FARMACOCINÉTICA

Modelo abierto de un compartimento

Datos plasmáticos
Farmacocinética
• Tres posibles cinéticas para explicar el proceso
LADME:
• Orden cero
• Primer orden
• Orden mixto (Cinética de Michelis-Menten)
Procesos
• Factores limitativos. Los procesos son
interdependientes y consecutivos. Si la velocidad
de liberación del fármaco <<<< velocidad de
absorción La liberación del fármaco es limitativa
Estudios
• En animales de experimentación (rata, perro,
puerco enano, ). Toma de muestras de todos los
tejidos (distribución del fármaco)
• En humanos, sangre y orina (datos plasmáticos y
cantidades excretadas en orina de fármaco
inalterado). Ideal.
• Curvas de nivel plasmático
• Curvas de excreción urinaria
En los estudios siempre existen riesgos, es necesario
enfrentarlos de una manera sensible y con responsabilidad.
Análisis compartimental

Se modela bajo la base de compartimentos

Modelos compartimentales

• Compartimento, representa fracción de material

biológico en el que el fármaco se supone distribuye
uniformemente y presenta las mismas propiedades
cinéticas (concepto cinético).
• Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen
determinado (V), y contiene una cantidad de fármaco (Q)
• Concentración de fármaco (C), C = Q/V
QV
C k
Modelo compartimental
• Simplificación: se considera al organismo por el
mínimo número de compartimentos, siempre que
se pueda interpretar una descripción
farmacocinética
• Lineal: Los procesos cinéticos corresponden a una
cinética de primer orden (proporcionalidad directa
entre concentración y velocidad o velocidad y
cantidad y no hay variación de volumen), los
parámetros farmacocinéticos no cambian al
cambiar la dosis
• No hay metabolismo, la eliminación es 100% vía
renal.
• El fármaco se monitorea en la sangre (plasma o
suero) y orina.
Modelo compartimental
• No lineal: Al variar la dosis de un fármaco dado, el
valor de uno o más parámetros farmacocinéticos
cambia, y la conc. A un tiempo dado no es
directamente proporcional a la variación de la
dosis.
Modelo monocompartimental
• Es el más sencillo
• Un solo compartimento donde existe una
distribución instantánea
• Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924; Dost lo
desarrolló a aplicaciones clínicas.
• Compartimento único de carácter acuoso.
Considerando 12 h
Modelo monocompartimental
• Esquema: Dosis iv, rápida
Div

Q Vd Qel
C kel

• Ecuación de desaparición (eliminación) de fármaco:

dQ/dt = -kel*Q, entre Vd:
dC/dt = -kel*C
Modelo monocompartimental
• Cuando la administración no es intravenosa rápida, sino extravasal, existe la fase de absorción. Esquema:

Qa

ka Q Vd Qel
C kel

Ecuación: dQ/dt = ka*Qa – kel*Q

 Modelo monocomopartimental
• Cantidad de fármaco Q,
que varía a lo largo del
• Bolo intravenoso
tiempo en el
• Distribución instantánea y
uniforme (ideal)
compartimento y está
• Se facilita el concepto,
regido por el volumen
parámetros y constantes acuoso Vd (constante) y la
farmacocinéticas para explicar eliminación del organismo
el tránsito del fármaco en el kel (constante de velocidad
organismo de primer orden):
• El modelaje es útil para la
estimación de dosis y pautas dQ/dt = -kel * Q
de dosificación mas
adecuadas para cada
medicamento
Integrando: ln Q –lnQo = -kel *(t-0)
Q = Qo * e-kel*t
Q = D * e -kel*t, o sea C = D/Vd * e -kel*t C = Co *
e -kel*t
Parámetros farmcocinéticos utiles
• Volumen de distribución aparente Vd
• Vida media de eliminación, t1/2
• Constante de velocidad de eliminación, Ke
• Depuración sistémica (total) Cl.
 Parámetros farmacocinéticos
• Constante de eliminación, Kel = velocidad de
kel. eliminación del
• Proceso de primer orden fármaco/cantidad de
• Valor absoluto de la fármaco remanente en el
inclinación de la recta en la organismo
ecuación con ln:
lnC = -kel * t + lnCo
En base log decimal:
Log C = - kel/2.303 * t + log Co
- Unidades kel = dQ/dt/Q
- Kel = (mg/min)/mg = 1/min =
min-1
Gráficas en papel milimétrico y
semilog.
 Parámetros farmacocinéticos
• Vida media biológica de
eliminación, t1/2 :
• Información acerca de la
permanencia o fugacidad del
fármaco en el organismo
• Tiempo en que una determinada
concentración del fármaco se
reduce a la mitad de su valor,
cuando se ha alcanzado el
equilibrio.
• Proceso cinético de orden uno.
• Valor constante e independiente
de la dosis administrada y de la
concentración inicial considerada.
 Parámetros farmacocinéticos
• Significado de e-kel*t
Si tenemos Q/D = e-kel*t
Q/D, fracción de dosis
remanente en el organismo.
Si t = n * t1/2
T = n * (0.693/kel)
Q/D = e-0.693n
e-0.693n= ½
Fracción de dosis remanente =
(1/2)n
• Ecuación anterior indica:
• Cuando ha transcurrido
una vida media (n=1) se
ha eliminado el 50% de la
dosis
• Si n=2, solo queda el 25%
de dosis, se ha eliminado
el 75% de la misma.
 Parámetros farmacocinéticos
• Volumen de distribución Vd:
• Teóricamente representa el
volumen acuoso del
organismo en el cual se
distribuye una cantidad
dterminada de fármaco de
acuerdo con sus
características fisicoquímicas.
• En este modelo el volumen es
en el que instantáneamente
se distribuye el fármaco, la
conc. plasmática equivale a la
conc. en el organismo, ya que
el plasma es una parte
alícuota del volumen.
• Vd = Q/C
• Vd = D/Co, mg /mg/L
• Unidades, L ó L/kg
(D=mg/kg)
• Unicamente se calcula el Vd
tras la administración iv.
(cuando se conoce la
cantidad de fármaco
remanente en el organismo
D a tiempo cero y Co)
 Volumen de distribución
• Generalmente es una propiedad del fármaco
• Describe la extensión en el cual el fármaco se distribuye en los tejidos
• Su magnitud no corresponde al volumen plasmático, extracelular o total.
Varía de unos pocos litros a cientos.
• Entre mas grande es su valor , más extenso es su distribución en los tejidos
y órganos.
• Si los tejidos, membranas y órganos del cuerpo son muy lipofílicos, el valor
del volumen de distribución refleja la lipofilicidad del fármaco.
• Entre mas lipofílica es la naturaleza del fármaco, mas grande es el valor del
Vd y más pequeñas serán las concentraciones iniciales.
Volumenes acuosos de los diferentes
compartimentos corporales

Compartimento % del peso % de agua

acuoso corporal total
Plasma 4.5 7.5
Agua extracelular 27 45
total 33 55
Agua intracelular 60 100
total
Agua corporal
total
Valores de volumen de distrobución
aparente de diferentes fármacos
Fármaco Vd (L) (70 kg) Vd (L/kg)

Warfarina 7 0.11
Ac. Salicílico 12 0.17
Gentamicina 18 0.25
Digitoxina 36 0.51
Diazepam 77 1.1
Propanolol 270 3.9
Digoxina 560 8
Imipramina 1050 15
Cloroquina 18450 235
Quinacrina 43400 620
 Parámetros farmacocinéticos
• Area bajo la curva de niveles • Cálculo mediante
plasmáticos
(ABC)
• La mayoría de estudios
farmacocinéticos se
llevan a cabo utilizando
curvas de niveles
plasmáticos contra
tiempo. (Papel
milimetrado)
integración numérica:
• Se basa en calcular el
área entre dos puntos
experimentales
consecutivos de la curva
de niveles plasmáticos
(METODO DE LOS
TRAPEZOIDES):
• Area = t * (C1+C2)/2,
t = t2-t1
 Parámetros farmacocinéticos
• Area bajo la curva de niveles
plasmáticos
(ABC) desde tiempo cero a
tiempo t:
• ABCo-t = o-t t * (Ct-1 +
Ct)/2
• El área total bajo la curva
ABCo-  = ABCo-t + ABCt-
- Unidades mg/L*h, ó mg*h*L-1
• El valor de ABCo-t se
obtiene por el método
de los trapezoides , el de
ABCo-  , se obtiene de
Co/kel (fracción extrapolada
mas allá del último tiempo
de toma de muestras).
• Co es la conc. Plasmática del
último valor experimental (Ct)
 Parámetros farmacocinéticos
• Consideraciones de ABC:
• El cálculo del valor del área al
primer trapecio (de tiempo
cero a la primera toma de
muestras) presenta la
dificultad de que se
desconoce el valor de la conc
plasmática a tiempo cero y se
calcula por extrapolación.
• Consideraciones de ABC:
• El valor de la fracción del
área extrapolada no se
basa en ningún valor
obtenido
experimentalmente por lo
que se desconoce el
tramo recto
semilogarítmico, para
evitar errores se
recomienda que el valor
del área extrapolada no
sea superior al 20% del
área total.
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
 Parámetros farmacocinéticos
• Relación entre ABC y Vd • Aclaramiento plasmático
• Vd = D/Co, y
• ABCo-  = Co/kel
• Despejando
Co = ABCo-  *kel
Sustituyendo en Vd
Vd = D/ ABCo-  * kel , ó
ABCo-  = D/ Vd*kel
(Clp)
• Es el volumen de sangre
totalmente depurado de
fármaco por unidad de
tiempo, por parte del órgano
(renal, hepático, etc) o por el
organismo
• Relaciona la velocidad de
eliminación del fármaco con
su conc. Plasmática al mismo
tiempo: Cl = dQ/dt / C
Donde: dQ/dt = Clp * C
 Parámetros farmacocinéticos
• Aclaramiento plasmático
(Clp)
Si dQ/dt = kel * Q y
Vd = Q/C:
Kel * Q = Clp * C y
Kel * Vd * C = Clp * C donde
Clp = Vd * kel,
El aclaramiento plasmático
representa la eliminación del
fármaco en función del
volumen de distribución.
• Si t1/2 = 0.693/kel
Clp = Vd * 0.693/ t1/2, o bien
T1/2 = Vd * 0.693/ Clp
Si el Vd y el Clp de un fármaco
A presenta valores elevados,
puede presentar la misma
vida media biológica que un
fármaco B con valores bajos
de aclaramiento y Vd.
 Modelo monocompartimental
• Considerando el
comportamiento del fármaco
lineal, con modelo
monocompartimental en una
admon iv. (figuras
siguientes):
• Al aumentar la dosis D
aumenta
proporcionalmente el
valor de Co, kel NO se
modifica (rectas
paralelas).
Modelo monocompartimental
• Las rectas semilog
conc./tiempo presentan
inclinaciones mas
pronunciadas cuanto
menor es el valor de la
vida media (t1/2 es
inversamente
proporcional a kel)
Modelo monocompartimental
• Si Vd es constante,
variaciones en el
aclaramiento (Clp) se
observan diferentes
inclinaciones de la recta
semilog, que representa
el proceso de eliminación