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REVISIÓN

Etiopatogenia del síndrome de Sjögren

Roser Solans, Moisés Labrador y Josep Àngel Bosch
Servei de Medicina Interna. Hospital General Vall d’Hebron. Barcelona.

El síndrome de Sjögren (SS) es una exocrinopatía autoinmu- sis y las hiperlipoproteinemias IV y V, entre otras causas.
ne crónica lentamente progresiva, de etiología desconocida, También puede aparecer después de un trasplante de mé-
que se caracteriza por una infiltración focal de linfocitos T dula ósea (enfermedad del injerto contra huésped)10, o tras
con fenotipo CD4 y linfocitos B, ambos activados, que lesio- una necrólisis epidérmica tóxica11. La aparición de un sín-
nan las glándulas exocrinas. Clínicamente se expresa por drome seco tras la práctica de una mamoplastia con silico-
sequedad ocular (xeroftalmía y queratoconjuntivitis seca) y na es motivo de controversia, y el riesgo, si lo hay, es pe-
oral (xerostomía), lo que constituye la base diagnóstica. Con queño12. Un síndrome semejante puede aparecer como
frecuencia hay manifestaciones extraglandulares que mar- consecuencia de la infiltración de las glándulas salivales o
can el pronóstico de la enfermedad1,2. La combinación de lagrimales por un linfoma o una leucemia.
xeroftalmía y xerostomía se denomina «complejo seco». No La etiopatogenia del SS se desconoce. Se ha propuesto la
todos los pacientes con «complejo seco» tienen un SS, ya intervención de distintos factores ambientales, constitucio-
que la disfunción lacrimal y salival también puede ser el re- nales, infecciosos o autoinmunes en su desarrollo, sin que
sultado del envejecimiento, de la presencia de otras enfer- se haya identificado, por ahora, con seguridad a ninguno
medades o del consumo de determinados medicamentos3 como desencadenante exclusivo de dicho síndrome.
(tabla 1). El SS puede aparecer de forma aislada (SS prima-
rio) o en el marco de otras enfermedades inflamatorias del Factores ambientales
tejido conjuntivo (SS secundario) como la artritis reumatoi-
Se postula que el SS podría aparecer como consecuencia
de, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la esclerodermia
de la interacción de algún factor ambiental con otros consti-
(tabla 2). Se considera que aproximadamente el 50% de los
tucionales, determinados genéticamente. Dicho factor de-
pacientes con complejo seco presentan la forma secunda-
sencadenaría una respuesta inmune alterada que se perpe-
ria. El SS es un trastorno que puede evolucionar desde una
tuaría por diversos mecanismos y originaría los fenómenos
autoinmunidad benigna hasta un proceso linfoproliferativo
autoinmunes del SS, con la consiguiente destrucción del te-
maligno4. El riesgo de desarrollar un linfoma entre los pa-
jido afectado. Sin embargo, no se ha identificado todavía
cientes con SS es de 20 a 40 veces mayor que el de la po-
ningún factor ambiental (cofactor crítico) con un papel es-
blación general5,6.
El SS afecta a todas las etnias y su distribución geográfica
TABLA 1
es universal. Predomina en las mujeres (9:1) y se manifiesta
entre la cuarta y la quinta décadas de la vida, aunque es Fármacos que pueden asociarse con síndrome seco
posible su comienzo a cualquier edad. La frecuencia de la
Antidepresivos (tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la serotonina)
enfermedad en la población general no se conoce con exac- Anticolinérgicos
titud. Los diferentes criterios diagnósticos modifican los re- Antipsicóticos (fenotiacinas)
sultados de las investigaciones epidemiológicas, y muchos Sedantes (benzodiacepinas)
Hipnóticos
pacientes con procesos leves no se diagnostican. Se cree Antihistamínicos
que afecta del 0,5 al 3% de la población general adulta y Antiparkinsonianos
podría llegar al 5% entre la población con más de 55 años7. Hipotensores (bloqueadores beta, clonidina)
Diuréticos
El SS secundario ocurre entre el 20 y el 40% de las artritis Opiáceos
reumatoides, del 5 al 25% de los LES y con frecuencia me-
nor en la esclerodermia, la enfermedad mixta y la miopatía
inflamatoria idiopática. También puede asociarse a la cirro- TABLA 2
sis biliar primaria, la hepatitis crónica autoinmune, la mias- Entidades clínicas que pueden asociarse
tenia, el hipotiroidismo primario o la alveolitis fibrosante. al síndrome de Sjögren
Asimismo se ha señalado su aparición tras el tratamiento
con radioyodo8, la radiación de cabeza y cuello, el botulis- Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
mo, la mononucleosis infecciosa9, la infección por el virus Esclerodermia
de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepa- Miopatía inflamatoria idiopática
titis C (VHC), la amiloidosis, la sarcoidosis, la hemocromato- Enfermedad mixta del tejido conectivo
Síndrome antifosfolípido
PAN y otras vasculitis
Crioglobulinemia mixta
Palabras clave: Síndrome de Sjögren. Etiopatogenia. Sarcoidosis
Enfermedad de Addison
Key words: Sjögren’s syndrome. Epidemiology. Pathogenesis. Miastenia gravis
Correspondencia: Dra. R. Solans Laqué. Macroglobulinemia de Waldenström
Servicio de Medicina Interna, 3.a planta pares. Amiloidosis
Hospital General Vall d’Hebron. Fibrosis pulmonar idiopática
Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Necrólisis epidérmica tóxica
Enfermedad del injerto contra el huésped
Recibido el 20-9-2000; aceptado para su publicación el 28-3-2001. Sida
Med Clin (Barc) 2001; 116: 750-755 Infección por el virus de la hepatitis C

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pecífico en la puesta en marcha y perpetuación de la enfer-
medad13. La investigación en los últimos años se ha centra-
do fundamentalmente en los virus13 (herpesvirus, tales
como el virus de Epstein-Barr [VEB]14 o el herpesvirus hu-
mano tipo 6 [HVH-6]15; el VHC)16; los retrovirus HTLV-I,
VIH, y partículas virales intracisternales de tipo A17,18), y
agentes «químicos» exógenos, tales como la silicona, el
«aceite tóxico», y medicaciones específicas13.
Hasta el presente, las evidencias epidemiológicas a favor de
un agente transmisible son nulas, y los resultados de dife-
rentes investigaciones de laboratorio son discordantes. El
VEB se ha considerado un candidato en la patogenia del SS
dada su capacidad para infectar las glándulas salivales y la-
grimales durante la primoinfección y de reactivarse tras una
latencia prolongada; también por su capacidad para inducir
una respuesta inmune intensa por células T (más del 5%
del repertorio de células T normales puede ir dirigido contra
determinantes codificados por el VEB), y por las elevadas
cantidades de ADN del VEB que se encuentran en las
muestras biópsicas de glándulas salivales y lagrimales de
pacientes con SS15,19. No obstante, se trata de un virus ubi-
cuo que infecta virtualmente a todos los adultos y normal-
mente tiene ciclos de reactivación en las glándulas de la
orofaringe y glándulas lagrimales. Además, la primoinfec-
ción tiene lugar preferentemente durante la adolescencia, y
el inicio del SS suele ser muy posterior. Por otro lado, el nú-
mero de copias del genoma del VEB en el tejido glandular
de pacientes con SS, aunque es 100 veces mayor que el
normal, es pequeño (sólo el 1% de las células epiteliales
podrían contener una copia del VEB). En cualquier caso, se
cree que la reactivación del VEB actuaría más como un co-
factor en la progresión del SS que como causa patogénica
aislada19. La infección de las células epiteliales por el virus
generaría neoantígenos y la activación de genes de las célu-
las epiteliales, tales como el factor de crecimiento epidérmi-
co o c-myc. En un estudio reciente se ha observado el fra-
caso de los linfocitos citotóxicos de ciertos sujetos con el
genotipo HLAB8 para lisar de manera eficiente las células
infectadas por VEB20. Este fracaso en el control efectivo del
VEB en el momento de la reactivación puede dar lugar a
una persistencia del virus y a una mayor estimulación de las
células T CD4+.
De un modo similar, se han hallado cantidades elevadas de
HVH-6, que persisten en la orofaringe, en pacientes con lin-
foma y otros procesos linfoproliferativos, incluido el SS15. Así
mismo, en los últimos años se ha descrito la aparición de
síndrome seco en pacientes portadores del VHC y en diver-
sos trabajos se ha puesto de manifiesto que la infección
crónica por este agente puede inducir alteraciones en las
glándulas salivales indistinguibles de las que se producen
en el SS16,21,22. Las biopsias de glándula salival menor de
pacientes con síndrome seco e infección por el VHC pre-
sentan una gran variabilidad en sus infiltrados linfoides16,21.
Más de la mitad son histológicamente normales y sólo en el
50 al 60% de los casos se identifica VHC en la saliva21. Es-
tos hallazgos indican que el VHC puede disminuir la función
glandular por mecanismos no relacionados con su destruc-
ción inmune. Por último, hay evidencias circunstanciales
que implican a los retrovirus en la etiopatogenia del SS,
pero son aparentemente contradictorias y no se han confir-
mado de manera independiente17,18. Se ha descrito un pro-
ceso similar al SS en la infección por el HTLV-I23 y por el
VIH17,24,25. Los individuos infectados por el VIH-1 pueden
desarrollar xerostomía y xeroftalmía, aumento de tamaño de
la glándula parótida, infiltración linfocitaria visceral y una
elevación del número de linfocitos CD8+ circulantes, mani-
festaciones superponibles a las que aparecen en el SS. Sin
R. SOLANS ET AL.– ETIOPATOGENIA DEL SÍNDROME DE SJÖGREN
embargo, existen diferencias clínicas e histológicas impor-
tantes, así como en el patrón de autoanticuerpos, entre los
pacientes con SS y los afectados de este síndrome de infil-
tración linfocitaria difusa asociado al virus del sida. Los
adultos con infección por el VIH pueden tener cambios en
los sialogramas similares a los de los pacientes con SS, de
manera que hay que tener precaución a la hora de utilizar
los hallazgos sialográficos como criterio independiente para
el diagnóstico de SS (como sucede con los criterios euro-
peos). Asimismo, se ha observado la presencia del gen tax
del HTLV-I en las glándulas salivales menores de pacientes
con SS, y los ratones transgénicos portadores de este gen
presentan una exocrinopatía autoinmune similar a la del SS.
No obstante, no se han detectado otros productos genéticos
del HTLV-I (eg, gag, pol y env) en los tejidos de pacientes
con el SS. Por ello, estos resultados podrían indicar la pre-
sencia de un virus defectivo o de un nuevo tipo de HTLV.
En algunos pacientes con SS se han detectado partículas
intracelulares retrovíricas de tipo A18 (que tienen un impor-
tante parecido con las partículas del VIH) en las glándulas
salivales. No está claro si se trata de casos excepcionales
con una infección retrovírica incidental.
Hasta la fecha, no hay estudios que confirmen que los im-
plantes mamarios de silicona se asocien con un mayor ries-
go de desarrollar un SS11,12. La elevada frecuencia de sín-
drome de fatiga crónica y de síntomas de fibromialgia en
mujeres con implantes mamarios, en ausencia de evidencia
de una enfermedad autoinmune sistémica, indica que las
quejas de xeroftalmía en estas pacientes pueden ser el re-
sultado de mecanismos similares a los descritos en modelos
animales con síndrome postestrés (p. ej., cambios sutiles en
la función colinérgica en el hipotálamo)26.
Factores constitucionales
Si bien la mayor prevalencia del SS entre mujeres hace pen-
sar que algún factor hormonal desempeña un papel patogé-
nico, esta enfermedad no parece mejorar en la menopausia
y la terapia hormonal sustitutiva no produce exacerbacio-
nes. Ello indica que el predominio en la mujer no se explica
únicamente por las concentraciones de estrógenos, a pesar
de su acción inmunoestimulante.
La susceptibilidad al SS primario está determinada por va-
rios genes, siendo los más conocidos los relacionados con
el HLA, en concreto HLA-DR3 y DQ2, mientras que el SS
secundario (asociado a artritis reumatoide) se ha asociado
al DR427. Los primeros estudios indicaron que el 75% de los
pacientes con la enfermedad primaria tenían el antígeno de
histocompatibilidad HLA-DR3, y que el 55% tenían el HLA-
B8, frente a sólo entre el 20 y el 25% de los controles nor-
males. Sin embargo, en cada grupo étnico la predisposición
al SS se asocia con un alelo distinto de clase II27,28. A partir
de estudios en ratones diabéticos, no obesos, con inmuno-
deficiencia grave combinada (NOD-SCID), que desarrollan
atrofia glandular acelerada, se sabe que en la disminución
de la función glandular lacrimal y salival que aparece con la
edad influyen genes no relacionados con el HLA29.
Respuesta inmune alterada y perpetuada
Los dos fenómenos autoinmunes principales observados en
el SS son la infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas
y la hiperreactividad de los linfocitos B. Mediante estudios
funcionales y fenotípicos se ha demostrado que la célula
predominante en el infiltrado que afecta a las glándulas exo-
crinas es la célula T cooperadora/inductora con característi-
cas de célula de memoria30,31. Los linfocitos T y B del infil-
trado están activados, hecho que se traduce en la
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 19. 2001
producción de autoanticuerpos, la liberación espontánea de
IL-2 y la expresión en la superficie de los linfocitos T de
marcadores de activación, como son las moléculas HLA de
clase II y LFA-1. Rara vez se detectan macrófagos y células
natural killer en el infiltrado, y las células epiteliales de las
glándulas afectadas expresan de manera inapropiada molé-
culas de clase II, y en su ADN se encuentra la transcripción
del protooncogén c-myc y TFG-β30-32. Todos estos fenóme-
nos hacen pensar que, en el SS, las células de las glándulas
exocrinas pueden actuar como células presentadoras de
antígeno.
Un aspecto clave en la patogenia del SS son los factores
que permiten la aparición de células T autorreactivas en el
timo y perpetúan la respuesta inmune al fallar los mecanis-
mos de regulación por apoptosis. La primera etapa en la pa-
togenia de la respuesta autoinmune implica el fallo de la
selección tímica para eliminar cualquier célula T potencial-
mente autorreactiva. Recientemente, se ha puesto de mani-
fiesto la importancia del equilibrio entre el Fas, Fas-L, bax y
bcl-2 en la liberación de las células T vírgenes desde el timo
a la periferia o en su eliminación por apoptosis33-35. En mo-
delos animales se ha objetivado que los defectos en el antí-
geno Fas (CD95) o Fas-L implicados en la apoptosis deter-
minan una mayor longevidad de las células T que podría
contribuir a la autoinmunidad33,34. Aunque la tasa de apop-
tosis de las células T sanguíneas de los pacientes con SS es
elevada, algunas células T glandulares son resistentes a la
apoptosis porque, al parecer, existen factores de protección
en las glándulas de pacientes con SS que pueden prevenir-
la. Así, la apoptosis de células T activadas (portadoras de
Fas y expuestas a Fas-L) está fuertemente influenciada por
factores como bcl-2, bar, myc, citocinas, neuropéptidos,
etc. En las glándulas salivales de pacientes con SS, parece
existir un exceso de moléculas de adhesión intercelular y de
selectina-E que permite la entrada de células T autoinmu-
nes en la glándula e impide su apoptosis.
La producción de citocinas por los linfocitos (TNF-α, IL-6 e
IFN-γ) y las células epiteliales (IL-1 e IL-6) puede, así mis-
mo, perpetuar la respuesta autoinmune36. Las células del
epitelio salival glandular y las células B de muestras de
biopsias glandulares en el SS expresan elevada cantidad de
una molécula que aumenta la transcripción del receptor
para IL-2 (p55) de las células T y que también puede con-
tribuir a la perpetuación de la respuesta inmune local. En
las glándulas salivales, las células epiteliales HLA-DR+ y las
células B pueden presentar autoantígenos a las células T.
En particular, las células B que producen factor reumatoide
(anticuerpo anti-Fc de la IgG) son capaces de concentrar y
presentar autoantígenos en su superficie para las células T;
estas células B expresan en el tejido glandular un factor
reumatoide con un idiotipo restringido (VkIIIb)37. La estimu-
lación continuada de tales células B en el microambiente
glandular puede ocasionar su transición hacia un linfoma.
Los linfocitos T secretan diversas citocinas que regulan y
mantienen la respuesta inmune. Estas moléculas modulan
la activación y proliferación de otras poblaciones linfocita-
rias, así como la expresión de antígenos de clase II del siste-
ma HLA en las células parenquimatosas del órgano afecta-
do. Algunos trabajos indican que el IFN-γ es una citocina
relevante en la patogenia del SS38,39. Posiblemente el IFN-γ,
segregado por los linfocitos que infiltran el tejido glandular,
se une a receptores de las células epiteliales e induce un
aumento de la expresión de antígenos de clase II del siste-
ma HLA, con la consiguiente facilitación de la interacción
con linfocitos T CD4+. También se encuentra elevada la IL-
2 en las muestras de secreción salival, mientras que en
sangre periférica está disminuida. El factor transformador
752
del crecimiento celular β (TGF-β) puede tener cierto efecto
protector contra la aparición del SS. En general, el estudio
de las interleucinas en los pacientes con SS pone de mani-
fiesto la existencia de un aumento de la producción de IFN-
γ e IL-2, así como una disminución de TGF-β, IL-3, IL-4 e
IL-5. Este perfil es característico de las denominadas res-
puestas «Th1», lo que apoya la hipótesis de que en el tejido
inflamado se está produciendo presentación de antígenos y,
como consecuencia de ello, se provoca una respuesta espe-
cífica de células T. Se ha propuesto que el IFN-γ producido
en las glándulas salivales del SS puede ser supresor in situ
de las células Th240.
La activación de los linfocitos B es una característica típica
del SS. Forman entre el 10 y el 20% del infiltrado inflamato-
rio glandular, y durante años se ha intentado explicar su hi-
perreactividad como consecuencia de una alteración en la
regulación que ejercen los linfocitos T sobre ellos. Sin em-
bargo, no se han comprobado alteraciones importantes en
los subtipos de linfocitos T y hoy se piensa que dicha activa-
ción está dirigida por determinados antígenos41. Se ha pos-
tulado que la activación de linfocitos B empieza siendo poli-
clonal y localizada en los tejidos glandulares, posteriormente
pasa a ser oligoclonal-monoclonal apareciendo enfermedad
sistémica, y finalmente es preferentemente monoclonal,
apareciendo transformación maligna. También se han invo-
lucrado las células B CD5+ en la patogenia del SS. Dichas
células están aumentadas en la sangre y las glándulas sali-
vales de los pacientes con SS. En ratones con enfermeda-
des autoinmunes, estas células, al expandirse de forma clo-
nal, producen factor de crecimiento y expresan actividad
facilitadora sobre los linfocitos T. Si estos hechos se produ-
jesen en humanos, una hipótesis atrayente sería que un
agente infeccioso infectaría la glándula exocrina y, en aque-
llos individuos genéticamente susceptibles, se estimularía la
producción de linfocitos B CD5+, que a su vez estimularían
la producción de linfocitos T facilitadores, los cuales actua-
rían de nuevo sobre los linfocitos B y perpetuarían el estí-
mulo autoinmunitario.
Diversos hechos apoyan el posible papel patogénico de los
anticuerpos anti-Ro y anti-La en el SS. Su presencia se aso-
cia a formas graves de la enfermedad, con manifestaciones
clínicas más tempranas, enfermedad más prolongada,
agrandamiento glandular salival, mayor intensidad de la in-
filtración linfocítica de las glándulas salivales menores y
ciertas manifestaciones extraglandulares (linfadenopatía,
púrpura y vasculitis)42-45. En varios estudios se han eviden-
ciado el paso transplacentario de anti-Ro (anti-SS-A) y anti-
La (anti-SS-B) y su unión al tejido de conducción cardíaco
del feto, lo que da lugar a fibrosis y bloqueo cardíaco, una
complicación que se obseva en algunos recién nacidos de
mujeres con SS o con LES asociado a anti-Ro y anti-La46. En
la última década, los antígenos contra los que van dirigidos
ambos anticuerpos se han caracterizado, clonado y secuen-
ciado. Anti-Ro reacciona con dos tipos de ribonucleoproteí-
nas, la parte proteica está compuesta de dos péptidos, uno
de 60 kDa y otro de 52 kDa, así como ARN citoplásmicos
denominados hY1-543,44. El antígeno La es otra ribonu-
cleoproteína formada por un péptido de 47 kDa y ARN
transcritos de la ARN-polimerasa III43. Al igual que el antíge-
no Ro, está implicado en el procesamiento del ARN, y am-
bas partículas proteicas tienen importantes analogías en la
secuencia de aminoácidos con diversas proteínas víricas,
fundamentalmente de retrovirus, también implicadas en el
procesamiento del ARN vírico. Esto ha dado lugar a varias
hipótesis patogénicas. Una posibilidad es la existencia de
mimetismo molecular que induzca una reactividad cruzada
antigénica; otra es que algunas ribonucleoproteínas, al unir-
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se al ARN vírico, se comporten como autoantígenos. Re-
cientemente se ha demostrado que en el SS se produce
translocación de algunos antígenos nucleares a la superficie
celular, entre los que se incluyen Ro y La. Esto podría con-
tribuir a la expresión de autoantígenos y desempeñar un pa-
pel en la patogenia de la respuesta inmune que destruiría
las glándulas exocrinas. El antígeno Ro de 52 kDa tiene un
dominio que presenta homología con un antígeno neural
(HuD), hecho importante dado que algunos pacientes con
carcinoma microcítico pueden presentar autoanticuerpos
contra HuD, los cuales presentan una reacción cruzada con
Ro de 52 kDa y pueden dar lugar a un diagnóstico erróneo
de SS (y retrasar el diagnóstico del cáncer pulmonar)47. En
estudios recientes se han identificado otros anticuerpos que
podrían estar implicados en la patogenia del SS. Así, en
más del 90% de los pacientes con SS se hallan autoanti-
cuerpos séricos de la clase IgG que reconocen un producto
de anclaje de 120 kDa de la proteína del citosqueleto α-fo-
drina, que se generaría únicamente en las células del epite-
lio glandular sometidas a un proceso de apoptosis48. Estos
autoanticuerpos también pasan la barrera placentaria y se
encuentran asociados al SS neonatal. Mediante inmunofluo-
rescencia se pueden observar, hasta en un 10 a un 65% de
los enfermos, anticuerpos contra el epitelio ductal salival. Su
significado patogénico se desconoce. Se presentan con mu-
cha frecuencia, y a títulos muy elevados, en el SS asociado
a artritis reumatoide (69%) y menos en el SS primario
(25%) o en el asociado al LES. Guardan una correlación in-
versa con el grado de infiltración linfoide de las glándulas
salivales, lo que parece indicar que se trata de anticuerpos
bloqueadores. Pueden hallarse también en algún caso de
atritis reumatoide y esclerodermia sin SS.
Es probable que las moléculas de adhesión celular (MAC)
presentes en las células endoteliales y epiteliales glandula-
res también intervengan en la patogenia del SS49,50. Las
MAC expresadas por las células endoteliales pueden de-
sempeñar un papel muy importante en el repertorio de cé-
lulas inmunes periféricas, ya que los linfocitos inmaduros
que no se unen a MAC en las 72 h siguientes a su libera-
ción tímica parecen destinados a una apoptosis temprana.
La inducción de MAC específicas e integrinas es un factor
determinante en el desplazamiento de los linfocitos y en su
activación.
El mecanismo por el que se reduce la secreción lacrimal y
salival es objeto de cierto debate. La creencia previa de que
el fallo glandular era debido simplemente a la infiltración in-
flamatoria parece ser incorrecta, al menos en parte. El gra-
do de daño epitelial no siempre se corresponde con la alte-
ración del flujo salival, y la estimulación con fármacos,
como la pilocarpina, a menudo restaura el flujo salival nor-
mal en pacientes que presentaban importante sequedad
oral. Es posible que algunas sustancias con efectos antise-
cretores liberadas por el infiltrado mononuclear, u otras in-
teracciones con la célula epitelial que no supongan la des-
trucción de la misma, puedan inhibir la función exocrina.
Recientemente se ha puesto de manifiesto que los flujos sa-
lival y lacrimal dependen de un sistema funcional que inclu-
ye las superficies mucosas con sus anejos (lugar de la infla-
mación), los impulsos nerviosos aferentes hacia el cerebro
(núcleo salival y lacrimal) y las señales eferentes desde el
cerebro hasta las estructuras epiteliales y ductales de las
glándulas (fig. 1)51,52. Las influencias neuroendocrinas son
importantes53-55. La glándula salival está muy inervada. El
sistema parasimpático está implicado en la secreción acuo-
sa y el simpático en la mucinosa. La liberación de neuro-
péptidos por los nervios simpáticos, parasimpáticos y sensi-
tivos influye en las concentraciones locales de factores de
R. SOLANS ET AL.– ETIOPATOGENIA DEL SÍNDROME DE SJÖGREN
Superficie mucosa Glándulas
ocular y oral
*
Vía Receptores M3
aferente muscarínicos
Linfocitos
Citocinas
Anticuerpos
Vasos
SNC sanguíneos
Vía eferente
Cortical (adrenérgica)
Figura 1. Circuito de control de la secreción lacrimal y salivar. La estimula-
ción de la superficie oral u ocular produce impulsos nerviosos aferentes que
llegan a los núcleos medulares de la salivación y lacrimación, respectivamen-
te. Los impulsos neurales eferentes estimulan los vasos sanguíneos y las cé-
lulas epiteliales glandulares. Algunos estímulos, como el olor o el sabor y la
ansiedad o la depresión, pueden influir en el impulso medular a través del
córtex cerebral. Los estímulos neurales eferentes son mediados por la acetil-
colina. Las glándulas contienen receptores para la acetilcolina, particular-
mente del tipo muscarínico M3 (flecha). SNC: sistema nervioso central. *En
el síndrome de Sjögren, los infiltrados linfocíticos glandulares segregan citoci-
nas que inhiben la liberación de neurotransmisores y la respuesta de los re-
ceptores que inician la secreción glandular.
crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico, el
factor de crecimiento de los fibroblastos y la prolactina. En
biopsias de glándula salival menor de pacientes con SS, se
ha observado una importante disminución de fibras nervio-
sas productoras de péptido intestinal vasoactivo, lo que indi-
ca que un descenso del estímulo neurogénico puede contri-
buir a la disfunción glandular53. La producción de citocinas
inflamatorias en las glándulas salivales con sialoadenitis
puede ser uno de los mecanismos causantes de la disminu-
ción de la secreción glandular por interferir en la inervación
neurovascular de la glándula. En otras palabras, la curva
dosis-respuesta del neurotransmisor que regula la secreción
glandular puede estar alterada por la producción de citoci-
nas por las células infiltrantes o por las células endoteliales
o epiteliales glandulares, inmunológicamente inducidas51.
También pueden tener un papel importante en la inhibición
neuroendocrina los anticuerpos contra el receptor muscarí-
nico M351,56,57. La falta de respuesta al estímulo colinérgico
podría contribuir a la aparición de la insuficiencia exocrina
que caracteriza al SS51,52. Se ha objetivado en modelos ani-
males que las hormonas (estrógenos y prolactina) influyen
en el mantenimiento de la función glandular secretora; en
respuesta a estas hormonas aparecen receptores específi-
cos en la superficie celular para isoformas de la laminina y,
si los receptores no son activados por los ligandos correctos,
las células entran en apoptosis. Las glándulas salivales de
los ratones NOD presentan una respuesta secretora dismi-
nuida a la estimulación del receptor M3 muscarínico58. El
descenso se debe a un defecto en la segunda señal tras la
activación de los receptores de membrana y es en parte
atribuible a los anticuerpos antirreceptor muscarínico. En
un estudio con ratones NOD cruzados con ratones SCID
(NOD-SCID), se detectaron anomalías en la función de las
glándulas salivales en ausencia de infiltración linfocitaria.
Este último hallazgo implica que la disfunción glandular en
los ratones NOD puede estar genéticamente programada,
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 19. 2001
puesto que puede ocurrir en ausencia de infiltrados linfoi-
des59. También se han hallado alteraciones en el posrecep-
tor en las células epiteliales y ductales de las glándulas sali-
vales. Así, se ha objetivado una expresión disminuida de las
isoformas de la proteincinasa C que participan en el sistema
intracelular de neurotransmisión. Esto podría comportar una
disminución de la capacidad de respuesta de dichas células
a los estímulos neurales, con la consiguiente sialopenia60.
Por último, la glándula lagrimal es también un órgano de-
pendiente de las hormonas, puesto que la retirada del so-
porte hormonal adecuado ocasiona una atrofia significativa
en ella54,61,62.
Los síntomas de sequedad pueden aparecer tras la altera-
ción de cualquiera de los integrantes del sistema funcional
descrito. Se desconocen el/los antígenos que inician el pro-
ceso inflamatorio en el SS, pero se sabe que durante el mis-
mo la glándula libera metaloproteínas (colagenasas/gelatina-
sas tipo IV) que alteran la relación entre las células
epiteliales y su matriz, que es indispensable para mantener
una función salival correcta63-66.
Las alteraciones del sentido del gusto son también frecuen-
tes en los pacientes con SS, pero sus causas no se conocen
bien. En los últimos años, se ha identificado una proteína
denominada gustducina, que se halla en las papilas gustati-
vas de la lengua pero no en otros lugares1,67. Tiene una se-
cuencia de aminoácidos similar a la de la subunidad alfa de
la proteína G y a la de las moléculas de transducina de la
retina que se encargan de transmitir la señal luminosa reci-
bida por los conos y bastones hacia el cerebro.
El ARN-m de la alfa-gustducina se halla expresado en las
terminaciones sensoriales de todas las papilas gustatorias.
Por último, los pacientes con SS sufren con gran frecuencia
candidiasis oral y pérdida de piezas dentarias por caries,
como consecuencia de un deficiente control de los microor-
ganismos presentes en la cavidad oral que contribuyen a la
formación de la placa dental. Dado que los pacientes con
SS tienen respuestas inmunes humorales y celulares nor-
males frente a Candida y otros microorganismos orales68, es
probable que estos problemas sean el resultado de la falta
de saliva, con la consiguiente alteración de la integridad de
la mucosa oral y su inmunidad local. Avances recientes en
el conocimiento de los mecanismos inmunes mucosos loca-
les han permitido reconocer una nueva clase de moléculas
llamadas defensinas69. Se trata de péptidos catiónicos de 39
a 49 aminoácidos con 6 puentes disulfuro que se hallan en
los gránulos de los polimorfonucleares, en la mucosa bucal
y en las células del epitelio traqueal. Para ser totalmente
efectivas en su acción antibiótica deben interactuar con la
doble capa lipídica y con las mucinas presentes en la saliva
normal. Las defensinas pueden servir como enlace entre el
sistema inmune humoral y el celular dada su capacidad
para unirse al C1 activado, proceso que ocasiona la libera-
ción de citocinas que aumentan la fagocitosis, la migración
leucocitaria y la respuesta celular. El conocimiento de los
mecanismos defensivos locales puede aportar mejoras en la
estrategia terapéutica de estos enfermos.
En resumen, las glándulas exocrinas son los órganos diana
del proceso autoinmune. Un individuo susceptible genética-
mente puede, a través de un virus u otros factores ambien-
tales, romper la tolerancia inmunológica e iniciar la activa-
ción de linfocitos T colaboradores citotóxicos y otras células
que activan el linfocito B, el cual puede transformarse en
célula blástica, lo que da lugar, en última instancia, a la
aparición de los linfomas B en el SS. Esta hiperreactividad
de las células B se expresa básicamente en el ámbito glan-
dular, y está avalada por la síntesis local de inmunoglobuli-
nas, factor reumatoide y varios anticuerpos como anti-Ro
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(SS-A) y anti-La (SS-B), y por la presencia de linfocitos T ac-
tivos en el infiltrado linfocitario, entre los que predominan
los CD4 secretores de IL-2 e IFN-α. Los linfocitos y las célu-
las epiteliales expresan antígenos de clase II que actuarían
como presentadores de antígenos. En el curso evolutivo del
proceso inflamatorio se produce la destrucción acinar, con
la consiguiente hipofunción glandular. Otra característica
importante del SS es la disminución de la citotoxicidad na-
tural mediada por las células natural killer, lo que podría
justificar la mayor predisposición de estos pacientes a pre-
sentar neoplasias linfoides malignas, por su acción en la
síntesis de anticuerpos policlonales y en la eliminación de
células neoplásicas e infectadas por virus. La existencia de
células T cooperadoras en los seudolinfomas apoya la hipó-
tesis de que la estimulación crónica de células B por las T
cooperadoras puede evolucionar hacia una clona maligna
de células B.
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