DEBER N° / TALLER EN CARRERA DE LABORATORIO

CLASE N° CLINICO
CÓDIGO
FCM-CLCH-v1-2022-010
:

TEMA:

1. DATOS INFORMATIVOS

Apellidos y Nombres:

Fecha:

Asignatura: Docente: Ing. Patricio A. Delgado S. MSc.

2. OBJETIVOS DEL TRABAJO

 Conocer sobre el tema de la supervivencia que es el objetivo de todo microorganismo
vivo y su intento por preservar su especie.
 Identificar la importancia de estos dos mecanismos tanto; la supervivencia, como
también la muerte celular, para poder entender cómo puede afectar de manera positiva o
negativa en el individuo o ser al que pertenecen.
3. DESARROLLO

VÍA EXTRÍNSECA

 La vía extrínseca se inicia por la activación de receptores de muerte de la familia del

TNF (Tumor necrosis factor) anclados a la membrana plasmática. La familia del TNF
está constituida por más de 20 proteínas con un amplio rango de funciones biológicas,
incluyendo la regulación de la supervivencia y la muerte celular o la diferenciación
Entre los receptores de muerte destacan el TNFR1 (TNF-receptor 1), el
APO1/FAS/CD95 (Apoptosis antigen-1) y el TRAILR1 (TNF- ligando de inducina de
apoptosis relacionado receptor 1). Estos receptores de muerte presentan un dominio
intracelular de interacción denominado dominio de muerte. La activación del receptor
se inicia a través de ligandos específicos, el ligando de Fas, el FasL (Fas ligand), se une
al receptor Fas, el TNFa se une al TNFR1 y el TRAIL (TNF- ligando de inducina de
apoptosis relacionado) al TRAILR1. 
 La pre-asociación de los receptores de muerte a través de un dominio extracelular
denominado dominio de ensamblaje preligando (PLAD) es crítica para la unión del
ligando La unión del ligando al receptor resulta en el reclutamiento de una serie de
proteínas adaptadoras que se agregan en el dominio de muerte intracelular del receptor.
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Uno de los principales adaptadores reclutados es la proteína adaptadora FADD, que

también posee un dominio de muerte y puede interaccionar directamente con el receptor
(en el caso de APO1/FAS/CD95 y TRAILR1) o indirectamente, a través de otra
proteína adaptadora denominada TRADD (TNF Dominio de muerte asociado al
receptor) (en el caso de TNFR1), FADD también contiene un segundo dominio de
interacción denominado dominio efector de muerte, que interacciona con la pro-caspasa
8 formando un complejo intracelular multiproteico denominado DISC (complejo de
señalización que induce la muerte) . Una vez formado, el DISC promueve la activación
de caspasa-8 inducida por proximidad, la cual comienza entonces a ser rápidamente
activada por un mecanismo autoproteolítico . Tras este proceso autocatalítico, la
caspasa-8 se libera del DISC completamente activa. La caspasa-8 es suficiente para
activar directamente otros miembros ejecutores de la familia de las caspasas, como la
caspasa-3, cuya acción sobre sustratos específicos conduce a la fase ejecutora de la
apoptosis 
 Se caracteriza por el papel fundamental que tiene la mitocondria. Numerosos estímulos
citotóxicos agudos o semi-agudos y diferentes señales pro-apoptóticas convergen en la
mitocondria induciendo la permeabilización de su membrana externa. En las
enfermedades neurodegenerativas esta vía también tiene un papel relevante, pero la
naturaleza de la señal que afecta a la mitocondria es a veces desconocida pudiendo
incluir especies reactivas de oxígeno, óxido nítrico, excitotoxinas y proteínas o lípidos
tóxicos. 
 La activación de caspasas mediante la vía intrínseca requiere la permeabilización de la
membrana mitocondrial externa, suceso que está considerado el punto de “no retorno”
de la apoptosis Una vez que se altera la membrana mitocondrial externa, un conjunto de
proteínas, que normalmente se localizan en el espacio intermembrana de la mitocondria,
son liberadas al citoplasma, incluyendo el cit c, la proteína Smac/DIABLO, la proteasa
Omi/HtrA2 (proteasa de serina de requerimiento de alta temperatura), el factor inductor
de apoptosis (AIF apoptosis inducing factor) y la endonucleasa G (ENDOG) En el
citoplasma, estas proteínas apoptogénicas desencadenan la ejecución de la muerte
celular, bien promoviendo la activación de caspasas, o bien actuando como efectores de
muerte independientes de la activación de caspasas La salida del cit c desde la
mitocondria desencadena directamente la activación de la caspasa-3. Una vez en el
citoplasma, el cit c se une a una proteína citosólica, Apaf-1 (activador de la proteasa de
la poptosis factor-1), que posee un CARD dentro de su estructura. Esta unión facilita
que el dominio CARD (dominio de reclutamiento caspace) sea una plataforma donde la
caspasa-9 (iniciadora) es reclutada y activada mediante la interacción CARD-CARD  El
complejo cit c/Apaf-1/caspasa-9 se denomina entonces apoptosoma. Este apoptosoma
es el encargado de reclutar a la caspasa-3 (efectora) que es activada por la caspasa-9
residente en el complejo. Una vez activada, la caspasa-3 proteoliza sustratos específicos
produciendo los cambios celulares y bioquímicos típicos de la apoptosis. 

PAPEL DE LA FAMILIA DE BCL-2 EN LA REGULACIÓN DE LA

APOPTOSIS 
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 Esta familia debe su nombre al primer miembro que se descubrió, el proto- oncogén
Bcl-2., se observó que su expresión no promovía la proliferación celular como otros
oncogenes, sino que bloqueaba la muerte celular ante múltiples estímulos fisiológicos y
patológicos. Se compone de tres subfamilias: (1) Las proteínas anti- apoptóticas, que
incluyen Bcl-2, Bcl-xL, MCL-1, A1 y Bcl-w. Todo este grupo de proteínas conservan
los cuatro dominios homólogos a Bcl-2 (BH1-BH4). (2) Las proteínas pro-apoptóticas
multidominio, Bax, Bak y Bok. Estas últimas proteínas son importantes y se localizan
en distinto lugar, la proteína Bax se localiza principalmente en el citosol mientras que
Bak es constitutivamente mitocondrial, aunque como Bax, solo se inserta en la
membrana tras su activación. Ambas contienen una cadena hidrofóbica de aminoácidos
que es la que les permite insertarse en las membranas intracelulares. Se ha demostrado
que la proteína Bax es un componente importante en diferentes mecanismos de muerte
celular durante procesos de isquemia y ciertas enfermedades neurodegenerativas como
la enfermedad de Parkinson o la de Alzheimer. En cuanto a Bax, la inducción de su
expresión es un componente importante en diferentes mecanismos de muerte celular
durante procesos de isquemia y ciertas enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson o la de Alzheimer.
  Es importante destacar que de todas las proteínas solo-BH3 y la unión directa y
posterior activación de Bax y Bak sólo ha sido descrita por las proteínas Bim y Bid, esta
última primeros estudios demostraron que su sobre- expresión era capaz de inducir la
apoptosis, debido a que es capaz de translocar a la mitocondria e inducir muerte celular
sin que exista proteólisis y también  tiene un papel crítico conectando estímulos a la
mitocondria, permitiendo así que el proceso apoptótico avance, o bien, una vez iniciado,
se amplifique  

AUTOFAGIA
Autofagia y metabolismo energético

Cuando se produce la autofagia, además de eliminarse partes de la célula que no sirven o

que resultan perjudiciales para su sana supervivencia, los desechos se aprovechan como
metabolitos para producir energía.

la señal de inicio de autofagia no necesariamente es provista por daño intracelular . En

condiciones de estrés por falta de nutrientes u oxígeno, algunas células disparan el proceso
de autofagia sacrificando parte de sí mismas para producir energía y sobrevivir en
condiciones adversas.

La autofagia es necesaria para la supervivencia de los mamíferos. Mediante experimentos

realizados en ratones en condiciones de ayuno, se demostró que si se eliminaba Atg7
(Autophagy related gene)

se observó que, si se los alimentaba, la supervivencia se prolongaba solo por un corto

período, demostrando que el proceso era esencial para la supervivencia,
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Tanto la degradación de glucógeno para producir glucosa, como el catabolismo lipídico

para la producción de glicerol y ácidos grasos son ineficientes si las células tienen el
defecto metabólico de no poder realizar autofagia.

AUTOFAGIA Y CÁNCER

La autofagia resulta clave en el control del desarrollo tumoral y puede desempeñar un rol
dual, favoreciendo tanto el crecimiento como la eliminación de las células cancerígenas.

la autofagia constituye una estrategia de supervivencia hasta que se logra una buena
irrigación sanguínea y la consiguiente provisión de nutrientes y oxígeno

autofagia a través de drogas quimioterapéuticas puede llevar a la muerte celular, mostrando

así un rol antitumoral.

En esta línea de razonamiento, una autofagia basal sería necesaria para la tumorigénesis, así
como para la propagación en los focos metastásicos. De hecho, las células madre tumorales
serían las responsables de este proceso, pudiendo iniciar el crecimiento de tumores se
cundarios luego de la transición epitelio-mesenquimática, migración e invasión hacia los
focos metastásicos.

Células tumorales sufren un proceso de desdiferenciación desde un fenotipo epitelial hacia

uno mesenquimático a través de rearreglos del citoesqueleto y cambios en el patrón

de expresión génica, donde se inhibe la expresión de Ecadherinas, responsables de los

contactos célula-célula, y aumenta la expresión de vimentina

Actualmente existen numerosas moléculas marcadoras (CD133, CD44, SOX2, Nanog, Oct
4 entre otras30, 49-51) y procedimientos experimentales que permiten identificar
poblaciones de células madre tumorales

EL PROCESO DE AUTOFAGIA

Entre los principales eventos que una célula detecta para aumentar los niveles de autofagia
se encuentran el mal plegamiento de proteínas, organelas dañadas que funcionan de modo
anómalo o que aumentan su número de modo inadecuado, y una carencia de nutrientes o
hipoxia.

El proceso de autofagia puede dividirse en fases: 1) nucleación, 2) elongación, 3)

formación del autofagosoma maduro, 4) fusión, 5) degradación, y 6) reciclaje.
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las cuales se unen a las proteínas u organelas dañadas, marcándolas para la formación de
fagóforos (vesículas de doble membrana que contienen el material a reciclar). Algunos
miembros de la familia se unen a los fagóforos, promoviendo su maduración y fusión con el
lisosoma para formar el autofagosoma. Esta fusión permite que las enzimas lisosomales se
ocupen de la degradación enzimática de los sustratos, cuyos productos (aminoácidos,
lípidos) son luego exportados al citoplasma para su reutilización.

tiene un rol protector contra la autofagia, probablemente preservando tempranamente a la

célula de la muerte por autofagia en la iniciación tumoral, acorde al rol dual en
tumorigénesis discutido más arriba. Sin embargo, es interesante destacar que la hipoxia
inhibe la expresión de RAC3, generando así un ambiente permisivo para el proceso de
autofagia que preserva la supervivencia de las células tumorales ante la carencia de oxígeno
y nutrientes hasta que ocurre la angiogénesis .

4. CONCLUSIONES

5. BIBLIOGRAFÍA
 (S/f). Gov.ar. Recuperado el 11 de febrero de 2022, de
https://ri.conicet.gov.ar/bitstream/handle/11336/47756/CONICET_Digital_Nro.b5bd3
7dc-bc08-447f-bc19-61dafc39ce2c_A.pdf?sequence=2&isAllowed=y


6. ANEXOS