Fronteras - Sobre La Pérdida Celular y La Vulnerabilidad Selectiva de Las Poblaciones Neuronales en La Enfermedad de Parkinson - Neurología

6/12/21 21:13 Fronteras | Sobre la pérdida celular y la vulnerabilidad selectiva de las poblaciones neuronales en la enfermedad de Parkinson | Neu…
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Modelización de la enfermedad de Parkinson: superando la brecha traslacional
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TABLA DE CONTENIDO
Abstracto
Introducción
Fisiopatología de la
enfermedad de
Parkinson
¿Dónde y cuándo
aparece la pérdida
neuronal en la EP?
Sustantia Nigra Pars

Compacta
Núcleo
pedunculopontino y
locus coeruleus
Núcleo motor
dorsal del vago,
núcleos rafe, núcleo
basal de Meynert y
área tegmental
ventral
Tálamo, hipotálamo,
bulbo olfatorio
Sistema nervioso
periférico, médula
espinal y otras
regiones del cerebro
¿Orden regional de
pérdida celular?
¿Cuáles son las

características
comunes que
comparten las
neuronas afectadas
en la EP?
Toxicidad de la
dopamina
Contenido de hierro
(https://spotlight.frontiersin.org/submit?utm_source=fweb&utm_medium=fjour&utm_campaign=rtlg_2020_gen)
Ritmo autónomo
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arborización axonal (https://w
Una hipótesis de
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2018.00455/full 1/35
falla bioenergética

global  
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tratamientos de la 
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Artículo de revisión
Parte delantera. Neurol., 19 de junio de 2018 | https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00455
Abstracto
(https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00455)
Introducción
Sobre la pérdida celular y la vulnerabilidad
enfermedad de
Parkinson
selectiva de las poblaciones neuronales en la

¿Dónde y cuándo
enfermedad de Parkinson
aparece la pérdida
neuronal en la EP?

Nicolas Giguère (https://www.frontiersin.org/people/u/325036)† ,
Compacta Samuel Burke Nanni
(https://www.frontiersin.org/people/u/556915) y
Núcleo
†
Louis-Eric Trudeau
(https://www.frontiersin.org/people/u/55676)
pedunculopontino y
*
locus coeruleus
Grupo de Investigación CNS, Departamento de Farmacología y Fisiología, Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina,
Université
Núcleo de Montréal, Montreal, QC, Canadá
motor
dorsal del vago,
Se han
basal realizado
de Meynert y avances significativos al descubrir los factores que hacen que las neuronas sean
vulnerables en la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, los eventos patógenos críticos que
área tegmental
ventral
conducen a la pérdida de células siguen siendo poco conocidos, lo que complica el desarrollo de
intervenciones que modifican la enfermedad. Dado que los síntomas motores cardinales y la patología de
bulbo olfatorio
la EP implican la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia negra pars compacta (SNc), la
Sistema nervioso
mayor parte
periférico, méduladel trabajo en el campo de la EP se ha centrado en esta población neuronal específica. Sin
embargo, la EP no es una enfermedad de las neuronas DA exclusivamente: se ha informado patología,
espinal y otras
sobre todo en forma de cuerpos de Lewy y neuritas, en múltiples regiones del sistema nervioso central y
¿Orden regional de
periférico, incluido,por ejemplo, el locus coeruleus, el núcleo del rafe dorsal. y el núcleo motor dorsal del
pérdida celular?
vago. Es probable que la pérdida celular y / o terminal de estos núcleos adicionales contribuya a algunos
¿Cuáles son las
de los otros síntomas de la EP y, sobre todo, a las características no motoras. Sin embargo, en la
características
actualidad
comunes que no está claro exactamente qué regiones muestran una pérdida celular real y bien documentada.
comparten las
En esta revisión, primero examinaremos la solidez de la evidencia que describe las regiones de pérdida
neuronas afectadas
celular
en la EP? en la EP idiopática, así como el orden en que ocurre esta pérdida. En segundo lugar, discutiremos
las características
Toxicidad de la neuroquímicas, morfológicas y fisiológicas que hacen vulnerables a las neuronas SNc
DA, y examinaremos la evidencia de que estas características se comparten entre las poblaciones
dopamina
neuronales
Contenido afectadas
de hierro por la EP.
Ritmo autónomo
Introducción
Tamaño de 
Una hipótesis de
falla
La bioenergética
enfermedad de Parkinson (EP) se describió por primera vez hace dos siglos en un ensayo sobre la parálisis
global
temblorosa ( 1 ). Desde entonces, se han logrado grandes avances en la comprensión de los conceptos básicos de la
Hacia mejores Sin embargo, como ocurre con muchos otros trastornos neurodegenerativos, todavía no existe un
enfermedad.
tratamientos de la
tratamiento modificador de la enfermedad para la EP. Desafortunadamente, el progreso ha sido lento y una
EP
comprensión profunda de los procesos patológicos ha sido esquiva.
Contribuciones de
La EP como diagnóstico clínico se caracteriza por la detección de déficits motores significativos (que incluyen
autor
bradicinesia,
Declaracion de temblor en reposo y rigidez) debido, en gran parte, a una pérdida de neuronas que contienen dopamina
(DA) dedelainteres
conflicto sustancia negra pars compacta (SNc). . El SNc es una población neuronal que se proyecta hacia el caudado
y el putamen
Expresiones de y es fundamental para la regulación de los circuitos de los ganglios basales. En la presentación clínica, se
gratitud
ha estimado que el 40-60% de las neuronas SNc DA ya se han degenerado ( 2 , 3 ). Las características clínicas de la
enfermedad son diversas e incluyen características no motoras sustanciales que incluyen disfunción autonómica y
Abreviaturas
olfativa, estreñimiento, alteraciones del sueño, depresión y ansiedad ( 4 - 6 ).
Referencias
Los criterios de diagnóstico para la enfermedad de Parkinson han sido redefinidos recientemente por la Sociedad
Internacional
TABLA de Enfermedades
DE CONTENIDO de Parkinson y del Movimiento (MDS), con los Criterios de diagnóstico clínico de
MDS para la enfermedad de Parkinson [Criterios MDS-PD ( 7 )]. Se hace un diagnóstico cuando hay parkinsonismo
Abstracto
documentado (definido como bradicinesia, con temblor en reposo y / o rigidez), seguido de la exclusión de otras
Introducción
posibles causas de parkinsonismo y con criterios de apoyo adicionales, que incluyen disfunción olfativa o denervación
simpática cardíaca
Fisiopatología de la [ver ( 7 )]. La naturaleza reciente de esta reevaluación ilustra tanto la heterogeneidad de la
enfermedad de
expresión de la EP como las dificultades encontradas para definirla.
Parkinson
En aproximadamente el 70% de los 'casos de EP clínicamente típicos', el hallazgo patológico distintivo es la presencia
¿Dónde y cuándo
de patología
aparece de Lewy (LP) en el SNc ( 4 , 5 ); sin embargo, LP también se encuentra a través de los nervios central,
la pérdida
neuronal en la
periférico y EP?
entérico. sistema (CNS, PNS y ENS) ( 6 ). Esto incluye tanto los cuerpos de Lewy como las neuritas de
Lewy: ambas
Sustantia inclusiones celulares similares, formadas predominantemente de α-sinucleína agregada, pero también
Nigra Pars
Compacta
incluyen una gran cantidad de moléculas, proteínas y orgánulos diferentes, como ubiquitina, tubulina,
neurofilamentos, lípidos y mitocondrias ( 8 ).
Núcleo
pedunculopontino y
Al considerar
locus coeruleus la localización amplia de LP y los orígenes de los diversos síntomas de la EP, un punto crítico a
considerar es la disfunción y pérdida de neuronas en regiones del SNC y SNP, distintas del SNc. De hecho, se han
Núcleo motor
realizado
dorsal muchos estudios que concluyen que las neuronas colinérgicas del núcleo pedunculopontino (PPN), las
del vago,
neuronas
núcleos rafe,noradrenérgicas
núcleo del locus coeruleus (LC), las neuronas colinérgicas del núcleo basal de Meynert (NBM) y
basal de Meynert y
del núcleo motor dorsal del vago (DMV) y las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe (RN) se pierden en la
área tegmental
EP. La solidez de la evidencia de la pérdida real del cuerpo de células neuronales en estas regiones es muy variable y
ventral
es una de las preguntas que se abordan en la presente revisión. El hecho de que los criterios diagnósticos de la EP se
hayan
bulbo ido afinando a lo largo del tiempo añade otra capa de complejidad a la tarea de identificar el origen de los
olfatorio
diversos síntomas de la EP. Actualmente, la EP se clasifica en subtipos primarios o secundarios. El parkinsonismo
Sistema nervioso
primariomédula
periférico, incluye formas genéticas e idiopáticas de la enfermedad y el parkinsonismo secundario incluye formas
inducidas por fármacos, infecciones, toxinas, defectos vasculares, traumatismos cerebrales o tumores o disfunciones
espinal y otras
metabólicas. Este segundo subtipo de EP también se denomina en ocasiones parkinsonismo atípico cuando es
¿Orden regional de
concomitante con parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica o degeneración corticobasal, por ejemplo.
pérdida celular?
El parkinsonismo primario incluye formas genéticas e idiopáticas de la enfermedad y el parkinsonismo secundario
¿Cuáles
incluyeson las
formas inducidas por fármacos, infecciones, toxinas, defectos vasculares, traumatismos cerebrales o tumores o
características
disfunciones metabólicas. Este segundo subtipo de EP también se denomina en ocasiones parkinsonismo atípico
comunes que
cuando eslasconcomitante con parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica o degeneración corticobasal, por
comparten
neuronas
ejemplo. afectadas
El parkinsonismo primario incluye formas genéticas e idiopáticas de la enfermedad y el parkinsonismo
en la EP?
secundario incluye formas inducidas por fármacos, infecciones, toxinas, defectos vasculares, traumatismos cerebrales
Toxicidad
o tumoresde la
o disfunciones metabólicas. Este segundo subtipo de EP también se denomina en ocasiones parkinsonismo
dopamina
atípico cuando es concomitante con parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistémica o degeneración
Contenido de hierro
corticobasal, por ejemplo.
Ritmo autónomo
Dado que es probable que la patología surja a través de diferentes procesos dependiendo de los subtipos de EP, y dado
Tamaño
que la de
clasificación moderna no existía cuando se produjo una parte sustancial de la literatura de investigación, se 
arborización axonal
intenta alcanzar una visión general clara de varios marcadores fisiopatológicos y su vínculo con la progresión de la (https://w
Una hipótesis de
enfermedad para cada subtipo de EP presenta un desafío importante. Esta revisión se centrará principalmente en la
global
EP idiopática, ya que esta categoría representa la gran mayoría de los casos y es probable que represente a la mayoría
Hacia
de losmejores
sujetos examinados en los estudios en los que no se proporcionó el tipo de EP.
tratamientos de la
EPOtro obstáculo importante en la investigación de la EP es que la cadena de eventos que conduce a la muerte de las
neuronas aúndeno está clara. El hecho de que se piense que la patología comienza años o décadas antes de la aparición
Contribuciones
de los síntomas podría explicar, en parte, esta falta de progreso.
autor
Declaracion de
Se ha considerado que la EP existe como una enfermedad estrictamente monogenética o desencadenada por el medio
ambiente, así como una mezcla de las dos. Se ha propuesto que los mecanismos patológicos en el núcleo de cada
Expresiones de
forma convergen en causar estrés celular secundario a disfunción mitocondrial, proteostasis perturbada y estrés
gratitud
oxidativo elevado. Un enigma importante es que, a primera vista, estos factores por sí solos no logran explicar por qué
Abreviaturas
la patología de la EP está restringida a subconjuntos muy limitados de núcleos cerebrales. Por lo tanto, una pregunta
Referencias
clave es ¿qué tienen en común estas neuronas sensibles a la EP y qué tienen en ellas que las hace más vulnerables en
comparación con las neuronas de otras regiones del cerebro?
TABLA DE CONTENIDO
Se requiere una mejor comprensión de la naturaleza fundamental de la pérdida celular y la disfunción celular en el
cerebro parkinsoniano para desarrollar estrategias terapéuticas novedosas y críticamente necesarias. En esta revisión,
Abstracto
nuestro objetivo es reevaluar la evidencia de la pérdida de células en la EP y luego resaltar las características comunes
Introducción
que podrían explicar su vulnerabilidad selectiva.
enfermedad de
Parkinson
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
¿Dónde y cuándo
El enfoque
aparece en las neuronas DA SNc ha traído avances significativos en nuestra comprensión de la fisiopatología de la
la pérdida
neuronal en la EP?
EP, así como de las vías de señalización que conducen a la muerte de las neuronas DA. Se han realizado estudios que
Sustantia
utilizanNigra Parsselectivas de neuronas DA como 6-OHDA y MPTP, así como investigaciones de productos génicos
toxinas
Compacta
mutados en formas familiares de la enfermedad (incluidas α-sinucleína, Parkin, Pink1, LRRK2, DJ-1 y GBA1).
Núcleo
fundamental para comprender mejor algunos de los procesos disfuncionales clave implicados en la enfermedad. Estas
pedunculopontino y
incluyen eliminación de proteínas ( 9 - 11 ), la rotación mitocondrial ( 12 - 14 ), la gestión de ROS ( 15 , 16 ), y la
locus coeruleus
inflamación ( 17 , 18). Se ha propuesto que las perturbaciones de estos procesos subyacen a distintas disfunciones
Núcleo motor
fisiológicas en las neuronas vulnerables a la EP ( 19 ). No obstante, desde la primera introducción de la levodopa en la
dorsal del vago,
décadarafe,
núcleos de núcleo
1950 y el desarrollo de la estimulación cerebral profunda en la década de 1990, una mayor comprensión de
basal de Meynert y de la EP aún no ha permitido el descubrimiento de terapias modificadoras de la enfermedad.
la fisiopatología
área tegmental
Como se dijo anteriormente, la EP es más que una simple enfermedad de DA y SNc. Es probable que los síntomas no
ventral
motores,
Tálamo, que incluyen un sentido del olfato reducido, estreñimiento, hipotensión ortostática, trastornos del sueño,
hipotálamo,
depresión
bulbo y ansiedad, se deban a una función deteriorada y / o pérdida de neuronas no DA ( 20 ). Por tanto, ha habido
olfatorio
un interés
Sistema creciente en comprender mejor las implicaciones de otras regiones del SNC y SNP en la progresión de la
nervioso
patología
periférico, de la EP. A principios de la década de 2000, el trabajo pionero de Braak y sus colegas definieron las etapas
médula
espinal y otras
de la EP basadas en la aparición de LP en varias regiones del sistema nervioso, correlacionando sus hallazgos con la
progresión sintomática de la enfermedad ( 21 - 23). En particular, se detectó LP en los núcleos motores dorsal IX / X,
¿Orden regional de
la zona reticular intermedia, el bulbo raquídeo, el tegmento pontino, el RN caudal, el núcleo reticular gigantocelular,
pérdida celular?
el complejo coeruleus-subcoeruleus, la pars compacta de la sustancia negra , el prosencéfalo basal, la mesocorteza y la
¿Cuáles son las
neocorteza. Sin embargo, múltiples líneas de evidencia sugieren que LP no se ve sistemáticamente en el cerebro de la
características
EP y que
comunes que la LP también está documentada en individuos sanos ( 24 ). Además, en algunos casos de EP, y más
notablemente en formas genéticas de inicio temprano, se ha informado que se produce la pérdida de neuronas SNc
comparten las
neuronas afectadas
DA en ausencia de LP detectable ( 25 - 27 ).
en la EP?
Aunque el papel de la LP en la patogenia de la EP ha sido objeto de mucho debate ( 28), la detección de LP ha seguido
Toxicidad de la
siendo fundamental en las investigaciones de las regiones y circuitos cerebrales clave que subyacen a la fisiopatología
dopamina
de la EP.de
Contenido Enhierro
este contexto, puede ser útil centrar la atención en las regiones del cerebro y del SNP que muestran
muerte celular documentada y / o degeneración axonal, independientemente de la presencia o ausencia de LP. Quizás
Ritmo autónomo
esto podría proporcionar nuevas perspectivas sobre las causas reales, más próximas, de los principales síntomas de la
Tamaño de 
enfermedad y su progresión. Relevante hasta el punto actual, en su trabajo más reciente y profundo, Braak y Tredici
Una hipótesis de
escriben: “Le atribuimos el mismo peso a la axonopatía y la disfunción de las células nerviosas (presumiblemente
global
atribuible, pero
no limitado, a la presencia de patología de Lewy) que a la muerte neuronal porque el desarrollo de la
Hacia mejores
patología junto con la pérdida de neurotransmisores, axonales,6 ).
tratamientos de la
EP
¿Dónde y cuándo aparece la pérdida neuronal en la EP?

Contribuciones de
autor
Se cree que la pérdida de neuronas en el cerebro ocurre en el contexto del envejecimiento normal. Por ejemplo, ha
Declaracion de
habido de
conflicto varias publicaciones que informan una disminución significativa dependiente de la edad en el número de
interes
neuronas de
Expresiones en el SNc ( 29 - 37 ), así como en regiones como el PPN ( 38 ) y LC ( 39 , 40 ). Más allá de la pérdida de
células asociada con el envejecimiento normal, una pregunta clave es ¿en qué parte del cerebro se puede encontrar
gratitud
una pérdida neuronal sustancial en la EP?
Abreviaturas
Aunque numerosas publicaciones se han referido a la pérdida de células que se produce en muchas regiones del SNC y
Referencias
SNP en el contexto de la EP, pensamos que era pertinente reevaluar la literatura científica publicada que aborda esta
cuestión.
TABLA DE CONTENIDO
Para ello, nos esforzamos mucho en encontrar trabajo concentrándonos en la pérdida neuronal y no solo en la
Abstracto
desnervación [como es común en el corazón, por ejemplo ( 41 - 43 )]. Encontramos 90 artículos de investigación
Introducción
primarios que informan pérdida de células específicas de la EP en las siguientes regiones (Tabla 1 ): SNc, VTA,
amígdala, corteza, DMV, hipotálamo, núcleo tegmental laterodorsal, LC, NBM, OB, núcleo reticular pontino oral, PPN
enfermedad de
, corteza motora pre-suplementaria, RN, núcleo supraóptico, ganglios simpáticos / parasimpáticos y tálamo. Estos
Parkinson
artículos originales abarcan desde 1953 hasta 2015. Las técnicas utilizadas para cuantificar la pérdida celular variaron
¿Dónde y cuándo
y las hemos clasificado en consecuencia. En todas las regiones examinadas, 14 de los exámenes se definieron como
aparece la pérdida
observacionales
neuronal en la EP? , 39 como implicantesconteo manual , 18 usaron conteo asistido por computadora y 26 usaron
estereológicométodos
Sustantia Nigra Pars de conteo. Si bien es informativo, el valor de los estudios observacionales puede considerarse
limitado dada su falta de precisión y el hecho de que están muy influenciados por el observador. La falta de sesgo
Compacta
también es difícil de asegurar en estudios que involucran el conteo manual. Esta técnica tampoco puede garantizar
Núcleo
que una celda no
pedunculopontino y se cuente dos veces si está presente en dos secciones posteriores. Otras técnicas, como el recuento
locus coeruleus
asistido por computadora, se desarrollaron para mejorar estos métodos antes mencionados, sin embargo, también
están motor
Núcleo limitadas porque a menudo carecen de un muestreo sistemático riguroso, son sensibles a la contracción del
dorsal del vago,
tejido y, a menudo, no pueden tener en cuenta el grosor del tejido local, o para células dañadas en los bordes de los
cortes.
basal Estos problemas
de Meynert y se abordan sistemáticamente utilizando técnicas modernas de conteo estereológico. Otro
tema a considerar es que muchos de los estudios incluidos en esta revisión, incluidos los que emplean estereología, no
área tegmental
ventral
utilizaron controles pareados por edad o no indicaron si el recuento se realizó a ciegas al diagnóstico. Otra
característica
Tálamo, aparente de esta literatura es la diversidad de iteraciones del método utilizado, el número variable de
hipotálamo,
bulbo olfatorio
regiones cerebrales evaluadas en cada estudio y, lo que es más importante, la etapa o tipo de EP estudiado (y cómo se
Sistema nervioso
definió). Aquí, discutiremos la evidencia de pérdida celular (si no se indica lo contrario, en relación con los casos de
control sanos), ordenando las regiones en subsecciones de acuerdo con la solidez de la evidencia (Tabla Otra
espinal y otras
característica
regiones aparente de esta literatura es la diversidad de iteraciones del método utilizado, el número variable de
del cerebro
regiones cerebrales evaluadas en cada estudio y, lo que es más importante, la etapa o tipo de EP estudiado (y cómo se
¿Orden regional de
definió).
pérdida Aquí, discutiremos la evidencia de pérdida celular (si no se indica lo contrario, en relación con los casos de
celular?
control sanos), ordenando las regiones en subsecciones de acuerdo con la solidez de la evidencia (Tabla Otra
¿Cuáles son las
característica aparente de esta literatura es la diversidad de iteraciones del método utilizado, el número variable de
características
comunes
regionesque cerebrales evaluadas en cada estudio y, lo que es más importante, la etapa o tipo de EP estudiado (y cómo se
comparten las
definió). Aquí, discutiremos la evidencia de pérdida celular (si no se indica lo contrario, en relación con los casos de
neuronas afectadas
control
en la EP? sanos), ordenando las regiones en subsecciones de acuerdo con la solidez de la evidencia (Tabla1 ).
Toxicidad de la
dopamina
TABLA 1 de hierro
Contenido
Ritmo autónomo
(https://www.frontiersin.org/files/Articles/383041/fneur-09-00455-HTML-r1/image_m/fneur-09-00455-t001.jpg)
Tamaño de
Tabla 1. Lista de 90 estudios que cuantifican la pérdida de neuronas en el cerebro en la EP.

Una hipótesis de
global
Hacia mejores
tratamientos de la
EP
Contribuciones de
autor
Declaracion de
Expresiones de
gratitud
Abreviaturas
Referencias
TABLA DE CONTENIDO
Abstracto
Introducción
enfermedad de
Parkinson
¿Dónde y cuándo
aparece la pérdida
neuronal en la EP?

Compacta
Núcleo
pedunculopontino y
locus coeruleus
Sustantia Nigra Pars Compacta
Núcleo motor
La pérdida
dorsal de neuronas SNc DA en la EP es indiscutible. Aquí encontramos 38 estudios que abordan esto
del vago,
directamente con un total de 612 cerebros. Sin embargo, si consideramos los métodos utilizados, encontramos que 10
basal de Meynert y
de estos estudios fueron observacionales, 8 involucraron métodos de conteo manual, 8 usaron métodos asistidos por
área tegmental
computadora y 12 usaron estereología. Considerando los métodos estereológicos como la mejor práctica para la
ventral
evaluación
Tálamo, imparcial del número de células, se cuantificaron 181 cerebros como tales para SNc: todavía un gran
hipotálamo,
número.
bulbo La pérdida celular promedio informada para estudios que involucran métodos estereológicos es ~ 68%. La
olfatorio
definición
Sistema y el estadio clínico de la EP en la mayoría de los estudios variaron enormemente, especialmente en los
nervioso
informes.
periférico, Por ejemplo, para los 12 estudios que utilizaron métodos estereológicos, tres artículos ( 74 , 76 , 79) organizó
médula
espinal y otras
cada caso de acuerdo con la puesta en escena de Braak (era de esperar dado que la puesta en escena de Braak solo se
produjo a principios de la década de 2000). En los mismos 12 estudios, la edad "desde el inicio de la enfermedad"
¿Orden regional de
varió entre 1 y 27 años cuando se indicó, las calificaciones de Hoehn y Yahr (H&Y, utilizadas para describir la
pérdida celular?
gravedad de la progresión de los síntomas de la EP) variaron entre 2 y 5 y la puntuación UPDSR ( que incluye la
¿Cuáles son las
clasificación H&Y, los síntomas y las puntuaciones de calidad de vida) también se proporcionó en ocasiones. Se
características
encontró
comunes que una correlación con la duración / gravedad de la enfermedad en 10 estudios. Es relevante mencionar aquí
que algunos
comparten las autores, entre ellos Gibb et al. ( 56) han discutido la vulnerabilidad selectiva de subregiones restringidas
neuronas afectadas
dentro del SNc. Estos datos son importantes y relevantes para la progresión del campo; sin embargo, encontramos
en la EP?
esta distinción ausente en la mayoría del trabajo que examinamos.
Toxicidad de la
dopamina
Contenido de hierro
Metodología y escalas de progresión de la EP
Ritmo autónomo
Se realizaron búsquedas en la literatura científica utilizando los motores de búsqueda y las bases de datos de PubMed,
Tamaño
GoogledeScholar y Science Direct. Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda: "EP" y "pérdida celular", "muerte 
celular" o "número reducido de células / neuronas". Además, estos términos se utilizaron en combinación con (https://w
Una hipótesis de
palabras clave de estructura cerebral: "SNc", "VTA", "LC", "Raphe", "DMV", "PPN", "NBM" y "sistema entérico"
global
("ENS" ) y "gut". Se examinaron las reseñas y los resúmenes de los artículos originales y luego, cuando fue apropiado,
Hacia mejores Cuando se encontró alguna reclamación directa o indirecta por pérdida de células (en lugar de solo la
se leyeron.
tratamientos de la
presencia de LP), se siguió la reclamación hasta su fuente original.
EP
La escala de Hoehn
Contribuciones de y Yahr (H&Y) es una escala de calificación clínica ampliamente utilizada, que define categorías
amplias de función motora en la EP (donde 1 es el menos grave y 5, los síntomas más graves) ( 132 ).
autor
Declaracion de
La estadificación de Braak es un método para clasificar la progresión de la patología y los síntomas de la EP en
función de la presencia de patología de Lewy (donde 1 representa patología inicial en el tronco encefálico y 6,
Expresiones
patología de
grave que incluye la neocorteza) ( 21 ).
gratitud
Abreviaturas
Referencias
Núcleo pedunculopontino y locus coeruleus

TABLA DE CONTENIDO
La evidencia de pérdida celular tanto para el PPN (11 estudios), que contiene neuronas colinérgicas como para el LC
(18 estudios), que contiene neuronas noradrenérgicas, también es relativamente fuerte.
Abstracto
Introducción
Para el PPN, cuatro estudios utilizaron métodos estereológicos. En estos cuatro estudios, la pérdida promedio de
neuronas PPN
Fisiopatología de lacolinérgicas fue del 41% y el rango de etapas de la EP entre los sujetos evaluados fue amplio. Por
enfermedad de
ejemplo, en Rinne et al. ( 99 ), los casos de DP oscilaron entre una calificación de H&Y de 2,5 a 5; en Karachi et al. ( 73
Parkinson
), se utilizó la puntuación UDPRS, y tanto en Hepp et al. ( 101 ) y Pienaar et al. ( 102), los casos de EP se encontraban
¿Dónde y cuándo
entre los estadios de Braak 4 y 6 y entre 2 y 4, respectivamente. Aunque el tamaño de la muestra fue relativamente
aparece la pérdida
pequeño
neuronal enen estos dos últimos estudios, nueve y ocho, respectivamente, es algo sorprendente que en el grupo de EP
la EP?
más avanzado, la pérdida de neuronas PPN colinérgicas no fue mayor que en los sujetos con EP menos avanzada,
contrariamente al informe de Rinne y col. ( 99 ).
Compacta
Sorprendentemente, no encontramos ningún estudio que cuantificara la pérdida de neuronas LC utilizando métodos
Núcleo
pedunculopontino y
de recuento estereológico. Para la CL, se estudiaron 221 cerebros, con pérdida de células que van desde “algunas”
locus coeruleus
hasta el 94%. Cinco de los estudios se basaron en cuantificaciones observacionales, cuatro en el conteo manual y
Núcleo
nuevemotor
en el conteo asistido por computadora. En estos 18 artículos, cuando se indica, la puntuación H&Y estaba entre
dorsal del vago,
3 y 5, y la duración de la enfermedad entre 1 y 31 años. En dos de estos estudios se encontró una correlación entre el
grado
basal de de pérdida
Meynert y celular y la duración de la enfermedad ( 81 , 85 ).
área tegmental
ventral
Núcleo motor dorsal del vago, núcleos rafe, núcleo basal de Meynert y área
tegmental ventral
bulbo olfatorio
Sistema nervioso
Se ha documentado una pérdida sustancial de células en el DMV, que contiene neuronas colinérgicas, con 7 estudios
que evalúan
espinal y otras esta pérdida en 49 casos. De estos, solo un estudio ( 114 ) usó estereología, donde informaron una pérdida
regiones
neuronal del del
cerebro
55% en ocho casos de EP, con un rango de 5 a 24 años después del diagnóstico e informaron una
correlación
¿Orden regionalcon
de la duración / gravedad de la enfermedad.
pérdida celular?
La importancia de reevaluar la pérdida de células es evidente cuando se considera el RN serotoninérgico. Para estos
¿Cuáles son las
núcleos, que muchos autores consideran perdidos en la EP, encontramos 7 artículos que describen la pérdida
características
neuronal
comunes queque varía entre 0 y 90%. Cheshire y col. Sin embargo, al utilizar la estereología en 44 sujetos con EP en etapa
tardía, nolasse encontró pérdida de células en el núcleo del rafe dorsal ( 78). En el NBM, que contiene neuronas
comparten
neuronas afectadas
colinérgicas, encontramos 13 artículos, 12 utilizando métodos de conteo manual y uno observacional, que estimó una
en la EP?
pérdida neuronal promedio de entre “algunos” a 72%. No se informó ninguna correlación con la duración de la
Toxicidad de la
enfermedad. La alta prevalencia de la EP concomitante y la enfermedad de Alzheimer (EA) podría explicar por qué la
dopamina
pérdida de células varió tanto para esta región. Sorprendentemente, solo 8 estudios evaluaron directamente la
Contenido de hierro
pérdida neuronal en el VTA, una región dopaminérgica que a menudo se considera que solo se ve afectada
Ritmo autónomo en la EP. De estos, un estudio utilizó estereología ( 120) para evaluar la pérdida de neuronas en 3 casos
modestamente
Tamaño de 
Una hipótesis de
falla
de bioenergética
EP (o 6 incluyendo EP con diagnóstico secundario) que estuvieron entre 1 y 27 años después del diagnóstico y
global
reportaron una
pérdida neuronal promedio del 31%. Un artículo informó la correlación del grado de pérdida celular
Hacia
con lamejores
duración de la enfermedad ( 68 ).
tratamientos de la
EP
Tálamo, hipotálamo, bulbo olfatorio

Contribuciones de
autor
Four studies reported neuronal loss in thalamic nuclei, with 2 using stereology (69, 126). In (69), 9 subjects with H&Y
Declaracion de
diseasede
conflicto ratings
interesbetween 2 and 5 statistically significant loss of 30–40% was reported in the centromedian-
parafasicular
Expresiones de complex. However, no loss was found in the motor thalamus in 9 subjects with similar H&Y disease
ratings in the work of Halliday et al. (126). Neuronal loss has also sometimes been reported in the hypothalamus (9
gratitud
studies), with one using stereology; Thannickal et al. (110) reported a 50% cell loss in 10 PD cases, with increased loss
Abreviaturas
with disease severity. Olfactory dysfunction is now well established as an early symptom of PD. Four studies
Referencias
evaluating cell loss in the olfactory bulb were reported. One of these (121) described a 57% decrease in neuronal
number (identified as cells with “a prominent nucleolus surrounded by Nissl substance”), while the others (122–124),
TABLA DE CONTENIDO
using stereology, reported a 100% increase in the number of TH-positive neurons.
Abstracto
Introducción
Peripheral Nervous System, Spinal Cord and Other Brain Regions
Though there
enfermedad de is substantial evidence for LP occurring in the ENS (133), we did not find any study reporting direct—
Parkinson
quantitative evidence—for neuronal loss in the gut. Though it has been inferred that ENS glial cell loss is occurring
(134), ythere
¿Dónde is evidence that neuronal loss in the gut is not associated with PD (135). Of note, a publication often cited
cuándo
aparece la pérdida
in support of neuronal loss in the ENS (115) shows, in fact, neuronal loss in the DMV. With regards to the spinal cord,
neuronal en la EP?
published evidence is also scarce; of the studies most relevant here, Wakabayashi et al. (127), using manual counting
Sustantia
methods, Nigra Pars
described a loss of 31% and 43% respectively in the 2nd and 9th thoracic segments of the intermediolateral
Compacta
of the spinal cord. For the amygdala, the pre-supplementary motor cortex, several other cortical regions, the
Núcleo
laterodorsal tegmental nucleus and the oral pontine reticular nucleus, we found only single studies supporting loss,
pedunculopontino y
withcoeruleus
locus stereology used for the amygdala (30% loss) (130), and cortex (10% loss) (130) (see Table 1).
Núcleo motor
dorsal del vago,
Regional Order of Cell Loss?
basal de Meynert y
In summary,
área tegmental it seems clear that there is some level of cell loss in PD in restricted regions including the SNc, LC, NBM,
PPN, DMV, VTA, and probably the RN. However—because of the lack of data for some regions, the variety of
ventral
techniques
Tálamo, used to count neurons, potentially numerous unintentional sources of bias, and because of the
hipotálamo,
inconsistency
bulbo olfatorio in criteria used for subject sampling—firm conclusions are somewhat limited. In particular, it is difficult
to conclude
Sistema on the relative extent and temporal order of cell loss in these different brain regions as a function of
nervioso
disease progression,
periférico, médula information that would be critical to advance the field. Indeed, a direct comparison of the extent
espinal y otras
of neuronal loss in different regions examined in different studies is hazardous, even if stereological studies were to be
selected. Interestingly, of the 38 studies we identified evaluating cell loss in the SNc, only 5 of these also looked at the
¿Orden regional de
VTA, and of these only 1 used stereology. Given the importance of the difference in vulnerability of these two nuclei, a
pérdida celular?
systematic evaluation of the extent of loss of these neurons in PD would be very informative. But even if as a
¿Cuáles son las
technique, stereology mitigates for most of the classic biases, it is still unable to account for the variation in subject
características
sampling,
comunes quei.e., variation in disease duration, sex and age, unless these criteria were considered in a similar way for
each study.
comparten las Unfortunately, this has not, thus far, been the case. In conclusion, it seems clear that stereological studies
neuronas afectadas
comparing multiple regions in the same subjects and these regions in subjects at different stages of PD are critically
en la EP?
needed to advance the field.
Toxicidad de la
dopamina
What Are the Common Features Shared by Neurons Affected in PD?

Contenido de hierro
Ritmo autónomo
Although, as mentioned previously, the evidence for the extent of cell loss in regions other than the SNc in the PD
Tamaño denot always sufficiently documented, it is clear that some level of cell loss occurs in a limited subset of regions
brain is 
beyond the SNc (Figure 1A), or, to the least, that neuronal functions including neurotransmission are perturbed in (https://w
Una hipótesis de
multiple neuronal circuits. It is therefore of great interest to identify some of the biological features that distinguish
global
neuronal subgroups
in terms of their basal vulnerability to some of the cellular stresses that are invoked to trigger PD,
Hacia mejores
including altered proteostasis (due to lysosomal and/or proteosomal impairment), mitochondrial dysfunction, and
tratamientos de la
sustained oxidant stress (including from highly reactive DA metabolites).
EP
Contribuciones de
autor
FIGURE 1
Declaracion de
Expresiones de (https://www.frontiersin.org/files/Articles/383041/fneur-09-00455-HTML-r1/image_m/fneur-09-00455-
gratitud g001.jpg)
Figure 1. (A) Schematic representation of brain regions demonstrating cell loss in Parkinson's disease. These are
Abreviaturas color-coded based on the evidence of cell loss. Red = 60%, orange = 40%, and yellow = 20%. Color gradients
indicate uncertainty in the extent of this cell loss. (B) Summary of the converging hypotheses that may explain the
Referencias origins of the selective vulnerability of neurons in Parkinson's disease. This includes the exceptionally large axonal
arbor of PD-affected neurons, their electrophysiological properties, including calcium-dependent pacemaking, and
high levels of oxidant stress in the somatodendritic and axonal domain, all thought to be contributing to cellular
TABLA DE CONTENIDO dysfunction and cell loss. Pathological protein aggregation and reactive dopamine quinones are considered as
additional precipitating factors.
Abstracto
Introducción
Several groups
enfermedad de have been tackling this question by interrogating the characteristics that render neurons, starting with
Parkinson
those of the SNc, particularly vulnerable to degeneration / cell death (136–138). It is likely that some shared
functional
¿Dónde or structural properties are responsible for selective vulnerability of affected nuclei, as opposed to features
y cuándo
aparece la pérdida
truly unique to SNc DA neurons. The causative characteristic(s) should be present in all affected neurons, but also be
neuronal en la EP?
absent in neurons that do not degenerate or that degenerate much later in the disease. Four main converging
Sustantia Nigraon
hypotheses Pars
selective vulnerability in PD have been gaining attention lately (Figure 1B), related to DA toxicity, iron-
Compacta
content, autonomous pacemaking and axonal arborization size. The next section will explore the likelihood that these
Núcleo
hypotheses can explain why select neuronal populations are particularly vulnerable in PD.
pedunculopontino y
locus coeruleus
Dopamine Toxicity
Núcleo motor
dorsal del vago,
núcleos
Firstly,rafe, núcleo
it has been suggested that DA neurons in general are most at risk because they produce DA as a
basal de Meynert y
neurotransmitter,
área tegmental
a molecule that can be toxic in certain conditions through the generation of reactive quinones
during its oxidation (139). This oxidation has been proposed to be implicated in the production of neuromelanin in
ventral
SNc DA
Tálamo, neurons. These DA quinones have been shown to interact with and negatively impact the function of
hipotálamo,
mitochondrial
bulbo olfatorio protein complexes I, III, and V (140) and of other proteins such as tyrosine hydroxylase, the DA
transporter
Sistema and α-synuclein (141, 142). Such reactive by-products can promote mitochondrial dysfunction,
nervioso
pathological
periférico, aggregation of proteins such as α-synuclein and oxidative stress (143). Increasing the vesicular packaging
médula
espinal
of DAyaccordingly
otras reduces the vulnerability of DA neurons, while down-regulating vesicular packaging has the
opposite effect (144–147). Although highly relevant, this phenomenon alone does not readily explain the differential
¿Orden regional de
vulnerability of different dopaminergic neuron subgroups (such as SNc vs. VTA) and cannot contribute to the
pérdida celular?
potential vulnerability of non-dopaminergic neurons in PD. Also, in the context of DA-induced toxicity, it is puzzling
¿Cuáles son las
that levodopa therapy, acting to increase DA synthesis, does not appear to accelerate cell loss (148, 149). For these
características
reasons,que
comunes even if DA toxicity most certainly contributes to degeneration of SNc DA neurons, it is certainly not the sole
factor driving
comparten las neuronal death in PD.
neuronas afectadas
en la EP?
Iron Content
Toxicidad de la
dopamina
Secondly, iron content is thought to also be an important contributor to the selective vulnerability of SNc DA neurons.
Contenido de hierro
Iron is known to be able to generate ROS by the Fenton reaction and has been shown to accumulate with age in SNc
Ritmo autónomo
(150–152). Since the mitochondrial electron transport chain relies on iron sulfur clusters for its function and since it is
Tamaño de that SNc neurons have particularly high bioenergetic demands (136, 138, 153), elevated iron content could in
believed 
part underlie elevated and sustained mitochondrial activity. Another interesting feature of iron in SNc DA neurons is (https://w
Una hipótesis de
falla
thatbioenergética
it can be chelated by neuromelanin, which renders it unavailable for mitochondrial function. Even if the affinity
global
of iron for neuromelanin is much lower than for other iron binding proteins such as ferritin, it is possible that
Hacia mejores
accumulation of neuromelanin and loss of ferritin concentration with age impacts gradually mitochondrial function,
tratamientos de la
which could eventually promote cell death. However, data about potential iron content and iron-binding protein
EP
concentration changes in PD is still a matter of debate (154, 155). In addition, data is lacking on iron levels in other
Contribuciones de
brain regions presenting cell death in PD. In fact, the only other region studied in this context has been the LC, which
autor
did not show high iron relative to the SNc (156–159).
Declaracion de
Autonomous Pacemaking
Expresiones de
gratitud
A third highly attractive hypothesis to explain the vulnerability of SNc DA neurons has its origins in the fact that these
Abreviaturas
neurons demonstrate autonomous pacemaking. Many receptors/channels can potentially modulate the excitability
Referencias
and survival of DA neurons (160). The fact that pacemaking activity in SNc DA neurons is accompanied by slow
oscillations in intracellular calcium concentrations, caused by the opening of voltage-dependent Cav1 plasma
TABLA DE CONTENIDO
membrane calcium channels (Cav1.1 and 1.3) has recently renewed interest to this topic. In the Cav1 family, Cav1.3 has
been suggested to be of particular interest because its voltage-sensitivity and inactivation properties allow a subset of
Abstracto
the calcium channels to always stay open during pacemaking, causing extensive calcium entry (137). These oscillations
Introducción
have a positive contribution to cell physiology because they help maintain pacemaking and directly promote
mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) (161). However, by doing so, they have been proposed to also
enfermedad de
promote chronically high levels of ROS production (162, 163). Along with a reduction in mitochondrial function with
Parkinson
age, chronically
¿Dónde y cuándo elevated oxidative stress has been proposed to be a causative factor in the decline of neuronal survival
(164). la
aparece Interestingly,
pérdida CaV currents and autonomous pacemaking are also a feature of LC and DMV neurons (162, 163),
neuronal en la EP? hypothesized to be involved in their vulnerability. The fact that other neuronal populations also
and have been
expressing
Sustantia NigraCav1.3
Pars such as hippocampal neurons (165) and striatal spiny projection neurons (166) do not degenerate in
Compacta
PD highlights the possibility that the particular vulnerability of SNc DA neurons is due to a combination of
Núcleo
physiological phenotypes and not only intracellular calcium oscillations. Intriguingly, recent post-mortem studies
pedunculopontino y
showed that there was no decrease in Cav1.3 mRNA level in early or late stage PD in human SNc compared to controls
locus coeruleus
(166, 167), despite significant loss of SNc neurons. Finally, in addition to CaV channels, ATP sensitive potassium
Núcleo motor
channels (K-ATP) have also been reported to regulate the excitability and vulnerability of SNc DA neurons (168).
dorsal del vago,
basal de Meynert y
Axonal Arborization Size
área tegmental
ventral
A fourth hypothesis proposes that neurons such as those of the SNc are particularly vulnerable because of the massive
scaleolfatorio
bulbo of their axonal arborization, leading to very high numbers of axon terminals, elevated energetic requirements,
and chronically high oxidant stress. Indeed, it has been shown that SNc DA neurons have an exuberant and highly
Sistema nervioso
arborized
periférico, axonal arborization with estimates upwards of a million neurotransmitter release sites per SNc DA neuron
médula
in humans (136, 169): this would make them some of the most highly arborized neurons in the nervous system. This
espinal y otras
characteristic has the potential to place a very large bioenergetic burden on these cells, leaving little margin for
¿Orden regional
additional de
bioenergetic stress (136, 138, 153). Related to this, it has been calculated that the ATP requirement for
pérdida celular?
propagation of one action potential grows exponentially with the level of branching (170). In a recent publication
¿Cuáles
(138), son
we las
demonstrated in vitro that reducing the axonal arbor size of SNc DA neurons to a size more similar to that of
características
VTA DA neurons using the axonal guidance factor Semaphorin 7A, was sufficient to greatly reduce basal OXPHOS and
comunes que
reduce their
comparten las vulnerability to toxins including MPP+ and rotenone. Although as previously discussed, the extent of
neuronas
neuronal afectadas
loss is still unclear for many neuronal populations, it does seem likely that most neuronal nuclei affected in
en la EP?
PD include neurons that are relatively few in number, but all possess long and profuse unmyelinated axonal arbors
Toxicidad de lanumber of axonal terminals (171–176). However, comparative data evaluating axonal arbor size amongst
and a large
dopamina
these populations and in populations of neurons that do not degenerate in PD is presently lacking. An interesting
Contenido
possible de hierro to this hypothesis could be striatal cholinergic interneurons, which were previously estimated in
exception
rats to
Ritmo present 500,000 axonal varicosities (177, 178), but have not been reported to degenerate in PD. This estimate
autónomo
was obtained
Tamaño de by dividing the estimated number of terminals by the estimated number of cholinergic interneurons in 
the striatum,
arborización which was based on the total number of striatal neurons and the proportion of cholinergic interneurons.
axonal (https://w
Considering
Una hipótesis derecent stereological counting of the number of neurons in the rat striatum, it is possible that the total
number of terminals estimated for striatal cholinergic neurons may have been overestimated bySOBRE(HTTPS://WWW.FRONTIERSIN.ORG/ABOUT/
a factor of six (179).
INICIAR SESIÓN (HTTPS://WWW.FRONTIERSIN.ORG/PEOPLE/LOGIN) / REGISTRARSE (HTTPS://WWW.FRONTIERSIN.ORG/REGISTER)
global
Based on this report, axonal arborization size of striatal cholinergic interneurons would be less than half of that of SNc
Hacia mejores
neurons. Careful quantitative and comparative studies are clearly needed.
tratamientos de la
EP
A Global Bioenergetic Failure Hypothesis

Contribuciones de
autor
One commonality between these four hypotheses is that they all suggest that vulnerable neurons are under intense
Declaracion de
mitochondrial/bioenergetic
conflicto de interes demand. This could alter the oxidative stress response by depleting antioxidants like
glutathione
Expresiones de (GSH), as previously suggested to occur in the PD brain (180–182). This stress could also, at a certain
point, place the cells in a situation in which the rate of OXPHOS required to sustain neurotransmitter release and
gratitud
cellular excitability leaves too little of the cell's resources to sustain other key cellular functions such as degradation of
Abreviaturas
damaged or misfolded proteins (137). This could lead to preferential dysregulation of axon terminals, triggering a
Referencias
dying back cascade culminating later in cell death (3, 183, 184). Approximately half of the oxygen consumed by
mitochondria in SNc DA neurons appears to be used by activity-dependent cellular processes such as firing and
TABLA DE CONTENIDO
neurotransmitter release (138). In this context, axon terminal degeneration seen early in the disease, prior to cell
death, could be in part an attempt by stressed neurons to adapt to such excessively high metabolic needs. Such a dying
Abstracto
back process could also lead to increased amounts of damaged axonal proteins to manage, potentially promoting their
Introducción
accumulation in intracellular inclusions. Since α-synuclein is highly concentrated in axon terminals, it is possible that
retraction of axonal processes in a cell where protein degradation systems are overwhelmed, promotes creation of
enfermedad de
pathological aggregates of this protein, thus accelerating cell death. Interestingly, lysosomal defects secondary to
Parkinson
GBA1 ygene
¿Dónde mutations are present in up to 10% of PD patients. This gene encodes a glucocerebrosidase responsible for
cuándo
breaking down lysosomal glucolipid. When GBA1 is mutated, the level of glucolipid and of misfolded proteins
aparece la pérdida
neuronal en la
increases inEP?
neurons. This is likely to represent a particular challenge for highly arborized neurons such as those of the
SNc, perhaps
Sustantia explaining why such mutations are now considered the greatest genetic risk factor for PD (185–191).
Nigra Pars
Compacta
Similarly, mutations in gene products implicated in mitophagy and mitochondrial antigen presentation (PARK2,
Núcleo
PINK1) (192, 193), oxidative stress response (PARK7) (194, 195), or vesicular trafficking (LRRK2) (196, 197) are
pedunculopontino y
present in familial forms of PD and their detrimental impact on cellular functions could also represent larger
locus coeruleus
challenges for highly arborized and energetically ambitious neurons.
Núcleo motor
dorsal del vago,
Toward Better Treatments of PD
basal de Meynert y
área tegmental
In the context of the hypotheses discussed here regarding the origin of the selective vulnerability of neurons in PD,
ventral
novel strategies to promote survival and preservation of cellular functions amongst challenged neuronal populations
could
bulbo possibly come from approaches that aim to reduce mitochondrial burden by either reducing neuronal metabolic
olfatorio
needs or optimizing mitochondrial function. As an example, the CaV1.3 channel inhibitor isradipine is presently in
Sistema nervioso
phase 3 médula
periférico, clinical trial and could possibly reduce the calcium- and activity-related metabolic stress of SNc DA neurons
leading to neuroprotection (198). Other promising molecules could come from the repurposing of drugs used to treat
espinal y otras
diabetes and other metabolic diseases. One example is exenatide, a glucagon-like-peptide-1 agonist that has the
¿Orden regional
property de
to increase glucose-induced insulin secretion, to prevent the rise of ROS and prevent decreases of
pérdida celular?
mitochondrial function in diet-induced obese mice (199). This agonist was found to reduce the loss of DA neurons in
¿Cuáles son las
the MPTP mouse model (200) and a recent clinical trial has shown improved motor function after 60 days of
características
administration to PD patients (201). Overexpression of the mitochondrial deacetylase SIRT3 has also recently been
comunes que
shown inlas
comparten two studies to reduce basal OXPHOS by DA neurons and to protect SNc neurons in rodent models of PD
neuronas afectadas
(202, 203). With further discoveries of the underlying causes of the intrinsic vulnerability of neurons in the PD brain
en la EP?
and PNS, multiple other strategies may soon be devised to address some of the specific challenges faced by
Toxicidad de la challenged neurons.
energetically
dopamina
In conclusion, although the presently available data strongly argue that multiple populations of neurons are affected
Contenido de hierro
in PD and degenerate to varying extents, new work is needed to provide a more systematic, comparative, and time-
Ritmo autónomo
dependent quantification of neuronal loss in this disease. More comprehensive and convincing data on cell death and
Tamaño de
axon terminal dysfunction in PD will likely provide additional impetus for new work aiming to solve the long-awaited 
challenge of identifying disease-modifying therapeutic approaches for this incapacitating and ill-treated disorder. (https://w
Una hipótesis de
global
Author Contributions
Hacia mejores
tratamientos de la
NG and SB performed the litterature review. NG, SB, and L-ET wrote the manuscript. NG and SB contributed equally
EP
to this work.
Contribuciones de
autor
Conflict of Interest Statement

Declaracion de
The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that
Expresiones de
could be construed as a potential conflict of interest.
gratitud
Abreviaturas
Acknowledgments
Referencias
This work was supported by a grant from the Brain Canada and Krembil Foundations, as well as by the Canadian
TABLA DE CONTENIDO
Institutes of Health Research. We would like to express our gratitude to Ms. Sarah Ouellet for her help preparing the
illustrations and to Drs. Edward Fon, Michael Schlossmacher and Birgit Liss who graciously provided feedback on an
Abstracto
earlier version of this manuscript. We also thank Dr. Heiko Braak for helping us identify some key litterature.
Introducción
enfermedad de
Abbreviations
Parkinson
AD, Alzheimer
¿Dónde y cuándo Disease; ADLB, Alzheimer's Disease with Lewy bodies; ADNLB, Alzheimer's Disease with no Lewy
aparece la pérdida
bodies; ALS, Amyotrophic Lateral Sclerosis; CBS, corticobasal syndrome; CGS, central gray substance; CJD,
neuronal en la EP?
Creutzfeldt-Jakob disease; ctrl, control; DLB, dementia with Lewy bodies; H&Y, Hoehn and Yahr scale; iPA,
idiopathic paralysis agitans; LBD or iLBD, Lewy body disease or idiopathic Lewy body disease; LDB or iLDB,
Compacta
dementia with Lewy bodies or idiopathic dementia with Lewy bodies; LID, levodopa (L-dopa)–induced dyskinesias;
Núcleo
MS, multiple sclerosis; MSA, multiple system atrophy; NPH, normal pressure hydrocephalus; PD or iPD, Parkinson's
pedunculopontino y
disease
locus or idiopathic Parkinson's Disease; PSP, progressive supranuclear palsy; UPDRS, unified Parkinson disease
coeruleus
rating scale.
Núcleo motor
dorsal del vago,
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author=TG+Beach&author=CH+Adler&author=L+Lue&author=LI+Sue&author=J+Bachalakuri&author=J+Henry-
espinal Watson+&publication_year=2009&title=Unified+staging+system+for+Lewy+body+disorders%3A+correlation+with+nigrostriatal+degeneratio
y otras
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comunes que
0&title=Cholinergic+mesencephalic+neurons+are+involved+in+gait+and+postural+disorders+in+Parkinson+disease&journal=J+Clin+Invest
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ar=2012&title=Lewy+pathology+is+not+the+first+sign+of+degeneration+in+vulnerable+neurons+in+Parkinson+disease&journal=Neurology
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dorsal del vago,
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Sistemaubstance+P-
nervioso
containing+neurons+in+the+mesopontine+tegmentum+are+severely+affected+in+Parkinson's+disease&journal=Brain&volume=114&issue=Pt
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global assisted+morphometry+of+the+locus+coeruleus+in+Alzheimer's+disease,+Parkinson's+disease+and+amyotrophic+lateral+sclerosis&journal=
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author=PJ+McMillan&author=SS+White&author=A+Franklin&author=JL+Greenup&author=JB+Leverenz&author=MA+Raskind+&publicatio
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kinson's+disease+and+Alzheimer's+disease&journal=Brain+Res&volume=1373&pages=240-52)
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aparece la pérdida
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year=2012&title=Neuropathological+analysis+of+brainstem+cholinergic+and+catecholaminergic+nuclei+in+relation+to+rapid+eye+movemen
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Ritmo autónomo
Tamañoauthor=PJ+Whitehouse&author=JC+Hedreen&author=CL+White&author=DL+Price+&publication_year=1983&title=Basal+forebrain+neuron
de 
s+in+the+dementia+of+Parkinson+disease&journal=Ann+Neurol&volume=13&pages=243-8)
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Hacia mejores
tratamientos de la
author=I+Nakano&author=A+Hirano+&publication_year=1984&title=Parkinson's+disease%3A+Neuron+loss+in+the+nucleus+basalis+witho
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uth+concomitant+Alzheimer's+Disease&journal=Ann+Neurol.&volume=15&pages=415-8)
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núcleosgic+neurons+in+the+pedunculopontine+nucleus+in+Parkinson's+disease+is+related+to+disability+of+the+patients&journal=Parkinsonism+
rafe, núcleo
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_year=2008&title=Mesopontine+cholinergic+neuron+involvement+in+Lewy+body+dementia+and+multiple+system+atrophy&journal=Neuro
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author=IS+Pienaar&author=JL+Elson&author=C+Racca&author=G+Nelson&author=DM+Turnbull&author=CM+Morris+&publication_year=
2013&title=Mitochondrial+abnormality+associates+with+type-
Contenido de hierro
specific+neuronal+loss+and+cell+morphology+changes+in+the+pedunculopontine+nucleus+in+Parkinson+disease&journal=Am+J+Pathol&v
Ritmo autónomo
olume=183&pages=1826-40)
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global Text (https://doi.org/10.1016/S0079-6123(08)64576-8) | Google Scholar (http://scholar.google.com/scholar_lookup?
author=HP+Kremer+&publication_year=1992&title=The+hypothalamic+lateral+tuberal+nucleus%3A+normal+anatomy+and+changes+in+ne
Hacia mejores
urological+diseases&journal=Prog+Brain+Res.&volume=93&pages=249-61)
tratamientos de la
104. Kremer HP, Bots GT. Lewy bodies in the lateral hypothalamus: do they imply neuronal loss? Mov Disord. (1993) 8:315–20.
EP
Contribuciones de
autor author=HP+Kremer&author=GT+Bots+&publication_year=1993&title=Lewy+bodies+in+the+lateral+hypothalamus%3A+do+they+imply+neu
ronal+loss%3F&journal=Mov+Disord&volume=8&pages=315-20)
Declaracion de
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interes
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Expresiones de
gratitud
author=JS+Purba&author=MA+Hofman&author=DF+Swaab+&publication_year=1994&title=Decreased+number+of+oxytocin-
Abreviaturas
immunoreactive+neurons+in+the+paraventricular+nucleus+of+the+hypothalamus+in+Parkinson's+disease&journal=Neurology&volume=44&
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TABLA DE CONTENIDO
Abstracto
author=S+Nakamura&author=K+Ohnishi&author=M+Nishimura&author=T+Suenaga&author=I+Akiguchi&author=J+Kimura+&publication_
Introducción
year=1996&title=Large+neurons+in+the+tuberomammillary+nucleus+in+patients+with+Parkinson's+disease+and+multiple+system+atrophy
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Parkinson
¿Dónde y cuándo
aparece la pérdida
author=O+Ansorge&author=SE+Daniel&author=RK+Pearce+&publication_year=1997&title=Neuronal+loss+and+plasticity+in+the+supraopti
neuronal en la EP?
c+nucleus+in+Parkinson's+disease&journal=Neurology&volume=49&pages=610-3)
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Núcleo
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locus coeruleus
author=WJ+Hoogendijk&author=JS+Purba&author=MA+Hofman&author=Vos
Núcleo RA+de&author=EN+Jansen&author=DF+Swaab+&publication_year=1998&title=Depression+in+Parkinson's+disease+is+not+accompanied+b
motor
y+more+corticotropin-
dorsal del vago,
núcleosreleasing+hormone+expressing+neurons+in+the+hypothalamic+paraventricular+nucleus&journal=Biol+Psychiatry&volume=43&pages=913-
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bulbo olfatorio
SG+van+&publication_year=2007&title=Hypocretin+
Sistema(orexin)+loss+in+Parkinson's+disease&journal=Brain&volume=130&issue=Pt+6&pages=1577-85)
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celular?
(orexin)+cell+loss+in+Parkinson's+disease&journal=Brain&volume=130&issue=Pt+6&pages=1586-95)
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Contenido de hierro
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author=GM+Halliday&author=PC+Blumbergs&author=RG+Cotton&author=WW+Blessing&author=LB+Geffen+&publication_year=1990&title
Ritmo autónomo
=Loss+of+brainstem+serotonin-+and+substance+P-
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related+loss+of+dorsal+vagal+neurons+in+Parkinson's+disease&journal=Neurology&volume=42&pages=2106-11)
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Abreviaturas
Text (https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000196638.98781.bb) | Google Scholar (http://scholar.google.com/scholar_lookup?
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Abstracto
Introducción
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dementia+complex+of+Guam&journal=Acta+Neuropathol&volume=67&pages=296-9)
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¿Dónde y cuándo
aparece la pérdida
neuronal en la EP?
author=EE+Benarroch&author=AM+Schmeichel&author=P+Sandroni&author=JE+Parisi&author=PA+Low+&publication_year=2007&title=R
ostral+raphe+involvement+in+Lewy+body+dementia+and+multiple+system+atrophy&journal=Acta+Neuropathol&volume=114&pages=213-
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motor
mical+neuropathology+of+Parkinson's+disease&journal=Adv+Neurol&volume=40&pages=189-98)
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núcleos
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área tegmental
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hipotálamo,
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s+disease&journal=Mov+Disord&volume=10&pages=283-7)
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dopamina
Contenido de hierro
author=E+Huisman&author=HB+Uylings&author=PV+Hoogland+&publication_year=2004&title=A+100%25+increase+of+dopaminergic+cell
s+in+the+olfactory+bulb+may+explain+hyposmia+in+Parkinson's+disease&journal=Mov+Disord&volume=19&pages=687-92)
Ritmo autónomo
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author=E+Huisman&author=HB+Uylings&author=PV+Hoogland+&publication_year=2008&title=Gender-
Hacia mejores
related+changes+in+increase+of+dopaminergic+neurons+in+the+olfactory+bulb+of+Parkinson's+disease+patients&journal=Mov+Disord&vol
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author=IC+Mundinano&author=MC+Caballero&author=C+Ordonez&author=M+Hernandez&author=C+DiCaudo&author=I+Marcilla+&public
ation_year=2011&title=Increased+dopaminergic+cells+and+protein+aggregates+in+the+olfactory+bulb+of+patients+with+neurodegenerative
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ic+intralaminar+nuclei+in+progressive+supranuclear+palsy+and+Parkinson's+disease%3A+clinical+and+therapeutic+implications&journal=
Brain&volume=123&issue=Pt+7&pages=1410-21)
TABLA DE CONTENIDO
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Abstracto
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motor+thalamus+and+cortex+between+progressive+supranuclear+palsy+and+Parkinson's+disease&journal=Brain&volume=128&issue=Pt+10
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dorsal del vago,
núcleosf+neocortical+neurons+in+Parkinson's+disease%3A+a+quantitative+stereological+study&journal=Mov+Disord&volume=20&pages=164-71)
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pérdida+of+selective+pathology+in+the+amygdala+of+patients+with+Parkinson's+disease&journal=Brain&volume=125&issue=Pt+11&pages=2431-
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Toxicidad de la
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brain+axis+and+environmental+factors&journal=Nat+Rev+Neurol&volume=11&pages=625-36)
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Declaracion de
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author=DM+Annerino&author=S+Arshad&author=GM+Taylor&author=CH+Adler&author=TG+Beach&author=JG+Greene+&publication_yea
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Abstracto
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ventral
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Tálamo,author=DJ+Surmeier&author=GM+Halliday&author=T+Simuni+&publication_year=2017&title=Calcium,+mitochondrial+dysfunction+and+sl
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owing+the+progression+of+Parkinson's+disease&journal=Exp+Neurol&volume=298&issue=Pt+B&pages=202-9)
bulbo olfatorio
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espinal PubMed
regiones Text
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author=Z+Wang&author=L+Hou&author=L+Huang&author=J+Guo&author=X+Zhou+&publication_year=2017&title=Exenatide+improves+li
¿Orden ver+mitochondrial+dysfunction+and+insulin+resistance+by+reducing+oxidative+stress+in+high+fat+diet-
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pérdidainduced+obese+mice&journal=Biochem+Biophys+Res+Commun&volume=486&pages=116-23)
celular?
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comunes que
PubMed
neuronas afectadas
author=Y+Li&author=T+Perry&author=MS+Kindy&author=BK+Harvey&author=D+Tweedie&author=HW+Holloway+&publication_year=200
en la EP?
9&title=GLP-
Toxicidad de la
1+receptor+stimulation+preserves+primary+cortical+and+dopaminergic+neurons+in+cellular+and+rodent+models+of+stroke+and+Parkinso
dopamina
nism&journal=Proc+Natl+Acad+Sci+USA&volume=106&pages=1285-90)
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Joseph&author=D+Letchford&author=K+Chowdhury+&publication_year=2017&title=Exenatide+once+weekly+versus+placebo+in+Parkinson'
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=2017&title=Sirtuin+3+rescues+neurons+through+the+stabilisation+of+mitochondrial+biogenetics+in+the+virally-expressing+mutant+α-
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Abreviaturas
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Referencias
7&title=Sirt3+protects+dopaminergic+neurons+from+mitochondrial+oxidative+stress&journal=Hum+Mol+Genet&volume=26&pages=1915-
26)
TABLA DE CONTENIDO
Keywords: Parkinson, vulnerability, dopamine, cell death, neurodegeneration

Abstracto
Citation: Giguère N, Burke Nanni S and Trudeau L-E (2018) On Cell Loss and Selective Vulnerability of Neuronal Populations in Parkinson's Disease. Front.
Introducción
Neurol. 9:455. doi: 10.3389/fneur.2018.00455
Received: 05 April 2018; Accepted: 29 May 2018;
enfermedad
Published: 19de
June 2018.
Parkinson
Edited by:
Graziellay Madeo
¿Dónde cuándo(https://loop.frontiersin.org/people/21188/overview), National Institutes of Health (NIH), United States
aparece la pérdida
Reviewed by:
neuronal en la EP?
Paolo Gubellini (https://loop.frontiersin.org/people/267304/overview), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), France
Nicolas Xavier Tritsch (https://loop.frontiersin.org/people/550849/overview), Langone Medical Center, New York University, United States
Compacta
Copyright © 2018 Giguère, Burke Nanni and Trudeau. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution
License (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original
Núcleo
author(s) and the copyright owner are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No
pedunculopontino y
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locus coeruleus
*Correspondence: Louis-Eric Trudeau, louis-eric.trudeau@umontreal.ca (mailto:louis-eric.trudeau@umontreal.ca)
Núcleo motor
†
Co-first authors.
dorsal del vago,
núcleos rafe,Allnúcleo
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of thede
basal publisher,
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tegmental
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PubMed Abstract (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=22609282) | CrossRef Full

Keywords: Parkinson, vulnerability, dopamine, cell death, neurodegeneration

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