Inmunología General

TEMA 11: ACTIVACIÓN LINFOCITARIA

1. ACTIVACIÓN DE LT EN RESPUESTA AL ANTÍGENO
2. ACTIVACIÓN DE LT TRAS RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO
3. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B

1. ACTIVACIÓN DE LT EN RESPUESTA AL ANTÍGENO.

Los linfocitos T vírgenes se encuentran con el
antígeno en los órganos linfoides
secundarios. Al producirse este encuentro
los linfocitos T vírgenes se activan y se
convierten en linfocitos T efectores.
Entonces pasan a la circulación y se dirigen a
los tejidos en búsqueda de focos infecciosos
y si vuelve a encontrar al antígeno que lo
activó ejercerá su función.
Conviene recordar las fases de la respuesta,
que se vio en un tema anterior y que re
resumen en el cuadro ->
Es importante recordar que parte de los linfocitos que se activan no originan células de efectoras,
sino que se convierten en células de memoria.
Las células que presentan antígeno a los linfocitos T varían con el estado de madurez. Para los
linfocitos T vírgenes las presentadoras son las células dendríticas, que son muy ricas en moléculas
coestimuladoras requeridas para su activación. En los linfocitos T efectores las presentadoras son el
resto de células con posibilidad de presentación. No tienen tanto requerimiento de moléculas
coestimuladoras porque están más activadas.
De manera general para que un linfocito T se active
es necesario el reconocimiento antigénico por el
TCR, pero con esto sólo no es suficiente, necesita
otros estímulos como los de las moléculas
coestimuladoras (moléculas situadas en la
membrana de una célula presentadora de antígeno
o segregada por ella que proporciona un estímulo, o
segunda señal, necesaria para la activación de los
linfocitos T indiferenciados, aparte del antígeno) y
los dados por las citocinas. Entonces se producen
cambios bioquímicos en el citoplasma que activan
factores de transcripción que hace que se sinteticen

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las proteínas necesarias para su función, que se activen.

Para la activación son necesarias las moléculas accesorias que son proteínas en la membrana de los
linfocitos T que ayudan en el reconocimiento del antígeno y la activación del linfocito T. Se unen a
ligandos de la célula presentadora de antígeno. No son moléculas polimórficas.

Estas moléculas accesorias actúan o bien como moléculas de adhesión ayudando a unir el antígeno,
o bien como transductores de la señal hacia el núcleo celular.
Las más importantes son:
CD4/CD8: se les conoce como correceptores se unen al MHC cuando el TCR se une y reconoce al
antígeno. Se unen al MHC en la zona no polimórfica. Son moléculas excluyentes, si hay una no hay
la otra. Existe un mayor número de linfocitos T que expresan CD4 con respecto a CD8.
Pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. CD4 tiene 4 dominios de inmunoglobulina,
está presente en los LT helper, monocitos y algunas células dendríticas y se une al dominio β2 del
MHC Clase II. CD8 tiene 2 dominios de inmunoglobulina y está presente en los LT citotóxicos y
células NK y se une a dominio α3 del MHC Clase I.
Sus funciones son:
 Diferenciar (polarizar) el procesamiento de antígeno intracelular del extracelular.
 Transducir la señal. Son los que actúan más precozmente en la diferenciación. A la cola
intracitoplasmática se le asocia la enzima LCK específica de linfocitos T que inicia la
activación.

CD28: transduce señales (linfocitos T vírgenes)

 Se une a moléculas coestimuladoras en APC: B7
(CD80).
 Genera la segunda señal coestimuladora además
de la producida por el complejo TCR-CD3 + CD4 o
CD8 tras el encuentro con el antígeno.
 Sin esta segunda señal el linfocito que ha
reconocido el Ag sufre anergia (afuncionalidad)

CTLA-4:
 Homólogo en estructura al CD28.
 Se expresa en linfocitos T CD4+ y CD8+ recién activados.
 Inhibe la activación al bloquear las señales de CD28. Se une a B7
con mayor afinidad que CD28 e impide su unión.
 Participa en la finalización de las respuestas de los linfocitos T,
volviendo al estado de reposo.

CD2:

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 Expresada en linfocitos T y algunas NK

 Se une a LFA-3 (CD58) en las APC
 Función: Adhesión linfocito T-APC, también transducción, aunque
menos.

CD45:
 Panleucocitario con ligando desconocido.
 2 isoformas en linfocitos T:
 CD45RA: linfocitos T vírgenes
 CD45RO: linfocitos T de memoria.
 Función: transducción de señales (cola citoplásmica gran tamaño y actividad fosfatasa).

INTEGRINAS:
La principal función de las integrinas es mediar en la adhesión de linfocitos T a APC, a células
endoteliales o a proteínas de la matriz extracelular.
 Integrinas β1 (CD29) son las moléculas VLA (de expresión muy tardía)
 Integrinas β2 (CD18) la molécula LFA1 (que se une a ICAM1 en la APC).

Sus características son:

 La avidez (fuerza de unión) de las integrinas por sus ligandos aumenta mucho tras el
reconocimiento del Ag.
 La expresión de integrinas en linfocitos T aumenta tras la activación.
 El primer contacto APC-linfocito T se produce a través de integrinas (LFA-1). Esto da tiempo
a que el TCR revise bien el antígeno.

La unión de integrinas y CD44 a proteínas de la matriz es la responsable de la retención de linfocitos

activados en órganos linfoides y tejidos en los que se encuentran focos infecciosos o antígenos.
CD44 es una molécula de asentamiento.

2. ACTIVACIÓN DEL LT TRAS RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO.

1. Formación de sinapsis inmunológica (conjunto de activación supramolecular).

Es el área en la que se produce el contacto entre los linfocitos T y las APC (células presentadoras
de antígeno). En esta área se produce un agrupamiento de todas las moléculas que participan en
la activación del linfocito T. En cierto modo es un proceso ordenado. Se agrupan en forma de
diana, con una zona central y una periférica, teniendo incluso una composición de lipídica
distinta (a lo que se denomina balsa lipídica). La agrupación ocurre cuando el TCR reconoce al
MHC unido a antígeno. En la región central se situarán el TCR junto con correceptores y
coestimuladores. En la periferia encontramos a las integrinas.

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2. Fosforilación de residuos de tirosina.

Es importante entender que es un ITAM: Los motivos ITAM (abreviado del inglés,
immunoreceptor tyrosine-based activation motif) son secuencias de cuatro aminoácidos
presentes en las colas intracelulares de ciertas proteínas que sirven de receptores dentro del
sistema inmune. De esta manera, algunos receptores como el TCR (receptor de Linfocitos T)
posee secuencias ITAM que al ser activadas desencadenan una reacción intracelular a base de
fosforilaciones consecutivas. Los motivos están formados por una tirosina separada de isoleucina
o leucina por otros dos aminoácidos cualquiera. Además esta secuencia descrita se encuentra
separada de otra igual por 12 aminoáciods cualquiera. Se pueden encontrar en las cadenas Z del
CD3, en el TCR, en el BCR, también en receptores Fc.

Primero se fosforilan los ITAM’s del CD3, en las cadenas Z, por la enzima Lck. Se une a los ITAM’s
de una proteína citoplasmática con función tirosin-quinasa (ZAP-70) asociada (no unida) a las
cadenas Z y la activan también. ZAP-70 tiene dos huecos que se unen a tirosinas fosforiladas (por
eso se une primero a las cadenas Z la enzima Lck, que fosforila). Una vez unida ZAP-70 a las
cadenas Z es activada por fosforilación mediada por Lck también. Entonces ZAP-70 activada
foforila a proteínas adaptadoras (proteínas que intervienen en las vías de transducción de
señales intracelulares al servir como puente molecular para la recolección de otras moléculas
transmisoras de señales) a las que se les unen diversos enzimas que activan vías de señalización.
Las dos vías más importantes son las de Ras (una proteína G que activa factores de transcripción)
y la hidrólisis del fosfatidil inositol.
3. Hidrólisis del fosfatidil inositol.

La fosfolipasa C (PLC) se une a las proteínas adaptadoras y se activa por fosforilación mediada por
ZAP-70. PLC actúa sobre el fosfatidil inositol dando diacil glicerol (DAG) e inositol trifosfato (I-3-P)

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El DAG obtenido de la reacción anterior actúa sobre la proteínquinasa C (PKC) y se activan factores
de transcripción.
El I-3-P provoca un aumento del calcio libre en el citoplasma, actuando tanto a nivel de los
depósitos del retículo endoplásmico como abriendo los canales de calcio de la membrana de la
célula, permitiendo que entre del exterior. Este calcio activa a la calcineurina, entre otras.
4. Activación de factores de trascripción.

El proceso acaba activando a diversos factores de transcripción que permiten que se produzcan
las proteínas que necesita el linfocito para ejercer su función. Los factores más importantes que
se activan son:
 NFAT o factor nuclear de los LT activados, que es activado por la calcineurina.
 NFκB o factor nueclar κ de los LB, activado por PKC.
 AP-1 o proteína de activación 1 activado por cinasas MAP en la ruta de Ras.

Estos factores de transcripción son los mismos en los linfocitos B.

La acción de estos produce la activación de varios genes, de los que son importantes:
 Genes inmediatos (se activan en el rango de minutos a pocas horas) entre los que
encontramos a protoncogenes, que controlan la proliferación y la diferenciación.
 Genes precoces (se activan en el rango de horas) que producen citosinas y receptores para
ellas.
 Genes tardíos (se activan en el rango de días) entre los que encontramos el gen del VLA.

La citocina más importante para la activación y diferenciación de los linfocitos T es la interleucina-2

o IL-2. Sólo proliferan los LT que la expresan.

3. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B
El proceso de activación es parecido al de los linfocitos T.

El BCR es capaz de reconocer antígeno, pero no tiene ITAM’s. Está inmunoglobulina de membrana
con cola intracitoplasmática enana. Igα e Igβ, no son inmunoglobulinas realmente, puesto que no
tienen zonas variables, son de la superfamilia, están unidas de forma no covalente al BCR y tienen
en su región intracitoplasmática ITAM’s por lo que van a transducir la señal de activación.

El correceptor está formado por tres proteínas: CD21, CD19 y CD81. CD21 es un receptor para el
complemento activado sobre la bacteria.

El resto del proceso es idéntico al proceso de activación de los linfocitos T.

Para que un linfocito B se active es necesario que el antígeno se una a dos moléculas de Ig,
juntándose todo para que los ITAM’s puedan ser activados. Estos antígenos pueden agruparse en
dos grupos:

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 Antígenos timodependientes: que necesitan la

colaboración de los linfocitos T. Básicamente son las
proteínas. Los linfocitos T ayudan produciendo
citosinas que activan a los linfocitos B o por contacto
célula-célula. En este contacto el CD40 de los
linfocitos B se une a CD-ligando de linfocitos T
activados.

Sólo éstos generan cambio de isotipo, memoria y maduración (aumento) de la actividad de

los anticuerpos.

 Antígenos timoindependientes: En los que los

linfoctios B pueden responder sin ayuda de los
linfocitos T. Estos antígenos son: hidratos de
carbono poliméricos (con estructura repetida
muchas veces) lo que le permite entrecruzar muchas
Ig a la vez, potenciando la activación de manera tan
fuerte que no necesitan la ayuda de los linfocitos T.

Los linfocitos B se acaban diferenciando en células plasmáticas, efectoras, que producen

anticuerpos.