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REVISIÓN DE NÚMERO ESPECIAL 1

Biosíntesis de la pared celular de micobacterias: un objetivo

antibiótico multifacético

KATHERINE A. ABRAHAMSyGURDYAL S. BESRA*

Instituto de Microbiología e Infecciones, Facultad de Biociencias, Universidad de Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, Reino
Unido

(Recibido el 7 de septiembre de 2016; revisado el 2 de noviembre de 2016; aceptado el 8 de noviembre de 2016)

RESUMEN

Mycobacterium tuberculosis (Mtb),el agente etiológico de la tuberculosis (TB), es reconocida como una emergencia sanitaria
mundial como lo promueve la Organización Mundial de la Salud. Más de 1 millón de muertesporaño, junto con la aparición
de cepas debicicleta de montaña,han desencadenado una intensa investigación sobre la patogenicidad y la bioquímica de
este microorganismo, orientando el desarrollo de agentes quimioterapéuticos contra la tuberculosis. La pared celular
esencial de las micobacterias, que comparte algunas características comunes con todas las bacterias, representa un aparente
'talón de Aquiles' que ha sido el objetivo de la quimioterapia contra la TB desde el advenimiento del tratamiento de la TB. Esta
estructura compleja compuesta por tres capas distintas, peptidoglicano, arabinogalactano y ácidos micólicos, es vital para
apoyar el crecimiento celular, la virulencia y proporcionar una barrera a los antibióticos. La naturaleza fundamental de la
síntesis y ensamblaje de la pared celular ha convertido a la pared celular micobacteriana en el objetivo más ampliamente
explotado de los fármacos antituberculosos. Esta revisión proporciona una descripción general de la biosíntesis de los
componentes prominentes de la pared celular,

Palabras clave: tuberculosis, pared celular, peptidoglicano, arabinogalactano, ácidos micólicos, antibióticos.

INTRODUCCIÓN perspectiva enzimática y fenotípica) dirigida contra la síntesis de

esta estructura de macromolécula única enbicicleta de montaña
Mycobacterium tuberculosis (Mtb),el agente causante de la
losbicicleta de montañaLa envoltura celular es una estructura
tuberculosis (TB), es considerado como el patógeno más exitoso
expansiva y se resume enFigura 1. La bicapa de fosfolípidos de
del mundo (Hingley-Wilson et al.2003). Responsable de
la membrana interna contiene glicolípidos que se extienden
aproximadamente 1,4 millones de muertes y 10,4 millones de
hacia el espacio periplásmico. La estructura esencial de la pared
nuevos casos de TB, incluidos 480 000 nuevos casos de TB
celular central se compone de tres componentes principales: un
resistente a múltiples fármacos (MDR) en 2015 (Organización
polímero reticulado de peptidoglicano, un polisacárido de
Mundial de la Salud, 2016),bicicleta de montañasigue siendo
arabinogalactano altamente ramificado y ácidos micólicos de
una emergencia sanitaria mundial según lo declarado por la
cadena larga. Intercalados en la capa de micolato hay lípidos
Organización Mundial de la Salud (OMS) (Organización Mundial
extraíbles con disolventes, incluidos glicofosfolípidos unidos de
de la Salud,2014). Se requieren con urgencia nuevos agentes
forma no covalente y ceras inertes, que forman la membrana
quimioterapéuticos para complementar o reemplazar los
externa. La cápsula forma la capa más externa y se compone
regímenes de tratamiento de primera línea existentes para
principalmente de proteínas y polisacáridos. Las capas ricas en
reducir el tiempo de tratamiento (actualmente un curso de 6
lípidos y carbohidratos de la pared celular sirven no solo como
meses) y para combatir la creciente amenaza de este
una barrera de permeabilidad, brindando protección contra los
microorganismo.
compuestos hidrofílicos, sino que también son críticas en la
La característica distintiva de las micobacterias, la pared celular
patogénesis y la supervivencia. Son estas características las que
compleja, es un objetivo farmacológico bien reconocido. La pared
hacen que la biosíntesis y el ensamblaje de los componentes de
celular es común a todas las bacterias, tanto grampositivas como
la pared celular sean dianas atractivas para fármacos. Esta
gramnegativas, pero puede tener grandes diferencias en términos
revisión se centra en la síntesis de los componentes clave de la
de características bioquímicas y estructurales. Durante la última
pared celular, destacando los objetivos previamente validados y
década, una extensa investigación sobre el ensamblaje de la pared
los esfuerzos de descubrimiento de fármacos en curso para
celular, con la ayuda de la secuenciación del genoma completo, ha
inhibir otras enzimas esenciales en la biosíntesis de la pared
llevado a una mayor comprensión de la biosíntesis de la pared
celular de las micobacterias.
celular de las micobacterias. Esto ha promovido una mayor
exploración en el descubrimiento y desarrollo de agentes
quimioterapéuticos (desde un PEPTIDOGLICANO

El peptidoglicano es un componente principal de la pared

* Autor para correspondencia: Instituto de Microbiología e
celular de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas
Infecciones, Facultad de Biociencias, Universidad de
Birmingham, Edgbaston, Birmingham B15 2TT, Reino Unido. (Vollmeret al.2008). Es un polímero de alternancia NORTE-
Correo electrónico:g.besra@bham.ac.uk acetilglucosamina yNORTE-ácido acetilmurámico

Parasitología,Página 1 de 18.©Cambridge University Press 2016. Este es un artículo de acceso abierto, distribuido bajo los términos de la licencia Creative
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Dirección P: 168.227.0.118, el 1 de febrero de 2017 a las 20:49:16, sujeto a los términos de uso de Cambridge Core, disponible enhttps:/www.cambridge.org/core/terms.
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Fig. 1. La pared celular de las micobacterias. Una representación esquemática de la pared celular de las micobacterias, que muestra
las características prominentes, incluidos los glicolípidos (PIM, fosfatidil-mio-manósidos de inositol; LM, lipomanano; LAM,
lipoarabinomanano; ManLAM, lipoarabinomanano manosilado), peptidoglicano, arabinogalactano y ácidos micólicos. Intercalados en
la capa de micolato están los lípidos de acilo (incluyendo TMM, monomicolato de trehalosa; TDM, dimicolato de trehalosa; DAT,
diaciltrehalosa; PAT, poliaciltrehalosa; PDIM, dimicocerosato de ftiocerol; SGL, sulfoglicolípido). El material capsular no se ilustra.

residuos vía β(1→4) enlaces con cadenas laterales de
aminoácidos entrecruzados por puentes transpeptídicos
(Brennan y Nikaido,1995). El peptidoglicano
micobacteriano tiene una serie de características únicas
que diversifican la pared celular de la estructura típica
que incluyeNORTE-glicol yNORTE-residuos de ácido
acetil-murámico (Mahapatraet al.2005a), amidación de
los ácidos carboxílicos en los tallos peptídicos
(Mahapatra et al.2005B) y residuos adicionales de glicina
o serina (Vollmeret al.2008). La función del
peptidoglucano no es solo proporcionar forma y rigidez,
sino que es responsable de contrarrestar la presión de la
turgencia y, por lo tanto, es esencial para el crecimiento
y la supervivencia (Vollmeret al.2008). El peptidoglucano
es exclusivo de las células bacterianas, y es esta
propiedad la que ha llevado a numerosas enzimas
involucradas en su síntesis a ser el blanco de potentes
antibióticos, y otras representan objetivos atractivos en
el desarrollo de futuros antibióticos.
BIOSÍNTESIS DE PEPTIDOGLICANOS
La biosíntesis del peptidoglicano se resume en Figura
2. El primer paso comprometido es la generación de
uridina difosfato-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc).
Esto es catalizado por las actividades de
acetiltransferasa y uridiltransferasa de GlmU (Zhang
et al.2009), donde primero el grupo acetilo de
acetil-CoA se transfiere a glucosamina-1-fosfato (GlcN-1-P)
para producirNORTE-acetilglucosamina-1-fosfato (GlcNAc-1-
P). En segundo lugar, la uridina-5′-El monofosfato de UTP se
transfiere a GlcNAc-1-P para producir UDP-GlcNAc (Zhanget
al.2009). La abundancia de GlcNAc-1-P en eucariotas (Mioet
al.1998) y la similitud funcional de la uridiltransferasa GlmU
con enzimas humanas (Peneffet al.2001) hace de este
dominio un objetivo farmacológico inadecuado (Rani y
Khan, 2016). Sin embargo, la ausencia de GlcN-1-P en
humanos convierte al dominio acetiltransferasa en un
objetivo potencial (Mioet al.1998). Se están realizando
esfuerzos para identificar inhibidores de este dominio (Tran
et al.2013). Se ha diseñado un sustrato análogo de GlcN-1-P
y muestra un efecto inhibidor contra GlmU, proporcionando
un candidato para una mayor optimización (Liet al.2011).
El siguiente paso implica la generación del UDP-NORTE-
ácido acetilmurámico (UDP-MurNAc)-pentapéptido, que se
sintetiza en una vía secuencial catalizada por las ligasas Mur
A-F (Barreteauet al.2008), por lo que la mayoría de los
bicicleta de montañalos genes se han encontrado a través
de la homología. MurA, un UDP-NORTE-acetilglucosamina 1-
carboxiviniltransferasa y MurB, un UDP- NORTE-
acetilenolpiruvoilglucosamina reductasa, participan en la
generación de UDP-MurNAc a partir de UDP-GlcNAc,
primero mediante la adición del resto enoilpiruvilo de PEP,
seguido de la reducción a un resto lactoil éter a través de
NADPH. En este punto, NamH, un

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Fig. 2. Inhibidores que actúan sobre la biosíntesis de peptidoglicanos. Se ilustran las funciones de las enzimas clave implicadas en la biosíntesis
de peptidoglicanos. Los inhibidores informados se muestran en rojo.
UDP-NORTE-ácido acetilmurámico hidroxilasa, hidroxila UDP-
MurNAc a UDP-NORTE-ácido glicolilmurámico (UDP-MurNGlyc), que
proporciona ambos tipos de sustratos de UDP-muramil;bicicleta de
montañalas paredes celulares están dominadas por este último
(Mahapatraet al.2005a). Esta modificación estructural es exclusiva de
las micobacterias (y géneros estrechamente relacionados) y se
considera que aumenta la fuerza intrínseca del peptidoglicano, al
aliviar potencialmente la susceptibilidad a la lisozima y proporcionar
sitios para enlaces de hidrógeno adicionales (Raymondet al. 2005).
Inhibidores debicicleta de montañaMurA y MurB aún no se han
descubierto. Mientras que el producto natural, el antibiótico de
amplio espectro, fosfomicina, se dirige a Gram-negativos MurA, el
residuo crítico para la inhibición está ausente en bicicleta de
montaña,proporcionando resistencia intrínseca contra este
antibiótico (Kimet al.1996). En consecuencia, se requiere un inhibidor
con un nuevo modo de acción para atacarbicicleta de montaña
MurA. Se ha informado de un número limitado de inhibidores contra
MurB. Estudios de dinámica molecular y acoplamiento de inhibidores
de MurB existentes (derivados de 3,5-dioxopirazolidina) en elbicicleta
de montañaLa estructura MurB revela la potente actividad potencial
de estos compuestos, que se puede utilizar para guiar el futuro
diseño de fármacos basados en la estructura (Kumaret al.2011). No
se han documentado inhibidores de NamH;nombreHno es
imprescindible en
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Mycobacterium smegmatis,y por lo tanto no conduce a una
propiedad objetivo característica. Sin embargo, la eliminación
del gen da como resultado una cepa hipersensible a los
antibióticos β-lactámicos y lisozima y, por lo tanto, los
inhibidores de NamH podrían potenciar el efecto de los β-
lactámicos (Raymondet al.2005).
La cadena pentapeptídica se incorpora a los sustratos
UDP-MurNAc/Glyc mediante la adición sucesiva de
residuos de aminoácidos L-alanina, D-isoglutamato,
meso-diaminopimelato (metro-DAP) y D-alanil-D-alanina
[generada por la ligasa D-Ala: D-Ala (Ddl)] por las ligasas
Mur CF dependientes de ATP respectivamente (Munshiet
al.2013). Esto da como resultado el producto muramil-
pentapéptido, UDP-MurNAc/ Glyc-L-Ala-D-isoGlu-metro-
DAP-D-Ala-D-Ala, también conocido como nucleótido de
Park (Kurosuet al.2007). A pesar de las diferentes
especificidades de aminoácidos, las cuatro ligasas
comparten propiedades comunes: el mecanismo de
reacción; seis residuos 'Mur' invariantes; un consenso
vinculante ATP; dominios estructurales tridimensionales
(Barreteauet al.2008). Debido a estas similitudes, es
plausible que un solo inhibidor pueda dirigirse a más de
una ligasa Mur y tales inhibidores han sido reportados
en la literatura (Tomasicet al.2010). Numerosos
inhibidores de molécula pequeña de Mur
 Katherine A. Abrahams y Gurdyal S. Besra
Se han descubierto ligasas y son objeto de una extensa
revisión (Hrastet al.2014). En la mayoría de los casos, los
inhibidores se identificaron a partir de campañas de
detección de alto rendimiento (HTS) de bibliotecas de
compuestos que empleanin vitroensayos cinéticos. estos
tipos dein vitroLos métodos de detección tienen un uso
limitado contra bicicleta de montañaMur ligasas dado que
solo se han caracterizado bioquímicamente MurC y MurE
(Mahapatra et al.2000; liet al.2011). Esto dicta el próximo
paso racional hacia el descubrimiento basado en el objetivo
de los inhibidores de la ligasa Mur. Ddl es el objetivo de la D-
cicloserina (Bruninget al.2011), un fármaco de segunda línea
utilizado en el tratamiento de la TB, y es la piedra angular
del tratamiento de la TB multirresistente y extremadamente
resistente (XDR). La D-cicloserina actúa como un análogo
estructural de D-Ala, inhibiendo la unión de D-Ala a Ddl
(Prosser y de Carvalho,2013a,B).
El primer precursor de peptidoglicano anclado a la
membrana se genera por la translocación del nucleótido
de Park a decaprenil fosfato (C50-P), catalizado por MurX
(también conocido como MraY), formando Lípido I
(Kurosuet al.2007). Hay una serie de productos naturales
complejos a base de nucleósidos que inhiben MurX,
como la muraymicina, la liposidomicina, la
caprazamicina y la capuramicina (Dini,2005). La
capuramicina y sus derivados exhiben efectos letalesin
vitroyen vivoy, lo que es más importante, se ha
demostrado que los análogos de la capuramicina
eliminanbicicleta de montaña,una característica que no
es común a la mayoría de los inhibidores de la
biosíntesis de la pared celular (Kogaet al. 2004; rojizoet
al.2008; Nikonenkoet al.2009; Siricillaet al.2015).
Significativamente, el análogo SQ641 está en desarrollo
preclínico (http://www. newtbdrugs.org).
El paso intracelular final de la síntesis de
peptidoglicanos lo realiza la glicosiltransferasa,
MurG. A β(1→4) se forma el enlace entre GlcNAc (de
UDP-GlcNAc) y MurNAc/Glyc de Lipid I, lo que
conduce a la generación de Lipid II, el componente
básico monomérico de peptidoglicano (Mengin-
Lecreulxet al.1991). Se ha diseñado una biblioteca de
imitadores de estados de transición para Escherichia
coliMurG, y probado contrabicicleta de montaña
MurG con éxito parcial, siendo uno el primer
inhibidor identificado contra elbicicleta de montaña
enzima (Trunkfieldet al.2010).
La enzima que cataliza la translocación del Lípido II a
través de la membrana plasmática ha sido objeto de
mucho debate. Hasta la fecha, existe evidencia de dos
enzimas diferentes con actividad 'flipasa': MurJ y FtsW
(Ruiz,2008,2015; mohammadiet al.2011, 2014; Impostor
et al.2014). Se requiere una caracterización bioquímica
adicional para confirmar la identificación de la 'flipasa'.
Se esperaría que los inhibidores contra esta enzima
exhiban una actividad de amplio espectro, dirigida a una
actividad vital en todas las bacterias.
Después de la translocación a través de la membrana
plasmática, el lípido II es polimerizado por las proteínas de
unión a penicilina monofuncionales y bifuncionales.
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(PBP) (salvajeet al.2008). Las PBP bifuncionales (PonA1/PBP1
y PonA2/PBP2) poseen dominios transglicosilasa y
transpeptidasa. El primer dominio es responsable de unir
los bloques de construcción de disacáridos del lípido II a las
cadenas de glucano preexistentes (con la liberación
concomitante de decaprenil pirofosfato), mientras que el
último dominio cataliza la formación del clásico (3→4)
enlaces cruzados, entremetro-DAP y D-Ala de las cadenas
pentapeptídicas adyacentes, con escisión de la D-Ala
terminal. La D,D-transpeptidación y la D,D-
carboxipeptidación son realizadas por las PBP
monofuncionales, resultando ambas en la escisión de la
terminal D-Ala del tallo peptídico (Goffin y Ghuysen,2002).
Sólo el 20% de los entrecruzamientos enbicicleta de
montañaLos peptidoglicanos son (3→4) (Cumaret al.2012).
La mayoría son (3→3) enlaces entre dos tallos de
tetrapéptidos, con la liberación de la cuarta posición D-Ala
(Lavollay et al.2008). Esta reacción es catalizada por las
L,Dtranspeptidasas, con D,D-carboxipeptidación como
actividad prerrequisito. Las L,D-transpeptidasas no están
estructuralmente relacionadas con las PBP, con diferentes
residuos en el sitio activo (cisteína y serina,
respectivamente) (Mainardiet al.2005; Biarrotte-Sorinet al.
2006). Los antibióticos β-lactámicos se han utilizado en el
tratamiento de infecciones bacterianas durante casi un siglo
y dieron lugar al descubrimiento de su diana, las PBP. Las
L,D-transpeptidasas son resistentes a la mayoría de los
antibióticos β-lactámicos, excepto a los carbapenémicos
(Dubee et al.2012). Hasta hace poco tiempo, los β-lactámicos
no se consideraban para su uso en el tratamiento de la TB,
debido a la expresión de una β-lactamasa de amplio
espectro, BlaC. Sin embargo, se ha demostrado que BlaC es
inactivado irreversiblemente por el ácido clavulánico, pero
hidroliza los carbapenémicos a un ritmo bajo (Hugonnetet
al.2009). Se ha demostrado que el tratamiento combinado
del β-lactámico con el inhibidor de la β-lactamasa es
bactericida contra las formas replicantes y no replicantes de
bicicleta de montaña,y ahora se están explorando
combinaciones en ensayos clínicos (Hugonnetet al.2009;
Rullaset al. 2015). Un inhibidor bien documentado de la
transglucosilasa de las PBP, la moenomicina (van Heijenoort
et al.1987), un glicolípido de producto natural, aún no ha
demostrado eficacia contrabicicleta de montaña
Los inhibidores discutidos hasta ahora se dirigen
directamente a las enzimas involucradas en la biosíntesis de
peptidoglicano. Sin embargo, existen otros antibióticos que
actúan sobre los precursores de peptidoglicanos. Por
ejemplo, los glicopéptidos, vancomicina y teicoplanina, se
unen al extremo D-Ala-D-Ala del tallo del pentapéptido,
evitando las reacciones de polimerización (Reynolds, 1989).
Los miembros de la familia de antibióticos lantibióticos,
como la nisina, interactúan con la fracción pirofosfato del
lípido II, formando un poro en la membrana citoplasmática,
pero también inhibiendo la biosíntesis de peptidoglicano
(Wiedemannet al.2001). El lipoglicodepsipéptido
ramoplanina inhibe la acción de MurG al unirse al Lípido I.
La ramoplanina también se une al Lípido II, impidiendo su
polimerización (Loet al.2000).
 Biosíntesis de la pared celular de micobacterias
Fig. 3. Inhibidores de la biosíntesis de arabinogalactano. La comprensión actual de las funciones de las enzimas involucradas en la biosíntesis
de arabinogalactano. Los inhibidores informados se muestran en rojo.
ARABINOGALACTANO
El principal polisacárido de la pared celular, el
arabinogalactano (Figura 1), como su nombre indica, se
compone de residuos de azúcar galactosa y arabinosa, en la
furanosa (F) forma de anillo (Galf) (McNeilet al.1987). El
arabinogalactano se une al peptidoglicano a través de una
sola unidad enlazadora (McNeilet al.1990). El componente
galactano es una cadena lineal de aproximadamente 30 β-
D-Gal alternantes de 5 y 6 enlaces.Fresiduos (Daffeet al.1990
). Tres cadenas arábigas muy ramificadas, que constan de
aproximadamente 30 AraFresiduos, se unen a la cadena
galactana (Besraet al.1995). Los extremos no reductores de
las cadenas de arabina actúan como un sitio de unión para
los restos de ácidos micólicos, succinilo y galactosamina (D-
GalN) (Draperet al. 1997; Bhamidiet al.2008).
BIOSÍNTESIS DE ARABINOGALACTANO
La biosíntesis de arabinogalactano se ilustra enFig. 3. El
primer paso comprometido comienza en el citoplasma y
continúa con la formación de la unidad enlazadora que
conecta el peptidoglicano con el arabinogalactano, que es
iniciada por WecA, una GlcNAc-1-P transferasa (Jin et al.2010
). Esta enzima cataliza la transferencia de GlcNAc-1-P a C50
-PAGS. WbbL, una ramnosiltransferasa, cataliza la
transferencia de L-ramnosa (L-Rha) de dTDP-L-Rha a la
posición 3 de C50-PP-GlcNAc para formar C50-PP-GlcNAc-L-
Rha, completando la unidad enlazadora (McNeilet al.1990;
Molinos et al.2004). WecA ha sido identificado como el
objetivo de los derivados de caprazamicina, como CPZEN-45,
y se ha demostrado que el antibiótico nucleósido original se
dirige a MraY (Ishizakiet al.2013). Recientemente, se ha
desarrollado y utilizado un ensayo basado en fluorescencia
para la actividad de WecA para examinar bibliotecas de
compuestos con cierto éxito (Mitachiet al.2016). Los
inhibidores dirigidos a WbbL aún no se han identificado.
Esta enzima esencial, presente en todas las micobacterias,
se reconoce como un objetivo prometedor y se están
realizando esfuerzos
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en marcha para caracterizar la enzimavíael establecimiento
de un ensayo basado en placas de microtitulación para su
actividad, que podría explotarse en la detección de
bibliotecas de inhibidores (Grzegorzewiczet al.2008).
La unidad enlazadora proporciona un punto de unión
para la polimerización de la cadena de galactano. Este
proceso también ocurre en el citoplasma. Las
galactofuranosiltransferasas bifuncionales (GlfT1 y GlfT2)
(Alderwicket al.2008) son responsables de la síntesis de
la cadena lineal de galactanos. Inicialmente, GlfT1
transfiere GalFde UDP-GalFa la posición C-4 de L-Rha, y
luego agrega un segundo GalF residuo a la posición C-5
del Gal primarioF,generando C50-PP-GlcNAc-L-Rha-GalF2
(Mikusova et al.2006; Alderwicket al.2008; belanovaet al.
2008). GlfT2 transfiere secuencialmente GalFresiduos a
la creciente cadena de galactano con alternancia β (1→5)
y β(1→6) enlaces glucosídicos (Kremer et al.2001a; Rosa
et al.2006). Las cadenas de galactán contienen∼30
galonesFresiduosen vivo,formando C50-PP-GlcNAc-L-Rha-
GalF30(Daffeet al.1990), pero el mecanismo de
determinación de la longitud de la cadena aún no se
comprende por completo. GlfT1 y GlfT2 son objetivos
adecuados, según lo racionalizado por unen silico
programa de identificación de objetivos (Ramanet al.
2008). UDP-GalFderivados, con modificaciones en las
posiciones C-5 y C-6 se han investigado como
inhibidores adecuados de estas enzimas, por lo que
provocan la terminación prematura de la cadena de
galactano (Peltieret al.2010).
El resto de la síntesis de arabinogalactano ocurre en el
exterior de la célula. Aunque el mecanismo de transporte de
este polisacárido de la pared celular no se comprende por
completo, Rv3781 y Rv3783, que codifican un transportador
ABC, son posibles candidatos a 'flipasa' (Dianiskovaet al.
2011). AraFlos residuos se transfieren directamente a C50
-PP-GlcNAc-L-Rha-GalF30del donante de lípidos
decaprenilfosforil-D-arabinosa (DPA) (Woluckaet al.1994). El
DPA se sintetiza a través de una serie de pasos
citoplasmáticos y se origina exclusivamente a partir del
fosfo-α-D-ribosil-1-pirofosfato (pRpp), antes de la
reorientación al extracelular.
 Katherine A. Abrahams y Gurdyal S. Besra
cara de la membrana plasmática. La pRpp sintetasa,
PrsA, cataliza la transferencia de pirofosfato desde
ATP al C-1 de ribosa-5-fosfato, formando pRpp
(Alderwicket al.2011B). Se agrega un resto
decaprenilo, catalizado por UbiA (decaprenol-1-
fosfato 5-fosforribosiltransferasa), formando
decaprenol-1-monofosfato 5-fosforribosa (Alderwick
et al. 2005; Huanget al.2005,2008). Rv3807c codifica
una supuesta fosfolípido fosfatasa, que cataliza la
desfosforilación de C-5, generando decaprenol-1-
fosforribosa (DPR) (Jianget al.2011). Finalmente, el
DPA es generado por una reacción de epimerización
del hidroxilo de la ribosa C-2, catalizada por una
actividad de oxidación/reducción de dos pasos de la
decaprenilfosforribosa-2.′-epimerasa que consiste en
las subunidades DprE1 y DprE2 (Mikusovaet al.2005).
La vía sintética de DPA es un objetivo farmacológico
validado. Las nitro-benzotiazinonas (BTZ) y las
dinitrobenzamidas relacionadas estructuralmente se
dirigen a DprE1 y son eficaces contra las cepas MDR y
XDR debicicleta de montañacon baja toxicidad
(Christopheet al. 2009; bateríaet al.2012; Makárovet al.
2014,2015). El éxito de estos compuestos ha llevado al
estudio de otras enzimas como potenciales dianas
farmacológicas. mutantes knockdown condicionales de
dprE1, dprE2, ubiA, prsayRv3807chan probado la
esencialidad de todos exceptoRv3807c,y se ha
desarrollado un cribado de células completas basado en
objetivos utilizando estas cepas de niveles de expresión
reducidos para identificar inhibidores específicos de
enzimas. Los inhibidores dirigidos a una enzima en
particular causan una mayor sensibilidad y esto se
confirmó con BTZ y KRT2029 dirigidos a DprE1 y UbiA,
respectivamente, y pueden ser objeto de futuros
esfuerzos de química médica (Kolly et al.2014).
Se desconoce el mecanismo de reorientación de
DPA hacia el periplasma. Recientemente se consideró
que la 'flipasa' era Rv3789, pero hay evidencia de que
esta proteína juega un papel diferente: actuar como
una proteína ancla para reclutar AftA (Kollyet al.2015).
AftA es la primera arabinofuranosiltransferasa (AraT),
de las seis predichas, en comenzar la adición de
arabinosa de DPA a la cadena de galactano (Alderwick
et al.2006). AftA transfiere un solo residuo de Araf a
C-5 de β(1→6) chicaFresiduos 8, 10 y 12 de C50-PP-
GlcNAc-L-Rha-GalF30
(Alderwicket al.2005). EmbA y EmbB, llamados así
porque su descubrimiento se basó en la elucidación
del modo de acción del etambutol (EMB), catalizan la
adición de más α(1→5) AraFpolimerización (Alderwick
et al.2005). AftC presenta α(1→3) ramificación (abedul
et al.2008), teniendo AftD un papel equivalente
(Skovierovaet al.2009). La estructura termina en un
hexaarabinofuranosilo bien definido (AraF6) motivo
estructural: [β-D-AraF- (1→2)-α-D-AraF]2-3,5-α-D-AraF-(
1→5)-α-D-AraF. Este motivo es generado por EmbA,
EmbB, AftC, AftD y AftB (Escuyeret al.2001; Alderwick
et al.2005; Abedulet al.2008,2010; Skovierovaet al.
2009). AftB
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cataliza la transferencia del terminal β(1→2) AraF
residuos (Seidelet al.2007). C-5 de la terminal β-D-Ara
Fy el penúltimo 2-α-D-AraFde este motivo actúan
como puntos de anclaje para los ácidos micólicos
(McNeilet al.1991).
Las arabinosiltransferasas Emb son inhibidas por
EMB, un fármaco antituberculoso bien reconocido, que
se emplea en la estrategia de tratamiento de corta
duración de la tuberculosis. Los esfuerzos se centran en
investigar análogos de EMB, como SQ109 (Jiaet al.2005a,
B,C; Saqueador et al.2012) y SQ775 (Bogatchevaet al.
2006), para el futuro desarrollo de fármacos líderes.
Curiosamente, los otros AraT no son inhibidos por EMB
(Alderwick et al.2006; Seidelet al.2007; Abedulet al.2008)
y la detección de inhibidores contra estas enzimas se ve
obstaculizada debido a la naturaleza de la proteína y el
sustrato (unido a la membrana). Sin embargo, ha habido
informes sobre el desarrollo de análogos de DPA para la
inhibición de la biosíntesis de arabinogalactano (Pathak
et al.2001; Owenet al.2007). Un estudio reciente que
emplea un enfoque de ensayo libre de células con
preparaciones de membrana ha determinado que varios
análogos de DPA pueden limitar la incorporación de un
DP radiomarcado.14C]A (Zhanget al. 2011).
La estructura primaria del arabinogalactano se
completa con la transferencia de residuos de
succinilo y D-GalN a las unidades internas de arabino.
PpgS, poliprenil-fosfo-NORTE-acetilgalactosaminil
sintasa, cataliza la formación de poliprenol-PD-
GalNAc a partir de poliprenil-P y UDP-GalNAc, que
luego se transloca a través de la membrana
(Skovierova et al.2010; ranaet al.2012). La
desacilación a poliprenol-PD-GalN ocurre en un lugar
indeterminado y por un mecanismo desconocido. La
glicosiltransferasa, Rv3779, transfiere D-GalN a
arabinogalactano en la posición C-2 de Ara de 3,5
ramificaciones.Fresiduo (Schermanet al.2009;
Skovierova et al.2010; Penget al.2012; ranaet al.2012).
Ara succiniladaFTambién se han detectado residuos
en esta posición de cadenas de arabino no micoladas
(Bhamidiet al.2008), pero actualmente se desconoce
la enzima responsable. Se requiere una comprensión
integral de los mecanismos y funciones de estas
enzimas para su evaluación como dianas
farmacológicas adecuadas y, hasta la fecha, no hay
inhibidores identificados contra estos procesos. La
etapa final es la unión de la macromolécula de
arabinogalactano al peptidoglicano. Recientemente
se ha aclarado que la enzima responsable de esta
ligadura esencial es Lcp1 (Harrisonet al.2016).
FOSFATIDIL-MIO-INOSITOL MANÓSIDOS, LIPOMANANO Y
LIPOARABINOMANANO
Los glicolípidos, fosfatidil-mio-Los manósidos de inositol
(PIM) y los lipoglicanos relacionados, lipomanano (LM) y
lipoarabinomanano (LAM), están anclados de forma no
covalente en el interior y el exterior.
 Biosíntesis de la pared celular de micobacterias
Fig. 4. Inhibidores que se dirigen a la biosíntesis de fosfatidil-mio-manósidos de inositol, lipomanano y
lipoarabinomanano. La comprensión actual de la biosíntesis de PIM, LM, LAM y ManLAM. Los inhibidores informados se
muestran en rojo.
membranas de la pared celularvíael fosfatidil- mio-
unidad de inositol (Ortalo-Magneet al.1996) (Figura 1
). La estructura central de PIM consiste en un acilado
sn-glicerol-3-fosfo-(1-D-mio-inositol), la unidad de
fosfatidilinositol (PI). Glicosilación con manopiranosa
(Manpags)residuos en las posiciones O-2 y O-6 de
mio-inositol, da como resultado el ancla de inositol de
fosfato de manosilo (MPI) (Ballou et al.1963; Ballou y
Lee,1964; Nigouet al. 2004). La estructura del MPI es
muy diversa, con variaciones en el tipo (comúnmente
cadenas palmíticas y tuberculoesteáricas (Pitarqueet
al.2005)), número y ubicación de las cadenas de acilo.
Las formas más prevalentes de PIM en micobacterias
son tri- y tetra-acylated fosfo-mio-di/hexamanósidos
de inositol (Ac1PIM2, CA1PIM6, CA2PIM2, CA2PIM6),
donde en los hexamanósidos, hay un Hombrepags
unidad en el O-2 y cinco Manpagsunidades en la
posición O-6 demio-inositol (Gilleronet al.2001).
Extensiones de cadenas de manano y
arabinomanano en el anclaje MPI forman LM y LAM,
respectivamente. Tanto en LM como en LAM, la
cadena de manano consta de aproximadamente 21–
34 α(1→6) hombre vinculadopags unidades,
decoradas con una sola α(1→2)-Hombrepagsresiduos
(Kauret al.2008). En LAM, la cadena de manano es
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glicosilado a través de un α(1→2) vínculo con ∼50–
80 AraFresiduos (Khooet al.1996).
En las micobacterias, los PI y los PIM aportan hasta el 56
% de todos los fosfolípidos de la pared celular y el 37 % de la
membrana citoplasmática (Goren,1984). Estas cantidades
significativas indican su importancia. No solo son
componentes estructurales, sino que también tienen
funciones en la integridad de la pared celular, la
permeabilidad y el control de la tabicación y la división
(Parishet al. 1997; Pattersonet al.2003; Fukudaet al.2013).
LM y LAM participan enbicicleta de montañapatogenicidad,
con evidencia que sugiere que son moduladores de las
interacciones huésped-patógeno (Schlesingeret al.1994;
Nigouet al.2002; maedaet al.2003). Estas características de
los PIM, LM y LAM los convierten en objetivos adecuados en
el descubrimiento de fármacos antituberculosos.
BIOSÍNTESIS DE MANÓSIDOS DE FOSFATIDIL-MIO-INOSITOL,
LIPOMANANO Y LIPOARABINOMANANO
La biosíntesis de PIM comienza en el citoplasma (
Figura 4). La α-manopiranosil transferasa (Manpags
T), PimA, de la superfamilia GT-A/B, traslada a Man
pags del donante GDP-Manpagsa la posición O-2 del
 Katherine A. Abrahams y Gurdyal S. Besra
mio-anillo de inositol para formar PIM1(Kordulakovaet al.
2002; Guérinet al.2007). un segundo hombrepagsel
residuo se transfiere a la posición O-6 delmio-anillo de
inositol por PimB' para formar PIM2(Guérinet al.2009).
Acilación del Hombrepagsresiduo de PIM1es realizado
por la aciltransferasa Rv2611c antes o después de la
adición del segundo Manpagsresiduo (Kordulakova et al.
2003). La acilación de la posición C-3 del mio-El anillo de
inositol lo realiza una aciltransferasa desconocida. Esto
finaliza la síntesis del ancla MPI. Manosilación de Ac1/C.A
2PIM2a CA1/ CA2PIM3es realizado por un hombrepagsT,
denominada PimC, pero esta enzima aún no se ha
confirmado en bicicleta de montañaH37Rv (Kremer)et al.
2002B). Se sospecha que la posterior incorporación de
Manpagsal extremo no reductor de Ac1/C.A2PIM3es
realizado por el PimC o PimD no identificado que forma
Ac1/C.A2PIM4. El hombrepagsLos T han sido objeto de
programas de detección basados en objetivos. Más
específicamente,in vitro La actividad de PimA se
seleccionó con aproximadamente 350 compuestos.
Varias moléculas exitosas exhibieron una inhibición
significativa, pero los compuestos no exhibieron en vivo
actividad enbicicleta de montaña (Siposet al.2015).
También se han desarrollado análogos de sustrato de
PimA y PimB', análogos de fosfonato de PI derivados de
galactosa, que muestran inhibición enzimática en un
sistema libre de células (Dinevet al.2007).
La biosíntesis de Ac1/C.A2PIM4marca la transición
hacia la síntesis de PIM de orden superior, LM y LAM (
Figura 4). Se predice que la síntesis de Ac1/C.A2PIM4
ocurre en el lado citoplásmico de la membrana y, en
este punto, una translocasa no identificada lo voltea a
través de la membrana, y se cree que el resto de los
pasos ocurren en el espacio periplásmico. El hombre
de membrana integralpagsLos T (de la superfamilia
de glicosiltransferasa GT-C) dependen de los
donantes de manosa a base de poliprenil fosfato
(PPM) en lugar de los azúcares a base de nucleótidos
(Berget al.2007). La poliprenol monofosfomanosa
sintasa, Ppm1, cataliza la síntesis de PPM a partir de
GDP-Manpagsy fosfatos de poliprenol (Gurchaet al.
2002).
PimE cataliza la transferencia de un α(1→2)-Hombre
vinculadopagsresiduo en Ac1/C.A2PIM4, generando CA1/
CA2PIM5(Moritaet al.2006). El traslado del último Hombre
pagsEl residuo es realizado por PimE o por una
glicosiltransferasa GT-C no identificada que forma Ac1/
C.A2PIM6(Moritaet al.2006). El hombre distal de 2 ligados
pagslos residuos no están presentes en el núcleo de
manano de LM o LAM; C.A1/C.A2PIM4es el probable
precursor de la extensión de la cadena de manano. La
evidencia reciente sugiere que la lipoproteína putativa
LpqW canaliza intermediarios como Ac1/C.A2PIM4hacia
PimE (para formar los lípidos polares) o hacia la síntesis
de LM y LAM (Crellinet al.2008). Las manosiltransferasas,
MptA y MptB (Mishraet al.2007,2008), son responsables
de la α(1→6) Núcleo de manano enlazado de LM y LAM.
MptC cataliza la transferencia del
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https://doi.org/10.1017/S0031182016002377
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cadenas laterales de monomanosa a través de α (1→
2) enlaces, formando LM maduro (Kauret al.2008;
Mishra et al.2011). La modificación de LM conduce a
LAM. Aproximadamente 50–80 AraFlos residuos se
añaden utilizando DPA como donante, comparable al
del dominio arabinogalactano. Un Ara no identificado
FT ceba la cadena de manano, que se alarga aún más
por EmbC, agregando 12–16 AraFresiduos con α(1→5)
vínculos (Shiet al.2006; Alderwicket al.2011a). AftC, la
misma enzima implicada en la síntesis de
arabinogalactano, integra α(1→3) AraFramas (abedul
et al.2008). También se ha especulado que AftD
introduce α(1→3) AraF,pero su función está aún por
confirmar (Skovierovaet al.2009). El dominio arabino
está terminado por β(1→2) AraFenlaces, previstos
para ser realizados por AftB, dando como resultado
hexa-arabinósido ramificado o motivos lineales de
tetra-arabinósido. Se introduce una mayor
heterogeneidad estructural mediante motivos de
protección. Estos restos consisten en un número de
α(1→2)-Hombre vinculadopagsresiduos, produciendo
LAM manosilado (ManLAM) (Kauret al.2008). Usando
PPM, el α(1→5) HombrepagsT, CapA, adjunta el
primer Hombrepagsresiduo (Dinadayalaet al.2006).
MptC cataliza la adición de α(1→2) Hombrepags
residuos (Kauret al.2008), que se puede decorar con
un α(1→4) residuo de 5-desoxi-5-metil-tio-
xilofuranosa (MTX) enlazado (Ludwiczaket al.2002;
Turnbull et al.2004). Las enzimas involucradas en la
adición de residuos de MTX y succinilo a LAM aún no
se han determinado.
La esencialidad de PPM en la biosíntesis de lipoglicanos
hace que Ppm1 sea un objetivo farmacológico atractivo. La
anfomicina, un antibiótico lipopeptídico, inhibe la síntesis de
PPM al secuestrar los fosfatos de poliprenol y, en
consecuencia, inhibe el hombre extracelular.pagsTs
(Banerjee)et al.1981; Besraet al. 1997). Chicoet al. (2004)
diseñó una variedad de sondas fotoactivables basadas en
prenilo. Tras la fotoactivación, varias de las sondas
exhibieron actividad inhibidora contrabicicleta de montaña
ppm1 yM. esmegmatis α(1→6) Hombrepagsts (chicoet al.
2004). Sustrato análogos del HombrepagsTs han sido
diseñados para investigar las interacciones enzima-sustrato
y los mecanismos de acción (Brownet al.2001; Tam y Lowary,
2010). Estos tipos de estudios proporcionarán una visión
invaluable de las interacciones involucradas y para el futuro
diseño de inhibidores.
ÁCIDOS MICÓLICOS
El último componente distintivo de la pared celular de las
micobacterias son los ácidos grasos únicos, denominados
ácidos micólicos (Figura 1). Estos exclusivos ácidos grasos α-
alquil-β-hidroxi de cadena larga (constan de una cadena de
meromicolato de C42-C62y una larga cadena α saturada C24-C
26 ) se unen a la capa de arabinogalactano, pero también
forman otros lípidos de la envoltura celular externa, como
los mono/dimicolatos de trehalosa y la glucosa
 Biosíntesis de la pared celular de micobacterias
Fig. 5. Inhibidores de la biosíntesis de ácido micólico. Se presentan las enzimas involucradas en la vía biosintética del ácido micólico. Los
inhibidores informados se muestran en rojo. 'R' representa una cadena de acilo de diferentes unidades de carbono en longitud.
monomicolado. Hay tres subclases de ácidos micólicos:
α-micolatos, que contienen anillos de ciclopropano en el
cis-configuración; metoxi-micolatos y ceto-micolatos que
contienen grupos metoxi o cetona, respectivamente, y
tienen anillos de ciclopropano en elcis-otrans-
configuración (Brennan y Nikaido,1995; Watanabeet al.
2001,2002). Los ácidos micólicos contribuyen a la
permeabilidad de la pared celular y, como tales, son
esenciales para la viabilidad celular y también son
esenciales en la virulencia, lo que hace que la biosíntesis
de los micolatos sea un objetivo adecuado para los
fármacos (Liu et al.1996).
BIOSÍNTESIS DEL ÁCIDO MICÓLICO
La biosíntesis del ácido micólico ocurre en el
citoplasma, involucrando dos vías distintas,
denominadas ácidos grasos sintasa tipos I y II (FAS I y
FAS II) (Figura 5). FAS I (Rv2524c), un polipéptido
multifuncional, genera ésteres de acil-CoA grasos de
cadena corta que pueden formar la rama α saturada
(C24), o ser extendido por FAS II para formar la cadena
meromycolate (Coleet al.1998). El alargamiento de los
ácidos grasos depende de la disponibilidad de holo-
AcpM, una proteína transportadora de acilo y
malonil-CoA. FabD, la malonil:AcpM transacilasa
genera malonil-AcpM (Kremeret al.2001B). C14-Los
cebadores CoA de FAS I se condensan con malonil-
AcpM, catalizado por FabH (β-cetoacil ACP
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sintasa) (Choiet al.2000), formando un vínculo
fundamental entre las vías FAS I y FAS II. La Cdieciséis-La
AcpM formada se canaliza a la vía FAS II (Bhattet al.
2007), donde se somete a una ronda de
cetorreducción, deshidratación y enoilreducción,
catalizada por: MabA, una β-cetoacil-AcpM reductasa
(Marrakchiet al.2002); HadAB/BC, una β-hidroxiacil-
AcpM hidratasa (Saccoet al.2007); InhA, una enoil-
AcpM reductasa (Banerjeeet al. 1994). Se suceden
ciclos sucesivos, en los que la reacción de
condensación de FabH es reemplazada por las
actividades de KasA y KasB, β-cetoacil sintasas
(Schaeffer et al.2001; Kremeret al.2002a). La cadena
de acilo unida a AcpM se extiende por dos unidades
de carbono en cada ciclo, formando un meromicolato
de cadena larga saturado de C42-C62, que está sujeta a
modificaciones tales comocis-/trans-ciclopropanación
y la adición de grupos metoxi y ceto (Dubnauet al.
2000; Glickmanet al.2000; Glickman,2003; Barkán et
al.2010). FabD32, una ligasa de acil-AMP graso, activa
la cadena de meromicolato (Trivediet al.2004) y el
subsiguiente meromicolil-AMP se une con el éster de
α-alquil-CoA, catalizado por Pks13, para generar un
ácido α-alquil-β-ceto-micólico (Gande et al.2004;
Portevinet al.2004). Finalmente, un paso de
reducción, catalizado por Rv2509, genera un micolato
maduro (Bhattet al.2008). Queda por dilucidar el
transporte de los micolatos a la envoltura celular o
para la unión a arabinogalactano. Es considerado eso
 Katherine A. Abrahams y Gurdyal S. Besra
los micolatos se transportan en forma de monomicolato
de trehalosa (TMM). En la generación de TMM, Takayama
et al. (2005) proponen que una micoliltransferasa
transfiere el grupo micolilo de mycolyl-Pks13 a D-
manopiranosil-1-fosfoheptaprenol (Besraet al.1994). El
grupo micolilo de micolil-D-manopiranosil-1-
fosfoheptaprenol es transferido a trehalosa-6-fosfato
por una segunda micoliltransferasa, formando TMM-
fosfato. La fracción fosfato es eliminada por una
trehalosa-6-fosfato fosfatasa, y el TMM se transloca
inmediatamente fuera de la célula utilizando una familia
de bombas de expulsión por división de nodulación de
resistencia (RND), denominada proteínas de membrana
micobacterianas grandes (MmpL), que limitan el TMM.
acumulación en el citoplasma (Takayamaet al.2005;
Grzegorzewiczet al.2012; Varelaet al.2012). Finalmente,
el complejo mycolyltransferase Antigen 85, formado por
Ag85A, Ag85B y Ag85C, une la fracción de ácido micólico
de TMM a arabinogalactano (Jacksonet al.1999). Este
complejo también cataliza la formación de dimicolato de
trehalosa, TDM, a partir de dos moléculas de TMM con la
liberación de trehalosa (Takayamaet al.2005). TDM, o
'factor de cordón', está implicado en la patogenicidad de
bicicleta de montaña
Las enzimas involucradas en la biosíntesis del ácido
micólico son el objetivo de numerosos inhibidores. En
1952, poco después de su descubrimiento, la isoniazida
(INH) se administró como antibiótico de primera línea y
esencial en el tratamiento de la TB (Medical Research
Council,1952) y sólo recientemente se ha dilucidado el
modo de acción. Inicialmente se pensó que apuntaba a
KatG debido a mutaciones en el gen correspondiente en
aislamientos resistentes (Zhang and Young,1994; Rouse
y Morris,1995), INH se reveló más tarde como una pro-
droga, siendo el verdadero objetivo InhA (Banerjeeet al.
1994; Larsenet al.2002). La etionamida, un análogo
estructural de INH, también requiere activación celular a
través de EthA, antes de dirigirse a InhA (Banerjeeet al.
1994). Ahora se están buscando inhibidores directos de
InhA que no requieran activación (Luet al.2010; Vilcheze
et al. 2011; Pan y lengua,2012; Encinaset al.2014;
Manjunathaet al.2015; Hundiret al.2015; Martínez-Hoyos
et al.2016). Una de esas moléculas es el antibiótico de
amplio espectro triclosán, que no se ha adoptado en el
tratamiento de la TB debido a su biodisponibilidad
subóptima (Wanget al.2004). En el último año,
GlaxoSmithKline publicó un conjunto de compuestos de
tiadiazol, que se dirigen directamente a InhA, con
GSK693 demostrandoen vivoeficacia comparable a la
INH (Martinez-Hoyoset al.2016). Por lo tanto, los viejos
objetivos farmacológicos no deben descartarse en la
búsqueda de nuevos agentes antituberculosos.
Las β-cetoacil sintasas, KasA y KasB, son los objetivos
de los productos naturales cerulenina (Parrishet al. 1999;
Schaefferet al.2001; Kremeret al.2002a), platensimicina
(Brownet al.2009), y tiolactomicina (TLM) (Kremeret al.
2000; Schaefferet al.2001).
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Ha habido un interés significativo en TLM debido a su
actividad de amplio espectro y se han sintetizado
numerosos análogos para mejorar la potencia y las
propiedades farmacocinéticas (Kremeret al.2000; Mayoret
al.2003,2004; Kimet al.2006). Los 5 sustituyentes basados
en bifenilo de TLM también exhiben in vitroactividad contra
FabH, pero sin actividad de células enteras (Senioret al.2003,
2004). El farmacóforo 2-tosilnaftaleno-1,4-diol de TLM
también tienein vitroactividad contra FabH, sin embargo, los
datos de células enteras aún no se han publicado
(Alhamadshehet al. 2008). Recientemente, se descubrió un
nuevo compuesto anti-TB, una indazol sulfonamida
GSK3011724A, a partir de un HTS de células completas
fenotípicas (Abrahamset al. 2016). Se demostró que el
compuesto apunta específicamente a KasA, sin un
compromiso de objetivo discernible con KasB o FabH, y
actualmente es el foco de la optimización de la química
médica (Abrahamset al.2016).
Debido al éxito de InhA como objetivo quimioterapéutico,
existe un creciente interés en las otras enzimas involucradas en
la biosíntesis de ácido micólico desde la perspectiva de un
objetivo farmacológico que podría eludir la resistencia a INH en
MDR y XDR-TB. Se demostró que los fármacos que contienen
tiocarbamida, tiacetazona e isoxilo, utilizados anteriormente en
el tratamiento de la TB, se dirigen a la biosíntesis del ácido
micólico y recientemente se ha dilucidado el mecanismo de
inhibición. Luego de la activación por EthA, ambos fármacos se
dirigen a la subunidad HadA de la deshidratasa HadABC,
formando una interacción covalente con el sitio activo de
cisteína (Grzegorzewiczet al. 2015). También se ha demostrado
que la tiacetazona inhibe la ciclopropanación de ácidos
micólicos (Alahariet al. 2007). MabA ha sido objeto de un estudio
de acoplamiento molecular. Comparable con el sustrato
inhibidor de control isonicotínico-acil-NADH, el ácido
pteleoellagico tuvo una alta puntuación de acoplamiento conen
vivoactividad por confirmar (Shilpiet al.2015). A través de un
enfoque de detección basado en objetivos vinculado con la
secuenciación del genoma completo de mutantes resistentes, se
ha demostrado que un benzofurano se dirige a Pks13 (Ioergeret
al.2013). Además, Pks13 es el objetivo de los compuestos de
tiofeno (Wilsonet al.2013) incluyendo 2-aminotiofenos (Thannaet
al.2016). A partir de un HTS de células completas basado en un
reportero de GFP, una diarilcumarina exhibió una potente
actividad contrabicicleta de montañay se demostró que esta
clase estructural se dirige a FadD32 al inhibir la actividad de la
proteína sintetasa transportadora de acilo-acilo (Stanleyet al.
2013). El homólogo de la reductasa Rv2509 enM. esmegmatisno
es esencial, pero la pérdida de función aumenta la
susceptibilidad a los antibióticos lipofílicos como la rifampicina.
Dirigirse a este objetivo farmacológico 'secundario' enbicicleta
de montañapodría aumentar la susceptibilidad de los bacilos a
los antibióticos (Bhattet al.2008). El complejo Antigen 85 ha sido
el centro de una serie de estudios de detección basados en
inhibidores (Belisleet al. 1997; Gobecet al.2004; Sankiet al.2008,
2009; elaminaet al.2009; barryet al.2011). Recientemente, se
demostró que un inhibidor de una biblioteca de compuestos se
une al antígeno 85C y derivados de este compuesto
 Biosíntesis de la pared celular de micobacterias
han sido sintetizados, con 2-amino-6-propil-4,5,6,7-
tetrahidro-1-benzotifeno-3-carbonitrilo (I3-AG85) exhibiendo
el MIC más bajo enbicicleta de montañay cepas resistentes a
los medicamentos (Warrieret al.2012).
En la identificación de objetivos de nuevos
compuestos antituberculosos, algunos objetivos pueden
considerarse promiscuos, inhibidos por múltiples
andamios químicos diferentes, ejemplificados por
MmpL3 (Grzegorzewicz et al.2012; La Rosaet al.2012;
stanleyet al.2012; Tahlánet al.2012; luneset al.2013;
remuñán et al.2013), un transportador TMM predicho. A
través de la generación y secuenciación de mutantes
resistentes espontáneos, se ha demostrado que varios
inhibidores con diversas estructuras químicas se dirigen
a MmpL3 (Grzegorzewiczet al.2012; La Rosaet al.2012;
stanleyet al.2012; Tahlánet al. 2012; luneset al.2013;
remuñánet al.2013). Sin embargo, un enfoque
quimioproteómico reciente determinó que una de las
clases de inhibidores propuestas de MmpL3, las
tetrahidropirazo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamidas
(THPP), tiene un nuevo objetivo alternativo, EchA6 (Coxet
al.2016). El análisis de secuencia predijo que EchA6 era
una enoil-CoA hidratasa, pero carece de los residuos
necesarios para la actividad catalítica. A través de una
extensa investigación bioquímica, Coxet al. (2016)
predijeron que EchA6 transporta ésteres grasos de acil-
CoA desde la vía de oxidación β hacia FAS II, listos para
las actividades de condensación de KasA o KasB con
malonil-AcpM. Esta investigación demuestra que la
identificación de objetivos de compuestos inhibidores
puede revelar no solo una nueva vía biológica, sino
también un área sin explotar para objetivos
farmacológicos.
ESFUERZOS DE DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Las estrategias involucradas en el descubrimiento de
fármacos están en constante evolución. Las campañas de
detección de enzimas tradicionales y la química médica
centradas en diseños de inhibidores basados en ligandos
(como sustratos o análogos de estado de transición) que
alguna vez dominaron el descubrimiento de fármacos están
siendo reemplazadas por HTS fenotípicas. El primer enfoque
a menudo se basa en la estructura cristalina de rayos X de la
enzima o la comprensión bioquímica, y los inhibidores
exitosos de estas pantallas se ven desafiados aún más por el
compromiso del objetivo.en vivo. En los últimos años, HTS
se ha convertido en el enfoque líder en el descubrimiento de
fármacos. HTS emplea extensas bibliotecas de compuestos
de diversas estructuras químicas y, como consecuencia,
estos métodos pueden identificar una multitud de
inhibidores con nuevos andamios químicos. El HTS
fenotípico puede revelar agentes anti-TB con actividad de
células completas y modos de acción desconocidos, que
tienen el potencial de revelar nuevas vías bioquímicas
(Abrahamset al.2012,2016; Gurchaet al.2014; Mugumbateet
al.2015). Alternativamente, el HTS fenotípico puede basarse
en objetivos, centrándose en enzimas o vías como las
involucradas en la biosíntesis de la pared celular. Esto puede
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https://doi.org/10.1017/S0031182016002377
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ser una forma muy eficaz de identificar nuevos compuestos
antituberculosos con modos de acción conocidos, pero está
limitada por el objetivo especificado (Battet al.2015;
Martínez-Hoyoset al.2016). La asignación de objetivos es un
paso fundamental en la tubería de descubrimiento de
fármacos. Sin el conocimiento del objetivo fisiológico, se
pueden desperdiciar esfuerzos en desarrollar compuestos
contra un objetivo inadecuado, como los homólogos en
humanos. Establecer el modo de acción de un inhibidor es
un requisito previo para facilitar los esfuerzos de química
médica para convertir compuestos en posibles candidatos a
fármacos.
Observaciones finales
La pared celular esencial de las micobacterias, responsable de la
integridad estructural, la permeabilidad y la patogenicidad, es un
objetivo farmacológico atractivo, tanto estructural como
biosintéticamente. Los avances recientes en técnicas bioquímicas y
basadas en ómica han llevado al descubrimiento y la comprensión
mecánica de las enzimas involucradas en la síntesis y ensamblaje de
la pared celular de las micobacterias. Aunque aún no se ha
establecido una serie de enzimas clave, hay una gran cantidad de
objetivos adecuados, explotados no solo en los programas de
tratamiento actuales sino también para el descubrimiento de
fármacos contra la tuberculosis. En el régimen actual de tratamiento
de la TB, dos de los medicamentos de primera línea, INH y EMB, se
dirigen a la biosíntesis de ácido micólico y arabinogalactano,
respectivamente, mientras que los medicamentos de segunda línea,
como la etionamida y la D-cicloserina, también se dirigen a la
producción de la pared celular. El éxito comprobado de estos
fármacos valida el desarrollo futuro de inhibidores dirigidos a la
pared celular micobacteriana única, que sigue siendo una fuente de
objetivos farmacológicos clínicamente relevantes sin explotar. La
progresión continua en los enfoques de descubrimiento de fármacos
y la optimización de las técnicas bioquímicas permitirán la rápida
identificación de agentes antituberculosos, muchos de los cuales
probablemente tengan como objetivo la biosíntesis del llamado
"talón de Aquiles" debicicleta de montaña
AGRADECIMIENTOS
Los autores desean agradecer a Jonathan Cox por su apoyo
técnico y asesoramiento.
SOPORTE FINANCIERO
GSB reconoce el apoyo en forma de una Cátedra de
Investigación Personal del Sr. James Bardrick, un Premio al
Mérito de Investigación Wolfson de la Royal Society, el
Consejo de Investigación Médica (MR/K012118/1) y
Wellcome Trust (081569/Z/06/Z).
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