UNIVERSIDAD TECNICA DE MACHALA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y DE LA SALUD

CARRERA DE BIOQUIMICA-FARMACIA

DOCENTE:
DRA.LAM ADRIANA

TEMA:
ENFERMEDADES DE ALZHEIMER Y TRÁFICO
INTRACELULAR

ESTUDIANTE:
QUEZADA RENTERIA EVELYN NATHALIA

PARALELO:

PRIMER SEMESTRE “A”

CARRERA:
BIOQUIMICA-FARMACIA

MATERIA:
BIOLOGIA CELULAR

HORARIO :

MIERCOLES : 10:30 AM – 12:30 PM

JUEVES :13:00 PM -16:00 PM

EL ORO – MACHALA 2021

 INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo descrito por Alois

Alzheimer en 1907 que afecta hoy en día a 20 millones de personas en el mundo pero con una
prevalencia que está en aumento en todo el mundo, debido a que se trata de una enfermedad
dependiente de la edad y en casi todos los países, ésta ha aumentado de manera considerable
en los últimos 100 años, lo que ha dado como efecto un incremento en los riesgos de padecer
enfermedades degenerativas dependientes del envejecimiento. La enfermedad produce un
derrumbe psíquico y físico que se inicia con trastornos de la memoria (fase amnésica) seguido
por pérdida progresiva de las otras funciones mentales y de la personalidad (demencia), para
terminar con el deterioro de las funciones físicas y vegetativas con pérdida de la marcha y del
control de esfínteres. Se caracteriza neuropatológicamente por dos marcadores: 1. las placas
neuríticas que corresponden a depósitos extracelulares de proteína p—amiloide y reacción
destructiva de procesos neuríticos vecinos. 2. Los ovillos neurofibrilares (ONF) que
corresponden a lesiones de la citoarquitectura intracelular por hiperfosforilación de la proteína
Tau. La interacción entre estos dos tipos de lesiones ha estado siempre en el centro del debate
de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y ha dado lugar a dos escuelas: la Taoísta que
piensa que el daño neurofibrilar es el evento fundamental de la enfermedad mientras los
depósitos de 3—amiloide corresponderían a un evento secundario y la escuela baptista por otro
lado, que piensa que el evento central de enfermedad de Alzheimer es el depósito de (3—
amiloide y los ovillos neurofibrilares serían un evento secundario o independiente. Aunque el
debate de estas dos posiciones continúa, hoy en día las investigaciones han aportado nuevos
elementos al debate entre estas dos posiciones teóricas. Los depósitos de p—amiloide en los
casos familiares de EA dependen de un mal corte de la Proteína precursora de amiloide (PPA)
debido a mutaciones en el Gen que la codifica en el cromosoma 21 o de mutaciones en los genes
de Presenilina 1 o Presenilina 2 en cromosomas 14 y 1 respectivamente. No se sabe la causa del
mal corte de la PPA en el Alzheimer esporádico. Por otro lado, se conoce que mutaciones en el
gen de la proteína TAU en el cromosoma 17 dan lugar a la producción de ovillos neurofibrilares
que producen neurodegeneración y muerte celular en Demencias fronto-temporales. Ahora el
problema consiste en comprender las relaciones entre la coexistencia de estos dos tipos de
lesiones en la EA. Las mutaciones en el gen de la PPA en ratones transgénicos producen
depósitos de 3—amiloide extracelular pero no degeneración neurofibrilar; mientras que las
mutaciones en el gen de la proteína TAU producen depósitos de ovillos neurofibrilares, pero no
de 3—amiloide. Los ratones transgénicos de mutaciones de PPA o de Presenilinas son modelos
imperfectos de DTA porque no hacen degeneración neurofibrilar aunque sí producen los
depósitos de amiloide pero sin mayor pérdida neuronal. Por el contrario, los transgénicos de
TAU producen ovillos neurofibrilares y pérdida neuronal por neurodegeneración, aunque no
hacen depósitos de ¡3— amiloide (3). Los ratones transgénicos mixtos con una mutación en PPA
y otra en TAU producen un modelo más cercano a la Enfermedad de Alzheimer ya que hacen
tanto los ovillos neurofibrilares como los depósitos de Vamiloide, pero sin corona neurítica
alrededor del corazón de la placa. La degeneración neurofibrilar es mucho más grave en el
hipocampo y en el sistema olfatorio de los ratones bitransgénicos (PPA + TAU) que en los
monotransgénicos de TAU. Esto sugiere que los depósitos de ¡3— amiloide influencian de alguna
manera la DNF (4). Por otro lado, cuando se inyecta 3—amiloide en el cerebro de ratones
transgénicos de TAU se produce un incremento dramático de degeneración neurofibrilar en la
amígdala, pero no en el hipocampo (1, 2). Esto significa que ambas deben coexistir para el
diagnóstico de la EA y, sin embargo, no colocalizan. Es decir el Vamiloide podría inducir la
formación de óvulos neurofibrilares a distancia, pero no en el mismo lugar donde se forma

la placa. El 13—amiloide parece que no es suficiente para producir neurodegeneración, mientras

que los ONF sí la pueden producir. Todo parece indicar que el Vamiloide induce la producción
de ONF que llevan a la muerte neuronal y neurodegeneración y ésta será más acentuada donde
exista mayor densidad de ONF. Inhibiendo el [3— amiloide podría impedirse la producción de
Ovillos neurofibri lares y por tanto, la muerte neuronal. Si verdaderamente el ovillo neurofibrilar
está influido directamente por el f3— amiloide estaríamos a las puertas de encontrar una terapia
muy eficaz para prevenir la enfermedad de Alzheimer con el uso de la vacuna antiamiloide. Los
ratones transgénicos han servido para ensayar nuevas posibilidades terapéuticas para la
enfermedad de Alzheimer tales como productos que inhiben la sobreproducción o la
acumulación de p—amiloide, otros que inhiben la transformación y agregación fibrilar del
amiloide, otros que pueden disolver los agregados insolubles de 13— amiloide y más interesante
aún, vacunas que no sólo impiden la formación y acumulación de placas, sino que las pueden
barrer del tejido cerebral (5). Aunque estos ratones transgénicos no son un modelo perfecto del
Alzheimer humano porque no desarrollan ovillos neurofibrilares, de todas formas, están
aportando interesantes conocimientos para el desarrollo de nuevas estrategias anti-amiloideas
en el tratamiento o posible prevención de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el modelo de la
Vacuna antiamiloide fue muy exitoso en ratones no lo fue en los primeros humanos con
enfermedad de Alzheimer. La aparición de encefalitis en algunos pacientes obligó a suspender
la vacuna en humanos hasta tanto se comprenda y se controlen sus efectos secundarios.
Mientras ello sucede, el tratamiento específico de la enfermedad de Alzheimer sigue centrado
en el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa y en moduladores del glutamato. El modelo
exitoso de tratamiento de la enfermedad de Parkinson proporcionando un medicamento que
incremente los niveles del neurotransmisor deficiente, dopamina en la sustancia negra fue
imitado en los intentos por mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. En esta
demencia los daños neuropatológicos empiezan por la región entorrinal e hipocampos donde
predominan circuitos mediados por Acetil colina, neurotransmisor fundamental de la memoria.
Los inhibidores de Acetil colinesterasa inhiben la enzima que degrada el acetil colina y produce
un efecto de incremento de la disponibilidad de Acetil colina en la sinapsis. Aunque esta
estrategia ha mostrado resultados positivos, retrasando los estados de dependencia no evita la
enfermedad ni la puede detener. Existen evidencias de que existen otros neurotransmisores
comprometidos en la enfermedad de Alzheimer; uno de ellos es el glutamato, neurotransmisor
exitatorio por excelencia del SNC. El hipocampo y la corteza cerebral tienen zonas con una alta
densidad de receptores de glutamato. Los receptores del glutamato AMPA controlan la entrada
de sodio a la célula, mientras que el receptor NMDA controla la entrada de calcio. Ambos
receptores son muy dependientes del voltaje y además, existe franca disfuncionalidad cuando
existe exceso o déficit de glutamato. En el cerebro de pacientes con Alzheimer se ha demostrado
que existe una pérdida masiva de receptores de glutamato tanto en el hipocampo como en la
corteza. Por otro lado, los excesos de glutamato producen sobre estimulación de los receptores
y efectos de neurotoxicidad. Por esa razón una segunda estrategia de tratamiento específico de
la enfermedad de Alzheimer es el tratamiento con moduladores del glutamato como la
memantina, molécula que ocupa el lugar del magnesio en el receptor NMDA haciéndolo más
estable a los cambios de voltaje, pero sin impedir su actividad fisiológica. En algunos casos puede
ser útil combinar estas dos estrategias de tratamiento en los pacientes con demencias. Sin
embargo estos tratamientos aunque específicos siguen siendo paliativos, pero mientras se
avanza en el desarrollo de tratamientos curativos, sólo disponemos de estas estrategias y de los
tratamientos y cuidados no-farmacológicos
Efecto del tratamiento con el péptido Beta Amiloide sobre el tráfico
intracelular de APP y BACE 1.
Pocos diagnósticos en la medicina moderna resultan más desalentadores que el de enfermedad
de Alzheimer (EA). Esta patología se caracteriza, a nivel histopatológico, por la presencia de
placas extracelulares de amiloide β (Aβ) y acúmulos intracelulares de la proteína tau
anormalmente fosforilada conocidos como ovillos neurofibrilares. La relación entre el Aβ y la EA
se sustenta en una larga serie de evidencias genéticas, patológicas, clínicas y moleculares. Sin
embargo, el mecanismo fisiopatológico por el cual Aβ contribuye al desarrollo de la EA es aún
materia de debate. El Aβ se genera a partir de la proteína precursora del Aβ (APP). Esta proteína
es clivada por la proteasa BACE 1 y posteriormente por una Ύ-secretasa, siendo el primer clivaje
el paso crítico del procesamiento de APP. Numerosos reportes proponen que tanto APP como
BACE 1 son inicialmente dirigidas a la membrana plasmática y luego son internalizadas hacia el
sistema endosomal en donde interactuarían iniciando el procesamiento amiloidogénico de APP.
Sin embargo, también existen reportes que muestran que el corte amiloidogénico de APP se
daría en vesículas derivadas del aparato Golgi con lo cual se desprende que el sitio subcelular
de amiloidogénesis no está ciertamente determinado. Adicionalmente, también se desconoce
cuál es el estímulo fisiológico/patológico que lleva a que APP y BACE 1 converjan iniciando la
vía amiloidogénico. Basados en cierta evidencia bioquímica que muestra que el Aβ es capaz de
inducir su propia secreción a través de un mecanismo de retroalimentación positiva, nos
propusimos dilucidar si este fenómeno implica un cambio en la distribución subcelular de APP
y/o BACE1. En el presente trabajo de tesina de grado utilizaremos líneas celulares para expresar
tales proteínas fusionadas a un reportero fluorescente con el fin de caracterizar su distribución
subcelular y evaluar si su ubicación y convergencia, es modulada por la presencia del Aβ. Los
datos obtenidos en este sistema experimental, nos permitirán plantear las bases metodológicas
para realizar este estudio en un sistema más adecuado, pero mucho más complejo como lo es
el cultivo hipocampos primario. Encontramos que en cultivos de líneas celulares tratados con Aβ,
aumenta la convergencia de APP y BACE 1, y la producción de CTFs (fragmentos c-terminales)
con respecto a los cultivos control. Además, los resultados obtenidos hasta aquí nos permiten
especular que la convergencia basal de tales proteínas ocurre tanto en endosomas de reciclaje
como en vesículas derivadas de Golgi. Sin embargo, el tratamiento con Aβ induciría un
incremento en el encuentro entre APP y BACE 1, selectivamente en vesículas derivadas de
Golgi. Esclarecer aspectos relacionados a la amiloidogénesis, y como esta puede ser modulada
por cambios en la distribución de las proteínas implicadas en tal proceso (APP y BACE 1), sería
de gran relevancia para entender el fenómeno de deposición de Aβ y por ende la progresión de
la EA.
ANEXOS.
BIBLIOGRAFIAS:
(Gotz, 2001)

Gotz, J. (. (2001). Gotz, J. (2001). Tau and transgenic animal models. Brain Res.Brain Res.Rev.,
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Gotz, J., Chen, F. van Dorpe, J., & Nitsch, R. M. (2001). Formation of neurofibrillary tangles in
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Lee, V. M. (2001). Biomedicine. Tauists and beta-aptists united-well almost! Science, 293,
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Lewis, J., Dickson, D. W., Lin, W. L., Chisholm, L., Corral, A., Jones, G., Yen, S. H., Sahara, N.,
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Schenk, D Barbour R, Dunn W, et al: Inmunization with amyloid-p-attenuates Alzheimer

disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999;400:173-177.

http://hdl.handle.net/11086/5464