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Artículo 4 - Tratamiento de La Depresión. Álvarez, M.
Artículo 4 - Tratamiento de La Depresión. Álvarez, M.
Tratamiento de la depresión
M.A. Álvarez-Mon, V. Pereira y F. Ortuño
Departamento de Psiquiatría y Psicología Médica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona. Navarra. España.
- Psicoterapia Tratamientos farmacológicos. Existen numerosos fármacos eficaces en los trastornos depresivos que se
clasifican según su mecanismo de acción. Destacan los inhibidores selectivos de la recaptación de la
- Terapia electroconvulsiva
serotonina (ISRS) por su eficacia y seguridad.
Tratamientos no farmacológicos. Entre los tratamientos de neuromodulación, la terapia
electroconvulsiva (TEC) es una alternativa eficaz en casos resistentes al tratamiento farmacológico. Por
otra parte, cambios en el estilo de vida y algunas intervenciones psicoterapéuticas pueden resultar de
utilidad en muchos pacientes.
Protocolo de tratamiento. Los ISRS son la primera línea en la depresión mayor, pudiendo utilizarse otros
fármacos como sustitutos o coadyuvantes en líneas posteriores de tratamiento. La TEC debe
considerarse en depresión resistente en adultos y en mujeres embarazadas.
Keywords: Abstract
- Major depressive disorder Depression treatment
- Selective serotonin reuptake Introduction. Major depressive disorder is the main depressive disorder included in DSM-5. It affects
inhibitors people of all ages and both sexes, and manifests with cognitive, behavioural and affective changes. The
- Psychotherapy risk of suicide is high.
- Electroconvulsive therapy Drug treatment. There are several effective drugs for depressive disorders that are classified according
to their mechanism of action. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are at the forefront in
terms of efficacy and safety.
Non-drug treatment. Of the neuromodulation techniques, electroconvulsive therapy (ECT) is an effective
alternative for cases that are refractory to drug treatment. Moreover, lifestyle changes and some
psychotherapeutic interventions can be useful for many patients.
Treatment protocol. SSRI are the first-line treatment for major treatment, and other drugs can be used as
substitutes or adjuvants in subsequent treatment lines. ECT should be considered for treatment-
refractory depression in adults and pregnant women.
TABLA 1
Trastornos depresivos en el DSM-5
Trastorno de disregulación disruptiva Trastorno de depresión mayor Trastorno depresivo persistente Trastorno disfórico premenstrual
del estado de ánimo (distimia)
Duración 12 meses 2 semanas 2 años (niños y adolescentes, 1 año) Durante los días premenstruales
Pacientes 6-18 años Niños, adolescentes, adultos y Adultos, niños, adolescentes y Mujeres en edad fértil
ancianos ancianos
Síntomas principales Explosiones de rabia graves y Síndrome depresivo Síndrome depresivo más leve Labilidad emocional, irritabilidad,
recurrentes síndrome depresivo y síntomas
Puede asociar síntomas ansiosos, ansiosos
Irritabilidad o enfado persistente obsesivos o psicóticos
abandono de los autocuidados) y neurovegetativos (disminu- un diseño racional y dirigido a una diana neurofisiológica
ción del apetito, variaciones circadianas del ánimo, alteración definida. Surgen como una evolución desde los antidepresi-
del sueño y de la sexualidad), que pueden asociarse a sínto- vos tricíclicos (ADT), buscando una similar eficacia con me-
mas ansiosos, obsesivos e incluso psicóticos. En sus estadios jor tolerabilidad8, y fueron comercializados entre 1987 y
de mayor gravedad, la depresión puede conducir a la apari- 2002. En la actualidad, existen seis fármacos en esta catego-
ción de ideas autolíticas, siendo una de las principales causas ría: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalo-
de suicidio consumado en el mundo3. pram y escitalopram.
El vigente Manual diagnóstico y estadístico de los tras-
tornos mentales, quinta edición, editado por la Asociación Indicaciones
Americana de Psiquiatría (DSM-5, 2015)4, clasifica los tras- Los ISRS constituyen el tratamiento psicofarmacológico de
tornos depresivos unipolares en los siguientes diagnósticos primera línea en los trastornos depresivos por su perfil efica-
(tabla 1): trastorno de disregulación disruptiva del estado de cia/tolerabilidad, tanto en monoterapia como en terapia
ánimo, trastorno de depresión mayor (con episodio único o combinada. Están aprobados por la FDA y la AEMPS para la
recurrente), trastorno depresivo persistente (distimia), tras- depresión mayor y el trastorno disfórico premenstrual, algu-
torno disfórico premenstrual, trastorno depresivo debido a nos trastornos ansiosos, el trastorno obsesivo compulsivo y la
otra afección médica o a sustancias, y otros (tabla 1). No obs- bulimia nerviosa (deben consultarse en las fichas técnicas
tante, el síndrome depresivo puede aparecer en mayor o me- oficiales las indicaciones concretas para cada fármaco). No
nor medida en el curso de otros trastornos psiquiátricos, obstante, en la clínica es frecuente su uso fuera de ficha téc-
destacando la depresión bipolar. nica (off-label) con finalidad antidepresiva, antiobsesiva, an-
La fisiopatología de la depresión es compleja y aún en par- siolítica, etc., en otros trastornos.
te enigmática; en su desarrollo contribuyen múltiples factores
biológicos (genéticos, de estructura y función cerebral, meca- Mecanismo de acción
nismos inflamatorios y endocrinológicos) y psicosociales Estos fármacos responden a la hipótesis monoaminérgica,
(eventos estresantes, rasgos de personalidad, conductas apren- buscando restablecer las disfunciones en la neurotransmi-
didas)5,6. En relación con la eficacia de los principales trata- sión. Su diana preferente son los receptores presinápticos
mientos actuales, se sostiene la llamada hipótesis monoaminér- recaptadores de serotonina (SERT), con el fin de potenciar
gica, según la cual existe una disregulación en la la transmisión sináptica de esta monoamina. Sin embargo,
neurotransmisión de moléculas (noradrenalina, dopamina y, los ISRS presentan diferencias interindividuales en su perfil
sobre todo, serotonina) en los circuitos cerebrales relacionados de afinidad añadida a otros receptores (serotoninérgicos, do-
con la cognición, la conducta, el afecto y las funciones vitales. paminérgicos, muscarínicos, sigma, noradrenérgicos y otros)
Y con respecto a tratamientos más novedosos y complejos, el y según su interacción con citocromos hepáticos. Estas dife-
acento se está poniendo sobre la neuroplasticidad cerebral7. rencias parecen explicar las particularidades de cada fármaco
El presente artículo revisa las bases científicas y la evi- en cuanto a ciertos efectos clínicos y adversos, y pueden ser
dencia clínica del tratamiento integrador del trastorno de tenidos en cuenta a la hora de realizar una prescripción más
depresión mayor, como apoyo actualizado al criterio del pro- individualizada.
fesional. No obstante, por extensión, muchas de las afirma-
ciones pueden ser válidas para el tratamiento de síndromes Consideraciones
depresivos en pacientes con otros diagnósticos psiquiátricos. Los fármacos han demostrado eficacia frente a placebo en el
tratamiento de la depresión en adultos9, en niños y en ado-
lescentes10. Se han realizado estudios comparativos y metaa-
Tratamientos psicofarmacológicos nálisis en red (network meta-analysis) de eficacia y seguridad
entre los diferentes ISRS, sugiriendo una preferencia por
sertralina y escitalopram en adultos.
Antidepresivos inhibidores selectivos El perfil de reacciones adversas entre los ISRS es similar,
de la recaptación de serotonina si bien existen algunas diferencias según características farma-
cocinéticas y farmacodinámicas de cada fármaco (vida media,
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina interacciones, etc.). Las particularidades de seguridad en po-
(ISRS) constituyen la primera familia de psicofármacos con blaciones especiales (niños y adolescentes, embarazadas y lac-
tantes, ancianos) se revisarán al final del artículo. En esta fami- giones cerebrales. Una indicación práctica de que los meca-
lia de fármacos destacan por su frecuencia las molestias nismos monoaminérgicos duales podrían aportar mayor efi-
gastrointestinales (que suelen ser leves y transitorias). Otra cacia es el hallazgo de que el ISRN, venlafaxina, con
reacción adversa típica y frecuente es la disfunción sexual, que frecuencia parece tener mayor eficacia antidepresiva confor-
debe distinguirse de la disfunción que tiende a producir el me la dosis aumenta, teóricamente debido al aumento pro-
propio síndrome depresivo; la farmacológica es dosisdepen- gresivo de inhibición del NET.
diente, reversible y puede requerir la adición de otros trata-
mientos o la sustitución del ISRS por otro antidepresivo. En Indicaciones
casos más infrecuentes pueden producir hemorragias gas- Un área donde los ISRN han establecido una clara eficacia,
trointestinales, por lo que debe tenerse mayor precaución en a diferencia de los ISRS, es en el tratamiento de los síndro-
pacientes con otros tratamientos o enfermedades que favorez- mes de dolor múltiple. También pueden tener mayor eficacia
can el riesgo hemorrágico. No son sedantes (salvo paroxetina en el tratamiento de síntomas vasomotores relacionados con
y fluvoxamina) y son relativamente seguros en sobredosis. la perimenopausia, como por ejemplo los sofocos11.
Las interacciones con citocromos hepáticos varían entre
los ISRS, siendo menores en sertralina y escitalopram. Aun- Venlafaxina
que estos fármacos no plantean los problemas de tolerancia Dependiendo de la dosis, tiene distintos grados de inhibición
y dependencia que pueden verse en otras familias, algunos de la recaptación de serotonina (5HT) (más potente y pre-
pacientes pueden sufrir un síndrome de discontinuación al sente inclusos en dosis bajas), frente a recaptación de norepi-
suspender su toma, con una constelación de síntomas gene- nefrina (potencia moderada y sólida solo en altas dosis). La
rales y psicopatológicos de baja intensidad (síntomas catarra- adición de inhibición NET probablemente influya en dos
les, irritabilidad, insomnio, sensación vertiginosa, etc.); el efectos secundarios: sudoración y elevación de la tensión ar-
riesgo de este síndrome hace que el clínico deba adelantarse terial. Venlafaxina está disponible en una presentación de
a su aparición mediante una suspensión progresiva de la me- formulación prolongada que permite su administración en
dicación, considerando las diferentes semividas de cada ISRS una única toma diaria y reduce significativamente los efectos
(existe un mayor riesgo en ISRS de vida media más corta secundarios, especialmente las náuseas.
como paroxetina, y menor riesgo en ISRS de vida media más Incluso la forma de liberación prolongada de venlafaxina
larga como fluoxetina). puede causar reacciones de abstinencia, algunas bastante mo-
Por otra parte, los ISRS no suelen producir problemas lestas, sobre todo cuando se interrumpe después de un largo
metabólicos ni cardiovasculares, por lo que tienden a ser más periodo de tratamiento con dosis elevadas11.
seguros en pacientes con comorbilidades. Su eliminación en
el organismo se realiza en la mayor parte a través del meta- Desvenlafaxina
bolismo hepático, con una mínima porción de excreción re- Venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 que la convierte en
nal (mayor en fluoxetina por su metabolito activo) por lo un metabolito activo, desvenlafaxina. Desvenlafaxina tiene
que, en general, no debe ajustarse la dosis de los ISRS en mayor inhibición NET respecto a la inhibición SERT en
pacientes con insuficiencia renal; por la misma razón, su comparación con venlafaxina.
prescripción debe ser más cuidadosa en pacientes con insufi- Los estudios de desvenlafaxina han constatado eficacia en
ciencia hepática, ya que existe un importante riesgo de so- la reducción de síntomas vasomotores como sofocos o sudo-
bredosis por acumulación de fármaco no metabolizado. Son ración nocturna en mujeres perimenopáusicas, estén o no
también seguros en terapia combinada con otros psicofárma- deprimidas. Sin embargo, desvenlafaxina no está formalmen-
cos (con excepción de los inhibidores de la monoaminooxi- te aprobada para este uso11.
dasa –IMAO–, por el riesgo de síndrome serotoninérgico).
Otro riesgo de los ISRS (menor que en los tricíclicos y los Duloxetina
IMAO) es el de viraje psicopatológico hacia una polaridad Se caracteriza por una mayor inhibición del SERT que del
afectiva maníaca, lo cual pondría de manifiesto un trastorno NET. Se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la depre-
bipolar hasta entonces latente. sión con o sin dolor, y en el tratamiento del dolor con o sin
depresión. Todos los tipos de dolor mejoran con duloxetina,
desde el dolor neuropático diabético periférico hasta la fi-
Inhibidores de la recaptación bromialgia, pasando por el dolor musculoesquelético cróni-
de serotonina-norepinefrina co, como el asociado a osteoartritis y problemas de la zona
lumbar.
Mecanismo de acción Duloxetina ha establecido su eficacia no solo en depresión
Los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefri- y en dolor crónico, sino también en pacientes con síntomas de
na (ISRN) combinan la sólida inhibición del SERT de los dolor crónico físico de depresión. Los síntomas físicos doloro-
ISRS con diversos grados de inhibición del transportador de sos son con frecuencia ignorados o pasan inadvertidos a pa-
norepinefrina (NET). Teóricamente, debería haber una ven- cientes y clínicos en el marco de la depresión mayor y, hasta
taja terapéutica en la adición de inhibición del NET más hace poco, no se apreciaba bien el vínculo de estos síntomas
inhibición del SERT, dado que un mecanismo añadiría efica- con la depresión mayor, en parte porque los síntomas físicos
cia al otro al ampliar el alcance de estos antidepresivos a los dolorosos no se incluyen en la lista de síntomas de los criterios
sistemas de neurotransmisión monoaminérgica por más re- formales de diagnóstico para la depresión. No obstante, ahora
se admite ampliamente que los síntomas físicos dolorosos es- bradicardia. Dado que pueden prolongar el intervalo QT, es
tán con frecuencia asociados a un episodio depresivo mayor, y recomendable realizar mediciones de potasio y magnesio pe-
también son uno de los principales síntomas residuales tras el riódicas en pacientes con riesgo de desequilibrios electrolíticos
tratamiento con un antidepresivo. Parece que la acción de (ejemplo: pacientes en tratamiento con diuréticos).
ISRN como duloxetina es superior a las acciones de los ISRS
para el tratamiento de trastornos como dolor neuropático de Clomipramina
diabetes y dolor crónico físico asociado a la depresión. Du- Iniciar el tratamiento con 25 mg/día; incrementar a lo largo
loxetina también ha demostrado eficacia en el tratamiento de de dos semanas hasta 100 mg/día; la dosis máxima general-
los síntomas cognitivos de la depresión11. mente es de 250 mg/día. Se administra preferentemente a la
hora de acostarse por sus propiedades sedantes. El riesgo de
convulsiones aumenta con la dosis, especialmente con dosis
Antidepresivos tricíclicos superiores a 250 mg/día. Ventajas: pacientes con insomnio,
depresión grave o resistente al tratamiento, depresión y tras-
Los ADT son denominados así por su estructura química torno obsesivo-compulsivo (TOC) comórbido y pacientes
que contiene tres anillos. Fueron sintetizados más o menos con cataplejía.
al mismo tiempo que otras moléculas de tres anillos que
mostraron ser eficaces tranquilizantes en la esquizofrenia (es Amitriptilina
decir, los primeros antipsicóticos como clorpromacina). Du- Iniciar tratamiento con 25 mg/día; incrementar 25 mg cada
rante las pruebas para su uso en la esquizofrenia, donde re- 3-7 días; dosis máxima de 300 mg/día. Se administra prefe-
sultaron ser una decepción como tratamiento para esta en- rentemente a la hora de acostarse por sus propiedades sedan-
fermedad, demostraron tener eficacia antidepresiva. tes. Ventajas: pacientes con insomnio (se ha observado que
es efectiva en insomnio primario), depresión grave o resis-
Mecanismo de acción tente al tratamiento o dolor crónico (fibromialgia, dolor
Los ADT bloquean la bomba de recaptación de norepinefri- neuropático, cefalea, etc.).
na (NET) o las de norepinefrina y serotonina (SERT). Algu-
nos tricíclicos son igual o más potentes inhibidores de la Imipramina
bomba de recaptación de serotonina (por ejemplo, clomipra- Iniciar 25 mg/día; incrementar 25 mg cada 3-7 días; la dosis
mina); otros son más selectivos para norepinefrina que para máxima es de 300 mg/día. Se administra preferentemente a
serotonina (por ejemplo, nortriptilina). La mayoría, sin em- la hora de acostarse por sus propiedades sedantes. Ventajas:
bargo, bloquean en alguna medida tanto norepinefrina como pacientes con insomnio, depresión grave o resistente al tra-
serotonina. Además, algunos ADT tienen acciones antago- tamiento o enuresis.
nistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT1C que podrían
contribuir a su perfil terapéutico.
La principal limitación de los ADT nunca ha sido su efi- Otros antidepresivos
cacia; dado que son agentes bastante eficaces. El problema
con este grupo de fármacos es el hecho de que todos ellos Bupropión
comparten al menos otras cuatro acciones farmacológicas no La hipótesis principal del mecanismo de acción de bupro-
deseadas: bloqueo de los receptores muscarínicos colinér- pión es que inhibe tanto la recaptación de dopamina (inhibi-
gicos (puede producir sequedad de boca, visión borrosa, re- ción del transportador de dopamina) como de norepinefrina
tención urinaria y estreñimiento), histamina H1 (produce (inhibición del NET). Además de en el tratamiento de la
sedación y puede ocasionar ganancia de peso), alfa1-adrenér- depresión, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la
gicos (causa hipotensión ortostática y mareo) y de los cana- adicción a la nicotina1. Las ventajas potenciales que ofrece
les de sodio sensibles a voltaje del cerebro y el corazón (en respecto de otros antidepresivos es que puede mejorar los
caso de sobredosis es la causante del coma y las convulsiones, síntomas cognitivos (la llamada pseudodemencia depresiva),
así como arritmias y paradas cardíacas). Debido a sus efectos reduce la hipersomnia/fatiga, reduce el deseo por el tabaco al
secundarios y su letalidad potencial en sobredosis, los ADT dejar de fumar12 y es infrecuente que produzca disfunción
han sido relegados a una segunda línea dentro de su uso sexual. Produce hipomanía con una menor frecuencia que
como tratamiento de la depresión11. otros antidepresivos. Está contraindicada su utilización en
pacientes con trastorno de la conducta alimentaria, debido a
Consideraciones que aumenta el riesgo de crisis comicial en personas con bajo
Debido a que están frecuentemente relacionados con efectos peso corporal. Está aprobado su uso en la obesidad en com-
secundarios de tipo metabólico como ganancia de peso, resis- binación con naltrexona13 y se encuentra en fase de experi-
tencia a la insulina o dislipidemia, es necesario aconsejar sobre mentación en combinación con zonisomida.
la práctica de ejercicio físico, dieta saludable, abandono del ta-
baco y control médico periódico. Los electrocardiogramas pe- Agomelatina
riódicos pueden ser necesarios en determinados pacientes (por Tiene acciones agonistas sobre los receptores de melatonina 1
ejemplo, aquellos con historia personal o familiar de prolonga- (MT1) y melatonina 2 (MT2) y acciones antagonistas sobre
ción del intervalo QTc, arritmia, infarto de miocardio reciente, los receptores 5HT2C. Los receptores de melatonina y los
etc.) o que tomen fármacos que prolonguen el QTc o induzcan receptores 5HT2C fluctúan de manera circadiana en el sis-
tema nervioso central (SNC), con una alta expresión de re- Es un fármaco muy interesante porque actúa como dos
ceptor por la noche/oscuridad y baja expresión de receptor fármacos diferentes dependiendo de las dosis. Las acciones
en día/luz. Esto tiene sentido, puesto que la melatonina solo combinadas de antagonismo 5HT2A/5HT2C con inhibi-
es secretada por la noche en la oscuridad. En la depresión, sin ción SERT solo ocurren con dosis de trazodona medias/al-
embargo, los ritmos circadianos se encuentran desincroniza- tas. Dosis de trazodona más bajas que aquellas efectivas para
dos, incluyendo baja secreción de melatonina por la noche, su acción antidepresiva son usadas con frecuencia para el
entre otros muchos cambios. Agomelatina, mediante la esti- tratamiento del insomnio. Estas dosis bajas explotan las po-
mulación de receptores de melatonina en el SNC y simulta- tentes acciones antagonistas 5HT2A de trazodona, así como
neando el bloqueo de los receptores 5HT2C, también pare- las antagonistas histamina H1 y alfa1 adrenérgicas, aunque
ce resincronizar el ritmo circadiano, invierte el desfase de la no adecuadamente sus propiedades de inhibición del SERT
depresión y ejerce así un efecto antidepresivo. El efecto an- o de 5HT2C, que son más débiles. El bloqueo del sistema de
tidepresivo se deriva de la combinación de antagonismo activación del cerebro con el antagonismo histamina-1 y
5HT2C más agonismo MT1/MT2, que crea numerosos alfa-1 puede producir sueño o sedación, junto a sus propie-
efectos biológicos (por ejemplo, reforzando neurogénesis y dades antagonistas 5HT2A, esto puede explicar el mecanis-
BDNF (brain-derived neurotrophic), restableciendo fases de mo por el que una dosis baja de trazodona puede funcionar
sueño/vigilia y oscuridad/luz, disminuyendo la liberación de como hipnótico11.
glutamato inducida por el estrés, etc.) con acciones antide- Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales
presivas11. más frecuentes de la depresión tras el tratamiento con
Agomelatina es una opción terapéutica recomendable en ISRS, a menudo es necesario un hipnótico para los pacien-
pacientes con problemas del ciclo vigilia-sueño. Se inicia con tes con un trastorno depresivo mayor. Esta capacidad de las
25 mg antes de acostarse y, después de dos semanas, se puede dosis bajas de trazodona de mejorar el sueño en pacientes
aumentar hasta 50 mg. Es necesario realizar pruebas de fun- deprimidos, puede ser un importante mecanismo por el que
ción hepática al inicio del tratamiento, después a las 6, 12 y trazodona es capaz de potenciar la eficacia de otros antide-
24 semanas por su potencial hepatotoxicidad. presivos.
Por lo tanto, trazodona es una opción recomendable en
Mirtazapina pacientes con insomnio (cuando se quiere evitar fármacos
A veces es considerada un antidepresivo noradrenérgico y con riesgo de crear dependencia) y como complemento de
serotoninérgico específico. Su acción terapéutica principal es otros antidepresivos en el tratamiento de la ansiedad o el
el antagonismo alfa2. También bloquea tres receptores de insomnio residuales. Solo de forma ocasional produce dis-
serotonina (5HT2A, 5HT2A y 5HT3). Finalmente bloquea función sexual y puede aparecer priapismo en uno de cada
los receptores de histamina 1 (H1)11. 8.000 varones.
Está indicada en pacientes con síntomas de ansiedad o in-
somnio, particularmente preocupados por los efectos secunda- Mianserina
rios sexuales, con medicaciones concomitantes (porque no afec- Es un antidepresivo tetracíclico que bloquea los receptores
ta al sistema del CYP450) y como potenciador para aumentar la presinápticos adrenérgicos alfa 2 y los receptores adrenérgi-
eficacia de los antidepresivos. Se inicia con 25 mg por la noche; co alfa 1 en las neuronas de serotonina, bloquea los recepto-
se puede aumentar cada 1-2 semanas hasta 45 mg/noche. res serotinérgicos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 y los receptores
La adición de mirtazapina a venlafaxina o los ISRS puede histaminérgicos H1.
revertir la ansiedad y el insomnio inducido por fármacos. Los Es un fármaco apropiado para pacientes con depresión
ISRS, venlafaxina o bupropión pueden mitigar la ganancia de particularmente preocupados por los efectos secundarios se-
peso inducido por mirtazapina. xuales (solo raramente causa disfunción sexual), con síntomas
de ansiedad o insomnio, pacientes con enfermedad cardio-
Vortioxetina vascular o como agente potenciador de otros antidepresivos.
Es un antidepresivo de última generación considerado mul- Añadir el antagonismo alfa 2 a agentes que bloquean la re-
timodal que actúa a través de modos diferentes con una com- captación de serotonina y/o noradrenalina puede aportar si-
binación de cinco acciones farmacológicas: modo de bloqueo nergia en el tratamiento de la depresión grave. Añadir mian-
de recaptación (SERT), modo de receptor de proteína G serina a venlafaxina o ISRS puede revertir la ansiedad
(agonista parcial 5HT1A, 5HT1B/D, antagonista 5HT7) y inducida por fármacos o el insomnio. Generalmente es me-
modo de canal iónico (5HT3 antagonista). Las propiedades jor tolerado que los ADT, además de ser más seguro en caso
clínicas de vortioxetina indican una eficacia antidepresiva sin de sobredosis.
disfunción sexual, y las propiedades farmacológicas sugieren
el potencial de efectos procognitivos, o refuerzo de la eficacia Bloqueo NMDA
antidepresiva en comparación con menos modos de acción y Uno de los desarrollos más interesantes de los últimos años
efectos sobre menos neurotransmisión. ha sido la observación de que las perfusiones de dosis sub-
anestésicas de quetamina pueden ejercer un efecto antide-
Trazodona presivo inmediato en pacientes con depresión unipolar resis-
Es un fármaco que bloquea los receptores 5HT2A y 5HT2C, tente al tratamiento, y pueden reducir inmediatamente los
así como la recepción de serotonina, por lo que es clasificado pensamientos suicidas. Quetamina actúa como inhibidor del
como inhibidor de la recaptación/antagonista de serotonina. canal abierto en los receptores de glutamato NMDA.
Potenciadores antidepresivos eficacia, pero no tan elevado como para provocar efectos se-
(antipsicóticos, estabilizadores) cundarios. Durante las convulsiones aumenta el riego sanguí-
neo cerebral, el consumo de glucosa, el oxígeno y la permea-
El litio fue el primer estabilizador del humor en ser comer- bilidad de la barrera hematoencefálica. Además, la TEC
cializado, y en la actualidad es todavía un tratamiento de pri- modifica la práctica totalidad de los sistemas de neurotransmi-
mera línea. Reduce los suicidios tanto en el trastorno bipolar sión. La TEC no tiene contraindicaciones absolutas.
como en la depresión unipolar. El litio es uno de los agentes Debe considerarse su utilización en los pacientes que no
adyuvantes más utilizados en la potenciación de antidepresi- han respondido a tratamientos farmacológicos o no los han
vos para la depresión unipolar resistente al tratamiento. tolerado, sufren síntomas psicóticos graves, manifiestan una
Lamotrigina es un estabilizador del ánimo que también es marcada conducta suicida u homicida o presentan síntomas
utilizado como coadyuvante en el trastorno depresivo recu- intensos de agitación o estupor. Los estudios controlados
rrente, donde ha demostrado ser eficaz en la prevención de han demostrado que hasta un 70% de los pacientes que no
nuevos episodios. Puede aparecer un rash benigno hasta en un mejoran con antidepresivos pueden responder satisfactoria-
10% de los pacientes. Es importante dosificar lentamente si- mente a la TEC. La TEC bilateral acostumbra a dar una
guiendo las indicaciones de su ficha técnica. Dado que los respuesta más rápida, mientras que la modalidad unilateral
anticonceptivos orales (ACO) y el embarazo pueden dismi- produce efectos adversos cognitivos menos acusados durante
nuir los niveles de lamotrigina, se recomienda ajustar la dosis las primeras semanas de tratamiento, si bien esta diferencia
de mantenimiento en mujeres que tomen, empiecen o dejen de desaparece a los 2 meses de tratamiento.
tomar ACO, que se queden embarazadas o tras el parto. Es habitual combinar la TEC con farmacoterapia; no
Los antipsicóticos atípicos también son empleados con obstante, es importante determinar las posibles interacciones
frecuencia como potenciadores antidepresivos en los casos re- de los tratamientos farmacológicos del paciente con la induc-
fractarios. Están aprobados por la FDA para esta finalidad ari- ción de una convulsión y sus efectos sobre el umbral convul-
piprazol y quetiapina. Aripiprazol es un antipsicótico agonista sivo. Deben suspenderse los tratamientos benzodiazepínicos
parcial de los receptores dopaminérgicos 2 y 3, agonista par- (debido a su actividad anticonvulsiva); el litio (para evitar un
cial de los receptores 5HT1A y que bloquea los receptores de posible riesgo de delirium postictal o de prolongación de la
serotonina tipo 2. Quetiapina es un antipsicótico atípico que actividad convulsiva) y clozapina y bupropión ya que podrían
bloquea los receptores dopaminérgicos tipo 2 y los receptores dar lugar a convulsiones tardías.
serotinérgicos tipo 2. Aunque no tiene aprobación oficial, En general, el tratamiento de un trastorno depresivo ma-
olanzapina también es utilizada como coadyuvante en la de- yor comprende entre 6 y 12 sesiones. Las primeras sesiones
presión unipolar. En la tabla 2 se esquematizan las dosis y par- son un indicador de la respuesta esperable: un 30% de dismi-
ticularidades de los principales fármacos antidepresivos. nución de síntomas tras las primeras 6 sesiones predice la re-
misión completa16. Si no hay mejoría alguna en las 4-6 prime-
ras sesiones, es preciso reconsiderar la indicación. Aunque la
Terapias de neuromodulación mayor parte de los pacientes mejoran antes de 9 sesiones, al-
gunos pacientes deprimidos presentan respuestas completas
Bajo los supuestos de que en la patogenia de la depresión y tardías, por lo que resulta adecuado llegar a 12 sesiones si exis-
otros trastornos neuropsiquiátricos se incluye una disfunción te una respuesta inicial parcial. En general, es preciso un ma-
en la actividad de áreas cerebrales corticales y subcorticales, yor número de sesiones para obtener la máxima mejoría en los
se ha planteado y ensayado el uso de técnicas que busquen la cuadros psicóticos (en torno a 12-14 sesiones). Una tanda de
modulación artificial y duradera en la actividad de las neuro- TEC puede producir la remisión de los síntomas, pero no pre-
nas mediante la estimulación eléctrica o electromagnética. viene, por sí sola, las recidivas. Por ello, siempre debe conside-
rarse la posible conveniencia de instaurar un tratamiento de
mantenimiento posterior a la TEC. Las indicaciones de la
Terapia electroconvulsiva TEC de mantenimiento pueden ser la recidiva rápida tras una
TEC inicial, los síntomas graves, los síntomas psicóticos y la
A pesar de estar rodeado todavía en nuestro medio de cierto incapacidad de tolerar los tratamientos farmacológicos.
estigma, es el tratamiento más rápido y eficaz de la depresión La práctica más frecuente ha sido aplicar 3 sesiones se-
mayor. La indicación más frecuente de la terapia electrocon- manales como norma base, y esta sigue siendo la frecuencia
vulsiva (TEC) es el trastorno depresivo mayor. Uno de los habitual en EE. UU. y la mayoría de los países. En España,
factores que limita su utilización es la confusión y la pérdida la práctica se ha mantenido estable en este aspecto durante la
de la memoria que puede aparecer durante el tratamiento; sin última década: en 2006 el 75,9% de los centros aplicaba
embargo, estos efectos son reversibles. No se conoce por com- TEC 3 veces por semana, y el 20,4% 2 veces; en la actualidad
pleto el mecanismo de acción de la TEC14. Lo que sí se sabe la distribución es del 79,6% frente al 19,5%.
claramente es que la TEC produce esa mejoría a través de la
provocación de una crisis comicial obtenida mediante un estí-
mulo eléctrico15. El objetivo es una crisis clínicamente eficaz Estimulación magnética transcraneal
que se asocia a una duración mínima de 25 segundos y la ge-
neralización a ambos hemisferios. Para ello es preciso un estí- Estas técnicas consisten en la neuromodulación selectiva de
mulo apropiado: suficientemente potente para maximizar la regiones cerebrales disfuncionales en trastornos neuropsiquiá-
zar la remisión.
Los adultos entre 25-64 años son los que tienen mejores Comenzar antidepresivo
opciones de responder al tratamiento y de tolerarlo bien. Por Dosificar hasta rango terapéutico
Valorar eficacia en 2 semanas
encima de los 65 años, puede no haber una respuesta tan rápi-
da y buena a los antidepresivos, especialmente si el primer
episodio antidepresivo aparece a esta edad. Los menores de 25 No eficacia Eficaz Mal tolerado
años podrían obtener una buena eficacia antidepresiva, pero
Examinar Si es eficaz, continuar Sustituir por otro
con un riesgo de suicidio estadísticamente ligeramente supe- semanalmente 6-9 meses en dosis antidepresivo
rior. La edad es, por tanto, un importante factor a la hora de durante 1-2 terapéuticas Dosificar hasta
semanas Considerar hasta 2 rango
determinar la conveniencia de utilizar antidepresivos. Si respuesta años de tratamiento terapéutico
La elección del antidepresivo adecuado supone un desa- insuficiente valorar en depresión Valorar eficacia
aumentar dosis recurrente en 3-4 semanas
fío para el clínico, y no existe a día de hoy una regla de oro.
Se debe discutir con el paciente la elección del fármaco, ya No eficacia Eficaz Mal tolerado
que así se logra una mejor adherencia y alianza terapéutica, Eficaz
según los efectos secundarios que el paciente esté dispuesto Sustituir por otro antidepresivo
de soportar y de los síntomas prioritarios que quiera aliviar23. Dosificar hasta rango terapéutico
Valorar eficacia en 3-4 semanas
Después de un primer episodio depresivo, es necesario man-
tener el tratamiento antidepresivo al menos 6-9 meses tras No eficacia
lograr la remisión. En caso de ser el segundo episodio (o Considerar una tercera opción,
más) es necesario mantener el tratamiento al menos 2 años como por ejemplo: mirtazapina,
vortioxetina, agomelatina
tras la remisión. Los antidepresivos son más eficaces en los
episodios depresivos de intensidad moderada-severa y en la No eficacia
distimia. Se recomienda como primera opción ISRS24. Recurrir a tratamiento de
La mejoría clínica se debe observar tras 1-2 semanas de depresión resistente
tratamiento con la dosis mínima eficaz. Si después de 4-6
semanas de tratamiento no se observa mejoría clínica, está Fig. 1. Protocolo de tratamiento farmacológico de la depresión mayor. ISRS:
indicado aumentar la dosis o cambiar de antidepresivo, ya inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Adaptada de Taylor
que los pacientes que no hayan experimentado mejoría des- D, et al23.
pués de 3-4 semanas es muy improbable que respondan al
fármaco empleado en las dosis utilizadas24 (fig. 1).
adecuadas y durante el tiempo necesario, está indicado com-
binar dos antidepresivos distintos o potenciar con otro tipo
Protocolo de tratamiento farmacológico de fármacos (por ejemplo, antipsicóticos atípicos o estabili-
de la depresión zadores del ánimo) u otras modalidades terapéuticas (por
ejemplo, las terapias de neuromodulación mencionadas pre-
No se ha demostrado que un antidepresivo sea más eficaz viamente) (fig. 2).
que los demás, por lo tanto son las situaciones clínicas con-
cretas, los efectos secundarios, las interacciones, las comorbi-
lidades del paciente y las contraindicaciones las que nos ayu- Protocolo de tratamiento
dan a declinarnos por uno u otro25. Cuando un antidepresivo de la depresión resistente
es mal tolerado, es habitual sustituirlo por uno de un grupo
diferente, pero está práctica, a pesar de ser habitual, no está Tanto la psicoterapia como la psicofarmacología pueden re-
apoyada por los estudios publicados hasta el momento. De sultar clínicamente efectivas para el tratamiento de los tras-
hecho, es habitual que pacientes que no toleran un determi- tornos psiquiátricos, y su combinación puede producir una
nado ISRS, sí toleren adecuadamente otro ISRS. sinergia terapéutica. Los mejores tipos de psicoterapia para
Como se ha mencionado previamente, son frecuentes los su combinación con fármacos, particularmente para el trata-
casos de resistencia al tratamiento antidepresivo. Cuando se miento de la depresión, son la terapia cognitivo conductual y
han probado dos o tres antidepresivos distintos en las dosis la terapia interpersonal.
Depresión
ISRS
ISRS o ISRN
Fig. 2. Protocolo de tratamiento farmacológico de la depresión resistente. ADT: antidepresivos tricíclicos; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRN: inhibidores
de la recaptación de serotonina-norepinefrina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TEC: terapia electroconvulsiva. Adaptada de Taylor D, et al23.
En teoría, la mejor forma de seleccionar un tratamiento fármacos antidepresivos en casos moderados/graves y en pa-
para la depresión sería seguir la evidencia. Desafortunada- cientes sin respuesta a las medidas citadas o donde estas no
mente, hay pocas evidencias de la superioridad de una opción sean posibles.
sobre otra25 y mucha controversia sobre los metaanálisis que Los fármacos aprobados para la depresión mayor en esta
comparan los antidepresivos entre sí. Un principio en el que población son fluoxetina (por la FDA y la AEMPS, a partir
la mayoría de prescriptores y pacientes está de acuerdo es en de los 8 años) y escitalopram (por la FDA, a partir de los 12
cuándo cambiar a otro antidepresivo y cuándo potenciarlo. años)28. Fluoxetina es el fármaco con mayor soporte en la
Así, se prefiere cambiar cuando no hay respuesta o no se to- evidencia, si bien sertralina y escitalopram parecen alternati-
leran los efectos secundarios, y potenciarlo cuando hay una vas adecuadas. En cualquier caso, la respuesta a placebo es
respuesta parcial. Todos los tratamientos después del prime- muy alta en estos pacientes, y la evidencia de eficacia y segu-
ro parecen tener resultados peores a la hora de alcanzar la ridad es más escasa29.
remisión o mantener la remisión23. De forma que los algorit- Un aspecto muy controvertido ha sido la alarma de un
mos basados en la evidencia no son capaces de proveer indi- aumento en el riesgo observado de ideación y conductas au-
caciones claras sobre cómo elegir un antidepresivo y qué tolíticas en niños y adolescentes con los tratamientos farma-
hacer si no funciona (fig. 2). cológicos antidepresivos. Este riesgo es posible para cual-
quiera de los fármacos con acción antidepresiva, y puede ser
mayor con venlafaxina. Debe advertirse que el riesgo autolí-
Poblaciones especiales tico que ya es de por sí elevado, por la propia enfermedad
depresiva y por la impulsividad de la edad juvenil, puede au-
mentar en el curso natural de la enfermedad sin tratamiento,
Niños y adolescentes y se reduce con un tratamiento antidepresivo eficaz. Por ello,
debe plantearse un balance de riesgo/beneficio, advertir del
La depresión en niños y adolescentes requiere una evalua- mismo y asegurar una supervisión familiar y clínica estrecha
ción, un tratamiento y un seguimiento particulares. Las guías durante el tratamiento.
clínicas (NICE de Reino Unido, Guía de Práctica Clínica de Otro riesgo de los antidepresivos, de mayor interés en
España)26,27 apuestan por el seguimiento conservador y la niños y adolescentes, es el del viraje a estados de hipomanía
psicoterapia (cognitivoconductual, psicodinámica, interper- o manía. En estos pacientes, al presentar sus primeros epi-
sonal o familiar) como primera línea de manejo, añadiendo sodios depresivos, sin polaridad afectiva previa, no es posi-
ble discriminar en cuántos de ellos el episodio es el comien- dad de la TEC en estos casos33, la cual puede resultar prefe-
zo de un trastorno bipolar. En algunos casos, el inicio del rible frente a combinaciones antidepresivas.
efecto antidepresivo puede suscitar una respuesta de desin- En cuanto a las pacientes lactantes, debe considerarse la
hibición afectiva transitoria. Por otra parte, la inestabilidad conveniencia de mantener o suspender la lactancia materna
emocional y la irritabilidad, típicas en estas edades, puede según el estado psicopatológico de la madre y su necesidad
incitar a confusión. Este riesgo es una razón poderosa para de tratamiento. En cualquier caso, puede ser útil conocer el
realizar una cuidadosa historia clínica (incluyendo la bús- porcentaje de excreción de cada fármaco en leche materna
queda de antecedentes psiquiátricos familiares y persona- para estimar la dosis que estaría recibiendo el lactante con
les) y una supervisión cuidadosa de la evolución tras el ini- respecto a la dosis que recibe la madre (cociente relative in-
cio del tratamiento30. fant dose), un dato que se ha descrito para algunos de los me-
No existen unos protocolos tan definidos como en adul- dicamentos34. En este sentido, sertralina puede ser un fárma-
tos para el tratamiento de la depresión en niños y adolescen- co más ventajoso por su menor excreción relativa, al
tes, y las alternativas en caso de depresión refractaria están contrario que fluoxetina.
poco establecidas.
Ancianos
Mujeres embarazadas y lactantes
La depresión mayor en ancianos puede quedar enmascarada
El periodo gestacional y perinatal es de particular riesgo de por la problemática médica y social asociada, y puede a su vez
incidencia de trastornos depresivos de nueva aparición y de re- enmascarar el desarrollo de un deterioro cognitivo severo.
agudización de trastornos previos. La primera consideración Las intervenciones terapéuticas con estos pacientes podrían
que debe tenerse en cuenta en el manejo de la depresión ma- resultar menos eficaces o más lentas que en jóvenes, pero hay
yor en mujeres embarazadas y lactantes es que este trastorno, evidencia de que en cualquier caso se benefician de los trata-
por sí mismo y sin tratamiento, entraña un riesgo de compli- mientos.
caciones para la madre y para el hijo in utero o recién nacido31, La psicoterapia tiene un papel preponderante en pacien-
incluyendo la posibilidad de suicidio y de maltrato al neonato tes con gravedad leve-moderada, mientras que la farmacote-
o infanticidio. La segunda consideración es que los tratamien- rapia se indica en casos más graves, o cuando la psicoterapia
tos antidepresivos constituyen un riesgo adicional de compli- es inefectiva o impracticable. El ejercicio físico regular pare-
caciones obstétricas y alteraciones en el desarrollo físico y ce también beneficioso. En la prescripción farmacológica ha
psicomotor. En estudios de casos y seguimiento longitudinal de considerarse que los ancianos, por su fragilidad, comorbi-
se ha comunicado un mayor riesgo de bajo peso al nacer, sín- lidad y polifarmacia son más vulnerables a la hora de padecer
drome de discontinuación y trastornos del neurodesarrollo a reacciones adversas y sufrir graves consecuencias por las mis-
largo plazo en hijos de pacientes tratadas con antidepresivos. mas. Conviene dosificar despacio para monitorizar la tole-
No obstante, en la literatura científica es difícil distinguir en rancia, aunque deben alcanzarse las mínimas dosis eficaces.
qué medida estas complicaciones pueden atribuirse con certe- Por lo general, conviene elegir fármacos con menores inte-
za a los tratamientos, y estos riesgos suelen ser bajos, por lo racciones, con menor potencial cardiotóxico y que no em-
que no se consideran teratógenos mayores32. peoren la sintomatología cognitiva.
En cualquier caso, el manejo debe individualizarse en Los ISRS constituyen la primera línea de tratamiento
particular para balancear los riesgos para la madre y el hijo y farmacológico, aunque existen diferencias entre ellos35. En
los beneficios para ambos. La situación ideal, aunque no este sentido, paroxetina tiene efectos anticolinérgicos (se-
siempre posible, es la de una planificación de las decisiones quedad de boca, estreñimiento, etc.) y sedantes y puede
terapéuticas antes de que el embarazo se haya producido. En producir extrapiramidalismos. Por otra parte, sertralina y
pacientes con trastornos previos y estabilizadas con trata- escitalopram presentan menos interacciones, aunque esci-
miento psicofarmacológico, hay que juzgar en qué medida su talopram puede resultar cardiotóxico. Efectos adversos co-
tratamiento puede ser reducido o retirado. En pacientes sin munes de los ISRS como riesgo de osteopenia y caídas, de
tratamiento previo y con aparición de un episodio depresivo, hiponatremia y de hemorragia gastrointestinal cobran ma-
debe valorase la conveniencia de iniciar tratamiento y en qué yor importancia en los ancianos. Otros antidepresivos como
momento, atendiendo al estado psicopatológico de la madre agomelatina, vortioxetina y duloxetina son también efica-
y a la edad gestacional del hijo; episodios moderados y graves ces, aunque debe atenderse a los riesgos específicos de cada
indican una muy probable necesidad de tratamiento. Y, en fármaco.
todas las pacientes, se requiere un seguimiento obstétrico y El manejo de la depresión resistente requiere plantear
psiquiátrico estrecho. potenciadores como litio o aripiprazol. En ancianos con gran
Entre los psicofármacos antidepresivos, para cada uno de resistencia a la medicación o con cuadros de mayor gravedad
ellos los fabricantes especifican el riesgo teratógeno conoci- y riesgo, la TEC es una alternativa muy eficaz.
do. Debe atenderse también a las características farmacoci-
néticas particulares. Existe mayor experiencia de eficacia y
seguridad con fluoxetina y sertralina. Conflicto de intereses
La depresión grave y resistente en embarazadas supone
un grave riesgo. Hay evidencia del beneficio y de la seguri- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.