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2021
HIPERTERMIA MAGNÉTICA
Al hablar de hipertermia magnética (HM) hacemos referencia a la aplicación de nanopartículas (NP) las
mismas que poseen propiedades magnéticas sobre células tumorales o cancerígenas, a las cuales se les
da una elevación de su temperatura mediante la aplicación de un campo magnético alterno (ACMF), su
objetivo consiste principalmente en la generación de temperaturas que van de 41-46°C sobre células
tumorales con la finalidad de destruirlas sin que se vea afectado el tejido sano. (Hall & Giaccia, 2006)
En lo que refiere a las nanopartículas magnéticas (NPMs), estas pueden estar presentando dos tipos de
relajación las cuales son muy dependientes del tamaño de partícula, es así que la orientación de sus
spines lo pueden hacer mediante la relajación de Neel o Brown, en el caso de la relajación de Neel, la
pérdida de energía de partículas monodominio se debe a la relajación del momento para restablecer el
equilibrio, después de la rotación de la magnetización inducida por el campo, por otra parte en la
relajación Browniana, el campo magnético da lugar a la rotación de las partículas en el medio líquido y la
relajación que restablece el equilibrio produce pérdida de energía (Delgado, 2020), por lo general
aquellas con un diámetro menor a 15nm tienden a tener una mayor susceptibilidad por presentar una
relajación de tipo Neel.
La aplicación de hipertermia puede ser clasificada de acuerdo a los efectos que genera sobre las células
o tejidos en los que actúa lo cual se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Clasificación de los efectos generados en las células de acuerdo al tipo de hipertermia.
De estas 3 la que mas se aplica es la hipertermia moderada, aunque hay casos en los que se aplica hasta
la severa, las principales ventajas de la HM como ya se menciono anteriormente es que al ser selectiva
no afecta de manera severa a las células sanas, o lo hace de manera reversible, consiguiendo que las
células sanas se recuperen, esto es esencialmente debido a la alta vascularización que poseen las células
sanas lo que permite que el calor de una u otra manera se disipe, cosa que no sucede en las células
tumorales donde la irrigación es prácticamente nula, tal como se puede observar en la Figura 1.
Figura 1. Diferencias que se dan tras la aplicación de hipertermia magnética (HM) en células
tumorales y células sanas.
Al aplicar un campo magnético sobre las partículas estas presentan cambios en su energía interna,
consecuencia de esto se genera una disipación de calor la cual nos permite medir cuan eficiente es el
calentamiento de un fluido, razón por la cual dentro de HM es considerada como uno de los parámetros
con mayor relevancia en cuanto se trate de la elección de MNPs, esta disipación de calor se traduce no
mas que en el poder térmico absorbido (P) por unidad de masa (mMNPs), a los cuales se les a aplicado
un campo magnético, tal como se puede apreciar en la ecuación 1. En otras palabras, lo que trata de
cuantificar el SAR, que es la capacidad del coloide de NPM para poder transformar energía magnética en
calor (Pulido, 2019).
P
SAR=
mMNPs
Ecuación (1)
En cuanto al tamaño y forma de las partículas el valor de SAR resulta que se ha evidenciado que este
valor es mayor cuando el tamaño de partícula es menor a 20nm y mientras más pequeño sea mayor será
el SAR tal como se puede evidenciar en la Figura 2.
Figura 2. Valores de SAR en nanopartículas esféricas de S1= 4,4 nm; S2= 4,9nm; S3=7,9nm
(Bhattacharya, Roychowdhury, Tiwari, Prasad, & Dipankar Nayar, 2015)
Figura 3. Influencia de la concentración de las nanopartículas con respecto a los valores de SAR, según
la intensidad del campo magnético (Bhattacharya, Roychowdhury, Tiwari, Prasad, & Dipankar Nayar,
2015)
Todos los parámetros antes mencionados son de esencial importancia para la elección de nanopartículas
superparamagnéticas sin embargo lo que más debe primordial es la biocompatibilidad que estas
presenten al ser introducidas al cuerpo, razón por la cual sobre la superficie de estas y el medio en el
que estén dispersas se adhiere una capa que les otorgue biocompatibilidad, estabilidad estructural e
impedir la agregación entre estas, por este motivo es esencial prestar atención al momento del SAR ya
que producto de estas biotransformaciones cambian los tamaños, formas y concentraciones de las NPM
en los ferrofluÍdo, razón por la cual es primordial trabajar condicionados a las características fisiológicas
más cercanas a las que van a estar siendo sometidas en las células oncológicas con la finalidad de
obtener valores óptimos de SAR y evitar riesgos para el paciente (Bocos, 2017).
- METODOS CALORIMETRICOS
Se fundamentan en la medición directa de los cambios que se dan en la temperatura que presenta las
nanopartículas con respecto al tiempo, al estar frente a un campo magnético, esto se puede deducir en
la ecuación 2
C ∆T
SAR= ( )
c ∆t
Ecuación (2)
Para su medición se requiere de una sonda de temperatura elaborada a partir de fibra óptica la cual
posee un sistema de calentamiento tras la inducción magnética la cual esta conformada por una bobina
que se enfría con agua y esta conectada a un generador de alta potencia como se puede apreciar en la
Figura 4.
Figura 4. Metodo calorimétrico para evaluar la eficiencia energética de las nanopartículas (Abenojar,
Wickramasinghe, Bas-Concepcion, & Samia, 2016)
- METODOS MAGNETOMÉTRICOS
Este método por su parte evalúa la eficacia del calentamiento o el calor liberado en base a la
magnetización de la muestra, es decir la respuesta magnética de las particulas, para el calculo de SAR en
este método se lo hace mediante la integración de la magnetización con respecto al campo magnético
tal como se muestra en la ecuación 3 a continuación (Andreu & Natividad, 2013).
La medición del SAR debe darse como ya se menciono anteriormente bajo condiciones adiabáticas con
la finalidad de evitar posibles interferencias, sin embargo existen también algunos factores que pueden
afectar o influir sobre SAR, dentro de estos destacan la magnetización de la muestra, temperatura de
saturación, la intensidad del campo magnético y frecuencia aplicada, forma y tamaño de partícula,
influye también la transformación que las nanopartículas tengan para hacerlas biocompatibles entre
otros (Bhattacharya, Roychowdhury, Tiwari, Prasad, & Dipankar Nayar, 2015).
Los valores de SAR de igual manera son directamente proporcionales y depende ampliamente de la
intensidad y la frecuencia del campo magnético aplicado, siendo así que los valores máximos de SAR
corresponden t =1, donde w corresponde a la frecuencia angular ( = 2πf) valores menores a 1 varían
con la frecuencia e intensidad del campo, mientras que mayores a este el valor de SAR resulta ser
independiente de la frecuencia (Delgado, 2020).
En cuanto a los procesamientos que se dan en las nanopartículas para hacerlas biocompatibles estos
generan una disminución en los valores de SAR principalmente se ha evidenciado que en NPM que han
ingresado al interior de las células presentan procesos de magnetización irreversible, aumento de
temperaturas de bloqueo lo que disminuye los valores, influyen aquí también los tamaños de partículas
y la concentración en la que se encuentran (Corato, y otros, 2014)
Existe una variedad de métodos que nos pueden permitir la obtención de NPMs, entre estas están los
métodos físicos (consisten en la subdivisión de los materiales según el volumen) o químicos también
reconocidos como procesos de tipo bottom-up, en las cuales la síntesis se da a partir de precursores o
iones de hierro, bajo condiciones de síntesis las cuales favorecen la obtención de nanopartículas de
tamaño y forma adecuada (Castillos, López, & Múzquiz, 2018), parámetros de suma importancia ya que
de estos depende estrechamente las propiedades magnéticas que tendrán las nanopartículas, además
influye su estructura cristalina por lo que es importante ser cautelosos a la hora de seleccionar el tipo de
método que se va a utilizar, dentro de los cuales tenemos.
De estos destacan la molienda mecánica y la condensación de gas inerte, basan sus métodos en la
subdivisión según el volumen en bulto, no obstante estos métodos presentan desventajas ya que no se
puede tener mayor control sobre el tamaño, forma y composición factores de suma importancia en
NPM.
Resultan los mas efectivos y utilizados para la síntesis de nanopartículas, se basan en la elaboración de
un núcleo mediante precipitación de precursores y su posterior agrandamiento o crecimiento hasta
llegar a una distribución uniforme en los tamaños de las nanopartículas, para el bloqueo del crecimiento
por lo general se utiliza surfactantes, los cuales se unen al núcleo evitando se adhieran a esté más
moléculas, bloqueando como tal el crecimiento de la NP.
Sol-gel
Esta técnica permite la síntesis de nanopartículas que van de 10-100nm, se logra la obtención de
superficies controladas con propiedades físicas únicas logradas mediante la combinación de materiales
orgánicos e inorgánicos (Hao, Xing, Xu, & Hou, 2010)
Para la etapa sol, se parte de una dispersión de partículas coloidales con tamaños de 10-100nm en un
líquido, en esta etapa los iones metálicos empiezan a unir mediante la generación de enlaces de oxigeno
(Chamé, 2013) (Castillos, López, & Múzquiz, 2018)
En la etapa de gel se empieza a dar el crecimiento de las nanopartículas con la finalidad de la formación
de una red rígida formada por microporos, este sistema va perdiendo de manera continua liquido hasta
pasar a un estado sólido, se da una policondensación continua hasta que la porosidad del material se ve
reducida.
Posterior a esto el gel pasa a ser sometido a temperatura ambiente con la finalidad de eliminar
completamente el contenido de agua que haya quedado, en si esta técnica consiste en:
Gelificación
- Coprecipitación alcalina
Es uno de los métodos más utilizados debido a la facilidad y sencillez que presenta para la
obtención de nanopartículas mediante la formación inicial de cristales a través de la aplicación
de precursores que por lo general son sales (nitritos, cloratos, sulfatos) férricos (Fe 3+) y
Ferrosos (Fe 2+), los mismos que se diluyen en un medio acuoso acido, y se generan
precipitados por la acción de un agente precipitante que por lo general es una base fuerte como
el hidróxido de sodio o amonio, tal como se muestra en la siguiente reacción (Chamé, 2013).
2Fe3++ Fe2+ + 8OH- → Fe3O4 + 4H2O
En este método se debe tener en cuenta algunos factores que nos permitirán obtener un rango
de tamaños homogéneos de nuyestras NPMs como lo son el pH de la disolución, la temperatura,
la concentración de ambos cationes, el tipo de estabilizador utilizado entre otros, por lo general
este método y teniendo en cuenta estos factores nos permiten obtener rangos de tamaño que
van desde los 5-15nm (Aldama, y otros, 2009).
Dentro de este método se puede adicionar también la presencia de un electrolito el cual tiene
como función permitirnos estratificar de mejor manera las NPMs de acuerdo a su tamaño al
separar la disolución en dos fracciones teniendo una de estas que corresponde a las de mayor
tamaño y otra que son las más pequeñas.
- METODO DE MOSSART MODIFICADO (Sodipo & Aziz, 2013) (Zayeda, Ahmed, NG.Imam, &
Sherbinya, 2016)
Resulta ser una variante del método de coprecipitación alcalina, en la cual se utiliza de igual
manera iones férricos Fe3+ y ferrosos Fe2+, los mismos que son trabajados bajo algunas
condiciones como son pH 10 de las sales utilizadas (por lo general cloruros), en condiciones
inertes de nitrógeno y a temperatura ambiente, gracias a este método los rangos de tamaño
obtenido de las nanopartículas por lo general van alrededor de los 30nm.
- DESCOMPOSICIÓN TÉRMICA
Entre las ventajas que presenta este método están principalmente que de acuerdo al surfactante
utilizado se puede controlar el tamaño de partícula a obtener, y evita la agregación entre ellas por
esta ruta es posible obtener tamaños comprendidos entre 4 a ≥15nm, su principal limitación es que
al estar disueltas en solventes orgánicos limitan su uso en aplicaciones biomédicas.
- APLICACIÓN DE MOLDES
Para este método se da inicialmente un proceso de coprecipitación para luego el producto de esto
sea colocado en el interior de moldes de tamaño nanométrico o también llamadas nanoestructuras.
- MÉTODO HIDROTERMAL
Consiste de igual manera en la aplicación inicial de una coprecipítación de manera similar aplicando
precursores ferrosos y férricos a los cuales se les aplica posteriormente una base fuerte, a todo esto
se le llama nucleación en donde el producto obtenido de este paso se dirige hacia una autoclave de
teflón donde va a ser sometida a valores elevados de presión superiores a la presión atmosférica y
temperatura que nos permitirán obtener NPMs con rangos de tamaño alrededor de 39nm los
mismos que tienden a presentar un comportamiento ferrimagnético, (Bocos, 2017)dentro del
autoclave en su extremo más caliente se da la disolución de nutrientes, mientras que en la parte o
extremo de menor temperatura se da la formación de cristales, este método es recomendable en
aquellos casos donde se va a dar el crecimiento de grandes cristales y de buena calidad, sin embargo
implican un alto costo y no permite observar cómo se da el crecimiento del cristal durante el
proceso (Chamé, 2013).
- OXIDO REDUCCIÓN
A partir de esta ruta se da la síntesis de nanopartículas a partir de procesos de perdida y ganancia de
electrones mediante reacciones REDOX, la producción de nanopartículas se da tras la transferencia de
uno o mas electrones de parte de un agente reductor a un agente oxidante, se considera como un
método rápido sin embargo depende mucho de la cantidad y tipo de reactivos y solventes utilizados.
Previo a la introducción de las MNPs en el cuerpo es necesario dar recubrimiento a las nanopartículas
generadas, esto con la finalidad de que estas sean biocompatibles con el cuerpo, eviten interacciones
interparticulares que conducen a aglomeraciones, retardar el reconocimiento como un cuerpo extraño
evitando su eliminación o acción por parte del sistema reticuloendotelial (RES), además que la
modificación de la superficie permite proteger al núcleo metálico de procesos oxidativos, de entre estas
en cuanto a biocompatibilidad, resalta la evasión de aglomeraciones entre las MNPs, ya que esto puede
ocasionar aumentos de tamaño y cambios en las propiedades magnéticas, además de poder ocasionar la
formación de trombos que pueden afectar de manera significativa al paciente, por otro lado también es
fundamental verificar que todas las NPM introducidas sean capaces de tolerar las condiciones
fisiológicas del cuerpo humano, llegando a su órgano diana que en este caso son las células tumorales
para lograr todo esto es necesario realizar modificaciones sobre la superficie de las NPMs, pero estas
modificaciones se dan de acuerdo a las propiedades que deseamos obtengan o se les quiera aportar, es
así que tenemos las siguientes modificaciones según lo que se desea lograr:
- Recubrimientos inorgánicos (Gallo, Long, & Aboagye, 2013) (Gupta & Gupta, 2005)
Destacan en estos el uso del sílice y organosílice los mismo que otorgan de estabilidad al medio acuoso
afectan las interacciones interparticulares evadiendo la formación de aglomerados, esto se genera por
aumentos en la carga electrostática debido a que al estar en presencia de un pH fisiológico tiende a
cargarse negativamente, por otra parte la principal desventaja de este tipo de recubrimiento es la
formación de enlaces de tipo covalente lo que dificulta su liberación de la superficie de la partícula o
desorción.
Adicional a esto, existe también el recubrimiento con oro, que de igual manera ofrece una protección
frente a la aglomeración, sin embargo, la escasa naturaleza reactiva de este metal hace que se dificulte
su adherencia a la superficie del núcleo de oxido de hierro.
- Recubrimientos orgánicos
Tras los procesos de recubrimiento es importante también realizar una funcionalización los cuales
dependerán del tipo de uso que se le vaya a dar a las NMP, que para el caso de HM resultan más
eficaces los recubrimientos inorgánicos de silice o sus derivados ya que disminuyen la supervivencia
tumoral, esto por la estabilidad que les otorgan, la carga superficial más negativa al estar en condiciones
fisiológicas y un aumento menos marcado de la temperatura al darse una degradación intracelular de
los polímeros (Ruíz, 2016).
CONCLUSIONES
Las nanopartículas magnéticas de óxidos de hierro son la primera opción por sus múltiples ventajas
entre las que destacan su biocompatibilidad, histéresis nula, bajo coste y la adaptabilidad con la que se
puede manejar sus propiedades a través de su tamaño, sin embargo siempre se requerirá de realizar
procesos de optimización que nos permitan obtener valores de magnetización y que la química de
superficie sean óptimos, con la finalidad de que al ser aplicados en HM actúen de manera selectiva y los
beneficios en la terapia sean siempre de mayor peso en comparación a los riesgos.
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