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Evidencia de infección por SARS-CoV-2 en hospedadores animales

Ahmed S. Abdel-Moneim 1,2 y Elsayed M. Abdelwhab 3,*

1 Departamento de Microbiología, División de Virología, Facultad de Medicina, Universidad de Taif,

Al-Taif 21944, Arabia Saudita; asa@tu.edu.sa
2 Departamento de Virología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad Beni-Suef, Beni-Suef 62511, Egipto;
asa@bsu.edu.eg
3 Instituto de Virología Molecular y Biología Celular, Friedrich-Loeffler-Institut, Instituto Federal de Investigación para
Sanidad animal, 17493 Greifswald-Insel Riems, Alemania
* Correspondencia: sayed.abdel-whab@fli.de ; Tel .: + 49-3835171530

Recibido: 29 de mayo de 2020; Aprobado: 28 de junio de 2020; Publicado: 30 de junio de 2020

Abstracto: COVID-19 es la primera pandemia conocida causada por un coronavirus, SARS-CoV-2, que es el tercer virus de la
familia Coronaviridae que causa infecciones mortales en humanos después del SARS-CoV y MERS-CoV. Los animales están
involucrados en la pandemia de COVID-19. Esta revisión resume el papel de los animales como reservorios, huéspedes
naturales y modelos experimentales. El SARS-CoV-2 se originó a partir de reservorios animales, muy probablemente
murciélagos y / o pangolines. Se ha informado de transmisión antroponótica en gatos, perros, tigres, leones y visones.
Hasta el momento, no hay pruebas sólidas de transmisión natural de animal a humano o transmisión sostenida de animal a
animal del SARS-CoV-2. Las infecciones experimentales realizadas por varios grupos de investigación han demostrado que
los monos, hámsteres, hurones, gatos, musarañas arborícolas, ratones transgénicos y murciélagos frugívoros eran
permisivos, mientras que los perros, cerdos y aves de corral eran resistentes. Existe una necesidad urgente de comprender
el potencial zoonótico de diferentes virus en animales, particularmente en murciélagos, antes de que se transmitan a los
humanos. Las vacunas o antivirales contra el SARS-CoV-2 deben evaluarse no solo para humanos, sino también para la
protección de animales de compañía (particularmente gatos) y animales de zoológicos y de granja susceptibles.

Palabras clave: SARS-CoV-2; Coronaviridae; COVID-19; pandemia; zoonosis viral; transmisión entre especies; murciélagos
modelado de animales; Zoológico de animales; mascotas

1. Coronavirus

1.1. Clasificación de coronavirus

Los coronavirus (CoV) pertenecen al orden Nidovirales, suborden Cornidovirineae, familia Coronaviridae
y subfamilia Orthocoronavirinae. Este último está compuesto por cuatro géneros denominados CoV alfa, beta,
gamma y delta (α-, β-, γ- y δ-CoV), correspondientes a los grupos uno a cuatro (I a
IV), respectivamente. Esta clasificación se basa en el análisis de secuencia, la relación filogenética y el
examen serológico [1].

1.1.1. Coronavirus animales

Los murciélagos y las aves son los principales reservorios de CoV [2, 3]. Se han identificado nuevos CoV
diversificados en todo el mundo [2,4], y se han aislado varios CoV γ y δ de aves silvestres y domésticas (p. Ej., Gansos,
palomas, patos, bulbos, tordos y munias) [3]. En condiciones naturales, cada CoV tiene un rango de huéspedes
restringido y estrecho que infecta a una sola especie animal, y la transmisión entre especies rara vez ocurre, si es que
ocurre [5]. En su mayoría infectan el tracto respiratorio y / o digestivo, y pocos virus pueden propagarse a los riñones,
el hígado o el sistema nervioso central. Algunos CoV son endémicos en animales domésticos en diferentes países [5].
Los miembros más comunes de CoV que infectan a los animales son infecciosos.

Patógenos 2020, 9, 529; doi: 10.3390 / patógenos9070529 www.mdpi.com/journal/pathogens

Patógenos 2020, 9, 529 2 de 27

virus de la bronquitis (IBV; γ-CoV) en pollos [6]; coronavirus de gastroenteritis transmisible porcina
(TGEV; α-CoV) [7], coronavirus de encefalomielitis hemaglutinante porcina (HEV; β-CoV) [8] y coronavirus
de diarrea epidémica porcina (PEDV; β-CoV) [9] en cerdos; CoV bovino (BCoV, β-CoV) en bovinos [10];
coronavirus entérico canino (CECoV; α-CoV) [11] y coronavirus respiratorio canino (CRCoV; β-CoV) [12] en
perros; coronavirus felino (FCoV; α-CoV) en gatos [13]; y virus de la hepatitis murina (MHV; β-CoV) en
ratones [14] (Tabla 1).

1.1.2. Coronavirus humanos (HCoV)

Hay cuatro coronavirus establecidos (HCoV) que pueden infectar a los seres humanos, a saber, HCoV-E299 (α-CoV), HCoV-NL63 (α-CoV), HCoV-OC43 (β-

CoV) y HCoV-HKU1 (β-CoV) ( Tabla 1). Las infecciones humanas con cualquiera de estos cuatro virus son relativamente leves y constituyen el 10-30% de los

agentes causantes del resfriado común en los seres humanos [15-17]. No obstante, la infección por el VHC puede provocar infecciones del tracto respiratorio

inferior (IRAB), con graves consecuencias en los jóvenes, los ancianos y las personas inmunodeprimidas [18]. Aunque HCoV-NL63 y HCoV-HKU1 han estado

en circulación durante mucho tiempo en varios países, solo se descubrieron después de 2003, en la era posterior al SARS [19]. Curiosamente, el HCoV-OC43 y

el BCoV bovino compartían una identidad genética del 95%, lo que indica una transmisión zoonótica del ganado vacuno a los humanos hace 100 años. De

bovino a humano, y no de humano a tobovino, La transmisión de HCoV-OC43 está respaldada por la presencia de una deleción de 290 nucleótidos en HCoV-

OC43, que estaba ausente en BCoV, lo que sugiere cambios adaptativos después de saltar la barrera de las especies para los humanos [20]. Además, se

informó que las infecciones humanas con tres β-CoV de origen animal, a saber, HCoV-SARS, HCoV-MERS y el CoV más reciente, SARS-CoV-2, inducen IRAV

graves en humanos [1]. Ciertos animales (ver más abajo) también son vulnerables al SARS-CoV-2 porque se usa el mismo receptor de la enzima convertidora

de angiotensina 2 (ACE2), y este receptor está bastante conservado Se informó que el SARS-CoV-2 induce IRAV graves en humanos [1]. Ciertos animales (ver

más abajo) también son vulnerables al SARS-CoV-2 porque se usa el mismo receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), y este receptor está

bastante conservado Se informó que el SARS-CoV-2 induce IRAV graves en humanos [1]. Ciertos animales (ver más abajo) también son vulnerables al SARS-

CoV-2 porque se usa el mismo receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), y este receptor está bastante conservado

en mamíferos [21-23].

Tabla 1. Principales miembros de la familia Coronaviridae y sus receptores.

Género Subgénero Especies Receptor Referencia

Diarrea epidémica porcina
Pedacovirus APN [24]
virus
Duvinacovirus Coronavirus humano 229E APN [25]
Setracovirus Coronavirus humano NL63 ACE2 [26]
Diarrea aguda porcina
Rinacovirus NI
síndrome coronavirus
Alfacoronavirus 1
Alfacoronavirus
Coronavirus canino APN [27]
Peritonitis infecciosa felina
APN [28]
virus
Tegacovirus
Porcino transmisible
APN [29]
virus de la gastroenteritis
Respiratorio porcino
APN [30]
coronavirus
Betacoronavirus Embecovirus Betacoronavirus 1
Coronavirus humano OC43 Neu5,9Ac2 [31]
Coronavirus equino NI
Neu5,9Ac2 / HLA-
Coronavirus bovino [32,33]
I
Camello dromedario
Azúcar [34]
coronavirus HKU23
Canino respiratorio
HLA-I [33]
coronavirus
Virus de la encefalomielitis
Neu5,9Ac2 [35]
hemaglutinante porcina
Patógenos 2020, 9, 529 3 de 27

HCoV-HKU1 Neu5,9Ac2 [36]

MHV CEACAM1a [37]
Merbecovirus MERS-CoV DPP4 [38]
Sarbecovirus SARS-CoV-1 ACE2 [39]
SARS-CoV-2 ACE2 [21]
Bronquitis infecciosa aviar
Gammacoronavirus Igacovirus Neu5Gc [40]
virus
no sialilado
Coronavirus de pavo
tipo 2 poli [41]
(TCoV)
LacNAc
Delatacoronavirus Buldecovirus deltacoronavirus porcino NI
NI = no identificado.

1.2. Estructura del coronavirus y organización del genoma

La partícula de coronavirus se conserva a través de la diversidad observada de estos virus [42]. La superficie del
virión posee proyecciones de picos en forma de maza, lo que le da al virus la apariencia de una corona solar. El
genoma de ARN de los coronavirus es el genoma más grande conocido de los virus de ARN [43]. Es monocatenario
lineal de sentido positivo con 26–32 kb. El genoma se organiza típicamente como 5′-líder-UTR - replicasa - S (pico) - E
(envolvente) - M (membrana) - N (nucleocápside) - 3′UTR - cola de poli (A) con muchos genes accesorios [43 ]. El
genoma codifica proteínas estructurales, accesorias y no estructurales. Las proteínas estructurales incluyen espiga
(S), envoltura (E), matriz (M), nucleocápside (N) y algunas CoV, que expresan hemaglutinina-esterasa (HE),
aparentemente derivada de los virus de la influenza C [44] (ver Tabla 2). . La envoltura viral está tachonada por la S, E,
M y HE [45,46]. La proteína S posee dominio de unión al receptor (RBD), epítopos antigénicos y sitio de escisión (CS).
La proteína S es escindida por las proteasas del huésped en subunidades S1 y S2, que son responsables de la unión al
receptor de la célula huésped y de la fusión de las membranas viral y celular, respectivamente. Los receptores de CoV
son variables y en su mayoría específicos de virus (Tabla 2). La proteína M es una proteína transmembrana. Es la
proteína estructural más abundante y es importante para la morfología del virus. La proteína E se expresa en
cantidades más pequeñas que las otras proteínas estructurales, juega un papel en el ensamblaje y liberación del
virus y tiene una actividad de canal iónico, mientras que la proteína N encapsidia el genoma del ARN viral. El gen de la
replicasa tiene aproximadamente 20 kb (dos tercios del genoma) y codifica dos marcos de lectura abiertos, ORF1a y
ORF1b, que expresan dos poliproteínas, pp1a y pp1ab, respectivamente; este último requiere un desplazamiento de
fotograma por parte de la polimerasa [47, 48]. Posteriormente, pp1a y pp1b se escindieron en proteínas no
estructurales individuales (nsps 1 a 16) después de la expresión de proteasas similares a papaína (PLpro), codificadas
dentro de nsp3 y una proteasa de tipo serina o Mpro codificada por nsp5 [49,50]. Además, muchas de estas nsps se
ensamblan en el complejo replicasa-transcriptasa (RTC) responsable de la replicación y transcripción del ARN,
incluida, por ejemplo, la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp; nsp12) [51]; la ARN helicasa, 5′-trifosfatasa
(nsp13) [52], la N7 MTasa y 3′-5 ′ exoribonucleasa (ExoN) (nsp14) implicadas en la fidelidad de replicación y la
actividad N7-metiltransferasa [53] y 2′-O-metiltransferasa (nsp16) [54]. Las proteínas accesorias son en su mayoría
prescindibles para la replicación del virus en cultivo celular; sin embargo, podrían ser esenciales para la patogénesis
viral [43,55]. Algunas proteínas accesorias también juegan un papel en el bloqueo de las respuestas inmunes innatas,
por ejemplo, nsp1, que está ausente en γ-CoV (virus de la bronquitis infecciosa aviar “IBV” y coronavirus de pavo
“TCoV”; ver Tabla 1). Esta es probablemente la razón por la que no son esenciales para la replicación [43,56].

Tabla 2. Organización del genoma y sitio de escisión S1 / S2 de diferentes coronavirus humanos.

Especies Organización del genoma S1 / S2

HCoV-229E 5'UTR-Rep-S-3a-3b-mi-METRO-norte-3'UTR DGSIIAVQPR↓NVSYD
HCoV-NL63 5'UTR-Rep-S-3-mi-METRO-norte-3'UTR DGSLIPVRPR↓NSSDN
HCoV-OC43 5'UTR-Rep 2-ÉL-S-5-mi-METRO-norte-3'UTR VDYSKNRRSR↓GAITT SSSSSRR
HCoV-HKU1 5'UTR-Rep-ÉL-S-4-mi-METRO-8-norte-3'UTR KRR↓SISA PSTLTPR
MERS-CoV 5'UTR-Rep-S-3-4a-4b-5-mi-METRO-8b-norte-3'UTR CAROLINA DEL SURR↓SVPG
Patógenos 2020, 9, 529 4 de 27

SARS-CoV-1 5'UTR-Rep-S-3a-3b-mi-METRO-7a-7b-8a-8b-9b-norte-3'UTR TVSL .... LR↓STGQ

SARS-CoV-2 5'UTR-Rep-S-3a-mi-METRO-6-7a-7b-8-norte-3'UTR TQTNSPRREAL ACADEMIA DE BELLAS ARTESR↓SVAS

Las letras negras en negrita son ORF estructurales, mientras que las letras rojas en negrita se refieren al sitio de división de furina.

HCoV-229E, HCoV-NL63 y SARS-CoV carecen de un sitio de escisión similar a la furina.

1.3. Evolución genética de los coronavirus

Los coronavirus (CoV) evolucionan mediante recombinación y mutaciones puntuales. El gran genoma de
ARN viral junto con la baja fidelidad de RdRp (nsp12) permite la aparición de mutaciones espontáneas durante
la replicación del virus, aunque a tasas más bajas que otros virus de ARN [57-59], porque los CoV tienen un
mecanismo de corrección de pruebas que parece causar la menor tasa de sustitución en comparación con
otros virus de ARN [60]. La tasa de mutación de CoV es variable. Por ejemplo, las tasas de mutación del virus
de la hepatitis murina (MHV) y el IBV se han estimado en 0,44 - 2,77 × 10−2 y 0,67 - 1,33 × 10−5 por sitio por año,
respectivamente [61,62], mientras que la tasa de evolución del SARS-CoV-2 se estimó en ~ 9x10-
4 sustitución por sitio por año [63]. Además, la tasa de mutación de los CoV puede aumentarse más de cinco veces
bajo presión inmunitaria (p. Ej., Vacunación) o tras la transmisión entre especies [4,58,64-68]. Es importante destacar
que los CoV están sujetos a eventos de recombinación de alta frecuencia con tasas de alrededor del 20% durante la
infección mixta de células con virus estrechamente relacionados [69]. Tal recombinación en "mosaico" fue
responsable de la evolución natural de nuevos virus como se informa en SARS-CoV [70,71] y MERS-CoV [72], además
de otros CoV [73-75]. In vitro, se ha descrito con frecuencia la generación de coronavirus quiméricos con alta eficacia
de replicación en células humanas [76-80]. Dichos hallazgos confirman la posibilidad de recombinación natural en la
aparición de patógenos potenciales para los seres humanos.
[78]. Por lo tanto, la recombinación del genoma del virus es una vía importante para la evolución de CoV con
capacidad de transmisión entre especies o intraespecies eficiente o mayor virulencia [81-84].

2. SARS-CoV-2

En diciembre de 2019, se detectó un grupo de casos humanos de neumonía grave de etiología

desconocida en Wuhan, provincia de Hubei, China. La infección se remonta a mariscos y un mercado
mayorista de animales vivos húmedo en la ciudad [85]. El 7th de enero, se identificó un nuevo CoV como agente
causante. Se han propuesto diferentes nombres provisionales, incluidos el nuevo Coronavirus 2019
(nCoV-2019) y 2019nCoV, para el nuevo virus [85]. El 11 de febreroth, la OMS nombró la enfermedad como
enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19). El comité internacional de taxonomía de virus (ICTV) publicó la
nomenclatura oficial del virus como SARS-CoV-2 [86]. El 29th En febrero, la OMS declaró que la enfermedad se
llama COVID-19 y el virus que la causa es el SARS-CoV-2 [87]. El 11 de marzoth, el virus fue declarado como una
pandemia, marcando la primera pandemia conocida causada por un coronavirus [88]. En esta revisión,
resumimos los datos sobre el SARS-CoV-2 en animales, disponibles el 1 de junio de
2020, en PubMed, Google Scholar, servidores de preimpresión y sitios web de organizaciones de salud
humana y animal (por ejemplo, OIE, CDC y USDA).

2.1. Anfitriones animales

2.1.1. Origen del SARS-CoV-2 y el reservorio de animales salvajes

La identificación de reservorios de patógenos zoonóticos a menudo juega un papel crucial en el control efectivo
de enfermedades. Se ha demostrado que los patógenos zoonóticos, que pueden infectar a una amplia gama de
huéspedes (p. Ej., Influenza), son un factor de riesgo grave de emergencia y reaparición en humanos [89,90]. La
mayoría de las enfermedades virales importantes de los seres humanos se han transmitido a partir de reservorios de
animales domésticos o silvestres (revisado en las referencias [91-97]). Aunque es posible que nunca sepamos con
certeza la ruta precisa de transmisión del SARS-COV-2, está ampliamente aceptado que el SARS-CoV-2 tiene un origen
animal. Sin embargo, queda por identificar con precisión el (los) reservorio (s) animal (es). Los murciélagos fueron el
reservorio del SARS-CoV (2003-2004) [98] y diversos CoV relacionados con el SARS (SARSr-CoV) [79,99]. Por lo tanto, lo
más probable es que los murciélagos sean el reservorio potencial actual del SARS-CoV-2 [4], que estaba
genéticamente cerca de un murciélago de herradura SARSr-CoV (designado RaTG13), con un 96% de similitud
genética [100]. Este virus fue aislado deRhinolophus affinis, entre 2015 y 2017, de la provincia de Yunan, que es
Patógenos 2020, 9, 529 5 de 27

ubicado lejos de Wuhan (unos 2000 km) [100,101]. Sin embargo, el RBD y el CS en la proteína S son distintos
entre el SARS-CoV-2 y el RaTG13. Este último tiene un SC monobásico y varias mutaciones en el RBD, en
comparación con el SARS-CoV-2. Un análisis de secuencia extenso estimó que RaTG13 y SARS-CoV-2
divergieron hace 40 a 70 años, muy probablemente en murciélagos de herradura [102]. Recientemente, se
detectó un nuevo SARSr-CoV (designado RmYN02) con una inserción de aminoácidos polibásicos en el CS en la
provincia de Yunnan, entre mayo y octubre de 2019 [103]. Al analizar más muestras de murciélagos en China,
existe la posibilidad de identificar más cepas relacionadas con el SARS-CoV-2. Además, no se puede excluir la
participación de otros huéspedes intermediarios, probablemente pangolines, como un conducto plausible en
la transmisión del SARS-CoV-2 a los seres humanos [102].Manis javanica) se infectan con frecuencia con CoV.
Diversos CoV identificados en los pulmones, intestino y / o sangre de pangolines muestreados en 2017-2018.
El análisis de secuencia indicó que los pangolin-CoV pertenecían a dos linajes diferentes, y un linaje compartía
un 97,4% de identidad de aminoácidos con RBD con SARS-CoV-
2. Por lo tanto, se considera que los pangolines son un posible huésped intermediario del SARS-CoV-2 [102,104-107].
Hasta finales de mayo de 2020, se observó poca o ninguna evidencia de recombinación [108]; sin embargo, es
concebible que el SARS-CoV-2 evolucionara después de múltiples eventos de recombinación en "mosaico" del SARSr-
CoV de murciélago y / o pangolín. Los datos actualmente disponibles no descartan un hospedador intermedio no
pangolín o murciélago.

2.1.2. Infección natural en animales

Perros

En una vigilancia de 27 perros en Hong Kong, dos perros dieron positivo [109-111]. El primer perro fue identificado el 27 de febrero de 2020 [109-111]. Se detectó

ARN del SARS-CoV-2 en hisopos en las cavidades nasal y oral de un perro Pomerania de 17 años en cuarentena. El propietario dio positivo por el virus, lo que sugiere una

transmisión de persona a perro. El título de virus fue muy bajo en las muestras de perros y no se observaron signos clínicos. El análisis genético reveló que los virus de

perros y humanos estaban estrechamente relacionados, lo que indica una posible transmisión de persona a perro. Unos días después, se detectaron anticuerpos

neutralizantes en las muestras de sangre. El perro murió después de tres días de la cuarentena, probablemente debido a problemas de salud no relacionados, más que a

la infección por SARS-CoV-2 [109-111]. El segundo perro fue identificado el 18 de marzo de 2020 [109-111]. A 2. Un perro pastor alemán asintomático de 5 años dio positivo

en el ARN del SARS-CoV-2 y se desarrollaron anticuerpos neutralizantes unas semanas después. El perro probablemente contrajo la infección del dueño, que también

estaba infectado con el virus [109-111]. En Francia, no se detectaron ARN ni anticuerpos en perros que vivían en la misma habitación con estudiantes de veterinaria

infectados con SARS-CoV-2 [112]. Asimismo, no se detectó ARN viral en 12 perros alojados con individuos infectados confirmados en el norte de España, en abril-mayo de

2020 [113]. Estos datos sugieren que los perros no juegan un papel importante en COVID-19. no se detectaron ARN ni anticuerpos en perros que vivían en la misma

habitación con estudiantes de veterinaria infectados con SARS-CoV-2 [112]. Asimismo, no se detectó ARN viral en 12 perros alojados con individuos infectados confirmados

en el norte de España, en abril-mayo de 2020 [113]. Estos datos sugieren que los perros no juegan un papel importante en COVID-19. no se detectaron ARN ni anticuerpos

en perros que vivían en la misma habitación con estudiantes de veterinaria infectados con SARS-CoV-2 [112]. Asimismo, no se detectó ARN viral en 12 perros alojados con

individuos infectados confirmados en el norte de España, en abril-mayo de 2020 [113]. Estos datos sugieren que los perros no juegan un papel importante en COVID-19.

Gatos

Se detectaron anticuerpos en 15/102 (14,7%) de los gatos domésticos muestreados en Wuhan, China, después del brote local de SARS-

CoV-2 entre enero y marzo de 2020, mediante ELISA y / o un ensayo de neutralización. Tres gatos con el título más alto eran propiedad de tres

pacientes, lo que indica una posible transmisión directa de humano a gato en lugar de transmisión de gato a gato. Por el contrario, los sueros

recolectados de gatos callejeros o gatos de hospital tenían títulos significativamente más bajos, y no se ha detectado ARN viral en hisopos

nasofaríngeos y anales [114]. En Hong Kong, se detectó ARN viral en la cavidad oral, muestras de frotis nasal y rectal obtenidas el 30 de marzo

de 2020 de un gato mascota clínicamente sano cuyo dueño estaba infectado con el virus [115], y 14 gatos adicionales de hogares en los que una

o más personas dieron negativo en las pruebas. En Bélgica, el 18 de marzo, Se detectó ARN viral de SARS-CoV-2 en las heces y el vómito de un

gato con signos clínicos digestivos y respiratorios. El dueño del gato también estaba infectado con SARS-CoV-2, lo que sugiere una transmisión

de persona a gato [116]. En la ciudad de Nueva York, EE. UU., El 22 de abril, dos gatos domésticos fueron confirmados positivos en dos lugares

separados. Ambos gatos tenían signos respiratorios leves. Se ha sugerido que la transmisión de persona a gato es una fuente de infección para

ambos gatos [117]. En el norte de España, uno de cada ocho gatos dio positivo al ARN del SARS-CoV-2 en Se ha sugerido que la transmisión de

persona a gato es una fuente de infección para ambos gatos [117]. En el norte de España, uno de cada ocho gatos dio positivo al ARN del SARS-

CoV-2 en Se ha sugerido que la transmisión de persona a gato es una fuente de infección para ambos gatos [117]. En el norte de España, uno de

cada ocho gatos dio positivo al ARN del SARS-CoV-2 en

Patógenos 2020, 9, 529 6 de 27

hisopos en abril-mayo de 2020. El gato fue alojado con un paciente infectado con síntomas graves de
COVID-19 [113]. Otras vigilancias limitadas en gatos no revelaron ARN ni anticuerpos en gatos domésticos que
vivían con individuos infectados en Francia [112]. Estos hallazgos revelaron que los gatos domésticos son más
susceptibles que los perros al SARS-CoV-2. Pueden desarrollar síntomas leves y excretar el virus. Aún no está
claro si los gatos pueden desempeñar un papel en la transmisión del virus a humanos u otros animales.

Tigres

Una tigre malaya de cuatro años en el zoológico del Bronx en la ciudad de Nueva York, EE. UU., Dio positivo en
abril de 2020. El virus se detectó en muestras del tracto respiratorio. El tigre presentaba signos respiratorios (es decir,
tos seca). Cuatro tigres más en el zoológico dieron positivo. Otros tigres y animales co-alojados dieron negativo,
asumiendo una mala transmisión de animal a animal. La infección fue presuntamente adquirida por un cuidador del
zoológico infectado asintomáticamente [118].

Leones

Tres leones africanos en el zoológico del Bronx en la ciudad de Nueva York, EE. UU., Dieron positivo en abril de 2020.
Los animales tenían tos seca e inapetencia. La infección probablemente se adquirió de un cuidador del zoológico infectado
pero asintomático [118].

Visones

En los Países Bajos, los visones de dos granjas separadas en Beek en Donk (n = 7500 visones) y en
Milheeze (n = 13.000 visones) desarrollaron trastornos respiratorios y gastrointestinales en abril de 2020. La
tasa de mortalidad fue del 1,2 al 2,4%, y las muertes fueron principalmente observado en hembras preñadas.
La mayoría de los visones necropsiados tenían lesiones pulmonares, incluida neumonía intersticial. Con el uso
de RT-qPCR, se detectó ARN viral en diferentes muestras, incluyendo la corneja, pulmón, frotis faríngeo, frotis
rectal y, con menor frecuencia, de hígado e intestinos. No se detectó ARN viral en los bazos. Algunos de los
trabajadores de la granja habían dado positivo previamente para el SARS-CoV-2; por lo tanto, la transmisión de
persona a animal fue el escenario más probable para la infección de visones. No obstante, los datos de
secuenciación preliminares sugirieron la transmisión de visón a humano para un trabajador; sin embargo,

Otros animales

No se detectó ARN viral en muestras obtenidas de un conejillo de indias o dos conejos alojados con seres
humanos con infecciones confirmadas por COVID-19 en tres hogares del norte de España, en abril-mayo de 2020
[113]. Existen lagunas de conocimiento sobre el papel de otros animales, en particular bovinos, ovejas, cabras,
caballos y burros, en el COVID-19, que deben determinarse mediante una vigilancia específica.

2.1.3. Huéspedes de animales experimentales

Los animales modelo son de importancia inminente para comprender la patobiología y la mejora de las
enfermedades. Los modelos animales fieles deberían imitar la enfermedad humana al compartir una morbilidad,
mortalidad y vía de infección comparables [120]. No siempre es posible encontrar un modelo animal fiel para
recapitular la patogénesis de la infección por virus en humanos y evaluar posibles contramedidas médicas, incluidos
los antivirales y las vacunas. Aunque los primates no humanos (NHP) son el estándar de oro para estudiar los virus
emergentes en humanos [121], son costosos y difíciles de manejar, y por razones éticas (p. Ej., Bienestar animal
[122]), no se utilizan como modelo de primera línea. Los animales pequeños son fáciles de manejar, más baratos que
los NHP y están disponibles comercialmente [121]. Sin embargo, varían en su susceptibilidad a diferentes virus y no
siempre recapitulan la enfermedad clínica en humanos, debido a variaciones biológicas (p. ej., presencia de
receptores y sistema inmunológico). Por ejemplo, para los CoV emergentes en humanos, los ratones, hurones y
hámsteres eran susceptibles a la infección por SARS-CoV [123-126], pero no al MERS-CoV [127-129], principalmente
debido a variaciones de especies en los receptores DPP4 [ 127,129]. En los últimos meses se han estudiado varios
modelos animales para evaluar la virulencia
Patógenos 2020, 9, 529 7 de 27

y patogénesis de diferentes aislados de SARS-CoV-2 de diferentes países. Estos experimentos se

resumen en la Tabla 3.

Macacos Rhesus

Los macacos Rhesus inoculados con una combinación de rutas intratraqueal (IT), intranasal (IN), ocular
(OC) y oral (OR) fueron descritos por Munster et al. [130]. Los macacos mostraron una elevación transitoria de
la temperatura corporal durante un solo día. Además de la pérdida de peso corporal, algunos macacos
mostraron cambios en el patrón respiratorio y piloerección, disminución del apetito, postura encorvada,
apariencia pálida y deshidratación. Se recuperaron completamente entre los 9 y 17 días posteriores a la
inoculación (dpi). Se observaron infiltrados pulmonares en radiografías de 1 a 12 dpi, que se resolvieron por
completo el día 14 PI. El examen post mortem reveló neumonía intersticial. Se han detectado cargas virales en
muestras de nariz, garganta y anales de hasta 17 dpi. Se ha detectado ARN viral en los pulmones y el tracto
respiratorio, GIT y tejidos linfoides. No se ha detectado ARN viral en las muestras de sangre u orina. Se ha
detectado antígeno viral en los macrófagos de los pulmones y en los ganglios linfáticos. Todos los animales
seroconvirtieron a 10 dpi [130].
La inoculación IT de seis macacos rhesus machos y hembras con SARS-CoV-2 fue descrita por Shan
et al. [131]. Solo uno de los macacos mostró inapetencia transitoria y los otros animales se mantuvieron
sanos. No se ha detectado ARN viral en la sangre. Se ha detectado ARN viral en grandes cantidades a 1 y
5 dpi en hisopos orofaríngeos. Asimismo, los hisopos anales dieron positivo en tres de los seis monos. El
examen de rayos X de tórax reveló parches y progresó a una opacidad de fondo de vidrio múltiple. Los
pulmones de los monos sacrificados tenían un grado variable de consolidación, edema, hemorragia y
congestión con neumonía intersticial. El virus se ha vuelto a aislar de la tráquea, los bronquios y los
pulmones, además de los frotis orofaríngeos [131].
En otro estudio, la inoculación IT de macacos rhesus de tres a cinco años con SARS-CoV-2 resultó en una
reducción del peso corporal en tres de cada cuatro monos e inapetencia transitoria, taquipnea y postura
encorvada [132]. Se han detectado cargas virales en los hisopos nasales, orales y anales. El ARN viral ha estado
en la nariz, los pulmones, el intestino, la médula espinal, el corazón, los músculos esqueléticos y la vejiga. La
radiografía mostró opacificación bilateral en vidrio deslustrado de los pulmones y la necropsia a 7 dpi reveló
neumonía intersticial leve a moderada. Se han detectado anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en sueros
recogidos a 14, 21 y 28 dpi. Curiosamente, después de 28 días después de la infección, los monos se volvieron
a desafiar con SARS-CoV-2. No se ha observado ARN viral en diferentes órganos ni elevación en los títulos de
anticuerpos, y las radiografías de tórax fueron normales.
Además, los macacos rhesus se han utilizado para la evaluación de vacunas inactivadas contra el SRAS-
CoV-2 [133]. Los macacos no vacunados inoculados por vía intratraqueal desarrollaron neumonía intersticial
grave y se ha detectado ARN del SARS-CoV-2 en los frotis orales y anales, así como en los pulmones, a 3-7 dpi
[133]. Estos datos confirman que los macacos rhesus son un modelo animal fiel para estudiar la patogénesis y
la eficacia de la vacuna contra el SARS-CoV-2 que se asemeja al SARS-CoV y al MERS-CoV.

Hurones

La infección experimental de hurones se ha descrito en varios estudios. Shi y col. [134] evaluó la virulencia y
transmisión de dos virus: uno de la muestra ambiental recolectada en el mercado de mariscos de Wuhan y otro de un
paciente en Wuhan. Los hurones inoculados con IN excretaron virus infecciosos en el tracto respiratorio superior (es
decir, cornete nasal, paladar blando y amígdalas), el virus no se ha detectado en la tráquea, pulmones, corazón,
hígado, bazo, riñones, páncreas, intestino delgado y cerebro. . En experimentos separados, se ha detectado el ARN
viral en los frotis rectales, aunque en niveles más bajos que los de los lavados nasales. No se ha aislado ningún virus
infeccioso a partir de hisopos rectales de ningún hurón. Solo dos hurones tuvieron fiebre y pérdida de apetito los días
10 y 12 después de la infección. Todos los hurones poseían anticuerpos séricos anti-SARS-CoV-2, utilizando ELISA y
prueba de neutralización de suero (SNT). En un tercer experimento realizado por el mismo equipo, se detectó ARN
viral en el cornete nasal, el paladar blando, las amígdalas y / o la tráquea hasta 8 dpi en hurones inoculados con IT.
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Otro estudio ha sido realizado por Kim et al. [135]. En este estudio, hurones inoculados con IN con un
virus coreano mostraron actividad reducida, temperatura corporal elevada y ocasionalmente tos. Se ha
detectado ARN viral en suero, enjuagues nasales, saliva, orina, heces, cornete nasal, tráquea, pulmones,
intestino y riñones. Se ha detectado antígeno viral en el cornete nasal, tráquea, pulmones e intestino, y se ha
observado bronquiolitis aguda en la necropsia. El virus se transmitió con éxito a los hurones co-alojados
(contacto directo) y a través del aire (contactos indirectos), como lo indica la presencia de anticuerpos,
utilizando SNT y excreción viral en los lavados nasales, saliva, orina y muestras fecales hasta por 7 días
después de la exposición [135].
El estudio realizado por el Centro Médico Erasmus, utilizando hurones como modelo, se ha publicado en una
versión preliminar [136]. Los hurones se inocularon por vía intranasal con un SARS-CoV-2 alemán y después de seis
horas de inoculación, los hurones sin inoculación se alojaron conjuntamente con cada hurón inoculado, para evaluar
la transmisión por contacto directo del virus. A las 24 hpi, se alojaron hurones adicionales en una jaula separada para
evaluar la transmisión aérea. Se ha detectado ARN viral en hurones inoculados hasta 19 dpi en la garganta, hisopos
nasales y / o rectales. Asimismo, todos los hurones de contacto directo excretaron virus hasta 17 días después de la
exposición, y el virus se transmitió con éxito por aire a tres de los cuatro hurones de contacto indirecto. En el último
grupo, el ARN del SARS-CoV-2 se detectó por primera vez entre tres y siete días después de la exposición, y los
hurones se mantuvieron positivos durante 13 a 19 días después de la exposición [136]. Generalmente, la excreción
del virus de los frotis nasales fue mayor que en los frotis de garganta y rectales. Se han aislado virus viables de los
hisopos nasales y faríngeos, pero no de los hisopos rectales. Todos los hurones se seroconvirtieron a 21 dpi con
niveles similares de anticuerpos en los hurones de contacto directo, principalmente inoculados y en la mayoría de los
de contacto indirecto [136].
Otro estudio realizado en el Friedrich-Loeffler-Institut (FLI), Alemania, mostró que un SARS-CoV-2 alemán
puede replicarse y transmitirse eficientemente a hurones co-alojados, sin mostrar signos clínicos [137-139]. Se
ha detectado ARN viral en los lavados nasales y, en menor medida, en los hisopos rectales obtenidos de
hurones inoculados y en contacto. Además, se ha detectado ARN viral en el tracto respiratorio, intestino,
músculo, piel, ganglios linfáticos, glándula suprarrenal y / o tejidos cerebrales en hurones inoculados
sacrificados. Las lesiones se limitaron principalmente a la cavidad nasal. Todos los hurones inoculados y
algunos co-alojados desarrollaron anticuerpos contra el SARS-CoV-2 [139].
Juntos, estos experimentos han demostrado que los hurones son un modelo animal adecuado para estudiar la
patogénesis del SARS-CoV2. Imitan los signos clínicos leves del SARS-CoV-2, las lesiones pulmonares y la transmisión
en humanos.

Ratones

Se han realizado varios estudios en ratones salvajes y transgénicos. Los estudios demostraron que el
SARS-CoV-2 exhibía unión a los receptores ACE2 humanos (hACE2), pero unión limitada a la ECA2 murina
[140-143]. En un estudio se utilizaron ratones transgénicos que expresan receptores hACE2 para los virus del
SRAS-CoV-2 [144]. Se ha realizado la inoculación IN de ratones WT-HB-01 de 6 a 11 meses de edad libres de
patógenos específicos y ratones hACE2 con SARS-CoV-2. Solo los ratones transgénicos hACE2 exhibieron
ligeras cerdas y hasta un 8% de pérdida de peso a 5 dpi. El aislamiento y / o detección del virus fue exitoso en
los pulmones en muestras tomadas de 1 a 7 dpi. Se han descrito lesiones pulmonares y cambios
histopatológicos, incluida la neumonía y la infiltración de células inflamatorias e inmunes. Sin cambios
histopatológicos notables o antígenos virales en el miocardio, hígado, bazo, riñón, cerebro, se han observado
intestino y testículo [144]. En otro estudio, una hembra transgénica de 17 semanas C57Bl / 6 Ces1c- / - Se
inocularon ratones por vía intranasal con SARS-CoV quimérico que portaba SARS2-RdRp. Los ratones
desarrollaron pérdida de peso corporal y hemorragias y disfunción pulmonar. El virus se ha aislado de los
pulmones a 5 dpi [145].
Otro estudio comparó la infectividad de un SARS-CoVs-2 belga en ratones BALB / C de tipo salvaje y ratones
transgénicos que carecen de células T y B funcionales. El virus se replicó a niveles similares en ambas razas de
ratones, sin diferencias notables en la patología pulmonar. Estos resultados indicaron que el SARS-CoV-2 se replicaba,
aunque a niveles bajos, en ratones que carecían de hACE2 [146]. Además, los ratones C57BL / 6 de tipo salvaje (WT) y
los ratones C57BL / 6 con ablación genética de su tipo I (Ifnar1- / -) y receptores de interferón III (IFN) (Il28r- / -) fueron
inoculados IN con SARS-CoV-2. Aumento de la replicación del virus en los pulmones.
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se observó en Ifnar1- / - ratones 3 dpi, en comparación con WT e Il28r- / - ratones. Además, Ifnar1- / - los ratones
mostraron niveles aumentados de hemorragia intraalveolar, a veces con inflamación peribronquiolar. Curiosamente,
el pretratamiento de Ifnar1- / - los ratones con suero de pacientes con SARS-CoV-2 humano convaleciente redujeron
las cargas virales en los pulmones [146]. Estos hallazgos indican que los ratones transgénicos, no los ratones de tipo
salvaje, pueden desempeñar un papel importante en el estudio de la inmunopatología de COVID-19.

Hámsters

Muchos estudios describieron la infección por SARS-CoV-2 en hámsteres. En el primer estudio, se

inocularon hámsters sirios dorados, de 6 a 10 semanas de edad, con SARS-CoV-2 aislado del aspirado
nasofaríngeo de un paciente en Hong Kong, después de la propagación en células VeroE6 [147]. Los animales
principalmente inoculados desarrollaron signos clínicos una semana después de la inoculación, incluidos
letargo, pelaje erizado, postura de espalda encorvada, taquipnea y pérdida de peso corporal de ~ 11%.
Ninguno de los animales murió. Se detectó ARN viral en el cornete nasal y la tráquea de 2 a 7 dpi. La carga de
virus fue alta en los pulmones y se detectaron niveles más bajos en el intestino, glándulas salivales, corazón,
hígado, bazo, ganglios linfáticos, riñón, cerebro y sangre, particularmente a 4 dpi. Los hámsteres se
recuperaron a 14 dpi y mostraron anticuerpos neutralizantes en suero altos a 7 y 14 dpi. Los hámsteres
sacrificados mostraron cambios patológicos en el cornete nasal, la tráquea y los pulmones, incluida la
consolidación pulmonar y hemorragia pulmonar grave. Se observó proteína N viral en los pulmones y el
intestino. En los pulmones, se describió la inducción de interferón-γ y quimiocinas / citocinas proinflamatorias.
La transmisión viral a hámsters co-alojados sin experiencia fue exitosa. Aunque los hámsters en contacto no
sufrieron una reducción en las ganancias de peso corporal, los cambios histopatológicos y la expresión viral en
el cornete nasal, la tráquea, el pulmón y los tejidos extrapulmonares fueron similares a los de los hámsteres
principalmente inoculados. Además, la inmunización pasiva de hámsteres redujo significativamente las cargas
virales en el cornete nasal y los pulmones; sin embargo, esto ocurrió sin un impacto significativo en los signos
clínicos o cambios histopatológicos [147].
En un segundo estudio, se inoculó intranasalmente a hámsteres sirios dorados machos de cuatro a cinco
semanas de edad con el virus del SRAS-CoV-2 [148]. Los hámsters tenían pelaje de pelo ondulado. Se detectó
ARN viral de 2 a 14 dpi, con la carga viral más alta en los pulmones y a niveles más bajos en los riñones y de
muestras fecales frescas. En la necropsia, se informó neumonía y consolidación pulmonar. Se demostró
proteína N viral en las células epiteliales nasales, pulmones y duodeno. Se observó aclaramiento viral y
reparación tisular en 7 dpi. El virus se transmitió de manera eficiente de los hámsters principalmente
inoculados a los hámsters ingenuos co-alojados. Los hámsters inoculados y los hámsters co-alojados
perdieron> 10% del peso corporal. Se detectó ARN viral en los lavados nasales obtenidos a 3 dpi de hámsters
co-alojados. Todos los hámsteres se recuperaron y los anticuerpos neutralizantes se detectaron en 14 dpi.
En un tercer estudio, hámsteres sirios dorados de siete a ocho semanas de edad (machos y hembras)
fueron desafiados IN con SARS-CoV-2 WT o un virus SARS-CoV-2 mutante con una deleción del CS polibásico
[149 ]. El virus WT provocó cambios histopatológicos más extensos en los pulmones de los animales infectados
y se replicó con mayor eficacia en los tejidos traqueales y pulmonares que la variante del virus [149].
Otro estudio comparó la susceptibilidad de hámsters transgénicos WT y STAT2 - / - o IL28R-a - / - con el
transductor de señal ablacionado y el activador de la transcripción 2 (STAT2 - / - que carece de señalización de IFN de
tipo I y III) y la expresión de IL28R (IL28R-a - / - sin señalización IFN tipo III) [146]. Después de la inoculación IN con un
virus belga, todos los hámsteres de tipo salvaje tenían cargas virales elevadas en los pulmones, con bronquiolitis
necrotizante multifocal, infiltración masiva de leucocitos y edema. Los hámsteres STAT2 - / - desarrollaron una alta
carga viral en los pulmones, títulos altos de viremia, altos niveles de ARN viral en el bazo, el hígado y el tracto
gastrointestinal superior e inferior (GIT) y patología pulmonar menos grave. Estos datos indican que STAT2 juega un
papel en la patogénesis del SARS-CoV-2, al restringir la propagación sistémica del virus, pero aumenta la patología
pulmonar [146].
En conjunto, estos experimentos mostraron que los hámsteres son un valioso modelo animal pequeño
para estudiar la patogénesis, inmunopatología y transmisión del SARS-CoV-2.

Perros
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Se ha desafiado a beagles de tres meses de edad con un virus chino, para evaluar la replicación y
transmisión del virus [134]. Se ha detectado ARN viral en los frotis rectales; sin embargo, no se detectó
ARN viral en ningún órgano o tejido recolectado de un perro sacrificado a 4 dpi. No se ha recuperado
ningún virus infeccioso y dos de los perros inoculados se seroconvirtieron mediante ELISA. No se han
detectado anticuerpos ni virus en perros en cohorte, lo que indica una baja susceptibilidad de los perros
al SRAS-CoV-2 [134].

Gatos

Se ha estudiado la replicación y transmisión de un SARS-CoV-2 chino en gatos subadultos (de seis a nueve
meses de edad) después de la provocación IN [134]. A los 3 dpi, la carga viral fue evidente en el cornete nasal,
el paladar blando, las amígdalas, la tráquea, los pulmones y el intestino delgado de los gatos sacrificados.
Además, el virus se transmitió aerogénicamente a otros gatos y se detectó el ARN viral en las muestras fecales.
Se han detectado anticuerpos neutralizantes y seroconversión en gatos inoculados y expuestos y se han
registrado lesiones graves en las vías respiratorias superiores e inferiores, incluidos los pulmones [134].
Asimismo, recientemente se ha descrito la inoculación IT, IN, OC y OR de gatos domésticos machos y hembras
de 15 a 18 semanas de edad con SARS-CoV-2 y transmisión del virus a gatos cohoused sin experiencia.
[150]. Los gatos no mostraron signos clínicos, aunque se han aislado virus en las muestras de hisopos nasales
de 1 a 6 dpi de gatos inoculados y de 3 y 9 dpi de gatos en cohabitación. La detección de virus no tuvo éxito en
los hisopos rectales. Todos los gatos seroconvirtieron a 24 dpi [150]. Esos dos experimentos confirman
además que los gatos son más susceptibles que los perros al SARS-CoV-2. Queda por estudiar el papel
potencial de los gatos en la transmisión del virus a otros mamíferos.

Cerdos

Hasta la fecha, dos estudios determinaron la susceptibilidad de los cerdos a la infección y transmisión de
diferentes aislados de SARS-CoV-2 [134]. Después de la exposición IN, no se han detectado ni ARN viral ni anticuerpos
en animales inoculados [134,139] ni en cerdos de contacto sin experiencia [134]. Estos experimentos sugieren que los
cerdos no son vulnerables al SARS-CoV-2.

Musaraña de árbol

Se ha descrito la infección experimental de musarañas arbóreas masculinas y femeninas de diferentes edades,

que van desde los seis meses hasta los siete años, por el SRAS-CoV-2 [151]. Después de la inoculación IN, la mayoría
de los animales, especialmente las hembras, mostraron un aumento de la temperatura corporal, sin mostrar signos
clínicos ni lesiones macroscópicas. Se ha detectado ARN viral, particularmente en los animales más jóvenes, hasta 12
dpi, en los frotis nasales, de garganta y anales y / o en las muestras de sangre. El ARN se ha detectado en diferentes
órganos, incluidos los pulmones, el páncreas y el útero. Se han observado alteraciones patológicas principalmente en
los pulmones y, en menor medida, en otros órganos, como bazo, intestino, cerebro, hígado y corazón [151].

Murciélagos

La susceptibilidad de los murciélagos frugívoros egipcios, que son genética e inmunológicamente distintos de
los supuestos murciélagos de herradura reservorio [152,153], se estudió después de la inoculación IN con un SARS-
CoV-2 alemán [137,139]. A pesar de no mostrar ningún síntoma clínico, los murciélagos excretaron virus por vía oral
hasta 12 dpi. Además, se detectó ARN viral y / o virus infecciosos en los tejidos respiratorios y en niveles más bajos en
otros órganos, incluidos el corazón, la piel y el intestino [139]. Se detectaron anticuerpos anti-SARS en murciélagos
inoculados y en contacto. Se detectó ARN viral en murciélagos co-alojados hasta 21 dpi, lo que indica una transmisión
exitosa de murciélago a murciélago [139]. Los resultados de este experimento indican además que los murciélagos
juegan un papel en la replicación y transmisión del SARS-CoV-2.

Aves de corral

Se ha descrito la susceptibilidad de las aves de corral al SARS-CoV-2, utilizando diferentes virus

genéticamente distintos. La replicación y transmisión de SARS-CoV-2, cepa de Wuhan, en pollos mostró que
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ni el ARN ni los anticuerpos fueron detectables a 14 dpi [154]. Asimismo, los pollos inoculados con una
cepa alemana no desarrollaron signos clínicos, lesiones o anticuerpos [139]. Además, ni los patos
inoculados ni los cohospedados excretaron ARN viral en muestras de hisopos, y todos los animales
fueron seronegativos 14 dpi [154]. Asimismo, los pollos, patos, pavos, codornices y gansos expuestos al
SARS-CoV-2 no mostraron ningún signo clínico y no se detectaron anticuerpos ni replicación del virus.
[155]. Estos experimentos sugieren que las aves de corral no son susceptibles al virus y es poco probable que
intervengan en el COVID-19.
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Tabla 3. Modelos animales experimentales para SARS-CoV-2.

Edad, Ruta, Patología, Inmunología (Mayor

Animal Virus Síntomas Replicación Seroconversión Referencias
Dosis Cambios)
Pulmón radiográfico
anomalías, lesiones graves graves
Macaca
en los pulmones, el corazón y el
mulata, Cuerpo elevado ARN en nasal,
estómago e inflamación en
adultos-mayores, temperatura (> 38 garganta y anal
hígado y corazón. > 4 dpi [156]
4,75 × 106 ° C), disminuyó hisopos, sangre,
Aumento transitorio de linfocitos T
pfu, IT, IN, peso corporal muestras fecales
CD4 + en sangre, linfocitos T CD8 +,
JEFE.
monocitos. Aumento de citocinas
respuesta
Pulmón radiográfico
anomalías, lesiones graves graves
Joven METRO. en los pulmones, el corazón y el
Cuerpo elevado ARN en nasal,
mulata, estómago, e inflamación en
temperatura (> 38 garganta y anal
~ 2,3 × 106 hígado y corazón > 4 dpi [156]
° C), disminuyó hisopos, sangre,
pfu, IT, IN, Aumento transitorio de linfocitos T
Mono Cepa china peso corporal muestras fecales
JEFE. CD4 + en sangre, linfocitos T CD8 +,
monocitos. Aumento de citocinas
respuesta
Pulmón radiográfico
anomalías, lesiones graves graves
Macaca en los pulmones, el corazón y el
Transitorio elevado ARN en nasal,
fascicularis, estómago e inflamación en
temperatura corporal garganta y anal
4,75 × 106 hígado y corazón > 4 dpi [156]
(> 38 ° C), disminuido hisopos, sangre,
pfu, IT, IN, Aumento transitorio de linfocitos T
peso corporal muestras fecales
JEFE. CD4 + en sangre, linfocitos T CD8 +,
monocitos. Aumento de citocinas
respuesta
Callithrix ARN en nasal,
jaco, 106 No hay señales Sin lesiones graves garganta y anal Negativo [156]
pfu, IN. hisopos, sangre
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ARN en nasal
hisopos nasales
4-5 años, IT cavidad, tráquea,
y EN, 106 No hay señales Tejidos pulmonares consolidados bronquios, pulmones, 14 ppp [157]
TCID50 íleon, traqueo
linfa bronquial
Cynomolgus BetaCoV / Munic ganglios, amígdalas

Macacos h / BavPat1 / 2020 ARN en nasal

hisopos nasales
15-20 años, IT Un animal tenía cavidad, tráquea,
y EN, 106 nasal serosa Tejidos pulmonares consolidados bronquios, pulmones, 14 ppp [157]
TCID50 descarga íleon, traqueo
linfa bronquial
ganglios, amígdalas

Cambios en Infiltraciones pulmonares por radiografías,

Nariz, garganta
patrón respiratorio, neumonía intersticial,
2,6 × 106 hisopos rectales,
piloerección, edema pulmonar
TCID50, ESO, nCoV-WA1- pulmones,
apetito reducido, Leucocitosis, neutrofilia, > 10 ppp [130]
IN, OC y 2020 bronquioalveolar
postura encorvada, linfopenia de monocitosis,
O lavado, linfa
apariencia pálida aumento de citocinas y
ganglios, tejidos GIT
y deshidratación quimiocinas
2,6 × 106
Aumentado
TCID50, EN, nCoV-WA1-
la frecuencia respiratoria, Infiltraciones pulmonares por radiografías [158]
Rhesus O, OC 2020
respiración dificultosa
Macacos y es
El ARN viral fue
Pérdida de peso corporal
detectado en nasal,
transitorio
oral y anal
inapetencia,
WH- hisopos, así como en la
3-5 años, 106 taquipnea y Intersticial leve a moderado
09 / humano / 2020 / nariz, pulmón, intestino, > 14 ppp [132]
TCID50, ESO postura encorvada, neumonía
CHN médula espinal,
terreno bilateral
corazón, esquelético
opacificación de vidrio
músculos y
de los pulmones
vejiga
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ARN en faringe,
106 TCID50 CN1, chino crissum, pulmón,
Neumonía intersticial grave [133]
ESO virus hisopos anales por

día 3 a 7 ppp
El virus fue
6-12 años, 7 × aislado de
IVCAS 6.7512- Apetito reducido
106 TCID50 Neumonía intersticial orofaríngeo 14 y 21 ppp [131]
Cepa de Wuhan pérdida de peso corporal
ESO hisopos, tráquea,
bronquios, pulmones

Cambios radiográficos (suelo-

ARN viral en
opacidades de vidrio), intersticial
3-5 años, 106 Pérdida de peso, nasal, garganta y
neumonía 14 ppp [159]
TCID50, EN astenia hisopos anales y
BetaCoV / Wuha CD3 + / CD8 + rechazados y
pulmones
n / IVDC-HB- Células T CD3 + / CD4 +
01/2020 ARN viral en
Cambios radiográficos (suelo-
15 años, IN, Pérdida de peso, nasal, garganta y
opacidades de vidrio), 14 ppp [159]
106 TCID50 astenia hisopos anales y
neumonía intersticial grave
pulmones

3-5 años, 106 Cambios radiográficos, ARN viral en anal

Pérdida de peso [160]
TCID50 ESO neumonía intersticial moderada torunda

WH- Alto ARN viral

3-5 años, 106 Neumonía intersticial leve,
09 / humano / 2020 / No hay señales en conjuntival [160]
TCID50 jefe lesiones pulmonares leves
CHN torunda

3-5 años, 106

No hay señales Cambios radiográficos pulmonares, Sin carga viral [160]
TCID50, YO G
F13 / medio ambiente
Perivasculitis y vasculitis
t / 2020 / Wuhan, ARN viral en
linfoplasmocíticas graves,
(F13-E) y nasal, garganta y
105 PFU, IN Fiebre y aumento del número de
Hurones SARS-CoV- hisopos anales, nasal [134]
o es inapetencia neumocitos tipo II, macrófagos,
2 / CTan / humano / cornete y suave
y neutrófilos, leves
2020 / Wuhan paladar
peribronquitis
(CTan-H)
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ARN en suero
Bronquiolitis aguda, antígenos
lavados nasales,
NMC-nCoV02, Actividad reducida, virales en cornete nasal,
12-20 meses, saliva, orina,
Aislar de cuerpo elevado tráquea, pulmones e intestino
EN, 105.5 heces, nasal sí [135]
Paciente coreano temperatura y Aumento de células inmunes
TCID50 cornete, tráquea,
2020 ocasionalmente tose infiltración en las vías respiratorias
pulmones, intestino,
tracto
riñones
ARN viral en
6 meses, EN, 6.
BetaCoV / Munic nasal, garganta y
105 TCID50/ 21 ppp [136]
h / BavPat1 / 2020 hisopos rectales para
0,5 ml
hasta 19 dpi
ARN viral en
lavados nasales,
Las lesiones fueron en su mayoría restringidas
hisopos rectales,
a la cavidad nasal Infiltración
9-12 meses, hCoV-522 tracto respiratorio,
linfocítica perivascular y un
EN, 105 19 / Alemania / Ba No hay señales intestino, músculo, > 8 ppp [139]
número mínimamente aumentado
TCID50 vPat1 / 2020 piel, ganglio linfático,
de alveolar
glándula suprarrenal
macrófagos
y / o cerebro
tejidos
Daño alveolar difuso con
apoptosis extensa, pulmón severo
Cornete nasal,
hemorragia,
tráquea, pulmón,
Fase proliferativa de reparación tisular,
intestino, salival
6 a 10 semanas, afectación de las vías respiratorias e
Hong Kong Taquipnea glándulas, corazón,
EN, 105 intestinales con expresión de la proteína 7 y 14 ppp [147]
cepa pérdida de peso hígado, bazo,
ufp / 0,1 ml N del virus, pulmón alto
Hámsters ganglios linfáticos
la carga viral
riñón, cerebro y
Atrofia del bazo y linfoide
sangre
asociado con marcado
activación de citoquinas
Neumonía, consolidación pulmonar Cornete nasal,
4-5 semanas, adentro, Primero confirmado Abrigo de pelo con volantes,
linfocitos T CD3 positivos en pulmón, riñón, 14 ppp [148]
8 × 104 COVID-19 pérdida de peso corporal
la región peri-bronquial duodeno
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TCID50/ 80µ Paciente en Hong

L Kong
Destrucción extensa de la pared El virus fue
7-8 semanas, adentro,
Hong Kong alveolar, hemorragia del espacio aislado en el
1,5 × 105 Pérdida de peso corporal [149]
cepa alveolar e infiltración de células traqueal y pulmón
pfu
mononucleares en los pulmones de tejidos
Necrotizante multifocal Alto ARN viral
6–8 semanas, 2 ×
Bélgica / GHB- bronquiolitis cargas y
105 TCID50, [146]
03021/2020 infiltración masiva de leucocitos títulos infecciosos en
EN
y edema los pulmones

Alto ARN viral

Transgénico
cargas y
hámster, 5–
títulos infecciosos en
12 semanas, 2 × Bélgica / GHB- Infiltración limitada de
los pulmones, la sangre, [146]
105 o 2 × 03021/2020 leucocitos polimorfonucleares
bazo, hígado y
106 TCID50,
superior y / o
EN
GIT inferior
BALB / C, 2 Patología pulmonar leve Nivel bajo
Bélgica / GHB-
× 105 regulación positiva del efector antiviral replicación en el [146]
03021/2020
TCID50, EN moléculas pulmones

Ratones SCID
(carente
funcional Nivel bajo
Bélgica / GHB-
TyB Patología pulmonar leve replicación en el [146]
03021/2020
células), 2 × pulmones
Ratones
105 TCID50,
EN
PESO, o
Il28r - / -
Nivel bajo
C57BL / 6 Bélgica / GHB-
Patología pulmonar leve replicación en el [146]
ratones, 2 × 03021/2020
pulmones
105 TCID50,
EN
 Patógenos 2020, 9, 529 17 de 27

Ifnar1 - / -
C57BL / 6 Niveles elevados de hemorragia mejorado
Bélgica / GHB-
ratones, 2 × intraalveolar, peribronquiolar replicación en el [146]
03021/2020
105 TCID50, inflamación pulmón en 3 dpi
EN
6 a 11 meses,
BetaCoV / Wuha Ningún virus fue
EN, 105 WT-HB-01, no
n / IVDC-HB169 Sin cambios histopatológicos detectado en el [144]
TCID50/ 50 señales
01/2020 pulmones
µl
Decoloración del pulmón, daño,
Transgénico
hinchazón, agrandamiento, neumonía
ratones, 6-11 BetaCoV / Wuha ratones hACE2, leves Los virus fueron
con acumulación de
Mes, IN, 105 n / IVDC-HB169 cerdas aislado / detectado 21 ppp [144]
linfocitos y monocitos,
TCID50/ 50 01/2020 pérdida de peso corporal de los pulmones
macrófagos, T y B
µl
linfocitos
Transgénico
2019- Mujer C57Bl / 6 Los virus fueron
ratones, 17- Hemorragias pulmonares y
nCoV / EE. UU. Ces1c- / -, peso corporal aislado de la [145]
semana, IN, disfunción
WA1 / 2020 pérdida pulmones
103 PFU
ARN viral en
6-12 meses,
Transitorio Alteraciones patológicas en pulmones, nasal, garganta, anal
2 a 4 años
Musaraña de árbol cuerpo elevado intestinos, bazo, cerebro, corazón, hisopos y / o [151]
5-7 años, IN,
temperatura hígado, páncreas sangre, pulmones,
106 PFU
páncreas, útero,
IT = intratraqueal, IN = intranasal, OC = ocular, OR = oral, IG = intragástrico, Wk = semana, Mo = mes, año = año, ufp = unidades formadoras de placa, TCID50 = dosis infecciosa media
de cultivo de tejidos, GIT = tracto gastrointestinal . Los estudios resaltados en gris confirmaron la transmisión directa de animal a animal y los escritos en negrita confirmaron también
la transmisión aérea.
Patógenos 2020, 9, 529 18 de 27

3. Resumen y conclusión

COVID-19 es la primera pandemia conocida causada por un coronavirus, y el SARS-CoV-2 es el tercer virus de
esta familia que causa infecciones mortales en humanos, después del SARS-CoV y MERS-CoV. Los animales están
involucrados en COVID-19 como reservorios, huéspedes animales y modelos experimentales (Figura 1). El virus se
originó en un reservorio animal, muy probablemente murciélagos y / o pangolines o un hospedador animal aún por
identificar. Se debe realizar una vigilancia específica y retrospectiva para identificar los reservorios de SAR-CoV-2 y
otros virus relacionados antes de que se transmitan a los humanos.

Figura 1. SARS-COV-2 y huéspedes animales.

No hay datos disponibles sobre vigilancia sistémica, particularmente en animales de granja; sin embargo,
es probable que el SARS-CoV-2 se establezca en poblaciones humanas y no en animales. Hay varias razones
para esta suposición. (1) Los CoV evolucionan a un ritmo menor que otros virus de ARN (p. Ej., Influenza),
debido a la corrección de pruebas de RdRp. Por lo tanto, es menos probable que se establezca en otros
animales. (2) El SRAS-CoV-2 comparte similitudes con el SRAS-CoV, que tenía un rango de hospedadores
naturales limitado, incluidos gatos y perros mapache, y se ha informado ocasionalmente en otros animales
[161,162]. (3) Hasta el momento, no hay pruebas de que se haya notificado HCoV-OC43 en animales, aunque
se transmitió del ganado al ser humano alrededor de 1890 [20]. (4) Afortunadamente, muchos animales
domésticos y de compañía son menos susceptibles al SARS-CoV-2 en comparación con los humanos. La baja
susceptibilidad de los animales probablemente se atribuya a factores restrictivos del huésped, por ejemplo,
ACE2 funcional y proteasas específicas. Un estudio reciente ha demostrado que las proporciones de células
portadoras de ACE2 y TMPRSS2 eran altas en gatos, bajas en cerdos, muy raras en perros y ausentes en pollos
[163]. (5) Hasta la fecha, la transmisión antroponótica es la vía principal para la infección y las muertes
causadas por el SARS-CoV-2 en pocos animales de compañía y de zoológico, y no hay evidencia sólida de
transmisión natural de animal a humano, a excepción del visón, que permanece para ser confirmado. Es
importante destacar que no existe una transmisión sostenida de animal a animal. (6) Por último, pero no
menos importante, muchos CoV son endémicos en animales en varios países y no se dispone de pruebas
claras de su transmisión a los seres humanos. Es más,
Para comprender la patobiología del virus, se han llevado a cabo infecciones experimentales en varias especies animales. Los
resultados mostraron que los macacos rhesus, los hámsteres, los hurones, los gatos y los murciélagos frugívoros eran permisivos,
mientras que los perros, los cerdos y las aves de corral eran resistentes. Monos (p. Ej., Macacos rhesus)
Patógenos 2020, 9, 529 19 de 27

desarrolló signos clínicos de leves a moderados, como se observa en la mayoría de las infecciones humanas por SARS-CoV-2;
sin embargo, son costosos y difíciles de manejar y no están disponibles en todos los laboratorios. Los hámsters y hurones
parecen ser los modelos más adecuados para estudiar la patobiología molecular del SARS-CoV-2 similar al SARS-CoV [124],
pero no al MERS-CoV [128], probablemente debido a diferentes receptores (ACE2 para el SARS- virus frente a DPP4 para
MERS-CoV) [148]. Hasta ahora, se han utilizado hurones, hámsters, gatos y, en menor medida, murciélagos para evaluar la
transmisión de animal a animal. Además, los ratones de tipo salvaje son un modelo deficiente para evaluar la patogénesis del
virus o la eficacia de las vacunas y los antivirales. Sin embargo, los ratones transgénicos son un modelo que se puede
considerar, particularmente para estudiar los elementos del sistema inmunológico, que podrían conferir resistencia a las
infecciones por SARS-CoV-2.
La infección por CoV en humanos se descuidó durante años. Las infecciones graves recurrentes de
coronavirus animales en las últimas dos décadas indican que los futuros brotes de CoV relacionados o
no relacionados en humanos son inevitables. Aunque es difícil de lograr, existe una necesidad urgente
de desarrollar vacunas y antivirales universales contra los CoV. Actualmente, existen varias vacunas y
antivirales potenciales contra el SARS-CoV-2, y algunos de ellos se encuentran en evaluación en ensayos
clínicos [164,165]. Aunque los recursos limitados pueden evitar la aplicación generalizada de vacunas
contra el SARS-CoV-2 en animales, se debe considerar la evaluación de vacunas o antivirales para
animales susceptibles (es decir, mascotas y animales de zoológico). La vacunación de animales
reservorios contra el virus de la rabia (un virus de ARN) ha demostrado ser eficaz para controlar las
infecciones por el virus de la rabia en humanos y animales.

Contribuciones de autor: Conceptualización, ASA-M. y EMA; metodología, ASA-M. y EMA; software,

EMA; validación, ASA-M. y EMA; análisis formal, ASA-M. y EMA; investigación, ASA-M. y
EMA; curación de datos, ASA-M. y EMA; redacción — preparación del borrador original, ASA-M. y EMA;
redacción — revisión y edición, ASA-M. y EMA; visualización, ASA-M. y EMA; supervisión, ASA y
EMA Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos: Esta investigación no recibió financiación externa

Expresiones de gratitud: Se agradece a los revisores por sus comentarios constructivos sobre la versión anterior de la revisión actual.
También se agradece a los autores que proporcionaron sus artículos como preimpresiones, para mejorar nuestra comprensión del
virus y desarrollar las medidas de control adecuadas.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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