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ARTÍCULO EN PRENSA
Modelo G
ARBRES-2858; Nº de páginas 8

Archivos de Bronconeumología xxx (xxxx) xxx–xxx

www. ar chb r onconeumo l . organización

Artículo original

Incidencia y prevalencia de la enfermedad pulmonar difusa infantil en España

Alba Torrent-Vernettaa,B,C,D, Mirella Gábolimi, Silvia Castillo CorullónF, Pedro Mondéjar Lópezgramo,
Verónica Sanz Santiagoh, Jordi Costa ColomerI, Borja Osonaj, Javier Torres-Borregok, Olga de la Serna-
Blázquezyo, Sara Bellon Alonsometro, Pilar Caro Aguileranorte,
Álvaro Gimeno-Díaz de Ataurio, Alfredo Valenzuela Soriapags, Roser Ayatsq, Carlos Martín de Vicenter, Valle
Velasco Gonzálezs, José Domingo Moure Gonzálezt, Elisa María Canino Calderíntu, María Dolores Pastor-
Viverov, María Ángeles Villar Álvarezw, Sandra Rovira-Amigoa,B,C,D, Ignacio Iglesias Serranoa,B,C, Ana Díez
Izquierdoa,B,C, Inés de Mir Messaa,B,C, Silvia Gartnera,B,C, Alejandra NavarroX, Noelia Baz Redon B,C,Rosario
Carmona y, Núria Camats-Tarruella B,C,D, Mónica Fernández-Cancio B,C,D, Cristina Rap z, Joaquín Dopazo y,
Automóvil club británico, Matías Griese z, Antonio Moreno Galdó a,B,C,D,∗,1, en nombre del Grupo ChILD-España2

a Sección de Alergia y Neumología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Vall d'Hebron Hospital Universitari, Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus, Universitat Autònoma de

Barcelona, España
B Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona, España

C Departamento de Pediatría, Obstetricia, Ginecología, Medicina Preventiva y Salud Pública, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Barcelona, España

D Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, España
mi Sección de Alergia y Neumología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
F Servicio de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Clínico Universitario de Valencia, España
gramo Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Clínica Universitaria Hospital Virgen de la Arrixaca, Universidad de Murcia, España
h Servicio de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Universitario Infantil Niño Jesús, Madrid, España
I Servicio de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, España

j Servicio de Neumología y Alergología Pediátrica, Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, España

k Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España

yo Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
metro Servicio de Neumología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
norte Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital Regional Universitario de Málaga, IBIMA, España

o Servicio de Neumología y Alergología Pediátrica, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

pags Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España

q Servicio de Neumología y Alergología Pediátrica, Hospital Universitario Parc Taulí, Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí I3PT, Sabadell, Universitat Autònoma de Barcelona,

Barcelona, España
r Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España

s Servicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife, España

t Servicio de Neumología y Alergología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario de Santiago, España
tuServicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Materno Infantil Canarias, Las Palmas de Gran Canaria, España

vServicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Cruces, IIS Biocruces Bizkaia, Barakaldo, Bizkaia, España

wServicio de Neumología Pediátrica, Hospital Universitario Basurto, Bilbao, España

XDepartamento de Patología, Vall d'Hebron Hospital Universitari, Vall d'Hebron Barcelona Hospital Campus, Universitat Autònoma de Barcelona, España
yÁrea de Bioinformática Clínica, Fundación Progreso y Salud (FPS), CDCA, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
zDivisión de Neumología Pediátrica, Hospital Infantil Dr. von Hauner, Hospital Universitario de Munich, Alemania
Automóvil club británicoMedicina Computacional de Sistemas, Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS), Bioinformática en Enfermedades Raras (BiER), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER),
FPS, Nodo de Genómica Funcional (INB), FPS, Hospital Universitario Virgen del Rocío , Sevilla, España

información del artículo abstracto

Historial del artículo: Fondo: Las enfermedades pulmonares difusas infantiles, también conocidas como Enfermedades Pulmonares Intersticiales
Recibido el 23 de marzo de 2021 Infantiles (chILD), son un grupo heterogéneo de enfermedades raras con una morbimortalidad relevante, cuyo diagnóstico y
Aceptado el 2 de junio de 2021
clasificación son muy complejos. Los datos epidemiológicos son escasos. El objetivo de este estudio fue analizar la incidencia y
Disponible en línea xxx
prevalencia de la EPI infantil en España.

∗ Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: amoreno@vhebron.net (A. Moreno-Galdó).
1 https://twitter.com/@vallhebron.
2 Se proporciona una lista de los miembros del Grupo ChILD-España en Apéndice A.

https://doi.org/10.1016/j.arbres.2021.06.001
0300-2896/© 2021 SEPAR. Publicado por Elsevier España, SLU Todos los derechos reservados.

Cite este artículo como: A. Torrent-Vernetta, M. Gaboli, S. Castillo-Corullón et al., Incidence and Prevalence of Children's Diffuse Lung
Enfermedad en España, Archivos de Bronconeumología, https://doi.org/10.1016/j.arbres.2021.06.001
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A. Torrent-Vernetta, M. Gaboli, S. Castillo-Corullón et al. Archivos de Bronconeumología xxx (xxxx) xxx–xxx

Métodos: Estudio prospectivo observacional multicéntrico en pacientes de 0 a 18 años con EPIc para analizar su
Palabras clave:

Enfermedad pulmonar intersticial infantil

incidencia y prevalencia en España, a partir de los datos comunicados en 2018 y 2019.
Enfermedad pulmonar difusa Resultados: Se notificaron un total de 381 casos con EPIc en 51 unidades de neumología pediátrica de toda España,
niño cubriendo el 91,7% de la población pediátrica. La incidencia media de CHILD fue de 8,18 (IC 95% 6,28-10,48) casos
Pediatría nuevos/millón de niños por año. La prevalencia media de CHILD fue de 46,53 (IC 95% 41,81-51,62) casos/millón de
Niños niños. El grupo de edad con mayor prevalencia fueron los menores de 1 año. Se observaron diferentes tipos de
Enfermedad pulmonar intersticial infantil trastornos en niños de 2 a 18 años de edad en comparación con niños de 0 a 2 años de edad. Los casos más
frecuentes fueron: glucogenosis intersticial pulmonar primaria en neonatos (17/65), hiperplasia de células
neuroendocrinas de la infancia en lactantes de 1 a 12 meses (44/144), hemosiderosis pulmonar idiopática en niños
de 1 a 5 años (13/74 ), neumonitis por hipersensibilidad en niños de 5 a 10 años (9/51), Conclusiones: Encontramos
una mayor incidencia y prevalencia de chILD que las descritas anteriormente, probablemente debido a una mayor
comprensión y una mayor conciencia de los médicos sobre estas enfermedades raras.

© 2021 SEPAR. Publicado por Elsevier España, SLU Todos los derechos reservados.

Incidencia y prevalencia de las neumopatías intersticiales pediátricas en España

resumen

Palabras clave: Antecedentes: Las neumopatías intersticiales pediátricas, también conocidas con el acrónimo chILD (del inglés
Neumopatías intersticiales en pediatría enfermedades pulmonares intersticiales de los niños), es un grupo heterogéneo de enfermedades raras con
Enfermedades difusas del parénquima morbimortalidad relevante, cuyo diagnóstico y clasificación son complejos. Los estudios epidemiológicos son casos.
pulmonar en pediatría El objetivo de este trabajo fue analizar la incidencia y la prevalencia de chILD en España. Métodos: Estudio
niño prospectivo observacional multicéntrico en pacientes de 0 a 18 años afectos de chILD para analizar la incidencia y la
pediatría prevalencia en España, a partir de datos recogidos en 2018 y 2019. Resultados: Se recogieron 381 casos de chILD
Niños
entre 51 unidades de neumología pediátrica de toda España, que cubrieron el 91,7% de la población pediátrica. La
Enfermedad pulmonar intersticial
incidencia promedio fue 8,18 (IC 95%: 6,28-10,48) casos nuevos/millón de niños por año. La prevalencia promedio fue
infantil
de 46,53 (IC 95%: 41,81-51,62) casos/millón de niños. El grupo de edad con mayor prevalencia fue el de niños
menores de un año. Se observaron diferentes entidades en niños de 2 a 18 años en comparación con niños de 0 a 2
años. Los diagnósticos más frecuentes fueron: glucogenosis intersticial pulmonar primaria en neonatos (17/65),
hiperplasia de células neuroendocrinas en lactantes de uno a 12 meses (44/144), hemosiderosis pulmonar idiopática
en niños de uno a 5 años (13/74) ,

Conclusiones: Encontramos una mayor incidencia y prevalencia de chILD que las descritas previamente,
probablemente debido a un mayor conocimiento y detección de estas enfermedades raras.
© 2021 SEPAR. Publicado por Elsevier España, SLU Todos los derechos reservados.

Introducción
Las enfermedades pulmonares difusas pediátricas son un grupo heterogéneo
de enfermedades raras con morbilidad y mortalidad significativas que se
manifiestan desde recién nacidos hasta adolescentes, caracterizadas por
insuficiencia respiratoria y anomalías difusas en los estudios de imagen.1 Estos
grupos de enfermedades pulmonares difusas se conocen con el acrónimo chILD
(Enfermedades pulmonares intersticiales infantiles), propuesto por el grupo
norteamericano ChILD Research Network (chILDRN),2 aunque muchos de estos
trastornos afectan a la estructura pulmonar más allá del intersticio.
El diagnóstico y categorización de las chILD es complejo, debido a su
diversidad y muy baja frecuencia. Los esfuerzos de colaboración han llevado
a un sistema de clasificación más apropiado para bebés y niños con chILD,
basado en hallazgos histológicos, clínicos y de imagen. Se distinguen dos
grupos de edad: trastornos de niños menores de 2 años, que son muy
diferentes a los adultos, y trastornos que se observan en niños mayores
(2-18 años), que presentan un espectro de enfermedades más similar en
comparación con los adultos. Sin embargo, se deben considerar algunas
particularidades debidas a la influencia del desarrollo pulmonar y la
aparición temprana de la enfermedad.3–5 Desde la clasificación inicial, la
categorización de chILD ha evolucionado porque se han descrito nuevas
entidades en recién nacidos, lactantes y niños mayores, y se han identificado
nuevas mutaciones causantes de enfermedades.6–8
Algunos estudios han analizado la incidencia y prevalencia de chILD en
diferentes poblaciones, siendo varias veces menor que en adultos.9
Los primeros datos publicados estimaban una prevalencia de 3,6 casos
por millón de niños en Reino Unido e Irlanda.10 La incidencia ha sido
estimado que oscila entre 1,32 nuevos casos por millón de niños por
año en Alemania11 a 108-162 casos por millón de niños menores de 14
años en un estudio realizado en Dinamarca en todas las edades.12
Más recientemente, la Red de registro de enfermedades pulmonares
huérfanas de Australasia publicó su experiencia durante la última década,
estimando la prevalencia en 1,5 (0,8-2,1) casos por millón de niños.13
Sin embargo, estas medidas informadas de frecuencia de CHILD pueden
estar subestimadas, debido a diferentes criterios de diagnóstico y
definiciones de enfermedades, acceso restringido a pruebas genéticas,
reconocimiento insuficiente y notificación insuficiente. Además, se han
identificado nuevas entidades desde entonces, y la detección de chILD ha
aumentado a medida que su comprensión se ha extendido junto con una
mayor conciencia clínica y un mejor uso de las herramientas de diagnóstico.
1,14,15 Los registros nacionales e internacionales de casos de chILD han
contribuido a mejorar nuestro conocimiento, pero dado que su
implementación no es exhaustiva, no permiten conocer bien la incidencia y
prevalencia de estas enfermedades. Se desconoce si la incidencia y la
prevalencia son las mismas en diferentes poblaciones. La mayoría de los
estudios se han realizado en el área anglosajona o centroeuropea, no
existiendo datos de la cuenca mediterránea. Por otro lado, los avances en la
identificación de nuevas enfermedades en este grupo pueden sugerir que
son más frecuentes de lo que se ha establecido.
hasta aquí.13,16–18
Con estos antecedentes, nuestro objetivo fue calcular la incidencia y
prevalencia de la EPIc en una gran población pediátrica de un país
mediterráneo, a partir de los datos de la mayoría de las unidades de
neumología pediátrica de España.

2
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A. Torrent-Vernetta, M. Gaboli, S. Castillo-Corullón et al.
Métodos
Se trata de un estudio prospectivo observacional multicéntrico en
pacientes de 0 a 18 años con EPI infantil, para analizar su incidencia y
prevalencia. Se invitó a participar a unidades de neumología pediátrica de
toda España. Quienes aceptaron participar recibieron encuestas mensuales
por correo electrónico de 1S t Enero 2018 al 31S t diciembre de 2019, para
identificar nuevos casos cada mes. Además, se realizaron dos estudios
transversales en octubre de 2018 y octubre de 2019, donde los participantes
informaron todos los pacientes prevalentes que estaban en seguimiento. Se
enviaron cuestionarios anónimos para recopilar datos de casos nuevos y
prevalentes, solicitando información sobre el diagnóstico específico y la edad
de los primeros síntomas. A los pequeños centros que compartían sus
pacientes con los centros de referencia se les pidió que avisaran en todos los
casos, para que pudiéramos rastrearlos y evitar duplicados. Para minimizar
el infradiagnóstico, a todos los participantes se les dieron definiciones de
casos y la lista de enfermedades utilizadas para la categorización. Esta lista
fue la misma que utilizamos posteriormente para analizar los resultados.
Además, hubo un contacto continuo y permanente con todos los centros
para recoger todos los datos que faltaban. El estudio fue aprobado por el
Comité de Ética del Hospital Universitari Vall d'Hebron (Barcelona, España) y
por los comités de ética locales que requirieron una aprobación
independiente adicional. Se requirió el consentimiento informado de los
padres y de los niños mayores de 12 años al momento de indicar los
resultados de los estudios genéticos.
Los casos se definieron con base en los criterios del Síndrome de chILD,19
cuando 3 de las siguientes condiciones estaban presentes, después de excluir
condiciones comunes que se presentan de manera similar: (1) síntomas
respiratorios (tos, respiración rápida y/o difícil, intolerancia al ejercicio); (2) signos
respiratorios (taquipnea, sonidos adventicios, retracciones, hipocratismo digital,
retraso en el crecimiento, insuficiencia respiratoria); (3) hipoxemia; (4) anomalías
difusas en una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC). El
diagnóstico final se realizó con base en información clínica, anomalías en la
tomografía computarizada y, en algunos casos, también en base a biopsia
pulmonar o estudios genéticos.
La clasificación diagnóstica (Tabla complementaria 1) se basó en la
clasificación de la red de investigación chILD (chILDRN)2
y la guía de práctica clínica de la American Thoracic Society,3 ampliado
por Rice et al.,7 y con nuevas enfermedades identificadas
posteriormente.20–26 Los casos que no pudieron categorizarse en un
diagnóstico específico se informaron como enfermedad pulmonar de
causa desconocida. Los pacientes fueron clasificados por el diagnóstico
específico y su grupo de edad (<1 mes, 1 mes-1 año, 1-2 años, 2-5 años,
5-10 años y >10 años).
Las siguientes enfermedades pulmonares específicas fueron excluidas de
nuestro análisis: enfermedad pulmonar crónica del recién nacido prematuro
(displasia broncopulmonar), enfermedad pulmonar secundaria a malignidad,
trasplante y rechazo, aspiración, procesos infecciosos y posinfecciosos, así
como enfermedades que podrían ser mal diagnosticadas como NIÑO , como
enfermedad venooclusiva o cambios congestivos pulmonares relacionados
con disfunción cardíaca. En el caso de “Trastornos del huésped
inmunocomprometido” solo se incluyó la afectación pulmonar intersticial no
infecciosa relacionada con la enfermedad de base. La categoría “Enfermedad
pulmonar neonatal crónica (no relacionada con la prematuridad)” se refiere
a los recién nacidos a término con anomalías del crecimiento alveolar.2
tabla 1
Incidencia y Prevalencia Cada Año del Período de Estudio.
periodo de estudio 2018
Nuevos casos 64
Casos prevalentes 330
Población de referencia (<18 años) Incidencia 7,644,155
por millón de niños (IC 95%) Prevalencia por 8,37 (6,45–10,69)
millón de niños (IC 95%) 43,17 (38,63–48,08)
a Incidencia media y prevalencia del período de dos años; IC: intervalo de confianza; y: años.
3
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El estudio de incidencia y prevalencia se basó en datos de dos años
consecutivos, 2018 y 2019, para permitir un mejor seguimiento y análisis. La
tasa de incidencia se calculó como la suma de los nuevos casos
diagnosticados de 1S t enero al 31S t Diciembre de cada año, expresado en
número de casos por millón de niños por año. La tasa de prevalencia se
calculó como la suma de todos los casos vivos que fueron objeto de
seguimiento en octubre de 2018 y octubre de 2019, expresada como
número de casos por millón de niños. La población de referencia
considerada para el cálculo de incidencia y prevalencia fue la suma de los
residentes menores de 18 años de cada región con un hospital participante
en el estudio o cubiertos por un hospital de referencia participante en el
estudio. Estos datos se han obtenido a partir de datos censales del Instituto
Nacional de Estadística de España (https://www.ine.es). Se realizó un análisis
estadístico descriptivo para obtener medianas, rangos e intervalos de
confianza (IC) del 95% para las variables cuantitativas.
Resultados
Se solicitó la participación de 58 unidades de neumología pediátrica
repartidas por toda España, de las que aceptaron 51. Eso supone una
rentabilidad global de los centros encuestados del 88% que cubre una
población pediátrica de 7.644.155 en 2018 y 7.636.093 en 2019, lo que
representa el 91,7% de la población de hasta 18 años en España. No ha sido
posible recuperar información de algunas regiones de España con una
población pediátrica de 692.239 en 2018 y 687.862 en 2019. En conjunto se
aportan datos epidemiológicos y clínicos de 381 pacientes.
En 2018 se notificaron 64 casos nuevos de EPIch y se identificaron
330 en el estudio transversal, mientras que en 2019 hubo 61 casos
nuevos y se identificaron 381 en el estudio transversal. Hubo pérdidas
de seguimiento de 3 casos entre 2018 y 2019. Siete casos incidentes
diagnosticados en noviembre-diciembre de 2019 no se incluyeron en el
cálculo de prevalencia de octubre de 2019.
La mediana del número de casos prevalentes notificados por cada centro
participante fue de 2 (rango 0-68). Los centros participantes, la población
pediátrica de referencia de cada área y la recopilación de datos de cada año del
período de estudio se muestran en la Tabla complementaria 2.
La incidencia media de enfermedad pulmonar difusa pediátrica fue de
8,18 (IC 95% 6,28-10,48) casos nuevos/millón de niños por año. La
prevalencia media de enfermedad pulmonar difusa pediátrica fue de 46,53
(IC 95% 41,81-51,62) casos/millón de niños. La incidencia y prevalencia por
año del periodo de estudio se muestra entabla 1. Los datos de prevalencia
estratificados por edad de los pacientes en los síntomas iniciales se
proporcionan en Tabla 2.
En cuanto a los casos prevalentes, las categorías más frecuentes entre
los Trastornos más prevalentes en la infancia fueron: condiciones específicas
de etiología indefinida de la infancia (73), alteraciones del crecimiento (47) y
mutaciones de disfunción del surfactante (22); y las categorías más
frecuentes entre los trastornos no específicos de la infancia fueron:
trastornos relacionados con procesos patológicos sistémicos (67),
enfermedad pulmonar de causa desconocida (37) y hemosiderosis pulmonar
idiopática (24). La frecuencia y la clasificación de los casos de chILD
prevalentes informados con diagnóstico específico se presentan enTabla 3.
Se observaron diferentes tipos de trastornos en niños de 2 a 18 años de edad
en comparación con niños de 0 a 2 años de edad. Figura 1 muestra la distribución
asimétrica de las categorías de enfermedades según la edad de presentación. La
distribución por edades al inicio de la enfermedad no fue
2019 Período de dos añosa
61 62.5
381 355.5
7,636,093 7,640,124
7,98 (6,10–10,25) 8,18 (6,28–10,48)
49,89 (45,00–55,16) 46,53 (41,81–51,62)
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Tabla 2
Datos de prevalencia del estudio transversal en octubre de 2019, estratificados por edad de los pacientes al inicio de los síntomas.
Grupo de edad <1 año
Casos prevalentes 209
Población de referencia Prevalencia por
millón de niños (IC 9
IC: intervalo de confianza; y: años.
Figura 1. Distribución de las categorías de enfermedades según la clasificación de chILD y la edad de presentación. Datos de casos prevalentes de 2019; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; y: años.
también homogéneos, y los pacientes más jóvenes fueron los más
afectados: los menores de 1 año fueron el grupo etario más común
representando el 54,8% (209/381), de ellos un tercio fueron los
neonatos (65/209); predominan los casos menores de 2 años frente a
los mayores (231 vs 150 casos); El 74% de los pacientes iniciaron sus
primeros síntomas antes de los 5 años de edad. Los casos más
frecuentes estratificados por grupos de edad fueron: glucogenosis
intersticial pulmonar primaria (17/65) y enfermedad pulmonar de causa
desconocida (13/65) en neonatos, hiperplasia de células
neuroendocrinas de la infancia (44/144) en lactantes de 1 a 12 meses ;
hemosiderosis pulmonar idiopática en niños de 1 a 5 años (13/74),
neumonitis por hipersensibilidad en niños de 5 a 10 años (9/51); y
esclerodermia en mayores de 10 años (8/47).
El 9,7% de los casos (37/381) tenían una mutación causante de la
enfermedad (Tabla 4), y el mismo número de casos (37/381) no tenían una
etiología clara y se informaron como enfermedad pulmonar de causa
desconocida (Tabla 3).
Durante el período de estudio hubo dos muertes, 2 neonatos. Uno
con glucogenosis intersticial pulmonar asociada a hipertensión
pulmonar y el otro con enfermedad pulmonar neonatal crónica e
hipertensión pulmonar, que tenía unSMAD9 mutación. Un paciente con
vasculopatía asociada a STING con inicio en la infancia (SAVI) recibió un
trasplante de pulmón durante este período.
Discusión
Este es el primer estudio que describe la incidencia y prevalencia de
chILD en una población mediterránea, proporcionando una tasa de
incidencia promedio de 8,18 casos nuevos/millón de niños por año y una
tasa de prevalencia promedio de 46,53 casos/millón de niños durante el
período de estudio 2018 –2019.
A pesar de que estas enfermedades aún están infradiagnosticadas, debido a
manifestaciones clínicas inespecíficas y a su baja frecuencia, hemos estado
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1–2 años 2–5 años 5–10 años > 10 años
22 52 51 47
2
0,80–19,54)
ha podido recoger un número relevante de casos, lo que pone de
manifiesto los avances en su identificación y categorización en los
últimos años.
Encontramos un mayor número de casos nuevos y prevalentes en
comparación con las series publicadas algunos años antes en otras
localidades. Nuestra incidencia fue entre 5 y 6 veces superior a la encontrada
previamente en Alemania11 y Australia,13 y 13 veces mayor que la prevalencia
encontrada en el Reino Unido e Irlanda.10 Como se ha dicho anteriormente,
estas frecuencias reportadas podrían estar subestimadas.1,5,27
Si bien algunas de las razones se basan en diagnósticos erróneos, falta de
registros comunes en el momento en que se analizaron estos datos y criterios
diagnósticos desactualizados, ya que no se consideraron algunos trastornos
neonatales y desde entonces se han identificado nuevas entidades.
Creemos que nuestro hallazgo de una incidencia y prevalencia mucho
más altas podría deberse a una mayor atención y comprensión de estas
afecciones en los últimos años, y a que ha habido una mayor conciencia de
los médicos, ya que hemos estado en contacto con todos los médicos
mensualmente para recolectar prospectivamente casos. Por último,
proyectos europeos de investigación clínica en esta área especializada, como
child-EU (Plataforma Europea de Gestión de la Enfermedad Pulmonar
Intersticial Infantil), COST (Cooperación Europea en Ciencia y Tecnología) y
CRC-ERS (Colaboración de Investigación Clínica de la Sociedad Respiratoria
Europea), podría haber contribuido. Sin embargo, no se pueden descartar
diferencias etnográficas.
Las principales características de las enfermedades pulmonares
difusas en niños son su gran heterogeneidad entre todas las entidades
que engloban y su baja prevalencia. Esta heterogeneidad y frecuencia
poco frecuente estuvo muy representada en nuestra cohorte, con 65
trastornos diferentes informados y 24 entidades con un solo paciente
incluido en cada uno de ellos.
En cuanto a la categorización, adaptamos la clasificación publicada por
primera vez por Deutsch et al. en 2007,2 para incluir más entidades, algunas
descritas más adelante (Tabla Suplementaria 1). De manera similar a
4
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Tabla 3
Frecuencia y Clasificación de Casos Prevalentes de NIÑOS.

Trastornos identificados Numero de casos

Todas las edades <1 metro 1 mes–1 año 1–2 años 2–5 años 5–10 años > 10 años

Trastornos más prevalentes en la infancia

Trastornos difusos del desarrollo
displasia acinar 0 0 0 0 0 0 0
Displasia alveolar congénita 0 0 0 0 0 0 0
Displasia alveolocapilar con desalineación de las venas pulmonares 0 0 0 0 0 0 0

anomalías del crecimiento

Enfermedad pulmonar neonatal crónica (no relacionada con la prematuridad) 11 4 7 0 0 0 0
Cambios pulmonares estructurales con anomalías cromosómicasa 24 8 11 1 4 0 0
Asociado con cardiopatías congénitas en niños cromosómicamente normales 12 2 5 1 0 2 2

Condiciones específicas de etiología indefinida

Glucogenosis intersticial pulmonar primariaB 23 17 6 0 0 0 0
Glucogenosis intersticial pulmonar asociada a otros trastornosB 5 4 1 0 0 0 0
Hiperplasia de células neuroendocrinas de la infancia 45 1 44 0 0 0 0

Mutaciones de disfunción del surfactante y trastornos relacionados

Mutaciones de la proteína B del surfactante (SFTPB; R) Mutaciones de la 2 0 2 0 0 0 0
proteína C del surfactante (SFTPC; D) Mutaciones ABCA3 (ABCA3 mutaciones 9 2 6 1 0 0 0
bialélicas) Síndrome cerebro-pulmón-tiroides (NKX2-1/TTF-1 mutaciones; D)C 5 1 4 0 0 0 0
1 0 0 0 0 1 0
Intolerancia a la proteína lisinúrica (SLC7A7; R)C 3 0 0 2 0 1 0
Mutaciones de la proteína A del surfactante (SFTPA; D)C 0 0 0 0 0 0 0
Proteinosis alveolar pulmonar adquirida/autoinmuneC 2 0 1 1 0 0 0

Histología con trastorno de disfunción del surfactante sin una etiología genética reconocida
Neumonitis crónica de la infancia 10 6 3 0 1 0 0
Neumonitis intersticial descamativa 0 0 0 0 0 0 0
Neumonía intersticial inespecífica Fibrosis 4 0 3 1 0 0 0
pulmonarC 1 0 0 0 0 0 1

Trastornos multisistémicos congénitos y otras enfermedades genéticas

Vasculopatía asociada a STING de inicio en la infancia (TMEM173-STING; D)C 1 0 1 0 0 0 0
EPI asociada a disqueratosis congénita (DKC1; D)C 1 0 0 0 0 1 0
Mutaciones de filamina A (FLNA; D)C 1 0 1 0 0 0 0
Disfunción multisistémica del músculo liso (ACTA2; D)C 1 1 0 0 0 0 0
FARSB, MARTE y otra ARS mutacionesC (a) (R y D) 1 0 0 1 0 0 0
Proteinosis alveolar pulmonar por deficiencia del receptor GMCSF (LCR2RA, LCR2RB; D)C 1 1 0 0 0 0 0
síndrome COPA (COPA; D)C 0 0 0 0 0 0 0
EPI asociada al síndrome de Artrogriposis-disfunción renal-colestasis (VPS33B; D)C (B) 1 0 0 0 0 1 0

Síndromes de hemorragia alveolar

Hemorragia pulmonar idiopática aguda de la infanciaC 4 0 4 0 0 0 0

Trastornos no específicos de la infancia

Trastornos del huésped normal
Neumonitis por hipersensibilidad dieciséis 0 1 1 1 9 4
Neumonía eosinofílica crónica 4 0 0 1 1 1 1

Trastornos relacionados con procesos patológicos sistémicos

Artritis reumatoide 3 0 0 1 2 0 0
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo 5 0 0 0 1 3 1
Esclerodermia 11 0 0 1 1 1 8
Granulomatosis con poliangitis Lupus 2 0 0 0 0 0 2
eritematoso sistémico Síndrome de 4 0 1 0 0 0 3
anticuerpos antifosfolípidos Síndrome 1 0 0 0 0 1 0
de Goodpasture 1 0 0 0 0 1 0
EPI en enfermedad inflamatoria intestinal (Crohn) 1 0 1 0 0 0 0
EPI en dermatomiositis 5 0 0 0 2 1 2
enfermedad de Behçet 1 0 0 0 0 1 0
Síndrome de Churg-Strauss 2 0 0 0 0 2 0
Hemorragia alveolar crónica, poliangitis microscópicaC 1 0 0 0 1 0 0
EPI asociada a vasculitis leucocitoclásticaC 1 0 1 0 0 0 0
Granulomatosis linfomatoide pulmonarC 2 0 1 0 0 1 0
sarcoidosis 4 0 0 0 3 0 1
Histiocitosis de células de 9 0 4 1 1 1 2
Langerhans Esclerosis tuberosaC 1 0 0 0 0 1 0

Enfermedades de almacenamiento

Enfermedad de Niemann-Pick (c) 8 0 1 0 7 0 0

Síndrome de Hermansky-Pudlak 0 0 0 0 0 0 0
Enfermedad de Gaucher 2 0 2 0 0 0 0
EPI asociada a Mucolipidosis tipo IIC 1 0 0 1 0 0 0
Síndrome de Hurler (MPS I)C 1 0 0 0 1 0 0
Síndrome de Hunter (MPS II)C 1 0 0 0 1 0 0

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Tabla 3 (Continuado)

Trastornos identificados Numero de casos

Todas las edades <1 metro 1 mes–1 año 1–2 años 2–5 años 5–10 años > 10 años

Otros síndromes de hemorragia alveolar

Hemosiderosis pulmonar idiopáticaC 24 1 3 4 9 5 2

Trastornos del huésped inmunocomprometido

EPI asociada a enfermedad granulomatosa crónicaC 1 0 0 0 0 1 0
Enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosaC 3 0 0 0 0 1 2
EPI asociada a Inmunodeficiencia Combinada Severa (SCID) por déficit de ADAC 1 0 1 0 0 0 0
EPI asociada a aplasia medularC 1 0 0 0 0 0 1
EPI en deficiencia de LRBAC 2 0 0 0 1 1 0
EPI asociada a síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS)C 1 0 0 0 1 0 0
EPI relacionada con mutación de ganancia de función en STAT1C 2 0 0 0 2 0 0
Trastornos relacionados con la intervención terapéutica: fármacos 9 0 0 0 1 2 6
Trastornos relacionados con la intervención terapéutica: radioterapia 3 0 0 0 0 2 1

Trastornos linfáticos (trastornos disfrazados de ILD)

Linfangiectasia primaria 7 1 4 2 0 0 0
Linfangiomatosis pulmonar difusa 2 1 0 1 0 0 0

Otras entidades
Neumonía intersticial linfocíticaC 8 1 1 0 3 2 1
bronquiolitis folicularC 2 0 0 0 1 1 0
Bronquiolitis obliterante Neumonía organizadaC d) dieciséis 0 3 0 3 5 5
Microlitiasis alveolarC 6 1 1 0 2 1 1
Fibroelastosis pleuroparenquimatosaC 1 0 0 0 0 1 0

Enfermedad pulmonar de causa desconocida 37 13 20 1 2 0 1

Número total de casos 381 sesenta y cinco 144 22 52 51 47

Datos de 2019. Adaptado de Deutsch GH, et al. Grupo Cooperativo de Patología; Cooperativa de Investigación CHILD. Enfermedad pulmonar difusa en niños pequeños: aplicación de un nuevo esquema
de clasificación. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:1122.
a
Esta categoría se refiere a la presencia de simplificación alveolar en enfermedades
B
cromosómicas. Adaptado de la clasificación original.
C Entidad añadida no incluida en la clasificación original. a) El único caso de este grupo corresponde a una mutación FARSB. (b) Caracterizado por artrogriposis, disfunción tubular renal y colestasis neonatal, y anormalidades plaquetarias y puede
estar asociado a hemorragia pulmonar (observación personal). (c) Niemann-Pick tipo B (SMPD1) 5, Niemann–Pick tipo A/B (SMPD1) 1, Niemann-Pick tipo C1 (PNJ1) 2. (d) Solo se incluyen los casos de BOOP no relacionados con trasplante o infección,
no se incluyen otros tipos de bronquiolitis obliterante. Entidades excluidas de la clasificación original: hipoplasia pulmonar, enfermedad pulmonar crónica relacionada con la prematuridad, procesos infecciosos y posinfecciosos, síndromes de
aspiración, infiltrados malignos, infecciones oportunistas, trastornos relacionados con trasplante y síndromes de rechazo, enfermedad venooclusiva, cambios congestivos relacionados con disfunción cardíaca . R: mutación bialélica recesiva; D:
mutación dominante; STFPB: proteína B tensioactiva; STFPC: proteína C tensioactiva; ABCA3: Casete 3 de unión a ATP; TTF1: factor de transcripción tiroideo 1; SLC7A7: familia de transportadores de solutos 7 miembro 7; STFPA: proteína tensioactiva
A; STING: estimulador de interferón; DKC1: disquerina pseudouridina sintasa 1; FLNA: Filamina A; ACTA 2: actina alfa 2; FARSB: cadena beta de fenilalanina-tRNA sintetasa; MARS: ARN sintetasa de transferencia de metionilo; GMCSF: factor
estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; CSF2RA: subunidad alfa del receptor del factor 2 estimulante de colonias; CSF2RB: subunidad beta del receptor del factor 2 estimulante de colonias; COPA: proteína A de la cubierta vesicular no
recubierta de clatrina; VPS33B: clasificación de proteínas vacuolares 33. ILD: enfermedad pulmonar intersticial; MPS: Mucopolisarcaridosis; SCID: inmunodeficiencia combinada severa; ADA: adenosina desaminasa; STAT1: Transductor de señal y
activador de la transcripción 1; m: meses; y: años. proteína A de la cubierta vesicular no recubierta de clatrina; VPS33B: clasificación de proteínas vacuolares 33. ILD: enfermedad pulmonar intersticial; MPS: Mucopolisarcaridosis; SCID:
inmunodeficiencia combinada severa; ADA: adenosina desaminasa; STAT1: Transductor de señal y activador de la transcripción 1; m: meses; y: años. proteína A de la cubierta vesicular no recubierta de clatrina; VPS33B: clasificación de proteínas
vacuolares 33. ILD: enfermedad pulmonar intersticial; MPS: Mucopolisarcaridosis; SCID: inmunodeficiencia combinada severa; ADA: adenosina desaminasa; STAT1: Transductor de señal y activador de la transcripción 1; m: meses; y: años.

Tabla 4
Trastornos con una mutación genética identificada que conducen al diagnóstico de chILD.

Trastornos norte

Mutaciones de disfunción del surfactante y trastornos relacionados 20

Mutaciones de la proteína B del surfactante (SFTPB) 2
Mutaciones de la proteína C del surfactante (SFTPC) ABCA3 9
mutaciones (ABCA3) Síndrome cerebro-pulmón-tiroides ( 5
NKX2-1/TTF-1) Intolerancia a la proteína lisinúrica (SLC7A7) 1
3

Trastornos multisistémicos congénitos 7

Vasculopatía asociada a STING de inicio en la infancia (TMEM173-STING) 1
EPI asociada a disqueratosis congénita (DKC1) 1
Mutaciones de filamina A (FLNA) 1
Disfunción multisistémica del músculo liso (ACTA2) 1
FARSB, MARTE y otra ARS mutaciones 1
Proteinosis alveolar pulmonar por deficiencia del receptor GMCSF (LCR2RA, LCR2RB) EPI 1
asociada al síndrome de Artrogriposis-disfunción renal-colestasis (VPS33B) 1

Trastornos relacionados con procesos patológicos sistémicos 10

Enfermedad de almacenamiento: enfermedad de Niemann-Pick (SMPD1, NPC1) 8
Enfermedad de almacenamiento: enfermedad de Gaucher 2

Número total de casos 37

Datos de 2019. STFPB: proteína B tensioactiva; STFPC: proteína C tensioactiva; ABCA3: Casete 3 de unión a ATP; TTF1: factor de
transcripción tiroideo 1; SLC7A7: familia de transportadores de solutos 7 miembro 7; STING: estimulador de interferón; DKC1: disquerina
pseudouridina sintasa 1; FLNA: Filamina A; ACTA 2: actina alfa 2; FARSB: cadena beta de fenilalanina-tRNA sintetasa; MARS: ARN sintetasa
de transferencia de metionilo; GMCSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; CSF2RA: subunidad alfa del receptor
del factor 2 estimulante de colonias; CSF2RB: subunidad beta del receptor del factor 2 estimulante de colonias; VPS33B: clasificación de
proteínas vacuolares 33.

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lo que se ha descrito anteriormente, se observaron diferentes tipos de
trastornos en niños de 2 a 18 años en comparación con niños de 0 a 2 años
de edad.4,7,28–30 En los menores de 2 años, las condiciones específicas de
etiología indefinida y las alteraciones del crecimiento fueron las categorías
más numerosas, mientras que para los niños mayores, los trastornos más
frecuentes en la infancia constituyeron un pequeño grupo, y la categoría
predominante fueron los trastornos asociados a enfermedades sistémicas.
Junto con el distinto tipo de padecimientos, la distribución de casos por edad
de inicio de la enfermedad no fue homogénea, con predominio de casos en
edades más jóvenes, como también se reportó anteriormente en los
estudios epidemiológicos previos mencionados.10,11,13 Al analizar las
frecuencias por grupos de edad encontramos una gran diferencia entre el
grupo de menores de 2 años (231 casos) con una tasa de prevalencia de
220,29 casos/millón (IC 95% 192,8-250,6), en comparación con el grupo de
2-18 años. años (150 casos) cuya tasa fue de 22,77 casos/millón (IC 95%
19,27-26,71). Los niños menores de 1 año fueron el grupo más frecuente
representando más de la mitad del total de casos (54,5%).
Ante entidades raras, recibir un diagnóstico adecuado puede ser uno de los
mayores retos. En nuestra cohorte, casi el 10 % de los pacientes no pudieron
categorizarse y se informaron como enfermedad pulmonar de causa desconocida
(37/381). Además, hubo 15 casos (4%) clasificados en la categoría “Histología con
disfunción del surfactante sin etiología genética reconocida” que fueron
diagnosticados únicamente por el patrón patológico. Por lo tanto, da como
resultado un mayor número de casos no completamente bien definidos. Este alto
número de casos no diagnosticados o no completamente identificados indica que
aún es necesario mejorar la identificación de niños. Las guías actuales proponen
un algoritmo escalonado para el enfoque de diagnóstico que incluye tomografía
computarizada de tórax, pruebas de función pulmonar, pruebas genéticas,
broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia pulmonar.3,31 Dada la
invasividad de la biopsia de pulmón y a pesar de que es el estándar de oro para
algunos diagnósticos, actualmente se sugiere que algunas enfermedades pueden
no requerir confirmación histopatológica.6,29 dando mayor relevancia al abordaje
basado en pruebas genéticas. Nuestro estudio destaca el uso de las pruebas
genéticas como una herramienta diagnóstica relevante, ya que en casi el 10% de
los casos (la mayoría de ellos bebés) se identificaron mutaciones causantes de la
enfermedad, lo que condujo al diagnóstico. Creemos que el porcentaje de casos
con diagnóstico genético aumentará a medida que se describan nuevos genes. En
este sentido, la colaboración entre centros especializados en estudios genéticos
puede contribuir a mejorar la confirmación del diagnóstico.
Una limitación de este estudio fue que el enfoque se centró
principalmente en datos epidemiológicos y no recopilamos información
relacionada con el diagnóstico de toda la cohorte. No pudimos analizar el
porcentaje de casos confirmados por biopsia pulmonar o solo por síntomas
clínicos y anomalías en la tomografía computarizada. Debido al carácter
epidemiológico de nuestro estudio, no disponemos de confirmación
independiente del diagnóstico realizado en los diferentes centros.
Durante el período de dos años del estudio, solo se informaron dos
muertes, ambos eran neonatos, lo que arrojó una tasa de mortalidad del
0,95% en lactantes (2/209). Estas cifras contrastan con publicaciones
anteriores donde encontraron mayor mortalidad en el grupo de lactantes: 5
muertes de 21 lactantes (24%).11 5 muertes de 63 casos menores de 2 años
(8%).13 Nuestra baja tasa de mortalidad podría explicarse por la casualidad
de la ausencia de algunas enfermedades letales coincidiendo con el período
de estudio, pero también porque quizás estos pacientes fallecieron en los
servicios de neonatología sin interacción con las unidades de neumología
pediátrica o podrían no haber sido diagnosticados y por lo tanto no
registrados.
Otra limitación del estudio fue la necesidad de colaboración voluntaria, lo
que podría dar lugar a una subnotificación de todos los casos reales. No
hubo fondos adicionales o incentivos disponibles para los centros.
La población de referencia utilizada para el análisis estadístico se
extrajo de los datos del censo del Instituto Nacional de Estadística de
España, que representa una medida cuantitativa de la población
residente en cada región de España, desagregada según
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Archivos de Bronconeumología xxx (xxxx) xxx–xxx
envejecer. Como el estudio se realizó con la colaboración de 51 unidades de
neumología pediátrica repartidas por todo el país, se consideró como
población de referencia la suma de residentes en cada región con un
hospital participante en el estudio. Para aquellos hospitales que cubrieron la
población de su área local y también fueron centro de referencia para otras
regiones, consideramos a todos los residentes en esas regiones como la
población de referencia también. De esta forma, la población pediátrica de
referencia del estudio fue de 7.644.155 en 2018 y 7.636.093 en 2019, el
91,7% de la población global hasta los 18 años en España para ambos años,
que es una población amplia a tener en cuenta en los resultados de nuestro
estudio. significativo.
Se ha logrado un progreso relevante durante las últimas dos décadas en
la clasificación, el manejo clínico y la investigación en el campo de chILD, así
como en el desarrollo de estructuras organizativas internacionales para
mejorar la atención de los niños afectados. En este sentido, los resultados
obtenidos en nuestro estudio multicéntrico contribuyen a esta mejora
continua. Es probable que la comprensión de los trastornos específicos
evolucione progresivamente y estudios internacionales más amplios con una
base de datos central como el registro chILD-EUdieciséis Se espera que el uso
de los mismos criterios de diagnóstico arroje resultados más precisos en el
futuro.
Subvención de apoyo
ATV contó con el apoyo de una beca de la Sociedad Española de
Neumología Pediátrica y una Misión Científica de Corta Duración de la
Cost CA 16125 ENTEReR-chILD. Este trabajo ha sido financiado por una
beca de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR
2017/492). AMG contó con el apoyo de una subvención del proyecto
HCQ4Surfdefect, en E-Rare-3, la ERA-Net for Research on Rare Diseases
(Acciones complementarias en Salud, Instituto Carlos III, Madrid,
España, AC16/00027) y Costo CA 16125 ENTeR -niño.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Queremos agradecer la colaboración de todos los miembros del
Grupo ChILD-España y de todos los médicos que participaron en la
atención clínica de estos pacientes. Queremos agradecer al Dr. Vicente
Plaza la revisión en el marco del programa Mentor SEPAR. Este trabajo
se ha realizado en el marco del programa de doctorado de Pediatría,
Obstetricia y Ginecología de la Universitat Autònoma de Barcelona. MG,
AMG y ATV son socios de ERN-LUNG.
Apéndice A. Grupo ChiLD-España
Anselmo Andrés, Verísima Barajas, Monserrat Berrocal Castañeda,
Ma Araceli Caballero Rabasco, Maria Chine, Fernando Echávarri
Olavarría, María Ofelia Fernández de la Cruz, Gemma García del Cerro,
Yolanda González Jiménez, David Gómez Pastrana, Ramón Gutiérrez,
Elena Hierro Delgado, Javier Korta, Alejandro López Neira, Orlando
Mesa, Marianela Marcos Temprano, Ma del Mar Martínez Colls, Luís
Moral, Laura Moreno-Galarraga, David Naranjo Vivas, Ma Jesús Navarro,
Andreu Peñas Aguilera, Elena Pérez Belmonte, Santiago Pérez
Tarazona, Pilar Robles, Teresa Romero Rubio, Santiago Rueda Esteban,
María Teresa Rubí Ruiz, José Sirvent, Amalui Vásquez Pérez, Carlos
Zabaleta Camino.
Apéndice B. Datos complementarios
Los datos complementarios asociados con este artículo se pueden encontrar,
en la versión en línea, en doi:10.1016/j.arbres.2021.06.001.
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