Composición de la leche humana y beneficios fisiológicos

Resumen

La leche humana (HM) contiene cientos de proteínas con funciones muy diversas que
probablemente contribuyen a los efectos beneficiosos a corto y largo plazo de la lactancia
materna. Estas funciones incluyen servir como fuente de aminoácidos, mejorar la
biodisponibilidad de micronutrientes, incluidas vitaminas, minerales y oligoelementos,
proporcionar defensa inmunológica, estimular el crecimiento y la maduración intestinal, moldear
el microbioma y mejorar el aprendizaje y la memoria. Las proteínas de la leche humana pueden
clasificarse ampliamente en 3 categorías: caseínas, proteínas de suero y mucinas, que están
presentes en la membrana del glóbulo graso de la leche. HM es suero predominante; sin embargo,
la relación suero / caseína de HM cambia de 90/10 en calostro a 60/40 en HM maduro. Las
proteínas de suero presentes en cantidades significativas en la fracción de suero son α-
lactalbúmina, lactoferrina, IgA, osteopontina y lisozima. Además, los péptidos bioactivos se forman
durante la digestión de la caseína y el suero, y los glucanos de las glucoproteínas son
bifidogénicos, lo que agrega más complejidad a las propiedades funcionales de las proteínas HM.
Los avances recientes en la tecnología láctea han permitido el aislamiento de proteínas bioactivas
de la leche bovina en cantidades suficientes para estudios clínicos y, en algunos casos, además de
la fórmula infantil disponible comercialmente. Aquí, se revisa la evidencia actual sobre la
composición de proteínas HM y la bioactividad de las proteínas HM.

Introducción

La leche humana (HM) proporciona nutrientes en formas fácilmente biodisponibles que aseguran
un crecimiento y desarrollo infantil óptimo [1]. HM también contiene una variedad de proteínas
bioactivas, lípidos y oligosacáridos que cumplen funciones no nutricionales [2]. En los últimos 30
años, la composición de fórmulas infantiles ha evolucionado para imitar más estrechamente a la
de HM [3]. Sin embargo, a pesar de estos intentos, persisten las disparidades en el crecimiento [4],
el desarrollo neurológico [5], la composición del microbioma [6], la función inmune [7] y la
incidencia de enfermedades infecciosas [8] entre los lactantes alimentados con leche materna y
con fórmula. Se cree que los componentes bioactivos en HM son en parte responsables de estas
diferencias de desarrollo. Aquí, se revisarán las proteínas HM, que proporcionan aminoácidos
indispensables para el crecimiento, así como las proteínas y péptidos bioactivos que cumplen
funciones no nutricionales en el recién nacido en desarrollo [9].
Fig. 1. Comparación de las proporciones de suero / caseína de leche humana madura, leche bovina
y fórmulas comerciales estándar.

Composición de proteína de leche humana

Las 400 proteínas HM estimadas [10, 11] se clasifican en 3 categorías: caseínas, proteínas de suero
y mucinas, las últimas de las cuales están presentes en la membrana del glóbulo graso de la leche
(MFGM) [12]. La leche bovina es predominantemente caseína, mientras que HM es
predominantemente suero. La proporción de suero de leche / caseína HM cambia durante el curso
de la lactancia, disminuyendo de 90/10 en calostro (días [d] 0–5) a 65/35 en leche de transición
(d6–15), luego 60/40 por 1 mes posparto y durante todo el primer año de lactancia [12]. La leche
bovina contiene α-, β-, γ- y κ-caseína, mientras que HM contiene β- y κ-caseína, con
concentraciones más bajas de α-caseína (Fig. 1). La proporción suero / caseína en la fórmula es
similar a la HM madura (60/40), pero la fórmula contiene todas las caseínas de la leche bovina (Fig.
1). Las concentraciones de caseína total y β y κ aumentan ligeramente entre la leche temprana y la
de transición, antes de disminuir y permanecer relativamente estable en la leche madura. En
contraste, la concentración de α-caseína es constante durante la lactancia (Tabla 1) [13].

La proporción suero / caseína en la fórmula es similar a la HM madura (60/40), pero la fórmula

contiene todas las caseínas de la leche bovina (Fig. 1). Las concentraciones de caseína total y β y κ
aumentan ligeramente entre la leche temprana y la de transición, antes de disminuir y
permanecer relativamente estable en la leche madura. En contraste, la concentración de α-caseína
es constante durante la lactancia (Tabla 1) [13].

Las proteínas de suero HM presentes en la concentración más alta son α-lactalbúmina, lactoferrina
(LF), IgA secretora, osteopontina (OPN) y lisozima (Tabla 2) [9, 11, 14]. En general, las
concentraciones de estas proteínas disminuyen bruscamente desde el calostro hasta la HM
madura, con la excepción de la lisozima, que permanece relativamente estable [9]. El análisis
proteómico del suero HM identificó 115 proteínas únicas, de las cuales el 35% estaban
relacionadas con la respuesta inmune [15]. Otras funciones clave fueron la comunicación celular
(17% de las proteínas), el metabolismo / producción de energía (16%) y el transporte general
(12%) [15]. El análisis proteómico de la MFGM identificó 191 proteínas, con funciones enriquecidas
en el metabolismo / producción de energía (21%), comunicación celular (19%) y transporte general
(16%), y en menor grado respuesta inmune (20%) en comparación con proteínas de suero [15, 16].
Este documento identificó muchas proteínas nuevas de MFGM y proporcionó información sobre la
importancia potencial de MFGM para la nutrición infantil [16]. La proteína de suero predominante
en la leche bovina es la β-lactoglobulina, que no está presente en la HM. La leche bovina también
contiene menos α-lactalbúmina, LF y OPN que HM, con concentraciones de LF y OPN de 5 y 13%
de las concentraciones de HM, respectivamente [3, 17, 18]. Los avances en la tecnología láctea
han permitido el aislamiento de proteínas bioactivas de la leche bovina en cantidades suficientes
para estudios clínicos y, en algunos casos, la adición de fórmulas infantiles [3, 19].

Tabla 1. Concentraciones (g / L) de subunidades totales de caseína y caseína en la leche humana

durante el primer año de lactancia

Tabla 2. Concentraciones (g / L) de proteínas totales y proteínas principales de suero en la leche

humana durante el primer año de lactancia
Fig. 2. Funciones biológicas de las proteínas de la leche humana

Actividades biológicas de las proteínas HM

Las proteínas HM ejercen una variedad de funciones que incluyen: servir como fuente de
aminoácidos; mejorar la biodisponibilidad de micronutrientes; estimulante crecimiento y
maduración intestinal; defensa inmunológica de apoyo; dar forma al microbioma; y mejorar el
aprendizaje y la memoria (Fig. 2). Algunas proteínas HM ejercen actividades en varias categorías
(Tabla 3). Por ejemplo, LF ha sido implicado como un transportador de nutrientes, en la defensa
del huésped y para promover las funciones intestinales, cognitivas e inmunes [18, 20–22] (Tabla
3). Además, los péptidos bioactivos se forman durante la digestión de las proteínas de caseína y
suero [12], y los glicanos liberados de las glucoproteínas HM por las glucosidasas microbianas son
bifidogénicos [23], lo que agrega una mayor complejidad a las propiedades funcionales de las
proteínas HM. Debido a sus funciones multifuncionales, 3 proteínas bioactivas, LF, OPN y MFGM,
se han aislado de la leche bovina y se ha probado su bioactividad en estudios preclínicos y ensayos
clínicos en humanos [18].
Tabla 3. Proteínas de la leche humana asociadas con la función biológica.

Bioactividades de lactoferrina

LF es una proteína de unión al hierro no hem que es una de las proteínas HM más estudiadas [20].
Los ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) han respaldado las actividades antimicrobianas e
inmunomoduladoras de la LF. Por ejemplo, la alimentación de 1,0 g / día de LF bovina durante 9
meses redujo la colonización de Giardia lamblia y aumentó el crecimiento de lactantes de 12 a 36
meses en Perú [24]. La adición de LF humana recombinante (1.0 g / L) y lisozima (0.2 g / L) a una
solución de rehidratación oral redujo la duración de la diarrea en bebés peruanos de 5 a 35 meses
hospitalizados por diarrea [25]. Una revisión Cochrane concluyó que "la evidencia de moderada a
baja calidad sugiere que la profilaxis oral de LF con o sin probióticos disminuye la sepsis de inicio
tardío y la enterocolitis necrotizante en estadio II o mayor en neonatos prematuros sin efectos
adversos" [26]. Por lo tanto, la LF dietética tiene eficacia tanto en la prevención como en el
tratamiento de enfermedades infecciosas.

La LF administrada por vía oral ejerce actividades antibacterianas y antivirales en el intestino a

través de efectos directos sobre los patógenos y al afectar la función gastrointestinal e inmune [20,
21]. Las últimas funciones están mediadas por LF que es absorbido por las células a través de vías
mediadas por receptores y afecta la transcripción génica [27]. En lechones, la dieta de LF bovina
(1.0 o 3.6 g / L) aumentó tres veces la proliferación celular intestinal, la profundidad de la cripta y
la expresión de β-catenina [revisado en 21]. Además, en los lechones, la LF bovina en la dieta
moduló el desarrollo inmunitario tanto sistémico como intestinal al estimular una respuesta
equilibrada de citocinas T-helper-1 / T-helper-2. Además, las células inmunes de los lechones
alimentados con LF secretaban más citocinas antiinflamatorias en un estado no estimulado,
mientras se preparaban para una respuesta proinflamatoria más robusta cuando se presentaba un
desencadenante bacteriano ex vivo [revisado en 21].

En términos de desarrollo cognitivo, los lechones alimentados con LF bovino (0.6 g / L) de d3 – d38
posparto exhibieron un mejor aprendizaje y memoria en una prueba de laberinto radial de 8
brazos en comparación con los lechones alimentados con una fórmula no suplementada [22].
Además, la LF ingerida se asoció con la expresión diferencial de 10 genes implicados en la vía de
señalización del factor de neurotrofina derivada del cerebro (BDNF) en el hipocampo y aumentó la
expresión de ácido polisialico, un marcador de neuroplasticidad, migración celular y diferenciación
de células progenitoras, y el crecimiento y la focalización de los axones, y el aumento de la
fosforilación de la proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina
cíclica, CREB, un objetivo aguas abajo de la vía de señalización de BDNF y una proteína importante
en el desarrollo neurológico y la cognición [22]. En conjunto, la alimentación de LF a
concentraciones de HM fue bioactiva sin efectos adversos informados. LF se está
complementando actualmente con algunas fórmulas infantiles comerciales; sin embargo, es
probable que haya posibilidades sin explotar para que la LF aborde algunas de las diferencias
inmunes, de salud y cognitivas actuales entre los lactantes alimentados con leche materna y con
fórmula; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos adicionales.

Bioactividad de la osteopontina

OPN es una proteína ácida, glicosilada y altamente fosforilada. Interactúa con las integrinas de la
superficie celular y el receptor CD44 para influir en la biomineralización, la remodelación de los
tejidos y la regulación inmune [14, 18]. La alimentación de una fórmula con OPN bovino en la
concentración media de HM a los monos rhesus afectó la expresión de ∼2,000 genes intestinales y
cambió el patrón general de expresión para que fuera más similar a los monos amamantados [28].
OPN influyó en los genes relacionados con la proliferación celular, la migración, la comunicación y
la supervivencia, y los genes en las vías aguas abajo de los receptores de integrina y CD44 [28]. En
un ECA reciente, las fórmulas con 65 o 130 mg de OPN / L bovino fueron bien toleradas y
respaldaron el crecimiento normal. Sin embargo, los bebés que consumieron OPN bovina tuvieron
una menor incidencia de fiebre que la fórmula estándar y similares a los controles amamantados
[29]. Ambos lactantes suplementados con OPN tenían niveles más bajos de TNF-α, niveles más
altos de interleucina-2 y mayores proporciones de células T CD3 + CD45 + en comparación con el
grupo de fórmula estándar [29, 30]. Estos estudios indican que la OPN oral afecta
beneficiosamente el desarrollo neonatal intestinal e inmune.

Bioactividades de MFGM

MFGM es el sistema de triple membrana que encapsula la grasa de la leche [31]. Contiene
colesterol, glicerol-fosfolípidos, esfingolípidos y proteínas, como mucina-1, butirofilina, CD36,
adipofilina y lactadherina, que contribuyen a las actividades antivirales y antibacterianas de MGFM
[31]. De hecho, un estudio observacional de lactantes durante los primeros 6 meses de vida
encontró que la infección por rotavirus estaba asociada negativamente con la cantidad de
lactadherina HM consumida, mientras que la ingesta de mucina e IgA secretora con leche no
estaba relacionada [32]. Un ECA reciente probó la seguridad y la eficacia de la MFGM en recién
nacidos a término asignados al azar antes de la edad de 2 meses a una fórmula complementada
con una preparación de MFGM rica en proteínas (4% de la proteína total) o una fórmula estándar
[revisada en 31]. Las fórmulas se alimentaron hasta los 6 meses de edad, los bebés fueron
seguidos hasta los 12 meses y se compararon con un grupo de referencia amamantado. La MFGM
redujo la diarrea, otitis media, fiebre y uso piretico [revisado en 31]. Curiosamente, Moraxella
catarrhalis, un microbio que se encuentra comúnmente en el oído medio en la otitis media, fue
menos abundante en la saliva de los lactantes alimentados con fórmula con MFGM,
proporcionando un posible mecanismo de acción [32]. Además, el grupo suplementado con
MFGM (105.8 ± 9.2) tuvo puntajes promedio (± DE) significativamente más altos en el dominio
cognitivo de las Escalas de Bayley del desarrollo de bebés y niños pequeños en comparación con el
grupo de fórmula estándar (101.8 ± 8.0) [revisado en 31]. En particular, los lactantes alimentados
con fórmula complementada con MFGM lograron puntajes cognitivos no diferentes a los lactantes
amamantados (106.4 ± 9.5). Tomados en conjunto, estos estudios establecen las acciones
multifuncionales de un solo ingrediente (OPN) para reducir las diferencias en los resultados
cognitivos e inmunes entre los lactantes alimentados con leche materna y con fórmula.

Direcciones futuras

HM o fórmula proporciona la única fuente de nutrición de los primeros 6 meses de vida, que es un
período crítico de crecimiento y desarrollo infantil [1, 8]. ECA recientes han demostrado que las
proteínas bioactivas, LF, OPN y MFGM, aisladas de la leche bovina, tienen efectos beneficiosos
sobre los resultados inmunes y cognitivos en los recién nacidos a corto plazo [31]. Los estudios
futuros deberían investigar combinaciones de componentes bioactivos (estas proteínas HM y otros
componentes, como los oligosacáridos o lípidos HM). Además, los posibles efectos sobre la
programación a largo plazo del sistema inmune y las funciones cognitivas y los resultados de salud
deben investigarse siguiendo a estos bebés en estas cohortes de estudio en la infancia posterior.