FLAVIVIRUS

Características Generales
■ También se denominan arbovirus → Las enfermedades producidas por ellos se denominan arbovirosis
■ Causan variadas enfermedades en humanos y animales
■ Son virus esféricos envueltos
■ Nucleocápside icosaédrica en la cual comparten antígenos comunes
■ Genoma de ARN monocatenario en sentido positivo
■ Poseen determinantes antigénicos específicos de grupo
■ Replicación intracitoplasmática y ensamblado dentro del retículo endoplasmático
■ Salen por gemación y causan lisis celular del hospedero
■ Poseen 3 proteínas estructurales
▫ C → Cápside
▫ M → Membrana
▫ E → Envoltura
■ Poseen 7 proteínas no estructurales → NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5
■ Son transmitidos al hombre y animales por la picadura de artrópodos hematófagos → Mosquitos y
garrapatas
○ La viremia en el hospedero es lo suficientemente grande para infectar a otros artrópodos
○ El vector adquiere el virus de por vida y se replica en sus tejidos sin producir daño o enfermedad
■ Arbovirosis más importantes en Venezuela → Dengue y fiebre amarilla

Clasificación clínica de las enfermedades producidas por arbovirus

○ Fiebres indiferenciada con o sin erupción maculopapular y por lo general de curso indolente
○ Fiebre hemorrágica con presentación que puede llegar a ser grave o mortal
○ Encefalitis con altas tasas de morbimortalidad Arbovirosis más importantes en Venezuela →
Dengue y fiebre amarilla

Dengue
■ Enfermedad viral aguda exclusiva del humano
■ Transmitida por la picadura de los mosquitos Aedes aegypti
■ Tiene una distribución mundial en áreas tropicales y subtropicales, produciendo enfermedades endemo-
epidémicas

Características del virus

○ 4 serotipos → DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4
○ La infección por un serotipo produce inmunidad homotípica de por vida, e inmunidad cruzada por
poco tiempo
 ○ Crece lentamente en cultivos celulares

Epidemiología
○ Arbovirosis más importante en términos de morbimortalidad
○ En Venezuela es una enfermedad endémica
○ No existen diferencias en cuanto a sexo o edad de las personas infectadas
○ Tiene mayor incidencia durante la época de lluvias cuando aumenta la población del mosquito
○ Aparece en áreas urbanas y rurales
○ La transmisión de madre a hijo ha sido reportada produciendo incluso SSD en el neonato
○ No hay transmisión de persona a persona

Clínica
○ El espectro de manifestaciones clínicas es muy variado
○ Personas infectadas
● 80% permanecen asintomáticos
● 20% presentan manifestaciones clínicas → 1% presenta diátesis hemorrágica

Clasificación actual del dengue según su presentación

Síndrome de fiebre dengue (SFD)
o Período de incubación → 5 a 7 días
o Manifestaciones clínicas similares al inicio de la enfermedad cuando se trata de un SFD o FHD/SSD →
Son similares a otras infecciones virales
o Inicio brusco de los síntomas inespecíficos en los primeros 3 a 4 días → Fiebre, escalofríos, cefaleas,
mialgias, artralgias, dolor retro-ocular, náuseas, vómitos
o Luego del 3er al 5to día aparece un exantema fino generalizado que puede afectar incluso palmas y
plantas, con poca frecuencia cara, es pruriginoso, seguido de descamación y enrojecimiento de las
conjuntivas oculares
o Después la mayoría de síntomas cede, aparece sudoración profusa y pueden verse asociadas
manifestaciones de sangrado → Petequias y equimosis pueden acompañas a un segundo exantema
de aspecto escarlatiniforme pruriginoso maculopapular o purpúreo en tórax
o Plaquetas no menores a 100.000, con PT y PTT normales
Dengue con manifestaciones hemorrágicas
o Inicialmente similar al SFD
o Sangrado no complicado gingival, nasal, urinario, ginecológico y gastrointestinal
o Contajes de plaquetas mayores a 100.000

Fiebre hemorrágica dengue (FHD) con o sin síndrome de shock por dengue (SSD)
o Síntomas iniciales similares a los descritos para el SFD, pero de presentarse exantema desde el
comienzo puede ser marcado y purpúreo
o Manifestaciones de extravasación sanguínea
o Al 4to o 5to día pueden aparecer los signos y síntomas de alarma → Dolor abdominal o torácico,
disnea, vómitos incontrolables, sudoración profusa, trastornos neurológicos
o Estos signos indican la necesidad de tratamiento médico bajo hospitalización y vigilancia estricta
 o Deshidratación severa, hipotensión, bradicardia o taquicardia, manifestaciones hemorrágicas,
mialgias, hepatoesplenomegalia
o Hemoconcentración, trombocitopenia menor a 100.000
o Prolongación de PT y PTT
o Hipoalbuminemia, albuminuria y hematuria
o Luego la mayoría de los signos cede y aparece sudoración profusa y descenso de la presión arterial
debido a las extravasación plasmática y manifestaciones hemorrágicas
o La extravasación plasmática se evidencia como derrames pleural, pericárdico, articular, etc.
Si progresa a un SSD se evidencia inestabilidad circulatoria con signos de hipoperfusión periférica manifestada por
hipotensión, frialdad cutánea, sudoración profusa, pulso rápido y débil, ocasional cianosis distal y peribucal, letargia
→ Si no se instaura tratamiento el paciente progresa a shock profundo y muerte
o En todos los casos el proceso febril dura de 5 a 7 días correspondiendo con el período de viremia →
Hacia el 5to día es el momento de máxima viremia y luego hacia el 7mo ocurre el mayor ascenso de
los anticuerpos específicos y cesa la fiebre
o Es frecuente la leucopenia, linfocitosis atípica, monocitosis, trombocitopenia, alteración de las
enzimas hepáticas y alteración de las pruebas de función renal (dependiendo del grado de
deshidratación)

Diferenciación Clínica del SFD y FHD/SSD

Basada en los hallazgos de signos y síntomas que orienten al aumento de la permeabilidad vascular,
extravasación plasmática y síndrome de shock con pérdida de proteínas. Además alteración de la
hemostasia con hemorragias. Trombocitopenia <100.000

 Grados I y II: difiere con SFD si se presentan manifestaciones hemorrágicas ya que se altera la
permeabilidad vascular y la extravasación plasmática
o Trombocitopenia <100.000
o Prolongación de PT y PTT
 Grado III y IV: hacia el 5to día ocurre deterioro brusco del paciente (dolor torácico con o sin disnea, dolor
abdominal, vómitos, cianosis )
o Taquipnea, palidez, sudoración, hipotensión, pulso rápido
o Elevación del hematocrito
o Prolongación de PT y PTT
o Alteración en pruebas hepáticas
o Derrame pleural, pericardico, articular
Todo lo anterior induce a una FHD y en progreso a SSD cuyo desenlace comienza con acidosis metabolica y
termina en la muerte del paciente.

El Shock dura entre 12-24H para q ocurra la muerte (12-50%) o la recuperación (2-3días) hay francas
mejoría

Patogenia
 el único reservorio es el hombre infectado y el mosquito
 El mosquito hembra adquiere el virus al alimentarse de un ser humano infectado y con alta viremia → El ciclo
de multiplicación del virus en el vector es de 8 a 12 días y posterior a este tiempo puede ser transmitido
 El virus queda en la progenie del vector
 El virus se localiza en las glándulas salivales del mosquito y es transmitido a través de la saliva cuando
introduce su probóscide durante la picada
  La replicación ocurre primero en el sitio de la inoculación y después pasa a la sangre donde continúa su
multiplicación y diseminación sanguínea
 Las células blanco con predominantemente las del linaje monocitos/macrófagos que portan receptores Fc y
las células endoteliales donde se producen infiltraciones celulares en los capilares y tejidos pericapilares
 Tras la unión del virus a la célula, ingresa por endocitosis o por simple fusión de membranas
 Los viriones luego se encuentran en vesículas prelisosomales donde la fusión de la membrana del virus y la
vesícula catalizada por el bajo pH libera las nucleocápsides al citoplasma
 El ARN viral es traducido por la célula
 La infección del virus estimula la liberación de citocinas inflamatorias (IL-1, TNF, IFN) que inducen la
producción de Oxido Nítrico sintetasa con la concomitante formación de Oxido Nitrico, que podría mediar el
daño endotelial, vasodilatación, hipotensión, además de la coagulación intravascular diseminada (CID)
 La infección induce apoptosis en las células blanco
 Las alteraciones endoteliales y de permeabilidad vascular se deben a depósitos de los complejos antígeno-
anticuerpo circulantes, activación del sistema del complemento, aumento de anafilotoxinas al inicio del
shock, mayor activación de monocitos/macrófagos, proliferación de linfocitos T CD4. Induciendo asi a la
presentación grave (FHD/SSD)
 Algunas glucoproteínas de la envoltura son homólogas con segmentos de factores de coagulación
incluyendo el plasminógeno → La FHD representa una reacción autoinmune
 Además se produce una inducción de las células T de memoria y proliferan las células T de reacción cruzada
 ENSAMBLADO EN RETICULO SARCOPLASMICO

Diagnóstico
 Interrogatorio, historia clínica, información epidemiológica y hallazgos clínicos
 SFD → Leucopenia, plaquetas no menores a 100.000, ascenso de las aminotransferasas, trastornos de
electrolitos y de la función renal dependiendo del grado de deshidratación
 FHD → Plaquetas por debajo de 100.000, elevación del hematocrito, mayor afectación hepática, albuminuria
transitoria, hematuria, prolongación de PT y PTT. En los estudios de imágenes se aprecian derrames y
reducción de la fracción de eyección cardiaca
 SSD → Acidosis metabólica, hipoxemia, elevación de creatinina, además de los hallazgos descritos en FHD
 Cultivo celular (primeros 5 días de inicio de los síntomas)
 Inmunofluorescencia
 PCR (para el antígeno viral)
 Después del 5to a 7mo día → Determinación de IgM específicos

Diagnóstico diferencial
○ Enfermedades exantemáticas febriles → Rubéola, sarampión, exantema súbito, tifo exantemático
○ Otros síndromes mononucleósicos → Virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, toxoplasmosis,
influenza, VIH
○ Enfermedades hematológicas → Leucemia, aplasia medular, púrpura trombocitopénica
○ Enfermedades hemorrágicas → Fiebre amarilla, paludismo, leptospirosis, hepatitis virales A y B,
meningococcemia, sepsis bacteriana
Complicaciones
○ Hemorragias masivas
○ Signos de encefalitis o meningoencefalitis
○ Miocarditis
○ Glomerulonefritis aguda
○ Estallido esplénico
○ Bacteriemias asociadas
○ Insuficiencia renal aguda
○ Síndrome hemolítico urémico
○ Bloqueos de la conducción cardiaca

Tratamiento
 No existe tratamiento específico
 Tratamiento de soporte → Restitución hidroelectrolítica, dieta de protección hepática y gástrica,
administración de derivados sanguíneos o medidas de soporte de vida, según sea el caso
 Tratamiento sintomático
 La recuperación es total y no quedan secuelas, aunque la convalecencia puede prolongarse
 Los Grado I y II de SFD y FHD deben mantenerse en control y consulta, reposo en casa de 7-10 días y debe
avisar en caso de síntomas de alerta

Prevención:
 Mantener higiene ambiental
 Limpieza con eliminación de potenciales criaderos de mosquitos.
 Mejorar suministro de agua
 Establecer fumigaciones intradomiciliarias y peridomiciliarias
 Aislamientos y uso de mosquiteros en casos sospechosos o diagnosticados

Cuadros de la Manifestación Clínica de síndrome de Fiebre

 Síndrome Fiebre Dengue SFD (antiguo Dengue clásico)

Criterios Clínicos Criterios de Laboratorio Criterios Epidemiológicos
*Inicio Súbito. Fiebre 5-7 días de duración. *Leucopenia, neutropenia, Presencia en la localidad
Ocasionalmente de forma bifásica linfocitos (4-5 días después de de algún caso confirmado
aparecer síntomas)
*Cefalea, Manifestaciones Neurologicas
*Plaquetas disminuida o
*Depresión, Irritabilidad normales

*Inyeccion conjuntival *Pruebas de coagulación

normal
*Dolor retro*ocular
*pruebas hepáticas elevadas o
*Debilidad, malestar general normales

*Mialgias, artralgias generalizadas

*Anorexia, disgusia, odinofagia

*Erupción maculo-papular

*Manifestaciones hemorrágicas (leves de piel y mucosas):

Dengue clásico con manifestaciones hemorrágicas

*prueba torniquete positivo 30% (más de 20 petequias en

un área de piel de 2.5 cm2 ,al colocar el tensiómetro con
la presión arterial media durante 5 minutos)

 Fiebre Hemorragica Dengue/ Sindrome Shock Dengue: FHD/SSD

Criterios Clínicos Criterios de Laboratorio Criterios
Epidemiológicos
*Los primeros días es similar a SFD o a otros sindromes *Trombocitopenia Evidencias de
virales extravasación
*Hematocrito: aumento más de 20% (4- plasmática (derrames)
*Fiebre de 5-7días de duración 5días), o mayor a 45%
 Pleural
*SIntomas similares a SFD *Disminución en un 20% o más en un  Ascitis
periodo de convalecencia  Pericardio
*Manifestaciones hemorrágicas: desde “Prueba de  articular
Lazo” positiva. Sangrado de moderado a grave por piel y *alteración pruebas de coagulación  Aumento de
mucosa: petequias generalizadas, erupción petequial, las paredes
quimiosis, hematoma *Hipoproteinemia del colédoco
 Pericardio
*Dolor abdominal *alteración electrolito articular

*Hepatomegalia

*prueba torniquete positivo en un 50% de los casos

Clasificación OMS de FHD/SSD

Grado I Grado II Grado III/Grado IV Grado IV
ssd
*Criterios clínicos de Mismos criterios grado I. Criterios de grado II. *Shock Profundo por insuficienca
laboratorio para FHD mas: Más: circulatoria
(fiebre, sangrado, no me
he manchado *hemorragias espontaneas *Inicio del choque *Acidosis metabólica, coma,
SSD convulsiones
*única manifestación *cutánea o mucosa
hemorrágica “prueba de *signos clínicos de S*angrado o no por CID, muerte
lazo” positiva *epistaxis alarma:
 Dolor
*gingivorragia abdominal
 Oliguria
*petequias generalidada  Palidez
 Vómitos
Fiebre Amarilla

 Enfermedad febril aguda de evolución rápida y breve duración

 La gravedad de la enfermedad es variable presenta una alta mortalidad para los reservorios animales y
humanos

Epidemiología
○ Es una zoonosis de los simios, donde el hombre se convierte en hospedero accidental cuando
invade la zonas selváticas del mosquito vector
○ Se encuentra delimitada únicamente a las regiones tropicales de Suramérica y África
○ Vectores
● Mosquitos Aedes en el ámbito urbano
● Mosquitos Haemagogus y Sabethes en el ambiente rural y selvático
○ Actualmente se mantienen activos tres focos bien delimitados en Venezuela
● Foco de Guayana
● Foco del Lago de Maracaibo
● Foco de San Camilo
○ La juventud y edad avanzada son factores de riesgo para la enfermedad sintomática

Manifestaciones Clínica

○ Tiene un espectro desde las formas de presentación leve hasta las más graves con compromiso
hepático y renal, hemorragias, rápido progreso y alta letalidad
○ La forma leve es difícil de diferenciar de otras enfermedad es virales o parasitarias
○ Signos sugestivos de fiebre amarilla → Ictericia, congestión conjuntival, pequeños sangrados,
bradicardia
○ La enfermedad grave es de inicio brusco tras un período de incubación de 3 a 6 días
● Fiebre bifásica, cefalea severa, náuseas, vómitos, lumbalgia, dolor abdominal, debilidad,
congestión conjuntival, mialgias
● Luego de una remisión espontánea de 18 a 24 horas, se asocian los signos de enfermedad
severa → Fiebre, náuseas, vómitos, signos de deshidratación, dolor epigástrico, bradicardia,
signos severos de daño hepático con hipoglicemia e ictericia progresiva, epistaxis,
hematemesis, melena, petequias, hiponatremia y pulso débil
● La enfermedad progresa con aumento de la ictericia, manifestaciones hemorrágicas,
hipotensión, insuficiencia renal, acidosis, shock, delirio, coma y muerte → En esta fase el
virus no está en sangre y aparecen los anticuerpos
 ● Hallazgos de laboratorio → Leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia,
aumento de enzimas hepáticas con fosfatasa alcalina normal, prolongación de PT y PTT,
elevación de creatinina sérica, hipoalbuminuria, hipoglicemia, alteraciones electrolíticas
● Alta letalidad → 50%
● La recuperación suele ser total y sin secuelas, con una convalecencia prolongada

Patogenia
 El principal reservorio son los monos que es picado por el Haemagogus y el Hombre picado por el Aedes
durante la viremia (aquí se ve el ciclo de la zona selvática a la urbana).
 En Vzla lo más importante Haemagogus splendens, H. equinus y H. capricornae
 Los mosquitos hembras adquieren el virus al alimentarse de un hospedero virémico → Se cumple en ellas la
fase de incubación y replicación extrínseca del virus
 La infección ocurre mediante inoculación de secreciones salivales por la probóscide
 Los virus son llevados por circulación linfática a los ganglios regionales, donde se amplifica la replicación y
pasan a la circulación sanguínea para diseminarse a todos los órganos
 El órgano diana es el hígado (insuficiencia hepática que lleva a la muerte). Aunque también daña riñón,
corazón, ganglios mesentéricos y glándulas suprarrenales
 El virus se una a los receptores celulares y luego se produce la endocitosis con formación de vesículas que
contienen el virus
 La nucleocápside se libera en el citoplasma, en donde ocurre la replicación
 Hay acumulación de partículas virales en el interior de las membranas hipertrofiadas del retículo
endoplásmico y en las vesículas secretorias
 Ocurre la replicación y ensamblaje en Golgi y la red TransGolgi
 Las partículas virales salen por gemación y producen lisis de la célula hospedera
 Entre los 3 y 4 días de infección se producen cambios en los hepatocitos y células de Kupffer, con necrosis en
ambos tipos de células principalmente en la zona centrolobulillar. Hay degeneración acidófila en forma de
lesiones citoplasmáticas hialinas eosinofílicas patognomónicas denominadas cuerpos de Councilman → El
daño celular es producido directamente por el virus y el proceso inflamatorio es mínimo
 Entre las 96 y 120 horas (4-5días) se aprecian cuerpos de Councilman y se acentua la necrosis en la zona
media
 El proceso inflamatorio es generado por citocinas
 En el corazón ocurre degeneración grasa moderada de la miofibrilla con miocarditis y arritmias
 En al riñón ocurre degeneración grasa y necrosis tubular aguda por daño directo del virus
 En el cerebro se produce edema, trastornos metabólicos y hemorragias
 Las manifestaciones hemorrágicas se deben a la trombocitopenia, disminución de los factores de
coagulación y el desarrollo de coagulación intravascular diseminada (CID)
 La insuficiencia renal es reversible antes del shock
 La acidosis láctica e hiperkalemia inducen un estado de shock que progresa a la muerte

Inmunidad
○ La enfermedad confiere inmunidad de por vida
○ Las madres inmunes confieren inmunidad pasiva transitoria a sus fetos que puede persistir hasta
por 6 meses
○ Una infección por otro flavivirus puede proporcionar protección parcial cruzada por un tiempo
corto de semanas a meses
Diagnóstico
○ Diagnóstico clínico-epidemiológico
○ Diagnóstico virológico → Muestra de sangre y cultivos celulares (3-5 días del inicio de síntomas)
○ Diagnóstico serológico → ELISA para detectar IgM en fase aguda (5to y 7mo día) y convaleciente
(7-8días después del primero). Se evidencian los Ac a los 7-14días de enfermedad
○ Detección de antígenos virales por PCR
○ Diagnóstico histopatológico →degeneración acidofila típica (Cuerpos de Councilman)

Diagnóstico diferencial
○ Dengue
○ Malaria
○ Hepatitis virales
○ Sarampión
○ Rubéola
○ Paludismo
○ Leptospirosis
○ Meningococcemia
○ Influenza

Tratamiento
 No hay tratamiento específico antiviral
 Tratamiento sintomático (antipiréticos, analgésicos)
 Soporte y monitoreo de funciones vitales

Prevención → Vacuna de la fiebre amarilla de virus atenuados, que brinda protección desde 7 a 10 días después
de la vacunación hasta por 15 años. No debe administrarse a inmunocomprometidos
 Mosquiteros en fases virémicas
 Mantener activa y fomentar la campaña de vacunación

La prevención de los flavovirus se resume en:

 Medidas generales de prevención, control y vigilancia
 Educación de la población
 Control de los vectores
 Educación del personal de riesgo: salud, investigación
 Vigilancia y control epidemiológico permanente
 Optimizar campañas de vacunación y control de viajeros