Tratamiento post-infarto, efecto antiagregante
5. Tratamiento de Alzheimer (?), ibuprofeno
6. Tratamiento de cáncer de colon (iCOX-2)
 Aplicación de concepto

1. Relacione el uso de acido ácido acetilsalicílico en la en la prevención secundaria

del infarto miocárdico.
2. Que usos tendría el bloqueo del los receptores para PGF2α y TXA2?
3. ¿Cuál es la diferencia entre una enzima constitutiva e inducible?
4. Investigue los efectos nocivos del bloqueo de la síntesis de eicosanoides para el
sistema renal, gastrointestinal y la agregación plaquetaria
5. ¿Por qué se prefiere los inhibidores de las COX2 frente a los no selectivos?
Conteste según las funciones generales de los eicosanoides generados por COX 1 y
COX 2.
6. ¿Por qué es mas potente un antinflamatorio de tipo esteroidal (glucocorticoide)
que un inhibidor COX ?
7. El daño tisular produce la liberación de varios factores, entre ellos las
prostaglandinas, indique cual es su función en esta respuesta fisiopatológica.
8. ¿Cuál es la diferencia entre una inflamación local y una sistémica tomando en
cuenta que los eicosanoides actúan como hormonas paracrinas y autocrinas?
 Aplicación de concepto
9. Describa los procesos del daño tisular hasta la manifestación de la inflamación, de
énfasis al rol de las citoquinas y los 5 signos de la inflamación.
10.¿Por qué se produce dolor cuando sucede una lesión?
11.¿Que fusión cumple el sistema nociceptivo y que tipo de estímulos captan sus
receptores?. Sería posible la vida sin dolor, explique.
12.¿Por qué se produce el dolor crónico?, diferencie entre hiperalgesia y alodina.
13.Investigue las limitaciones del uso de los glucocorticoides y las RAMs que
presentan.
14. ¿Cuál es la principal diferencia entre un prostanoides y un cisteinil-leucotrieno?
15.¿Está contraindicado la administración de un inhibidor de la Cox en asmáticos?, y
¿por qué?
16. Inhibidores de la cox y lipox actúan por medio de proteína G. ¿Por qué es
necesario empezar con pequeñas dosis o en su alternativa un tratamiento
combinado al administrar medicamentos bloqueadores de estas enzimas?
17.¿por que una dieta rica en omega tres puede contribuir a la prevención y/o
tratamiento de una serie de patologías de carácter inflamatorio?
18. ¿Es recomendable tratar un dolor neuropático con bloqueadores de la COX y
LOX?, explique porque no.
 Aplicación de concepto

19.¿ cuáles son las RMAs producidas al bloquear la COX-1?

20.Explique que significa que una proteína (diana) tenga isoformas enzimática y
como afecta esto a la interacción ligando (droga) – receptor.

21. ¿cuáles son las causas del

asma?.
El tejido endotelial de la
musculatura lisa bronquial de
estos pacientes presenta una
hipersensibilidad a sustancias
irritantes y alérgenos. ¿Se
administran medicamentos de
forma local u oral?, explique
porque
Anti-inflamatorios esteroidales

Esteroides, una familia de drogas con actividad

anti-inflamatoria e inmunosupresora

cortisona
Esteroides provienen de la adrenal/ovario/testículo,
glándulas del sistema endocrino
Hormonas de la glándula suprarrenal

La capa más externa segrega

los mineralocorticoides , que regulan
el metabolismo de los iones.

La capa intermedia elabora

los glucocorticoides
La capa más interna,
segrega andrógenocorticoides

Médula: Elabora las hormonas,

adrenalina y noradrenalina.
Biosíntesis de corticoesteroides
Camino hacia la síntesis de la cortisona, los
3 Premios Nobel Medicina 1950
"por sus descubrimientos
relacionados con las
hormonas de la corteza
suprarrenal, su estructura
y sus efectos biológicos".

Cortisol, la
hormona del estrés

Kendall obtuvo el crédito por el

descubrimiento de la hormona Cortisona.
Rápidamente se descubrió el uso clínico
de cortico-esteroides

Philip Hench quien, supuso que los pacientes con

artritis reumatoide presentaban un déficit en
hormonas de la adrenal, inyectó en algunos pacientes
cortisona. El resultado obtenido mostró como la
investigación trasladada a la clínica resultó en un
beneficio médico. Actualmente los glucocorticoides
figuran entre las drogas más usadas y, paralelamente,
más temidas por sus RAMs.
Corticoides como cortisona o sintéticos, aumentan el conteo de glóbulos blancos en
la sangre, disminuyendo su infiltración en el tejido dañado. Esto explica parte de su
efecto anti-inflamatorio porque no llegan al sitio del daño ni al órgano
transplantado. Este fue el primer efecto y se pensó inicialmente que esta causa
explicaba su acción anti-inflamatoria, pero ciertamente es mas complejo
 Modelo hipotético explica la
acción de los esteroides a nivel génico y no genómico

Esteroides activan
receptores en el núcleo
y en la membrana
celular. La unión del
esteroide a su receptor
en el citoplasma forma
un dímero que se
transloca al núcleo
donde reconoce
secuencias especiales
del DNA asociadas a
sus proteínas efectoras.
El mecanismo no
genómico sigue vías de
señalización comunes
3 dominios del receptor nuclear de Cortisol
Modelo computacional ilustra la unión del receptor de
cortisol activado por dexametasona
Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

La secreción de cortisol sigue un ritmo

circadiano y pulsatil

El ritmo puede perderse bajo estrés psico-físico,

situaciones patológicas (depresión, síndrome de
Cushing), o por la administración farmacológica de
glucocorticoides, verificándose concentraciones
elevadas en sangre (hipercortisolismo).
Efecto antiinflamatorio de esteroides

Los glucocorticoide, a diferencia de

los AINEs no bloquean la COX, sino
que interfieren en una etapa
anterior.
Estas drogas, entre otros
efectos, promueven la síntesis
de la lipocortina-1, proteína
que inhibe la Fosfolipasa A2.
De esta forma impiden la síntesis del AA,
y por lo tanto bloquean la síntesis de
todos los derivados del AA, tanto de la
vía de la COX como de la LOX.
Además inhiben la expresión
de la COX 2
Acciones y mecanismos generales
Origen y acciones de corticoesteroides
3 generaciones de esteroides “onas”

• 1ra generación: cortisol, cortisona,

hidrocortisona, prednisolona
y metilprednisolona (semi-síntesis)
• 2da generación: Dexametasona y
betametasona
• 3ra generación: Beclometasona, triamcinolona,
budesonide, mometasona,
fluticasona
Esteroides de 1ra generación,
derivados de la adrenal
Las gemelas dexo y beta son fluoradas,
2da generación
Esteroides de 3ra gen se usan como
aerosoles
Sinergismos clínicos relevantes
 Múltiples formulaciones farmacéuticas

Los esteroides se presentan en diversas formulaciones

farmacéuticas:
Cápsulas, tabletas,
Soluciones (inyectables, colirios, oído)
Aerosoles (para tratamiento de asmáticos,
generalmente combinados con broncodilatadores o
cuadros alérgicos con antagonistas de histamina RH1)

Algunos esteroides se usan como prodrogas: prednisolona

acetato, succinato de metilprednisolona.
Concepto de prodroga

Muchos esteroides se formulan como

precursores de la molécula activa, es el caso
de las pro-drogas. Esta formulación requiere
del metabolismo en la sangre o hepático
para producir la droga activa

Dipropionato de beclometasona
prednisolona acetato,
succinato de metilprednisolona
Vías de administración

beclometasona

budesonide

fluticasona
 Mecanismo de los anti- inflamatorios
esteroidales

Acción a nivel genómico:

a. Inducen la síntesis de
macrocortinas/lipocortinas’

b. Disminuyen la síntesis de fosfolipasa A2

c. Disminuyen la síntesis de Oxido nítrico sintasa

d. Disminuyen la síntesis de COX2

Acción a nivel de la membrana, (esto es tema de amplias

investigaciones, y explican la acción mas rápida de los
esteroides).
 Otros mecanismos
• El Profe JP está investigando con alumnos de QF
otros dos mecanismos para la acción general de
los esteroides, que no son genómicos:
• 1. Activación de posibles receptores de
membrana acoplados a proteínas G, como los
adrenérgicos o muscarínicos
• 2. Regulación alostérica negativa de 5-LOX y
otras enzimas que sintetizan eicosanoidesn
 Células y mecanismos involucrados en la acción
anti-inflamatoria de estos esteroides

Macrófagos, monocitos y linfocitos: se inhibe síntesis de eicosanoides

via COX y LIPOX, disminuye la producción y liberación de citoquinas
pro-inflamatorias IL1-IL6, etc

Basófilos: disminuye liberación de histamina y LTCs

Fibroblastos: disminuye síntesis de eicosanoides

Células endoteliales: disminuye la síntesis prostaciclina, y de

citoquinas, mecanismos de adhesión a linfocitos (ELAM-1 y CAM-1),
etc.
 Efectos de los glucocorticoides
Metabólicos
Inhibición de Otros efectos biológicos
fibroblastos,
colágeno y tej. Acelera desarrollo
Conectivo de órganos fetales
Inhibición de Inhibe crecimiento
formación ósea de niños (en exceso
Estimulación de por inhibición de GH)
resorción ósea Aumenta gasto
Reduce absorción cardiaco
intestinal de calcio Aumenta tono
Aumenta excreción vascular (potencia
urinaria de calcio efecto de catecolamin)

Reducción de las Retención de sodio,

proteínas celulares excreción de potasio,
Aumento de las aumento de la PA
proteínas hepáticas.
 RAMs mas frecuentes con uso crónico

1. Osteoporosis, agravada por la baja absorción y

re-absorción de calcio
2. Hiperglicemia que puede llevar a diabetes
• 3. Disminuye síntesis de proteínas, entre otras de
colágeno, lo que debilita articulaciones
• 4. Retención de sodio agrava hipertensión porque
además sensibiliza a catecolaminas presoras,
trombosis
• 5. Mialgias, dolores musculares y fatiga muscular
• 6.Redistribución anormal de grasas (cara de luna)
RAMs de corticoides
Osteoporosis
 Efectos de los corticoides en las células
estructurales e inflamatoria de las vías respiratoria
Efectos inmunosupresor

- Supresión de citoquinas y otros

mediadores pro-inflamatorios
- A largo plazo inducen proteínas
que presentan propiedades
anti-inflamatorias como por
ejemplo la anexina o lipocortina
1
 Tratamiento moderno del asma

• Estudios recientes reconocen que el asma tiene un componente inflamatoria.

Por esta razón, el tratamiento moderno está enfocado a disminuir la
inflamación.
• Por esta razón, es habitual el uso de broncodilatadores (β2-agonistas o antag del
RM3) combinados con anti-inflamatorios esteroidales. La vía habitual de
administración es como aerosoles inhalatorios. Por ejemplo: i. salbutamol con
beclometasona,
• ii. Budesonida sola o combinada con broncodil
Tratamiento de choque anafiláctico
• En situaciones de alergias mayores como el caso de
un paciente con choque anafiláctico luego de la
administración de β-lactámicos, se usan varios
medicamentos:
• 1. adrenalina
• 2. esteroides con y sin broncodilatadores
• 3. loratadina y corticoides