INTRODUCCIÓN

Fingolimod en España: práctica clínica habitual

Guillermo Izquierdo

En este suplemento se publican cuatro series de pa-
cientes tratados con fingolimod 0,5 mg (Gilenya ®)
en España. Las series provienen de Galicia [1], la
región cántabro-asturiana [2], Alicante [3] y la zona
conformada por Navarra, Gipuzkoa y La Rioja [4].
Fingolimod 0,5 mg es el primer fármaco oral
aprobado para el tratamiento de la esclerosis múlti-
ple (EM) que modula el receptor de la esfingosina-
1-fosfato (S1P). A través de la modulación de este
receptor, el fingolimod inhibe la salida de linfocitos
potencialmente autorreactivos desde los nódulos
yo de 12 meses de duración, doble ciego, controla-
do frente a interferón β-1a intramuscular. En estos
ensayos clínicos, el fingolimod demostró una reduc-
ción significativa de la tasa anualizada de brotes frente
a comparador del 54% y 48% para FREEDOMS y
FREEDOMS II, respectivamente, y del 52% en TRANS­
FORMS frente a comparador activo (Tabla I).
A pesar de la complejidad de los estudios nece-
sarios para desarrollar un nuevo fármaco, cuando
han finalizado se conoce poco sobre la futura efec-
tividad terapéutica de éste. Las limitaciones del en-
Unidad de Esclerosis Múltiple.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario Virgen Macarena.
Sevilla, España.
Correspondencia:
Dr. Guillermo Izquierdo Ayuso.
Unidad de Esclerosis Múltiple.
Servicio de Neurología. Hospital
Universitario Virgen Macarena.
Avda. Doctor Fedriani, 3. E-41071
Sevilla.
E-mail:
gia@us.es

linfáticos al sistema nervioso central (SNC) [5-7],
por lo que se considera un inmunosupresor selecti-
vo. La naturaleza lipofílica del fingolimod le permi-
te atravesar la barrera hematoencefálica, actuando
directamente sobre los receptores S1P localizados
en las células del SNC, lo cual podría proporcionar
un efecto potencial directo sobre dichas células
[8-12]. El fingolimod ha sido aprobado para el tra-
tamiento de la EM remitente recurrente en más de
sayo clínico para predecir la efectividad en la prác- Declaración de intereses:
tica habitual pueden resumirse en cinco puntos: los El autor manifiesta la inexistencia
de conflictos de interés en relación
objetivos de los ensayos están diseñados para eva- con este artículo.
luar intervenciones médicas y no pacientes; los de-
Aceptado:
terminantes de la eficacia y efectividad son térmi- 26.07.16.
nos diferentes; la interpretación del contexto cultu-
Cómo citar este artículo:
ral, genético y climático; los diversos perfiles de pa- Izquierdo G. Fingolimod en España:
cientes en ensayos clínicos y en la práctica habitual; práctica clínica habitual. Rev Neurol
y, finalmente, la traducción clínica o interpretación 2016; 63 (Supl 1): S1-3.

70 países, siendo aprobado por la Food and Drug
Administration estadounidense en el año 2010 y
por la Agencia Europea del Medicamento en marzo
de 2011. En la actualidad, si sumamos los pacientes
de ensayos clínicos a la población tratada tras su
comercialización, más de 154.000 pacientes han sido
tratados con fingolimod y más de 343.000 pacien-
tes-año han sido expuestos al tratamiento [13].
El programa de desarrollo clínico del fingolimod
(Figura), que incluye estudios de extensión y de
práctica clínica habitual, proporciona una fuente de
información muy útil para la toma de decisión tera-
péutica [14]. Los principales datos de eficacia del
fingolimod se basan en tres estudios en fase III:
FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects
of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis) [15] y
FREEDOMS II [16] –dos estudios aleatorizados,
doble ciego, multicéntricos, controlados, de 24 me-
ses de duración frente a placebo– y TRANSFORMS
(Trial Assessing Interferon versus FTY720 Oral in
Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis) [17] –ensa-
de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos. © 2016 Revista de Neurología
Por tanto, necesitamos saber lo que ocurre en la
práctica clínica habitual para poder conocer mejor
la forma en que un fármaco –en este caso, fingoli-
mod– ejerce su efecto en condiciones no controla-
das, cuando se emplea en la consulta habitual. Con
este fin, neurólogos españoles han unido sus esfuer-
zos para obtener series de pacientes con EM trata-
dos con fingolimod. En este suplemento se recogen
los datos de cuatro estudios observacionales retros-
pectivos multicéntricos de colaboración, que han
recabado datos de 162 pacientes en Galicia, 89 en
Alicante, 138 en Asturias y Cantabria, y 113 en Na-
varra, Gipuzkoa y La Rioja, es decir, un total de 506
pacientes con EM remitente recurrente tratados
con fingolimod, cuyos resultados de efectividad y
seguridad se presentan para cada serie (Tabla II).
En las series analizadas, la reducción de la tasa
anualizada de brotes oscila entre un 66-87%, por lo
que un paciente tratado con fingolimod tendría el
riesgo de presentar un brote cada 3-4 años, lo que

www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S1-S3 S1

G. Izquierdo

Tabla I. Principales resultados de los ensayos clínicos pivotales en fase III de la dosis aprobada de fingolimod 0,5 mg (tomado de [15-17], con permiso).

Diseño Brazos del estudio Resultados clínicos clave Resultados clave por resonancia magnética

FREEDOMS [15] Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
n = 1.272
Duración: 24 meses
Placebo (n = 418)
Fingolimod 0,5 mg/día
(n = 425)
Fingolimod 1,25 mg/día
(n = 429)
TAB:
FTY 0,18; placebo 0,40;
TAB ratio 0,46 (p ≤ 0,001);
reducción relativa 54%
Proporción libre PCD a los 3 meses:
FTY 82,3; placebo 75,9;
hazard ratio 0,70 (p < 0,05);
reducción relativa 30%
Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):
FTY 0,2; placebo 1,1; recuento 0,21 (p ≤ 0,001);
reducción relativa 79%
Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):
FTY 2,5; placebo 9,8; recuento 0,26 (p ≤ 0,001);
reducción relativa 74%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 50,7%; placebo 8,8% (p = 0,012); reducción relativa 82,6%
Cambio porcentual en volumen
cerebralrespecto al basal (media):
FTY −0,8; placebo −1,3; reducción relativa 36% (p < 0,001)

TRANSFORMS [17] Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
n = 1.292
Duración: 12 meses
IFN β-1a 30 μg TAB:
intramuscular semanal FTY 0,16; IFN 0,33;
(n = 431) TAB ratio 0,48 (p ≤ 0,001);
reducción relativa 52%
Fingolimod 0,5 mg/día
(n = 429) Proporción libre PCD a los 3 meses:
FTY 94,1; IFN 92,1;
Fingolimod 1,25 mg/día
hazard ratio 0,71 (p = NS);
(n = 420)
reducción relativa 29%
Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):
FTY 0,2; IFN 0,5; recuento 0,46 (p < 0,01);
reducción relativa 54%
Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):
FTY 1,5; IFN 2,1; recuento 0,75 (p < 0,05);
reducción relativa 25%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 24,1%; IFN 15,0% (p = NS); reducción relativa 37,8%
Cambio porcentual en volumen
cerebral respecto al basal (media):
FTY −0,3; IFN −0,5; reducción relativa 31% (p < 0,001)

FREEDOMS II [16] Multicéntrico,
aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo
n = 1.083
Duración: 24 meses
Placebo (n = 355)
Fingolimod 0,5 mg/día
(n = 358)
Fingolimod 1,25 mg/día
(n = 370)
TAB:
FTY 0,21; placebo 0,40;
TAB ratio 0,52 (p ≤ 0,0001);
reducción relativa 48%
Proporción libre PCD a los 3 meses:
FTY 74,7; placebo 71,0;
hazard ratio 0,83 (p = NS);
reducción relativa 17%
Lesiones T1 captantes de gadolinio (media):
FTY 0,4; placebo 1,2; recuento 0,30 (p < 0,05);
reducción relativa 70%
Lesiones T2 nuevas/aumentadas (media):
FTY 2,3; placebo 8,9; recuento 0,26 (p < 0,05);
reducción relativa 74%
Cambio porcentual en volumen de las
lesiones T1 hipointensas respecto el basal (media):
FTY 12,6%; placebo 26,4% (p = NS); reducción relativa 52,1%
Cambio porcentual en volumen
cerebral respecto al basal (media):
FTY −0,9; placebo −1,3; reducción relativa 31% (p < 0,001)

FTY: fingolimod; IFN: interferón; NS: no significativo; PCD: progresión confirmada de la discapacidad; TAB: tasa anualizada de brotes.

parece aceptable, sobre todo, si no se trata de bro-
tes graves de la enfermedad.
En todas las series, el número de brotes previos
al inicio del tratamiento es muy alto. Este hecho pue-
de condicionar un fenómeno de reducción a la me-
dia, que en estudios de práctica clínica habitual no
puede controlarse al no existir un grupo comparador.
Si bien la tasa anualizada de brotes basal es algo
diferente de una a otra serie, los porcentajes de re-
ducción son similares a los publicados en otras se-
ries internacionales, lo que da gran consistencia a
los resultados de efectividad del fingolimod.
Los efectos adversos descritos en estas series han
sido similares a los ya conocidos con el fingolimod,
tanto en lo que respecta a los relacionados con la
administración de la primera dosis como a los efec-
tos aparecidos en el tratamiento continuado.
La publicación de estudios de seguimiento a lar-
go plazo (LONGTERMS) [16] y de pacientes pro­
cedentes de práctica clínica habitual en los que no
se producen nuevos efectos adversos es clave para
aportar seguridad en el manejo de un fármaco, aun-
que cabe esperar encontrar casos con nuevas com-
plicaciones cuando se expone un mayor número de

S2 www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S1-S3


Tabla II. Resultados de la muestra y reducción en la tasa anualizada de
brotes (TAB) de los estudios observacionales retrospectivos incluidos
en el suplemento.
Navarra/
Asturias/
Galicia Alicante Gipuzkoa/
Cantabria
La Rioja
N.º de pacientes 162 89 138 113
TAB previa 1,70 1,07 1,22 0,90
TAB posfingolimod 0,23 0,35 0,42 0,30
Reducción de la TAB 87% 67% 66% 67%
pacientes a un tratamiento. En estos casos, será la
experiencia acumulada en el tiempo, con incremen-
to del número de pacientes y sobre todo del tiempo
de exposición, la que permitirá establecer tanto la
frecuencia de estos efectos adversos como su rela-
ción causal con el fármaco.
Por último, las series incluidas en este número
demuestran, además de la efectividad y seguridad
del fingolimod, su excelente tolerabilidad, lo que fa-
cilita la adhesión del paciente al tratamiento y se
suma a la comodidad de la administración de una
sola cápsula al día.
Bibliografía
1. Pato-Pato A, Midaglia L, Costa-Arpín E, Rodríguez-Regal A,
Puy-Núñez A, Rodríguez-Rodríguez M, et al. Fingolimod:
efectividad y seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio
observacional, retrospectivo y multicéntrico en Galicia. Rev
Neurol 2016; 63 (Supl 1): S13-8.
2. Oterino A, Uría DF, Peña J, Solar D, Villafani J, Oliva-Nacarino P,
et al. Fingolimod: efectividad y seguridad en la práctica clínica
habitual. Estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico
en Asturias y Cantabria. Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S19-26.
3. Mallada J, Pérez-Carmona N, Berenguer-Ruiz L, Sánchez-
Pérez R, Martín-González R, Sola-Martínez D, et al. Fingolimod:
efectividad y seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio
observacional, retrospectivo y multicéntrico en la provincia
de Alicante. Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S27-34.
4. Ayuso T, Marzo-Sola ME, Castillo-Triviño T, Soriano G,
Otano MA, López MA, et al. Fingolimod: efectividad y
seguridad en la práctica clínica habitual. Estudio observacional,
retrospectivo y multicéntrico en Navarra, Gipuzkoa y La Rioja.
Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S5-11.
5. Chun J, Hartung HP. Mechanism of action of oral fingolimod
(FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 2010;
33: 91-101.
6. Cohen JA, Chun J. Mechanisms of fingolimod’s efficacy and
adverse effects in multiple sclerosis. Ann Neurol 2011; 69:
759-77.
7. García-Merino JA, Sánchez AJ. Mecanismos básicos de
acción del fingolimod en relación con la esclerosis múltiple.
Rev Neurol 2012; 55: 31-7.
8. Hunter SF, Bowen JD, Reder AT. The direct effects of
fingolimod in the central nervous system: implications for
relapsing multiple sclerosis. CNS Drugs 2016; 30: 135-47.
www.neurologia.com  Rev Neurol 2016; 63 (Supl 1): S1-S3
Fingolimod en España: práctica clínica habitual
Figura. Programa de desarrollo clínico del fingolimod y principales estudios poscomercialización. EPOC:
Evaluate Patient Outcomes; FIRST: Fingolimod Initiation and Cardiac Safety Trial; FREEDOMS: FTY720 Re-
search Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in Multiple Sclerosis; IFN β-1a IM: interferón beta-1a intra-
muscular; PANGAEA: Post-authorization Non-interventional German Safety of Gilenya in RRMS patients;
START: Study to Validate Telemetric ECG Systems for First Dose Administration of Fingolimod; TOFINGO:
Disease Control and Safety in Patients with RRMS Switching from Natalizumab to Fingolimod; TRANS-
FORMS: Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis;
VERIFY: Investigating the Effect of Recent Immunization in Patients Receiving Fingolimod Therapy. Figura
reproducida con permiso.
9. Di Menna L, Molinaro G, Di Nuzzo L, Riozzi B, Zappulla C,
Pozzilli C, et al. Fingolimod protects cultured cortical neurons
against excitotoxic death. Pharmacol Res 2013; 67: 1-9.
10. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in multiple sclerosis:
therapeutic effects in the immune and the central nervous
system. Br J Pharmacol 2009; 158: 1173-82.
11. Miron VE, Hall JA, Kennedy TE, Soliven B, Antel JP. Cyclical
and dose-dependent responses of adult human mature oligo-
dendrocytes to fingolimod. Am J Pathol 2008; 173: 1143-52.
12. Miron VE, Ludwin SK, Darlington PJ, Jarjour AA, Soliven B,
Kennedy TE, et al. Fingolimod (FTY720) enhances remyelination
following demyelination of organotypic cerebellar slices.
Am J Pathol 2010; 176: 2682-94.
13. Datos hasta febrero de 2016. Novartis Pharmaceuticals Q1 2016
Financial Report, abril de 2016.
14 Khatri BO. Fingolimod in the treatment of relapsing-remitting
multiple sclerosis: long-term experience and an update on
the clinical evidence. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9: 130-47.
15. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R,
Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod
in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 387-401.
16. Calabresi P, Radue EW, Goodin D, Jeffery D, Rammohan K,
Reder A, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients
with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II):
a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Neurol 2014; 13: 545-56.
17. Cohen J, Pradhan A, Gottschalk R, Chen Y, Kappos L. Ongoing
safety and effectiveness: an interim analysis of long-term
fingolimod treatment [poster P.3.057]. 68th Congress of the
American Academy of Neurology. Vancouver, Canada; April
15-21, 2016.
S3