2

Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia

08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica
Dr. Eduardo E. Cervera Ceballos
Director de Oncología
Médica Sur
Fundación-Clínica
México, D.F.

Director de Docencia
Instituto Nacional de Cancerología, México
México, D.F.

Traducción
Dra. M.ª Jesús del Sol Jaquotot
Lda. Medicina y Cirugía. Traductora médica, España

Dr. Marcos Peraza Sánchez

FEA Anestesiología y Reanimación, Hospital Comarcal Laredo, Cantabria, España

Dirección editorial: Carlos Mendoza

Editora de desarrollo: Begoña Merino
Gerente de mercadotecnia: Juan Carlos García
Cuidado de la edición: M.ª Jesús del Sol Jaquotot
Diseño de portada: Sonia Bocharán
Impresión: R. R. Donnelley Shenzen / Printed in China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la
práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u
omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no
dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la
publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica
que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico,
ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y
universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en
este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y
productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la
situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que
aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de
lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o
ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la
autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2016 Wolters Kluwer
ISBN de la edición en español: 978-84-16353-46-0

3
Depósito legal: M-33215-2015
Edición española de la obra original en lengua inglesa The Washington Manual® of Oncology, publicada por
Wolters Kluwer.

Copyright © 2016 Wolters Kluwer

Two Commerce Square

2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN de la edición original: 978-1-45119-347-3

4
Dedicado a nuestros compañeros del Departamento
de Oncología de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Washington

5
Prefacio
Han pasado casi 13 años desde que presentamos la primera edición del Manual
Washington® de Oncología. Durante la última década, hemos sido testigos de
enormes avances en la comprensión de las alteraciones moleculares del cáncer, así
como del uso de terapias dirigidas e inmunoterapia. El tratamiento oncológico ha
llegado a ser una tarea compleja y desafiante. La edición actual se ha revisado de un
modo amplio y exhaustivo para incluir en ella estos progresos recientes. Casi todos
los capítulos han sido ampliamente revisados o redactados de nuevo. Como en
ocasiones anteriores, este manual se ha escrito pensando en los médicos en
formación, al mismo tiempo que también se proporciona una actualización rápida a
los profesionales oncólogos. Esperamos que usted, el lector, lo considere un manual
práctico, útil y estimulante. Como siempre, estaríamos muy agradecidos si pusieran
en nuestro conocimiento cualquier error inadvertido que se haya podido deslizar a lo
largo de todo el proceso de revisión editorial. No dude en enviarnos por correo
electrónico sus sugerencias, impresiones y comentarios.
Ramaswamy Govindan, M. D.
Daniel Morgensztern, M. D.

6
Prefacio a la primera edición
Corren tiempos emocionantes para la oncología. Las nuevas técnicas de diagnóstico
por imagen, la mejora de los cuidados paliativos y la disponibilidad de algunos
nuevos fármacos con mecanismos de acción novedosos logran que la evolución de los
pacientes sea más que prometedora. En esta época de información abrumadora, es de
vital importancia contar con un manual práctico que resulte útil a los médicos que
atienden a los pacientes oncológicos.
Los capítulos se han dispuesto siguiendo un orden lógico, empezando con la
evaluación de los síntomas y avanzando de un modo ordenado a través de los
estudios, la estadificación y el tratamiento según el estadio, para finalizar con la
exposición de la epidemiología y los objetivos actuales de investigación. Nos hemos
embarcado en esta primera edición del Manual Washington® de Oncología con el fin
de proporcionar un manual práctico y de utilidad para los residentes, especialistas en
formación, profesionales de enfermería y otros profesionales de la oncología clínica.
Nuestro propósito es publicar este libro cada dos años para poder mantener la
información vigente y actualizada.
Ramaswamy Govindan, M. D.

7
Agradecimientos
En primer lugar y ante todo, estoy encantado de dar la bienvenida a mi estimado
compañero, Daniel Morgensztern, como editor para esta edición. Dan es un
magnífico médico e investigador clínico y una enciclopedia andante de Oncología
médica. Su arduo trabajo y su diligencia, dedicación y pasión han dejado
verdaderamente un sello imborrable en esta edición. No es una exageración afirmar
que esta edición no estaría hoy en sus manos sin la ayuda de Dan, a quien estoy
realmente agradecido.
Lamentablemente, Jonathan Pine, Editor ejecutivo senior de Wolters Kluwer,
falleció hace un año. Jonathan trabajó conmigo durante los últimos 12 años, fue
decisivo en la dirección de las dos primeras ediciones e inició el proceso de ésta que
ahora se publica. Le echaré muchísimo de menos.
Deseo dar las gracias a cada uno de los colaboradores, todos ellos queridos y
prestigiosos colegas, por todos sus esfuerzos. Como he podido observar a lo largo de
los años, también hay personas que trabajan entre bastidores para poder llegar a la
publicación de un libro. En Wolters Kluwer, Julie Goolsby, Editora de adquisiciones,
y Emilie Moyer, Editora de desarrollo senior, fueron decisivas para mantener el
proyecto en marcha y muy persistentes en el proceso de seguimiento. Julie y Emilie
tuvieron la amabilidad de acomodarse a nuestros ajetreados calendarios y fueron
extraordinariamente pacientes con nuestros retrasos. Les estoy muy agradecido por su
comprensión, prudencia y paciencia. Mi ayudante Johanna Duke es una persona
excepcional. Con su actitud solícita, inteligente, analítica y organizada, logró que
todo el proceso de edición resultara ameno y gratificante. Su contribución es muy
importante en el éxito y acierto de esta edición.
Agradezco a todo mi personal de enfermería y de secretaría su ayuda durante el
tiempo en que estuve ocupado trabajando en este proyecto. Mi trabajo no sólo resultó
fácil y cómodo, sino también placentero, por el excelente ambiente de la Facultad de
Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis. Y tengo una deuda de
gratitud particular con la guía y autoridad proporcionadas por el Jefe del
Departamento de Oncología, John F. DiPersio, M.D., Ph.D. A pesar de que mis dos
hijos, Ashwin y Akshay, están en plena adolescencia, siguen siendo adorables (la
mayor parte del tiempo). Estaré eternamente agradecido a mi maravillosa mujer,
Prabha, y a mis dos hijos, que hacen que todo merezca la pena.
Ramanswamy Govindan, M. D.

Agradezco a Ramaswamy Govindan la oportunidad que me brinda para colaborar

como coeditor en este excelente manual. Es un eminente médico e investigador, un
modelo y ejemplo para su equipo y el profesorado, y ha sido mi consejero y mentor
desde el año 2004. Doy las gracias también a todos los autores, por sus excelentes
capítulos, a Emilie Moyer de Wolters Kluwer y a Johana Duke de la Universidad de
Washington, por sus incansables esfuerzos, a mis padres, Silvia y Felipe

8
Morgenszten, a mis tres adorables hijos, Alan, David y Michael, y a mi hermosa
mujer, Marcela.
Daniel Morgensztern, M. D.

9
Índice de capítulos
Prefacio

Prefacio a la primera edición

Agradecimientos

1 Biología del cáncer: principios básicos de la oncogénesis molecular

Elizabeth C. Chastain • John D. Pfeifer

2 Diagnóstico molecular
Ian S. Hagemann • Christina M. Lockwood • Catherine E. Cottrell

3 Principios y práctica quirúrgica en el tratamiento oncológico

Amber Traugott • Rebecca L. Aft

4 Principios y práctica de la oncología radioterápica

Pawel Dyk • Clifford G. Robinson • Jeffrey D. Bradley • Joseph Roti Roti • Sasa Mutic

5 Principios del tratamiento oncológico sistémico: quimioterapia con

citostáticos
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

6 Principios del tratamiento oncológico sistémico: tratamiento

dirigido contra dianas moleculares
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

7 Inmunoterapia oncológica
Gerald P. Linette • Beatriz M. Carreno

8 Principios del trasplante de células hematopoyéticas

Jesse Keller • Rizwan Romee

9 Bioestadística aplicada a la oncología

Kathryn M. Trinkaus • Feng Gao • J. Philip Miller

10 Neurooncología
Andrew Lin • Jian Campian • Michael R. Chicoine • Jiayi Huang • David D. Tran

11 Cáncer de cabeza y cuello

Douglas Adkins • Loren Michel • Tanya Wildes • Jessica Ley • Wade Thorstad • Brian Nussenbaum

10
12 Cáncer de pulmón
Ali Mohamed • Saiama N. Waqar

13 Cáncer de mama
Foluso Ademuyiwa • Rama Suresh • Mathew J. Ellis • Cynthia X. Ma

14 Timoma y mesotelioma
Eric Knoche • Siddartha Devarakonda • Daniel Morgensztern

15 Cáncer esofágico y gástrico

María Baggstrom • A. Craig Lockhart

16 Cáncer colorrectal
Ashley Morton • Benjamin Tan

17 Carcinomas hepatobiliares
Steven Sorscher

18 Cáncer de páncreas
Andrea Wang-Gillam

19 Cáncer renal
Daniel Morgensztern • Bruce Roth

20 Cáncer de vejiga
Daniel Morgensztern • Bruce Roth

21 Cáncer de próstata
Ramakrihsna Venkatesh • Seth Strope • Bruce Roth

22 Cáncer testicular y tumores de células germinales

Daniel Morgensztern • Bruce Roth

23 Cáncer de ovario
Sara S. Lange • Matthew A. Powell

24 Cáncer uterino, cervicouterino, vulvar y vaginal

Lindsay M. Kuroki • Pratibha S. Binder • David G. Mutch

25 Linfoma de Hodgkin
Nancy L. Bartlett • Nina D. Wagner-Johnston

26 Linfoma no Hodgkiniano
Nina D. Wagner-Johnston

27 Leucemias agudas

11
 Armin Ghobadi • Amanda Cashen

28 Leucemias crónicas
Rizwan Romee • Todd A. Fehniger

29 Discrasias de células plasmáticas

Jesse Keller • Ravi Vij

30 Sarcoma
Brian A. Van Tine

31 Melanoma maligno y cáncer de piel de tipo no melanoma

Lauren S. Levine • David Y. Chen • Lynn A. Cornelius • Gerald P. Linette

32 Neoplasias malignas endocrinas

Jessica L. Hudson • Jeffrey F. Moley

33 Cáncer de origen desconocido

Siddhartha Devarakonda • Danielle carpenter • Daniel Morgensztern

34 Neoplasias malignas asociadas al SIDA

Lee Ratner

35 Tratamiento del anciano con cáncer

Tanya M. Wildes

36 Cáncer y trombosis
Kristen Sanfilippo • Tzu-Fei Wang

37 Uso de factores de crecimiento en oncología

Melissa Rooney • Janelle Mann

38 Urgencias oncológicas
Manik Amin

39 Medicina transfusional
Ronald Jackups • George Despotis

40 Tratamiento del dolor

Robert A. Swarm • Rahul Rastogi • Lesley Rao

41 Cribado oncológico
Megan E. Wren • Aaron M. Goodman

42 Soporte nutricional
Re-I Chin • Amy Glueck • Carolina C. Javier

12
43 Consejo genético en oncología
Jennifer Ivanovich

44 Cuidados paliativos en oncología

Anna Roshal

45 Abandono del tabaquismo y asesoramiento

Aaron Abramovitz • Mario Castro

Apéndice I: Ajustes de las dosis de los quimioterápicos de uso habitual

en la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal
B. Peters

Apéndice II: Algunas pautas de quimioterapia

(disponible sólo online en http://solution.lww.com/espanol-Govindan3e)
Leigh M. Boehmer • Sara K. Butler • Janelle Mann

Índice alfabético de materias

13
I. CAUSAS DE LESIÓN DEL ADN
A. Causas endógenas que dañan el ADN. Existen diversas causas constantes e
inevitables de lesión global del ADN.
1. Especies de oxígeno reactivas. Las especies de oxígeno reactivas (ROS,
reactive oxygen species) son subproductos del metabolismo celular
normal y desempeñan funciones importantes en la homeostasis y la
señalización celular. Las ROS más habituales son OH, NO y los
peróxidos. El aumento del estrés ambiental puede incrementar de forma
espectacular la producción de ROS, lo que daña el ADN. En conjunto,
estos cambios se conocen como lesión oxidativa y consisten en
modificaciones de azúcares y bases, formación de enlaces cruzados
proteínas-ADN, ADN-ADN, y roturas de las cadenas del ADN. Las ROS
también pueden generarse por causas exógenas como la radiación
ionizante, los contaminantes y el tabaco.
2. Reacciones químicas espontáneas. Los cambios químicos espontáneos
más habituales que alteran la estructura del ADN son reacciones de
desaminación y depurinación, aunque también pueden producirse
reacciones de hidrólisis, alquilación y aducción espontáneas. El potencial
mutágeno de los diferentes tipos de reacciones varía.
3. Iones metálicos. Aunque la evidencia de que metales endógenos dañan el
ADN es especialmente relevante en el caso del hierro y el cobre, también
son carcinógenos humanos bien definidos el níquel, el cromo, el magnesio
y el cadmio. Las reacciones catalizadas por metales producen aductos de
ADN, que dan lugar a una gran diversidad de metabolitos orgánicos
compuestos. Metales como el arsénico, el cadmio, el plomo y el níquel
también inhiben directamente la reparación del ADN, lo que aumenta el
potencial mutágeno de la lesión del ADN que inducen.
B. Causas exógenas que dañan el ADN
1. Productos químicos. Aunque el ADN puede dañarse por la acción de un
número prácticamente infinito de productos químicos, algunas familias de
compuestos ambientales y terapéuticos ilustran los mecanismos generales
implicados.
a. Hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) y compuestos

14
 relacionados. Estas moléculas se convierten en metabolitos
intermediarios reactivos por la acción fisiológica normal del citocromo
P-450, un proceso denominado activación metabólica. Estos productos
intermediarios reactivos son responsables del daño del ADN a través
de la formación de aductos de ADN. La variación en el equilibrio entre
activación metabólica y detoxificación influye en las tasas de cáncer.
b. Antineoplásicos. Los tratamientos específicos sobre el ciclo celular
incluyen: antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina y
metotrexato) que interfieren con la producción de nucleótidos, y
taxanos (p. ej., docetaxel, paclitaxel) y alcaloides de la vinca, que
interrumpen, ambos, la formación de microtúbulos en el huso mitótico.
Los fármacos cuya acción no es específica sobre el ciclo celular son:
alquilantes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, busulfán, mostaza
nitrogenada y tiotepa), que dañan el ADN mediante la formación de
enlaces covalentes que producen nucleótidos alquilados, enlaces
cruzados ADN-ADN, enlaces cruzados ADN-proteínas y roturas de
cadenas de ADN; antraciclinas (p. ej., daunorubicina, doxorubicina),
que inhiben la topoisomerasa II, y tratamientos basados en el platino
(p. ej., carboplatino, cisplatino), que actúan fundamentalmente
produciendo enlaces cruzados dentro de las cadenas y entre ellas.
2. Radiación. El daño que la radiación causa en el ADN puede clasificarse
en daño causado por radiación ultravioleta (luz UV) y daño causado por
radiación ionizante.
a Luz UV. La radiación UV-B de la luz solar (longitud de onda de 280
nm a 315 nm) produce dímeros de pirimidina ciclobutano (debido a
enlaces covalentes entre residuos adyacentes de timina en la misma
cadena de ADN), así como fotoproductos pirimidina (6-4) pirimidona
(debido a enlaces covalentes entre dímeros TC o CC en la misma
cadena de ADN). La lesión causada por la radiación UV-A (longitud
de onda de 315 nm a 400 nm) suele deberse a mecanismos mediados
por ROS.
b. Radiación ionizante. Un amplio espectro de lesiones en el ADN está
causado por la radiación ionizante, entre ellas lesiones en bases
concretas, enlaces cruzados, y roturas monocatenarias y bicatenarias.
La radiación LET (linear energy transfer, transferencia lineal de
energía) baja (rayos X, rayos γ, electrones y partículas β de menos de
10 keV/µm) y la radiación LET elevada (los protones y neutrones
tienen una LET típica de 10 keV/µm a 100 keV/µm, mientras que las
partículas α tienen una LET > 175 keV/µm) producen, cada una de
ellas, un patrón característico de lesión.
II. TIPOS DE ALTERACIONES DEL ADN
A. Sustituciones de un solo par de bases. Las sustituciones de un solo par de
bases (pb) se encuentran entre las mutaciones observadas con mayor
frecuencia y pueden deberse a numerosos procesos, entre ellos errores en la

15
 replicación del ADN, reacciones químicas espontáneas, daño causado por
ROS, mutagénesis química, radiación ionizante y fallos en los mecanismos
de reparación del ADN. Las regiones codificantes y no codificantes tienen
casi la misma sensibilidad para verse afectadas por este tipo de alteración.
La sustitución de un solo par de bases que se produce en la secuencia
codificante de un gen puede causar un cambio significativo del aminoácido
codificado, pero no produce un desplazamiento del marco de lectura de la
traducción. Estas sustituciones se clasifican en mutaciones sinónimas y
mutaciones no sinónimas. Las mutaciones sinónimas son aquellas en las que
un codón diferente sigue especificando el mismo aminoácido, y la inmensa
mayoría de estos cambios son neutros. Existen dos tipos de mutaciones no
sinónimas, que consisten en mutaciones de sentido erróneo o de cambio de
sentido (que producen un codón que especifica un aminoácido diferente) y
mutaciones sin sentido o terminadoras (que producen un codón de
finalización o de parada [stop codon]). La extensión de la interrupción
causada por mutaciones de sentido erróneo depende de las similitudes o
diferencias químicas entre ambos aminoácidos. Dependiendo de la
localización, las mutaciones sin sentido pueden causar la finalización
prematura y la reducción de la función de las proteínas.
Las sustituciones de un solo par de bases que se producen fuera de la
región codificante de un gen pueden seguir siendo nocivas. Las sustituciones
en la región reguladora 5’ de un gen pueden alterar el patrón de expresión
génica, y las sustituciones en intrones, exones o regiones no traducidas de un
gen pueden afectar al procesamiento del ARN.
B. Deleciones (pérdidas) génicas globales. Existen dos tipos de episodios de
recombinación que causan deleciones génicas globales. La recombinación
homóloga desigual se produce en secuencias homólogas que no están
apareadas con precisión, generalmente en secuencias génicas relacionadas o
elementos de secuencias repetitivas, lo que produce la recombinación entre
secuencias de ADN homólogas pero no alélicas. Las regiones de secuencias
repetitivas son especialmente propensas a entrecruzamientos desiguales y son
la localización de muchas deleciones masivas, así como inserciones,
duplicaciones, amplificaciones, inversiones y translocaciones. La
recombinación no homóloga (ilegítima) se produce entre locus de ADN que
entre sí no tienen homología de secuencia o ésta es mínima.
C. Conversión génica. Este tipo de mutación es una transferencia no recíproca
de información de secuencia entre dos locus. Una de las secuencias que
interactúan (la donante u origen) permanece invariable, mientras que la otra
secuencia (aceptora o diana) se altera por la sustitución total o parcial por la
secuencia donante. Las familias génicas con repeticiones en tándem y
agrupaciones (clusters) son particularmente propensas a este tipo de
alteración.
D. Deleciones (pérdidas) génicas cortas. El índice de mutaciones en algunos
microsatélites es considerablemente elevado. Dado que los alelos mutantes
difieren del tipo normal o salvaje (wild-type) por una sola unidad de

16
 repetición sin intercambio de marcadores flanqueantes (a los lados), el
mecanismo propuesto conlleva el alineamiento erróneo de las repeticiones
directas cortas durante la replicación del ADN (debido al denominado
deslizamiento de la polimerasa).
E. Inserciones. El deslizamiento de la polimerasa puede explicar inserciones
cortas así como deleciones largas. La recombinación homóloga desigual entre
elementos de secuencias repetitivas proporciona un mecanismo para la
generación de inserciones de mayor tamaño (que pueden ser realmente
duplicaciones génicas).
F. Expansión de secuencias de repetición inestables. Un pequeño número de
repeticiones de trinucleótidos en tándem, así como un número muy limitado
de repeticiones más largas, muestran un comportamiento anómalo que causa
una expresión génica alterada. Las repeticiones por encima de una longitud
umbral determinada se vuelven extremadamente inestables y prácticamente
nunca se transmiten inalteradas de padres a hijos. Los genes que contienen
repeticiones de trinucleótidos en expansión inestables pueden agruparse en
dos clases principales: una de ellas incluye genes que muestran expansiones
muy grandes por fuera de secuencias de codificación, mientras que la otra
clase consiste en genes que muestran una escasa expansión con secuencias de
codificación.
G. Inversiones. Un alto grado de similitud de secuencias entre repeticiones en el
mismo cromosoma puede predisponer a la aparición de inversiones mediante
un mecanismo en el que la cromátida se dobla sobre sí misma en un proceso
que es esencialmente una recombinación intracromosómica homóloga. Las
inversiones no asociadas a una homología de secuencia significativa son
aparentemente el resultado de una recombinación no homóloga.
H. Recombinación ilegítima. La enzima RAG, responsable de las roturas
bicatenarias del ADN que subyacen a la recombinación V(D)J de genes de
receptores antigénicos, escinde (rompe) en ocasiones el ADN en locus no
relacionados que tienen señales de recombinación complementarias,
produciendo una translocación.
I. Daño del ADN mitocondrial y mutaciones. El ADN mitocondrial (ADNmt)
puede dañarse por el mismo proceso responsable del daño en el ADN
nuclear. Las ROS son una causa especialmente importante de lesión, dada la
proximidad del ADNmt a los productos intermediarios reactivos producidos
por transporte de electrones/fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria.
Aunque los tipos de mutación del ADNmt son similares a los del ADN
nuclear, las características únicas de la genética mitocondrial causan un
patrón totalmente diferente de correlaciones fenotipo-genotipo.
III. REPARACIÓN DEL ADN. Sólo en raras ocasiones la reparación del ADN se
produce mediante la simple inversión química de la lesión; habitualmente,
supone la escisión (rotura) del ADN alterado seguida de una nueva síntesis. Sin
embargo, es importante destacar que numerosas alteraciones del ADN, entre
ellas inserciones, deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones, no

17
son dianas de las vías de reparación del ADN, por lo que son enormemente
mutágenas.
A. Reparación directa. Las células humanas producen muy pocas enzimas
capaces de revertir directamente la lesión del ADN. Una de ellas es la O6-
alquiguanina ADN acetiltransferasa, producida por el gen MGMT (O6-
metilguanina metiltransferasa). La enzima elimina el grupo metilo mutágeno
no nativo de la O6-metilguanina que se produce de forma natural,
restableciendo la base a guanina. Esta reacción de desalquilación es
importante porque la base alterada se aparea de forma incorrecta con timina
y, por tanto, tiene un gran poder mutágeno. Más recientemente, se ha
descubierto un grupo de enzimas para catalizar la desmetilación oxidativa de
1-metiladenina y 3-metilcitosina.
B. Reparación por rotura de bases. Una causa importante de lesión del ADN
consiste en pequeñas alteraciones químicas. La reparación por escisión de
bases (BER, base excision repair) es responsable de la reparación de bases
oxidadas y bases alquiladas, así como de la corrección de episodios
espontáneos de depurinación, roturas monocatenarias y algunas bases mal
apareadas. Aunque estas lesiones no impiden típicamente la transcripción ni
la replicación del ADN, son especialmente propensas a producir mutaciones,
y la BER desempeña una función esencial en el mantenimiento de la
integridad del genoma.
C. Reparación por escisión (rotura) de nucleótidos. Se trata de la vía de
reparación de ADN más versátil, y en ella se separa la parte dañada o
incorrecta de una cadena de ADN y se llena el espacio resultante mediante
replicación de reparación usando la cadena complementaria como patrón. Las
lesiones reparadas mediante reparación por rotura de nucleótidos (NER,
nucleotide excision repair) actúan típicamente como inhibidores estructurales
para la transcripción y la replicación, debido a la distorsión de la
conformación helicoidal secundaria a la interferencia de pares de bases
normales.
D. Reparación acoplada a la transcripción. La NER y la BER no son métodos
eficaces para reparar el daño de la cadena de ADN transcrita de los locus
expresados activamente secundario al bloqueo de la ARN polimerasa II en el
sitio de la lesión y la reparación con impedimento estérico. Dado que la ARN
polimerasa bloqueada inactiva el gen de un modo eficaz, independientemente
de si la lesión del ADN causaría una mutación que afectara a la función
génica, la reparación acoplada a la transcripción no sólo corrige la lesión del
ADN, sino que también restablece la expresión génica.
E. Reparación de desemparejamientos. El sistema de reparación de
desemparejamientos (MMR, mismatch repair) corrige nucleótidos
desemparejados por ADN polimerasas en una cadena de ADN que, por lo
demás, está emparejada de forma complementaria. Este mecanismo de
reparación también puede separar pequeños bucles o dobleces de
inserción/deleción de ADN monocatenario que se producen por
deslizamiento de la polimerasa durante la replicación de secuencias

18
 repetitivas o que surgen durante la recombinación. La importancia de este
mecanismo de reparación en el mantenimiento de la estabilidad genética se
ilustra con la observación de que su ausencia causa índices de mutación hasta
1000 veces mayores de lo normal, con una particular tendencia a la aparición
de errores en repeticiones en tándem cortas o tramos homopoliméricos.
F. Síntesis por encima de la lesión. Las polimerasas responsables
fundamentalmente de la replicación del ADN nuclear se ven obstaculizadas
cuando se encuentran con una base químicamente alterada. La síntesis por
encima de la lesión es un proceso de tolerancia al daño del ADN, que se
produce en la vecindad de la lesión de éste y que actúa a través de la
sustitución de la polimerasa convencional por una de varias polimerasas
especializadas que tienen la capacidad de replicar ADN dañado. Este proceso
actúa para replicar de forma eficaz moldes de ADN nuclear dañado a pesar de
la diversidad casi ilimitada de lesiones del ADN. Sin embargo, las
polimerasas de síntesis por encima de la lesión producen una replicación de
escasa fiabilidad de moldes no dañados, carecen de una función de
«corrección de pruebas» y tienen propiedades de apareamiento de bases
flexible. Por tanto, la capacidad para replicar ADN dañado a través de este
mecanismo se produce a expensas de un índice de error elevado.
G. Reparación recombinatoria. Las roturas bicatenarias (DSB, double-strand
breaks) no reparadas son acontecimientos muy perjudiciales que interfieren
en la segregación cromosómica adecuada durante la división celular, y suelen
inducir diversas aberraciones cromosómicas, entre ellas aneuploidía,
deleciones y translocaciones cromosómicas. Los dos mecanismos principales
de reparación de DSB son la recombinación homóloga y la fusión no
homóloga de extremos. Ambos mecanismos inician una cascada de
reacciones de tipo cinasa que no sólo reclutan factores de reparación hacia el
lugar de la rotura, sino que también demoran o finalizan el ciclo celular
mediante el control del punto de control de la lesión del ADN. Todavía se
desconoce el mecanismo exacto de la reparación de enlaces cruzados en
células humanas.
H. Reparación defectuosa de la lesión del ADN. Algunos de los ejemplos más
llamativos de síndromes neoplásicos hereditarios se deben a mutaciones que
afectan a genes que intervienen en la reparación del ADN, lo que destaca el
papel fundamental que desempeñan las vías de reparación en la oncogénesis.
1. BER defectuosa. La evidencia más directa que vincula la función de la
BER en el cáncer procede de mutaciones de la línea germinal en el gen
MYH, que produce una glicosilasa responsable de eliminar adenina
apareada de forma errónea con 8-oxoguanina o guanina. Las mutaciones
causan una herencia recesiva de adenomas colorrectales múltiples.
2. NER defectuosa. Al menos cuatro síndromes relacionados con la
fotosensibilidad se han atribuido a errores congénitos en la NER, entre
ellos la xerodermia pigmentosa autosómica recesiva, la tricotiodistrofia
(trastorno del cabello quebradizo), el síndrome de sensibilidad UV
(SSUV) y un trastorno clínico que combina manifestaciones tanto de la

19
 xerodermia pigmentosa como del síndrome de Cockayne.
3. Reparación acoplada a la transcripción defectuosa. Los errores
congénitos en la reparación asociada a la transcripción se asocian a
síndrome de Cockayne.
4. MMR defectuosa. La MMR defectuosa facilita la transformación maligna
a través de la producción de mutaciones en genes que albergan
microsatélites en sus regiones codificantes, algunas de las cuales
desempeñan funciones esenciales en la regulación del crecimiento celular
y la apoptosis (p. ej., el gen TGFBR2, que codifica el receptor II del factor
transformante del crecimiento β, y el gen BAX, que codifica una proteína
proapoptótica). Los defectos en genes de MMR son responsables de la
aparición de carcinoma colorrectal no polipósico hereditario (CCNPH).
Sin embargo, es importante reconocer que, aunque puede demostrarse
inestabilidad de microsatélites en diversas neoplasias, en la mayoría de los
casos el fenotipo se debe a mutaciones somáticas más que a mutaciones de
la línea germinal en locus MMR.
5. Síntesis defectuosa por encima de la lesión. La replicación defectuosa
de ADN dañado debido a mutaciones heredadas en una de las polimerasas
que «saltan» por encima de la lesión es la responsable de una variante de
xerodermia pigmentosa.
6. Reparación defectuosa de roturas bicatenarias y enlaces cruzados. Las
enfermedades asociadas a la alteración de la reparación de roturas
bicatenarias por recombinación homóloga son la ataxia telangiectasia, el
trastorno tipo ataxia telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen, la
anemia de Fanconi, el síndrome de cáncer de mama-ovario familiar, el
síndrome de Werner, el síndrome de Bloom y el síndrome de Rothmund-
Thomson. Las manifestaciones clínicas importantes compartidas por estas
enfermedades son la radiosensibilidad, la inestabilidad genómica, la
tendencia a presentar cáncer y la inmunodeficiencia.
IV. VIRUS. Algunos virus ARN y ADN se asocian a la aparición de neoplasias.
A. Virus ARN. Tres virus ARN que se asocian a neoplasias malignas son: dos
retrovirus, el virus linfotrópico T humano (HTLV-1) y el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), y un flavivirus, el virus de la hepatitis C
(VHC).
1. Retrovirus. En general, los retrovirus oncogénicos pueden clasificarse en
dos grupos principales según los mecanismos causantes de enfermedad.
Los retrovirus de transformación aguda presentan típicamente una
replicación defectuosa, y causan una inducción tumoral rápida puesto que
transportan oncogenes víricos. Por otro lado, los retrovirus no agudos (un
ejemplo de los cuales es el HTLV-1) muestran una replicación competente
y no transportan oncogenes, sino que más bien ejercen sus efectos
oncogénicos por integración en el interior o adyacente a un protooncogén
celular. Los retrovirus que causan inmunodeficiencia (de los cuales el VIH
es un ejemplo) promueven aparentemente la oncogénesis sólo

20
 indirectamente, muy probablemente a consecuencia de la
inmunosupresión asociada a infección.
2. Flavivirus. Sólo la infección por el VHC no es suficiente para que se
llegue a producir un carcinoma hepatocelular (CHC), y se cree que la
oncogénesis se origina como resultado del mayor recambio celular
causado por necrosis y regeneración prolongadas de los hepatocitos,
fibrosis e inflamación asociada a infección.
B. Virus ADN. Algunos virus ADN de varias familias diferentes tienen
propiedades oncogénicas.
1. Hepadnavirus. El virus de la hepatitis B (VHB) codifica un gen
(conocido como X) que interviene en la activación de la transcripción y en
la transducción de señales, y se le ha implicado en la contribución directa
en la oncogénesis. Además, el virus puede contribuir a la oncogénesis
mediante mutagénesis insercional directa. No obstante, el VHB promueve
principalmente la carcinogénesis hepatocelular de forma indirecta,
probablemente a través del aumento del recambio celular causado por
necrosis y regeneración hepatocítica prolongadas, fibrosis e inflamación
asociada a infección.
2. Herpesvirus
a. El virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia a la oncogénesis de
neoplasias linfoides malignas (entre ellas el linfoma de Burkitt y el
linfoma de Hodgkin clásico), cáncer gástrico y carcinoma
nasofaríngeo. El genoma vírico codifica más de 100 genes (incluidos
algunos que desempeñan un papel directo en la transformación celular)
y numerosos microARN (ARNmi).
b. El herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (HVSK), también
conocido como herpesvirus humano 8 (HVH-8), se asocia al desarrollo
de sarcoma de Kaposi, linfoma primario de cavidades y enfermedad de
Castleman multicéntrica. El HVSK codifica numerosos genes
relacionados con el desarrollo de tumores, entre ellos ciclinas,
inhibidores de la apoptosis y citosinas, todos ellos candidatos a
contribuir a la oncogénesis vírica.
3. Papilomavirus. El papilomavirus humano (VPH) se asocia a carcinoma
cervicouterino, otros carcinomas anogenitales y a un subgrupo de
carcinomas escamosos de cabeza y cuello, particularmente de la
orofaringe. Los serotipos de riesgo elevado, asociados al cáncer (con
mayor frecuencia, VPH-16 y VPH-18) albergan dos genes transformantes
principales, E6 y E7. La proteína E6 inactiva p53, y la proteína E7
interactúa con el producto del gen del retinoblastoma (RB1). Sin embargo,
E6 y E7 en solitario son insuficientes para la carcinogénesis. El desarrollo
de un fenotipo celular totalmente transformado requiere alteraciones en
diversas vías celulares. Sigue sin conocerse el motivo por el que sólo
algunos pacientes infectados con serotipos de VPH de riesgo elevado
presentan finalmente una neoplasia maligna.

21
 4. Poliomavirus. El tumor maligno asociado a virus que se ha descrito más
recientemente es el carcinoma de células de Merkel, causado por
poliomavirus de células de Merkel (PVCM). Este cáncer de piel
neuroendocrino, inusual pero extremadamente agresivo, se observa en
ancianos, pacientes inmunodeprimidos y pacientes con inmunodeficiencia.
El PVCM se integra en el genoma del huésped y puede mediar en la
oncogénesis mediante la activación del supresor tumoral (antioncogén)
pRB.
V. GENES CONCRETOS QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS. Según el modelo clonal de la carcinogénesis, un tumor
maligno se origina a partir de una sola célula. Esta célula «fundadora» adquiere
una mutación inicial que proporciona a su descendencia una ventaja de
crecimiento selectiva, y a partir del interior de esta población creciente, otra
célula única adquiere una segunda mutación que proporciona una ventaja
adicional de crecimiento, y así sucesivamente, hasta que surge un tumor maligno
totalmente transformado. Los antioncogenes (genes supresores de tumores) y
oncogenes son objetivos («dianas») frecuentes de mutación en este proceso de
varias etapas de la evolución tumoral.
A. Antioncogenes o genes supresores de tumores. Las funciones celulares
normales de los productos de los antioncogenes son muy diversas, entre ellas
la regulación del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y el
mantenimiento de la integridad genómica. Se han identificado docenas de
antioncogenes, y se han descrito numerosos posibles candidatos. Muchos de
estos genes se identificaron gracias al hecho de que han mutado en la línea
germinal de personas que están afectadas por síndromes neoplásicos; sin
embargo, para la inmensa mayoría de los antioncogenes, las mutaciones
somáticas desempeñan un papel mucho más importante en el desarrollo del
cáncer que las mutaciones de la línea germinal. Los antioncogenes se han
dividido ampliamente en dos clases, vigilantes («gatekeepers») y cuidadores
(«caretakers»).
1. Vigilantes («gatekeepers»). Este grupo de genes regula directamente el
crecimiento celular al inhibir la proliferación celular o promover la
apoptosis; algunos ejemplos familiares son los productos de los genes
RB1, TP53, APC, NF1, NF2, WT1, MEN1 y VHL. Debido a que las
funciones de las proteínas codificadas por los genes vigilantes son de
limitación de la velocidad del crecimiento celular, los tumores se
desarrollan sólo cuando están inactivadas ambas copias del gen. Las
personas con un síndrome autosómico dominante de predisposición a la
aparición de neoplasias heredan sólo una copia dañada, por lo que
únicamente necesitan una mutación somática para inactivar el alelo de tipo
normal o salvaje restante, e iniciar la formación del tumor. Sin embargo,
las mutaciones inactivadoras de ambos alelos de un gen vigilante siguen
siendo insuficientes para la adquisición de un fenotipo maligno totalmente
transformado. Los genes vigilantes varían según el tipo de tejido, por lo
que la inactivación de la línea germinal de un gen vigilante concreto

22
 conduce sólo a formas específicas de predisposición oncológica.
2. Cuidadores («caretakers»). Estos genes son responsables de la
reparación del ADN y del mantenimiento genómico; por tanto, cuando se
inactivan por mutaciones, son genes que facilitan de forma indirecta la
oncogénesis promoviendo un aumento de la velocidad de mutación. Los
genes que codifican proteínas que intervienen en la reparación del ADN
son los ejemplos clásicos de genes cuidadores, entre ellos MSH2, MLH1,
PMS1, ATM, X^PA a través de XPG, y FANCA a través de FNACL.
B. Oncogenes. Los equivalentes celulares normalmente funcionantes,
denominados protoonco-genes, son reguladores importantes de muchos
aspectos de la fisiología celular, entre ellos el crecimiento y la diferenciación
celular. Se han identificado más de 75 protooncogenes, y sus productos
incluyen citocinas y factores de crecimiento extracelulares (p. ej., int-1 e int-
2), receptores transmembrana de factores de crecimiento (p. ej., c-
erb2/EGFR, HER2/neu, src, c-abl, c-ret, H-ras, K-ras y N-ras), cinasas
citoplásmicas (p. ej., BRAF) y proteínas nucleares que intervienen en el
control de la replicación del ADN (p. ej., c-myc, N-myc, L-myc, c-myb).
Los oncogenes representan formas mutadas de protooncogenes que causan
transformación neoplásica. A pesar de su diversidad, los oncogenes pueden
dividirse en dos grupos generales basándose en el mecanismo de su acción.
Un grupo induce proliferación celular continua y no regulada mediante
inactivación de señales inhibidoras del crecimiento o por activación de genes
que promueven el crecimiento, factores de crecimiento, receptores, vías de
señalización intracelular u oncoproteínas nucleares. El otro grupo inmortaliza
células rescatándolas de la senescencia y la apoptosis. Las evidencias
acumuladas de neoplasias humanas y de modelos animales transgénicos
indican que la mutación de un solo oncogén es insuficiente para la
adquisición de un fenotipo maligno, totalmente transformado.
Sólo algunos síndromes neoplásicos hereditarios se deben a mutaciones de
la línea germinal en oncogenes. En lugar de ello, la mayoría de las
mutaciones de oncogenes son somáticas y, por tanto, se asocian a neoplasias
esporádicas. En muchos tipos tumorales, el oncogén implicado y el tipo de
mutación son característicos.
VI. VÍAS INTRACELULARES QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS
A. Transducción de señales. En el contexto de la oncología, las vías
importantes de transducción de señales son las que regulan la proliferación, la
diferenciación y la muerte celular, con frecuencia a través de la regulación de
la transcripción génica. Las vías de transducción de señales se han
desarrollado para responder a una enorme diversidad de estímulos, y están
sumamente interconectadas para permitir la regulación dinámica de la
intensidad, la duración y el momento de las respuestas celulares. Muchos de
los genes que intervienen en la transducción de señales se clasifican como
antioncogenes (genes supresores de tumores) y oncogenes.

23
 1. Ligandos. Los diversos tipos de ligandos incluyen proteínas (solubles, de
fijación celular, de matriz), aminoácidos concretos, lípidos, gases y
nucleótidos solubles y polimerizados.
2. Receptores. Entre los ejemplos de receptores de superficie celular se
encuentran: tirosina cinasas, serina cinasas y fosfatasas de receptores;
miembros de la familia Notch y receptores acoplados a proteínas G. La
familia de receptores de la guanilato-ciclasa proporciona un ejemplo de
receptores relacionados que pueden ser solubles o fijadores de membrana.
Los factores de transcripción que se unen a glucocorticoesteroides,
tiroxina y vitamina D son ejemplos de receptores que se localizan en el
núcleo.
3. Propagación de señales. Son muchas las interacciones ligando-receptor
que transmiten señales a través de segundos mensajeros de pequeña
molécula, que se unen a continuación, de forma no covalente, a dianas
proteínicas y afectan a su función. Son ejemplos de segundos mensajeros
de pequeña molécula el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),
fosfolipasas (que generan trifosfato de inositol y diacilglicerol), Ca2+ y
eicosanoides.
B. Regulación del ciclo celular. La proliferación celular está regulada
rigurosamente para preservar la función y la integridad a lo largo del
desarrollo y la vida adulta. Numerosas vías de transducción de señales
regulan de forma específica proteínas promitogénicas y antimitogénicas que
controlan el ciclo celular, entre ellas las ciclinas de los tipos A, B, D y E,
cinasas dependientes de ciclinas (CDK, cyclin-dependent kinases), y familias
de ubicuitina-proteína ligasas del complejo promotor de la anafase (APC-C) y
que contiene skp, culina y F-box (SCF). No es sorprendente que muchos de
los genes que intervienen en la regulación del ciclo celular estén
frecuentemente mutados o muestren un patrón de expresión alterado en
diversas neoplasias malignas humanas.
C. Puntos de control del ciclo celular. El progreso a través del ciclo celular
antes de la reparación de la lesión del ADN es potencialmente nocivo, por lo
que se utilizan diversos puntos de control de este ciclo para permitir la
reparación adecuada del ADN dañado. Estos puntos de control de la lesión
del ADN se producen antes de la entrada en la fase S, durante la fase S y
antes de la entrada en la fase M. Otros puntos de control del ciclo celular son
un punto de control de la replicación (que asegura que la replicación del
ADN se completa antes del inicio de la fase M), un punto de control de la
integridad del huso mitótico (que asegura que se produce la división
adecuada de los cromosomas antes del inicio de la anafase durante la mitosis)
y un punto de control de restricción (que bloquea la progresión del ciclo
celular en la mitad de la fase G1 en ausencia de nutrientes o factores de
crecimiento esenciales). La pérdida de función de uno o más de estos puntos
de control es un rasgo característico de muchos tumores malignos.
D. Apoptosis. Las vías de transducción de señales no sólo controlan la

24
 proliferación celular, sino también la muerte celular programada. La
apoptosis es una vía genética para la destrucción rápida y eficiente de células
dañadas o innecesarias, que puede dividirse en dos vías de señalización
diferentes, pero no mutuamente exclusivas, conocidas como apoptosis
extrínseca e intrínseca. La apoptosis extrínseca la provoca la inactivación,
inducida por ligandos, de proteínas de la membrana plasmática de la familia
de receptores de muerte (death receptors), como CD95/FAS y el factor de
necrosis tumoral α 1. La provocación de esta vía conduce a la activación
anterógrada de caspasas proteolíticas (efectores finales de la vía apoptótica).
Algunos inhibidores celulares de proteínas de la apoptosis (IAP, inhibitor of
apoptosis proteins), entre ellos cIAP1, cIAP2 y XIAP, pueden inhibir la
apoptosis gracias a su capacidad para interferir en la activación de las
caspasas. La apoptosis intrínseca (también conocida como apoptosis
mitocondrial) está regulada por la integridad de la estructura y la función de
las mitocondrias. Si las señales proapoptóticas son predominantes, las
membranas mitocondriales se vuelven permeables y liberan proteínas como
el citocromo C, la endonucleasa G, Smac/DIABLO y HTRA2, que conducen
a la activación de las caspasas. En ambas vías, el control de la apoptosis se
consigue mediante la regulación de las proteínas proapoptóticas BAX y
BAK, y de las proteínas antiapoptóticas BCL-2, BCL-XL y MCL-1.
No sorprende que exista una intercomunicación importante entre la
proliferación celular y las vías de la apoptosis, a menudo centrada en varios
puntos de control del ciclo celular. Las mutaciones o alteraciones del grado
de expresión de proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas son características
de numerosas neoplasias malignas humanas.
E. Metabolismo de los telómeros. El telómero es el complejo nucleoproteico
que se encuentra en el extremo de cada cromátida, y su función consiste en
proteger al cromosoma. La enzima telomerasa cataliza la reacción singular
por la que se sintetizan las largas secuencias en tándem de forma repetitiva
TTAGGG del telómero. La actividad telomerasa está muy controlada, aunque
no se conocen totalmente los detalles de los diferentes mecanismos de
regulación. Las disfunciones del mantenimiento de la telomerasa desempeñan
un papel importante en la génesis tumoral, así como en la inestabilidad
genómica, ya que los cromosomas a los que les falta un telómero son
inestables y tienden a fusionarse con otros cromosomas rotos, sufrir
recombinación o degradarse.
VII. VÍAS EXTRACELULARES QUE SON DIANAS DE MUTACIONES
ONCOGÉNICAS
A. Angiogénesis. Para el crecimiento tumoral se requiere el desarrollo de un
aporte sanguíneo adecuado, conocido como angiogénesis. Se han descrito dos
tipos de angiogénesis. La angiogénesis en brote se produce por ramificación
de nuevos capilares a partir de otros ya existentes, un proceso que incluye la
degradación de la membrana basal, la migración de células endoteliales en la
dirección del estímulo angiogénico, la proliferación de células endoteliales y
la formación de conductos capilares. En la angiogénesis que no se produce

25
 por brote se observa una proliferación de células endoteliales en el interior de
vasos preexistentes, con el consiguiente aumento de tamaño, división o
fusión de la luz. Se ha calculado que cualquier aumento del tamaño de un
tumor más allá de un diámetro de 0,5 mm requiere angiogénesis.
La angiogénesis necesita la inducción o la expresión elevada de uno o más
factores de crecimiento proangiogénicos, coincidiendo con la disminución
regulada con uno o más inhibidores endógenos en el entorno tisular local.
Los factores proangiogénicos y antiangiogénicos los producen células
tumorales, células inflamatorias y células del tejido sano adyacente, y sus
niveles se regulan por estímulos interdependientes como la hipoxia tisular
(mediada a través de la vía del factor inducible por hipoxia 1 [HIF-1, hipoxia-
inducible factor-1], el pH tisular y factores de crecimiento solubles. Las
moléculas proangiogénicas se unen a receptores específicos sobre células
endoteliales, células de músculo liso y pericitos, y comprenden miembros de
la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular
endotelial growth factor), miembros de la familia de la angiopoyetina (Ang),
miembros de la familia del factor de crecimiento fibroblástico (FGF,
fibroblast growth factor), factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal
growth factor), factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF,
platelet-derived growth factor) y varias quimiocinas. Entre los inhibidores
endógenos de la angiogénesis se incluyen glucoproteínas de la matriz
extracelular (p. ej, trombospondina 1 [TSP-1], endostatina, tumstatina,
canstatina), miembros de la familia de la cascada de formación de
coágulo/coagulación (p. ej., angiostatina) y vasostatina (que es un fragmento
de la calreticulina). Otro regulador, descrito recientemente, es la vía de
señalización del receptor Notch DLL4, un sistema que interviene en la
angiogénesis embrionaria, pero que en los adultos parece actuar como un
inhibidor de la angiogénesis tumoral.
B. Invasión y metástasis. La metástasis es la diseminación del cáncer a partir
del órgano de origen (localización primaria) a tejidos distantes, y consiste en
una serie de etapas relacionadas entre sí que se conocen como cascada
metastásica. Ésta comprende el desprendimiento de una célula (o células)
tumoral de las células circundantes, la migración a través del estroma y la
membrana basal hacia la luz de un capilar, una vénula o un linfático, la
supervivencia intravascular, la detención en un lecho capilar con la posterior
adhesión a la pared, la extravasación al tejido adyacente, y la proliferación
con angiogénesis asociada y evasión de las defensas del huésped. Esta
cascada depende de numerosas alteraciones en células tumorales, entre ellas
la motilidad, la migración celular, la expresión de proteasas, y la expresión de
factores de crecimiento autocrinos y paracrinos.
1. Motilidad celular. Algunos estímulos aumentan la motilidad celular,
entre ellos moléculas secretadas por el tumor, factores derivados del
microentorno tisular local y factores de crecimiento. Las moléculas
secretadas por los tumores suelen actuar en forma autocrina, produciendo
un fenómeno de autoactivación autocrino.

26
 2. Migración celular. Un proceso central para la migración celular
comprende la disminución de la adhesión a la superficie celular para
producir un patrón alterado de interacción de las células tumorales con la
matriz intercelular y células no neoplásicas. Entre las moléculas de
adhesión importantes se encuentran miembros de la familia de las
cadherinas, miembros de la superfamilia IgG (especialmente, VCAM-1 y
NCAM) e integrinas.
3. Proteasas. Las células tumorales deben producir diversas proteasas, que
son necesarias para mediar en los cambios celulares que se requieren para
la migración a través de las barreras de la matriz extracelular y el tejido
conjuntivo. El grupo de proteasas más estudiado es el de las
metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metalloproteinases), que se
inhiben por la acción de inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP,
tissue inhibitors of metalloproteinases).
4. Factores de crecimiento autocrinos y paracrinos. En muchas de las
etapas de la cascada metastásica, se requieren factores de crecimiento
producidos por células transformadas y células no neoplásicas. El papel de
las células no neoplásicas en el microentorno tisular local cada vez se
reconoce más como una fuente importante de diversos factores de
crecimiento.
VIII. REGULADORES EPIGENÉTICOS. Los procesos epigenéticos no sólo
desempeñan importantes funciones durante el período de desarrollo, sino que
también intervienen en el mantenimiento de patrones de expresión génica (de
especificidad tisular) en células diferenciadas. Casi todos los tumores malignos
contienen anomalías epigenéticas importantes que colaboran con lesiones
genéticas para generar un fenotipo transformado. Los cambios epigenéticos
tienden a surgir en épocas tempranas de la carcinogénesis, a menudo
precediendo a mutaciones somáticas, y permiten la orquestación de las vías de
activación y silenciamiento.
A. Metilación del ADN. La adición de grupos metilo a residuos de citosina de
dinucleótidos CpG para formar 5-metilcitosina está catalizada por ADN-
metiltransferasas (ADNMT). La metilación se produce típicamente en
regiones con abundancia de CpG (conocidas como islas CpG), que suelen
distribuirse en los puntos de inicio de la transcripción (TSS, transcriptional
start sites) de regiones reguladoras (regiones promotoras/potenciadoras) de
genes. El aumento de la metilación en estas regiones suele conducir (aunque
no siempre) al silenciamiento epigenético, como sucede con frecuencia con
los oncogenes (protooncogenes y, más frecuentemente, antioncogenes o
genes supresores de tumores). Defectos adicionales de la expresión génica
unidos a alteraciones de los patrones de metilación del ADN afectan a la
familia de proteínas Tet metilcitosina-dioxigenasa (TET1, TET2 y TET3) y a
genes de la isocitrato-deshidrogenasa (IDH1 e IDH2). Hay que señalar que
también se ha sugerido que la hipometilación causada por mutaciones en
genes responsables de la metilación del ADN puede desempeñar algún papel
en diversos tipos de cáncer.

27
 B. Modificadores de la cromatina. La remodelación activa de la cromatina es
vital para el desarrollo y mantenimiento de funciones fisiológicas normales,
pero se vuelve patológicamente alterada en el cáncer, lo que conduce a la
diseminación de aberraciones mitóticamente heredables en la expresión
génica, que son características de la oncogénesis. Entre los modificadores de
la cromatina se encuentran proteínas que transfieren o eliminan
modificaciones acetil o metil de colas de histonas, alteran la posición de
nucleosomas a lo largo del ADN, eliminan nucleosomas del ADN totalmente
o cambian la composición de histonas de los nucleosomas en regiones
específicas del genoma. Otras proteínas (lectoras) interpretan estas
modificaciones, y alteran todavía más la estructura local de la cromatina para
estimular o reprimir la expresión génica.
C. Interferencia del ARN. Algunas clases de moléculas de ARN bicatenario o
monocatenario desempeñan también un papel en la regulación de la
expresión génica, entre ellas ARN pequeño de interferencia (siRNA), micro-
ARN (miARN), ARN pequeño modulador (smRNA) y ARN no codificante
largo (lncRNA). También denominado interferencia del ARN, el control de la
expresión génica mediado por ARN es anómalo en numerosas neoplasias
malignas.
IX. GENOMA DEL CÁNCER Y MEDICINA PERSONALIZADA. Debido a
que el cáncer es esencialmente una enfermedad genética causada por la
acumulación de alteraciones moleculares en el genoma de células somáticas, los
avances alcanzados en el conocimiento de estas alteraciones y en las tecnologías
para detectarlas están transformando el campo de la oncología. Están
emergiendo nuevos referentes, entre ellos un cambio en la taxonomía tumoral
(antes basada en la histología y actualmente en la genética), el desarrollo de
fármacos dirigidos a alteraciones moleculares específicas, tratamientos
individualizados enfocados en pacientes homólogos con terapia dirigida para su
tumor, y el uso de alteraciones genéticas específicas como biomarcadores muy
sensibles para el control de la enfermedad.
A. Secuenciación de nueva generación. En la última década, se han
desarrollado varias plataformas de secuenciación de nueva generación (NGS,
next-generation sequencing) que permiten la secuenciación de ADN de alto
rendimiento de grandes grupos de genes, exomas completos o incluso
genomas completos a partir de muestras tisulares, a un costo razonable y en
un plazo de tiempo corto. Estos métodos NGS ofrecen varias ventajas sobre
los métodos de secuenciación tradicionales Sanger, entre ellas el aumento de
sensibilidad y la detección simultánea de numerosos tipos de alteraciones del
ADN (variantes de un solo nucleótido, alteraciones en el número de copias,
inserciones y deleciones, y reordenamientos estructurales). Sin embargo, los
métodos NGS requieren métodos analíticos bioinformáticos sofisticados, ya
que ensamblar cientos de millones de secuencias cortas y cartografiarlas para
un genoma de referencia es un proceso complicado. Con la denominada
cobertura de secuencia profunda, una validación cuidadosa y proyectos
bioinformáticos muy especializados, numerosos grupos han demostrado que

28
 la NGS puede utilizarse para orientar los cuidados sistemáticos de los
pacientes oncológicos.
B. Mutaciones «pasajeras (passenger)» y «conductoras (driver)». En el
momento del diagnóstico, el cáncer consta de miles de millones de células
que albergan una amplia serie de alteraciones del ADN. Algunas de estas
alteraciones adquiridas desempeñan un papel funcional en la proliferación
neoplásica maligna («conductoras»), pero muchas carecen de papel funcional
alguno en la génesis tumoral («pasajeras»).
Cada vez está más claro que sólo una fracción escasa de alteraciones
genéticas son probablemente responsables de dirigir la evolución del cáncer
proporcionando a las células una ventaja selectiva sobre sus vecinas. Sin
embargo, en muchos casos, las mutaciones pasajeras y conductoras se
producen con frecuencias similares, y la clasificación adecuada sigue siendo
un reto en la genética oncológica. Los métodos para distinguir conductoras
de pasajeras consisten en la identificación de mutaciones recurrentes en un
aminoácido específico o aminoácidos adyacentes, en una región pequeña de
una proteína o en residuos evolutivamente conservados.
C. Optimización del tratamiento. Muchos estudios a gran escala como The
Cancer Genome Project (TCGA) y el International Cancer Genome
Consortium (ICGC) han identificado nuevos genes como posibles dianas
terapéuticas en diversos tipos de cáncer. Aunque estos estudios han
demostrado que el repertorio de mutaciones oncogénicas en varios tipos de
cáncer es extremadamente heterogéneo, han posibilitado la definición de
subtipos tumorales clínicamente importantes que pueden tratarse mejor con
terapias adaptadas a las mutaciones específicas subyacentes.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bozic I, Antal T, Ohtsuki H, et al. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression.
Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:18545–18550.
Campos El, Reinberg D. Histones: annotating chromatin. Annu Rev Genet 2009;43:559–599.
Jinek M, Doudna JA. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. Nature
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Laird PW. Principles and challenges of genome wide DNA methylation analysis. Nat Rev Genet 2010;11:191–
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López CA, Cleary JD, Pearson CE. Repeat instability and the basis for human diseases and as a potential
target for therapy. Nat Rev Mol Cell Biol 2010;11:165–170.
Nguyen DX, Box PD, Massaqué J. Metastasis: from dissemination to organ-specific colonization. Nat Rev
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Pfeifer JD. DNA damage, mutations, and repair. In: Molecular Genetic Testing in Surgical Pathology.
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Schultz DR, Harrington WJ Jr. Apoptosis: programmed cell death at a molecular level. Semin Arthritis Rheum
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Weinberg RA. Biology of Cancer. 2nd ed. New York, NY: Garland Science Publishers, 2013.

29
I. PAPEL DEL DIAGNÓSTICO MOLECULAR. La aplicación clínica de los
datos derivados de los estudios de investigación en genética molecular son cada
vez más importantes en la atención de los pacientes. El análisis molecular es útil
para establecer el diagnóstico preciso, el pronóstico y la predicción de la
respuesta a diversas opciones terapéuticas, así como el control de la enfermedad
residual mínima (eficacia terapéutica), la identificación de la predisposición a la
enfermedad y la detección de dianas terapéuticas en la terapia dirigida (sobre
genes específicos). En muchas disciplinas de laboratorio se han integrado
métodos de diagnóstico molecular de uso clínico (Tabla 2-1), y se han
desarrollado directrices y recomendaciones publicadas tanto por sociedades
profesionales como por organismos reguladores para ayudar en el desarrollo y
ejecución de pruebas clínicas de histopatología molecular.
Los estudios moleculares se han practicado durante varias décadas en
histopatología quirúrgica en la forma de inmunohistoquímica, en la que se usan
anticuerpos para detectar y cuantificar la expresión de proteínas específicas de
importancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica. Sin embargo, en el uso
habitual actual, el diagnóstico molecular se refiere al análisis de cambios en los
ácidos nucleicos, ya sea el ADN o el ARN, y supone con mayor frecuencia
estudios directos de mutaciones. Los protocolos del análisis genético pueden
diseñarse para detectar variaciones hereditarias del ADN o, como suele suceder
en las enfermedades neoplásicas, variaciones del ADN somáticas o adquiridas
limitadas a células anómalas.
Intermedio entre los trastornos genéticos y mutaciones adquiridas en
neoplasias malignas esporádicas se encuentran los síndromes neoplásicos
familiares. Estos síndromes son trastornos hereditarios que colocan a los
pacientes en una situación de mayor riesgo de sufrir determinados tipos de
tumores. Los tumores que se deben a un síndrome de predisposición difieren de
sus equivalentes esporádicos en varios aspectos: edad de inicio más temprana,
tumores bilaterales o multifocales, aparición en múltiples miembros de la
familia y en más de una generación de una familia. Los portadores del riesgo
aumentado heredan una predisposición genética para la formación de tumores
como un rasgo autosómico dominante; el factor de riesgo es una mutación de
especificidad génica de la línea germinal que puede detectarse en ADN aislado
de linfocitos circulantes (u otro tejido no tumoral) de personas afectadas, en
lugar del tejido tumoral. La caracterización de genes específicos subyacentes en

30
 síndromes neoplásicos familiares ha proporcionado datos importantes sobre la
naturaleza de numerosos antioncogenes (genes supresores de tumores) y
oncogenes. Se han descrito muchos ejemplos de genes que confieren una
predisposición hereditaria al cáncer, entre ellos RB1 (retinoblastoma,
osteosarcoma, leucemia y linfoma), TP53 (síndrome de Li-Fraumeni; sarcomas
óseos y de tejidos blandos, cáncer de mama, leucemia y tumores cerebrales),
BRCA1 y BRCA2 (cáncer de mama, ovario, colon y próstata), APC (poliposis
adenomatosa del colon o poliposis adenomatosa familiar; carcinoma de colon y
osteomas), MSH2, MLH1 y MSH6 (carcinoma colorrectal no polipósico
hereditario/síndrome de Lynch; cáncer de colon, endometrio, ovario y
estómago), RET (neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 y cáncer tiroideo
medular familiar; carcinoma tiroideo medular y feocromocitoma), VHL
(enfermedad de Von Hippel-Lindau; carcinoma renal y feocromocitoma), NF1
(neurofibromatosis; neurofibroma y gliomas ópticos) y otros muchos. Hay que
destacar que un subgrupo de tumores esporádicos también tiene mutaciones en
estos genes.
A. Muestras. La necesidad de muestras viene dictada por el tipo de enfermedad
y el tipo de prueba (analito y metodología). En enfermedades generales
(constitucionales) las pruebas pueden realizarse generalmente en cualquier
tejido, mientras que los exámenes para mutaciones adquiridas requieren el
envío de tejido afectado. Debido a que la mayoría de las técnicas de
diagnóstico molecular, aunque no todas, se basan actualmente en la
amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase
chain reaction), la cantidad de tejido necesario es relativamente pequeña, por
lo que pueden analizarse eficazmente numerosas muestras histopatológicas
habituales.
Independientemente del tipo de muestra, dos son las características
generales de la muestra de tejido que influyen en los estudios de
histopatología molecular. En primer lugar, debe existir una cantidad
suficiente de la célula diana específica y, por tanto, de ADN o ARN diana en
la muestra. Si el examen afecta a un tumor clonal mezclado con células
sanas, o a una muestra tisular heterogénea con muchos patrones de expresión
génica diferentes, debe definirse un umbral de detección. En segundo lugar,
dado que el tamaño de las moléculas de ácido nucleico tras el aislamiento a
partir del tejido puede afectar espectacularmente a la sensibilidad de la
detección de alteraciones específicas, la degradación (se deba a fuerzas
enzimáticas, térmicas, de pH o mecánicas) puede reducir la idoneidad de una
muestra para la prueba.
1. Tipos de tejido. La sangre periférica, la médula ósea, las biopsias de
tejidos sólidos y las poblaciones celulares enriquecidas (p. ej., por
citometría de flujo) son sustratos adecuados para el análisis molecular.
Deben obtenerse y transportarse al laboratorio de histopatología molecular
utilizando técnicas asépticas. El transporte en hielo disminuye la lisis
celular, minimiza la actividad nucleasa y reduce la degradación de ácidos
nucleicos. Las muestras se almacenan a 4 °C tras la recepción en el

31
 laboratorio.
2. Calidad del tejido. La manipulación adecuada de la muestra maximiza
los límites de detección. Las muestras hematológicas (sangre periférica,
médula ósea) deben obtenerse en presencia de un anticoagulante,
preferiblemente ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) o ácido citrato
dextrosa (ACD). No se aconseja la anticoagulación con heparina, ya que
el arrastre de la heparina tras el aislamiento del ácido nucleico puede
inhibir las etapas siguientes de la PCR. La congelación de muestras
sólidas de tejido tras la escisión también logra una buena conservación de
los ácidos nucleicos. Sin embargo, la médula ósea o la sangre congeladas
presentan obstáculos diferentes para la preparación de ácido nucleico de
buena calidad, y en general debe evitarse.
El tejido incluido en parafina y fijado con formol es adecuado para
numerosos exámenes de diagnóstico molecular. El tejido fijado presenta
varias ventajas, dos de las cuales son que la fijación inhibe
espectacularmente la degradación del ácido nucleico, y que las muestras
fijadas pueden almacenarse y transportarse con facilidad. Sin embargo,
una limitación importante del tejido fijado es que la calidad de los ácidos
nucleicos extraídos es extremadamente variable, debido a que todos los
fijadores, incluido el formol, producen una degradación química de los
ácidos nucleicos de mayor o menor magnitud.
Las muestras remitidas para pruebas citogenéticas requieren unas
técnicas de manipulación especiales para conservar la viabilidad de las
células. Las muestras deben transportarse lo antes posible al laboratorio
de citogenética y deben extraerse en tubos con heparina sódica cuando se
trate de muestras hematológicas. Los tejidos sólidos pueden transportarse
en medios de cultivo sólidos. Las muestras citogenéticas nunca deben
congelarse, sino manipularse a temperatura ambiente durante períodos
breves o con una compresa fría.
3. Cantidad de tejido. Las necesidades mínimas de muestra vienen
determinadas por la metodología del análisis y la cantidad de afectación
celular en el tejido remitido para analizar. La hibridación genómica
Southern requiere alrededor de 5 µg de ADN (aproximadamente 106
células) por digestión enzimática para la detección de dianas de ADN
genómico de una sola copia; las señales de hibridación para detectar
fragmentos de ADN de menor peso molecular (longitud inferior a 1 kb)
pueden requerir más ADN. La amplificación mediante PCR ha reducido
significativamente las necesidades de ADN, y típicamente sólo se
requieren 20 ng a 200 ng de ADN (aproximadamente 103 a 104 células)
por reacción en numerosas aplicaciones, si bien la PCR multiplex puede
necesitar ADN adicional para representar por igual todos los objetivos
(dianas). La sensibilidad de la PCR para la detección de algunas
moléculas diana en un gran contexto de moléculas de ADN no alteradas (1
de cada 105) es una de las principales virtudes de esta metodología en

32
 histopatología molecular.

VNC, variante en el número de copias; indel, inserción/deleción; VUN, variante de un nucleótido; VE,
variante estructural.

B. Aspectos técnicos y diagnósticos de los estudios. La especificidad y la

sensibilidad analíticas de una prueba de genética molecular pueden no estar
relacionadas con su especificidad y sensibilidad diagnósticas. Algunos
factores influyen en la sensibilidad y especificidad diagnósticas de una
prueba, incluyendo la suposición de que sólo un subgrupo de casos de un
tumor específico pueden albergar una mutación característica, que más de
una anomalía genética puede asociarse a un tumor concreto y que más de un
tumor puede compartir la misma mutación. Así pues, un método de genética
molecular con un rendimiento analítico perfecto puede tener una sensibilidad
y especificidad menores cuando se usa para pruebas diagnósticas o
pronósticas de muestras de pacientes. Con frecuencia, las diferencias entre los
niveles analíticos y diagnósticos del análisis se pasan por alto, incluso aunque
sean la causa de muchos de los resultados de confusión o aparentemente

33
 conflictivos en cuanto a la utilidad de los estudios de genética molecular
diagnósticos en la práctica clínica.
1. Estimados comunicados del rendimiento de los estudios. El diseño
experimental de estudios publicados sobre la utilidad del diagnóstico
molecular varía considerablemente. Muchos estudios sobre el rendimiento
de las pruebas se complican por la presencia de sesgo en la selección
(también denominado sesgo de verificación, sesgo de referencia posterior
a la prueba y sesgo de confirmación) o análisis discrepante (también
conocido como análisis discordante o sesgo de revisión), que dificulta la
interpretación de los resultados de las pruebas en el marco de la práctica
clínica habitual.
2. Casos discordantes. Surgen casos en los que existe una ausencia de
concordancia entre el diagnóstico sugerido por los hallazgos de genética
molecular y el diagnóstico morfológico. El debate sobre el mejor enfoque
para resolver la ambigüedad que estos casos presentan, en especial los que
se suponen falsos positivos, refleja el impacto fundamental de la genética
molecular en la clasificación de la enfermedad, así como el poder de la
morfología como referencia histórica del diagnóstico anatomopatológico
por el que se miden nuevos métodos de clasificación. En lugar de asumir
arbitrariamente que la morfología o el estudio genético es superior en
todos los casos, el modo más razonable para manejar casos discordantes
es reconocer la presencia de la discrepancia, y evaluar de nuevo todos los
datos clínicos, hallazgos histopatológicos e implicaciones terapéuticas. En
los casos en los que el diagnóstico sugerido por estudios genéticos y
morfología sean diferentes, se requieren estudios clínicos prospectivos
para valorar si el estadio, el pronóstico y la respuesta al tratamiento se
predicen de forma más exacta por la prueba molecular que por los
hallazgos morfológicos sobre los que se basan los protocolos actuales de
estadificación y tratamiento.
C. Estudios monogénicos y multigénicos. A pesar del hecho de que el análisis
molecular de marcadores únicos tiene valor clínico en numerosas neoplasias,
las pruebas centradas sobre locus concretos constituyen un reflejo de la
inmadurez del diagnóstico molecular, en lugar de un referente de
comprobación optimizado. El análisis simultáneo de múltiples locus
probablemente proporcionará información diagnóstica, pronóstica y
terapéutica más exacta. Por consiguiente, probablemente se extenderá el uso
clínico de tecnologías de microchips de ADN (microarray) y de
secuenciación de nueva generación que facilitan la evaluación de miles de
marcadores de muestras de tumores concretos.
II. CITOGENÉTICA. Algunas anomalías citogenéticas específicas caracterizan de
forma singular subgrupos de neoplasias malignas hematológicas y tumores
sólidos morfológicamente y clínicamente diferentes.
A. Análisis tradicional del cariotipo. El análisis de los cromosomas en
metafase puede realizarse en muchos tipos celulares diferentes, aunque
pueden necesitarse muestras y procedimientos de manipulación diferentes. La

34
manipulación incorrecta, así como el retraso entre la obtención de las
muestras y el inicio del cultivo, pueden disminuir considerablemente la
probabilidad de que la muestra se desarrolle in vitro. La comunicación y la
coordinación con el laboratorio de citogenética es un elemento esencial.
El análisis tradicional del cariotipo empieza con un período de cultivo
celular in vitro de la muestra de tejido, y puede ayudarse por la presencia de
mitógenos para estimular la división celular. Tras un período de tiempo en
cultivo, las células sufren un proceso conocido como recolección (o cosecha)
para producir una preparación celular adecuada para análisis posterior.
Durante la recolección, se exponen las células a una solución hipotónica, que
hace que las células se hinchen y colabora en ayudar a la extensión adecuada
del cromosoma, y se sigue con la fijación usando una mezcla de metanol-
ácido acético. En ocasiones, puede usarse un inhibidor mitótico durante la
recolección para detener células en metafase. Se preparan las extensiones
goteando sobre un portaobjetos la suspensión celular fijada y, a continuación,
se tiñe para permitir la visualización.
La técnica de tinción más utilizada se denomina bandeo G y se basa en
una digestión enzimática (a menudo con tripsina) seguida del tratamiento con
Giemsa o tinción de Wright de las bandas de los cromosomas. La calidad y la
resolución cromosómica varían (dependen del tipo celular, así como del
modo de preparación), pero el análisis del cariotipo se realiza con más
frecuencia con una resolución de 400 a 600 bandas por conjunto (set)
haploide de cromosomas. El análisis se realiza banda a banda, con el fin de
identificar anomalías cromosómicas estructurales y numéricas. El análisis
cromosómico sistemático de muestras oncológicas (médula ósea, tejido y
sangre periférica afectada) requiere el análisis banda a banda de 20 células en
metafase. Durante el análisis, se genera un cariotipo (cariograma) y actúa
como la imagen representativa del complemento cromosómico de la célula
dispuesta en un formato estándar. Un informe habitual de citogenética clínica
incluirá información sobre el estudio realizado, como la técnica de bandeo, el
número de células contadas y analizadas, y la resolución del bandeo, y
proporcionará una interpretación, y un cariotipo descrito según el
International System for Cytogenetic Nomenclature (ISCN).
1. Ventajas. El valor que tiene el análisis citogenético convencional se basa
en su capacidad para proporcionar un análisis simultáneo de todo el
genoma, aunque de escasa resolución, sin necesitar conocer de antemano
las regiones cromosómicas implicadas en el proceso patológico. En
muchos casos, el tipo o la localización de las anomalías cromosómicas
identificadas pueden usarse para ayudar en el diagnóstico u orientar el
pronóstico.
2. Limitaciones. La utilidad clínica del análisis cromosómico tradicional
está limitada por dos características generales del método. En primer
lugar, desde el punto de vista técnico, el análisis puede realizarse sólo
sobre muestras de tejido viable que contengan células en división activa.
En segundo lugar, desde el punto de vista de la sensibilidad, el análisis

35
 tiene una resolución de sólo aproximadamente 3 a 4 millones de pares de
bases (Mb) a un nivel de 850 bandas, y sólo de unos 7 a 8 Mb a un nivel
de 400 bandas. En consecuencia, el análisis cromosómico tradicional sólo
es adecuado para la detección de anomalías numéricas y reordenamientos
estructurales globales; el método carece de la sensibilidad para detectar
pequeñas alteraciones en el número de copias, pequeñas deleciones
(pérdidas) e inserciones, o variación de un solo nucleótido.
B. Hibridación in situ con fluorescencia. El uso de sondas de ácidos nucleicos
marcadas con fluorocromos (colorantes fluorescentes) y visualizadas
mediante microscopio de fluorescencia ha revolucionado la hibridación in
situ para la detección de anomalías en el número y la estructura de los
cromosomas. Las sondas para hidridación in situ con fluorescencia (FISH,
fluorescence in situ hybridization) pueden describirse firmemente como
sondas de secuencias particulares (distintivas), sondas de secuencia repetitiva
o sondas de cromosomas enteros. El tipo de sonda que se usa con más
frecuencia es el que produce la hibridación de secuencias particulares en el
genoma. Estas sondas de secuencia distintiva pueden usarse para detectar
cambios en el número de copias de un locus específico (p. ej., TP53) o para
analizar reordenamientos que afectan a un locus específico (como BCR-ABL
o PML-RARA). Las sondas de secuencia repetitiva producen la hibridación de
secuencias que se encuentran en cientos o miles de copias, por lo que
producen señales intensas; las sondas de este tipo más utilizadas se unen a
secuencias satélite α de centrómeros. También pueden servir como dianas de
sondas de FISH: secuencias satélite β, secuencias satélite del cromosoma Y,
así como secuencias de repetición teloméricas. Las sondas de secuencias
repetitivas son más útiles para la detección de aneuploidía cromosómica. Las
sondas de cromosomas completos, también conocidas como sondas «de
pintado de cromosomas» (chromosome painting), consisten en miles de
sondas superpuestas que reconocen secuencias únicas y moderadamente
repetitivas a lo largo de toda la longitud de cromosomas concretos. Las
sondas de este tipo se usan para confirmar la interpretación de aberraciones
identificadas mediante análisis tradicional del cariotipo o para establecer el
origen cromosómico de reordenamientos estructurales que son difíciles de
evaluar mediante otros métodos.
1. FISH en interfase. En los estudios de oncología clínica, la hibridación in
situ en interfase (nuclear) es el método de elección para la evaluación
directa de la aneuploidía o el reordenamiento génico. La FISH en interfase
puede realizarse como estudio independiente o en combinación con (a
menudo, antes de) el análisis cromosómico. No se necesitan células en
proliferación activa para este análisis de FISH en interfase, lo que
proporciona ventaja a esta técnica sobre la FISH en metafase o el análisis
cromosómico. La gran sensibilidad de la FISH en interfase también hace
que sea útil para descubrir reordenamientos pequeños, no detectables en
cariotipos habituales, así como para detectar alteraciones citogenéticas
presentes en una población celular muy limitada. Sin embargo, mediante

36
 esta tecnología sólo se obtiene el número y la posición relativa de la sonda
con fluorocromo.
Debido a que el análisis de la FISH en interfase elimina la necesidad
del cultivo celular in vitro, la técnica puede usarse para estudiar un
espectro más amplio de tipos celulares y tisulares (y, por tanto, un
espectro más amplio de tumores) del que puede evaluarse mediante el
análisis tradicional del cariotipo. Esta característica permite materiales de
archivo, muestras incluidas en parafina y con frecuencia fijadas con
formol (FFPE, formalin-fixed, paraffin-embedded), para analizar
mediante FISH en interfase.
a. Ventajas. Para la FISH en interfase pueden usarse tanto sondas de
secuencia repetitiva como sondas de secuencia distintiva; la
hibridación coincidente con una combinación de sondas marcadas con
diferentes fluorocromos permite la detección simultánea de dos o más
regiones de ADN de interés. Los avances metodológicos han hecho
posible la detección de secuencias génicas de un número pequeño de
copias, de una longitud de tan sólo 500 pares de bases, aunque la
eficiencia de la FISH en interfase con sondas pequeñas es bastante
escasa. Típicamente, se analizan grandes cantidades (200 a 500) de
células en interfase por set de sondas, lo que permite detectar
poblaciones celulares subclonales o enfermedad de grado leve.
b. Limitaciones. Incluso con sondas optimizadas, la FISH en interfase
carece de la resolución en el uso sistemático para detectar pequeñas
alteraciones en el número de copias cromosómicas, de menos de varios
cientos de kb. Hay que destacar que esta técnica no puede usarse para
evaluar algunas clases de mutaciones que son características de
muchos tumores esporádicos y síndromes neoplásicos familiares,
como sustituciones de un par de bases o pequeñas inserciones o
deleciones. Las sondas de FISH para reordenamientos estructurales
como translocaciones e inversiones se han optimizado para detectar los
puntos de rotura molecular más frecuentes, y puede que no detecten
reordenamientos complejos o los que presenten puntos de rotura
atípicos.
2. FISH en metafase. Al igual que en el análisis cromosómico, la FISH en
metafase requiere células en división activa para obtener extensiones en
metafase para el análisis. Esta técnica proporciona información adicional
sobre la FISH en interfase, en cuanto que se desvela la estructura
subyacente de los cromosomas. Los datos de la FISH en metafase pueden
tener un particular uso cuando se descifran reordenamientos
cromosómicos complejos, ya que la sonda puede visualizarse con respecto
a la posición cromosómica.
3. FISH en metafase multiplex y cariotipo espectral (SKY). Estas dos
técnicas relacionadas posibilitan la hibridación de extensiones
cromosómicas en metafase con una combinación de sondas. Ambas
técnicas son útiles para la detección de aneuploidía, así como

37
 reordenamientos cromosómicos; en muchos casos, las técnicas pueden
establecer el origen cromosómico de reordenamientos que no pueden
definirse basándose en el análisis tradicional del cariotipo.
C. Análisis de microchips de ADN (microarrays) basado en el número de
copias
1. Hibridación genómica comparada. Esencialmente una modificación de
la hibridación in situ, la hibridación genómica comparada (CGH,
comparative genomic hybridization) posibilita el estudio del genoma en
busca de amplificaciones y deleciones cromosómicas. La CGH se
desarrolló originalmente como un método para determinar el estado
relativo del número de copias en una muestra tumoral mediante la
hibridación de ADN derivado de un tumor diferencialmente marcado y
una muestra de referencia frente a extensiones cromosómicas en metafase.
Con el tiempo, esta técnica evolucionó en array de CGH, un método que
usa un microchip de ADN (microarray) que consiste en una disposición
ordenada de moléculas de ADN unidas a un soporte matriz sólido. Los
clones genómicos sobre el array, como cromosomas artificiales
bacterianos o sondas de oligonucleótidos sintetizados, actúan como
sustrato para el producto de hibridación. El array de HGC se basa en la
hibridación conjunta de ADN diana (paciente o tumor) diferencialmente
marcado y ADN control (de referencia) frente a sondas sobre la matriz
sólida. El ADN unido a cada sonda se cuantifica usando un escáner láser
que permite determinar ganancias o pérdidas relativas de un número de
copias entre las muestras diana y control. La resolución del array HGC
está, en teoría, limitada únicamente por el número de características del
array, los arrays comercializados proporcionan actualmente una
resolución de menos de 10 kb.
2. Análisis de chip o matriz (array) de SNP. La metodología para la
evaluación del número de copias ha evolucionado incluso más para incluir
el uso de sondas para la detección en el análisis de polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphism). La inclusión de
sondas de SNP tiene la ventaja de que puede evaluarse la cigosidad y, por
tanto, pueden definirse regiones del genoma que demuestran una pérdida
de heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity), neutral al número de
copias o debido a alteración del número de copias. Hay que señalar
también que el análisis de matriz (array) de SNP se basa típicamente en el
uso de una referencia de silicona frente a la que se compara una muestra
diana para evaluar la ganancia o la pérdida relativas de un número de
copias; una modificación que, por tanto, sólo requiere la hibridación de la
muestra diana sobre la matriz del array. Los microarrays cromosómicos
que llevan sondas tanto para sitios no polimórficos como de SNP
desempeñan actualmente un papel principal en el estudio de pacientes con
presuntos trastornos constitucionales debidos a alteraciones en el número
de copias cromosómicas. Cada vez más, este método se está aplicando en
los estudios oncológicos para evaluar el estado del número de copias y la

38
 cigosidad en una muestra tumoral.
a. Ventajas. Tanto el análisis del array de CGH como del array de SNP
permiten una valoración rápida del número de copias en todo el
genoma con una gran resolución usando ADN derivado de tejido
fresco y fijado. Pueden detectarse ganancias y pérdidas de
cromosomas enteros, así como alteraciones menores en el número de
copias en el rango de kilobases. El análisis del array de SNP también
permite una valoración de LOH.
b. Inconvenientes. Los reordenamientos equilibrados no pueden
detectarse por estos métodos. Las alteraciones muy pequeñas en el
número de copias (intragénicas) suelen estar por debajo del límite de
detección del análisis.
III. HIBRIDACIÓN IN SITU TISULAR. La hibridación in situ tisular para ARNm
es un método versátil aunque técnicamente exigente. Puede usarse para
correlacionar el nivel de expresión de un gen específico con cambios tisulares
característicos de una enfermedad o con el fenotipo de un tumor, o para
monitorizar la expresión transgénica en muestras de terapia génica. Sin embargo,
incluso cuando se optimiza, la sensibilidad de la técnica es menor que la de
métodos basados en la PCR, por lo que su uso no está muy extendido
actualmente.
IV. HIBRIDACIÓN CON ANÁLISIS DE SOUTHERN O TRANSFERENCIA
DE SOUTHERN (SOUTHERN BLOT). Este método de hibridación con filtro
consiste en purificación del ADN, digestión mediante una endonucleasa de
restricción, fraccionamiento del tamaño mediante electroforesis en gel,
transferencia e inmovilización sobre una membrana sintética de nitrocelulosa o
nailon, y a continuación, hibridación de una sonda específica de ácidos
nucleicos. La sonda se visualiza mediante métodos con radioisótopos o no
isotópicos, y la localización de la sonda indica no sólo la presencia de la
secuencia diana, sino también el tamaño del fragmento de ADN digerido por la
enzima en el que está contenida.
La hibridación con Southern blot se ha usado históricamente para detectar
reordenamientos genómicos característicos de tipos tumorales específicos, pero
también puede utilizarse para detectar diferentes alelos del mismo gen,
mutaciones puntuales, deleciones (pérdidas) e inserciones. Dado que el método
es cuantitativo, puede proporcionar información sobre el número de copias
génicas.
La hibridación con Southern blot ha sido un método fiable y versátil para el
análisis de ADN específico de secuencias, pero requiere al menos 10 mm3 de
tejido fresco y congelado en el que se ha producido una degradación limitada
del ADN. Aunque la técnica se usó ampliamente para el análisis molecular de
muestras tisulares durante varias décadas, los métodos basados en la PCR tienen
una fiabilidad similar, pero una mayor sensibilidad, suelen ser más rápidos y
menos complicados, requieren menos cantidad de tejido y pueden realizarse
sobre tejido FFPE.

39
V. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA. La reacción en cadena de
la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) posibilita la detección de un
gran número de anomalías cromosómicas, desde alteraciones estructurales
globales, como translocaciones y deleciones, hasta mutaciones de un solo par de
bases, en genes concretos. La PCR puede realizarse en áreas tumorales (o
incluso en células individuales) macro o microdisecadas a partir de extensiones
citológicas o tisulares preparadas de forma sistemática o separadas por
citometría de flujo. Los métodos de PCR cuentan con la ventaja de fomentar la
correlación entre anomalías genéticas y morfología tisular de regiones tumorales
específicas, poblaciones celulares específicas o incluso células concretas. La
utilidad clínica de la PCR se debe al amplio espectro de ADN modelo que puede
amplificarse, la extrema sensibilidad intrínseca de la técnica y el gran número de
variaciones del método básico que pueden realizarse.
A. PCR básica. Una mezcla para PCR incluye la muestra de ADN que se va a
analizar, una ADN polimerasa termoestable, los cuatro desoxinucleótido
trifosfatos (dNTP) y cebadores (primers) oligonucleótidos cortos
(típicamente, de unos 20 pares de bases de longitud) diseñados para ser
complementarios para las regiones que flanquean la secuencia de ADN de
interés. Con cada ciclo de PCR, se duplica la región de ADN de interés, lo
que conlleva una amplificación exponencial.
1. Ventajas. La PCR básica (y las variaciones descritas a continuación)
cuentan con muchas ventajas sobre las técnicas de hibridación Southern
blot y Northern blot que se han usado tradicionalmente para analizar
regiones específicas de ADN y ARNm. El análisis basado en la PCR
puede completarse en horas, en lugar de en días, puede aplicarse a un
espectro más amplio de tejidos (incluyendo tejido fresco, congelado o
fijado), requiere mucha menos cantidad de ADN o ARN modelo, puede
detectar ADN o ARN diana incluso cuando se presenta en un contexto de
un gran exceso de secuencia no diana y tiene una gran versatilidad.
2. Limitaciones. Cuando se optimiza, la PCR puede detectar una célula
anómala en un conjunto de 105 células sanas, y puede detectar genes de
una sola copia de células concretas. Sin embargo, son muchos los factores
técnicos que conspiran para reducir la sensibilidad clínica de la PCR. La
limitación práctica más importante es la degradación de ADN o ARN
diana, sobre todo cuando se extrae de tejido fijado.
La sensibilidad extrema de la PCR exige prestar una atención
constante a la organización del laboratorio y el diseño de la prueba, para
evitar la contaminación de la muestra, el punto técnico más complicado.
La contaminación puede evitarse considerablemente mediante una técnica
de laboratorio y un mantenimiento meticulosos, la separación física y la
contención de las diversas etapas del procedimiento de la PCR, y la
irradiación UV regular de los espacios de trabajo del laboratorio y de los
instrumentos, para degradar cualquier ADN transitorio suelto.
Por su diseño, la PCR sólo analiza la región cromosómica flanqueada

40
 por los cebadores empleados. Por tanto, a diferencia de la citogenética
convencional, la PCR no revisa todo el genoma. Igualmente, la RT-PCR
sólo analiza el ARNm diana y no proporciona información sobre la
presencia de mutaciones ni el nivel de transcripción de otros genes
relacionados. Así pues, el diseño del análisis mediante PCR es un factor
esencial que afecta a la sensibilidad clínica.
B. PCR con transcriptasa inversa. En la PCR con transcriptasa inversa (RT-
PCR), el ARNm se extrae de la muestra y se transcribe inverso en ADN
complementario (ADNc). A continuación, este ADNc actúa como modelo o
plantilla en una amplificación mediante PCR posterior. El uso de la RT-PCR
permite la amplificación directa de la región codificante de secuencias de
ADN multiexón cortadas y empalmadas (spliced). Esta técnica también
permite la detección de translocaciones dirigidas, entre ellas BCR-ABL.
C. PCR multiplex. Este método consiste en la amplificación simultánea de
múltiples secuencias diana en un solo tubo de reacción mediante el uso de
múltiples pares de cebadores. Se utiliza para evaluar algunos puntos
diferentes buscando la presencia de una mutación en una sola reacción, con lo
que es un método de cribado práctico. Las múltiples secuencias de interés
deben estar suficientemente espaciadas en el cromosoma, o encontrarse en
cromosomas diferentes, para evitar episodios de cebado cruzado (cross-
priming).
D. PCR específica de metilación. El tratamiento previo de la muestra de ADN
con bisulfito sódico, que reduce citosinas no metiladas a uracilo, imposibilita
la evaluación del estado de metilación de sitios CpG concretos. Este método
se usa en pruebas para caracterizar patrones de silenciación génica
específicos que se correlacionan con subgrupos tumorales que es probable
que respondan a pautas concretas de quimioterapia.
E. PCR cuantitativa. Denominada también PCR en tiempo real, este método
permite una cuantificación más fiable de la cantidad de ADN de entrada que
sea posible mediante la medición tradicional de criterios de valoración del
producto de ADN. Dado que el producto de la PCR se cuantifica a medida
que la reacción progresa (en tiempo real), en lugar de tras completar la PCR,
evita los posibles artefactos de la eficiencia de la amplificación. La PCR
cuantitativa suele proporcionar mediciones más precisas de ADN o ARNm de
las que pueden llegar a alcanzarse mediante métodos basados en la
hibridación con filtro o en microchips (microarrays).
Cuando el sustrato es el ARNm, puede usarse la RT-PCR cuantitativa para
correlacionar cambios en la expresión génica con las manifestaciones clínicas
de una enfermedad o un tipo de tumor específico. Un ejemplo de uso actual
es el estudio Oncotype DX del cáncer de mama (Genomic Health, Inc;
Redwood City, CA), que mide la expresión de 21 genes mediante RT-PCR y
aplica una fórmula para calcular una puntuación de recurrencia.
VI. ANÁLISIS DE SECUENCIAS DE ADN
A. Métodos directos de análisis de secuencias. Aunque la mayoría de los

41
 diagnósticos moleculares supone buscar en el ADN variantes de secuencias,
en una minoría de análisis se realiza la secuenciación per se. Los datos de la
secuencia son algo complicados de integrar en un proceso de trabajo de
laboratorio, ya que la lectura consiste en la secuencia alfabética del ADN, que
requiere manipulación o inspección visual para extraer un resultado de
prueba, mientras que pruebas con lecturas sustitutas, como la presencia o la
ausencia de una banda sobre un gel de agarosa, son más propicias para
multiplex y su realización puede ser más barata. Sin embargo, la
secuenciación es inestimable en escenarios en los que pueden producirse
numerosas variantes diferentes, como en las pruebas génicas de BRCA1 y
BRCA2 en el cáncer de mama-ovario hereditario.
Prácticamente todos los análisis sistemáticos de secuencias de ADN
directos son automáticos y se realizan sobre moldes (plantillas) generadas por
el método de terminación de cadena (secuenciación Sanger). Aunque estas
reacciones necesitan una cantidad muy escasa de ADN modelo, la cantidad
de ADN presente en muestras del paciente casi nunca es suficiente para el
análisis sin un paso de amplificación preliminar, generalmente PCR. El
modelo amplificado por PCR se usa como entrada para una reacción de
secuenciación cuyo producto es una mezcla de fragmentos de ADN
monocatenario de varias longitudes, cada uno marcado en un extremo con un
fluorocromo que indica la identidad del nucleótido 3’. A continuación, se
determinan estos productos mediante electroforesis capilar con detección
fluorescente.
B. Análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Los polimorfismos
de un solo nucleótido (SNP) son frecuentes en el genoma humano, y una vez
que se une una serie de SNP con una mayor susceptibilidad a una enfermedad
determinada, un pronóstico o una respuesta a un tratamiento, el análisis
focalizado de los SNP (también conocido como análisis de haplotipos) puede
sortear la necesidad de un análisis de secuencias de ADN más amplio. Es
probable que catálogos más precisos de SNP, con identificación de «marcas
de SNP» ligadas a rasgos de interés, conviertan al análisis sistemático de SNP
en una herramienta clínica importante.
C. Métodos indirectos de análisis de secuencias. Una vez que se han
caracterizado alelos normales y mutantes en un locus específico mediante
análisis directo de secuencias de ADN, los métodos indirectos pueden
proporcionar con frecuencia la suficiente información de secuencias para que
sea de utilidad clínica. Entre estas técnicas indirectas se encuentran la
discriminación alélica por tamaño, el análisis de polimorfismos de longitud
de fragmentos de restricción (RLFP, restriction fragment length
polymorphism), el análisis heteroduplex, la electroforesis en gel de gradientes
desnaturalizantes, la división de nucleótidos desemparejados, la reacción en
cadena de la ligasa, la prueba de truncamiento de proteínas y numerosas
variantes, que se usan en solitario o combinadas.
D. Análisis de secuencias mediante tecnología de microchips de ADN
(microarray). Los micro-chips de ADN de densidad elevada han encontrado

42
 su mayor uso en la evaluación, basada en la hibridación, de la expresión
génica, y como microchips cromosómicos para detectar anomalías del
cariotipo, pero el análisis de hibridación basado en chips también es una
plataforma adecuada para el análisis de secuencias. Los microchips de ADN
se han desarrollado para la detección simultánea de numerosas secuencias
víricas y para la genotipificación de múltiples posiciones clínicamente
significativas en genes como CFTR y TP53. La secuenciación basada en
microchips de ADN ha disminuido su frecuencia de uso en la clínica práctica
a medida que ha aumentado la disponibilidad de las tecnologías de
secuenciación directa.
E. Secuenciación clínica de nueva generación. Los métodos de secuenciación
«de nueva generación» (NGS, next-generation sequencing) han
revolucionado las ciencias biológicas al aumentar espectacularmente el
rendimiento de la secuenciación de ADN. Muchas de las técnicas NGS
actualmente disponibles se han descrito como plataformas de secuenciación
de array cíclicas, porque consisten en la dispersión de secuencias diana a
través de la superficie de un array bidimensional, seguido de la
secuenciación de esas dianas. Las lecturas de secuencias cortas resultantes
pueden ensamblarse de nuevo o, algo mucho más frecuente en las
aplicaciones clínicas, alinearse a un genoma de referencia. Las plataformas
Illumina (Illumina Inc., San Diego, CA), Ion Torrent (Thermo Fisher
Scientific, Waltham, MA) y Roche 454 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)
son las más utilizadas en este momento.
La NGS tiene varias características que resultan atractivas en las pruebas
oncológicas. Dado que cada fragmento de estudio se secuencia
individualmente, los datos resultantes pueden determinar heterogeneidad de
secuencia intratumoral, desvelando la estructura clonal del tumor. La NGS
puede llegar a detectar las cuatro clases principales de variación genética:
variantes de un solo nucleótido, inserciones y deleciones, variantes
estructurales y variantes en el número de copias. La técnica puede realizarse
sobre ADN extraído de tejido incluido en parafina, fijado con formol, un tipo
de muestra habitualmente disponible. Por último, aunque estas pruebas no
son baratas de momento, el costo por nucleótido secuenciado es
extremadamente bajo, y el costo de la prueba aumenta menos que de forma
lineal con respecto al tamaño de la región analizada.
Aunque la NGS se desarrolló en un principio como una técnica de
investigación, se ha observado que desempeña papeles importantes en los
estudios clínicos. Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT, noninvasive
prenatal testing), basadas en el análisis de ADN fetal sin células en la
circulación materna, ha provocado un descenso muy importante de los
procedimientos invasivos para diagnóstico prenatal y el American College of
Obstetritians and Gynecologists lo recomienda actualmente en las mujeres
con riesgo elevado de aneuploidía fetal. La NGS también se ha adoptado
como una plataforma para la secuenciación simultánea de múltiples genes en
trastornos generales, entre ellos síndromes neoplásicos familiares. Sin

43
 embargo, la aplicación más importante de la NGS en oncología clínica es el
desarrollo de pruebas para detectar variantes somáticas procesables en
múltiples genes relacionados con el cáncer. Estos «panales oncológicos»
impulsan el hecho de que la evaluación de genes individuales ya no es
suficiente para guiar la selección de tratamientos dirigidos. La detección
simultánea de variantes en múltiples genes es potencialmente un método más
amplio y rentable que las pruebas secuenciales de genes individuales, lo que
proporciona una gran cantidad de datos predictivos o pronósticos en un
intervalo de tiempo clínicamente importante.
VII. PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA BASADO EN MICROCHIPS DE
ADNA (MICROARRAY). Las características morfológicas de enfermedad son
esencialmente reflejos de una expresión génica alterada en células enfermas. Por
tanto, la caracterización de alteraciones específicas de enfermedad en la
expresión génica es un área de gran interés. Debido a las limitaciones de la
hibridación Northern blot, se han desarrollado algunos nuevos métodos para
identificar genes con expresión diferenciada, de los cuales la tecnología de
microchips de ADN es la de uso más extendido.
La tecnología de microchips se basa en el principio de hibridación de ácidos
nucleicos. Fundamentalmente, un microchip (o chip génico) de ADN emplea
múltiples series (sets) de ADN u oligonucleótidos complementarios a los miles
de genes que se van a investigar, cada uno de ellos fijado en una localización
conocida sobre un sustrato de vidrio o membrana de nailon del tamaño de un
chip de ordenador. Cuando se usa como inicio ARN extraído de la muestra
clínica, los microchips posibilitan la medición rápida de la expresión de miles
de genes en paralelo. Se realiza la hibridación en el chip de ARN de prueba (o
diana) marcado con fluoróforo (fluorocromo) derivado de la muestra, y la luz
emitida producida por escáner láser permite cuantificar la expresión génica
incluso de transcritos poco abundantes.
1. Aplicaciones. Aunque todavía experimentales en gran medida, las técnicas
basadas en microchips de ADN se usan cada vez más en el entorno clínico,
para demostrar diferencias específicas y reproducibles en los perfiles de
expresión génica que tienen utilidad diagnóstica, o que pueden usarse para
predecir el pronóstico o la respuesta a pautas terapéuticas concretas. Uno de
estos estudios que ha accedido al uso clínico es MammaPrint (Agendia, Inc.,
Irvine, CA), un análisis índice multivariable diagnóstico in vitro (IVDMIA)
autorizado por la FDA. La prueba mide la expresión de 70 genes sobre una
plataforma de microchips de ADN para clasificar pacientes en un grupo de
alto riesgo o un grupo de bajo riesgo.
2. Limitaciones. La tecnología de expresión génica basada en microchips de
ADN sólo se ha podido aplicar hasta hace muy poco tiempo para tejido fresco
o congelado, si bien se ha demostrado actualmente que puede llegar a
validarse para muestras FEPE. Otro reto importante al que se enfrenta la
determinación del perfil de expresión basada en microchips (así como otras
técnicas sobre todo el genoma) es la interpretación de la cantidad masiva de
datos generados por cada muestra estudiada.

44
VIII. TÉCNICAS EMERGENTES
A. Farmacogenética. Además de producir anomalías genéticas con
especificidad tumoral, se ha calculado que la variación génica es responsable
del 20% al 95% de la variabilidad en el metabolismo, la disposición y el
efecto de los fármacos usados para tratar pacientes con cáncer. La
farmacogenética ofrece la oportunidad, no sólo de optimizar la eficacia del
tratamiento, sino también de minimizar los efectos tóxicos. En muchos
centros se utiliza actualmente la genotipificación prospectiva de algunos
genes diana para orientar el tratamiento antineoplásico y las opciones de
dosis. Aquí se incluyen mutaciones puntuales de la tiopurina metiltransferasa
(TPMT) en el tratamiento con mercaptopurina para la leucemia aguda,
polimorfismos en la región promotora de la timidilato sintasa (TSER) en el
tratamiento con 5-fluorouracilo para el cáncer colorrectal y variantes de la
región promotora de la UDP glucuronosil transferasa (UGT1A1) en el
tratamiento con irinotecán para el cáncer colorrectal metastásico. El análisis
en todo el genoma del papel de la variación genética para predecir la
respuesta individual de un paciente al tratamiento con un fármaco específico
se conoce con el nombre de farmacogenómica.
B. Análisis de modificaciones epigenéticas. Se han desarrollado técnicas para
la detección cuantitativa del estado de metilación de cada gen humano
individualmente. Debido al efecto de los cambios epigenéticos sobre la
expresión génica, es razonable anticipar que el patrón de metilación en
grupos definidos de locus puede, finalmente, llegar a ser un componente de la
evaluación anatomopatológica de tumores concretos. Actualmente, ninguna
técnica basada en la metilación se ha asociado a un beneficio clínico claro.
C. Proteómica. Esta técnica se centra en el análisis de patrones de expresión
proteínica, en lugar de en el análisis de ácidos nucleicos. Se han desarrollado
métodos, con gran sensibilidad y de alto rendimiento, para la evaluación de
perfiles de expresión proteínica: métodos que posibilitan la identificación de
patrones que se correlacionan con tumores malignos específicos, mutaciones
subyacentes, cambios epigenéticos, perfiles de transcripción, respuesta a
tratamientos farmacológicos, etcétera.
D. Análisis de interferencia de ARN. Se ha aclarado recientemente que varias
clases de moléculas de ARN monocatenarias y bicatenarias cortas que son
responsables de interferencia de ARN (ARNi) desempeñan un importante
papel en la regulación de la expresión génica. La demostración de que el
perfil de ARNmi (una clase de ARN pequeños que median la ARNi) es
diferente en el tejido sano y el neoplásico, que alteraciones en ARNmi son
oncogénicas y que métodos basados en ARNi pueden tener un beneficio
terapéutico sugiere que el análisis de moléculas pequeñas de ARN, ya sea
individualmente o basándose en todo el genoma, puede tener un importante
papel en el futuro en la evaluación molecular de los tumores.

AGRADECIMIENTO

45
Los autores dan las gracias a los Dres. John Pfeifer y Barbara Zehnbauer, autores de
la edición anterior de este capítulo.

LECTURAS RECOMENDADAS
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46
 I. EL PAPEL CAMBIANTE DEL CIRUJANO ONCÓLOGO EN EL SIGLO
XXI. El tratamiento oncológico inicial se centraba en la extirpación quirúrgica
como modalidad terapéutica primaria en los tumores sólidos. Se afirmó que la
diseminación del cáncer se producía secuencialmente desde la localización
primaria hacia los ganglios linfáticos regionales y, a continuación, a
localizaciones distantes. Por tanto, se formuló la hipótesis de que la extirpación
local completa de todas las células cancerosas lograría el control efectivo de la
enfermedad. En los pacientes con un cáncer sin tratar, la mediana de
supervivencia se medía con frecuencia en meses. La resección precoz en bloc (en
bloque) de tumores con tejido circundante sano contiguo y ganglios línfáticos
mejoró la supervivencia global, y como consecuencia, se realizaron resecciones
cada vez más amplias y agresivas de los tumores malignos. Cuando la mejoría
inicial en términos de supervivencia empezó a estancarse, se hizo evidente que
las resecciones sucesivamente mayores para lograr el control locorregional de
tumores de mayor tamaño no se traducían necesariamente en un beneficio
adicional sobre la supervivencia. Todo ello condujo a comprobar y desarrollar
estrategias de cribado o tamizaje (selección) y tratamientos adyuvantes
(complementarios). A medida que la asistencia médica y quirúrgica del paciente
oncológico se ha ido precisando cada vez más, los cirujanos han sido también
capaces de desarrollar técnicas quirúrgicas que disminuyen la morbilidad y la
mortalidad perioperatorias, al mismo tiempo que proporcionan los mismos
resultados oncológicos. En muchos tumores malignos, se están usando
protocolos de tratamiento neoadyuvante prequirúrgico (citorreductores) para
reducir la extensión de la resección necesaria para lograr el control locorregional
de tumores o para identificar pacientes con una biología tumoral agresiva que
probablemente no se beneficiarán de la cirugía con intención de curar. Además,
se cuenta con técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas que disfrutan
actualmente de un amplio uso en el tratamiento quirúrgico de una gran
diversidad de tumores sólidos. El papel actual del cirujano en el tratamiento de
los pacientes con cáncer abarca un amplio espectro de procedimientos
quirúrgicos para el diagnóstico, el control local, la curación y la paliación.
II. PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS: OBTENCIÓN DE MATERIAL
PARA EL DIAGNÓSTICO. Una vez que se ha identificado una lesión, una de
las funciones del cirujano oncólogo es proporcionar material adecuado para

47
establecer un diagnóstico definitivo. El método de biopsia requiere la
consideración del diagnóstico diferencial, la cantidad de tejido necesario para el
diagnóstico definitivo, la localización de la lesión y las posibles formas de
tratamiento. Cuando se localiza tumor viable, es preferible realizar las biopsias
de las lesiones en la periferia, porque las partes centrales (cores) de los tumores
sólidos pueden estar necróticos. Esto también permite que el anatomopatólogo
evalúe la invasión del tejido sano, ya que algunos tumores (p. ej., tiroideos)
presentan índices mitóticos bajos y características citológicas triviales o
insignificantes, lo que es insuficiente para determinar la malignidad o el
diagnóstico preciso. Los principios generales para realizar la biopsia consisten
en obtener tejido de muestra representativo, obtener tejido adecuado para
establecer el diagnóstico, procurar tejido que sea viable, minimizar la
contaminación de tejidos adyacentes no afectados, orientar el tejido para el
análisis de los márgenes y proporcionar al anatomopatólogo tejido en
condiciones adecuadas (fresco o fijado). De igual manera, en estos tiempos en
que se precisa el diagnóstico molecular y estudios de secuenciación genómica, es
importante el manejo del tejido de forma particular para poder obtener ácidos
nucleicos y material molecular para su análisis.
A. Citología mediante aspiración con aguja fina. La punción-aspiración con
aguja fina (FNA, fine needle aspiration) proporciona extensiones de células
individuales y agregados para análisis citológico. La biopsia se realiza con
una aguja de calibre 22 a 25 (22G-25G), que puede guiarse percutáneamente
hacia las localizaciones más anatómicas. Puede recurrirse a la guía mediante
técnicas de imagen (entre ellas, la ecografía endoscópica o endobronquial)
para mejorar la precisión de la obtención de la muestra en las lesiones no
palpables o las localizadas en tejidos profundos. Aunque el trayecto de la
aguja se contamina, teóricamente, con células malignas, en la práctica, las
metástasis en el trayecto de la FNA casi nunca constituyen un problema
clínico. El diagnóstico se basa en las características citológicas de las células,
entre ellas la cohesión, la morfología nuclear y citoplásmica, y el número de
células contenido en la muestra. Una de las ventajas de la FNA es que pueden
obtenerse muestras de un área amplia del tumor. Entre las limitaciones de la
FNA, se encuentran: a) tamaño pequeño de la muestra, b) ausencia de
información sobre la arquitectura histológica que no puede distinguir entre
tumores in situ e invasivos (mama, tiroides), c) incapacidad para determinar
la gradación de los tumores y d) interpretación de determinadas tinciones
inmunohistoquímicas. La FNA puede ser útil para el diagnóstico del linfoma
recurrente; sin embargo, para establecer un diagnóstico primario de linfoma
se requiere más cantidad de tejido.
B. Biopsia con aguja gruesa. Las biopsias con aguja gruesa proporcionan
fragmentos de tejido, lo que permite la evaluación de la arquitectura tumoral.
La biopsia se realiza con agujas de calibre 14 a 16 (14G-16G) diseñadas
específicamente para este fin (aguja hueca, tru-cut). Con dispositivos
asistidos por vacío, pueden obtenerse muestras de biopsia de mayor tamaño y
más representativas. Las biopsias con aguja gruesa también pueden

48
 combinarse con técnicas de imagen, como la mamografía (biopsia core
estereotáxica), tomografía computarizada (TC) o ecografía (ultrasonido). Si la
aguja falla o corta el tumor maligno, la biopsia puede dar un resultado
negativo falso, algo que puede suceder con tumores muy escleróticos como el
de mama. La complicación más frecuente de las biopsias con aguja gruesa es
la hemorragia, y el procedimiento debe realizarse con precaución en
pacientes con coagulopatías. No puede llevarse a cabo este procedimiento en
las masas localizadas junto a grandes estructuras vasculares, órganos huecos
o en el sistema nervioso central (SNC).
C. Biopsia cutánea en sacabocados. Las biopsias en sacabocados se usan para
obtener tejido de lesiones cutáneas usando hojas de bisturí redondeadas de 2
mm a 6 mm. Se obtiene una muestra de piel de espesor completo que incluye
grasa subcutánea. El procedimiento es sencillo de realizar, con escasas
complicaciones y es útil para obtener tejido para el diagnóstico
histopatológico de lesiones cutáneas sospechosas (melanoma, carcinoma
basocelular o carcinoma escamoso [epidermoide]) que pueden requerir
posteriormente la resección quirúrgica definitiva.
D. Biopsia abierta
1. Biopsia por incisión (incisional). En ocasiones, las neoplasias no son
propicias para realizar una biopsia con aguja percutánea debido a la
localización anatómica, la necesidad de gran cantidad de tejido para
establecer el diagnóstico (sarcomas) o la preocupación porque se
produzcan errores en la obtención de la muestra en lesiones que son
difusas. Una biopsia por incisión (o incisional) es el método más
conveniente para obtener tejido y establecer el diagnóstico definitivo.
Estos procedimientos suelen realizarse de forma ambulatoria. Se extirpa
una cuña de tejido de la periferia de la lesión del tamaño suficiente como
para poder establecer un diagnóstico exacto. Debe lograrse una hemostasia
excelente para evitar la diseminación hematógena. La biopsia por incisión
debe planificarse de forma que pueda incluirse en el tejido que se va a
extirpar mediante cirugía posterior (longitudinal en los sarcomas de
extremidades) porque algunos tumores tienden a «sembrar» la incisión de
biopsia. Una localización de la biopsia lejos de la posible incisión
quirúrgica puede hacer peligrar gravemente los intentos posteriores de
control quirúrgico del tumor o posibles procedimientos de conservación
de la extremidad y puede comprometer la cirugía.
2. Biopsia por excisión (excisional). Las biopsias por excisión eliminan la
lesión completa y son más adecuadas para lesiones pequeñas,
particularmente cuando no resulta adecuada la biopsia con aguja por
motivos técnicos, de seguridad o diagnósticos, o allí donde la arquitectura
macroscópica de la lesión repercute en el diagnóstico. En tumores
malignos pequeños (melanoma, cáncer de mama, sarcoma y carcinomas
basocelulares) puede ser curativa. Dependiendo del tamaño de la lesión y
del cierre que se requiere, las biopsias por excisión pueden realizarse en
una consulta médica o en el quirófano. Todas las muestras deben

49
 orientarse para poder evaluar los márgenes de un modo fiable. Esto
permite al cirujano la resección de tejido adicional por si los márgenes no
son adecuados o próximos.
III. ESTADIFICACIÓN O ESTADIAJE: DETERMINACIÓN DE LA
EXTENSIÓN DE LA ENFERMEDAD Y POSIBILIDAD DE
EXTIRPACIÓN. Cuando se sospecha la existencia de enfermedad a distancia,
la mayoría de los tumores malignos pueden estadificarse mediante TC,
tomografía por emisión positrónica (PET, positron emission tomography),
resonancia magnética (RM) o gammagrafía ósea. Sin embargo, los
procedimientos de estadificación quirúrgica en casos de melanoma, cáncer de
mama, algunas neoplasias malignas abdominales y tumores malignos torácicos
son más sensibles que los métodos radiológicos actualmente disponibles y
cambian el tratamiento del paciente en un gran porcentaje de casos.
A. Mediastinoscopia. La mediastinoscopia se usa para la estadificación
preoperatoria del carcinoma broncogénico y la evaluación de adenopatías
mediastínicas. Es el método más preciso para la estadificación de ganglios
linfáticos mediastínicos. El procedimiento se realiza bajo anestesia general.
Se practica una incisión quirúrgica transversal por encima de la escotadura
esternal y se introduce un mediastinoscopio a lo largo de la tráquea. Pueden
biopsiarse ganglios linfáticos de las estaciones ganglionares pretraqueal,
subcarínica y paratraqueal, y examinarse para detectar la posible presencia de
afectación metastásica. El procedimiento es muy sensible (100%) y
específico (90%) para la estadificación del carcinoma broncogénico, y la
morbilidad y la mortalidad son escasas. La ecografía endoscópica y la
ecografía endobronquial también pueden usarse para obtener biopsias con
aguja de ganglios linfáticos mediastínicos. Juntas, estas tres técnicas
(ecografía endoscópica, ecografía endobronquial y mediastinoscopia) son
herramientas importantes para ayudar a estadificar los ganglios linfáticos
mediastínicos.
B. Laparotomía. La estadificación radiográfica y la laparoscopia han sustituido
en gran medida a la laparotomía. Esta última se usa, de forma selectiva, en la
estadificación del cáncer ovárico y el cáncer testicular no seminomatoso. El
procedimiento se realiza con anestesia general a través de una incisión en la
línea media, tiene una morbilidad escasa y el período de recuperación es
breve. Entre las complicaciones destacan la infección, la hemorragia, la
dehiscencia de la herida, y episodios inusuales relacionados con la
exploración de los contenidos intraabdominales y la anestesia general.
C. Laparoscopia. Los métodos laparoscópicos para la estadificación de los
pacientes con cáncer se efectúan actualmente de forma sistemática ante
diversos tumores malignos intraabdominales (hígado, páncreas, estómago y
carcinoma medular tiroideo). Se ha demostrado que la laparoscopia
disminuye la incidencia de laparotomías innecesarias para tumores no
resecables hasta en el 70% de los pacientes con neoplasias malignas
abdominales. La laparoscopia diagnóstica para estadificación suele realizarse
en el momento en que se realiza una excisión de laparotomía o laparoscópica

50
 con intención curativa. Si se detecta la presencia de enfermedad a distancia o
irresecable, se evita así la realización de una disección laparoscópica extensa
o una laparotomía innecesaria. El procedimiento se efectúa bajo anestesia
general. Pueden obtenerse biopsias de órganos sólidos, ganglios linfáticos y
lesiones sugestivas. Cuando la laparoscopia se combina con ecografía
intraoperatoria, pueden identificarse lesiones que se encuentran en la
profundidad del parénquima de un órgano, así como la invasión tumoral de
estructuras adyacentes, como vasos sanguíneos importantes. Esto es
especialmente útil en la evaluación de tumores malignos hepáticos y
pancreáticos, y puede ser la técnica de imagen más sensible para la detección
de metástasis hepáticas. El procedimiento conlleva escasas complicaciones y
puede realizarse de forma ambulatoria. Las metástasis en la ubicación de los
puertos y la diseminación intraabdominal por el neumoperitoneo, si bien
constituyen un problema teórico, son poco frecuentes (menos del 1% de los
casos).
D. Linfadenectomía. La localización, el tipo de cáncer y la evidencia clínica de
afectación ganglionar son los principales elementos a tener en cuenta al
realizar la linfadenectomía. La presencia de afectación ganglionar y su
extensión es el indicador de riesgo más fiable de desarrollo de enfermedad a
distancia en numerosos tumores malignos. En general, los ganglios linfáticos
regionales deben extirparse cuando la probabilidad de metástasis es elevada o
si se encuentra afectación ganglionar en la exploración clínica. Si es posible,
la extirpación de los ganglios linfáticos regionales debe realizarse en el
momento de la cirugía primaria. Si se encuentra un ganglio de un tamaño
superior a 3 cm, es probable que el tumor tenga una extensión
extraganglionar y que afecte a la grasa periganglionar. Estos ganglios
linfáticos deben extirparse con la grasa circundante y, si la morbilidad es
escasa, con los nervios adyacentes (nervio sensorial braquial intercostal de la
axila). El beneficio de la linfadenectomía sobre la supervivencia varía según
el tumor maligno y está muy influido por la eficacia de la quimioterapia
adyuvante del cáncer en cuestión. Por tanto, el objetivo de la linfadenectomía
en todos los casos de cáncer es la obtención del suficiente tejido ganglionar
para establecer adecuadamente el estadio del paciente. En los tumores
malignos en los que la linfadenectomía mejora la supervivencia, la extensión
óptima de la resección proporciona el mejor resultado oncológico sin someter
al paciente a una morbilidad y mortalidad quirúrgicas innecesarias. En
algunos casos, como en el adenocarcinoma gástrico, la extensión ideal de la
linfadenectomía es un asunto de estudio y polémica. La principal morbilidad
de la linfadenectomía regional axilar o inguinal es el linfedema de la
extremidad y la lesión de nervios adyacentes. Linfadenectomías más amplias
en el tórax o el abdomen pueden causar una mortalidad quirúrgica mayor, así
como lesión de órganos circundantes o estructuras neurovasculares
importantes.
E. Biopsia del ganglio centinela. La biopsia del ganglio centinela (SLNB,
sentinel lymph node biopsy) se basa en datos que demuestran el drenaje

51
 linfático jerárquico que se produce desde el tumor primario hacia el primer
ganglio linfático de drenaje (ganglio linfático centinela) y, a continuación,
hacia el resto de ganglios de la cuenca linfática regional. Numerosos estudios
han demostrado que los tumores malignos localizados metastatizan en el
ganglio centinela antes de afectar a otros ganglios de la cuenca de drenaje.
Por tanto, la presencia o ausencia de afectación metastásica en el ganglio
linfático centinela predice el estado de toda la cuenca de drenaje linfático
regional. La biopsia del ganglio centinela se usa actualmente para estadificar
la axila en el cáncer de mama y las cuencas de drenaje ganglionar regionales
en el melanoma, y se está investigando su uso en otros tumores malignos
(ginecológicos, de cabeza y cuello). Se utilizan dos técnicas para el mapeo
(cartografiado) linfático, que pueden emplearse de forma independiente o en
combinación. La primera de ellas consiste en la inyección alrededor de la
lesión de un coloide marcado radiactivamente, que se sigue radiológicamente
y/o durante la cirugía usando una sonda gamma. En la segunda técnica se
emplea un colorante azul (azul de isosulfán y azul de metileno), que se
inyecta durante la intervención quirúrgica alrededor del tumor y se sigue
hasta filtrarse a través de los linfáticos. En ambas técnicas, se realiza una
incisión en el borde de la cuenca ganglionar y se identifica el ganglio
centinela siguiendo los conductos linfáticos azules o radioactivos hasta
encontrar el primer ganglio azul o radioactivo. Si es posible que esté afectada
más de una cuenca de drenaje ganglionar, puede realizarse una
linfogammagrafía preoperatoria para identificar las cuencas ganglionares de
drenaje. En manos expertas, el procedimiento tiene una especificidad y una
sensibilidad muy elevadas. Las ventajas de la biopsia del ganglio centinela
son las disecciones de ganglios linfáticos selectivos en los pacientes que más
se beneficiarían, evitar la morbilidad asociada a la eliminación de ganglios
linfáticos en los pacientes con escaso riesgo de enfermedad y la posibilidad
de realizar tinciones inmunohistoquímicas o reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) para detectar afectación con micrometástasis. Los
inconvenientes de la biopsia del ganglio centinela están relacionados con la
habilidad y experiencia de quien la realice, que puede dar lugar a un índice
importante de negativos falsos.
IV. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO. En la planificación quirúrgica hay que
tener en cuenta el estadio y la localización del tumor, el estado general del
paciente, la morbilidad y mortalidad previstas del procedimiento, la probabilidad
de éxito del tratamiento, y la disponibilidad y la eficacia de otras modalidades
terapéuticas. La resección quirúrgica de tumores sólidos proporciona un control
local excelente y es actualmente la única opción curativa de la mayoría de los
tumores sólidos.
A. Resección primaria
1. Principios de la resección quirúrgica. El principal objetivo de la cirugía
oncológica es la extirpación completa de la enfermedad local o regional,
para lograr el control local y para disminuir el riesgo de recidiva local.
Para ello, se extirpa la lesión primaria con márgenes adecuados de tejido

52
 sano circundante para minimizar el riesgo de recidiva local. Antes de
emprender cualquier procedimiento quirúrgico, hay que tener en cuenta el
estadio de la enfermedad, los mecanismos de diseminación local, y la
morbilidad y la mortalidad del procedimiento. En los pacientes con
enfermedad metastásica, el control a largo plazo puede no ser tan
importante como en los pacientes con enfermedad localizada, que pueden
llegar a curarse mediante cirugía, si bien en estos casos la cirugía puede
ser paliativa. Para alcanzar con éxito el control local, es esencial conocer
las vías más habituales de diseminación de los diversos tipos histológicos
de cáncer. Dependiendo de la célula de origen, los tumores malignos
pueden diseminarse por vía mucosa, submucosa, a lo largo de planos de
las fascias musculares o a lo largo de nervios (Tabla 3-1). Gracias a los
avances de la anestesia, los métodos quirúrgicos mínimamente invasivos,
los cuidados postoperatorios y los procedimientos reconstructivos, los
grandes procedimientos quirúrgicos pueden realizarse con seguridad en
pacientes ancianos y en pacientes con múltiples afecciones concomitantes.
Durante la intervención quirúrgica, el éxito de la resección exige una
buena exposición, la extirpación de puntos de biopsias previas, el
mantenimiento de un campo quirúrgico limpio (sin sangre) para visualizar
la magnitud de la extensión del tumor, y la resección en bloque del tumor
y de tejido sano circundante. La recidiva local o la siembra en la herida
pueden reducirse al mínimo teóricamente mediante la mínima
manipulación del tumor, confinando la disección al tejido sano y
realizando la ligadura precoz de los principales vasos nutrientes en su
origen. La extirpación completa de los tumores tiene muchos efectos
favorables, entre ellos la reducción al mínimo de la enfermedad residual y
la eliminación de células hipóxicas, poco vascularizadas, que son
resistentes a los fármacos y a la radiación.
2. Lesiones premalignas y cirugía preventiva. La cirugía está indicada en
lesiones premalignas y tumores malignos no invasivos de la piel, la boca,
el cuello uterino, el colon, la mama y la glándula tiroidea, si bien sólo una
proporción de estas lesiones pueden progresar hacia lesiones malignas
(Tabla 3-2). Se han descrito varios trastornos hereditarios asociados a un
mayor riesgo de sufrir cáncer. La cirugía puede reducir significativamente
la incidencia del cáncer (Tabla 3-3).
B. Principios quirúrgicos
1. Anatomía. La localización anatómica de los tumores malignos es un
punto importante a tener en cuenta en la planificación quirúrgica. Algunos
tumores no pueden tratarse adecuadamente sólo con resección quirúrgica
debido a limitaciones anatómicas, lo que puede conllevar una extirpación
incompleta (nasofaringe). En ocasiones, la enfermedad residual
microscópica tras la resección quirúrgica puede tratarse de forma eficaz
con radiación adyuvante para disminuir la recidiva local. Los pacientes
cuyas lesiones afectan íntimamente a los vasos sanguíneos principales
(pulmón/aorta) o afectan bilateralmente a un órgano esencial (hígado), o

53
 aquellos con una expectativa de vida limitada debido a la evolución
natural de la enfermedad pueden no obtener beneficios de la resección
quirúrgica.

CMTF, cáncer medular tiroideo familiar; MEN, neoplasia endocrina múltiple.

2. Tratamiento neoadyuvante antes de la resección. Si una lesión puede

extirparse y está localizada en el momento del diagnóstico, la cirugía
podrá realizarse. Las lesiones de gran tamaño o las que invaden

54
 estructuras circundantes que en principio no son resecables pueden
someterse a una reducción de volumen con quimioterapia o radioterapia
inicial (neoadyuvante). Esta estrategia ha permitido realizar resecciones
con éxito, más limitadas y con menos morbilidad, o resecciones con
conservación de la función en numerosos tumores malignos (cáncer
colorrectal, de mama, de laringe y pancreático). Además, la respuesta al
tratamiento neoadyuvante es útil para controlar la respuesta a varias pautas
terapéuticas. Si es posible una respuesta histopatológica completa, la zona
quirúrgica debe marcarse con grapas (clips) metálicas en el momento de
realizar la biopsia, para la identificación futura en el momento de la
cirugía. Uno de los inconvenientes del tratamiento neoadyuvante es el
posible retraso en iniciar el tratamiento curativo habitual. En pocos casos,
un paciente puede mostrar progresión de la enfermedad durante el
tratamiento neoadyuvante, hasta el punto en que la resección quirúrgica
curativa ya no es posible. Sin embargo, estos pacientes pueden tener una
enfermedad biológicamente agresiva que probablemente no habría
respondido al tratamiento adyuvante tras la resección, lo que aumentaría el
riesgo de recidiva tras la cirugía. Por tanto, es posible que este proceso
seleccione pacientes que no se habrían beneficiado de la resección
quirúrgica en términos de supervivencia o de supervivencia sin
enfermedad.
La radioterapia preoperatoria puede usarse en solitario o en
combinación con la quimioterapia para reducir el tamaño del tumor antes
de la extirpación. En algunos casos de cáncer, como en el cáncer rectal,
también proporciona el beneficio de disminuir la recidiva local tras la
resección, incluso cuando se aplica antes de la cirugía. Las ventajas de la
radioterapia preoperatoria son la posible disminución de los campos
terapéuticos y la reducción de la posible diseminación del tumor durante
la cirugía. Entre los inconvenientes se encuentra la fibrosis resultante, que
puede ocultar los márgenes de resección y aumentar la dificultad y la
morbilidad de la cirugía. La radioterapia preoperatoria deja los bordes de
la herida funcionalmente isquémicos, lo que puede afectar al tipo de
reconstrucción realizada y al tejido extirpado, o causar un aumento de las
complicaciones en la herida. Aunque el tratamiento neoadyuvante puede
disminuir el tamaño de la lesión, el beneficio sobre la supervivencia
global suele ser escaso.
C. Extensión de la resección. La extensión de la resección depende del órgano
afectado y el método de diseminación local. Los márgenes adecuados oscilan
entre 1 mm y 5 cm para los tumores cutáneos y de órganos huecos. Las
resecciones de tumores de órganos sólidos suelen guiarse por el aporte
sanguíneo y habitualmente se realiza la resección de un lóbulo (hígado,
pulmón) o el órgano entero (riñón), o una resección parcial (páncreas). El
método más eficaz para el control local y la prevención de la recidiva local es
la excisión amplia, para lo que puede ser necesario incluir cualquier incisión
de biopsia o trayecto de aguja en la extirpación en bloque. Si el tumor

55
 maligno está adherido a un órgano contiguo, puede efectuarse una resección
parcial de este último órgano, para lograr así unos márgenes negativos. La
mayoría de los tumores sólidos tienden a diseminarse a través de los
linfáticos locales hacia los ganglios linfáticos regionales. Si un ganglio
linfático del área de drenaje tiene un tamaño superior a 3 cm, es probable que
el tumor sea extraganglionar y afecte a la grasa periganglionar. En este caso,
la excisión local no resulta adecuada, y deberá realizarse una resección en
bloque del órgano, los ganglios linfáticos regionales y las regiones
adyacentes afectadas. Para evitar la diseminación del tumor puede usarse la
técnica de «no tocar», que consiste en la palpación mínima del tumor y la
ligadura precoz del flujo sanguíneo para limitar el desprendimiento de células
tumorales a la circulación venosa. Aunque no existe acuerdo sobre la
posibilidad de que estas técnicas reduzcan la recidiva local, su valor teórico
ha logrado una amplia aceptación. Si existe una segunda área corporal que
requiere cirugía en el momento de la extirpación tumoral, deben cambiarse
los guantes, batas, tallas e instrumental, con lo que se evita todavía más el
trasplante del tumor a una localización distante.
Si los márgenes quirúrgicos son positivos tras la resección, las opciones
serán la cirugía adicional, el tratamiento adyuvante o el seguimiento riguroso.
Si existen hallazgos tumorales micros-cópicos en el margen de resección,
puede administrarse radiación postoperatoria adyuvante. Sin embargo, esto
puede asociarse a un mayor riesgo de recidiva tumoral, un peor resultado
estético y más complicaciones de la radiación debido a las mayores dosis
requeridas (cáncer de mama, sarcoma y cáncer de cabeza y cuello). Estos
pacientes pueden beneficiarse de una nueva excisión del lecho tumoral para
lograr unos márgenes quirúrgicos limpios, si es técnicamente posible. En
estos casos, debe evaluarse la posible morbilidad y mortalidad que conlleve
la repetición de la cirugía.
D. Cirugías laparoscópicas y asistidas por laparoscopia. Las resecciones
tumorales laparoscópicas o asistidas por laparoscopia cada vez se realizan
más en todo el mundo, y en la actualidad son opciones habituales para la
resección curativa de numerosos tumores malignos. La cirugía oncológica
laparoscópica más habitual es la colectomía. En algunos pacientes
adecuadamente seleccionados, se realizan actualmente de forma sistemática
pancreatectomías distales, hepatectomías, suparrenalectomías, gastrectomías,
esofagectomías, nefrectomías y prostatectomías asistidas por laparoscopia, y
lobulectomías torácicas videoasistidas (VAT, video-assisted thoracic).
Cirujanos debidamente entrenados son capaces igualmente de realizar
esplenectomías e histerectomías laparoscópicas. En general, con los
procedimientos laparoscópicos se logran estancias hospitalarias más cortas,
una menor pérdida de sangre durante la intervención, la disminución de la
necesidad de analgésicos y un retorno más rápido del paciente a las
actividades normales. Se han planteado algunas dudas en cuanto a la
amplitud de los márgenes quirúrgicos y la resección en bloque de las cuencas
de drenaje ganglionares; sin embargo, los estudios dedicados a estos temas en

56
 casos de colectomía no han documentado la existencia de diferencias
significativas. De hecho, los datos sugieren que esto se mantiene así en otras
opciones de resección laparoscópica.
V. METÁSTASIS Y ENFERMEDAD RECURRENTE
A. Metástasis a distancia. En muchos tipos de cáncer, la muerte suele ser
consecuencia de la enfermedad metastásica. Con frecuencia, se supone que el
paciente con una enfermedad diseminada no es un candidato para los
procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, en algunos pacientes con
metástasis aisladas sí puede realizarse una resección quirúrgica completa
(hepática o pulmonar) con la que se logra una supervivencia mayor. Es
adecuada la resección de metástasis sintomáticas que no pueden tratarse con
otros medios con el fin de mejorar la calidad de vida (melanoma, mama,
glándula tiroidea y otros tumores malignos endocrinos). Aquí se incluyen
pacientes con metástasis subcutáneas que presentan problemas estéticos y las
metástasis intestinales que causan obstrucción o hemorragia. En los pacientes
con múltiples metástasis en el hígado o los pulmones deberá considerarse la
resección cuando las metástasis se encuentren sólo en un sistema orgánico,
cuando exista parénquima sano adecuado restante tras la resección y cuando
el riesgo quirúrgico sea mínimo. Cuanto mayor sea el intervalo entre el
diagnóstico inicial y la aparición de la enfermedad metastásica, más probable
es que la cirugía sea beneficiosa y consiga aumentar la supervivencia global.
La resección de un número reducido de metástasis pulmonares de un sarcoma
o de metástasis localizadas pulmonares o hepáticas debidas a un cáncer
colorrectal conllevará un aumento de la supervivencia en aproximadamente el
25% de los pacientes. En el cáncer de mama, siguen apareciendo nuevos
datos que señalan que la cirugía mamaria mejora la supervivencia global en
las pacientes con metástasis.
B. Resección de la enfermedad locorregional recurrente. La recurrencia local
del cáncer puede deberse a la extirpación incompleta en la cirugía inicial, a la
presencia de células neoplásicas residuales en una localización distante de la
lesión primaria o a segundos tumores primarios que aparecen en tejido sano
residual. Se recurre al seguimiento intensivo para detectar tumores
recurrentes o persistentes antes de que se produzca la diseminación. En
algunos tumores malignos, la presencia de recidiva local puede indicar la
presencia de enfermedad a distancia en algunos pacientes (aproximadamente
el 50% en el cáncer de mama). Para la resección de la enfermedad recurrente,
se aplican principios quirúrgicos similares.

57
 C. Cirugía paliativa. La cirugía paliativa puede lograr una mejoría significativa
de la calidad de vida y el alivio de los síntomas, lo que permite a los
pacientes reanudar tantas actividades diarias normales como sea posible
(Tabla 3-4). Esta cirugía consiste en resección por obstrucción, hemorragia,
dolor o perforación de una víscera hueca, o por efectos hormonales de
tumores endocrinos (insulinomas, gastrinomas y cáncer medular tiroideo). A
medida que las técnicas laparoscópicas se vuelven más habituales, estos
métodos mínimamente invasivos pueden proporcionar herramientas
inestimables para facilitar la máxima calidad de vida posible a los pacientes
sin que se produzca la morbilidad asociada a la cirugía abierta.
VI. RECONSTRUCCIÓN: FUNCIONAL Y ESTÉTICA. Los progresos
alcanzados en el conocimiento y comprensión del riego sanguíneo tisular han
permitido mejorar la cobertura de los defectos quirúrgicos tras las resecciones
oncológicas. Casi nunca los cierres primarios o injertos cutáneos desfigurantes
constituyen la única opción. Dos han sido los progresos que han producido
cambios importantes en la reconstrucción plástica de las resecciones
oncológicas. El primero fue la comprensión anatómica del aporte sanguíneo
muscular, que permitió desplazar tejido asociado a una red vascular definida
hasta un defecto en el que extender su pedículo. El segundo de los avances se
produjo en el campo de la microcirugía, y permitió desprender colgajos
musculares con la grasa y la piel que lo recubrían de su aporte sanguíneo original
y anastomosarlos de nuevo a vasos en un área anatómica diferente. Estos
avances supusieron que para reparar un defecto quirúrgico ya no se requeriría
realizar una reconstrucción en múltiples etapas para proporcionar tejido bien
vascularizado. Con ello, disminuye el riesgo de aparición de complicaciones
postoperatorias en las heridas y se evitan retrasos en el inicio del tratamiento
adyuvante. Actualmente, la reconstrucción inmediata se realiza con frecuencia
durante la misma cirugía como una resección oncológica. Con estas técnicas,
pueden trasplantarse con fiabilidad grandes cantidades de tejido para llenar
espacios muertos, almohadillar y cubrir órganos y estructuras, y restablecer la
forma, la función y el contorno. Se usan transferencias de tejido libre y
pediculado para la reconstrucción tras la cirugía de mama, el área mandibular y
el periné. Los colgajos mucocutáneos de donante que suelen utilizarse son los
músculos dorsal ancho, recto abdominal y gracilis (grácil). Si se necesita tejido

58
 óseo, suelen usarse colgajos de peroné. El índice de éxito de estos colgajos es del
95%, y en múltiples estudios se ha demostrado una mejoría de la calidad de vida
con los procedimientos de reconstrucción sin disminución de la capacidad para
detectar recidivas. En los pacientes que requieren tratamiento adyuvante, la
reconstrucción no demora el momento de inicio de éste. Los inconvenientes de
la reconstrucción son la aparición de problemas secundarios en la localización
donante y un aumento del tiempo quirúrgico.
VII. MODALIDADES ABLATIVAS. En algunos pacientes con tumores hepáticos
que no son candidatos para una resección quirúrgica, puede realizarse un
tratamiento ablativo. Los pacientes pueden no ser capaces de tolerar la resección
quirúrgica debido a su estado de salud general o si la extensión de la resección
quirúrgica requerida dejara un resto de tejido hepático funcional inadecuado.
Esto es algo que se tiene especialmente en cuenta cuando existe cirrosis o lesión
hepática inducida por la quimioterapia. Se han estudiado procedimientos
ablativos para el carcinoma hepatocelular primario y para las metástasis
hepáticas del cáncer colorrectal. Sin embargo, se cuenta con escasos datos sobre
la ablación de otros tumores malignos que causan metástasis hepáticas, entre
ellos el cáncer de mama, las neoplasias malignas ginecológicas y tumores
neuroendocrinos. La ablación se ha estudiado también en el tratamiento del
cáncer de pulmón y el cáncer renal primarios. En general, la evidencia sugiere
que la ablación confiere un beneficio de supervivencia sobre la enfermedad no
tratada o la quimioterapia sola en pacientes que no pueden optar a la resección.
En algunos estudios, la tasa de supervivencia global puede acercarse a la de la
resección quirúrgica; sin embargo, el índice de recidiva local suele ser inferior al
de la resección quirúrgica y pueden necesitarse múltiples tratamientos para
lograr un control local.
A. Crioterapia. La crioablación intraoperatoria se contempla como una forma
eficaz de tratamiento paliativo y puede curar a algunos pacientes con tumores
pequeños. La ecografía intraoperatoria se usa para monitorizar la criocirugía
hepática en la afección irresecable. La crioterapia hepática consiste en
congelar y descongelar tumores hepáticos mediante una criosonda (sonda
criogénica) que se inserta en los tumores. Durante los ciclos de
congelación/descongelación, se forma hielo en los espacios intracelular y
extracelular, lo que destruye el tumor. Los tumores se dejan in situ para ser
absorbidos. Las complicaciones postoperatorias son la hemorragia, la fístula
biliar, la mioglobinuria y la insuficiencia renal aguda. La crioablación
hepática se asocia también a un síndrome inusual de fallo multiorgánico,
coagulopatía y coagulación intravascular diseminada. Los índices de
morbilidad global oscilan entre el 6% y el 50%; los índices de mortalidad
oscilan entre el 0% y el 8%. La criocirugía hepática es una opción para los
pacientes con metástasis hepáticas aisladas, a partir de un cáncer colorrectal,
que no pueden extirparse quirúrgicamente, pero que son lo suficientemente
limitadas como para permitir la crioablación de todas las lesiones. Sin
embargo, debido a las infrecuentes complicaciones sistémicas, se apoya el
uso de las técnicas de ablación en pacientes que no son candidatos a la

59
 resección formal de sus tumores sólidos.
B. Ablación mediante radiofrecuencia. La técnica de ablación por
radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) consiste en la inserción
percutánea o intraoperatoria de una sonda de radiofrecuencia en el centro de
un tumor hepático con la ayuda de la guía ecográfica o de TC. Desde el
electrodo se emite energía de radiofrecuencia que es absorbida por el tejido
circundante. Este proceso genera calor, que causa necrosis por coagulación
del tejido tratado. Se basa en la capacidad del tejido para conducir la
corriente, por lo que es un método menos fiable en tejido desecado o tejido
con una impedancia elevada, como el pulmón o el tejido óseo. Además, los
grandes vasos sanguíneos adyacentes al tumor pueden causar un efecto de
«disipador térmico», que conduce preferentemente la corriente fuera de la
lesión. La limitación inicial de este tratamiento era el pequeño diámetro (1,5
cm) de necrosis que se podía conseguir con una sola sonda de
radiofrecuencia. Las nuevas sondas permiten tratar volúmenes mayores. La
principal ventaja de la ablación por radiofrecuencia sobre la criocirugía es la
escasa incidencia de complicaciones y la facilidad de realizarla bajo guía
ecográfica o de TC. Es una técnica que puede realizarse por vía percutánea en
muchos casos, con lo que se evita la laparotomía o la laparoscopia. Se ha
estudiado en el tratamiento de tumores malignos localizados en el hígado,
particularmente el cáncer colorrectal metastásico y los carcinomas
hepatocelulares primarios. La ablación por radiofrecuencia es actualmente el
tratamiento ablativo más usado y ha sido el más estudiado.
C. Ablación con microondas. La ablación con microondas es similar a la RFA
en cuanto que genera un campo electromagnético, que provoca la producción
de calor al tejido diana. Se coloca una sonda de antena en el tumor para
proporcionar la energía, que puede calentar el tejido hasta una distancia de 2
cm de la antena. También pueden usarse múltiples antenas simultáneamente,
lo que permite tratar lesiones grandes y multifocales. A diferencia de la RFA,
la ablación con microondas no está tan influida por la capacidad del tejido
para conducir electricidad, lo que la convierte en una mejor opción para los
tejidos con mayor impedancia. También es menos vulnerable al efecto de
«disipación térmica», y puede tratar grandes volúmenes tumorales de un
modo más fiable y seguro que la RFA. Uno de los inconvenientes de la
ablación con microondas es la tendencia de la antena a calentarse
excesivamente y llegar a lesionar otros tejidos a lo largo del trayecto de la
sonda.
D. Electroporación irreversible. La técnica de electroporación irreversible
(IRE, irreversible electroporation) difiere de las otras técnicas en que no
induce una lesión térmica en los tejidos tratados. La IRE usa una corriente
directa pulsada que causa daño celular irreversible que conduce a la
apoptosis. Se cree que el mecanismo por el que actúa es la rotura de la
membrana celular y la inducción de la formación de poros en la bicapa
lipídica. Por ello, no sufre el efecto de «disipación térmica» y no presenta una
diseminación térmica a los tejidos vecinos. Se ha propuesto la teoría de que

60
 esto hará de la IRE una técnica más fiable y segura para el uso en lesiones
próximas a estructuras anatómicas esenciales o los grandes vasos sanguíneos.
La electroporación irreversible es una nueva tecnología que sigue
investigándose activamente para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer.
VIII. INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA PARA EMERGENCIAS
ONCOLÓGICAS. Aunque las verdaderas emergencias oncológicas son
inusuales, con frecuencia se consulta a los cirujanos sobre el tratamiento de
complicaciones debidas a la progresión tumoral o al tratamiento citotóxico. En
los casos de metástasis diseminadas o enfermedad irresecable, es esencial que
parte de la conversación sobre el pronóstico deba incluir los deseos del paciente
para una intervención quirúrgica en caso de que se produzca una complicación.
Lo ideal es que esto suceda cuando el paciente se encuentra relativamente bien y
capaz de manifestar sus deseos y formular las preguntas adecuadas. Sin
embargo, con frecuencia, estas conversaciones se producen sólo en el contexto
de la propia emergencia, cuando el paciente y la familia no pueden mantener una
conversación bien meditada sobre los objetivos de la asistencia. La cirugía
urgente conlleva un mayor riesgo de aparición de complicaciones que la cirugía
programada y generalmente demora la quimioterapia paliativa durante el período
de recuperación.
A. Perforación intestinal. La perforación del tracto gastrointestinal en pacientes
con cáncer conlleva una morbilidad y una mortalidad elevadas. Aunque la
mayor parte de las perforaciones se deben a causas benignas (diverticulitis,
apendicitis y úlcera gastroduodenal), también pueden producirse provocadas
por la quimioterapia o la radioterapia, o como manifestación primaria de un
tumor maligno. Algunos casos de cáncer colorrectal no diagnosticados
pueden manifestarse con perforación a causa de la afectación de todo el
grosor del colon o como perforación proximal debido a una masa distal que
causa obstrucción. La respuesta de algunos tumores malignos, como los
linfomas gastrointestinales, es tan intensa a la quimioterapia que puede
producirse una necrosis de toda la pared intestinal. Los pacientes en
tratamiento oncológico están con frecuencia inmunodeprimidos y
malnutridos, lo que enmascara los signos tradicionales de una perforación
(peritonitis, leucocitosis, fiebre y taquicardia). La inmunosupresión y la
nutrición deficiente se asocian a un aumento de la morbilidad y la mortalidad
de estos enfermos. Se han comunicado tasas de mortalidad de hasta el 80%
en pacientes sometidos a una laparotomía urgente y en los sometidos a
quimioterapia por una enfermedad metastásica. Hay que plantear tratamientos
no quirúrgicos y de mantenimiento del bienestar en los pacientes con un
pronóstico global desfavorable. En los sometidos a exploración abdominal, se
deben considerar las ostomías, la gastrostomía y la yeyunostomía para
alimentación.
B. Obstrucción intestinal. La obstrucción intestinal suele observarse en
pacientes oncológicos que acuden con náusea, vómito, distensión abdominal
y estreñimiento. Las causas benignas de obstrucción, como las adherencias
por cirugías previas o la enteritis por radiación, explican aproximadamente un

61
tercio de los casos en estos pacientes. Los tumores malignos primarios
(ovario, colon y estómago) o la enfermedad metastásica (pulmón, mama y
melanoma) son la causa de obstrucción intestinal en dos tercios de los casos.
En un porcentaje reducido de pacientes oncológicos, puede producirse
también una obstrucción funcional sin una causa mecánica por alteraciones
electrolíticas, radioterapia, malnutrición, analgésicos narcóticos e
inmovilidad prolongada. En estos enfermos, la corrección de la causa
subyacente y la descompresión intestinal son los elementos esenciales del
tratamiento.
El enfoque del diagnóstico y el tratamiento de la obstrucción en los
pacientes con cáncer deben ser similares a los de los pacientes con una
afección benigna. El diagnóstico se realiza con mayor frecuencia mediante
TC, aunque estudios adicionales con contraste oral o rectal pueden ser
diagnósticos y terapéuticos en algunos casos. Las TC abdominales con
contraste oral y rectal pueden ser útiles para determinar la presencia de un
punto de transición, un engrosamiento de la pared intestinal o la presencia de
enfermedad recurrente.
Todos los pacientes deben estabilizarse inicialmente con líquidos
intravenosos, tener las alteraciones electrolíticas corregidas, someterse a
descompresión con una sonda nasogástrica y tener la diuresis monitorizada.
En los pacientes con signos de compromiso de la viabilidad intestinal o
perforación (dolor abdominal con la palpación, leucocitosis, fiebre,
taquicardia persistente y presencia de aire intraabdominal libre), debe
realizarse una laparotomía exploradora inmediata. Los pacientes con una
obstrucción intestinal completa casi nunca responden al tratamiento médico y
requieren una exploración quirúrgica. En el 25% al 50% de los pacientes con
una obstrucción parcial del intestino delgado la obstrucción se resolverá con
medidas conservadoras. En aquellos en los que no se demuestre la resolución
tras un período finito o que progresen a la obstrucción completa, por
adherencias o herniación interna, la cirugía será un recurso. Si existe
obstrucción por una neoplasia maligna, puede realizarse la resección o la
derivación (bypass) del segmento obstruido; sin embargo, sólo en el 35% de
los pacientes se observará un alivio duradero de los síntomas tras el
tratamiento quirúrgico. En estos pacientes debe considerarse seriamente la
colocación de una sonda de gastrostomía en el momento de la cirugía, que
proporcionará un alivio importante mejorando el vómito y evitando la
necesidad de succión nasogástrica. La enteritis inducida por la radiación
puede ser clínicamente indistinguible de la obstrucción adhesiva del intestino
delgado. En los casos de enteritis por radiación, pueden extirparse segmentos
cortos de intestino estrechado; sin embargo, los segmentos largos deben
tratarse mediante derivación (bypass). La intervención quirúrgica por una
obstrucción intestinal maligna se asocia a una morbilidad (30%) y mortalidad
(10%) importantes, y los pacientes tienen una media de supervivencia de
aproximadamente 6 meses sólo tras la laparotomía en una obstrucción
intestinal maligna.

62
C. Enterocolitis neutropénica (tiflitis). La enterocolitis neutropénica se
produce con mayor frecuencia en pacientes tratados con quimioterapia y que
permanecen neutropénicos durante más de 7 días. Entre los síntomas se
encuentran: neutropenia febril, diarrea, distensión abdominal y dolor en la
fosa ilíaca derecha. Inicialmente, el cuadro clínico puede ser muy similar al
de la apendicitis. Los hallazgos radiológicos son con frecuencia inespecíficos
o pueden mostrar un engrosamiento del ciego. Los estudios seriados
abdominales son esenciales para establecer un diagnóstico y un tratamiento
adecuados. La mayoría de los episodios se resolverán con tratamiento
conservador consistente en reposo intestinal, reposición con líquidos
intravenosos, descompresión nasogástrica y antibióticos de amplio espectro.
Sin embargo, si los pacientes sufren perforación, hemorragia no controlada,
desarrollan sepsis o los síntomas siguen empeorando a pesar del tratamiento
médico, debe realizarse una laparotomía. La cirugía de elección es una
hemicolectomía derecha con ileostomía y fístula mucosa, y puede revertirse
al cabo de varios meses.
D. Obstrucción biliar. Además de los carcinomas de los conductos biliar y
pancreático, el linfoma, el melanoma y el cáncer de mama, colon, estómago,
pulmón y ovario pueden causar obstrucción biliar debido a la presencia de
metástasis en los ganglios linfáticos portales o el hilio hepático. El pronóstico
de los pacientes con obstrucción biliar por metástasis es desfavorable. Se han
documentado índices de mortalidad a los 2 meses que se acercan al 70%. La
estrategia terapéutica inicial será la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) con colocación de endoprótesis (stent) o el drenaje
transhepático percutáneo.
E. Hemorragia. Los pacientes con neoplasias malignas que sufren una
hemorragia digestiva deben someterse a los mismos estudios que los que no
presentan tumores malignos. Se debe iniciar de inmediato la reposición de
líquidos, la corrección de coagulopatía y los estudios para determinar el
punto de origen de la hemorragia. La presencia de sangre roja por el recto o
de hematemesis puede orientar hacia un origen gastrointestinal inferior o
superior. Los tumores malignos casi nunca son el origen de una hemorragia
intraabdominal importante. Si la hemorragia no supone peligro para la vida
del paciente, pueden usarse gammagrafía con hematíes marcados,
angiografía, embolización e intervenciones endoscópicas para diagnosticar y
tratar la hemorragia. La decisión para el momento de realizar una
intervención quirúrgica se basa en el volumen y la rapidez de la pérdida de
sangre, la patología subyacente y el pronóstico global del paciente.
F. Taponamiento pericárdico. La afectación metastásica del pericardio que
conduce a la obstrucción neoplásica de los linfáticos pericárdicos es la causa
más frecuente de taponamiento pericárdico en los pacientes oncológicos. Los
tumores que con mayor frecuencia se ven implicados en el taponamiento son
el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el linfoma, la leucemia, el
melanoma y neoplasias cardíacas primarias. La aparición de síntomas en un
paciente depende de la velocidad de acumulación del volumen de líquido

63
 pericárdico y la distensibilidad del saco. Si la acumulación es gradual, pueden
encontrarse más de 2 litros en el saco pericárdico. Los pacientes suelen acudir
con síntomas imprecisos de dolor torácico, disnea y ansiedad. En la
exploración, puede detectarse una disminución de los tonos cardíacos,
taquicardia, pulso paradójico y distensión venosa yugular. La ecocardiografía
es la mejor prueba para determinar si existe un exceso de líquido pericárdico.
La pericardiocentesis con colocación de un catéter de drenaje puede salvar la
vida de un paciente con taponamiento y shock. Otras opciones en pacientes
más estables son la esclerosis con tetraciclina, la radioterapia, la
pericardiotomía subxifoidea, la pericardiectomía con ventana pericárdica, y la
pericardiectomía completa. Un abordaje subxifoideo evita la necesidad de
una toracotomía.
G. Síndrome de la vena cava superior. El síndrome de la vena cava superior
(SVCS) se debe a un impedimento al flujo de salida desde la vena cava
superior (VCS) debido a compresión externa por un tumor maligno, fibrosis o
trombosis. En más del 95% de los pacientes, el SVCS se debe a un tumor
maligno. La VCS es un vaso de pared delgada en el mediastino medio, y
cualquier aumento de tamaño de los ganglios linfáticos perihiliares o
paratraqueales, o las anomalías de la aorta, la arteria pulmonar o un bronquio
principal pueden causar compresión sobre ella. La VCS es responsable del
drenaje venoso de la cabeza, el cuello, las extremidades superiores y la parte
superior del tórax. El carcinoma microcítico de pulmón y otros tumores
malignos pulmonares constituyen la etiología más frecuente del SVCS;
igualmente, el linfoma, los tumores de células germinales, la enfermedad de
Castleman y las lesiones metastásicas hacia las cuencas ganglionares
supraclaviculares también pueden provocarlo. En la mayoría de los casos, el
SVCS se produce gradualmente y los síntomas más habituales son la disnea y
la congestión facial. Otros síntomas asociados a este síndrome son la
congestión venosa del cuello y la pared torácica, la cianosis y el edema de las
extremidades superiores. Los síntomas empeoran cuando el paciente se dobla
hacia delante o se recuesta. Salvo que el SVCS afecte a la vía respiratoria por
edema laríngeo (una emergencia tratada con intubación, traqueostomía o
radioterapia urgente), se debe realizar un estudio exhaustivo. La radiografía
de tórax, la TC y la biopsia pueden ser útiles en la determinación de la
etiología de la obstrucción del SVCS. El tratamiento consiste en diuréticos,
elevación de la cabeza y esteroides, así como quimioterapia o radioterapia (o
ambas) para tratar la causa subyacente. El SVCS puede ser secundario a
catéteres venosos centrales permanentes que causen trombosis y suele poder
tratarse de forma satisfactoria con trombolíticos seguidos de anticoagulación
sistémica. Pueden usarse la angioplastia con globo (balón) y la colocación de
endoprótesis (stent) vascular si los tratamientos iniciales fracasan. La última
de las opciones será la derivación (bypass) quirúrgica entre la vena
innominada y la aurícula derecha.
H. Compresión de la médula espinal. La compresión de la médula espinal
constituye una emergencia. La gravedad de la alteración neurológica cuando

64
 el paciente acude determina la posible reversibilidad de los síntomas. Es
esencial el reconocimiento precoz de esta afección para evitar el deterioro
neurológico progresivo e irreversible que puede conducir a la parálisis y a la
pérdida del control de esfínteres. Las lesiones metastásicas extradurales del
cuerpo vertebral o del arco neural son la causa más frecuente de compresión
de la médula espinal en los pacientes con tumores malignos. A medida que
los tumores se expanden, suelen ejercer compresión sobre la cara anterior de
la médula espinal. Las lesiones metastásicas de los carcinomas de pulmón,
mama y próstata y el mieloma múltiple (en sus formas osteoblástica,
osteolítica o como plasmacitoma) son las lesiones que con más frecuencia
causan compresión de la médula espinal. De ellas, el 10% se producen en las
vértebras cervicales, el 70% en las vértebras torácicas (dorsales) y el 20% en
las vértebras lumbosacras. El 90% de los pacientes acudirá con dolor en la
espalda localizado; este dolor suele preceder al inicio del deterioro
neurológico en unas semanas o meses. Los pacientes presentarán pérdida
motora y debilidad, que irá seguido de pérdida sensitiva, y suelen describir
una sensación de hormigueo ascendente que empieza en la zona distal de las
extremidades. La aparición de retención urinaria, estreñimiento o pérdida del
control vesical e intestinal es una manifestación tardía y ominosa. Además de
las radiografías simples, la RM es el estudio de elección para evaluar a los
pacientes con una presunta compresión de la médula espinal. El contraste con
gadolinio proporciona imágenes óptimas de las lesiones extramedulares e
intramedulares. En los casos de compresión rápida de la médula espinal, se
deben emprender intervenciones terapéuticas inmediatas para evitar la
aparición de déficits neurológicos irreversibles. Hay que iniciar el tratamiento
inmediato con esteroides y las opciones terapéuticas son la radioterapia, la
cirugía, la quimioterapia o una combinación de las tres. La laminectomía es
eficaz para tratar a los pacientes con masas epidurales y en determinados
casos puede que sea factible la resección quirúrgica de la masa. Como se
comentó anteriormente, la situación funcional en el momento en que el
paciente acude se correlaciona claramente con la evolución tras el
tratamiento; el reconocimiento de la afección y el diagnóstico precoces son
esenciales.
IX. ACCESO VASCULAR
A. Cateterismo venoso central. Muchos pacientes oncológicos requieren
frecuentes cateterismos venosos para flebotomías, quimioterapia o infusiones.
Las localizaciones venosas periféricas para cateterismo pueden llegar a
agotarse rápidamente debido a los efectos flebíticos de los fármacos
citotóxicos, el traumatismo del uso repetido y lo inapropiado de realizar estos
procedimientos en extremidades con linfadenectomías próximas. Los
catéteres venosos centrales están diseñados para el acceso venoso repetido.
Aunque suelen colocarse fácilmente, esta colocación puede provocar
complicaciones como neumotórax, hemotórax, embolia gaseosa, arritmia
cardíaca y lesión arterial. A largo plazo, estos catéteres pueden causar
trombosis venosa central, embolia, infección y cicatrización. La infección y

65
 la trombosis sintomáticas asociadas al catéter son indicaciones para la
retirada de éste. Entre las contraindicaciones relativas para su colocación se
encuentran la trombocitopenia o las coagulopatías no corregidas y la
radiación previa de la cabeza o el cuello, que puede provocar cicatrices. En
estos últimos pacientes o en pacientes con antecedente de trombosis venosa
central, puede ser útil realizar una ecografía antes del procedimiento para
determinar la permeabilidad de las venas. Los pacientes con
hipercoagulabilidad debida a su neoplasia pueden beneficiarse de dosis bajas
de warfarina (1-2 mg/día) para evitar la trombosis venosa central. Se dispone
de catéteres de tipo tunelizado externalizado (Hickman, Broviac) o de tipos
implantables (Portacath, Infusaport). Pueden colocarse con anestesia local,
con o sin sedación, o de forma ambulatoria. La elección del tipo de catéter y
la localización para la colocación dependerá de algunos factores, entre ellos
la duración prevista del tratamiento que requiere el catéter, el riesgo de
infección previsto para el paciente, cualquier antecedente de colocación de
vías centrales o de trombosis venosa central y el número de luces (vías)
necesarias. Es importante contemplar de antemano estos factores con el
cirujano o el radiólogo que realizarán el procedimiento.
B. Catéteres arteriales: catéteres para infusión en la arteria hepática. Los
catéteres para infusión en la arteria hepática (HAI, hepatic artery infusion)
son una opción para tratar las metástasis hepáticas en pacientes con
enfermedad irresecable. La quimioterapia por HAI va dirigida a las
metástasis hepáticas, en las que la mayor parte de su aporte sanguíneo deriva
de la circulación de la arteria hepática, a diferencia del hígado sano, en el que
la mayor parte del aporte sanguíneo deriva de la circulación portal. Además,
pueden alcanzarse niveles terapéuticos locales superiores sin toxicidad
sistémica concomitante, debido a la eliminación de muchos quimioterápicos
por primer paso a través del hígado. La quimioterapia por HAI suele
reservarse para pacientes sin signos de enfermedad extrahepática.
Tradicionalmente, los catéteres se han colocado quirúrgicamente mediante
laparotomía, aunque la colocación percutánea bajo guía radiológica por
intervencionistas se está estudiando actualmente en ensayos clínicos. Antes
de la colocación, se realiza a los pacientes una angiografía para definir la
anatomía arterial regional, debido a que es enormemente cambiante en esta
zona. El puerto de infusión o la bomba de infusión continua se coloca en los
tejidos subcutáneos abdominales sobre la fascia de los músculos rectos y se
tuneliza el catéter en el abdomen. La punta del catéter se coloca en la arteria
gastroduodenal, en su unión con la arteria hepática común. Se requiere una
colecistectomía para evitar la colecistitis química inducida por quimioterapia
y puede conseguirse la separación completa de la circulación arterial hepática
del aporte sanguíneo gastroduodenal para evitar la toxicidad gastrintestinal.
Tras la intervención, se inyectan en la bomba de infusión microagregados de
albúmina marcados radiactivamente y se realiza una gammagrafía para
comprobar la infusión hepática y la exclusión de la perfusión extrahepática.
Los quimioterápicos se inyectan en el reservorio del puerto, diseñado para

66
 asegurar la infusión continua de una cantidad constante del agente. Los
estudios han demostrado que los índices de respuesta son mayores con la
HAI que con la quimioterapia sistémica; sin embargo, no se han observado
ventajas en cuanto a la supervivencia. Las estrategias actuales combinan la
resección hepática, la ablación tumoral residual y la colocación de una bomba
para HAI.
X. SONDAS DE ALIMENTACIÓN ENTERAL. La malnutrición es algo habitual
en el paciente oncológico y puede estar relacionada con una ingesta voluntaria
inadecuada, la alteración del metabolismo o los efectos del tratamiento. La
alimentación enteral puede ser útil antes, después de la cirugía o durante el
tratamiento. La preocupación inicial de que la hiperalimentación provocaría el
crecimiento rápido del tumor no se ha confirmado por la experiencia, y en los
pacientes con malnutrición grave (menos del 80% del peso habitual para la
estatura) existe una mejoría mensurable de la morbilidad quirúrgica si se
proporciona una suplementación nutricional 7 a 10 días antes de la intervención.
En el período postoperatorio, la alimentación enteral o parenteral puede servir de
apoyo en los pacientes oncológicos incapaces de comer por una anastomosis en
cicatrización o un íleo postoperatorio. Durante la quimioterapia o la radioterapia,
la inflamación, la infección y las estenosis pueden ser la causa de que el aporte
oral sea inadecuado y se requiera la alimentación enteral. La vía de
administración del apoyo nutricional se selecciona dependiendo de la duración
de la necesidad prevista, la función del tracto intestinal, el grado de
malnutrición, la vía de acceso para la administración y las posibles
complicaciones. En los pacientes con una función gastrointestinal adecuada, se
prefiere la alimentación enteral a la vía parenteral. La alimentación enteral es
más barata, causa menos desequilibrios metabólicos, conserva la estructura
(arquitectura) gastrointestinal y se cree que evita la translocación bacteriana. Las
morbilidades asociadas con más frecuencia a la alimentación enteral son la
distensión abdominal, la náusea o la diarrea, que pueden observarse en el 10% al
20% de los pacientes. Estos síntomas suelen desaparecer disminuyendo la
velocidad de infusión o la potencia de la fórmula.
A. Sondas de gastrostomía. Las sondas de gastrostomía (sondas G) pueden
colocarse por vía percutánea, laparoscópica o por laparotomía. Pueden ejercer
la doble función de conductos para alimentación o para descompresión
intestinal. Otras ventajas que ofrecen estas sondas G son la alimentación con
bolos de fórmulas de osmolaridad elevada debido a la capacidad de
reservorio del estómago y la posibilidad de sustituir fácilmente las sondas
descolocadas a través de la fístula gastrocutánea. Como inconveniente, se
debe mencionar el riesgo de aspiración en pacientes con una disfunción del
esfínter esofágico inferior o sin un reflejo nauseoso intacto. Los alimentos
entéricos pueden administrarse en bolos (200 ml a 400 ml en un período de 5-
10 min) y es el método de alimentación de elección en los pacientes
ambulatorios, porque es menos limitante. A través de estas sondas pueden
administrarse comprimidos aplastados.
B. Sondas de yeyunostomía. Las sondas de yeyunostomía (sondas Y) son

67
sondas de alimentación de pequeño calibre que se colocan en una posición
distal al ligamento de Treitz mediante laparotomía o laparoscopia. Las
ventajas que ofrecen son el mínimo riesgo de aspiración y la posibilidad de
alimentar más allá de la obstrucción o la fístula. Como no existe capacidad de
reservorio, los alimentos entéricos se administran de forma continua durante
períodos de 12 h a 24 h, y existe una tolerancia limitada a cargas muy
osmolares. Si migran o se descolocan, no es fácil colocarlas de nuevo.
Además, debido al pequeño calibre, estas sondas pueden obstruirse con
material espeso, requiere un lavado intenso para restablecer la permeabilidad.
Por esta razón, no deben administrarse comprimidos triturados a través de la
mayoría de las sondas Y habituales, si bien puede usarse esta vía para
fármacos en forma líquida.

68
I. INTRODUCCIÓN. La atención óptima de los pacientes con tumores malignos
es un esfuerzo multidisciplinar que suele combinar dos o más de las disciplinas
clásicas: cirugía, radioterapia y quimioterapia. Anatomopatólogos, radiólogos,
médicos especialistas en laboratorio clínico e inmunólogos son miembros
integrales del equipo que interpreta y llega al diagnóstico correcto. Muchos
profesionales, entre ellos físicos, investigadores científicos de laboratorio,
personal de enfermería, trabajadores sociales y otros, están íntimamente
implicados en la atención a los pacientes oncológicos.
La oncología radioterápica es una disciplina científica dedicada al
tratamiento de pacientes con cáncer y otras enfermedades mediante el uso de
radiación ionizante (sola o en combinación con otras modalidades), a la
investigación de las bases biológicas y físicas de la radioterapia y a la formación
de profesionales en ese campo. El propósito de la radioterapia es proporcionar
una dosis de radiación medida con precisión a un volumen tumoral concreto
causando el mínimo daño posible a los tejidos sanos circundantes y logrando así
la erradicación del tumor, una buena calidad de vida y la prolongación de la
supervivencia con un coste competitivo. Además de los esfuerzos curativos, la
radioterapia desempeña un papel importante en la paliación o prevención eficaz
de síntomas oncológicos, como aliviar el dolor y restablecer la permeabilidad
luminal, la integridad esquelética y la función orgánica, con la mínima
morbilidad.
Al igual que cualquier otro médico, el especialista en oncología radioterápica
debe valorar todas las condiciones relativas al paciente y al tumor que se plantea
tratar, revisar sistemáticamente la necesidad de procedimientos diagnósticos y
de estadificación, y determinar la mejor estrategia terapéutica a seguir.
II. TIPOS DE RADIACIÓN USADOS EN RADIOTERAPIA. Se utilizan
muchos tipos de radiación para el tratamiento de tumores benignos y malignos.
La forma más frecuente de radiación es mediante el uso de haces externos de
fotones o electrones. Los fotones son rayos X o rayos γ, y pueden considerarse
como haces de energía que depositan la dosis al atravesar la materia. El término
rayos X se usa para describir radiación producida por máquinas, mientras que los
rayos γ definen radiación emitida a partir de isótopos radioactivos. Las unidades
de radioterapia típicas que se usan en el tratamiento actual con rayos X son

69
aceleradores lineales con energías que abarcan 4 a 25 millones de voltios o MV.
La fuente más habitual de rayos γ para radioterapia externa ha sido el 60Co. La
mayoría de los centros de radioterapia ya no usan rayos γ debido a su bajo perfil
de energía, la distribución desfavorable de la dosis y la necesidad de sustituir y
calcular de nuevo cuando las fuentes decaen. Una excepción es el bisturí de
rayos gamma (Gamma Knife) utilizado para radiocirugía estereotáctica
intracraneal, que tiene 192 o 201 (dependiendo de la versión) fuentes de 60Co
para proporcionar dosis elevadas de radiación a volúmenes diana relativamente
pequeños en el encéfalo. Una unidad de radioterapia reciente, el sistema
ViewRay, usa fuentes de 60Co para proporcionar radioterapia al mismo tiempo
que se realiza una resonancia magnética (RM) en tiempo real.
También pueden usarse electrones o partículas β para tratar a los pacientes.
Al igual que en la distinción entre rayos X y rayos γ, el término electrón se usa
para describir radiación producida por máquinas, mientras que el término
partículas β describe electrones emitidos por radioisótopos. Los electrones
depositan su máxima energía ligeramente más allá de la superficie cutánea, y
tienen un brusco descenso al sobrepasar su rango. Los electrones se usan
fundamentalmente para tratar tumores de la piel o superficiales.
Otras fuentes de radiación externa son los protones y los neutrones. Los
protones son partículas cargadas que tienen la ventaja de depositar dosis a una
velocidad constante a lo largo de la mayor parte del haz, aunque depositan la
mayoría de la dosis al final de su alcance, creando un pico (o máximo) de
Bragg. La ventaja de los protones sobre los fotones es que por encima del pico
de Bragg los protones decaen rápidamente y evitan el depósito de dosis más allá
del objetivo. Esto limita considerablemente la dosis de radiación sobre los
tejidos sanos más allá del objetivo, así como la cantidad total de radiación (dosis
integral) proporcionada al paciente. Las características del depósito de la dosis
de los protones son útiles en situaciones en las que es esencial limitar la dosis
sobre los órganos circundantes, como sucede al tratar en un campo previamente
radiado donde las estructuras que rodean el objetivo (diana) han recibido la
dosis de radiación máxima tolerada. Los protones también tienen ventajas
especiales en el tratamiento de tumores malignos en los niños, al evitar radiar
órganos y estructuras óseas en desarrollo y, posiblemente, disminuir el riesgo de
aparición de neoplasias malignas inducidas por la radiación, al disminuir la
dosis integral proporcionada. Se está investigando también el uso de protones en
otras localizaciones tumorales, como el esófago y el pulmón, donde
posiblemente pueda mejorarse la reducción de la dosis en numerosos órganos
adyacentes no afectados (pulmón, corazón, esófago, etc.), en comparación con
otras técnicas terapéuticas basadas en fotones, como la radioterapia conformada
tridimensional (3D-CRT, 3D conformal radiation therapy) o la radioterapia de
intensidad modulada (IMRT, intensity modulated radiation therapy). Debido al
costo, actualmente son pocos las unidades y centros de radioterapia
estadounidenses que disponen de unidades de protones para el tratamiento de
los pacientes. El desarrollo reciente de sistemas de aplicación de protones
relativamente más baratos puede aumentar considerablemente la disponibilidad

70
de éstos en Estados Unidos, con la posibilidad de extender su aplicación y su
uso a otras localizaciones tumorales.
Los neutrones son partículas pesadas sin carga que se producen por diversos
mecanismos. Depositan grandes cantidades de energía muy cerca de los puntos
de interacción inicial con los núcleos de un medio tratado. La experiencia con
los neutrones se ha limitado a escasos centros, debido al coste de la producción
y el mantenimiento de estas unidades de radioterapia. En la figura 4-1 se
muestra un ejemplo de las características de profundidad-dosis de los fotones,
electrones, protones y neutrones.
La braquiterapia es un método alternativo para radiar tejidos determinados.
El término braqui procede del griego y significa distancia corta. En la
braquiterapia, se colocan fuentes radioactivas, selladas o no selladas, a una
distancia muy próxima al tejido diana o en contacto con él. La dosis absorbida
disminuye rápidamente al aumentar la distancia desde la fuente (1/radio2 para
una fuente puntual, y 1/radio para una fuente lineal, Ley de los cuadrados
inversos); así, pueden proporcionarse con seguridad dosis mayores al tejido
diana en un tiempo breve. Las dosis de braquiterapia prescritas suelen
proporcionarse en días, para tasas de dosis bajas (LDR, low-dose rate), o en
minutos, para tasas de dosis elevadas (HDR, high-dose rate). Las fuentes de
braquiterapia pueden colocarse temporalmente, como en el uso del 192Ir para
aplicaciones de HDR en el cáncer cervicouterino, o permanentemente, como en
el uso del 125I en el tratamiento del cáncer de próstata. Algunas aplicaciones
habituales de braquiterapia sellada son el tratamiento del cáncer de próstata
(tanto con HDR como LDR permanente), el cáncer de mama
(fundamentalmente HDR), el sarcoma de tejidos blandos (HDR) y el carcinoma
cervicouterino (tanto HDR como LDR). En determinados casos, también
pueden usarse intraluminalmente fuentes de braquiterapia sellada en el contexto
paliativo, para aliviar la obstrucción neoplásica en un campo previamente
radiado, como en los tumores endobronquiales y esofágicos que causan
obstrucción. Las fuentes no selladas son sustancias radioactivas en forma
soluble que se administran por ingestión o inyección. Son ejemplos el 131I
ingerido para tratar el cáncer tiroideo, las microesferas de resina o vidrio con
90Y incorporado, inyectadas en el árbol vascular hepático para tratar tumores

malignos hepáticos primarios o metastásicos, y el 223Ra administrado por vía

i.v. para tratar las metástasis óseas del cáncer de próstata.

71
Figura 4-1. Curvas profundidad-dosis para fotones (rayos X), electrones, protones y neutrones para las
energías usadas en radioterapia.

III. OBJETIVOS DE LA RADIOTERAPIA. El uso clínico de la radiación es un

proceso complejo en el que intervienen numerosos profesionales y diversas
funciones interrelacionadas. El objetivo del tratamiento debe definirse al iniciar
la intervención terapéutica.
A. Curativo. El paciente tiene una probabilidad de supervivencia prolongada
tras el tratamiento adecuado. Los oncólogos pueden estar dispuestos a
arriesgarse a que aparezcan complicaciones agudas y crónicas debidas al
tratamiento, en un intento por erradicar el tumor maligno.
B. Paliativo. No hay esperanza de que el paciente sobreviva mucho tiempo; los
síntomas que causan malestar o una situación inminente que puede alterar el
bienestar o la autosuficiencia del paciente requieren tratamiento.
En el tratamiento curativo, algunos efectos secundarios, aunque no son
convenientes, pueden ser aceptables. Sin embargo, en el tratamiento
paliativo, no deben contemplarse los efectos secundarios importantes. En la
paliación de los tumores sólidos epiteliales que causan complicaciones
debido al efecto expansivo (de masa o de ocupación de espacio) o al dolor, se
necesitan dosis relativamente elevadas de radiación (a veces, el 75% al 80%
de la dosis curativa) para controlar el tumor durante el período de
supervivencia del paciente. Existen algunas excepciones a la radioterapia
paliativa con dosis elevadas, entre ellas los pacientes con linfoma o mieloma
múltiple, o en el tratamiento de la hemorragia, como en pacientes con
tumores malignos endobronquiales o cervicouterinos. Algunas patologías,
como el linfoma de bajo grado, son de larga duración e incurables. Estos
casos también entran a formar parte de la categoría paliativa, porque se está
dispuesto a sacrificar parte del control prolongado sobre el tumor a fin de

72
 poder evitar la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
IV. BASES PARA LA PRESCRIPCIÓN DE RADIOTERAPIA
A. Evaluación de la extensión de un tumor (estadificación), incluyendo estudios
radiológicos, con radioisótopos y otros estudios.
B. Conocimiento de las características histopatológicas de la enfermedad.
C. Definición del objetivo terapéutico (curación o paliación).
D. Selección de modalidades terapéuticas adecuadas (radiación sola o
combinada con cirugía, quimioterapia o ambas).
E. Determinación de la dosis óptima de radiación y del volumen que se va a
tratar, según la localización anatómica, el tipo histológico, el estadio (etapa
clínica), la posible afectación ganglionar regional y otras características del
tumor, así como las estructuras sanas presentes en la región.
F. Evaluación del estado general del paciente, evaluación periódica de la
tolerancia al tratamiento, la respuesta del tumor y el estado de los tejidos
sanos tratados.
Además de la coordinación de la atención al paciente con los equipos de
oncología médica y quirúrgica, el especialista en oncología radioterápica
debe trabajar estrechamente con el personal físico, de planificación
terapéutica y de dosimetría en el centro de radioterapia, para asegurar la
mayor exactitud, funcionalidad y rentabilidad al diseñar los planes
terapéuticos. La responsabilidad final de las decisiones terapéuticas y de la
ejecución técnica del tratamiento recaerá siempre en el médico.
V. PRINCIPIOS RADIOBIOLÓGICOS
A. Probabilidad de controlar el tumor. En la radioterapia, es evidente
(axiomático) que dosis mayores de radiación producen un mejor control del
tumor. Se han publicado numerosas curvas de dosis-respuesta para la
destrucción celular de diversos tumores mediante una dosis única de
radiación y con múltiples dosis repetidas de radiación. Por cada incremento
de dosis de radiación, se destruirá un determinado número de células. Por
tanto, la cantidad (número) total de células supervivientes será proporcional
al número inicial de células tumorales que existen y a la cantidad destruida
con cada uno. Así, diversas dosis totales proporcionarán diferentes
probabilidades de control tumoral, dependiendo de la extensión de la lesión
(número de células clonogénicas presentes) y de la sensibilidad a la radiación.
Otros factores que afectan a la eficacia de la radioterapia son la reparación de
la lesión causada por la radiación (al ADN), la presencia de células hipóxicas
y su reoxigenación, los puntos de control del ciclo celular y los índices de
repoblación de las células tumorales.
La enfermedad subclínica se ha definido como los depósitos de células
tumorales que son demasiado pequeños para poder detectarse clínicamente e
incluso microscópicamente, pero que, si no se tratan, pueden evolucionar
posteriormente a tumores clínicamente evidentes. En el caso de enfermedad
subclínica del carcinoma escamoso (epidermoide) de las vías respiratorias

73
 superiores o del adenocarcinoma de mama, dosis de 45 Gy a 50 Gy
controlarán la enfermedad en más del 90% de los pacientes. El tumor
microscópico, al igual que el margen quirúrgico, no debe contemplarse como
enfermedad subclínica; se necesitan agregados celulares de 106/ml o mayores
para que el anatomopatólogo los detecte. Por tanto, estos volúmenes deben
recibir dosis superiores de radiación, del orden de 60 Gy a 65 Gy en 6 a 7
semanas en el caso de los tumores epiteliales.
En los tumores clínicamente palpables, se necesitan dosis de 60 Gy
(para T1) a 75-80 Gy o mayores (para tumores T4) (2 Gy/día, cinco
fracciones a la semana). Se han documentado estas dosis y la probabilidad de
control tumoral (TCP, tumor control probability) para el carcinoma
escamoso y el adenocarcinoma (Fletcher GH. Textbook of Radiotherapy.
Philadelphia, PA: Lea & Febiger, 1980). Lo ideal es que el especialista en
oncología radioterápica tenga la posibilidad de proporcionar dosis en este
rango de valores. Sin embargo, son dosis que con frecuencia sobrepasan la
tolerancia de los tejidos sanos, y si se supera la tolerancia de los tejidos
sanos, pueden producirse complicaciones debilitantes o potencialmente
mortales.
B. Efectos de la radiación sobre los tejidos y ecuación lineal-cuadrática. La
radiación causa la muerte celular al inducir roturas en la doble cadena del
ADN. La presencia de estas roturas en las células produce un daño letal,
subletal y potencialmente letal. El daño letal es un grado de lesión del ADN
que es excesivo para que la célula lo pueda reparar. El daño o lesión subletal
se define como aquél que puede repararse cuando una sola dosis de rayos X
se divide en dos o más fracciones. El daño potencialmente letal se define
como aquél que puede repararse o fijarse en daño letal modificando las
condiciones de crecimiento (es decir, la progresión del ciclo celular) durante
o después de una dosis de rayos X. La reparación del daño subletal (SLDR,
sublethal damage repair) y la reparación del daño potencialmente letal
(PLDR, potentially lethal damage repair) son conceptos importantes al
considerar la reparación del tejido sano. Los tejidos sanos tienen una
importante capacidad para recuperarse de daños subletales y potencialmente
letales inducidos por la radiación (con niveles de dosis tolerables). La lesión
en los tejidos sanos puede causarse por el efecto de la radiación sobre la
microvasculatura o los tejidos de soporte (células del estroma o
parenquimatosas).
La radiación ionizante induce diversos cambios en los tejidos,
dependiendo de la dosis total, la pauta de fraccionamiento (dosis diaria y
tiempo) y el volumen tratado. Por muchas razones, la dosis necesaria para
producir una secuela determinada aumenta a medida que la fracción de
volumen de órgano irradiada disminuye.
Cronológicamente, los efectos de la radiación se han subdividido en
agudos (primeros 6 meses), subagudos (segundos 6 meses) o tardíos,
dependiendo del momento en el que se observen. Las manifestaciones
macroscópicas dependen de las propiedades cinéticas de las células

74
(renovación rápida o lenta) y de la dosis de radiación aplicada. No se ha
establecido correlación alguna entre la incidencia y la gravedad de reacciones
agudas y los mismos parámetros para los efectos tardíos (Karcher KH,
Kogelnik HD, Reinartz G, eds. Progress in Radio-Oncology II. New York,
NY: Raven Press, 1982:287).
Se han propuesto fórmulas basadas en modelos de dosis-supervivencia
para describir la dependencia de la destrucción celular con respecto a la dosis
y el fraccionamiento de la radiación. Se trata de modelos muy útiles para
evaluar la equivalencia biológica de varias dosis y pautas de fraccionamiento.
Estas suposiciones se basan en una curva de supervivencia lineal-cuadrática
representada por la ecuación:

para una dosis fraccionada, donde n = número de fracciones, d =

dosis/fracción y nd = dosis total. En esta ecuación, α representa el
componente lineal (de primer orden dependiente de la dosis) de destrucción
celular y β representa el componente cuadrático (de segundo orden
dependiente de la dosis) de destrucción celular. Así pues, α representa el
componente menos reparable de la lesión letal por la radiación, es decir, la
lesión por la que la mortalidad no se reduce mediante el fraccionamiento de
la dosis de radiación. Por el contrario, β representa el daño que puede
repararse (se reduce su letalidad) cuando se fracciona la dosis de radiación.
Con dosis bajas, predomina el componente α (lineal) de destrucción celular.
Con dosis elevadas, es el componente β (cuadrático) de destrucción celular el
que predomina. La dosis para la que ambos componentes de destrucción
celular son iguales constituye el cociente α/β.
En general, los tejidos que reaccionan inmediatamente a los efectos
agudos, como la piel y las mucosas, tienen un cociente α/β elevado (entre 8
Gy y 15 Gy). Por tanto, la gravedad de los efectos tardíos cambia con mayor
rapidez con una variación en el tamaño de la dosis por fracción cuando se
selecciona una dosis total para proporcionar efectos agudos iguales. Con una
disminución del tamaño de la dosis por fracción, la dosis total requerida para
lograr un determinado isoefecto aumenta más en los tejidos que responden
tarde que en los tejidos que responden inmediatamente. Por tanto, en pautas
hiperfraccionadas, la dosis tolerable aumentaría más para los efectos tardíos
que para los efectos iniciales. Por el contrario, si se usan grandes dosis por
fracción, la dosis total requerida para lograr isoefectos en tejidos que
responden tarde se reduciría más para los efectos tardíos que para los efectos
iniciales. Puede obtenerse una dosis biológicamente equivalente (BED,
biologically equivalent dose) usando las ecuaciones siguientes, derivadas de
la ecuación para la supervivencia celular tras una dosis fraccionada:

Para comparar dos pautas terapéuticas (con algunas reservas), puede

75
usarse la fórmula siguiente:

donde Dr es la dosis total conocida (dosis de referencia), Dx es la dosis total

nueva (con pauta de fraccionamiento diferente), dr es la dosis conocida por
fracción (referencia) y dx es la nueva dosis por fracción.
A continuación, se muestra un ejemplo del uso de esta fórmula (¡con
ciertas reservas!): supóngase que se aplica una dosis de 50 Gy en 25
fracciones para producir un determinado efecto biológico. Si se supone que el
tejido subcutáneo es el parámetro limitante (reacción tardía), es conveniente
conocer qué dosis total se administrará, usando fracciones de 4 Gy.
Supóngase que α/β = 5 Gy.
Usando la ecuación anterior

Respuesta: una dosis de 50 Gy en 25 fracciones proporciona la misma

BED que 39 Gy en fracciones de 4 Gy.
A medida que aumenta la dosis total para un tumor concreto y los tejidos
sanos circundantes, también lo hacen la TCP y la probabilidad de
complicaciones en el tejido sano (NTCP, normal tissue complication
probability). Tanto la TCP como la NTCP presentan una forma sigmoidea.
Cuanto más lejos diverjan ambas curvas, más favorable será el cociente
(ratio) terapéutico (Fig. 4-2). Cuando las curvas están muy próximas, los
aumentos de la dosis de radiación producirán aumentos exponenciales de la
NTCP. Las curvas de TCP y NTCP pueden separarse mediante el uso de
modificadores biológicos, radioprotectores, radiación conformada
tridimensional, IMRT o terapia con protones. Cuando las curvas de TCP y
NTCP están bien separadas, pueden aplicarse dosis mayores de radiación con
más seguridad. La quimioterapia también modifica estas curvas de TCP y
NTCP, a menudo desplazando ambas hacia la izquierda. Por tanto, con
quimiorradioterapia se requieren dosis menores de radioterapia para producir
una proporción TCP/NTCP determinada. Los factores biológicos también
pueden contribuir a la TCP y la NTCP. Los defectos en la reparación del
ADN disminuirán la dosis para ambas curvas, salvo que el defecto sea
distintivo del tumor. Por el contrario, las vías apoptóticas defectuosas tienden
a aumentar la resistencia a la radiación.

76
Figura 4-2. El cociente (ratio) terapéutico representa la relación entre dos curvas sigmoideas, las curvas de
TCP y NTCP. Cuanto más separadas estén las dos curvas, mayor será la TCP y menor la NTCP.

Un índice de complicaciones aceptable para una lesión grave es del 5% al

10% en la mayoría de las situaciones clínicas curativas. Se observan secuelas
moderadas en proporciones variables dependiendo de la dosis y el
fraccionamiento de la radiación administrada, así como del volumen radiado
del órgano concreto en riesgo. En 2010, se publicó una serie fundamental
(básica) de artículos que proporciona a los médicos herramientas
dosimétricas basadas en la evidencia para orientar la planificación del
tratamiento radioterápico con el fin de minimizar las complicaciones
tisulares. Este QUantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic
(QUANTEC) es una fuente evaluable que describe parámetros de dosis y
volumen que en la bibliografía se ha demostrado que se asocian a efectos
tóxicos de la radiación específicos para órganos. La Tabla 4-1 es un resumen
QUANTEC de datos de dosis, volumen y resultados para órganos de riesgo
tratados con fraccionamiento convencional (1,8-2 Gy por fracción) (Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2010;76(3):S10).
Con frecuencia, la combinación de radiación con cirugía o fármacos
citostáticos modifica la tolerancia de los tejidos sanos o la respuesta tumoral
(o ambas cosas) a una determinada dosis de radiación, por lo que pueden
necesitarse ajustes en el planteamiento terapéutico y en la prescripción de la
dosis. Por ejemplo, en la radioterapia curativa para el cáncer de esófago, la
administración coincidente de quimioterapia, con 5-fluorouracilo (5-FU) y
cisplatino, y de radioterapia, con 50 Gy, produce una mejoría en el control
del tumor local e índices de esofagitis similares cuando se compara con la
radioterapia en solitario, con dosis de 64 Gy.
C. Factores dosis-tiempo. Los estudios dosis-tiempo constituyen una función
compleja que expresa la interdependencia de la dosis total, el tiempo y el
número de fracciones en la producción de un efecto biológico en un volumen
tisular concreto.

77
 En los tumores con una proliferación rápida se requieren tiempos de
tratamiento global cortos y en los tumores que proliferan más lentamente
pueden usarse tiempos de tratamiento globales más prolongados. Con
respecto al fraccionamiento, es preferible aplicar cinco fracciones a la
semana, por ejemplo, que tres fracciones, porque se ha demostrado que con la
segunda pauta se produce una destrucción celular semanal aproximadamente
10 veces menor (Fowler JR. Fractionation and therapeutic gain. En: Steel
GG, Adams GE, Peckham MJ, eds. Biological Basis of Radiotherapy.
Amsterdam: Elsevier Science, 1983:181).
En general, el fraccionamiento de la dosis de radiación evitará reacciones
tisulares agudas, como en la piel y las mucosas, debido a la proliferación
acelerada compensadora del epitelio. Por tanto, un ciclo terapéutico
prolongado con fracciones diarias pequeñas reducirá las reacciones agudas
tempranas. Sin embargo, esta estrategia no reducirá la lesión tardía grave
sobre el tejido sano porque estos efectos no dependen de la proliferación. Y
lo que es peor, la prolongación considerable del tiempo de tratamiento
permitirá el crecimiento de tumores que proliferan con rapidez. Por tanto, las
pautas terapéuticas prolongadas no son convenientes.
Los tratamientos radioterápicos pueden aplicarse mediante pautas de
fraccionamiento convencional, hipofraccionamiento, hiperfraccionamiento o
fraccionamiento acelerado. En Estados Unidos, el fraccionamiento
convencional se define como un tamaño de fracción diario de 1,8 Gy a 2 Gy,
y en el contexto no paliativo se aplica típicamente 5 días a la semana durante
5 a 8 semanas, hasta una dosis total de 45 Gy a 80 Gy. Las demás pautas de
fraccionamiento se definen por la duración global del tratamiento y la dosis
total de radiación, comparadas con el fraccionamiento convencional.
El término hipofraccionamiento indica que los tamaños de las fracciones
son mayores que en la radioterapia con fraccionamiento convencional, y se
aplican una vez al día. Típicamente, se aplica una dosis total menor que está
diseñada para lograr la misma probabilidad de control tumoral (TCP) que el
fraccionamiento convencional. En Estados Unidos, son ejemplos habituales
de hipofraccionamiento las pautas de tratamiento paliativo de 30 Gy en diez
fracciones durante un período de 2 semanas o de 8 Gy en una sola fracción.
La dificultad que presenta el hipofraccionamiento es el efecto de la mayor
dosis por fracción sobre los tejidos sanos, anulando específicamente los
efectos de preservación del tejido sano del fraccionamiento. Como
consecuencia, esto lleva a la aparición de menores tolerancias umbral de
dosis total a los efectos adversos en los tejidos sanos, en comparación con el
fraccionamiento convencional y, por tanto, históricamente, a la reticencia a
aumentar la dosis total proporcionada a un tumor que puede encontrarse junto
a estructuras sensibles (p. ej., la médula espinal). Los recientes avances
tecnológicos en cuanto a inmovilización del paciente y radioterapia guiada
por imágenes (IGRT) han permitido la administración segura de grandes
dosis acumulativas de radiación con un gran hipofraccionamiento (p. ej., 10
Gy a 18 Gy por fracción) con una precisión inferior al centímetro y

78
resultados clínicos excelentes. Los resultados documentados de la
radioterapia corporal estereotáctica (SBRT, stereotactic body radiation
therapy) hipofraccionada en el tratamiento del cáncer no microcítico de
pulmón en su etapa inicial han demostrado índices de control local-regional,
índices de control de la enfermedad metastásica y una supervivencia
específica del tumor similares a los del tratamiento quirúrgico, con unos
efectos adversos mínimos sobre los tejidos sanos (JAMA
2010;303(11):1070).

79
80
 El fundamento básico del hiperfraccionamiento es que el uso de
pequeñas dosis por fracción, de 1,1 Gy a 1,2 Gy, permite aplicar dosis totales
mayores con la misma duración del tratamiento, al comparar con el
fraccionamiento convencional, pero dentro de la tolerancia de los tejidos con
respuesta tardía (los tejidos con respuesta tardía como el intestino, la médula
espinal, los riñones, el pulmón y la vejiga tienen la misma probabilidad de
sufrir complicaciones con el hiperfraccionamiento). Sin embargo, el paciente
presentará más reacciones agudas a causa de la mayor dosis total. El período
típico entre fracciones diarias es de 6 h para permitir la reparación tisular
tardía. Un ejemplo de hiperfraccionamiento es la dosis total de 69,6 Gy
aplicada durante un período de 6 semanas en fracciones de 1,2 Gy dos veces
al día en el tratamiento del cáncer no microcítico de pulmón.
El fundamento básico del fraccionamiento acelerado es que una
reducción del tiempo global de tratamiento disminuye la oportunidad para la
regeneración de las células tumorales durante éste y, por tanto, aumenta la
TCP para una dosis total determinada. Por tanto, en comparación con el
fraccionamiento convencional, aquí el tamaño de la fracción disminuye y la
duración del tratamiento también. Un ejemplo de fraccionamiento acelerado
es la aplicación de 45 Gy en 30 fracciones de 1,5 Gy dos veces al día,
separadas por un mínimo de 6 h, durante un período de 3 semanas en el
tratamiento del carcinoma microcítico de pulmón.
D. Prolongación del tiempo global de tratamiento, control tumoral y
morbilidad. Las interrupciones del tratamiento producen una disminución de
la TCP para la misma dosis total recibida. La dosis total de irradiación para
producir una TCP concreta debe aumentarse cuando el fraccionamiento se
prolonga más de 4 semanas, debido a la repoblación de células

81
 supervivientes, lo que puede mejorar la nutrición de esas células tras el
encogimiento del tumor debido a las fracciones iniciales de radiación. Taylor
et al (Radiother Oncol 1990;17:95) estimaron un incremento de > 1 Gy en la
dosis de isoefecto al día en 473 pacientes con carcinoma escamoso
(epidermoide) de cabeza y cuello tratado con radiación.
VI. PLANIFICACIÓN DE LA RADIOTERAPIA
A. Introducción a la planificación terapéutica. El International Commission
on Radiation Units and Measurements (ICRU) Report No. 50, y más
recientemente No. 62, define los volúmenes de interés en la planificación
terapéutica (ICRU 50, Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam
Therapy. Washington, DC: International Commission on Radiation Units and
Measurements, 1994; ICRU 62, Prescribing, Recording, Reporting, Photon
Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 50). Bethesda, MD: International
Commission on Radiation Units and Measurements, 1999). La delimitación
del tumor y los volúmenes diana es un paso esencial en la planificación del
tratamiento radioterápico. El volumen tumoral macroscópico (GTV, gross
tumor volume) se define como todo el tumor macroscópico conocido,
incluyendo los ganglios linfáticos regionales afectados, y se determina
mediante los hallazgos de la exploración física y con técnicas de imagen
como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la
tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography).
El volumen diana clínico (CTV, clinical target volumen) comprende el GTV
más las regiones que se considera que tienen una posible afectación
microscópica. El margen interno (IM) es un margen que representa
variaciones de tamaño, forma y posición del CTV debido a procesos
fisiológicos, como el llenado/vaciado vesical y el movimiento del tumor
durante la respiración, y se añade al CTV para constituir el volumen diana
interno (ITV, internal target volume). El margen de ajuste (SM, setup
margin) es un margen que explica dudas diarias (cotidianas) en cuanto a la
posición del paciente y el alineamiento de los rayos durante la planificación
terapéutica. El volumen final, es decir, el objetivo (volumen) real tratado, se
denomina volumen diana previsto o planificado (PTV, planning target
volumen) y consiste en el SM añadido al ITV. En resumen, PTV = (CTV +
IM) + SM = ITV + SM. Además, los órganos y las estructuras normales que
rodean al PTV se definen como órganos de riesgo (OR) y desempeñan un
papel esencial en la fase de planificación y en la evaluación de un plan
terapéutico. El volumen previsto del órgano de riesgo (PRV, planning at risk
volumen) es análogo al volumen PTV y se define como PRV = OR + IM +
SM.
La simulación es el proceso que se usa para identificar con precisión el
volumen o volúmenes del tumor y el órgano de riesgo, con el fin de
determinar la configuración óptima de los puertos de haces de radiación
necesarios para tratar el tumor y evitar estructuras sensibles. Los sistemas
modernos de planificación de la radioterapia usan la TC para la simulación y
se coloca a los pacientes en las posturas previstas para el tratamiento usando

82
 varios dispositivos de inmovilización. Se puede tomar imágenes de cortes
concretos con la TC varias veces durante la simulación con la TC para
capturar el movimiento del GTV y los órganos en riesgo debido al
desplazamiento respiratorio y a otros procesos fisiológicos (también conocida
como simulación en 4D). Se obtienen imágenes con la TC del área o áreas de
interés, y se delimitan los contornos (GTV, CTV, ITV, PTV, OR y PRV) a
partir de las imágenes de la TC en un ordenador. El simulador convencional
ha sido el «caballo de batalla» de la simulación en el pasado, y consiste en
una mesa y una grúa con 360 grados de rotación, así como con funciones de
capacidad de radioscopia (fluoroscopia) y rayos X diagnósticos, pero ha sido
reemplazado por la simulación con TC en la inmensa mayoría de los centros
terapéuticos.
El objetivo de la planificación terapéutica es irradiar de forma adecuada
los PTV mientras, al mismo tiempo, se trata de evitar los órganos de riesgo
circundantes, con lo que se minimiza los efectos adversos inmediatos y
tardíos. Pueden adoptarse varios pasos para disminuir los efectos adversos en
los tejidos sanos, entre ellos la planificación terapéutica y las técnicas de
radiación exactas, disminuyendo selectivamente el volumen que recibe dosis
mayores, así como maniobras para excluir órganos sensibles del volumen
radiado. Haciendo hincapié en la preservación de los órganos (que se está
aplicando en los pacientes con tumores de cabeza y cuello, mama y
rectosigmoides, y en los sarcomas de tejidos blandos), la planificación
terapéutica es vital para lograr un índice (ratio) terapéutico máximo.
B. Planificación del tratamiento tridimensional y radioterapia de intensidad
modulada. El simulador de TC permite la definición más exacta del volumen
del tumor y de la anatomía de estructuras sanas esenciales, la planificación
terapéutica tridimensional (3D) para optimizar la distribución de la dosis y la
comprobación radiográfica del volumen tratado, como se realiza con los
simuladores convencionales (Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:887). Los
avances en la tecnología informática han aumentado el cálculo fiable y
puntual, la representación de distribuciones tridimensionales de dosis de
radiación e histogramas dosis-volumen (DVH, dose-volume histogram).
Estos avances han impulsado sistemas sofisticados de planificación
terapéutica en 3D, que proporcionan información importante sobre la
evaluación de la extensión del tumor, la definición del volumen diana, la
delimitación de los tejidos sanos, la simulación virtual del tratamiento, la
generación de radiografías reconstruidas digitalmente, el diseño de puertos y
elementos auxiliares para el tratamiento (p. ej., compensadores, bloques), el
cálculo de distribuciones dosimétricas en 3D y la optimización de las dosis, y
la evaluación esencial del plan terapéutico.
Además, los DVH son extremadamente útiles como medios para la
representación dosimétrica, sobre todo en la evaluación de varias
distribuciones de dosis del plan terapéutico. Proporcionan un resumen gráfico
de toda la matriz de dosis en 3D, mostrando la cantidad de volumen diana o
estructura esencial (crítica) que recibe más de un nivel de dosis especificado.

83
 Debido a que no proporcionan información espacial de la dosis, no pueden
sustituir a los demás métodos de representación de dosis como los room-view
displays, sino que sólo puede complementarlos. Por ejemplo, los DVH
pueden mostrar el porcentaje de PTV que recibe la dosis prescrita, pero no
puede localizar la porción de PTV que recibe menos de la dosis prescrita. La
verificación terapéutica es otra área en la que los sistemas de planificación
terapéutica en 3D desempeñan un papel importante. Las radiografías
reconstruidas digitalmente de datos de cortes de TC secuenciales se usan para
generar una película de simulación, que puede utilizarse para ayudar a la
localización del puerto y en la comparación con la película del puerto
terapéutico para comprobar la geometría del tratamiento.
La radioterapia de intensidad modulada es una forma avanzada de
planificación terapéutica en 3D y terapia conformada que optimiza la
aplicación de radiación a volúmenes de forma irregular, mediante un proceso
de planificación terapéutica inversa compleja y aplicación dinámica de
radiación que produce una fluencia (intensidad) modulada de haces de
fotones. Variando la fluencia a través de múltiples campos terapéuticos,
puede modularse la dosis de radiación para ajustarse (conformarse) a formas
irregulares (cóncava) y para diseñar una distribución dosimétrica
heterogénea. Están comercializados varios paquetes de hardware y software
de IMRT, que incluyen sistemas de aplicación rotacional corte a corte,
multiláminas dinámicos, multiláminas estáticos (step and shoot), sistemas
compensadores y de tomoterapia helicoidal. Como elemento fundamental de
la modulación de la intensidad se encuentra el desarrollo de colimadores
multiláminas (MLC, multileaf collimator) y el concepto de planificación
terapéutica inversa. Los MLC constan de un conjunto de paletas o aspas de
protección, de 0,5 cm a 1 cm de ancho, que se localizan en la cabeza del
acelerador lineal y dan forma al puerto de radiación. Cada paleta está
controlada independientemente y puede permanecer estática (MLC estático)
o moverse por el campo terapéutico mientras se emite el haz (MLC
dinámico). Para comprender la planificación terapéutica inversa, hay que
entender primero la planificación terapéutica progresiva tradicional. En esta
última, el especialista en oncología radioterápica dibuja los puertos de
radiación, considera la distribución dosimétrica generada por los puertos y
ajusta éstos según la distribución dosimétrica deseada. La planificación
progresiva es complicada. La planificación inversa invierte ese orden. El
especialista en oncología radioterápica perfila los volúmenes diana deseados
y las estructuras vitales que se deben evitar y prescribe una distribución ideal
de la dosis. La planificación inversa empieza con la distribución ideal de la
dosis y encuentra, mediante algoritmos de optimización matemáticos, las
características (perfiles de fluencia) de los haces que producen la mejor
aproximación a la dosis ideal. El uso clínico de la IMRT es amplio y ofrece
claras ventajas en el tratamiento de numerosas localizaciones tumorales.
C. Radioterapia guiada por imágenes y radioterapia esterotáctica. La mayor
sofisticación en la planificación terapéutica y la aplicación de radiación

84
requiere la precisión paralela en la inmovilización del paciente, así como la
comprobación de la posición del tumor y del paciente. Esta necesidad ha
conducido al desarrollo y la implementación de la IGRT, que consiste en la
capacidad para obtener imágenes del paciente o, lo que sería óptimo, del
tumor o un sustituto del tumor, diariamente, antes o incluso durante el
tratamiento. Las imágenes diarias obtenidas antes del tratamiento y durante
éste se usan para ubicar al paciente y al tumor, reduciendo considerablemente
errores sistemáticos y aleatorios en la localización diaria entre y durante las
fracciones de la radiación administrada. Como ejemplos de las técnicas de
imagen que se usan antes del tratamiento se pueden mencionar la ecografía,
los dispositivos ópticos (basados en la luz), la TC de haz cónico, con
incorporación de tubos de rayos X y pantalla fluoroscópica kV, y las
imágenes de TC con megavoltaje (MVCT). Los sistemas de guía mediante
imágenes que tienen la capacidad para obtener imágenes durante la
radioterapia son el sistema robótico con rayos X kV Cyberknife, el sistema de
localización con dispositivo de seguimiento Calypso y, más recientemente, el
sistema de aplicación de radiación ViewRay con RM en tiempo real.
Como la IGRT logra mejorar la localización diaria del paciente y el tumor,
permite al especialista en oncología radioterápica disminuir el tamaño del
margen de ajuste al crear un PTV. Debido a ello, el PTV que se está radiando
con una dosis concreta puede disminuirse significativamente sin sacrificar el
control tumoral local y también puede minimizar los efectos adversos sobre
el tejido sano al disminuir el volumen radiado de los órganos de riesgo
circundantes (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84(1):125). Además, existen
pruebas de que la combinación de IGRT e IMRT puede reducir más las
complicaciones, en comparación con las técnicas terapéuticas en 3D, no
IGRT, más convencionales (Radiat Oncol 2014;9:44). La IGRT también
permite la regulación terapéutica, donde el haz de radiación puede activarse y
desactivarse durante la terapia mientras el radioterapeuta y el oncólogo
visualizan en la pantalla de un ordenador cómo el tumor, o el sustituto del
tumor, se desplaza hacia dentro y hacia fuera del volumen diana debido a
procesos fisiológicos normales, como el movimiento respiratorio o el llenado
y el vaciado vesical o rectal. El beneficio de la regulación es la posibilidad de
conseguir reducciones adicionales en el tamaño de los márgenes y los
volúmenes PTV.
Las continuas mejoras en cuanto a la exactitud geométrica de la aplicación
de la radiación, así como el desarrollo de técnicas terapéuticas avanzadas que
permiten una cobertura excelente de objetivos de forma irregular con
gradientes de dosis circundantes escalonados, ha conducido al desarrollo de
estrategias terapéuticas eficaces que proporcionan con seguridad dosis muy
importantes de radiación a objetivos que se encuentran muy próximos a
estructuras sensibles o a campos previamente radiados.
Un ejemplo excelente es el uso en continua expansión de la SBRT
hipofraccionada en el tratamiento definitivo y paliativo de numerosos
tumores malignos diferentes. La SBRT se desarrolló inicialmente para tratar

85
lesiones intracraneales con grandes dosis únicas de radiación y se conoce
como radiocirugía estereotáctica (SRS, stereotactic radiosurgery) en este
contexto. El sistema SRS que cuenta con la experiencia más prolongada
consiste en una estructura o armazón que se fija rígidamente a la cabeza del
paciente con tornillos quirúrgicos y que define un sistema de coordenadas
tridimensional. La localización de la lesión se define en ese sistema de
coordenadas usando diferentes herramientas de diagnóstico por imagen,
como la TC o la RM, con la estructura colocada. Se alinea al paciente en el
aparato según la localización de la lesión en el sistema de coordenadas con
respecto a la montura rígida, en lugar de hacerlo con respecto a sustitutos
anatómicos. Usando técnicas de localización basadas en la RM, la
inmovilización proporcionada por la estructura estereotáctica rígida permite
que la radioterapia aplicada tenga una precisión de 1 mm a 2 mm
(Neurosurgery 2001;48(5):1092). La precisión del sistema permite la
aplicación segura de grandes dosis de radioterapia junto a estructuras
esenciales y sensibles, como el quiasma óptico y los nervios ópticos. Se ha
usado fundamentalmente para el tratamiento de metástasis cerebrales, pero
también para adenomas/carcinomas hipofisarios, meningiomas, y patologías
intracraneales benignas, como malformaciones arteriovenosas y la neuralgia
del trigémino. Son ejemplos de sistemas de aplicación de SRS los sistemas de
colimadores multiláminas o cónicos basados en acelerador lineal, así como el
sistema de radiocirugía 60Co Gamma-Knife. Aunque es muy precisa, la
invasividad de la estructura estereotáctica ha limitado considerablemente su
aplicación en otras localizaciones tumorales. Los dispositivos de
inmovilización modernos, como la máscara termoplástica para radioterapia
en S y los sistemas de fijación corporal por vacío semirrígidos, han logrado
precisiones geográficas similares a las estructuras rígidas para SRS, para
objetivos tanto intracraneales como extracraneales (Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2012;84(2):520). Al añadir la guía mediante imágenes, se puede lograr
una precisión adicional en la colocación del paciente, y también la
localización de objetivos y órganos de riesgo entre fracciones y durante éstas,
que pueden desplazarse diariamente debido a procesos fisiológicos normales.
No tener en cuenta este desplazamiento puede provocar un error geográfico
durante la aplicación de una dosis elevada de radiación, así como la
irradiación no prevista de una estructura sensible adyacente con niveles de
dosis inaceptables.
La SBRT es la aplicación de técnicas de SRS a tumores o sustitutos
tumorales corporales, pero con el aparato terapéutico alineado al tumor o
sustituto tumoral con la ayuda de la guía por imágenes. La SBRT de la
columna vertebral es un ejemplo excelente de una modalidad terapéutica en
auge que utiliza los avances tecnológicos mencionados anteriormente para
proporcionar dosis muy elevadas de radiación sobre lesiones que se
encuentran a tan sólo unos milímetros de la médula espinal, una estructura
relativamente radiosensible en la que las consecuencias de efectos adversos
neurológicos pueden ser devastadoras. Los estudios institucionales han

86
 demostrado unos índices excelentes de control local y del dolor, próximos al
90% al cabo de 1-2 años, con una incidencia < 5% de efectos adversos
graves, y sin incidencia de efectos graves sobre la médula espinal (J
Neurosurg Spine 2007;7(2).151-160; Int J radiat Oncol Biol Phys
2011;81(2):S131). Además del tratamiento de carcinomas pulmonares en
etapas iniciales, lesiones cerebrales y metástasis en la columna vertebral, la
SBRT se ha usado también para tratar neoplasias malignas hepáticas, con
resultados prometedores (J Clin Oncol 2013;31(13):1631). El interés reciente
se ha centrado en el uso de la SBRT y sus índices de control local excelentes
en el tratamiento de pacientes con una carga metastásica limitada o
enfermedad oligometastásica, definida típicamente como la presencia de 1 a
5 lesiones metastásicas. Se cree que estos pacientes no tienen metástasis
subclínicas diseminadas, sino una afectación limitada a 1-5 áreas, con
posibilidad de curación y, por tanto, merecedores de un tratamiento local
agresivo (J Clin Oncol 1995;13(1):8-10). Constituye un área de investigación
activa, en la que ya se cuenta con próximos ensayos clínicos.
Resulta obligado entender que la SBRT es una técnica terapéutica muy
sofisticada y compleja, que requiere un equipo moderno y avanzado, y un
personal de radioterapeutas, especialistas en dosimetría, física y oncología
radioterápica competentes, con una gran formación y con experiencia para
poder aplicar el tratamiento de un modo efectivo y seguro.
VII. COMBINACIÓN DE MODALIDADES TERAPÉUTICAS
A. Irradiación y cirugía. El fundamento de la radioterapia preoperatoria se
relaciona con su posible capacidad para erradicar afectación subclínica o
microscópica más allá de los márgenes de la resección quirúrgica, para
disminuir la implantación tumoral al reducir el número de células viables en
el campo quirúrgico, para esterilizar metástasis ganglionares fuera del campo
quirúrgico, para disminuir la posibilidad de diseminación de células
tumorales clonogénicas que podrían producir metástasis a distancia y para
aumentar la posibilidad de extirpación. El principal inconveniente de la
irradiación preoperatoria es que puede interferir en la curación normal de los
tejidos afectados por la radiación. Sin embargo, esta interferencia es mínima
cuando las dosis de radiación son inferiores a 45-50 Gy en 5 semanas.
El fundamento de la irradiación postoperatoria se basa en el hecho de que
es posible eliminar cualquier tumor residual en el campo quirúrgico
destruyendo focos subclínicos o microscópicos de células tumorales tras el
procedimiento quirúrgico, mediante la erradicación de focos subclínicos
neoplásicos adyacentes (incluyendo metástasis ganglionares) y
proporcionando dosis mayores de las que se pueden alcanzar con la radiación
preoperatoria, dirigiendo la dosis mayor al volumen de afectación residual
conocida o de mayor riesgo.
Los posibles inconvenientes de la irradiación postoperatoria están
relacionados con el retraso en el inicio de la radioterapia hasta completar la
curación de las heridas. Datos teóricos y experimentales sugieren que el
efecto de la radiación puede verse alterado por cambios vasculares en el

87
 lecho tumoral producidos por la cirugía.
B. Irradiación y quimioterapia. La quimioterapia y la radioterapia se
combinan para obtener un efecto aditivo o supraaditivo (Halperin EC, Pérez
CA, Brady LW, eds. Radiation Oncology: Technology and Biology.
Philadelphia, PA: WB Saunders, 1994:113). La potenciación describe
cualquier aumento del efecto sobre el tumor o los tejidos sanos mayor que el
observado sólo con quimioterapia o sólo con radioterapia. El cálculo de la
presencia de adición, supraadición o subadición es sencillo cuando las curvas
dosis-respuesta para la irradiación y la quimioterapia son lineales. Cuando se
usan quimioterápicos, los fármacos no deben tener resistencias cruzadas y
cada uno de ellos debe ser cuantitativamente equivalente al otro.
La quimioterapia sola o combinada con radiación puede usarse en varios
contextos. La quimioterapia primaria se usa como parte del tratamiento de
la lesión primaria (incluso si se sigue posteriormente con otro tratamiento
local) y cuando la respuesta del tumor primario al tratamiento inicial es el
identificador clave de efectos sistémicos. La quimioterapia adyuvante o
complementaria se usa como un complemento de otros métodos locales
como parte del tratamiento curativo inicial. Frei (J Natl Cancer Inst
1989;80:1088) propuso el término quimioterapia neoadyuvante o
citorreductora cuando se usa este método en el tratamiento inicial de los
pacientes con tumores localizados, antes de la cirugía o la irradiación.
La administración de quimioterapia antes de la irradiación produce una
cierta destrucción celular y reduce el número de células a eliminar por la
irradiación. El uso de quimioterapia durante la radioterapia tiene un
fundamento sólido, ya que puede interactuar con el tratamiento local (acción
de adición y de supraadición) y también podría afectar a la enfermedad
subclínica al inicio del tratamiento. No obstante, la combinación de
modalidades puede aumentar los efectos adversos sobre los tejidos sanos.
C. Tratamiento oncológico multimodal integrado. La combinación de dos o
de las tres modalidades clásicas se usa frecuentemente para mejorar el control
tumoral y la supervivencia de los pacientes. Steel y Peckham (Steel GC,
Adams GE, Peckham MJ, eds. The Biological Basis of Radiotherapy.
Amsterdam, The Netherlands: Elsevier Science, 1983:239) propusieron la
base biológica del tratamiento oncológico como cooperación espacial (en la
que un agente es activo contra células tumorales que otro agente no ha
alcanzado en el espacio), la adición de efectos antitumorales de dos o más
agentes y los efectos adversos y la protección no superpuestos de los tejidos
sanos. Los tumores primarios de gran tamaño o los ganglios linfáticos
metastásicos deben extirparse quirúrgicamente o tratarse con radioterapia
definitiva. Las microextensiones regionales se eliminan eficazmente mediante
irradiación sin el déficit anatómico y, a veces, fisiológico producido por la
cirugía médica equivalente. La quimioterapia se aplica principalmente para
controlar la enfermedad subclínica diseminada, aunque también tiene un
efecto en algunos tumores de gran tamaño.
Se fomenta intensamente la conservación de los órganos, ya que así

88
 aumentan la calidad de vida y los sentimientos psicoemocionales de los
pacientes, con un control tumoral y una supervivencia excelentes, como se ha
demostrado en muchos tumores.
VII. SEGUIMIENTO. El apoyo continuo al paciente durante el tratamiento es algo
obligado, realizando al menos una evaluación semanal por el oncólogo radiólogo
para valorar los efectos del tratamiento sobre el tumor y los efectos secundarios
del mismo. El refuerzo psicológico y emocional, los fármacos, el asesoramiento
nutricional, los cuidados de la cavidad bucal y las instrucciones para el cuidado
de la piel son elementos integrales del tratamiento de estos pacientes y deben
redundar en unos resultados terapéuticos mejores.
IX. CONTROL DE CALIDAD. Es esencial que en todos los centros de oncología
radioterápica exista un programa exhaustivo de control de calidad, para asegurar
el mejor de los tratamientos posibles a cada paciente y para establecer y
documentar todas las políticas y procedimientos.
Los procedimientos de control de calidad en la radioterapia variarán
dependiendo de si se realiza un tratamiento habitual o un estudio clínico en uno
o múltiples centros. Concretamente, en los estudios realizados en múltiples
centros es necesario que todos los participantes tengan instrucciones claras y
parámetros estandarizados en los procedimientos de dosimetría, técnicas
terapéuticas y planificación terapéutica. Muchos informes del Patterns of Care
Study demuestran una correlación evidente entre la calidad de la radioterapia
aplicada en varios tipos de centros y el resultado del tratamiento.
El director del departamento designa el Quality Assurance Committee
(Comité de garantía de calidad), que se reúne regularmente para revisar: los
resultados de la revisión y procesos de auditoría, el informe del programa de
garantía de calidad física, estudios de resultados, conferencia de mortalidad y
morbilidad, cualquier caso de «mala administración» o error en la aplicación de
más del 10% de la dosis pretendida, y cualquier esquema en el que se presente
un informe de incidentes. Pueden obtenerse más detalles del American College
of Radiology.

LECTURAS RECOMENDADAS
Halperin EC, Bardy LW, Perez CA, et al. Perez & Brady’s Principles and Practice of Radiation Oncology,
6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013.
ICRU 50, Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy. Washington, DC: International
Commission on Radiation Units and Measurements, 1994.
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Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung
cancer. JAMA 2010;303(11):1070–1076.

89
 I. INTRODUCCIÓN
A. General. Los antineoplásicos tienen un índice terapéutico estrecho y, por
ello, pequeñas variaciones de la dosis pueden causar efectos adversos
inaceptables. Las características previas al tratamiento como la edad, el
estado general, los medicamentos coincidentes, la función hepática y renal, la
variabilidad de la farmacocinética y la farmacodinámica entre los pacientes,
la caquexia, la obesidad y otras afecciones concomitantes afectan a la eficacia
y al perfil de efectos adversos de numerosos fármacos administrados.
Además, muchos antineoplásicos son metabolizados ampliamente por
enzimas del sistema del citocromo P-450, lo que conlleva posibles
interacciones farmacológicas y las consiguientes alteraciones en las
concentraciones de los antineoplásicos. La secuencia de la administración de
los fármacos también puede aumentar o disminuir el efecto antitumoral o
afectar a la gravedad de los efectos adversos que se observan con estos
fármacos. Por último, el cálculo y la manipulación de la dosis real que debe
administrarse debe basarse en diversos factores, entre ellos el tamaño
corporal del paciente y el tamaño del vial comercializado del antineoplásico,
así como la respuesta previa y el propósito terapéutico. Teniendo todo esto en
cuenta, hay que considerar numerosos factores a la hora de determinar la
dosis de antineoplásicos para un paciente.
II. CÁLCULO DE LA DOSIS
A. General. La dosis de los antineoplásicos debe basarse en una dosis fija (p.
ej., imatinib) sobre el peso corporal (p. ej., pautas de acondicionamiento para
trasplantes de células madre [progenitoras] hematopoyéticas) o, con más
frecuencia, un área de superficie corporal (BSA, body surface area) de
referencia estandarizada, con el fin de proporcionar una exposición uniforme
del fármaco a través de varios tipos corporales. Se cree que el uso de la BSA
es lo ideal debido a su relación conocida entre el tamaño corporal y funciones
fisiológicas como el volumen sanguíneo (volemia), el gasto cardíaco, el
índice de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate) y el flujo
sanguíneo hepático. El motivo para calcular la dosis basándose en el BSA es
reducir la variabilidad entre pacientes de la exposición sistémica a los
antineoplásicos y limitar los efectos adversos causados por los fármacos.

90
B. Fórmulas
1. DuBois y DuBois. Esta fórmula es la más utilizada, y se obtuvo
inicialmente en 1916 construyendo moldes de nueve personas no obesas
de edades, tamaños y formas distintas. Mediante ensayo (prueba) y error,
se creó esta fórmula usando la altura y el peso solos para aproximarse al
BSA. Sin embargo, hay que tener precaución al aplicar esta fórmula a los
lactantes y adultos jóvenes. Se considera la fórmula de referencia para los
cálculos del BSA y la base de otros muchos nomogramas.

2. Gehan y George. En 1970, Gehan y George validaron la fórmula de

DuBois y DuBois midiendo directamente el área de superficie de la piel
de 401 personas, entre ellas un gran número de niños. Sin embargo, se
observó que el BSA estaba sobrestimado un 15% en aproximadamente un
15% de los casos. En un esfuerzo por simplificar la tarea de calcular el
área de superficie, los autores proporcionaron tablas y gráficas para
calcular el BSA a partir de la altura y el peso.
3. Mosteller. Modificando la ecuación propuesta por Gehan y George,
Mosteller et al. proporcionaron una ecuación fácil de recordar y con una
ligera pérdida de precisión de sólo el 2%. Aunque la validación inicial se
basaba únicamente en evaluaciones de adolescentes y adultos, en un
estudio posterior realizado con lactantes y niños se observó que podía
aplicarse igualmente.

4. Calvert. En estudios iniciales con carboplatino, se observó que la función

renal previa al tratamiento afecta a la gravedad de la trombocitopenia
observada. Aproximadamente el 70% del fármaco se excreta inalterado en
la orina en 24 h y la farmacocinética sugiere que los efectos adversos y la
eficacia del carboplatino vienen determinados principalmente por el índice
de filtración glomerular (GFR) previo al tratamiento. Basándose en estas
observaciones, Calvert et al. validaron una fórmula simplificada utilizando
un área bajo la curva específica (objetivo) (AUC) para el cálculo de la
dosis de carboplatino y determinando el GFR en un esfuerzo por
minimizar los efectos adversos.
Dosis de carboplatino (mg) = AUC objetivo (GFR + 25)
C. Manipulación de las dosis. La dosis de un antineoplásico administrado a un
paciente depende, no sólo de factores del paciente y de cálculos matemáticos,
sino también de la práctica del médico que le trata a la hora de redondear o
nivelar la dosis. No es inusual redondear una dosis si se encuentra entre el 5%
y el 10% del tamaño más próximo al del vial disponible en el mercado. De

91
 hecho, la práctica del redondeo está apoyada por una base bibliográfica
considerable y proporciona al sistema sanitario un posible ahorro en los
costes. En general, la modificación de la dosis del antineoplásico debe
realizarse con precaución, para evitar un cambio clínicamente significativo
con respecto a la dosis prevista.
D. Amputados. Ninguna de las ecuaciones anteriores incluye amputados en la
muestra de pacientes autorizados para su validación. Además, algunas de las
fórmulas detectan una pérdida de precisión en los niños y en los pacientes de
talla baja, obesos o ambas cosas, con lo que se cuestiona la exactitud si se
aplican estas mismas ecuaciones a personas amputadas. Aunque las fórmulas
no han sido validadas, se recomienda evaluar los datos proporcionados por
Colangelo et al., que proponen dos ecuaciones alternativas para esta
población de pacientes.
E. Obesidad. Antes se creía que establecer dosis para pacientes obesos a partir
de su peso corporal real provocaría un aumento de efectos adversos debido a
la distribución de los fármacos liposolubles en el tejido adiposo. Por tanto,
para calcular la dosis que se debe administrar, se ha utilizado
tradicionalmente el peso corporal ideal, un peso corporal ajustado o un BSA
tope. Se han publicado varios informes; sin embargo, evaluando esta práctica
y sus resultados, se concluyó que no se observaba aumento alguno de los
efectos adversos en los pacientes obesos con cáncer de mama, colon o
microcítico de pulmón tratados con dosis de antineoplásicos basadas en su
peso corporal real. Además, la manipulación disminuyendo la dosis en
pacientes obesas con cáncer de mama tratadas con ciclofosfamida,
doxorubicina y 5-fluorouracilo afectó de forma negativa a la supervivencia.
En el año 2012, la American Society of Clinical Oncology publicó unas
directrices de práctica clínica sobre la dosificación adecuada para los
pacientes oncológicos obesos. El panel de expertos recomendó usar dosis
completas de antineoplásicos basadas en el peso corporal para tratar a los
pacientes obesos, sobre todo cuando el objetivo del tratamiento es la
curación.
F. Ancianos. A medida que una persona envejece, pueden producirse
numerosos cambios fisiológicos que influyen en los efectos de los
antineoplásicos. Sin embargo, estos cambios no ocurren en la misma etapa de
la vida de cada persona. No existen directrices que indiquen el modo para
realizar los cálculos de las dosis en los ancianos, aunque cuando se determina
un plan terapéutico hay que tener en cuenta la hipoalbuminemia, la
disminución del flujo sanguíneo renal y hepático, la disfunción cardíaca y
otras comorbilidades. Además, esta población de pacientes está normalmente
tomando fármacos que pueden interactuar con la eficacia y el perfil de
seguridad de cualquier otro fármaco o fármacos administrados.
G. Disfunción hepática. Algunos antineoplásicos se metabolizan en el hígado y
cualquier alteración en su aclaramiento (eliminación) o en la capacidad
metabólica del hígado puede provocar posibles complicaciones. En esta
situación, los datos son limitados y muchos profesionales optan por valorar

92
 simplemente la función hepática evaluando la bilirrubina total. Otros valores
analíticos, como las transaminasas, la fosfatasa alcalina sérica y la albúmina,
también pueden afectar a la exposición sistémica y a la capacidad del hígado
para metabolizar estos fármacos. Por tanto, puede que sea necesario tener en
cuenta todas las pruebas de función hepática antes de decidir la dosis final de
una pauta antineoplásica. Aunque existen pocos datos sobre las pautas de
combinación de fármacos, se sabe que algunos agentes concretos, como los
taxanos, los alcaloides de la vinca, las antraciclinas y el irinotecán, requieren
un ajuste de la dosis según la función hepática. Para complicar más la
situación, puede que la disfunción hepática sea una consecuencia del tumor y
puede que sea necesario determinar si debe considerarse la alteración de la
dosis. Actualmente, no existen recomendaciones consensuadas para
establecer las dosis de los antineoplásicos en caso de disfunción hepática
relacionada con el tumor.
H. Disfunción renal. Algunos antineoplásicos se eliminan a través de los
riñones, e incluso alteraciones leves de la función renal pueden afectar a su
seguridad. Además, la bibliografía se limita a publicaciones de casos y
pequeñas series de casos con respecto a la nefropatía terminal y la
dosificación de antineoplásicos en pacientes con cáncer. Es necesario
considerar cuidadosamente la elección de la dosis del fármaco, así como el
método y el momento óptimo de diálisis en los pacientes con disfunción renal
para poder asegurar la máxima exposición al fármaco al mismo tiempo que se
minimizan los efectos adversos.

LECTURAS RECOMENDADAS
Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with
limited small-cell lung cancer. N Engl J Med 1993;329:1848–1852.
Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula
based on renal function. J Clin Oncol 1989;7:1748–1756.
Colangelo PM, Welch DW, Rich DS, et al. Two methods for estimating body surface area in adult amputees.
Am J Hosp Pharm 1984;41:2650–2655.
DuBois D, DuBois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known.
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Eklund JW, Trifilio S, Mulcahy MF. Chemotherapy dosing in the setting of liver dysfunction. Oncology
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Eneman JD, Philips GK. Cancer management in patients with end-stage renal disease. Oncology
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Gehan EA, George SL. Estimation of human body surface area from height and weight. Cancer Chemother
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Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H, et al. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with
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Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG, et al. Influence of body mass index on outcomes and treatment-
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Mosteller RD. More on simplified calculation of body surface area. N Engl J Med 1988;318:1130.
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adjuvant chemotherapy for breast cancer: results from cancer and leukemia group B study 8541. J Clin
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93
 I. INTRODUCCIÓN. La quimioterapia antineoplásica tradicional con citostáticos
afecta generalmente a células neoplásicas y células sanas que se dividen
rápidamente. Sin embargo, los recientes avances en biología oncológica han
llevado a la identificación de numerosas dianas moleculares específicas para el
tratamiento farmacológico. Estas dianas moleculares suelen desempeñar su
principal papel en las vías de transducción de señales que regulan el crecimiento,
la proliferación, la migración, la angiogénesis y la apoptosis de las células
tumorales. La terapia dirigida contra dianas moleculares es un término amplio
que engloba varias clases de agentes, entre ellos los inhibidores de la tirosina-
cinasa y anticuerpos monoclonales (MAb, monoclonal antibodies).
II. INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA
A. Tirosina-cinasas. Las tirosina-cinasas son enzimas que catalizan la
transferencia de γ-fosfato desde el trifosfato de adenosina (ATP) a residuos
de tirosina en dianas proteínicas. Desempeñan un papel esencial en la
transducción de señales en las cascadas de señalización celular que,
finalmente, son responsables de la regulación de la transcripción génica en el
núcleo. Las tirosina-cinasas se clasifican en tirosina-cinasas receptores y no
receptores.
1. Tirosina-cinasas receptores. Las tirosina-cinasas receptores ayudan en la
transmisión de señales desde ligandos extracelulares al núcleo celular.
Están compuestas por un dominio extra-celular fijador de ligandos, un
dominio transmembrana lipófilo y un dominio intracelular que contiene
una zona catalítica. Las tirosina-cinasas (en condiciones normales, no
mutadas) receptores son monoméricas, no fosforiladas e inactivas sin la
presencia de ligando.
La unión del ligando al dominio extracelular induce la dimerización de
la tirosina-cinasa, lo que, a su vez, conduce a la autofosforilación del
dominio intracelular, que transforma la tirosina-cinasa en un estado
activo. Más específicamente, cuando el dominio intracelular sufre
autofosforilación, se forman los sitios de unión para las proteínas de
señalización. Estas proteínas de señalización se «reclutan» hacia la
membrana y, posteriormente, se activan múltiples cascadas de

94
 señalización posteriores. Las señales se conducen desde la membrana
celular al núcleo, lo que produce alteraciones en la síntesis de ADN y en
el crecimiento, la proliferación, la migración, la angiogénesis y la
apoptosis celular. Son ejemplos de tirosina-cinasas los miembros de la
familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,
epidermal growth factor receptor) (ErbB/HER), los receptores del factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR, vascular endotelial
growth factor receptors), y los receptores α y β del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGFR α y β).
2. Tirosina-cinasas no receptores. Las tirosina-cinasas no receptores
desempeñan un papel en la transmisión de señales intracelulares. Carecen
del dominio transmembrana y se localizan fundamentalmente en el
interior de la célula (citoplasmáticas por lo regular, aunque algunas de
ellas hacen una comunicación hacia el núcleo en mecanismo de entrada y
salida de mensajes nucleares). Más específicamente, se encuentran sobre
la superficie interna de la membrana plasmática, en el citosol y en el
núcleo. Proteínas y lípidos inhibidores y mecanismos autoinhibidores
intramoleculares mantienen las tirosina-cinasas no receptores en un estado
inactivo. La activación puede producirse por señales intracelulares que
causan una disociación de las proteínas y lípidos inhibidores, por otras
cinasas que causan fosforilación o por el reclutamiento de la tirosina-
cinasa a receptores transmembrana provocando la consiguiente
oligomerización y autofosforilación de la tirosina-cinasa. Al igual que las
tirosina-cinasas receptores, las tirosina-cinasas no receptores activan
múltiples vías de señalización. Son ejemplos de tirosina-cinasas no
receptores: BCR-ABL, c-KIT y c-Src.
B. Alteraciones funcionales de las tirosina-cinasas en el cáncer. En las
células tumorales, existe una pérdida de regulación de las tirosina-cinasas.
Esta alteración de la regulación de las tirosina-cinasas en las células
neoplásicas puede producirse por numerosos mecanismos. Pueden fusionarse
proteínas a tirosina-cinasas, causando una oligomerización, autofosforilación
y activación constantes. Esto se produce típicamente como resultado de
translocaciones cromosómicas, siendo uno de los ejemplos más habituales la
formación del oncogén BCR-ABL como resultado de la t(9;22) en la
leucemia mielógena (mieloide) crónica (LMC). Otros mecanismos descritos
en la bibliografía incluyen: mutaciones que causan interrupciones en la
autorregulación de tirosina-ci-nasas; la expresión anómala de tirosina-cinasas
receptores, sus ligandos asociados o ambos; o una disminución del proceso
que regula la actividad tirosina-cinasa, con lo que produce un aumento de la
actividad tirosina-cinasa. A través de la acción de inhibidores de tirosina-
cinasas, se inactivan tirosina-cinasas no reguladas y, a menudo, múltiples vías
de señalización, lo que conlleva una disminución del crecimiento, la
proliferación, la migración, la angiogénesis y/o la apoptosis de las células
tumorales.
III. ANTICUERPOS MONOCLONALES

95
A. Generalidades. Los anticuerpos monoclonales (MAb, monoclonal
antibodies) son agentes dirigidos contra dianas (objetivos) que reconocen
proteínas/receptores de superficie celular como antígenos, particularmente
sobre la superficie de células tumorales. Existen tres clases principales de
MAb: no conjugados, conjugados y radioinmunoconjugados.
Los MAb no conjugados afectan directamente a vías de señalización
inhibiendo interacciones ligando-receptor. Se trata de MAb dirigidos contra
el receptor o su ligando. También pueden estimular indirectamente los
mecanismos de defensa del huésped, como la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent celular cytotoxicity)
o la lisis mediada por el complemento, causando actividad antitumoral. Son
ejemplos de MAb no conjugados: el rituximab, el obinutuzumab, el
trastuzumab, el cetuximab, el panitumumab y el bevacizumab. Los MAb
conjugados son MAb combinados con toxinas proteicas o agentes
citotóxicos. Interrumpen directamente la síntesis de las proteínas y causan la
muerte de las células tumorales. Son ejemplos de MAb conjugados el
brentuximab vedotina y el ado-trastuzumab emtansina. Los
radioinmunoconjugados son MAb combinados con radioisótopos destinados
a proporcionar al tumor una dosis esterilizante de radiación, como el
ibritumomab tiuxetán.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas son moléculas en forma de Y que
contienen cuatro cadenas: dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas
pesadas idénticas. Existe un fragmento de unión al antígeno (Fab) y una
región o fragmento cristalizable (Fc) del anticuerpo. El fragmento Fab
contiene regiones variables, entre ellas regiones determinantes de
complementariedad (CDR, complementarity determining region), que
facilitan la unión del anticuerpo a un antígeno específico. El fragmento Fc
contiene regiones constantes que son idénticas en todas las inmunoglobulinas
del mismo isotipo (IgA, IgG e IgM) y actúan como zonas de unión para los
leucocitos y el complemento.
Los MAb pueden elaborarse a partir de múltiples «fuentes» de linfocitos B
(murinos, humanos y primates). Los MAb murinos derivan totalmente de
ratones. Los MAb quiméricos están compuestos por una región variable
murina del anticuerpo con una región constante derivada de humanos y
constituyen aproximadamente el 65% al 90% del agente de origen humano.
Los MAb humanizados constan de regiones variable y constante derivadas de
humanos con CDR derivados de ratones, constituyendo el 95%
aproximadamente del agente de origen humano. Los MAb de origen primate
contienen regiones variables de monos y regiones constantes de humanos.
Los MAb humanos derivan totalmente de humanos y suelen elaborarse
mediante manipulación genética para producir un agente humanizado. La
humanización del agente reduce la inmunogenicidad del MAb, con lo que
disminuye la producción de anticuerpos antimurinos humanos (HAMA,
human antimouse antibodies). Los HAMA pueden inactivar y eliminar MAb
murinos puros tras la administración repetida, disminuyendo la semivida del

96
 agente. Pero los HAMA también contribuyen a reacciones alérgicas tras la
formación de complejos anticuerpo-HAMA. Los MAb murinos puros
también estimulan de forma ineficaz los mecanismos de defensa del huésped,
como la ADCC y la lisis mediada por el complemento, debido a diferencias
entre los sistemas inmunitarios murinos y humanos.
El United States Adopted Names (USAN) Council ha elaborado una serie
de normas para la nomenclatura de los MAb con fines de estandarización y
para facilitar la identificación de la composición de los MAb, tratando de
lograr así la seguridad del paciente debido a la posibilidad de desarrollar
anticuerpos específicos para el origen del producto. En general, los
identificadores del origen del producto preceden al sufijo mab. Al nombre del
producto se incorpora también una sílaba código para la etapa diana de la
enfermedad a la que va dirigida el agente. En las Tablas 6-1 y 6-2 se presenta
una lista de identificadores del origen del producto y sílabas código para las
etapas diana de la enfermedad. También existen normas específicas para la
nomenclatura de los MAb radiomarcados y otros MAb conjugados.

IV. DIANAS MOLECULARES EN ONCOLOGÍA

A. Inhibición de la tirosina-cinasa BCR-ABL. La tirosina-cinasa BCR-ABL
se forma por la fusión del gen BCR en el cromosoma 22 y el gen de la
tirosina-cinasa c-ABL en el cromosoma 9. Esta proteína de fusión se forma
como resultado de la t(9;22) cromosómica o cromosoma Filadelfia, al que se

97
ha implicado en aproximadamente el 95% de los pacientes adultos con LMC,
el 15% al 20% de los pacientes adultos con leucemia linfocítica aguda (LLA)
y el 5% de los pacientes adultos con leucemia mielógena (mieloide) aguda
(LMA). Posteriormente, existe una activación constitutiva de la tirosina-
cinasa, que conduce a la activación de varias vías de transducción, causando
una proliferación celular no regulada y una inhibición de la apoptosis. El
imatinib inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, pero también tiene efectos
inhibidores sobre otras tirosina-cinasas, entre ellas c-KIT y PDGFR α y β. A
causa de esta inhibición no BCR-ABL cinasa, el imatinib ha demostrado ser
eficaz en el tratamiento de otras neoplasias malignas, entre ellas los tumores
del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumors), que
tienen mutaciones en c-KIT o PDGFR α. El dasatinib también tiene efectos
de inhibición sobre BCR-ABL, así como sobre otras tirosina-cinasas. Este
agente proporciona aproximadamente 35 veces más potencia que el imatinib
frente a ABL (in vitro), y tiene actividad contra las mutaciones de BCR-ABL
resistentes al imatinib (con excepción de la mutación T315I, entre otras).
Otros inhibidores de la tirosina-cinasa de BCR-ABL son el nilotinib y, más
recientemente, el bosutinib y el ponatinib. Aunque estas moléculas tampoco
demuestran actividad sobre formas mutantes de T315I y V299L.
1. Imatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC con cromosoma
Filadelfia (Ph) positivo, LLA con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo;
GIST malignos metastásicos y/o no resecables positivos para c-KIT
(CD117).
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa apoptosis en líneas celulares BCR-ABL
positivas, inhibe tirosina-cinasas receptores de factores de células
madre (SCF; c-KIT), lo que inhibe la proliferación y causa
apoptosis en células GIST que expresan mutaciones de c-KIT;
inhibe tirosina-cinasas PDGFR α y β.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolito activo (derivado de piperazina N-desmetilado). Se
elimina fundamentalmente en las heces (69%), con cierta excreción
urinaria (13%) como metabolito y como fármaco intacto.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Náuseas, vómitos, diarrea, eritema multiforme,
exantema, retención de líquidos/edema, faringe, pirexia (fiebre),
cefalea, hepatotoxicidad, hemorragia, mielosupresión, artralgias,
mialgias, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Alopecia, hemorragia digestiva, ascitis, aumento de
las transaminasas o de la bilirrubina (o de ambas), visión borrosa,
conjuntivitis, prurito, dolor torácico e infección de vías respiratorias
superiores.

98
 iii. Inusuales. Hemorragia en el sistema nervioso central (SNC),
angioedema, anemia aplásica, migraña, fibrosis pulmonar,
síndrome de Stevens-Johnson, síncope, alteraciones electrolíticas y
neuropatía periférica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis en la LMC en fase crónica
es de 400 mg v.o. al día, que puede aumentarse a 600 mg/día. La
dosis en la fase acelerada o crisis blástica es de 600 mg una vez al
día, que puede aumentarse a 800 mg/día (400 mg dos veces al día).
La pauta para la LLA Ph+ es de 600 mg v.o. al día. La dosis para
los GIST es de 400 mg/día a 800 mg/día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática grave, episodios adversos hematológicos y hepatotóxicos y
respuesta hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 100 mg y 400 mg.
2. Bosutinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC con cromosoma
Filadelfia (Ph) positivo.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa apoptosis en líneas celulares BCR-ABL
positivas; inhibe la familia SRC (incluyendo SRC, LYN y HCK);
tiene actividad en numerosas mutaciones de BCR-ABL resistentes
al imatinib (son excepciones: T315I y V299L).
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolitos fundamentalmente inactivos. Se elimina principalmente
en las heces (91%) con una excreción urinaria mínima (3%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema, fiebre, cansancio (fatiga), cefalea, exantema,
disminución del bicarbonato, hipermagnesemia, hipomagnesemia,
diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disminución del
apetito, trombocitopenia, anemia, neutropenia, aumento de las
transaminasas, artralgias, dolor lumbar, debilidad, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Dolor torácico, derrame pericárdico, mareo, dolor,
prurito, acné, urticaria, deshidratación, hipofosfatemia, elevación
del ácido úrico, hipocalcemia, gastritis, hepatotoxicidad, acúfenos
(tinnitus), insuficiencia renal, derrame pleural y reacción de
hipersensibilidad.
iii. Inusuales. Shock anafiláctico, erupción farmacológica fija,
hemorragia digestiva, pancreatitis, prolongación del intervalo QTc
e hipertensión pulmonar.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para la LMC en fase crónica

99
 es de 500 mg por vía oral una vez al día. Puede aumentarse a 600
mg una vez al día si no se logra una respuesta completa.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática, efectos adversos hematológicos y hepatotóxicos, y
respuesta hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 100 mg y 500 mg.
3. Dasatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC en fase crónica, acelerada
o blástica en pacientes resistentes o intolerantes al tratamiento previo
con imatinib; LMC en pacientes de nuevo diagnóstico en fase crónica;
LLA con cromosoma Filadelfia (Ph) positivo con resistencia o
intolerancia a tratamiento previo.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibidor de tirosina-cinasas multidirigido que afecta a
BCR-ABL, la familia SCR, cinasas de c-Kit, EPHA2 y PDGFR β;
se une a dominios cinasa ABL tanto activos como inactivos.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio a través de CYP 3A4.
Eliminación principalmente fecal. El 0,1% y el 19% de la dosis se
elimina inalterada en la orina y las heces, respectivamente.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Mielosupresión, retención de líquidos/edema, náusea,
vómito, diarrea, dolor abdominal, cefalea, hemorragia, dolor
torácico, arritmia, cansancio, pirexia (fiebre), exantema, prurito,
mucositis, estreñimiento, mialgias, artralgias, disnea, tos, infección
y neuropatía.
ii. Ocasionales. Insuficiencia cardíaca congestiva, derrame
pericárdico, edema pulmonar, ascitis, neutropenia febril,
alteraciones electrolíticas y elevación de las transaminasas.
iii. Inusuales. Prolongación del intervalo QTc, elevación de la
bilirrubina.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LMC en fase crónica: 100 mg por vía
oral una vez al día, con aumento escalonado de la dosis opcional
hasta 140 mg una vez al día. LMC en fase acelerada o blástica: 140
mg por vía oral una vez al día. LLA, Ph+: 140 mg por vía oral una
vez al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis si surgen efectos
adversos hematológicos u otros no hematológicos. Se considerará
cuando se administre con inductores o inhibidores potentes de CYP
3A4, o si se observa una respuesta hematológica o citogenética
inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg y 140 mg.

100
4. Nilotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC en fase crónica de
reciente diagnóstico, LMC en fase crónica o acelerada en pacientes
resistentes o intolerantes a tratamiento previo que incluyó imatinib.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la tirosina-cinasa BCR-ABL, lo que bloquea la
proliferación y causa la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL
positivas; inhibe c-KIT y PDGFR.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, a través de CYP 3A4, a
metabolitos inactivos. Se elimina fundamentalmente en las heces
(93%), siendo un 69% el fármaco original.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, hipertensión, cefalea, cansancio,
fiebre, insomnio, exantema, prurito, alopecia, hipofosfatemia,
hiperglucemia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento,
neutropenia, trombocitopenia, anemia, hiperbilirrubinemia,
elevación de las transaminasas, artralgias y tos.
ii. Ocasionales. Estenosis arterial, accidente cerebrovascular,
arritmia, fibrilación auricular, prolongación del intervalo QTc,
mareo, depresión, piel seca, acné, eritema, hipopotasemia,
hiponatremia, hiperpotasemia y dispepsia.
iii. Inusuales. Arterioesclerosis, insuficiencia cardíaca, arteriopatía
coronaria, diplopía, disuria, úlcera gástrica y hepatitis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LMC en fase crónica: 300 mg por vía
oral dos veces al día. Fase crónica o acelerada en pacientes
resistentes o intolerantes: 400 mg por vía oral dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática, efectos adversos hematológicos y hepatotóxicos, y si la
respuesta hematológica o citogenética no es adecuada.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 150 mg y 200 mg.
5. Ponatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LMC o LLA Ph+ en pacientes
en los que no está indicado otro tratamiento o que son T315I positivos.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Paninhibidor de la tirosina cinasa BCR-ABL
incluyendo T315I, que bloquea la proliferación y causa la apoptosis
en líneas celulares BCR-ABL positivas; inhibe cinasas VEGFR,
FGFR, PDGFR, EPH y SRC, y KIT, RET, TIE2 y FLT3.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático a través de CYP 3A4, 2C8,
2D6 y 3A5. Se elimina fundamentalmente en las heces (87%), con
cierta excreción urinaria (5%).

101
 c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, edema periférico, insuficiencia cardíaca,
isquemia arterial, cansancio, cefalea, fiebre, dolor, mareo,
exantema, piel seca, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipocalcemia,
dolor abdominal, estreñimiento, náuseas, diarrea, vómitos,
mucositis, pérdida de peso, neutropenia, trombocitopenia, anemia,
elevación de las transaminasas, elevación de la bilirrubina,
artralgias, mialgias y neuropatía periférica.
ii. Ocasionales. Infarto de miocardio, TSV (taquicardia
supraventricular), fibrilación auricular, tromboembolia venosa,
derrame pericárdico, ictus y AIT (accidente isquémico transitorio).
iii. Inusuales. Ascitis, aleteo (flúter) auricular, edema cerebral,
bloqueo cardíaco e insuficiencia hepática.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 45 mg por vía oral una vez al día.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis en caso de alteración
hepática moderada o grave, efectos secundarios hematológicos o
hepatotóxicos, y respuesta hematológica o citogenética inadecuada.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 15 mg y 45 mg.
B. Fusión de ALK. La cinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic
lymphoma kinase) es un receptor tirosina-cinasa asociado a membranas
perteneciente a la superfamilia de receptores de insulina. ALK se identificó
por primera vez como una proteína de fusión en líneas celulares del linfoma
anaplásico de linfocitos grandes. Se han descubierto reordenamientos
cromosómicos de ALK en el linfoma anaplásico de linfocitos grandes (50% a
60%), tumores miofibroblásticos inflamatorios (27%) y carcinomas no
microcíticos de pulmón (NSCLC, non-small cell lung cancer; 4% a 7%).
En el NSCLC, el oncogén de fusión EML4-ALK es la mutación ALK
comunicada con más frecuencia. Esta inversión del cromosoma 2 causa una
fusión del dominio cinasa de ALK y la región de la proteína 4 asociada al
microtúbulo de equinodermo EML4, inv(2)(p21p23). La fusión EML4-ALK
media en la dimerización (independiente de ligandos) de la cinasa, lo que
conduce a la señalización posterior (anterógrada) continua de las vías PI3K-
AKT, STAT3 y Ras-Raf-ERK, que causan supervivencia y proliferación
celular.
El crizotinib tiene un mecanismo de acción clásico competitivo con el
ATP con inhibición (dependiente de la dosis) de la fosforilación de ALK, así
como c-MET, lo que evita la proliferación celular e induce la apoptosis.
1. Crizotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de primera línea
para el NSCLC metastásico positivo para la cinasa del linfoma
anaplásico.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.

102
 i. Mecanismo. Se une al dominio intracelular del ATP de ALK
activada, lo que inhibe la fosforilación y la posterior señalización
anterógrada.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio, fundamentalmente a
través de CYP 3A4. Se elimina principalmente en las heces (63%)
y una pequeña cantidad en la orina (22%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastorno visual (alteración visual, fotopsia, visión
borrosa, moscas volantes (vitreous floaters), fotofobia y diplopía),
mareo, neuropatía, cansancio, disminución del apetito, náuseas,
diarrea, vómitos, edema y estreñimiento.
ii. Inusuales. Neumonitis, neumonía, prolongación del intervalo QTc,
elevación de los valores de las pruebas funcionales hepáticas
(AST/ALT; bilirrubina) y hepatotoxicidad.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 250 mg por vía oral dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Las recomendaciones sobre el ajuste de
la dosis para QTc corregido > 500 ms sin signos ni síntomas graves
de arritmia son detener el tratamiento hasta que QTc sea < 480 ms
y, a continuación, reanudar con 200 mg por vía oral dos veces al
día. El ajuste de la dosis por elevaciones de AST/ALT de ≥ 5 veces
el límite superior de la normalidad con bilirrubina total ≤ 1 es
detener hasta que el efecto adverso mejora y reanudar con 200 mg
por vía oral dos veces al día. Hay que evaluar la posible interacción
con inductores o inhibidores potentes de CYP3A y el uso
concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QTc.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 200 mg y 250 mg.
C. Terapia dirigida a EGFR. El EGFR es uno de los cuatro receptores tirosina-
cinasa de la familia de receptores ErbB: erbB 1 (EGFR/HER1), ErbB2
(HER2/neu), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4). Se han asociado algunas
neoplasias malignas a una sobreexpresión o alteración de EGFR, entre ellas el
cáncer de cabeza y cuello, esofágico, gástrico, pancreático, colorrectal, de
células renales, de próstata, de mama, de vejiga, de ovario y cervicouterino,
así como el carcinoma no microcítico de pulmón (NSCLC) y el glioblastoma.
La activación de estas tirosina-cinasas receptores provoca la activación de
múltiples vías de señalización posteriores (anterógradas), entre ellas la vía de
la proteína-cinasa activada por mitógeno Ras/Raf (MAPK), la vía de
fosfatidilinositol 3’-cinasa (PI3K)/Akt, la vía de la proteína-cinaca C y la vía
de la Janus cinasa (JAK)/transductores de señales y activadores de la
transcripción (STAT). Estas vías afectan a la proliferación, migración y
diferenciación celulares, e inhiben la apoptosis. La activación de EGFR
también causa un aumento de la expresión del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), que conduce a un aumento de la angiogénesis.
Los inhibidores de tirosina-cinasas EGFR son moléculas pequeñas que se

103
unen al punto de fijación de ATP en el dominio tirosina-cinasa del receptor e
inhiben la actividad catalítica de la cinasa o pueden inhibir tirosina-cinasas de
fusión bloqueando la dimerización. Los inhibidores de tirosina-cinasa EGFR
disponibles son el erlotinib y el afatinib. Los MAb dirigidos contra EGFR
disponibles, el cetuximab y el panitumumab, inhiben la unión del ligando al
receptor.
1. Erlotinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de primera línea
para el NSCLC que expresa una deleción (pérdida) del exón 19 o una
sustitución del exón 21 de EGFR. Además, para el NSCLC que no
responde al tratamiento (refractario), localmente avanzado o
metastásico, en combinación con gemcitabina para el cáncer de
páncreas no resecable o metastásico.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe la fosforilación intracelular de la tirosina-cinasa
EGFR.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático amplio mediante CYP 3A4.
Se elimina principalmente en las heces (83%) y una pequeña
cantidad en la orina (8%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos
y anorexia), mucositis, efectos adversos dermatológicos (exantema
acneiforme, exantema eritematoso, dermatitis maculopapular, piel
seca y prurito), cansancio, cefalea, depresión, mareo, insomnio,
disnea, tos, infección, edema, irritación ocular/conjuntivitis,
elevación de las transaminasas hepáticas o de la bilirrubina, o de
ambas.
ii. Ocasionales. Trombosis venosa profunda, infarto/isquemia
miocárdica, accidentes cerebrovasculares, íleo y pancreatitis.
iii. Inusuales. Ulceraciones corneales, epistaxis, hemorragia
digestiva, episodios similares a neumopatía intersticial, y anemia
hemolítica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para el NSCLC es de 150
mg por vía oral una vez al día. La dosis para el cáncer de páncreas
es de 100 mg por vía oral una vez al día en combinación con
gemcitabina. Se administrará al menos 1 h antes de ingerir alimento
o 2 h después.
ii. Modificación de la dosis. No es necesario ajustarla en caso de
alteración renal. Puede requerirse un ajuste de la dosis si existe una
alteración hepática grave. Puede modificarse la dosis por
intolerancia o por administración coincidente de un inhibidor o
inductor de CYP 3A4.

104
 iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 25 mg, 100 mg y
150 mg.
2. Afatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Es el tratamiento de primera
línea para el NSCLC metastásico que expresa la deleción (pérdida) del
exón 19 o la sustitución del exón 21 de EGFR.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe de forma irreversible la fosforilación
intracelular de la tirosina- cinasa EGFR.
ii. Metabolismo. El metabolismo es mínimo, inhibidor/sustrato de P-
glucoproteína. Se elimina principalmente en las heces (85%) con
una pequeña cantidad eliminada por la orina (4%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Trastornos gastrointestinales (diarrea, anorexia),
estomatitis, efectos adversos dermatológicos (exantema
acneiforme, exantema eritematoso, dermatitis maculopapular,
sequedad de piel y prurito), paroniquia, cansancio, disnea, tos e
irritación ocular/conjuntivitis.
ii. Ocasionales. Elevación de las transaminasas hepáticas,
hipopotasemia y cistitis.
iii. Inusuales. Episodios similares a neumopatía intersticial,
neumonía, sepsis, disfunción diastólica, erupción cutánea
ampollosa y hepatotoxicidad.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis para el NSCLC es de 40 mg
por vía oral una vez al día. Se administra al menos 1 h antes o 2 h
después de ingerir alimento.
ii. Modificación de la dosis. Hay que plantearse el ajuste de la dosis
en caso de alteración renal si el aclaramiento de creatinina es < 59
ml/min y el paciente muestra intolerancia al tratamiento. Se
reducirá la dosis diaria de afatinib en 10 mg si el paciente recibe al
mismo tiempo inhibidores de la P-glucoproteína y no tolera el
tratamiento. Si recibe inductores de la P-glucoproteína, se
recomienda aumentar 10 mg la dosis diaria de afatinib.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 20 mg, 30 mg y 40
mg.
3. Cetuximab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer colorrectal metastásico,
carcinoma de células escamosas (espinocelular) de cabeza y cuello.
b. Farmacología. MAb quimérico.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular de EGFR inhibiendo la
unión del factor de crecimiento epidérmico (EGF) al receptor;

105
 inhibe el crecimiento celular y la producción de metástasis, induce
la apoptosis, inhibe la producción de VEGF, causa ADCC y
disminuye el EGFR.
ii. Metabolismo. Eliminación mediante unión a
EGFR/internalización.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Efectos adversos dermatológicos (exantema
acneiforme, piel seca y aparición de fisuras, reacciones
inflamatorias/infecciosas), malestar, fiebre, hipomagnesemia,
náuseas, estreñimiento, dolor abdominal, diarrea, cefalea, debilidad,
tos, edema periférico, alopecia y anemia.
ii. Ocasionales. Sepsis, embolia pulmonar, insuficiencia renal,
deshidratación, conjuntivitis, reacciones relacionadas con la
infusión y parada cardiopulmonar.
iii. Inusuales. Neumopatía intersticial, leucopenia.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Dosis de ataque inicial: 400 mg/m2
por vía intravenosa el día 1. Dosis de mantenimiento: 250 mg/m2
por vía intravenosa una vez a la semana, empezando el día 8.
ii. Modificación de la dosis. Se ajusta la dosis si aparecen efectos
adversos. No se requieren ajustes en caso de alteración renal o
hepática.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg.
4. Panitumumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer colorrectal metastásico
(negativo para la mutación KRAS).
b. Farmacología. MAb humano.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular del EGFR inhibiendo la
unión de EGF y otros ligandos al receptor; inhibe el crecimiento, la
supervivencia, la proliferación y la transformación celular.
ii. Metabolismo. Eliminación por unión a EGFR/internalización.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Efectos adversos dermatológicos (exantema
acneiforme, piel seca y aparición de fisuras, reacciones
inflamatorias/infecciosas), edema periférico, cansancio,
hipomagnesemia, dolor abdominal, náusea, diarrea, estreñimiento,
vómito, efectos adversos oculares y tos.
ii. Ocasionales. Reacciones relacionadas con la infusión, estomatitis,
mucositis, conjuntivitis, crecimiento de las pestañas y formación de
anticuerpos.
iii. Inusuales. Sepsis, fibrosis pulmonar y necrosis cutánea.
d. Administración

106
 i. Dosis aprobada por la FDA. 6 mg/kg por vía intravenosa cada 14
días.
ii. Modificación de la dosis. Se ajustará la dosis si aparecen efectos
adversos. No se requieren ajustes de la dosis en caso de alteración
renal o hepática.
iii. Se proporciona en viales de 100 mg y 400 mg.
D. Terapia dirigida contra HER2. El receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) es un miembro de la familia de receptores ErbB,
que incluye ErbB1/EGFR/HER1, Erb3/HER3 y ErbB4/HER4. HER2 es el
único de los cuatro receptores ErbB que carece de ligando conocido. Las
interacciones entre los demás miembros de la familia HER y el dominio
extracelular de HER2 dan lugar a la formación de complejos heterodímeros
tras la unión al ligando. Por tanto, el principal papel de HER2 es como
correceptor, facilitando la transducción de señales tras la unión del ligando a
otros miembros de la familia HER. La activación de HER2 también puede
producirse mediante homodimerización. El dominio intracelular de HER2
muestra actividad tirosina-cinasa sobre la activación y regula el crecimiento,
la diferenciación y la migración celular. La amplificación del oncogén
HER2/neu produce una sobreexpresión de HER2, lo que sucede en
aproximadamente el 20% al 30% de los tumores malignos de mama. Los
tumores malignos de mama que sobreexpresan HER2 suelen tener un peor
pronóstico que los que no lo sobreexpresan. El trastuzumab y el pertuzumab
son MAb humanizados contra HER2, mientras que el lapatinib es un
inhibidor de la tirosina-cinasa contra EGFR y HER2.
1. Lapatinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama metastásico
cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2/neu en combinación
con quimioterapia, hormonoterapia o trastuzumab.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Doble inhibidor de la tirosina-cinasa contra EGFR y
HER2 bloqueando la fosforilación y la activación de segundos
mensajeros posteriores (anterógrados).
ii. Metabolismo. Por vía hepática, ampliamente a través de
CYP3A4/5 y en menor medida a través de CYP2C19 y 2C8, a
metabolitos oxidados.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, síndrome mano-pie, exantema,
sequedad de piel, alopecia, trastornos ungueales, diarrea, náusea,
vómito, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, anemia,
neutropenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas,
aumento de la bilirrubina, dolor de extremidades y debilidad.
ii. Ocasionales. Disfunción del ventrículo izquierdo, insomnio.
iii. Inusuales. Anafilaxia, hepatotoxicidad, neumopatía intersticial,

107
 neumonitis y prolongación del intervalo QTc.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En combinación con capecitabina:
1250 mg por vía oral al día; en combinación con letrozol: 1500 mg
por vía oral al día; en combinación con trastuzumab: 1000 mg por
vía oral al día.
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda disminuir la dosis en
caso de alteración hepática grave.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 250 mg.
2. Trastuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama cuyos tumores
sobreexpresen la proteína HER2/neu en un contexto adyuvante o
metastásico; cáncer gástrico metastásico cuyos tumores sobreexpresen
la proteína HER2/neu.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une al dominio extracelular de la proteína
HER2/neu. Media en algunos efectos intracelulares, entre ellos la
internalización del receptor HER2 y la disminución de la expresión
de HER2 de superficie; altera las vías de señalización anterógradas
y conduce a una disminución de la proliferación celular y la
producción de VEGF, induce la apoptosis y potencia la
quimioterapia. También causa varios efectos extracelulares, entre
ellos la interferencia en la formación de homodímeros y
heterodímeros entre receptores de la familia HER, e induce
citotoxicidad, dependiente de anticuerpos, contra células que
hiperproducen HER2.
ii. Metabolismo. Eliminación mediante internalización tras unión al
receptor.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Reacciones relacionadas con la infusión (fiebre,
escalofríos), exantema, cefalea, diarrea, mielosupresión e
infecciones.
ii. Ocasionales. Disfunción del ventrículo izquierdo, miocardiopatía,
insuficiencia cardíaca congestiva y artralgias.
iii. Inusuales. Reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia,
urticaria, broncoespasmo, angioedema y/o hipotensión), reacciones
graves relacionadas con la infusión (fiebre, escalofríos, náuseas,
vómitos, dolor en la localización del tumor, cefalea, mareo, disnea,
hipotensión, exantema y astenia), problemas pulmonares (disnea,
infiltrados pulmonares, derrames pleurales, edema pulmonar no
cardiogénico, insuficiencia pulmonar e hipoxia, síndrome de distrés
respiratorio agudo [SDRA], neumonitis y fibrosis pulmonar).
d. Administración

108
 i. Dosis aprobada por la FDA. Pauta semanal: la dosis de carga
inicial es de 4 mg/kg i.v. el día 1. La dosis de mantenimiento es de
2 mg/kg i.v. una vez a la semana, empezando el día 8. Cada pauta
de 3 semanas: la dosis inicial de carga es de 8 mg/kg i.v. el día 1.
La dosis de mantenimiento es de 6 mg/kg i.v. cada 3 semanas
empezando el día 22.
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda esperar al menos 4
semanas si hay un descenso ≥ 16% a partir de la cifra basal de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo o si ésta se encuentra
por debajo de los límites normales y disminuye ≥ 10% de los
valores basales.
iii. Se proporciona en forma de viales de 440 mg.
3. Pertuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del cáncer de
mama positivo para HER2/neu en el contexto neoadyuvante y con
metástasis.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se dirige al dominio extracelular de dimerización de
HER2/neu e inhibe la dimerización de HER2 bloqueando la
señalización anterógrada. Se une a un epítopo de HER2 diferente al
que se une el trastuzumab, lo que produce una inhibición más
completa de la señalización de HER2 cuando se combina con este
fármaco.
ii. Metabolismo. Eliminación por internalización tras la unión al
receptor.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, fiebre, mareo, exantema, diarrea,
inflamación de mucosas, náuseas, estomatitis, vómitos,
neutropenia, anemia y reacciones a la infusión.
ii. Ocasionales. Paroniquia, anorexia.
iii. Inusuales. Insuficiencia cardíaca, insomnio, disminución de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo, edema periférico y
derrame pleural.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En combinación con docetaxel y
trastuzumab: 840 mg i.v. el día 1 seguido de 420 mg i.v. cada 3
semanas.
ii. Modificación de la dosis. No hay ajustes de dosis recomendados.
iii. Se proporciona en forma de un vial de 420 mg.
E. Dirigidos contra VEGF. El VEGF es un miembro de la familia de PDGF.
Existen varios ligandos para los VEGFR, entre ellos VEGF-A a –E y el factor
de crecimiento placentario. Estos ligandos son capaces de unirse a varios
VEGFR que se expresan en las células del endotelio vascular. La unión a

109
FEGFR-1 (Flt-1; tirosina-cinasa 1 similar a Fms (Fms-like)) induce la
migración de células endoteliales. La unión a VDGFR-2 (KDR) estimula la
proliferación de células endoteliales, efectos antiapoptóticos y la
permeabilidad vascular. Este receptor es principalmente responsable de la
activación de los dominios tirosina-cinasa una vez que se han unido los
ligandos.
La unión a VEGFR-3 (Flt-4) induce la linfangiogénesis. El VEGF también
desempeña un papel esencial en la inducción de la angiogénesis o el
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura ya existente,
lo que ayuda a mantener el crecimiento y la supervivencia del tumor al
aportarle nutrientes y oxígeno. Se produce una sobreexpresión de VEGF en
varios tipos tumorales, entre ellos el cáncer colorrectal, de mama,
cervicouterino, endometrial, gástrico, renal, pancreático y hepático, y el
NSCLC, el melanoma, el glioblastoma y la LMA. Algunos factores pueden
aumentar la expresión de VEGF, entre ellos la hipoxia, la acidosis, la
embriogénesis, la endometriosis, la curación de las heridas y varios factores
de crecimiento (PDGF, factor de crecimiento fibroblástico [FGF], factor de
crecimiento epidérmico [EGF], factor de necrosis tumoral [TNF], factor
transformador de crecimiento β, interleucina 1 [IL-1]). En las células
tumorales, la hipoxia es el mediador clave de la sobreexpresión de VEGF.
Los fármacos que tienen efectos sobre VEGF/VEGFR son el axitinib, el
pazopanib, el sunitinib, el bevacizumab y el ziv-aflibercept.
1. Axitinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de células renales
avanzado.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa, segunda generación.
i. Mecanismo. Bloquea la angiogénesis y el crecimiento tumoral
inhibiendo los VGEFR 1, 2 y 3.
ii. Metabolismo. Hepático, fundamentalmente a través de CYP 3A4/5
y en menor medida a través de CYP 1A2, CYP 2C19 y UGT 1A1.
Se excreta principalmente en las heces (41%) y una cantidad menor
se excreta en orina (23%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, cefalea, síndrome
mano-pie, exantema, hipocalcemia, hiperglucemia, hipernatremia,
hipoalbuminemia, disminución del bicarbonato, diarrea, náuseas,
aumento de lipasa/amilasa, pérdida de peso, vómitos,
estreñimiento, mielosupresión, aumento de los valores de las
pruebas de función hepática (PFH), debilidad, artralgias, aumento
de la creatinina, proteinuria y tos.
ii. Ocasionales. Episodios de trombosis venosa/arterial, episodio
isquémico transitorio, mareo, piel seca, prurito, alopecia, eritema,
hipertiroidismo, dispepsia, hemorroides, mialgias, acúfenos
(tinnitus), hematuria y epistaxis.

110
 iii. Inusuales. Hemorragia cerebral, crisis cerebrovascular, síndrome
de leucoencefalopatía posterior reversible e insuficiencia cardíaca.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 5 mg por vía oral dos veces al día con
o sin alimentos, con un vaso de agua. Si se tolera la dosis durante al
menos dos semanas consecutivas, se puede aumentar a 7 mg v.o.
dos veces al día y, a continuación, aumentar (siguiendo los mismos
criterios) a 10 mg v.o. dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Si aparecen efectos secundarios, se
reducirá la dosis de 5 mg v.o. dos veces al día a 3 mg v.o, dos veces
al día; puede efectuarse una reducción adicional a 2 mg v.o. dos
veces al día. Se evitará la administración coincidente con
inhibidores potentes de CYP 3A4. Si se usan estos últimos, se
recomienda una reducción del 50% de la dosis. No es necesario
ajustar la dosis en caso de disfunción renal leve o grave. Tampoco
es necesario ajustar la dosis en los casos de clase A de la escala
Child-Pugh; sí se recomienda una reducción del 50% de la dosis en
la clase A de la escala Child-Pugh, y no se ha estudiado el caso de
la clase C de esta escala.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 1 mg y 5 mg.
2. Pazopanib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de células renales
avanzado, sarcoma de tejidos blandos avanzado o que no responde al
tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa (multicinasa).
i. Mecanismo. Bloquea la angiogénesis y el crecimiento tumoral
inhibiendo VEGFR 1, 2 y 3, PDGFR, FGFR-1 y 3, cKIT, cinasa de
linfocitos T inducible por receptores de interleucina 2, proteína
tirosina-cinasa específica de leucocitos (LcK) y c-Fms.
ii. Metabolismo. Hepático, principalmente a través de CYP 3A4 y, en
menor medida, a través de CYP1A2, CYP2C8 y UGT 1A1. Se
excreta fundamentalmente en las heces y una pequeña cantidad (<
4%) por vía renal.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, edema, cansancio, cefalea, mareo,
decoloración capilar, síndrome mano-pie, exantema, hiperglucemia,
hipofosfatemia, hiponatremia, aumento de TSH, diarrea, náuseas,
pérdida de peso, vómitos, estreñimiento, mielosupresión, aumento
de los valores de las pruebas de función hepática, debilidad y tos.
ii. Ocasionales. Episodios trombóticos venosos/arteriales, ataque
isquémico transitorio, dolor torácico, prolongación del intervalo
QTc, insomnio, escalofríos, dispepsia y visión borrosa.
iii. Inusuales. Hemorragia cerebral, crisis cerebrovascular, síndrome

111
 de leucoencefalopatía posterior reversible e insuficiencia cardíaca.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 800 mg v.o. una vez al día con el
estómago vacío.
ii. Modificación de la dosis. Se modificará la dosis en caso de
alteración hepática mode-rada o grave.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 200 mg.
3. Sunitinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. GIST tras la progresión de la
enfermedad o la aparición de intolerancia al imatinib; cáncer de células
renales (RCC) avanzado, tumores neuroendocrinos pancreáticos
(PNET) metastásicos o localmente avanzados.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa.
i. Mecanismo. Inhibe múltiples tirosina-cinasas, entre ellas VEGFR
1, 2 y 3, receptor SCF (c-KIT), PDGFR α y β, y tirosina-cinasa tipo
Fms 3 (Flt-3).
ii. Metabolismo. Hepático, a través de CYP 3A4, al metabolito N-
desetil activo SU12662. Se excreta principalmente en las heces
(61%), y una pequeña cantidad (16%) se excreta por vía renal.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, exantema, síndrome mano-pie, alopecia,
decoloración cutánea (amarillo-naranja), cambios en la
pigmentación capilar, piel seca, diarrea, náuseas, vómitos,
mucositis/estomatitis, estreñimiento, dispepsia, disnea, tos, edema,
fiebre, cansancio, hiperuricemia, aumento de las cifras de las
pruebas funcionales hepáticas (PFH), aumento de amilasa/lipasa,
mielosupresión, artralgias, mialgias, aumento de la creatinina
sérica, disminución de la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo y hemorragia.
ii. Ocasionales. Alteraciones electrolíticas, hipotiroidismo, dolor
bucal, tromboembolia, isquemia/infarto de miocardio, anorexia y
neuropatía periférica.
iii. Inusuales. Neutropenia febril, pancreatitis, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible y convulsiones.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 50 mg v.o. una vez al día con o sin
alimentos, durante 4 semanas en un ciclo terapéutico de 6 semanas
(4 semanas con tratamiento, 2 semanas sin él) para GIST y
carcinoma de células renales avanzado. La dosis para PNET es de
37,5 mg v.o. una vez al día, con o sin alimentos; la dosis diaria
máxima que se usa en ensayos clínicos es de 50 mg.
ii. Modificación de la dosis. Debe plantearse la reducción de la dosis
a 35,5 mg/día (GIST/RCC) o 25 mg/día (PNET) si se usan al

112
 mismo tiempo inhibidores potentes de CYP 3A4. Se considerará el
aumento de la dosis a 87,5 mg/día (GIST/RCC) o 62,5 mg/día
(PNET) si se usa al mismo tiempo inductores potentes de CYP
3A4.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 12,5 mg, 25 mg y 50 mg.
4. Bevacizumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del cáncer
colorrectal metastásico (tratamiento de primera o segunda línea, y
tratamiento de segunda línea tras observar progresión con un
tratamiento de primera línea que contiene bevacizumab), NSCLC no
escamoso metastásico (tratamiento de primera línea en combinación
con paclitaxel y carboplatino), carcinoma de células renales (RCC)
metastásico.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que
fija y neutraliza el VEGF.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cefalea, dolor abdominal, náusea,
vómito, diarrea, anorexia, estreñimiento, proteinuria,
leucocitopenia, debilidad, dermatitis exfoliativa, estomatitis,
epistaxis, disnea, infección de vías respiratorias superiores y
cicatrización de las heridas.
ii. Ocasionales. Episodios tromboembólicos venosos, episodios
hemorrágicos, perforación gastrointestinal, episodios
tromboembólicos arteriales, disfunción del ventrículo izquierdo y
reacciones relacionadas con la infusión.
iii. Inusuales. Hemorragia del SNC, síndrome nefrótico, desarrollo de
fístulas, hemorragia grave o mortal, fascitis necrosante y
dehiscencia de heridas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. En el cáncer colorrectal metastásico:
5 mg/kg i.v. cada 2 semanas (en combinación con IFL en bolo), 10
mg/kg i.v. cada 2 semanas (en combinación con FOLFOX4), 5
mg/kg i.v. cada 2 semanas o 7,5 mg/kg i.v. cada 3 semanas (en
combinación con una pauta basada en fluoropirimidina-irinotecán o
fluoropirimidina-oxiplatino). En el NSCLC no escamoso: 15 mg/kg
i.v. cada 3 semanas (en combinación con paclitaxel y carboplatino).
En carcinoma de células renales metastásico: 10 mg/kg i.v. cada 2
semanas (en combinación con interferón α).
ii. Modificación de la dosis. Está justificada la suspensión temporal
del tratamiento en pacientes con proteinuria moderada o
importante, o con hipertensión grave, no controlada. Se recomienda
la interrupción permanente en caso de: dehiscencia de heridas que

113
 requiera intervención, perforación gastrointestinal, crisis
hipertensiva, hemorragia grave, episodios tromboembólicos
arteriales graves o síndrome nefrótico.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 40 mg.
5. Ziv-aflibercept
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento de cáncer
colorrectal metastásico (en combinación con fluorouracilo, ácido
folínico e irinotecán [FOLFIRI] en pacientes que no han respondido o
cuya enfermedad ha progresado con una pauta basada en oxaliplatino.
b. Farmacología. Proteína de fusión recombinante.
i. Mecanismo. Proteína de fusión recombinante, compuesta por
porciones de dominios de unión para VEGFR 1 y 2 fijados a la
porción Fc de IgG1 humana, que actúa como receptor señuelo para
VEGF-A, -B y factor de crecimiento placentario que evita la unión
a VEGFR/activación de sus receptores, lo que produce
angiogénesis y regresión tumoral.
c. Efectos secundarios (documentados en combinación con FOLFIRI).
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, síndrome mano-pie,
diarrea, estomatitis, disminución del apetito, pérdida de peso, dolor
abdominal, mielosupresión, aumento de AST/ALT, debilidad,
proteinuria, aumento de creatinina, epistaxis y disnea.
ii. Ocasionales. Episodios tromboembólicos venosos/arteriales,
síndrome de encefalopatía posterior reversible, hiperpigmentación,
deshidratación, hemorroides, fiebre neutropénica, dolor
orofaríngeo, embolia pulmonar y formación de fístulas.
iii. Inusuales. Reacciones de hipersensibilidad, microangiopatía
trombótica y alteración de la cicatrización de las heridas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 4 mg/kg i.v. cada 2 semanas (en
combinación con FOLFIRI).
ii. Modificación de la dosis. Está justificada la suspensión temporal
del tratamiento en pacientes con hipertensión no controlada,
neutropenia o proteinuria moderada o importante. Se recomienda la
interrupción permanente en caso de episodios trombóticos
arteriales, formación de fístulas, perforación gastrointestinal,
hemorragia intensa, crisis hipertensiva, síndrome nefrótico o
microangiopatía trombótica, síndrome de encefalopatía posterior
reversible o dehiscencia de heridas que requiere intervención.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 200 mg.
F. Inhibición de la tirosina-cinasa Raf. La vía de transducción de señales
Raf/cinasa extracelular activada por mitógenos (MEK)/cinasa relacionada
con señales extracelulares (ERK) se hiperactiva en diferentes tumores
malignos, entre ellos los tumores tiroideos, hepatocelulares, pancreáticos,

114
colorrectales, de ovario, prostáticos, de mama y renales, así como en el
NSCLC, la AML y el melanoma. Una vez que ligandos extracelulares como
el factor transformador del crecimiento α (TGF-α), EGF, VEGF y PDGFβ se
unen a sus receptores específicos, se activa la vía Raf/MEK/ERK. Esta vía
transmite señales desde la superficie celular, mediante autofosforilación, al
núcleo. La vía Raf/MEK/ERK interviene en la regulación de la proliferación,
la diferenciación, la supervivencia, la angiogénesis, la producción de
metástasis y la adhesión. Existen varias isoformas de Raf, y se ha demostrado
que el sorafenib tiene efectos inhibidores sobre algunas de las Raf-cinasas.
1. Sorafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
avanzado, cáncer hepatocelular y cáncer tiroideo diferenciado.
b. Farmacología. Inhibidor de tirosina-cinasa multidirigido.
i. Mecanismo. Inhibe varias Raf cinasas intracelulares, entre ellas C-
raf, B-Raf tipo salvaje y B-Raf mutante. También inhibe varias
cinasas de superficie celular, entre ellas VEGFR1-3, PDGFRβ, c-
KIT, RET y Flt-3. Estos efectos inhibidores disminuyen la
proliferación de células tumorales y la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático principalmente a través de
CYP 3A4 y glucuronidación por UGT1A9. La eliminación se
produce principalmente por vía fecal (77%; el 51% como fármaco
intacto) y el 19% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Exantema, síndrome mano-pie, hipertensión,
elevaciones de amilasa/lipasa, episodios hemorrágicos, cansancio,
hipofosfatemia, alopecia, prurito, piel seca, diarrea, náuseas,
vómitos, estreñimiento, disnea, tos, mielosupresión y neuropatía.
ii. Ocasionales. Isquemia/infarto cardíaco, mucositis/estomatitis,
cefalea, hipopotasemia y dispepsia.
iii. Inusuales. Perforación gastrointestinal, tromboembolia,
neumopatía intersticial y síndrome de encefalopatía posterior
reversible.
2. Regorafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. GIST, localmente avanzado,
irresecable o metastásico; cáncer colorrectal metastásico tratado
previamente con quimioterapia basada en fluoropirimidina,
oxaliplatino e irinotecán; un tratamiento anti-VEGF y, si KRAS tipo
salvaje, un tratamiento anti-EGFR.
b. Farmacología. Inhibidor de tirosina-cinasa multidirigido.
i. Mecanismo. Inhibe Raf-1 intracelular, B-Raf tipo salvaje y B-Raf
mutante. También inhibe varias cinasas de superficie celular, entre
ellas VEGFR1-3, PDGFRα, PDGFRβ, RET y ABl. Estos efectos
inhibidores disminuyen la proliferación de células tumorales y la

115
 angiogénesis.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático principalmente mediante
CYP 3A4 y glucuronidación por UGT1A9. La eliminación se
produce fundamentalmente por vía fecal (71%; 47% como fármaco
intacto); el 19% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipertensión, cansancio, disfonía, dolor, cefalea,
fiebre, síndrome manopie, exantema, alopecia, hipocalcemia,
hipofosfatemia, hiponatremia, hipotiroidismo, aumento de la lipasa,
diarrea, náuseas, vómitos, elevaciones de AST/ALT y proteinuria.
ii. Ocasionales. Trastornos del gusto, xerostomía, reflujo
gastroesofágico, temblor e isquemia miocárdica.
iii. Inusuales. Fístula gastrointestinal, crisis hipertensiva, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible y cáncer de piel (carcinoma
de células escamosas o queratoacan- toma).
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 160 mg v.o. una vez al día durante
los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días con un desayuno bajo
en grasas (< 30% de grasas).
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda realizar modificaciones
si aparecen efectos adversos cutáneos. No se requieren ajustes en
caso de alteración renal preexistente leve o moderada; no hay
estudios en casos de disfunción renal grave. No se necesitan ajustes
de la dosis en la disfunción hepática de las clases A y B de la escala
Child-Pugh; no se ha estudiado en la clase C de la escala Child-
Pugh.
iii. Se administra en forma de comprimidos de 40 mg.
3. Vemurafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Melanoma irresecable o
metastásico con una mutación V600E en el gen BRAF.
b. Farmacología. Inhibidor de BRAF.
i. Mecanismo. Inhibe BRAF V600E y bloquea la fosforilación
anterógrada en células con mutación en BRAF.
ii. Metabolismo. El metabolismo hepático se produce a través de
CYP3A4. La eliminación se produce principalmente por vía fecal
(94%); un 1% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Alopecia, papiloma, fotosensibilidad, prurito,
exantema, náuseas, artralgias y cansancio.
ii. Ocasionales. Prolongación del intervalo QT, carcinoma de células
escamosas cutáneo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis
epidérmica tóxica y síndrome mano-pie.

116
 iii. Inusual. Reacción de hipersensibilidad inmunológica, melanoma
maligno.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 960 mg v.o. dos veces al día.
ii. Modificación de la dosis. Se recomienda modificar la dosis en
caso de prolongaciones del intervalo QT. No se necesitan ajustes en
la alteración renal preexistente leve o moderada; no se ha estudiado
en casos de disfunción renal grave. No es necesario el ajuste en la
disfunción hepática de las clases A y B de la escala de Child-Pugh;
no se ha estudiado en la Clase C de Child-Pugh.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 240 mg.
4. Dabrafenib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del melanoma
irresecable o metastásico con mutación BRAF V600E.
b. Farmacología. Inhibidor de BRAF.
i. Mecanismo. Inhibe la BRAF V600E cinasa, así como cinasas
BRAF V600E, BRAF V600D, BRAF tipo salvaje y CRAF y
bloquea de forma competitiva la fosforilación en el sitio de unión al
ATP de estas cinasas.
ii. Metabolismo. Metabolismo hepático, principalmente a través de
CYP 2C8 y CYPP3A4. La eliminación se produce
fundamentalmente en las heces (71%); el 23% de la dosis se
excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, alopecia, síndrome mano-pie,
hiperqueratosis, sudoración nocturna, papiloma, exantema,
hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipopotasemia, hipofosfatemia,
dolor abdominal, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea,
náuseas, vómitos, anemia, leucopenia, neutropenia, elevación de las
enzimas hepáticas, linfocitopenia, artralgias, mialgias, cefalea, tos,
cansancio, pirexia y escalofríos.
ii. Ocasionales. Miocardiopatía, trombosis venosa profunda,
pancreatitis, nefritis intersticial e insuficiencia renal.
iii. Inusuales. Nuevas neoplasias malignas primarias, reacción
medicamentosa febril, anemia hemolítica en pacientes con déficit
de G6PD, uveítis e iritis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 150 mg v.o. dos veces al día, 1 h o 2
h después de una comida.
ii. Modificación de la dosis. Puede plantearse en función de los
efectos secundarios. No existen datos que orienten sobre el ajuste
de las dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática; sin
embargo, no se recomiendan los ajustes en la disfunción renal leve

117
 o moderada, ni en la disfunción hepática leve. Se recomienda evitar
los inhibidores e inductores potentes de CYP3A4, CYPP2C8 y p-
glucoproteína.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 50 mg y 75 mg.
5. Trametinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Tratamiento del melanoma
irresecable o metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K.
b. Farmacología. Inhibidores de MEK.
i. Mecanismo. Inhibe, de forma reversible, la activación de la cinasa
extracelular activada por mitógeno 1 (MEK1) y la activación por
MEK2 de la actividad MEK1 y MEK2. Inhibe también células con
mutación BRAF V600E cuando se usa en combinación con
dabrafenib.
ii. Metabolismo. Se metaboliza predominantemente por
desacetilación únicamente o con monooxigenación en combinación
con glucuronidación. La eliminación se produce principalmente en
las heces (80%); el 20% de la dosis se excreta en la orina.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, sudoración nocturna, exantema,
hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipopotasemia, dolor abdominal,
estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, náuseas, vómitos,
anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, elevación de
enzimas hepáticas, linfedema, artralgias, mialgias, tos, cansancio,
pirexia y escalofríos.
ii. Ocasionales. Miocardiopatía, prolongación del intervalo QT,
nefritis intersticial e insuficiencia renal.
iii. Inusuales. Nuevos tumores malignos primarios cutáneos, reacción
febril medicamentosa, desprendimiento del epitelio pigmentado de
la retina, trombosis de la vena retiniana, embolia pulmonar y
neumopatía intersticial.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 2 mg v.o. una vez al día, 1 h antes o 2
h después de una comida.
ii. Modificación de la dosis. Puede considerarse dependiendo de los
efectos secundarios. Se reduce, se mantiene o se interrumpe la dosis
según los efectos adversos de especificidad orgánica, sobre todo los
cutáneos, cardíacos, oculares y pulmonares.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 0,5 mg y 2 mg.
G. Dirigidos a mTOR. La diana de la rapamicina en células de mamífero
(mTOR) es una serina/treonina-cinasa que integra señales de diversas vías
moleculares que regulan funciones celulares como la traducción, la
transcripción y el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia. La
alteración de la regulación de la vía de mTOR se ha asociado a algunos

118
tumores malignos humanos, por lo que los inhibidores de mTOR parecen ser
prometedores como antineoplásicos. Los fármacos con efectos sobre mTOR
son el everolimus y el temsirolimus.
1. Everolimus
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
(RCC) avanzado tras el fracaso con sorafenib o sutinib; PNET
avanzado, metastásico o irresecable.
b. Farmacología. Inhibidor de mTOR.
i. Mecanismo. Se une a la proteína 12 de unión a FK para formar un
complejo que inhibe la activación de la actividad serina-treonina
cinasa de mTOR, lo que provoca la disminución de la síntesis
proteica y la proliferación celular. Inhibe también el VEGF y el
factor inducible por hipoxia, con lo que disminuye la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Se metaboliza ampliamente en el hígado a través de
CYP 3A4; se forman seis metabolitos débiles. La eliminación se
produce en las heces (80%) y la orina (≈ 5%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, hipertensión, cansancio, cefalea,
fiebre, convulsiones, cambios de conducta, insomnio, mareo,
exantema, erupción acneiforme, prurito, xerodermia, dermatitis de
contacto, excoriación, hipercolesterolemia, hiperglucemia,
hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, diabetes
mellitus, hipomagnesemia, estomatitis, estreñimiento, náuseas,
diarrea, gastroenteritis, mielosupresión, alteración de las pruebas de
función hepática, debilidad, artralgias, dolor en las extremidades,
otitis, aumento de la creatinina sérica, epistaxis, tos, disnea y rinitis.
ii. Ocasionales. Dolor torácico, depresión, migraña, parestesias,
escalofríos, eczema, alopecia, síndrome mano-pie, hipermenorrea,
alteración menstrual, gastritis, hemorragia vaginal, aumento de la
bilirrubina sérica, espasmos musculares, temblor, dolor mandibular,
derrame pleural, neumonía y acúfenos (tinnitus).
iii. Inusuales. Parada cardíaca, azoospermia, retención de líquidos,
colestasis intrahepática, embolia pulmonar, microangiopatía
trombótica y púrpura trombocitopénica trombótica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 10 mg v.o. una vez al día, con o sin
ingesta de alimentos con un vaso de agua. Para reducir la
variabilidad, tomar de un modo uniforme en relación con la
comida.
ii. Modificación de la dosis. No se requieren ajustes de la dosis en la
disfunción renal. En la clase A de la escala Child-Pugh, se reducirá
la dosis a 7,5 mg v.o. una vez al día; si no se tolera, se puede
reducir más, a 5 mg v.o. una vez al día. En los casos de clase B de

119
 la escala Child-Pugh, se reducirá la dosis a 5 mg v.o. una vez al día;
si no se tolera, puede reducirse más, a 2,5 mg v.o. una vez al día.
En los casos de clase B de la escala Child-Pugh, y si los posibles
beneficios superan los riesgos, puede plantearse la administración
de una dosis máxima de 2,5 mg v.o. una vez al día.
iii. Se proporciona en forma de comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 7,5
mg y 10 mg.
2. Temsirolimus
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Carcinoma de células renales
avanzado.
b. Farmacología. Inhibidor de mTOR.
i. Mecanismo. Se une a la proteína 12 de unión a FK para formar un
complejo que inhibe la activación de la actividad serina-treonina-
cinasa de mTOR, lo que reduce la síntesis proteica y la
proliferación celular. Inhibe también el VEGF y factores inducibles
por hipoxia, con lo que se reduce la angiogénesis.
ii. Metabolismo. Principalmente metabolismo hepático, a través de
CYP 3A4, a sirolimús (metabolito activo) y cuatro metabolitos
menores. La excreción se produce en las heces (78%) y la orina (<
5%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema, dolor torácico, fiebre, dolor, cefalea, insomnio,
exantema, prurito, adelgazamiento de las uñas, piel seca,
hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia,
hipopotasemia, mucositis, náuseas, anorexia, estomatitis,
estreñimiento, pérdida de peso, vómitos, mielosupresión, pruebas
de función hepática alteradas, debilidad, dolor lumbar, artralgias,
aumento de la creatinina, disnea, tos, epistaxis e infecciones.
ii. Ocasionales. Hipertensión, tromboembolia venosa, acné, alteración
de la cicatrización de heridas, hiperbilirrubinemia, perforación
intestinal, mialgias, conjuntivitis, neumopatía intersticial e
hipotensión.
iii. Inusuales. Insuficiencia renal aguda, intolerancia a la glucosa,
edema angioneurótico, derrame pericárdico, derrame pleural,
neumonitis y crisis convulsivas.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 25 mg i.v. una vez a la semana hasta
que se observe progresión de la enfermedad o efectos adversos
inaceptables. Hay que evitar la administración coincidente con
inhibidores de CYP 3A4. Si no puede evitarse la administración de
un inhibidor potente de CYP 3A4, se considerará reducir la dosis a
12,5 mg i.v. una vez a la semana. Si se usa al mismo tiempo un
inductor potente de CYP 3A4, se considerará el ajuste de la dosis

120
 hasta 50 mg i.v. una vez a la semana.
ii. Modificación de la dosis. No son necesarios los ajustes de la dosis
por causa renal; no se ha estudiado en casos de diálisis. En la
disfunción hepática leve (bilirrubina > 1-1,5 veces el límite superior
de la normalidad (ULN) o AST > ULN con bilirrubina ≤ ULN), se
reducirá la dosis a 15 mg i.v. una vez al día. El uso está
contraindicado en la disfunción hepática moderada o grave.
iii. Se proporciona en forma de viales de 25 mg.
H. Inhibición de la tirosina-cinasa de Bruton. La tirosina-cinasa de Bruton es
un componente fundamental de las vías de receptores de linfocitos B y de
receptores de citocinas. Esta tirosina-cinasa es importante para la
supervivencia de los linfocitos B malignos. El ibrutinib ha sido aprobado
como inhibidor irreversible de la tirosina-cinasa de Bruton.
1. Ibrutinib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Leucemia linfocítica crónica
(LLC), linfoma de células del manto.
b. Farmacología. Inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton.
i. Mecanismo. Fijación potente e irreversible de la tirosina-cinasa de
Bruton, lo que produce una disminución de la proliferación de
linfocitos T malignos y de la supervivencia.
ii. Metabolismo. Se metaboliza en el hígado, a través de CYP 3A (vía
principal) y CYP2D6 (vía secundaria), a un metabolito activo. La
eliminación se produce en las heces (80%) y en la orina (< 10%).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, exantema cutáneo,
diarrea, náuseas, estreñimiento, trombocitopenia, neutropenia,
anemia, dolor osteomuscular y disnea.
ii. Ocasionales. Deshidratación, estomatitis, dispepsia, artralgias,
aumento de la creati-nina sérica, sinusitis y epistaxis.
iii. Inusuales. Neoplasias malignas cutáneas, insuficiencia renal.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. LLC: 420 mg v.o. una vez al día;
linfoma de células del manto: 560 mg v.o. una vez al día. Se
administra con agua a la misma hora, aproximadamente, cada día.
ii. Modificación de la dosis. Se evitará el uso coincidente con
inhibidores moderados o potentes de CYP3A. Si es necesario el uso
concomitante, se reducirá la dosis a 149 mg v.o. una vez al día.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 140 mg.
V. OTRAS DIANAS TERAPÉUTICAS
A. Anticuerpos monoclonales no conjugados
1. Alemtuzumab
a. Indicación aprobada por la FDA. LLC de linfocitos B.

121
 b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a CD52, causando citotoxicidad celular
mediada por el complemento y/o dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. La semivida inicial es de 11 h, pero aumenta a 6
días tras la administración de dosis repetidas (debido a disminución
de células positivas para CD52).
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Hipotensión, fiebre, escalofríos, cefalea, exantema,
náuseas, vómitos, diarrea, escalofríos intensos, dolor torácico,
disnea, faringitis, infección, neutropenia, trombocitopenia y anemia
hemolítica.
ii. Ocasionales. Pancitopenia, trombocitopenia idiopática
autoinmunitaria y anemia hemolítica.
iii. Inusuales. Fibrosis pulmonar, fracturas óseas, síndrome de lisis
tumoral y trastornos electrolíticos.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. La dosis inicial es de 3 mg i.v. una
vez al día, que se aumenta luego a 10 mg i.v. una vez al día según
la tolerancia. Una vez que se tolera la dosis de 10 mg, se aumenta a
30 mg i.v. una vez al día. La mayoría de los pacientes pueden
tolerar el aumento escalonado de la dosis en 4 a 7 días. La dosis de
mantenimiento es de 30 mg i.v. una vez al día, tres veces a la
semana, a días alternos durante 12 semanas. Si se interrumpe el
tratamiento durante más de 7 días, debe reiniciarse de forma
gradual el aumento escalonado de la dosis.
ii. Modificación de la dosis. En caso de efectos adversos
hematológicos.
iii. Se proporciona en forma de viales de 30 mg.
2. Obinutuzumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LLC.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a CD20, lo que regula el inicio del ciclo
celular. El obinutuzumab induce citotoxicidad dependiente del
complemento y citotoxicidad mediada por células dependiente de
anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza sensiblemente. La eliminación es
dudosa, si bien puede sufrir fagocitosis por el sistema
reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre,
escalofríos, disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria
y angioedema), hipocalcemia, hiperpotasemia, hiponatremia,

122
 hipoalbuminemia, hipopotasemia, leucopenia, linfocitopenia,
neutropenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas,
desarrollo de anticuerpos, infección y aumento de la creatinina
sérica.
ii. Ocasionales. Síndrome de lisis tumoral, tos, fiebre.
iii. Inusuales. Leucoencefalopatía multifocal progresiva, reactivación
del VHB.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Ciclo 1: 100 mg i.v. el día 1, seguido
por 900 mg i.v. el día 2, y seguido por 1000 mg i.v. a la semana en
dos dosis (días 8 y 15). Ciclos 2 a 6: 1000 mg i.v. el día 1 cada 28
días cinco dosis.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 1000 mg.
3. Ofatumumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LLC
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Se une a bucles extracelulares (grande y pequeño) de
CD20, que regula el inicio del ciclo celular. El ofatumumab induce
citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad
mediada por células dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza de forma apreciable. La
eliminación es dudosa, pero puede sufrir fagocitosis por el sistema
reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre,
escalofríos, disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria
y angioedema), cansancio, exantema, diarrea, náuseas, neutropenia,
anemia, infección, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Edema periférico, hipertensión, hipotensión,
taquicardia, escalofríos, insomnio, cefalea, dolor lumbar y sinusitis.
iii. Inusuales. Dolor abdominal, anemia hemolítica, hepatitis B,
hipoxia, leucoencefalopatía multifocal progresiva y
trombocitopenia.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Dosis inicial: 300 mg i.v. la semana
1, seguido, 1 semana después, por 2 000 mg i.v. una vez a la
semana durante 7 dosis (dosis 2 a 8), seguido 4 semanas después
por 2 000 mg i.v. una vez cada 4 semanas cuatro dosis (dosis 9 a
12).
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 1000 mg.

123
 4. Rituximab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma no hodgkiniano
(LNH) de linfocitos B CD20 positivo de bajo grado o folicular en
recidiva o que no responde al tratamiento; LNH de linfocitos B
grandes difuso CD20 positivo.
b. Farmacología. MAb quimérico murino/humano.
i. Mecanismo. Se une a CD20, que regula el inicio del ciclo celular.
El rituximab induce citotoxicidad dependiente del complemento y
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.
ii. Metabolismo. No se metaboliza de forma apreciable. La
eliminación es dudosa, pero puede sufrir fagocitosis por el sistema
reticuloendotelial.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Síndrome de liberación de citocinas (fiebre,
escalofríos, disnea, broncoespasmo, hipoxia, hipotensión, urticaria
y angioedema), cefalea, molestias gastrointestinales (náuseas,
vómitos y diarrea), mielosupresión, debilidad, tos, rinitis,
reacciones relacionadas con la infusión (hipotensión, angioedema,
hipoxia y broncoespasmo), infecciones, exantema, artralgias,
mialgias y reacciones de hipersensibilidad (hipotensión,
angioedema, broncoespasmo).
ii. Ocasionales. Edema, hipertensión, disnea, sinusitis y síndrome de
lisis tumoral.
iii. Inusuales. Reacciones graves relacionadas con la infusión
(infiltrados pulmonares, SDRA, infarto de miocardio, fibrilación
ventricular y shock cardiogénico), neuritis óptica, enfermedad del
suero, reacciones mucocutáneas graves (pénfigo paraneoplásico,
síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis
vesiculoampollosa y necrólisis epidérmica tóxica) e insuficiencia
renal aguda.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Refiere a protocolos
individualizados. La dosis habitual es de 375 mg/m2 i.v. una vez a
la semana, 4 a 8 dosis.
ii. Modificación de la dosis. No existen recomendaciones específicas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 500 mg.
B. Anticuerpos monoclonales conjugados
1. Ado-trastuzumab emtansina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Cáncer de mama metastásico,
HER2 positivo.
b. Farmacología. MAb humanizado.
i. Mecanismo. Conjugado fármaco MAb dirigido a HER2, que

124
 incorpora las acciones del trastuzumab dirigidas a HER2 con el
inhibidor de microtúbulos DM1 (un derivado de la maitansina) que
produce la detención del ciclo celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. DM1 se metaboliza en el hígado a través de CYP
3A4/5.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cansancio, cefalea, fiebre, insomnio, exantema,
náuseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómitos,
xerostomía, estomatitis, trombocitopenia, anemia, aumento de las
transaminasas, aumento de la bilirrubina, dolor, neuropatía
periférica, artralgias, debilidad, mialgias y tos.
ii. Ocasionales. Edema periférico, hipertensión, disfunción sistólica
del ventrículo izquierdo, mareo, escalofríos, prurito, disgeusia,
neutropenia y visión borrosa.
iii. Inusuales. Anafilaxia, encefalopatía hepática, hepatotoxicidad e
hipertensión portal.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 3,6 mg/kg i.v. cada 3 semanas hasta
observar progresión de la enfermedad o efectos secundarios.
ii. Modificación de la dosis. No existen recomendaciones en caso de
alteración renal o hepática, o ambas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 100 mg y 160 mg.
2. Brentuximab vedotina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma de Hodgkin tras el
fracaso de, al menos, dos pautas quimioterápicas previas o tras el
fracaso de un trasplante de células madre (progenitoras); linfoma de
linfocitos grandes anaplásico sistémico (sALCL) tras el fracaso de al
menos una pauta quimioterápica previa.
b. Farmacología. MAb quimérico murino/humano.
i. Mecanismo. Conjugado fármaco MAb dirigido a CD30, integrado
por tres componentes: un anticuerpo IgG1 específico de CD30, un
agente que altera los microtúbulos, la monometil auristatina E
(MMAE) y un enlazador (linker) dipeptídico escindible (disociable)
por proteasas. Tras la unión a células que expresan CD30, el
complejo se internaliza y libera MMAE, que se une a los túbulos, y
causa detención del ciclo celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. MMAE: mínimo, principalmente a través de
oxidación mediada por CYP3A4/5.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, dolor, cefalea, insomnio,
mareo, ansiedad, exantema, prurito, alopecia, náuseas, diarrea,
dolor abdominal, estreñimiento, pérdida de peso, mielosupresión,
neuropatía sensitiva periférica, mialgias, artralgias, disnea, dolor

125
 orofaríngeo y reacciones a la infusión (fiebre, escalofríos, tiritonas
y sudoración).
ii. Ocasionales. Arritmia supraventricular, piel seca, dolor en
extremidades, espasmos musculares, pielonefritis, neumonitis,
embolia pulmonar y shock séptico.
iii. Inusuales. Anafilaxia, leucoencefalopatía multifocal progresiva,
taquicardia y síndrome de lisis tumoral.
d. Administración
i. Dosis autorizada por la FDA. 1,8 mg i.v. (dosis máxima: 180 mg)
cada 3 semanas durante un máximo de 16 ciclos. En pacientes con
peso > 100 kg, las dosis deben calcularse usando un peso de 100
kg.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendación en casos de
alteración renal, hepática o ambas.
iii. Se proporciona en forma de viales (ampollas) de 50 mg.
C. Radioinmunoconjugados
1. Ibritumomab tiuxetán
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. LNH de linfocitos B de bajo
grado folicular o transformado recidivante o resistente al tratamiento.
b. Farmacología. MAb radioinmunoconjugado.
i. Mecanismo. El ibritumomab se une mediante enlaces covalentes al
tiuxetán, un agente quelante. El quelante se une estrechamente a los
radioisótopos indio-111 (111In) o itrio-90 (90Y). El ibritumomab se
une al antígeno CD20 que se encuentra en linfocitos B sanos o
malignos y permite la emisión de radiación contra la diana
(objetivo) y las células vecinas. El agente causa citotoxicidad
dependiente de anticuerpos y mediada por el complemento, e
induce apoptosis.
ii. Metabolismo. Se elimina de la circulación principalmente por la
unión al tumor y se metaboliza por descomposición radioactiva. El
producto de la desintegración radioactiva del 90Y es 90Zr (no
radioactivo); el 111In se desintegra a 111Cd (no radioactivo).
Aproximadamente el 7% de la actividad radiomarcada sufre
excreción urinaria durante 7 días.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Escalofríos, fiebre, trastornos gastrointestinales
(náuseas, vómitos, dolor abdominal), mielosupresión, debilidad,
infección, cefalea, mareo, disnea y tos.
ii. Ocasionales. Hipotensión, diarrea, estreñimiento, insomnio,
ansiedad, artralgias, mialgias, epistaxis, reacciones alérgicas,
prurito, exantema, edema periférico y tumores malignos
secundarios.

126
 iii. Inusuales. Artritis, encefalopatía, edema pulmonar, ictus
hemorrágico, angioedema y embolia pulmonar.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. Paso 1: inyectar 5 mCi de
ibritumomab tiuxetán marcado con 111In (dosis corporal total de 1,6
mg) durante 10 min tras una infusión de 250 mg/m2 de rituximab.
A continuación, se valora la biodistribución con la obtención de
una primera imagen 2 h a 24 h después del ibritumomab tiuxetán
111
In, una segunda imagen 48 h a 72 h tras la infusión y una tercera
imagen opcional 90 h a 120 h tras la infusión. Si se considera que la
biodistribución es aceptable, se procede con el paso 2. Paso 2 (se
inicia 7 a 9 días después del paso 1): infusión de 250 mg/m2 de
rituximab seguido por ibritumomab tiuxetán marcado con 90Y, 0,4
mCi/kg durante 10 min (si el recuento de plaquetas es > 150 000) o
0,3 mCi (si el recuento de plaquetas se encuentra entre 100 000 y
149 000). No debe administrarse ibritumomab si el recuento de
plaquetas es inferior a 100 000/mm3, y la dosis corporal total
máxima permisible no debe superar los 32 mCi,
independientemente del peso del paciente.
ii. Modificación de la dosis. No hay recomendaciones para modificar
la dosis en caso de alteración renal, hepática o ambas.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3,2 mg.
D. Inhibición del proteasoma. El proteasoma 26S es un complejo proteico que
degrada proteínas fijadas a partir de la ubiquitina. El papel de la vía
ubiquitina-proteasoma es regular las concentraciones intracelulares de
proteínas específicas y mantener la homeostasis celular, ya que se relaciona
con el ciclo celular y la regulación transcripcional, la señalización celular y la
apoptosis. El bortezomib inhibe, de forma reversible, la actividad del
proteasoma 26S, impidiendo la proteólisis y afectando a múltiples cascadas
de señalización en el interior de las células, lo que conduce a la detención del
ciclo celular y a la apoptosis. El carfilzomib, un nuevo inhibidor del
proteasoma epoxicetona, se une de forma irreversible a sitios activos del
proteasoma 20S, en el proteasoma 26S. Es más selectivo para sitios activos
tipo quimiotripsina del proteasoma, y presenta actividad contra líneas
celulares resistentes al bortezomib.
1. Bortezomib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Mieloma múltiple que no
responde a otros tratamientos; linfoma de células del manto que
recidiva o que no responde al tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor del proteasoma.
i. Mecanismo. Inhibidor reversible, selectivo del proteasoma 26S.
ii. Metabolismo. Principalmente hepático, a través de CYP 1A2,
2C19 y 3A4, con meta-bolismo secundario (menor) a través de

127
 CYP 2D6 y 2C9, a metabolitos inactivos. Se desconocen las vías de
eliminación en humanos.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Neuropatía periférica, hipotensión, trombocitopenia,
anemia, neutropenia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento,
pirexia (fiebre), trastornos psiquiátricos, disminución del apetito,
astenia, parestesias, disestesia, cefalea, tos, disnea, exantema, dolor,
insomnio, infecciones de las vías respiratorias inferiores, artralgias,
mialgias, mareo, herpes zóster, edema de extremidades inferiores,
visión borrosa y neumonía.
ii. Ocasionales. Episodios de insuficiencia cardíaca (edema pulmonar
agudo, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva,
shock cardiogénico y edema pulmonar).
iii. Inusuales. Prolongación del intervalo QT, neumonitis, neumonía
intersticial, infiltración pulmonar, SDRA, taponamiento cardíaco,
colitis isquémica, encefalopatía, coagulación intravascular
diseminada, hepatitis, pancreatitis y necrólisis epidérmica tóxica.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 1,3 mg/m2 i.v. dos veces a la semana
durante 2 semanas, los días 1, 4, 8 y 11 en un ciclo de 21 días. El
tratamiento que se extiende más de ocho ciclos puede administrarse
mediante la pauta estándar o puede administrarse una vez a la
semana durante 4 semanas los días 1, 8, 15 y 22, seguido por un
descanso de 13 días (días 23 a 35). Las dosis administradas de
forma consecutiva deben separarse al menos 72 h.
ii. Modificación de la dosis. No hay que ajustar la dosis en la
disfunción hepática leve; se reducirá la dosis inicial a 0,7 mg/m2 en
el primer ciclo en caso de disfunción hepática moderada
(bilirrubina > 1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad). No
es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción renal. Se
recomienda la administración tras la diálisis, ya que ésta puede
disminuir las concentraciones de bortezomib. Hay que vigilar
rigurosamente la aparición de efectos secundarios.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3-5 mg.
2. Carfilzomib
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Mieloma múltiple que no
responde a otros tratamientos, entre ellos el bortezomib.
b. Farmacología. Inhibidor del proteasoma.
i. Mecanismo. Inhibidor selectivo e irreversible del proteasoma 20S.
ii. Metabolismo. Se metaboliza principalmente mediante actividad
peptidasa y epóxido-hidrolasa. Se desconocen las vías de
eliminación en humanos, aunque lo más probable es que sea
mediante eliminación extrahepática.

128
 c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Neuropatía periférica, trombocitopenia, anemia,
neutropenia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, cefalea, dolor
de espalda, tos, disnea, exantema, dolor, insomnio, infecciones de
las vías respiratorias superiores, elevación de la creatinina sérica,
cansancio y pirexia.
ii. Ocasionales. Insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal
aguda, neumonía, hipertensión pulmonar, complicaciones
pulmonares y reacciones a la infusión.
iii. Inusuales. Disnea, parada cardíaca, isquemia miocárdica,
insuficiencia hepática, síndrome de lisis tumoral y neutropenia
febril.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 20 mg/m2/día i.v. los días, 1, 2, 8, 9 y
16, a administrar cada 28 días en el ciclo 1. Si este ciclo se tolera
bien, se puede aumentar la dosis a 27 mg/m2/día con la misma
pauta. Se usará el peso corporal real y un área de superficie
corporal tope (máxima) de 2,2 m2.
ii. Modificación de la dosis. Las recomendaciones para modificar o
mantener el tratamiento se basan en los siguientes efectos
secundarios: hematológicos, cardíacos, pulmonares, hepáticos,
renales y neuropatía periférica.
iii. Se proporciona en forma de viales de 3,5 mg.
E. Inhibición de desacetilasas de histonas. Las histonas son una familia de
proteínas que interactúan con el ADN, provocando que el ADN se enrolle en
torno a un centro (core) de histona en el interior de un nucleosoma. Las
enzimas de acetilación y desacetilación de histonas desempeñan un papel
esencial en la modificación de la estructura de cromatina y, de este modo,
contribuyen a la regulación de la expresión génica. La formación de
complejos nucleares de desacetilación de histonas es crucial para la represión
transcripcional y la regulación epigenética de procesos celulares, entre ellos
la proliferación, la autorrenovación y la diferenciación celular. Se ha
relacionado la alteración epigenética con el desarrollo de algunos tumores
malignos, como los linfomas de linfocitos T, mediante el silenciamiento de
genes de supresión tumoral (antioncogenes). Los inhibidores de desacetilasa
de histonas pueden inducir la diferenciación celular o causar apoptosis (o
ambas cosas) al permitir que se produzca la transcripción de diversos genes
diana (objetivo). Los fármacos que pueden inhibir las enzimas desacetilasas
de histonas son la romidepsina y el vorinostat.
1. Romidepsina
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Linfoma cutáneo de células
(linfocitos) T (CTCL) que no responde al tratamiento y linfoma
periférico de células (linfocitos) T (PTCL) que no responde al

129
 tratamiento.
b. Farmacología. Inhibidor de desacetilasas de histonas.
i. Mecanismo. La inhibición de la desacetilasa de histonas provoca la
acumulación de grupos acetilo, lo que causa cambios en la
estructura de la cromatina y la activación de factores de
transcripción, que produce la finalización del crecimiento celular y
apoptosis.
ii. Metabolismo. Principalmente hepático, a través de CYP 3A4, y en
menor medida CYP 3A5, 1A1, 2B6 y 2C19.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Cambios en ST-onda T, hipotensión, cansancio, fiebre,
cefalea, escalofríos, prurito, dermatitis, hipocalcemia,
hiperglucemia, hipoalbuminemia, hipermagnesemia, hiperuricemia,
hipopotasemia, hipofosfatemia, hiponatremia, náuseas, diarrea,
estreñimiento, alteración del gusto, pérdida de peso, dolor
abdominal, mielosupresión, aumento de AST/ALT, tos y disnea.
ii. Ocasionales. Edema periférico, taquicardia, deshidratación,
estomatitis, hiperbilirrubinemia, hipoxia y embolia pulmonar.
iii. Inusuales. Insuficiencia renal aguda, fibrilación auricular,
insuficiencia cardiopulmonar, shock cardiogénico y shock séptico.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 14 mg/m2 i.v. los días 1, 8 y 15 de un
ciclo de 28 días.
ii. Modificación de la dosis. No es necesario ajustar la dosis si existe
alteración renal. Sin embargo, no se ha estudiado su uso en
pacientes con nefropatía terminal. Para la disfunción hepática leve
no se han proporcionado ajustes de dosis. Se usará con precaución
en los pacientes con alteración hepática moderada o grave.
iii. Se proporciona en forma de viales de 10 mg.
2. Vorinostat
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. CTCL progresivo, persistente o
recurrente durante o tras dos tratamientos sistémicos.
b. Farmacología. Inhibidor de desacetilasas de histonas.
i. Mecanismo. La inhibición de la desacetilasa de histonas produce
una acumulación de grupos acetilo, que provoca cambios en la
estructura de la cromatina y la activación de factores de
transcripción, causando la terminación del ciclo celular y apoptosis.
ii. Metabolismo. Se metaboliza por glucuronidación y es hidrolizado
(seguido de betaoxidación) a metabolitos inactivos. La excreción se
produce en la orina (52%) como metabolitos inactivos (≈52%) y
fármaco intacto (1%).
c. Efectos secundarios

130
 i. Frecuentes. Edema periférico, cansancio, escalofríos, mareo,
cefalea, fiebre, alopecia, prurito, hiperglucemia, diarrea, náuseas,
alteración del gusto, anorexia, vómitos, disminución del apetito,
espasmo muscular, mielosupresión, proteinuria, aumento de la
creatinina y tos.
ii. Ocasionales. Prolongación del intervalo QTc, carcinoma de células
escamosas y embolia pulmonar.
iii. Inusuales. Edema angioneurótico, colecistitis, sordera,
diverticulitis, dermatitis exfoliativa, hemorragia digestiva,
hemoptisis, infarto de miocardio, neutropenia, insuficiencia renal,
sepsis e ictus isquémico.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 400 mg v.o. al día, hasta observar
progresión de la enfermedad o efectos secundarios inaceptables.
ii. Modificación de la dosis. No se ha estudiado la dosificación en la
disfunción renal; sin embargo, basándose en el aclaramiento renal
mínimo, no se prevé una necesidad de ajuste. En los pacientes con
disfunción hepática leve o moderada, se reducirá la dosis a 300 mg
v.o. una vez al día. En los pacientes con disfunción hepática grave
(bilirrubina > 3 veces el límite superior de la normalidad), se han
estudiado dosis de 100 mg a 200 mg v.o. al día en un número
limitado de casos.
iii. Se proporciona en forma de cápsulas de 100 mg.
F. CTLA-4 como diana terapéutica. El hecho de dirigirse hacia la
inmunobiología tumoral y la complejidad de las interacciones entre los
linfocitos T del huésped y el cáncer ha dado lugar a nuevos enfoques en el
tratamiento oncológico. Los tumores son capaces de evitar la detección y la
destrucción por parte del sistema inmunológico del huésped, y así, la
activación del sistema inmunitario en este último puede producir la muerte de
células neoplásicas. La intensificación de la respuesta antitumoral del
huésped consiste en bloquear los mecanismos inmunorreguladores que
interrumpen las respuestas de éste. El antígeno 4 del linfocito T citotóxico
(CTLA-4) es una molécula que disminuye la activación de los linfocitos T.
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal humano de primer orden
contra CTLA-4. Inhibe CD80 y CD86 sobre formas celulares presentadoras
de antígenos, uniéndose a CTLA-4 en los linfocitos T. El bloqueo de la
señalización de CTLA-4 prolonga la activación y la proliferación de los
linfocitos T, y amplifica la inmunidad.
1. Ipilimumab
a. Indicaciones aprobadas por la FDA. Melanoma maligno irresecable
o metastásico.
b. Farmacología. Anticuerpo monoclonal humano dirigido contra
CTLA-4.

131
 i. Mecanismo. Se une a CTLA-4, lo que bloquea la interacción de
CTLA4 con sus ligandos. Esto conduce a la activación y la
proliferación de linfocitos T.
c. Efectos secundarios
i. Frecuentes. Prurito, exantema, colitis, diarrea, náusea, vómito,
reacción en el sitio de inyección, pirexia (fiebre) y cansancio.
ii. Ocasionales. Hipotiroidismo, enterocolitis y hepatotoxicidad.
iii. Inusuales. Pericarditis, dermatitis, insuficiencia suprarrenal,
trastorno del sistema endocrino, hipogonadismo, hipopituitarismo,
perforación intestinal, eosinofilia, anemia hemolítica, miositis,
polimiositis, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, meningitis,
neuropatía, neuropatía motora periférica, iritis, miositis orbitaria,
uveítis, nefritis, insuficiencia renal y neumonitis.
d. Administración
i. Dosis aprobada por la FDA. 3 mg/kg i.v. cada 21 días, un total de
4 dosis. Se interrumpirá el tratamiento si no puede completarse en
16 semanas.
ii. Modificación de la dosis. Las reacciones inmunomediadas
moderadas requieren la suspensión del tratamiento hasta la
resolución y la administración de tratamiento con prednisona. No es
necesario ajustar la dosis en caso de alteración renal. Tampoco se
requieren ajustes de dosis en casos de alteración hepática leve. Se
carece de datos en lo que respecta a la alteración hepática moderada
o grave.
iii. Se proporciona en forma de solución de 5 mg/ml.

LECTURAS RECOMENDADAS
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Vlahovic G, Crawford J. Activation of tyrosine kinases in cancer. Oncologist 2003;8:531–538.

133
 I. DEFINICIÓN. La inmunoterapia oncológica se basa en el principio de que
puede aprovecharse el propio sistema inmunitario del paciente para rechazar un
tumor maligno. La década de 1980 fue posiblemente el principio de la
inmunoterapia oncológica humana moderna. Antes de esta década, algunos
médicos comunicaron casos esporádicos de regresión tumoral en pacientes
expuestos a patógenos infecciosos (deliberadamente o por infección natural); sin
embargo, las perspectivas mecanicistas eran mínimas y el escepticismo
prevalecía. Los descubrimientos fundamentales sobre cómo el sistema
inmunitario reconoce y elimina patógenos, un conocimiento más profundo del
modo en que puede modularse el sistema inmunitario innato y adaptativo para
eliminar células neoplásicas y el desarrollo de anticuerpos monoclonales
humanizados proporcionó los fundamentos necesarios para desarrollar enfoques
racionales y lógicos para la inmunoterapia oncológica.
Actualmente, existen múltiples modalidades de inmunoterapia oncológica de
uso clínico o en desarrollo, entre ellas: citocinas (terapia sistémica);
modalidades basadas en anticuerpos (dirigidos a moléculas de superficie celular
en células neoplásicas e inmunológicas); terapias celulares (vacunas DC
[dendritic cells, células dendríticas] y terapias de células T/NK) y vectores
víricos de transferencia génica (inmunidad dirigida al tumor mediada por virus).
En conjunto, estas modalidades terapéuticas representan un cambio de
paradigma en el tratamiento del cáncer teniendo como diana el sistema
inmunitario en lugar de la célula neoplásica y se han fusionado en una disciplina
floreciente y fiable que ofrece un potencial inmenso para solidificar su posición
como la cuarta modalidad en cuanto a importancia en el tratamiento del cáncer.
Es importante no pasar por alto la complejidad de los tumores, desde la
heterogeneidad del genoma del cáncer hasta su relación dinámica con el
microentorno del tumor. Ya es evidente que la inmunoterapia oncológica
necesitará la adición de otras modalidades (agentes dirigidos o citostáticos) para
fomentar el beneficio óptimo en pacientes con enfermedad avanzada o con
metástasis. Este capítulo se centrará en la inmunoterapia oncológica humana,
haciendo hincapié en los agentes y modalidades que probablemente se
incorporarán a la práctica de la oncología: algunos son fármacos ya aprobados
por la FDA y otros son terapias en investigación que han demostrado una
actividad considerable en estudios clínicos.
II. SISTEMA INMUNITARIO

134
A. El sistema innato. La inmunidad innata constituye la primera línea de la
defensa del huésped que se activa con el encuentro inicial con patógenos
infecciosos como bacterias, hongos, parásitos y virus. La inmunidad innata se
define por receptores de reconocimiento de patrones del huésped (PRR,
pattern recognition receptors) que se unen a dominios de patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular
pattern) conservados y codificados por patógenos infecciosos. Se han
caracterizado diversos dominios PAMP, entre ellos lipopolisacáridos, ácido
nucleico vírico bicatenario/monocatenario, así como glucano β-1,3 ligado. Se
han identificado varias familias de PRR, entre ellas receptores tipo toll (TLR,
toll-like receptors), receptores tipo NOD (NLR, NOD-like receptors),
receptores del gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-1, retinoic acid-
inducible gene-1) y receptores de lectina tipo C. La característica esencial de
las diversas familias de PRR es la transducción de señales para activar la
producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-12, TNF-α e
interferón tipo 1. Existen también receptores «innatos» especializados que
sirven para promover el proceso de fagocitosis, como los receptores de
manosa expresados en los macrófagos. Los principales tipos celulares del
sistema inmunitario innato son los granulocitos, los mastocitos, los
macrófagos, las células dendríticas (DC, dendritic cell) y las células
citolíticas naturales (NK, natural killer). Las células NK median respuestas
de vida inmediata/corta (citotoxicidad o liberación de citocinas) y
desempeñan un papel esencial en la supervivencia tumoral. Las células
dendríticas desempeñan un papel crucial como células presentadoras de
antígenos (APC, antigen-presenting cells) que capturan y procesan antígenos
para iniciar la inmunidad por linfocitos T.
B. El sistema adaptativo. La inmunidad adaptativa se define por tres
características: diversidad, especificidad y memoria. Los principales tipos
celulares del sistema inmunitario adaptativo son los linfocitos B,
responsables de la inmunidad humoral, y los linfocitos T, responsables de la
inmunidad mediada por células. Los linfocitos B y T utilizan un proceso de
recombinación somática para generar el repertorio inmensamente diverso de
receptores antigénicos que se requieren para el reconocimiento de patógenos
extraños y células neoplásicas (antígenos). Un tema central de la inmunidad
adaptativa es la teoría de la selección clonal, propuesta por Burnet y Talmage
en 1957, que sugería que un antígeno estimula clones de linfocitos
específicos a través de sus receptores de antígenos, inmunoglobulina de
superficie para linfocitos B y receptores de linfocitos T (TCR, T cell
receptors) para linfocitos T, para sufrir mitosis, expandirse y diferenciarse en
células efectoras. Una vez que el antígeno (patógeno) es eliminado, el
linfocito se destruye por apoptosis y una serie de linfocitos «de memoria»
sobrevive para proteger al huésped en caso de una reexposición al antígeno.
La memoria inmunológica (tanto la humoral como la celular) puede perdurar
durante décadas. La especificidad antigénica viene determinada
principalmente por regiones definidas (bucles CDR3) contenidos en los

135
 anticuerpos y TCR. Dos linajes o estirpes de linfocitos T (αβ TCR y γδ TCR)
median en la inmunidad celular. Los linfocitos T αβ se subdividen en dos
subgrupos principales, los linfocitos T CD4+ (colaboradores o helper) y los
linfocitos T CD8+ (citotóxicos). Los linfocitos T reguladores, a menudo
definidos por el fenotipo CD4+CD25+FoxP3+, infiltran la mayor parte de las
localizaciones tumorales y se consideran una importante barrera para la
inmunidad tumoral efectiva. Entre los tipos celulares de reciente
caracterización que llevan TCR reordenados se encuentran células NKT de
tipo 1 invariable, células NKT de tipo 2 y linfocitos T invariables de la
mucosa que parecen desempeñar un papel en el reconocimiento de patógenos
infecciosos; por tanto, su papel en la respuesta inmunitaria tumoral está
menos definido.
III. MODALIDADES TERAPÉUTICAS
A. Citocinas. Las citocinas son pequeñas proteínas (5 a 20 kDa) que
desempeñan un papel importante en la comunicación entre las células.
Estimulan la inmunidad dirigiéndose a las células que expresan los receptores
adecuados y son importantes moduladores de las respuestas inmunitarias
innata y adaptativa.
1. Interferón alfa. Constituye la primera terapia oncológica biológica
producida mediante tecnología de ADN recombinante a principios de
1980. El interferón alfa es un miembro de una familia de proteínas
relacionadas, elaboradas por los leucocitos, que regula respuestas
inmunitarias y la inflamación; además, también puede interferir en la
replicación de los virus y, por ello, se usa para tratar determinadas
infecciones víricas. Existen dos tipos de interferón alfa estrechamente
relacionados que están aprobados para el uso en pacientes oncológicos. El
uso del interferón alfa 2A (Roferon-A) está aprobado para el tratamiento
de la LMC, la tricoleucemia, el sarcoma de Kaposi relacionado con el
SIDA y la hepatitis C crónica. El interferón alfa 2b (Intron A) se usa como
tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo extirpado, así como
los condilomas acuminados, el sarcoma de Kaposi relacionado con el
SIDA, la hepatitis C crónica y la hepatitis B crónica. Se dispone de ambas
citocinas en versiones pegiladas. El uso de interferón alfa n3 (Alferon-N)
está aprobado para el tratamiento de verrugas genitales y perianales
(condilomas acuminados) causadas por el virus del papiloma humano
(VPH). Otros interferones (como el interferón beta y el interferón gamma)
se usan en indicaciones no oncológicas.
2. Interleucina 2. Es un importante factor de crecimiento/activador de
linfocitos T y células NK, desarrollado en la década de 1980, que está
indicado en el tratamiento del carcinoma de células renales y el melanoma
metastásico. Ante los efectos secundarios y los posibles efectos adversos,
debe limitarse el uso de IL-2 en dosis elevadas (600 000 a 720 000 UI/kg
i.v.) en determinados pacientes y administrarse en el entorno hospitalario
por un oncólogo con experiencia.
3. Citocinas en investigación. Las interleucinas IL-7, IL-2, IL-15 e IL-21 se

136
 encuentran actualmente en etapas primeras e intermedias de desarrollo en
oncología, principalmente como mediadores de la activación de linfocitos
T y la homeostasis. Numerosos estudios clínicos se centran en el uso de
citocinas junto con vacunas frente al cáncer y terapias con linfocitos
T/células NK adoptivos para estimular la inmunidad antitumoral.
B. Terapias basadas en anticuerpos. El desarrollo histórico de anticuerpos
monoclonales (mAb) por Kohler y Milstein en 1975 estableció la base para el
uso de anticuerpos en oncología; sin embargo, el potencial terapéutico
completo de estos agentes no se consiguió hasta que se describió el proceso
de humanización de anticuerpos en la década de 1980.
1. Bloqueo de puntos de control inmunitarios. La activación de los
linfocitos T depende de señales proporcionadas por el TCR con
especificidad antigénica y receptores accesorios. Estos últimos no actúan
independientemente, sino que sirven para inhibir señales mediadas por el
TCR. CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) y PD-1 (muerte
celular programada 1) son receptores accesorios expresados en linfocitos
T activados que actúan como reguladores negativos para amortiguar
respuestas de linfocitos T. «El Bloqueo de puntos de control inmunitarios»
se refiere, en general, a un enfoque terapéutico que usa anticuerpos
dirigidos contra CTLA-4 o PD-1/PD-L1 para aumentar la inmunidad por
linfocitos T.
a. Anticuerpos anti-CTLA-4 (CD152)
i. El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) humanizado
(IgG1) que bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos,
CD80 y CD86 (expresados en células inmunitarias, principalmente
células presentadoras de antígenos). Este bloqueo supera las vías
inhibidoras de linfocitos T provocadas por señalización de CTLA-
4, estimulando de forma efectiva la proliferación de linfocitos T. El
ipilimumab está indicado en el tratamiento de pacientes con
melanoma irresecable o metastásico y se le otorgó la aprobación
reguladora en marzo de 2011. Ha demostrado que prolonga la
supervivencia global en pacientes con melanoma metastásico (N
Engl J Med 2010;363:711).
Con respecto al uso del ipilimumab, es importante tener en
cuenta el riesgo de aparición de episodios adversos relacionados
con el sistema inmunitario. Los médicos que tratan al paciente
deben ser capaces de reconocer, diagnosticar y tratar posibles
efectos secundarios relacionados con mecanismos
autoinmunitarios, que son característicos y diferentes de los efectos
secundarios habituales observados con agentes citotóxicos
convencionales e inhibidores dirigidos a la inhibición de las
cinasas. Con frecuencia, se observan efectos secundarios
inmunitarios como exantemas, diarrea, colitis, hepatitis
autoinmunitaria, endocrinopatía (hipofisitis) y neuropatía periférica
(J Clin Oncol 2012;30:2691). Una Risk Evaluation and Mitigation

137
 Strategy (evaluación de riesgos y estrategia de atenuación) es un
componente importante de formación, tanto para los médicos como
para los pacientes, sobre las reacciones adversas mediadas por el
sistema inmunitario características de la administración de
ipilimumab.
ii. El tremelimumab es un mAb (IgG2) humanizado dirigido contra
CTLA-4 con un mecanismo de acción similar al ipilimumab. Se
probó en un estudio clínico aleatorizado en fase 3 en el melanoma
metastásico, pero no se logró demostrar que tuviera una actividad
clínica superior al compararlo con la dacarbazina (J Clin Oncol
2013;31:616). El perfil de seguridad del tremelimumab parece ser
similar al del ipilimumab. Están actualmente en marcha ensayos
clínicos con este fármaco para varias indicaciones oncológicas.
b. Anticuerpos anti-PD1 (CD279)/PD-L1 (CD274). PD-1 se expresa
sobre la superficie de linfocitos T activados y, cuando se une por sus
ligandos (PD-L1 y PD-L2), actúa en la transducción de una señal
negativa para modular la activación de linfocitos T tras la intervención
del TCR. Entre los ligandos de PD-1 tiene un particular interés PD-L1,
porque se expresa sobre la superficie celular de varios tumores
malignos, entre ellos el melanoma, el carcinoma no microcítico de
pulmón y el carcinoma de células renales. Así pues, la interacción PD-
1:PD-L1 parece reducir la función de los linfocitos T y altera
eficazmente el reconocimiento celular por linfocitos T activados en el
microentorno tumoral. Se están probando anticuerpos antagonistas
dirigidos contra PD-1 o PD-L1 en ensayos clínicos con una amplia
diversidad de tumores malignos, y los datos obtenidos en los ensayos
clínicos en fase 1 y en fase 2 son muy esperanzadores, con índices de
respuesta que oscilan entre el 10% y el 40% en tumores sólidos (N
Engl J Med 2012;366:244, N Engl J Med 2012;366:2455, N Engl J
Med 2013;369:134). En septiembre de 2014, la FDA aprobó el uso del
mAb anti-PD-1 (pembrolizumab) para el tratamiento de pacientes con
melanoma avanzado e irresecable tras inhibidor BRAF e ipilimumab.
Está prevista la aprobación reguladora de otros anticuerpos anti-PD-1
(nivolumab) y anti-PD-L1 (MPDL3280A) para 2015 y para más
adelante. Aunque se han observado efectos adversos relacionados con
el sistema inmunitario al usar anti-PD-1 y anti-PD-L1, la incidencia y
la intensidad parecen ser menores si se compara con los comunicados
para el ipilimumab. Se está investigando la combinación de
ipilimumab y nivolumab en pacientes con melanoma metastásico (N
Engl J Med 2013;369:122).
Debido al beneficio clínico demostrado teniendo como objetivos
CTLA-4 y PD1/PD-L1, se están desarrollando anticuerpos
monoclonales dirigidos hacia otras moléculas de control (OX-40,
G1TR, CD137, LAG-3 y TIM-3) para el tratamiento de numerosas
neoplasias malignas.

138
 2. Agentes con un doble objetivo. Los agentes con un doble objetivo
actúan, en la mayor parte de los casos, como puente entre distintos tipos
celulares, promoviendo la destrucción tumoral mediada por células
inmunitarias.
a. Los anticuerpos con doble especificidad combinan los lugares (sitios)
de reconocimiento de antígenos de dos anticuerpos en una sola
molécula de anticuerpo (150 kDa).
El catumaxomab es un mAb biespecífico, híbrido de rata y ratón,
dirigido contra CD3, el complejo de señalización sobre linfocitos T, y
EpCAM, un antígeno de superficie de células epiteliales presente en
algunos tumores malignos. El catumaxomab está indicado para el
tratamiento de la ascitis maligna. El uso del catumaxomab en la Unión
Europea sólo está autorizado desde abril de 2014.
b. Loa anticuerpos Bispecific T cell Engagers (BiTE) y las proteínas
redirigidas de doble afinidad (DART) son entidades moleculares de ≈
50 kDa que combinan sitios de reconocimiento de antígenos de dos
anticuerpos. Con mayor frecuencia, uno de los sitios de
reconocimiento de antígenos va dirigido contra CD3, mientras que el
otro se dirige a una molécula específica del tumor. En los BiTE, ambos
sitios de reconocimiento se presentan sobre un solo polipéptido. En los
DART, polipéptidos separados unidos por puentes (enlaces) disulfuro
se combinan para componer dos sitios de reconocimiento antigénico.
i. El blinatumomab es un BiTE anti-CD19 × anti-CD3 en desarrollo
para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma no
hodgkiniano (LNH).
ii. MGD006 es un DART anti-CD123 × anti-CD3 en desarrollo para
la LMA.
c. Los mTCR de movilización inmunitaria contra el cáncer (ImmTAC)
tienen un peso molecular similar a los BiTE y DART, pero combinan
un sitio de reconocimiento antigénico dirigido a CD3 y un TCR
soluble, de gran afinidad, específico para un antígeno (péptido)
tumoral/complejo MCH.
IMCgp100 es un TCR específico anti-CD3 × YLEPGPVTA/HLA-
A*02:01 en desarrollo para el melanoma.
C. Vacunas contra el cáncer. En términos generales, existen dos categorías de
vacunas contra el cáncer. Las vacunas contra el cáncer profilácticas tratan de
evitar el cáncer en poblaciones de alto riesgo, mientras que las vacunas
terapéuticas van destinadas a tratar neoplasias malignas ya existentes.
1. Vacunas contra el cáncer profilácticas. Dos son las indicaciones para
las que las vacunas han demostrado reducir la incidencia de infecciones
víricas que se asocian al cáncer: el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus
del papiloma humano (VPH). Basándose en un seguimiento de 20 años, se
ha demostrado que la vacuna contra el VHB ha disminuido la incidencia
del carcinoma hepatocelular en niños y adultos jóvenes en Taiwán.

139
Debido a que la vacuna contra el VPH fue probada en 2006, aún es poco
el tiempo de valoración y se necesita un seguimiento adicional antes de
poder realizar una valoración definitiva sobre su impacto en la incidencia
del cáncer cervicouterino.
a. VHB. El virus de la hepatitis B es un virus ADN que infecta el hígado
y que puede causar enfermedad tanto aguda como crónica. Puede
transmitirse a través de la sangre, los fluidos corporales (contacto
íntimo) y por vía maternofetal. La mayoría de las personas que se
infectan pueden eliminar el virus en 6 meses; sin embargo,
aproximadamente el 3% de los adultos inmunocompetentes se
convierten en portadores crónicos y tienen un riesgo importante (una
posibilidad del 15% al 25%) de desarrollar cirrosis o carcinoma
hepatocelular, o ambas cosas. Los grupos de alto riesgo más propensos
a desarrollar una infección crónica por el VHB son los recién nacidos,
los niños infectados antes de los 6 años de edad y las personas
infectadas por el VIH. Según la Organización Mundial de la Salud
(OMS), existen más de 240 millones de personas en todo el mundo con
infecciones hepáticas crónicas. Se calcula que 600 000 personas
fallecen cada año a causa del VHB. Los índices de prevalencia de la
infección por el VHB son mayores en África subsahariana y en Asia
Oriental (5% a 10% de adultos con infección crónica), moderados en
el Amazonas, Europa Oriental/Central y Oriente Medio, y menores en
Europa Occidental y Norteamérica (< 1%). La transmisión de madre a
hijo al nacer es frecuente en áreas muy endémicas.
i. Vacuna contra el VHB. La vacuna contra el VHB fue aprobada en
el año 1981. En la formulación inicial se usaba antígeno de
superficie del VHB (HbsAg) purificado e inactivado obtenido del
plasma de personas infectadas. En 1986 se aprobó una vacuna
derivada de HbsAg recombinante, que sigue utilizándose en la
actualidad como formulación estándar. La vacunación universal de
los lactantes en Estados Unidos comenzó en 1991, mientras que la
vacunación de adolescentes se inició en 1996. Se administran
típicamente tres dosis de vacuna durante un período de 6 meses. En
la mayoría de las personas sanas vacunadas, la inmunidad es de por
vida, y no suele sugerirse la administración de dosis de vacuna de
refuerzo (booster). La vacuna actual induce unos niveles
protectores de anticuerpos en > 95% de los lactantes, los niños y los
adultos jóvenes. El índice de inmunidad protectora disminuye con
la edad (> 40 años), la infección coincidente por el VIH y algunas
enfermedades comórbidas como la diabetes y la insuficiencia renal.
b. VPH. El virus del papiloma humano es un virus ADN que se transmite
por vía sexual y que produce condilomas acuminados (verrugas
genitales). Se calcula que el VPH causa aproximadamente el 5% de
todos los tumores malignos en los hombres y el 10% en las mujeres,
especialmente tumores malignos anogenitales y carcinoma

140
 orofaríngeo. De los más de 100 genotipos de VPH, hay 15 que se
consideran tipos de alto riesgo con tropismo por las mucosas que se
asocian al cáncer. El VPH 16 y el VPH 18 se consideran los tipos de
alto riesgo más prevalentes que se asocian al cáncer, mientras que los
tipos 6 y 11 son de bajo riesgo y se asocian con frecuencia a
condilomas acuminados. El VPH 16 y el VPH 18 se detectan en
aproximadamente el 70% de todos los casos de cáncer cervicouterino
en todo el mundo y el resto se asocian a los demás genotipos de alto
riesgo de VPH.
i. Vacuna contra el VPH. La primera vacuna contra el VPH fue
aprobada en el año 2006. Actualmente, se usan dos formulaciones
en Estados Unidos. La formulación tetravalente Gardasil contiene
la proteína principal de la cápside Li derivada de levaduras de los
tipos de VPH 6, 11, 16 y 18, emulsionada en hidroxifosfato sulfato
de aluminio y monofosforil lípido A. Según las normas actuales de
los CDC, se recomiendan las vacunas contra el VPH en niñas y
niños preadolescentes, empezando a la edad de 11 a 12 años. La
vacunación contra el VPH es muy eficaz para evitar el desarrollo de
infecciones por el VPH tipo vacuna y neoplasias intraepiteliales
asociadas tanto en las mujeres como en los hombres (Nature
Reviews. Clin Oncology 2013;10:400). Curiosamente, la vacuna
tetravalente contra el VPH protege frente al VPH tipo 31, mientras
que la eficacia protectora cruzada de la vacuna bivalente se
extiende a los tipos 31, 33, 45 y 51 del VPH.
2. Vacunas contra el cáncer terapéuticas. Sipuleucel-T es un producto
celular autólogo que está indicado para el tratamiento del cáncer de
próstata resistente (que no responde a las hormonas) metastásico
asintomático o mínimamente sintomático y fue aprobado por la FDA en
2010. Los componentes activos de sipuleucel-T son APC autólogas y la
poliproteína PAPGM-CSF (fosfatasa ácida prostática/factor estimulador
de colonias de granulocitos). En el producto celular se incluyen otros tipos
celulares (linfocitos T, linfocitos B, células NK), y se administra en 250
ml de solución de Ringer lactato. Sipuleucel-T se administra por vía i.v.
en una pauta de tres dosis a intervalos de 2 semanas aproximadamente.
Cada dosis administrada como una infusión en 60 min contiene un
mínimo de 50 millones de APC CD54+ cargadas con proteína PAP-GM-
CSF. El sipuleucel-T aumenta la supervivencia global en 4 meses, en
comparación con las infusiones con placebo (25,8 meses frente a 21,4
meses, p = 0,032, HR 0,775) (N Engl J Med 2010;363:411).
D. Terapias celulares adoptivas
1. Terapias con linfocitos T. La terapia con linfocitos T es actualmente el
centro de un intenso interés científico en el desarrollo clínico de etapas
iniciales. En esta sección, se consideran infusiones de linfocitos donantes
(DLI, donor lymphocyte infusion) a pesar del hecho de que la mayoría de
los productos DLI no están manipulados antes de la infusión.

141
Prácticamente todos los demás productos de linfocitos T se manipulan
mediante cultivo in vitro y, en muchos casos, se modifican genéticamente
usando vectores víricos. La redirección de los linfocitos T con terapia
génica antígeno-receptor a través de vectores víricos es el foco de interés
actual de gran parte de la investigación.
a. Infusión de linfocitos de donante (DLI, donor lymphocyte infusion).
Los pacientes que recaen tras un trasplante alogénico de médula ósea
pueden recibir una infusión de linfocitos en bloque o purificados del
donante para inducir una remisión. En la LMC que recidiva tras un
trasplante alogénico, la DLI induce remisiones prolongadas en > 50%
de los pacientes. Los posibles riesgos son la enfermedad de injerto
contra huésped y la aplasia de médula ósea.
b. Linfocitos que infiltran el tumor (TIL, tumor infiltrating
lymphocytes). Los depósitos metastásicos del melanoma están
infiltrados por diversas células relacionadas con la inmunidad, entre
ellas linfocitos T que son específicos para el tumor. La resección
quirúrgica de metástasis tumorales permite el aislamiento y la posterior
propagación de los linfocitos T en cultivos para expansión ex vivo en
presencia de IL-2. Los TIL consisten en una mezcla de linfocitos T
CD4+ y CD8+; sin embargo, en la mayoría de los casos, sigue sin
conocerse la precisa especificidad antigénica de los TIL. Se administra
un ciclo de dosis elevadas de IL-2 (720 000 UI/kg cada 8 h) con
infusión de linfocitos T. Las tasas de respuesta oscilan desde el 40% al
70%, y el 10% al 20% de las respuestas pueden ser duraderas (Clin
Cancer Res 2011;17:4550).
c. Receptores antigénicos quiméricos (CAR, chimeric antigen
receptor). Receptores dirigidos a antígenos diseñados que se insertan
genéticamente en linfocitos T efectores del paciente para transferencia
adoptiva. La forma más habitual de receptores dirigidos a antígenos
son fragmentos variables monocatenarios (scFv) derivados de
anticuerpos monoclonales específicos para antígenos tumorales de
superficie celular como CD19, una molécula expresada en diversas
neoplasias malignas hematológicas. El scFv se fusiona con un módulo
transmembrana de señalización que típicamente codifica el dominio
CD137 o bien el dominio CD28 coestimulador acoplados al dominio
de señalización de TCR (CD3ζ). La terapia adoptiva con linfocitos T
CAR dirigida contra CD19 es especialmente prometedora, con
resultados iniciales de fase 1 procedentes de múltiples centros que
documentan tasas de respuesta > 50% en la leucemia linfoblástica
crónica (LLC)/LLA del adulto y la LLA en edad pediátrica. Se han
documentado casos de remisión completa de duración superior a 3
años en pacientes adultos con LLC que han recibido una sola infusión
de linfocitos T.
d. Terapia génica con TCR. TCR diseñados se insertan genéticamente
en linfocitos T efectores del paciente para transferencia celular

142
 adoptiva. En principio, los TCR se modifican para crear receptores de
mayor afinidad para reconocer el complejo péptido antigénico-MHC
presente sobre las células tumorales. Los estudios clínicos piloto en
humanos con el TCR específico NY-ESO-1 muestran actividad con
regresión del sarcoma sinovial y el mieloma múltiple.
e. Líneas de linfocitos T policlonales. Clones de linfocitos T (CD4+ o
CD8+) con especificidad antigénica o líneas celulares policlonales
expandidas ex vivo se han transferido, de forma adoptiva, a pacientes
con cáncer, típicamente melanoma. Se han observado tasas de
respuesta < 20%, y el mayor obstáculo hasta la fecha ha sido la escasa
persistencia de los linfocitos T.
Los protocolos actuales para las terapias con linfocitos T, sobre
todo los descritos en las Secciones III.D.1.b a III.D.1.d., obligan a una
pauta de acondicionamiento para el paciente antes de la transferencia
de linfocitos T adoptivos. Este acondicionamiento consiste en
quimioterapia no mieloablativa (ciclofosfamida ± fludarabina en
determinados casos, irradiación corporal total con soporte de células
madre) varios días antes de la infusión de linfocitos T. La idea actual
es que la ablación de linfocitos y células mieloides produce un
aumento de la disponibilidad de «espacio» y citocinas homeostáticas
(IL-7, IL-15) para apoyar la expansión de los linfocitos T infundidos.
2. Terapia con células NK. Las células NK son linfocitos granulares
grandes, caracterizados fenotípicamente como CD3 (TCR)- CD56+.
Producen citotoxicidad natural sobre los tumores, y la citotoxicidad escasa
se ha asociado a un aumento del riesgo de cáncer. El reconocimiento de
los tumores por células NK es complejo y en él intervienen receptores
invariables inhibidores y de activación. Algunos estudios clínicos con
células NK autólogas y alogénicas han tratado de promover la actividad
NK modulando señales inhibidoras y de activación. Las indicaciones más
prometedoras para las terapias con células NK son las neoplasias malignas
hematológicas, especialmente la LMA de alto riesgo/recidivante tras un
trasplante alogénico. En esta indicación, la transferencia adoptiva de
células NK alogénicas (receptores inhibidores discordantes o no
compatibles) estimula la citotoxicidad dirigida a los tumores y la
capacidad para controlar la recidiva de la LMA.
E. Terapias víricas oncolíticas. Estas terapias se basan en el uso de virus que
tienen tropismo por tumores o que pueden replicarse selectivamente en ellos.
Se están desarrollando varias plataformas víricas (herpes simple tipo 1,
vaccinia y reovirus), y estos virus pueden modificarse para promover la
destrucción de células tumorales, mejorar la sensibilidad a la radiación y la
quimioterapia, o generar respuestas inmunitarias antitumorales. Ninguna de
estas terapias está aprobada por la FDA actualmente, y aquí sólo se
mencionan los agentes con los resultados clínicos más prometedores.
1. Pexa-Vec (JX-594) consiste en una estructura central de virus de la
vaccinia que expresa GM-CSF y está diseñado para inducir la destrucción

143
 tumoral dependiente de la replicación del virus, así como para promover
la inmunidad tumoral. El tratamiento se ha administrado en el interior del
tumor y por vía intravenosa, y en la actualidad se están realizando estudios
clínicos en fase II en el carcinoma hepatocelular avanzado.
2. Talimogene laherparepvec (T-VEC) consta de una estructura vector de
virus del herpes simple tipo 1 modificado que expresa GM-CSF, y está
diseñado para inducir la destrucción tumoral dependiente de la replicación
del virus, así como para provocar inmunidad antitumoral. En un estudio
clínico aleatorizado en fase II en el melanoma, la aplicación intratumoral
de T-VEC ha demostrado una tasa de respuesta duradera del 16,3% frente
al 2,1% con el GM-CSF control.
IV. CRITERIOS DE RESPUESTA RELACIONADOS CON EL SISTEMA
INMUNITARIO. Hasta hace muy poco tiempo, la mayoría de los protocolos
oncológicos requerían la interrupción del tratamiento si se observaba cualquier
evidencia de progresión de la enfermedad. Durante el desarrollo clínico del
ipilimumab, se observaron cuatro patrones de respuesta distintos: a) reducción
(encogimiento) de las lesiones basales sin nuevas lesiones; b) enfermedad
estable duradera seguida de una disminución lenta y uniforme de la carga
tumoral total; c) respuesta tras un aumento de la carga tumoral total; y d)
respuesta en la presencia de nuevas lesiones. Cada patrón de respuesta se
asociaba a una supervivencia prolongada. Se observó que el 9,7% de los
pacientes tratados (n = 227) con ipilimumab presentaba progresión de la
enfermedad en las evaluaciones de la semana 12; sin embargo, en momentos
posteriores se observó una respuesta radiológica asociada a los patrones (c) y (d)
(Clin Cancer Res 2009;15:7412). Debido a este tipo de respuestas «no
convencionales» observadas, se ha propuesto una nueva serie de «Criterios de
respuesta relacionados con el sistema inmunitario», que incorporan la aparición
de nuevas lesiones mensurables (y no mensurables) con aumento de la carga
tumoral como criterios más fiables de valoración de la respuesta, para su uso con
programas de desarrollo clínico de inmunoterapia. Los investigadores proponen
que el aparente aumento de la carga tumoral refleja una infiltración rápida de
células inmunitarias con edema en la localización tumoral, así como un aumento
transitorio del volumen del tumor antes del desarrollo de una respuesta
inmunitaria suficiente que se pueda retrasar temporalmente y tardar semanas o
meses tras completar el tratamiento con ipilimumab. En pacientes con una leve
progresión de la enfermedad y un estado general estable (ECOG 0-1) tras un
ciclo de ipilimumab, suele observarse (sin terapia añadida) y repetirse las
imágenes en 6-8 semanas, para determinar si se evidencia un patrón de respuesta
(c) o (d).

LECTURAS RECOMENDADAS
Barrett DM, Singh N, Porter DL, et al. Chimeric antigen receptor therapy for cancer. Ann Rev Med
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tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009;15:7412–7420.

145
 I. INTRODUCCIÓN. El trasplante de células hematopoyéticas (HCT,
hematopoietic cell transplantation) consiste en la administración de
quimioterapia o radioterapia (o ambas cosas) en dosis intensas, seguido de la
infusión de células hematopoyéticas autólogas o alogénicas (derivadas de
donante). La cifra de trasplantes de células hematopoyéticas realizados cada año
está aumentando constantemente tanto para afecciones benignas como malignas.
En este capítulo se resumen los principios subyacentes y los aspectos clínicos de
ambos tipos de HCT, autólogo y alogénico.
II. TIPOS DE TRASPLANTES. Según el origen de las células de donante, los
trasplantes de células hematopoyéticas se clasifican en autólogos, singénicos y
alogénicos.
A. Trasplante autólogo. En un trasplante autólogo, se obtienen y criopreservan
células hematopoyéticas del propio paciente afectado. Las células
hematopoyéticas autólogas, incluyendo células madre hematopoyéticas
(HSC, hematopoietic stem cell), se infunden de nuevo tras la administración
de quimioterapia o radioterapia en dosis elevadas. El trasplante autólogo
(auto-HCT) permite la administración de grandes dosis de fármacos para
aumentar al máximo la eficacia en situaciones en las que la mielosupresión
sería, de lo contrario, un factor limitante de la dosis y potencialmente letal
para el paciente.
B. Trasplante singénico. El trasplante de un gemelo idéntico es similar a un
trasplante autólogo con el beneficio de que proporciona un injerto «limpio»
de células hematopoyéticas carentes de células neoplásicas contaminantes.
Sin embargo, la ventaja de usar un trasplante singénico en lugar de un auto-
HCT nunca se ha demostrado en un estudio clínico a gran escala. El HCT
singénico no se asocia al efecto de injerto contra huésped ni injerto contra
tumor (GvT, graft-versus-tumor) de un trasplante alogénico y no requiere
inmunosupresión tras el trasplante. Incluso cuando está disponible, el
trasplante singénico casi nunca se realiza debido a la ausencia del efecto
GvT, un componente esencial para evitar la recidiva de la enfermedad, en
algunas patologías muy específicas como la leucemia aguda y en algunos
casos de mieloma múltiple.
C. Trasplante alogénico. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas
(alo-HCT) consiste en la infusión de células hematopoyéticas, incluyendo
células madre hematopoyéticas, de un donante compatible o no compatible

146
para los antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leucocyte antigens).
El alo-HCT puede realizarse a partir de un familiar o de un donante
compatible. Además de permitir la administración de dosis mieloablativas de
quimioterapia o radioterapia (o ambas), un alo-HCT permite potentes efectos
inmunológicos mediados por linfocitos del donante (predominantemente
linfocitos T y células NK). Este efecto se conoce como efecto GvT o (para el
caso de la leucemia) efecto injerto contra leucemia (GvL, graft-versus-
leukemia). El alo-HCT es eficaz en el tratamiento de afecciones malignas y
no malignas, entre ellas algunas deficiencias inmunitarias congénitas, la
anemia de células falciformes (drepanocitosis), la talasemia y algunos errores
congénitos del metabolismo. Las posibles opciones de donantes en el alo-
HCT son donantes hermanos con compatibilidad HLA, donantes no
emparentados con compatibilidad o incompatibilidad HLA, donantes
emparentados HLA haploidénticos y la sangre del cordón umbilical.
1. Donantes hermanos compatibles. Para los pacientes que requieren un
alo-HCT, el recurso de un hermano compatible sigue considerándose una
fuente ideal cuando se dispone de ella. Un alo-HCT de un hermano con
compatibilidad HLA se asocia a las mejores tasas de supervivencia y a una
morbilidad menor, incluyendo menores tasas de enfermedad de injerto
contra huésped aguda y crónica. Sin embargo, la disponibilidad de un
donante apropiado constituye un problema, ya que aproximadamente el
70% de los pacientes no tienen un hermano adecuado con compatibilidad
HLA.
2. Donantes compatibles no emparentados (MUD, matched unrelated
donor). La mayoría de los pacientes que no tienen un hermano compatible
son adecuados para un MUD. Sin embargo, las búsquedas de donantes son
costosas y requieren tiempo, y en particular, la disponibilidad de donantes
adecuados para poblaciones minoritarias es limitada. Actualmente, menos
del 25% de los pacientes afroamericanos pueden llegar a encontrar un
donante adecuado con compatibilidad HLA.
3. Donantes emparentados no compatibles. En algunos casos, el trasplante
puede realizarse con donantes emparentados no compatibles para uno o
dos locus HLA. Los inconvenientes de este método son el mayor riesgo de
aparición de enfermedad de injerto contra huésped y el fracaso del injerto.
4. Donantes emparentados haploidénticos. Los donantes emparentados
HLA haploidénticos no son compatibles para tres de los seis locus
posibles (HLA-A, HLA-B y HLA-DR) para los que se realiza la
tipificación (en realidad, no son compatibles para un haplotipo HLA
completo materno o paterno, pero en los donantes emparentados sólo se
comprueban típicamente los locus HLA mencionados anteriormente). Se
trata de un área de trasplante en expansión con nuevos datos que apoyan
que los resultados pueden ser equivalentes a los de los pacientes que
reciben un trasplante de un donante no emparentado con compatibilidad
HLA y posiblemente incluso de un hermano con compatibilidad HLA. La
disponibilidad de donantes se simplifica y agiliza, ya que en una familia

147
 suele poder encontrarse múltiples donantes adecuados.
III. SELECCIÓN DEL PACIENTE
A. Indicaciones para el trasplante. El HCT se ha utilizado con éxito en el
tratamiento de diversas afecciones malignas y no malignas (Tabla 8-1). La
elección del trasplante autólogo frente al alogénico depende
fundamentalmente de la enfermedad que se esté tratando y de la
disponibilidad de un donante compatible. Actualmente, el mieloma múltiple y
los linfomas son las indicaciones más frecuentes para el trasplante autólogo,
mientras que la leucemia aguda y los síndromes mielodisplásicos son las
indicaciones más frecuentes para el alo-HCT. La American Society for Blood
and Marrow Transplantation (ASBMT) ha publicado las directrices para la
derivación para el trasplante en pacientes adultos (Tabla 8-2).
B. Evaluación previa al trasplante de los candidatos a un trasplante de
células hematopoyéticas. Se requiere una evaluación antes del trasplante de
aquellos pacientes en los que se plantea un HCT, para identificar candidatos
con afecciones comórbidas que pueden impedir la administración de
tratamiento en dosis elevadas con sus efectos secundarios asociados. Aunque
el riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante aumenta con la
edad avanzada, la edad en sí ya no se considera una contraindicación
absoluta, sino más bien uno de los muchos factores que afectan a la idoneidad
global de un paciente para un HCT. En la Tabla 8-3 se enumeran las
directrices de la evaluación previa al trasplante.
IV. SELECCIÓN DEL DONANTE
A. Tipificación (tipado) HLA. En el alo-HCT, los donantes se seleccionan
basándose en su histocompatibilidad con el receptor. El locus del complejo
principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex),
también denominado locus HLA, en el cromosoma 6 codifica antígenos HLA
de clase I y clase II que permiten el reconocimiento inmunológico de
antígenos extraños. En el trasplante hematopoyético y de órganos sólidos, las
moléculas HLA actúan como aloantígenos que pueden desencadenar el
reconocimiento inmunitario y el rechazo del injerto en receptores no
compatibles.

TABLA 8-1 Enfermedades que pueden tratarse con HCT

Trasplante autólogo
Mieloma múltiple
Linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkinianos
Leucemia promielocítica aguda (en recaída o refractaria)
Neuroblastoma
Tumores de células germinales (refractario)
Trasplante alogénico
Leucemia mieloide aguda y crónica
Leucemia linfocítica aguda y crónica
Síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos
Linfoma de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos
Mieloma múltiple

148
Anemia aplásica y otros trastornos de insuficiencia de la médula ósea
Hemoglobinopatías: talasemia mayor y drepanocitosis
Síndromes de inmunodeficiencia: inmunodeficiencia combinada grave, Wiskott-Aldrich
Errores congénitos del metabolismo: síndrome de Hurler, adrenoleucodistrofia.

TABLA 8-2 Momento recomendado para consultar sobre el

trasplante
LMA
LMA de alto riesgo
Antecedente de enfermedad hematológica (p. ej., mielodisplasia)
Leucemia relacionada con tratamiento
Fracaso de inducción
Presencia de enfermedad residual mínima tras la terapia inicial o posterior
CR1 (salvo riesgo citogenético favorable)
CR2 y posteriores
LLA
CR1 con características de alto riesgo
Fracaso de inducción primaria o recidiva
Presencia de enfermedad residual mínima tras tratamiento inicial o posterior
CRA y posteriores, si no se ha evaluado previamente
SMD
Cualquier puntuación IPSS intermedia o elevada
Cualquier SMD con datos pronósticos desfavorables, entre ellos:
SMD relacionado con el tratamiento
Citopenias que no responden al tratamiento (refractarias)
Citogenética adversa
Dependencia de transfusión
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Respuesta hematológica o citogenética inadecuada tras tratamiento con inhibidor de la tirosina-cinasa
(TKI) incluyendo TKI de segunda generación
Progresión de la enfermedad
Fase acelerada
Intolerancia o resistencia al TKI disponible actualmente
Crisis blástica (mieloide o linfoide)
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Datos moleculares o de citogenética de riesgo elevado
Remisión inicial de corta duración
Respuesta inicial deficiente
Resistencia/ausencia de respuesta al tratamiento
Transformación de Richter
Linfomas no hodgkinianos
Folicular
Respuesta deficiente al tratamiento inicial
Duración de la remisión inicial < 12 meses
Primera recidiva
Transformación a linfoma difuso de células (linfocitos) B grandes
Difuso de células B grandes
Recidiva al principio o posterior
CR1 en pacientes con riesgo IPI elevado o elevado-intermedio
No hay remisión completa con el tratamiento inicial
Segunda remisión o posteriores
De células del manto

149
 Tras el tratamiento inicial
Linfoma de Hodgkin
Sin remisión completa inicial
Primera o posteriores remisiones
Mieloma múltiple
Tras el inicio del tratamiento
Progresión al principio

IPI, International Prognostic Index; IPPS, International Prognostic Scoring System; LLA, leucemia
linfoblástica aguda; LMA, leucemia mielógena aguda; LMC, leucemia mielógena crónica; SMD, síndromes
mielodisplásicos.

1. Alelos HLA. Los antígenos HLA se definen serológicamente

comprobando la reactividad frente a un panel de anticuerpos
monoclonales. Las pruebas basadas en el ADN han sustituido en gran
medida a las pruebas serológicas y utilizan cebadores (primers) de ADN
específicos de secuencia y sondas para definir alelos HLA. La tipificación
(tipado) de alta resolución de 10 genes HLA (HLA-A, HLA-B, HLA-C,
HLA-DRB1 y HLA-DQB1) es la norma actual. La tipificación molecular
de alta resolución permite el emparejamiento (o concordancia) HLA
preciso entre donantes y pacientes de trasplante, lo que ha conseguido
mejorar los resultados en los segundos. Debido a que el complejo MHC se
agrupa estrechamente en el cromosoma 6, los alelos HLA se heredan
como un conjunto que también se denomina haplotipo del paciente. La
probabilidad de que cualquier hermano del paciente sea HLA compatible
es del 25%, mientras que la probabilidad de tener un donante hermano con
compatibilidad HLA completa es de 1-(3/4)n, donde n es el número de
hermanos totales.

TABLA 8-3 Evaluación antes del trasplante

Prueba Comentario
Anamnesis y exploración física Valora: estado general, infección activa, disfunción
orgánica importante
Revisión de muestras histológicas Confirmación del diagnóstico
Revisión de pruebas de estadificación inicial y Valora la respuesta al tratamiento y el estado actual
nueva estadificación de la enfermedad
Biopsia/aspirado de médula ósea Valora el estado de la enfermedad (leucemia,
mieloma) y/o el estado hematopoyético
Tipificación (tipado) de confirmación de grupo ABO Define estado y política trasnfusional, así como
y Rh en sangre y HLA de donante y receptor idoneidad del donador-receptor
(candidatos HSCT alogénicos)
Panel bioquímico sérico (electrólitos, creatinina, Una creatinina > 2 puede alterar el metabolismo de
bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina, LDH) fármacos usados habitualmente en HSCT
(algunos antibióticos, metotrexato); cifras de
AST, ALT, bilirrubina > 2 veces los valores
normales aumentan el riesgo de enfermedad
venooclusiva
Radioventriculografía o ecocardiografía Es conveniente una LVEF > 40-45%
ECG Evaluar una posible enfermedad cardiovascular

150

Radiografía de tórax
Pruebas funcionales respiratorias
Serologías víricas (CMV, VHS, VIH, HTLV-I, La seropositividad para el VHS requiere profilaxis
hepatitis A, antígeno core y antígeno de
superficie de la hepatits B, y hepatitis C)
Evaluación de oncología radioterápica
Evaluación nutricional
Prueba de embarazo (mujeres premenopáusicas)
Banco de semen/ovocitos
subyacente
Evaluar una posible infección o patología pulmonar
subyacente
FEV1, FVC, DLCO > 50% previsto
antivírica; la seropositividad para la hepatitis sin
signos de enfermedad activa aumenta el riesgo
de enfermedad venooclusiva, pero no es una
contraindicación para el HSCT.
Candidatos a pauta de acondicionamiento de TBI

ALT, alanina-aminotransferasa; AST, aspartato-aminotransferasa; CMV, citomegalovirus; DLCO, difusión de

dióxido de carbono en el pulmón; FEV1, volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC, capacidad
vital forzada; HLA, antígeno leucocitario humano; HSCT, trasplante de células madre hematopoyéticas;
HTLV-I, virus tipo 1 del linfoma de linfocitos T humano; LDH, lactado-deshidrogenasa; LVEF, fracción de
eyección del ventrículo izquierdo; TBI, irradiación corporal total; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana;
VHS, virus del herpes simple.

2. Compatibilidad (concordancia) HLA de trasplantes de donantes no

emparentados. En las personas que no tienen un hermano HLA idéntico,
hay que seleccionar un donante no emparentado. La tipificación HLA-A,
HLA-B, HLA-C, HLA-DR (DRB1) y DQB1 se usa de forma sistemática
para seleccionar donantes no emparentados. Además, con frecuencia se
comprueban otros locus de clase II HLA-DPB1 y –DRB3/4/5, aunque no
existe una asociación clara con los resultados en el paciente. En Estados
Unidos, las búsquedas para trasplantes de donantes no emparentados están
coordinadas por el National Marrow Donor Program (NMDP). La
probabilidad de encontrar un donante no emparentado para un paciente
concreto depende de la frecuencia del haplotipo HLA en la población
general. En todos los pacientes, la probabilidad de encontrar un posible
donante de células madre de sangre periférica (PBSC, peripheral blood
stem cells) o de médula ósea en los registros de donantes está relacionada
en gran medida con la raza. En Estados Unidos, los caucásicos tienen una
probabilidad mucho mayor de encontrar un donante compatible que los
afroamericanos o los americanos de origen asiático.
3. Compatibilidad HLA de trasplantes de donantes haploidénticos. Los
donantes haploidénticos tienen compatibilidad de 3 de 6 locus (HLA-A,
HLA-B y HLA-DR). La probabilidad de encontrar un familiar
haploidéntico con éxito es significativamente mayor que la de encontrar
un compatible MUD con éxito. Además, el tiempo y el gasto de la
búsqueda de un donante pueden ahorrarse al buscar un donante
haploidéntico.
B. Otros factores aparte del HLA. Cuando se seleccionan donantes, suelen
tenerse en cuenta otros factores, entre ellos la serología negativa para
citomegalovirus (CMV) (para pacientes con serología negativa para CMV), el

151
 sexo masculino, la edad más joven, la compatibilidad ABO, el mayor peso
corporal y la misma raza. Las mujeres donantes multíparas se asocian a un
mayor riesgo de enfermedad injerto contra huésped crónica, pero no a efectos
sobre la supervivencia global.
V. PROCEDENCIA DE LAS CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
A. Médula ósea. Históricamente, la médula ósea se utilizaba como la única
fuente de injertos en los trasplantes. La médula ósea se obtiene de la cresta
ilíaca posterior, realizando repetidas aspiraciones con el donante bajo
anestesia general o regional. El volumen obtenido varía, pero en general
oscila entre 10 y 15 ml/kg de peso del donante. La mejoría lograda en la
supervivencia se ha relacionado con una mayor dosis de HSC trasplantadas,
con un injerto más resistente y con menos complicaciones infecciosas. Una
dosis de células nucleadas totales (TNC, total nucleated cell) de
aproximadamente 2 × 108 células/kg en el producto de médula ósea obtenido
se considera adecuado para el HCT. Los efectos secundarios de la obtención
de médula ósea son cansancio y dolor en el punto de la obtención, así como
efectos relacionados con la anestesia general como náuseas y vómitos.
B. Sangre periférica como fuente para el injerto. Los niveles de HSC en la
circulación periférica son normalmente bajos, pero pueden atraerse a la
sangre periférica desde la médula ósea en respuesta a factores estresantes
como la inflamación o la infección. Además, la administración exógena de
factores de crecimiento hematopoyéticos (filgrastim, sargamostrim o
molgramostim y plerixaflor) puede aumentar 40 a 80 veces las cifras de
células madre en sangre periférica en un proceso denominado movilización de
células madre. Estas HSC movilizadas junto con otras células mononucleares
pueden recogerse, a continuación, y usarse para HCT. Actualmente, la
mayoría de los trasplantes autólogos y alogénicos se realizan usando sangre
periférica como fuente para el injerto.
1. Movilización de células madre. Aunque diversas citocinas y
combinaciones de citocinas pueden movilizar HSC, los fármacos
aprobados por la FDA para la movilización de células madre son el factor
estimulador de granulocitos (G-CSF) (filgrastim, 10-16 µg/kg), el factor
estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
(sargramostrim) y el plerixafor. Los donantes pueden sufrir mialgias,
dolor óseo, cefalea, náusea y febrícula con el G-CSF. La rotura esplénica
debida a hematopoyesis extracelular se ha documentado como una
complicación poco frecuente.
Las HSC también aumentan en la circulación periférica durante la
recuperación de neutrófilos tras la administración de quimioterapia. En la
obtención de células madre autólogas, pueden usarse dosis elevadas de
ciclofosfamida u otras formas de quimioterapia para movilizar HSC, y
esto puede aumentarse con la administración de G-CSF o GM-CSF para
incrementar el rendimiento de células madre.
El plerixafor es un antagonista de CXCR4 que se usa para la

152
 movilización de células madre. CXCR4 es un receptor de la quimiocina
CXCL12 (factor 1 derivado del estroma [SDF-1]) producida por células
del estroma de la médula ósea y es esencial para el alojamiento y la
retención de HSC en la médula ósea. Alterando el eje CXCR4/CXCL12,
el plerixafor ha demostrado ser efectivo en la movilización de células
madre, en solitario o en combinación con G-CSF. Este fármaco está
aprobado por la FDA para su uso en combinación con G-CSF para la
movilización de HSC en pacientes con un diagnóstico de linfoma no
hodgkiniano (LNH) o mieloma múltiple sometidos a un trasplante
autólogo.
2. Recolección (obtención) de HSC de sangre periférica. Tras la
movilización, se obtienen HSC mediante aféresis de grandes volúmenes
(hasta 20 litros) a través de las venas antecubitales o de un catéter venoso
central. Se retiene la fracción mononuclear que contiene las HSC junto
con otras células mononucleares como linfocitos y monocitos y el resto se
infunde de nuevo al paciente. La hipocalcemia de la anticoagulación con
solución de glucosa citratada que se usa durante la aféresis puede causar
entumecimiento peribucal, parestesias y espasmo carpopedal, y se trata
con suplementos de calcio. Para un trasplante autólogo, se necesita un
mínimo de 2 × 106 CD34+/kg de peso del receptor, mientras que un
objetivo de 5 × 106 CD34+/kg de peso aumenta la probabilidad de
recuperación temprana de las plaquetas. Igualmente, la dosis ideal de
CD34+ obtenida para un alo-HCT se sitúa en torno a 5 × 106/kg de peso
del receptor, pero se consideran suficientes las dosis ≥ 3 × 106/kg,
especialmente cuando no existe compatibilidad HLA entre donante y
receptor. La mayoría de los donantes sanos sólo requieren una sola sesión
de aféresis para obtener la cantidad adecuada de células madre, mientras
que en el caso de donantes autólogos pueden necesitarse múltiples (cinco
o más) sesiones, dependiendo de su grado de exposición a quimoterapia
previa.
En comparación con las procedentes de la médula ósea, las células
madre de sangre periférica (PBSC) contienen mayor cantidad de células
CD34+ y se asocian a una recuperación más rápida de neutrófilos y
plaquetas. Además, los injertos de PBSC tienen unas 10 veces más
linfocitos T, lo que se asocia a mayores índices de enfermedad injerto
contra huésped crónica, pero no se observa efecto alguno sobre la
supervivencia global. La anemia aplásica es una excepción al uso en
expansión de la sangre periférica como fuente para el injerto, ya que para
estos pacientes la médula ósea es la procedencia de elección para el
injerto y se ha asociado a mejores resultados.
C. Sangre del cordón umbilical. La sangre que se encuentra en el cordón
umbilical y la placenta tras el nacimiento del niño es una fuente rica en HSC.
Tras el alumbramiento de la placenta, se pinza el cordón umbilical y
aproximadamente 50-100 ml de la sangre restante en la placenta y el cordón

153
 umbilical se drena y se criopreserva. La sangre del cordón contiene
típicamente una dosis unas 10 a 20 veces menor de células nucleadas y
CD34+ que la médula ósea de un adulto. Debido a las limitaciones de la dosis
de células madre, los trasplantes de sangre del cordón umbilical se han
realizado principalmente en niños y se requiere típicamente un mínimo de 2 ×
107 células mononucleares/kg para lograr unos resultados óptimos. En la
población adulta, se reúnen típicamente dos unidades de sangre de cordón
(alo-HCT de doble cordón) para un solo receptor, lo que puede lograr una
recuperación hematopoyética más rápida. Curiosamente, en el alo-HCT de
doble cordón sólo una de las dos unidades de sangre de cordón domina la
hematopoyesis a largo plazo.
Los trasplantes de sangre del cordón umbilical se asocian a menos riesgos
de enfermedad de injerto contra huésped y pueden realizarse con éxito con un
mayor grado de discordancia HLA que con las fuentes de células madre de
adultos. Además, se dispone con más facilidad de unidades de sangre del
cordón que de células madre de donantes adultos y se asocian a tasas
menores de transmisión vírica. Los registros de sangre de cordón, a
diferencia de los registros de donantes adultos, no sufren pérdida de depósito
de donantes debido al envejecimiento o a dificultades en la localización de
posibles donantes. Los principales problemas con el trasplante de sangre del
cordón umbilical son el retraso del injerto, el mayor riesgo de infecciones tras
el trasplante, los índices ligeramente superiores de fracaso del injerto y la
imposibilidad de obtener células adicionales del donante para pacientes con
fracaso del injerto, recidiva o ambas cosas.
VI. PAUTAS DE ACONDICIONAMIENTO
A. Acondicionamiento mieloablativo. Las pautas de acondicionamiento
tradicional que se usan en el HCT utilizan dosis mieloablativas de agentes
alquilantes (ciclofosfamida, busulfán, melfalán) con o sin irradiación corporal
total (TBI) antes del trasplante, para eliminar la enfermedad residual y para
suprimir la fracción inmunitaria, de modo que permita el injerto de las células
madre del donante. Las pautas de acondicionamiento estándar varían según la
enfermedad, y en la tabla 8-4 se enumeran las que se usan con más
frecuencia. Además de a una mielosupresión grave, los fármacos que se usan
en el HCT se asocian típicamente a efectos secundarios como mucositis,
alopecia y náuseas y pueden causar lesiones orgánicas importantes, como
disfunción hepática o pulmonar.
B. Acondicionamiento de intensidad reducida. En el trasplante alogénico, se
diseñaron pautas no mieloablativas o de acondicionamiento de intensidad
reducida (RIC, reduced intensity conditioning) para disminuir los efectos
secundarios asociados a tratamientos con grandes dosis. Estas pautas no
pretenden eliminar completamente las células malignas antes del trasplante,
sino proporcionar una inmunosupresión suficiente para permitir el injerto del
donante y dependen predominantemente del efecto injerto contra tumor
mediado por los linfocitos T derivados del donante para lograr su objetivo
terapéutico. En la tabla 8-5 se muestran algunas de las pautas de RIC usadas

154
 habitualmente.
Las pautas de RIC permiten poder seleccionar pacientes ancianos y
pacientes con comorbilidades importantes para un alo-HCT. En análisis
retrospectivos realizados con neoplasias mielógenas malignas, las pautas de
RIC se asocian a una mortalidad menor relacionada con el tratamiento, pero
también a mayores índices de recidiva y a una ausencia de cambios en cuanto
a la supervivencia global. Los índices de enfermedad de injerto contra
huésped aguda y crónica tras el RIC son comparables a los observados en los
trasplantes habituales con dosis elevadas, aunque el inicio de la enfermedad
aguda suele demorarse semanas o meses. Ante el aumento del riesgo de
recidiva, estas pautas son más adecuadas para pacientes que, por lo demás, se
encuentran en remisión completa en el momento de realizar el trasplante.

Ara-C, arabinósido de citosina; BCNU, 1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosourea; Ci, ciclofosfamida; CIVI, infusión

intravenosa continua; MESNA, [sodio-2]-mercaptoetano sulfonato; TBI, irradiación corporal total; VP,
vincristina/prednisona.

VII. INFUSIONES DE INJERTOS DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS. Las

155
 células obtenidas para un trasplante autólogo se criopreservan en la fase líquida
o de vapor de nitrógeno líquido, con dimetil sulfóxido al 10% (DMSO) como
crioprotector. Antes de reinfundir las células, se usa una infusión de bicarbonato
para alcalinizar la orina y proteger contra la lesión renal causada por la hemólisis
de hematíes contaminantes. Los productos de células madre se descongelan
rápidamente en un baño de agua a 37 grados y, típicamente, se infunden durante
15 minutos, ya que los tiempos de infusión más prolongados pueden someter a
las HSC a los efectos tóxicos del DMSO. Los efectos secundarios asociados al
DSMO son enrojecimiento del rostro, sabor desagradable, náuseas y vómitos,
siendo menos frecuentes la hipotensión, las arritmias auriculares y las reacciones
anafilácticas. Los injertos alogénicos suelen infundirse frescos (recientes), con el
paciente monitorizado por si se producen reacciones de hipersensibilidad. Hay
que infundir un gran volumen de productos de médula ósea durante un período
de 3 a 4 h, y controlar al paciente por si se produce una sobrecarga de líquidos.
Además, los injertos para alo-HCT sufren típicamente una reducción de
hematíes en caso de que exista una incompatibilidad importante de grupo ABO
entre donante y receptor antes de la infusión de las células.

RT, radioterapia; ATG, globulina antitimocito.

VIII. CUIDADOS Y COMPLICACIONES TRAS EL TRASPLANTE

A. Hematopoyéticos
1. Injerto. Tras la infusión de células madre, las células progenitoras se
dirigen al microentorno de la médula ósea, guiadas por interacciones entre
moléculas de adhesión y sus receptores expresados en células
hematopoyéticas y el estroma de la médula ósea. A continuación, estas
células deben proliferar y diferenciarse para repoblar la sangre periférica
con células sanguíneas maduras, en un proceso denominado «injerto
prendido (engraftment)». El injerto de neutrófilos (ANC > 500/mm3) se

156
 produce típicamente entre 10 y 15 días tras el trasplante, en caso de
trasplante de PBSC, y ligeramente más tarde, en caso de trasplante de
médula ósea. Se ha demostrado que la administración de factores
estimulantes de colonias, G-CSF o GM-CSF, tras el trasplante disminuye
la duración de la neutropenia, pero no mejora la supervivencia. La
recuperación de plaquetas tiende a ser mucho más variable tras el
trasplante.
Tras el HCT, se evalúa el quimerismo donante/receptor, analizando en
la sangre periférica y en la médula ósea diferencias en repeticiones en
tándem cortas (STR, short tandem repeats) específicas del donante y del
receptor mediante análisis basados en la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR). En los trasplantes entre personas de distinto sexo, el
quimerismo también puede analizarse observando el índice (ratio) de
sondas de hibridación in situ mediante fluorescencia (FISH) específicas
para cromosomas sexuales.
2. Soporte con transfusión. Las transfusiones de hematíes y plaquetas son
frecuentes en el HCT. Aunque los parámetros transfusionales son algo
arbitrarios, es razonable mantener unos niveles de hemoglobina por
encima de 8 g/dl y recuentos de plaquetas superiores a 10 000/mm3. Para
reducir el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped asociada a la
transfusión, hay que irradiar todos los hemoderivados con 2 500 cGy antes
de la administración.
3. Incompatibilidad ABO. Debido a que los productos de células madre se
comparan basán-dose en la compatibilidad HLA, con frecuencia se
realizan HSCT con incompatibilidad ABO. La incompatibilidad
eritrocitaria se clasifica en función de si existe incompatibilidad de
isoaglutininas, isoantígenos o ambos del donante con respecto a los del
receptor. La principal incompatibilidad se produce cuando el receptor
tiene anticuerpos dirigidos contra antígenos eritrocíticos del donante (p.
ej., un donante A y un receptor O); la incompatibilidad menor se produce
cuando el plasma del donante contiene anticuerpos dirigidos contra
hematíes del paciente (p. ej., donante O y receptor A). Se produce una
incompatibilidad mixta o bidireccional cuando existe incompatibilidad
ABO mayor y menor (p. ej., donante A, receptor B o viceversa). En el alo-
HCT con incompatibilidad mayor, se reducen típicamente los hematíes de
los injertos obtenidos, especialmente cuando se usa médula ósea como
procedencia del injerto, para reducir el riesgo de hemólisis clínicamente
significativa de grandes cantidades de hematíes contenidos en el producto
celular. La hemólisis inmunomediada viene indicada por un resultado
positivo en la prueba de antiglobulina directa (Coombs directo) en el
contexto de otros marcadores de hemólisis como una bilirrubina indirecta
o una lactato-deshidroge-nasa (LDH) elevadas. En los casos de hemólisis
leve, el apoyo con transfusión de hematíes es adecuado. En casos más
graves, puede usarse el intercambio de plasma. Por el contrario, los
pacientes que reciben trasplantes con incompatibilidad leve tienen un

157
 riesgo de hemólisis inmediata por la infusión de plasma incompatible. La
hemólisis inmediata puede evitarse retirando el plasma de los injertos de
médula ósea mediante centrifugación. En los trasplantes que se usan
células mononucleares de sangre periférica, la aféresis empleada para
obtener los productos celulares elimina eficazmente la mayoría del plasma
del donante y la contaminación con hematíes es significativamente menor.
4. Fracaso del injerto. El rechazo de las células hematopoyéticas del
donante por el sistema inmunitario del receptor se denomina fracaso del
injerto y puede clasificarse como primario (ANC < 500/mm3 28 días
después del trasplante, aunque existen varias definiciones) o secundario
(hematopoyesis transitoria del donante). Las causas del fracaso del injerto
son la disparidad HLA en locus mayores y menores, el acondicionamiento
inadecuado del huésped, el número inadecuado de células madre del
donante, la depleción de linfocitos T del injerto del donante, la
inmunosupresión inadecuada y la presencia de títulos elevados de
anticuerpos específicos del donante (DSA, donor-specific antibodies)
causada por alosensibilización a los antígenos HLA del donante mediante
transfusiones sanguíneas, especialmente productos plaquetarios y
embarazos múltiples antes del trasplante. Entre las opciones terapéuticas
se encuentran la inmunosupresión más intensa, la administración de factor
de crecimiento hematopoyético, las infusiones de linfocitos del donante
(DLI, donor lymphocyte infusion) e incluso un segundo HCT.
B. Enfermedad injerto contra huésped aguda
1. Patogenia. La enfermedad injerto contra huésped aguda (aGVHD, acute
graft-versus-host disease) está causada por linfocitos T alorreactivos del
donante que reconocen a los antígenos del receptor como extraños,
provocando una enfermedad inflamatoria que afecta a múltiples órganos.
Se cree que la tormenta de citocinas en el período inicial tras el trasplante,
causada por la pauta de acondicionamiento, la infección o ambas cosas,
activa aun más los linfocitos derivados del donante, lo que exacerba la
inflamación asociada a la aGVHD. Además, se piensa que las células
presentadoras de antígenos (APC) del receptor, especialmente las células
dendríticas, desempeñan un importante papel en el inicio de la cascada
inflamatoria aguda asociada a la enfermedad injerto contra huésped aguda.
Ésta puede ser particularmente grave en el contexto de una
incompatibilidad importante de clase MHC, pero también se produce a
causa de disparidades en antígenos de histocompatibilidad menores.
2. Manifestaciones clínicas. La aGVHD se manifiesta típicamente tras los
primeros 25 a 28 días después del trasplante y afecta con más frecuencia a
la piel, el hígado y el intestino, los tres órganos de mayor tamaño del
cuerpo. Las manifestaciones cutáneas de esta enfermedad varían desde un
exantema maculopapular leve a un desprendimiento manifiesto. La
afectación hepática se observa habitualmente con una hiperbilirrubinemia
conjugada y una elevación de la fosfatasa alcalina, ya que los conductillos
biliares son los primeros componentes del hígado afectados. La afectación

158
 gastrointestinal inferior se manifiesta típicamente como diarrea y
espasmos abdominales, mientras que la afectación gastrointestinal
superior suele manifestarse en forma de náuseas y vómitos.
Aunque se usan varios sistemas de puntuación para catalogar la
enfermedad de injerto contra huésped, la mayoría se basan en los criterios
originales de Glucksberg, en los que los pacientes con una enfermedad en
fase III y IV tienen una evolución significativamente peor (Tabla 8-6).
Los índices de aGVHD de grado III-IV varían según el estudio y la fuente
donante. En estudios a gran escala se han demostrado índices
acumulativos de aGHVD durante 40 meses del 39% y el 49%,
respectivamente, para trasplantes de donantes alogénicos de hermanos y
de donantes no emparentados. En el trasplante haploidéntico que usa
ciclofosfamida tras el trasplante, los índices de aGVHD de grado III-IV
han oscilado desde el 5% al 11%.
3. Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped
a. Profilaxis farmacológica. Debido a la morbilidad y mortalidad
elevadas asociadas al desarrollo de aGVHD, se requiere una profilaxis
frente a la enfermedad de injerto contra huésped en todos los pacientes
sometidos a un alo-HCT. Aunque pueden usarse diversos agentes
farmacológicos, una pauta típica usará un antimetabolito como el
metotrexato (en una dosis de 10 mg/m2 los días 1, 3, 6 ± 9) o
micofenolato mofetilo (MMF) continuado hasta el día 30 tras el alo-
HCT, combinado con un inhibidor de la calcineurina, ya sea
ciclosporina o tacrolimús. La inmunosupresión con un inhibidor de la
calcineurina suele continuarse hasta el día 100 después del trasplante y
luego disminuirse gradualmente si no existe GVHD ni recidiva de la
enfermedad. Recientemente, otras pautas nuevas han incluido
sirolimus más tacrolimus, así como pautas basadas en vorinostat o
bortezomib. La profilaxis adicional de la GVHD con ciclofosfamida en
dosis elevadas (50 mg/kg los días 3 y 4 tras el alo-HCT) ha
revolucionado el trasplante haploidéntico, ya que su uso ha reducido
espectacularmente los índices de aGVHD y cGVHD tras este tipo de
trasplante. Esto se ha usado también con éxito en trasplantes con
donantes hermanos con compatibilidad HLA y donantes no
emparentados, con unos índices de GVHD muy favorables.

159
 b. Depleción de linfocitos T. La depleción de linfocitos T puede usarse
como alternativa o como complemento (adyuvante) de la profilaxis
farmacológica para la GVHD. Ya que los linfocitos T derivados del
donante son esenciales para la patogenia de la aGVHD, la reducción
de linfocitos T del injerto donante puede reducir eficazmente la
incidencia de GVHD. Se han usado diversos métodos para la
reducción de linfocitos T, entre ellos la adsorción física de éstos a
proteínas como lectinas, la filtración o la disminución con anti-cuerpos
específicos para linfocitos o linfocitos T. Una pérdida de linfocitos T
del donante se asocia «sin embargo, a mayores índices de rechazo del
injerto mediado por linfocitos T residuales del huésped y una recidiva
de la enfermedad debido a la pérdida parcial del efecto GvT». Además,
la reducción de linfocitos T produce un retraso en la reconstitución
inmunitaria del receptor, lo que conlleva tasas mayores de infecciones
víricas, en particular, por citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-
Barr (VEB).
4. Tratamiento. Los corticoesteroides son el principal tratamiento para la
aGVHD. En los casos leves (grado I) que afectan a la piel, pueden ser
suficientes los esteroides tópicos. En la afectación de grado II o superior,
suele iniciarse la administración de prednisona o metilprednisolona, 1-2
mg/kg al día. Las dosis de esteroides se van disminuyendo después
gradualmente tras la mejoría clínica. En los pacientes que no responden a
los esteroides, se han usado algunos otros fármacos con escaso éxito.

160
 Entre ellos se encuentran el micofenolato mofetilo, la ciclosporina, el
tacrolimus, el sirolimus, la pentostatina, la talidomida y anticuerpos
monoclonales como el daclizumab y el infliximab. Recientemente,
también se ha probado el uso de fotoaféresis extracorpórea (ECP) para el
tratamiento de la aGVHD con resultados variables.
C. Infecciones
1. Cronología de las complicaciones infecciosas. Los receptores de HCT
tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas. El riesgo de
presentar tipos específicos de infecciones observado en los receptores de
trasplantes de células madre varía según el tipo de trasplante (autólogo o
alogénico) y el tiempo transcurrido tras el trasplante. Antes del «injerto
prendido» de los neutrófilos, los pacientes tienen un mayor riesgo de
infección debido a la neutropenia causada por la pauta de
acondicionamiento y a la rotura de las barreras mucosas a causa de la
quimioterapia o de los dispositivos de acceso vascular permanentes.
Durante este período, es frecuente observar neutropenia febril causada
tanto por microorganismos grampositivos como por gramnegativos.
Pueden producirse infecciones por cándidas y por la reactivación del virus
del herpes simple (VHS). El período posterior al injerto (días 30 a 100) se
caracteriza por la alteración de la inmunidad mediada por células. Tras el
injerto, los herpesvirus, sobre todo CMV, son patógenos importantes.
Otros patógenos dominantes durante esta fase son Pneumocystis carinii y
especies de Aspergillus.
2. Profilaxis y tratamiento de infecciones específicas
a. Citomegalovirus. Las infecciones por citomegalovirus (CMV) en
receptores de HSCT se manifiestan con más frecuencia en forma de
fiebre o neumonitis intersticial. Otras manifestaciones clínicas son:
supresión de la médula ósea, retinitis o diarrea. Los pacientes con
riesgo de sufrir infección por CMV son los sometidos a HSCT
alogénico donde el donante o el receptor son CMV positivos. La
prevención de la afección por CMV en el trasplante alogénico puede
lograrse mediante una estrategia profiláctica o preventiva. Una
estrategia profiláctica de ganciclovir el día +100 tras el trasplante es
eficaz para prevenir la enfermedad por CMV, pero puede provocar una
supresión de la médula ósea inducida por el fármaco y evitar la
reconstitución de la inmunidad por linfocitos T específicos para CMV,
lo que conlleva la aparición tardía de afectación por CMV. Una
estrategia preventiva usa técnicas de PCR sensibles para detectar
viremia, e inicia el tratamiento con ganciclovir antes de la aparición de
la enfermedad manifiesta. En los pacientes con una afección resistente,
pueden usarse foscarnet o cidofovir.
Para reducir el riesgo de infección por CMV adquirida con la
transfusión, se realiza un cribado de todos los donantes y receptores
para comprobar el estado serológico relacionado con CMV. A los
receptores CMV negativos debe administrarse hemoderivados sin

161
 anticuerpos frente a CMV. Por otro lado, puede usarse la
leucofiltración para reducir la fracción leucocitaria en el producto
transfundido como una alternativa si no se dispone de productos
negativos para CMV.
b. VHS y VVZ. Se administra a los pacientes profilaxis sistemática, con
aciclovir 400 mg cada 8 h o valaciclovir 500 mg al día, para evitar la
reactivación del VHS y del virus de la varicela zóster (VVZ) hasta que
se prende el injerto de neutrófilos, en los pacientes de trasplantes
autólogos, y se interrumpe la inmunosupresión, en los pacientes de
trasplantes alogénicos.
c. Profilaxis PCP. Debe administrarse profilaxis con TMP-SMX, un
comprimido de doble potencia cada 12 h dos veces a la semana,
dapsona 100 mg al día o pentamidina aerosolizada, a todos los
pacientes sometidos a trasplante autólogo. La profilaxis PCP se
continúa mientras los pacientes permanecen con tratamiento
inmunosupresor.
D. Enfermedad venooclusiva hepática. La enfermedad venooclusiva (EVO)
hepática es un diagnóstico clínico basado en la presencia de
hiperbilirrubinemia asociada a retención de líquidos y hepatomegalia
dolorosa. Desde el punto de vista histológico, la EVO se asocia a oclusión
venosa central, necrosis hepatocítica lobulillar y fibrosis sinusoide. La
ecografía puede mostrar inversión del flujo en las venas porta y hepática. Se
cree que la etiología de la EVO es la lesión del endotelio hepático secundaria
a altas dosis de quimioterapia, radioterapia o ambas.
Los factores de riesgo de la EVO son las hepatopatías preexistentes (p. ej.,
hepatitis vírica, cirrosis), las dosis elevadas de radiación como parte del
acondicionamiento, el HSCT de donante incompatible o no emparentado y el
uso de ciclosporina y metotrexato para la profilaxis de la enfermedad de
injerto contra huésped. Se observa una resolución espontánea de la EVO en
aproximadamente el 70% de los casos, pero con frecuencia puede
evolucionar a un fracaso multiorgánico mortal. La heparina en dosis bajas o
el ácido ursodesoxicólico pueden proporcionar una cierta protección cuando
se usan como profilaxis. Las medidas de soporte constituyen el eje central del
tratamiento de la EVO, prestando mucha atención al tratamiento
hidroelectrolítico. Otros agentes empleados en el tratamiento de la EVO son:
defibrotide, alteplasa y metilprednisolona en dosis elevadas, aunque los datos
para apoyar su uso no son unánimes.
E. Tratamiento de la recidiva de la enfermedad. En la recidiva de la
enfermedad tras el trasplante alogénico, pueden resultar útiles las maniobras
para tratar de maximizar el efecto GvL del aloinjerto. Lo primero que suele
intentarse es la retirada de la inmunosupresión. Si no se observan efectos, una
DLI puede aumentar el efecto inmunológico del aloinjerto. La DLI puede
provocar efectos secundarios importantes, como enfermedad de injerto contra
huésped aguda y crónica y pancitopenia. Las respuestas se observan con
mayor frecuencia en enfermedades que se consideran más sensibles al efecto

162
 del injerto contra la enfermedad, como la leucemia mielógena crónica (LMC)
y en los pacientes que presentan enfermedad de injerto contra huésped.
Actualmente, las evoluciones de los pacientes con recidiva tras un alo-HCT y
que no pueden alcanzar la remisión con terapias de último recurso siguen
siendo extremadamente desfavorables.
IX. COMPLICACIONES TARDÍAS DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO
A. Enfermedad injerto contra huésped crónica
1. Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas de la cGVHD son
heterogéneas en cuanto a los sistemas orgánicos afectados, la gravedad de
la enfermedad y el curso inicial. Históricamente, la GVHD se clasificaba
como crónica cuando se producía tras el día +100 después del HSCT. Sin
embargo, actualmente, si los pacientes tienen manifestaciones de cGVHD
incluso después del día +100 sin características diagnósticas de cGVHD,
la afección sigue clasificándose como aGVHD persistente, recurrente o de
inicio tardío. Basándose en directrices acordadas de los NIH, la cGVHD
comprende la cGHVD clásica cuando los pacientes tienen manifestaciones
que sólo se encuentran en la cGVHD, y el síndrome de superposición, que
tiene características diagnósticas o distintivas de cGVHD junto con
manifestaciones típicas de aGVHD (cutáneas, digestivas, hepáticas).
Basándose en el sistema de puntuación de los NIH, la cGVHD se
clasifica como leve, moderada o grave, dependiendo del número de
órganos afectados y de la gravedad específica de órganos (puntuación de
0 a 3). La cGVHD leve afecta a dos órganos/localizaciones o menos, sin
afectación orgánica clínicamente significativa. La cGVHD moderada
afecta a tres o más órganos/localizaciones, sin alteración clínica
significativa o al menos a un órgano/localización con alteración funcional
clínicamente significativa. La cGVHD grave conlleva una alteración
importante debida a la cGVHD.
Los órganos afectados con mayor frecuencia en la cGVHD son la piel,
el hígado, el tubo digestivo (predominantemente el esófago) y los
pulmones. La afectación epidérmica se caracteriza por un exantema
eritematoso que puede parecer papular, similar al liquen plano,
papuloescamoso o poiquilodermia. La afectación dérmica o subcutánea se
caracteriza por esclerosis, fascitis y ulceraciones. Las manifestaciones
bucales de la cGVHD son: eritema, hiperqueratosis liquenoide,
ulceraciones o mucoceles. La disfunción de las glándulas lagrimales
causa con frecuencia queratoconjuntivitis seca, también conocida como
síndrome del ojo seco, y puede manifestarse como irritación urente, dolor,
visión borrosa y fotofobia. Los síntomas digestivos son: náuseas, vómitos,
anorexia y pérdida de peso sin causa aparente. La afectación hepática se
caracteriza por un aumento de la bilirrubina y las transaminasas. La
cGVHD pulmonar puede causar un síndrome de bronquiolitis obliterante
debilitante con unas pruebas funcionales respiratorias que a menudo
muestran descensos del volumen espiratorio forzado en el primer segundo

163
 (FEV1) y la capacidad de difusión pulmonar para el dióxido de carbono
(DLCO).
2. Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de cGVHD suele poder
establecerse basándose en manifestaciones clásicas de afectación cutánea,
de afectación gastrointestinal y una elevación de la concentración de la
bilirrubina sérica. Con frecuencia, el diagnóstico es menos claro y en este
caso puede ser conveniente recurrir a la confirmación histológica.
A menudo se requiere la inmunosupresión sistémica con
corticoesteroides y otros fármacos para tratar la cGVHD. Además, las
medidas complementarias y de soporte destinadas al sistema orgánico
afectado son esenciales para reducir o eliminar la necesidad de la
inmunosupresión sistémica.
B. Infecciones tardías. Los pacientes con HTC autólogo presentan una
recuperación más rápida de la función inmunitaria y un menor riesgo de
infecciones oportunistas que los pacientes sometidos a un HSCT alogénico.
Debido a los defectos de la inmunidad humoral y mediada por células y a la
alteración del funcionamiento del sistema reticuloendotelial, los pacientes
con HSCT alogénico con cGVHD tienen riesgo de sufrir varias infecciones
durante esta fase. Las infecciones tardías incluyen la enfermedad
linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB, la infección por virus
respiratorios adquirida en la comunidad (extrahospitalaria) e infecciones por
bacterias encapsuladas. Además, en el período tardío pueden observarse
infecciones micóticas con especies de Aspergillus y cigomicosis, sobre todo
en pacientes con cGVHD.
C. Neoplasias malignas secundarias. Los pacientes sometidos a trasplante
autólogo y alogénico tienen riesgo de sufrir síndromes mielodisplásicos
(SMD) relacionados con el tratamiento o leucemia mieloide aguda (LMA)
debida a alquilantes en dosis elevadas y los efectos fotosensibilizantes de
numerosos fármacos relacionados con el trasplante y usados habitualmente
aumentan el riesgo de tumores malignos de piel entre los receptores. Pueden
observarse trastornos linfoproliferativos postrasplante debidos al VEB, sobre
todo en pacientes que reciben injertos que han sido sometidos a reducción de
linfocitos T.
D. Otras complicaciones. Aunque el trasplante de células madre puede lograr
una supervivencia prolongada con una calidad de vida excelente, las secuelas
tardías del trasplante pueden causar una morbilidad importante. Por ejemplo,
la TBI se asocia a hipotiroidismo y desarrollo de cataratas. Los pacientes con
tratamiento prolongado de corticoesteroides pueden presentar debilidad
muscular y pérdida de tejido óseo. Se han publicado recomendaciones para
detectar y poner en práctica medidas preventivas en los receptores de HSCT
con una supervivencia prolongada.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bashey A, Solomon SR. T-cell replete haploidentical donor transplantation using post-transplant CY: an
emerging standard-of-care option for patients who lack and HLA-identical sibling donor. Blood and

164
 Marrow Transplant 2014;49(8):999–1008.
Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, et al. T-cell replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for
hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to
those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol 2013;
31:1310–1316.
Bray RA, Hurley CK, Kamani CK, et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for
unrelated adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:45–53.
Copelan E. Hematopoietic stem-cell transplantation. New Engl J Med 2006;354:1813–1826.
Dignan FL, Amrolia P, Clark A, et al. Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. Br J
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Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on
criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host-disease: I Diagnosis and staging working group
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Gragert L, Eapen M, Williams E, et al. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S.
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transplantation. Blood 2012;119:296–307.
Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, et al. Recommended screening and preventive practices for long-term
survivors after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2012;47:337–341.

165
I. INTRODUCCIÓN. La estadística es la ciencia matemática de estimación en
presencia de incertidumbre o duda. Sus capacidades son: identificar patrones y
aclarar relaciones en datos complejos, comparar información de múltiples
fuentes, cuantificar similitudes o diferencias, y calcular el grado de
incertidumbre o el nivel de confianza con el que contemplar los resultados. La
estadística incluye una amplia serie de herramientas de soluciones para
problemas prácticos, con una base matemática bien establecida. Sin embargo, la
estadística es algo más que trucos, pruebas y teoremas. En sentido amplio, se
trata de un medio eficiente, sistemático y reproducible de investigación de
patrones y relaciones en datos complejos. Es una estructura de pensamiento
organizado sobre los asuntos que generan estos datos.
A. Algunas palabras sobre los datos. Las hipótesis de un estudio establecen
las ideas científicas que se van a probar, los objetivos especifican las tareas
necesarias para probar esas hipótesis y los criterios de valoración son las
cantidades que se medirán al realizar las pruebas. Un buen criterio de
valoración está claramente relacionado con el proceso biológico o
comportamental que mide, es verificable con error mínimo y fácilmente
reproducible.
Si un criterio de valoración no puede observarse directamente, puede ser
sustituido por una cantidad relacionada que actúa como sustituta. Los
sustitutos son éticamente preferibles si el criterio de valoración real requiere
procedimientos invasivos o pone al paciente en una situación de riesgo
adicional. Pueden ser más eficientes si el criterio de valoración real requiere
un tiempo prolongado de observación o su obtención es costosa. Para ser
válido, un sustituto debe proporcionar la misma conclusión que una prueba
del criterio de valoración real, por lo que debe responder a la enfermedad y el
tratamiento del mismo modo que el criterio de valoración real. La asociación
sola no es suficiente, ni lo es la disponibilidad de una medición más precisa.
Un criterio de valoración sustituto producirá resultados inservibles o erróneos
si es preciso, a expensas de capturar exactamente la cantidad de interés.
Un criterio de valoración útil puede observarse uniformemente y es fácil
de registrar con precisión ya que los datos perdidos hacen que un estudio
tenga el riesgo de fracasar. Los criterios de valoración primarios se usan
para lograr los objetivos primarios, de modo que cada valor perdido de un
criterio de valoración primario es la pérdida de un participante. La pérdida

166
 de datos sistemáticos es la ausencia de la mayoría de criterios de valoración
de individuos o de la mayoría de los individuos para un solo criterio de
valoración. Abandonar variables o individuos con datos perdidos puede
influir sustancialmente o sesgar resultados reduciendo el ámbito del estudio
o disminuyendo la potencia del estudio para identificar patrones y diferencias
con exactitud. Se dispone de numerosos métodos de sustitución de valores
para los que se pierden. El más efectivo es la imputación múltiple, que
utiliza un modelo de probabilidad para imputar valores que se basa en
características conocidas del sujeto. Los valores se imputan varias veces y los
resultados se combinan para proporcionar estimados del valor perdido y de la
precisión de la imputación. Los datos perdidos pueden ser indicadores
importantes de que un estudio se está enfrentando a dificultades logísticas,
administrativas y de procedimiento. La mejor solución es monitorizar la
pérdida de datos y orientar los problemas subyacentes lo antes posible. El
éxito de un estudio irá paralelo a la exactitud, la precisión y el registro
uniforme de sus datos. Un buen diseño experimental y unas buenas
estrategias de análisis de datos pueden ayudar con las realidades complejas
de la investigación biomédica y clínica, pero no sustituyen unos buenos
datos.
II. BREVE INTRODUCCIÓN A LA PROBABILIDAD. Las probabilidades se
usan para describir episodios específicos, como la «respuesta al tratamiento», así
como la probabilidad de que una medida continua, como la creatinina sérica o la
presión arterial, tendrá un valor específico. Para abreviar, ambas cosas se
denominan sucesos. Los individuos para quienes se generalizarán los resultados
de un estudio clínico constituyen la población diana. La probabilidad de que se
produzca un suceso puede definirse como la frecuencia con la que se produce el
suceso o valor en la población diana; esta definición se denomina
«frecuentista». Un estudio clínico suele estimar frecuencias en una muestra de
la población diana. El tamaño de la muestra debe ser lo suficientemente grande
para incluir todas las características importantes de la población diana. El
proceso de selección está diseñado de forma tal que todos los miembros de la
población diana tengan la misma probabilidad (o una predefinida) de ser
elegidos para la muestra; es decir, la muestra se elige de forma aleatoria. El
carácter aleatorio ayuda a asegurar que ninguna característica de la población
diana está representada en exceso ni poco representada, de forma que el proceso
de selección no produce sesgos en las conclusiones del estudio.
La frecuencia de todos los posibles estados de un suceso (p. ej., todos los
posibles niveles de respuesta) en la población diana es la distribución de
probabilidad del suceso. Se prueban las hipótesis, se obtienen inferencias y se
llega a conclusiones comparando las frecuencias observadas en la muestra con
las previstas o esperadas a partir de la distribución de probabilidad en la
población diana. La definición clara de la población diana puede ser difícil, pero
es necesaria para el análisis estadístico frecuentista.
Una alternativa es utilizar conocimientos, creencias o suposiciones existentes
para definir una distribución previa (probabilidad) y la verosimilitud de cada

167
 posible resultado. La distribución previa, la función de verosimilitud y los
datos observados se combinan para generar una probabilidad de distribución
a posteriori, revisada, para una medida de interés. Este razonamiento se basa en
un teorema sobre probabilidades condicionales establecido por vez primera por
Thomas Bayes, de ahí el término estadística «bayesiana». Los enfoques
bayesianos son adecuados para el modelado predictivo y la toma de decisiones
iterativa, como en los estudios de hallazgo de dosis o en la monitorización
secuencial de efectos secundarios, porque la distribución posterior proporciona
una novedad a priori para la siguiente etapa de recolección de datos. Incluso los
datos previos denominados «imprecisos» o «no informativos» pueden tener un
efecto importante sobre las conclusiones y deben elegirse con precaución. La
definición de una función de probabilidad también puede ser problemática. Los
métodos frecuentistas y bayesianos tienen una base matemática común y la
mayoría de los análisis estándar pueden llevarse a cabo usando unos métodos u
otros.
En términos generales, dos sucesos son independientes si la producción de
uno no proporciona información sobre la probabilidad de que ocurra el segundo.
En la mayoría de los casos, las observaciones realizadas en organismos
biológicos separados y no relacionados se consideran independientes, mientras
que observaciones repetidas sobre el mismo organismo biológico son
dependientes. Las causas habituales de dependencia son la asociación en
espacio (p. ej., niveles de expresión de dos proteínas de un mismo individuo), en
tiempo (p. ej., mediciones en el momento del tratamiento y a intervalos
semanales posteriores), función (p. ej., presión arterial y frecuencia cardíaca en
el mismo individuo) o herencia (p. ej., estudios genéticos de miembros de una
familia). La dependencia es una cuestión de nivel y puede modelarse.
Pueden incorporarse observaciones repetidas en el diseño experimental y los
métodos del análisis. La replicación de una medida en un individuo ayuda a
estimar mejor las diferencias en ese sujeto, mientras que la obtención de
medidas en individuos adicionales ayuda a estimar mejor las diferencias entre
sujetos. La repetición de un experimento con las mismas muestras ya analizadas
(replicación técnica) es útil fundamentalmente para el control de calidad y
añade poco a cualquier conclusión obtenida sobre la muestra o la población
diana del estudio.
En general, el tamaño de la muestra efectivo es el número de observaciones
independientes, no el número de sucesos o mediciones. Cuanto más compleja o
variable sea una cantidad, mayor será el número de mediciones independientes
necesarias para describirla de forma adecuada.
III. MEDICIÓN CON ERROR. El error aleatorio se produce sólo por azar y
forma parte de la mayoría de las mediciones en un estudio clínico. Sobre una
gran serie de mediciones, el error aleatorio tiene un valor promedio de cero, por
lo que puede reducirse por replicación. El error sistemático es un problema más
importante, ya que se debe a algunos aspectos del fenómeno biológico de interés,
de la muestra que se está estudiando o del proceso de medición. El error
sistemático tiene un valor promedio mayor o menor que cero a largo plazo, por

168
lo que desvía (sesga) los estimados del valor verdadero de las cantidades que se
están observando. Puede amplificarse por replicación en lugar de reducirse. Un
estudio puede diseñarse para minimizar fuentes identificadas de error, con el fin
de mejorar sus estimados de las cantidades de interés. La variabilidad biológica
también contribuye a la variabilidad global de las observaciones. La variabilidad
en cantidades de interés del estudio se consideran «señales»; las que no son de
interés para el estudio contribuyen al «ruido (noise)». Un buen estudio clínico o
experimental maximiza la captura de señal y minimiza la captura de ruidos.
La mayor parte de las mediciones clínicas son variables aleatorias (RV,
random variable), mediciones que obtienen un valor diferente para cada sujeto
experimental y cada valor tiene una distribución de probabilidad específica. Las
RV discretas se clasifican en las categorías no ordenada (nominal) y ordenada
(ordinal). Las distribuciones de probabilidad de RV discretas suelen conocerse,
como las probabilidades binomial o multinomial de clasificarse en dos o más
categorías, respectivamente. Los efectivos (counts), especialmente de sucesos
por unidad de tiempo o espacio, pueden aproximarse a una distribución de
Poisson. Las RV continuas se miden en una escala numérica real o compleja,
con o sin límites superiores o inferiores. Los valores que describen
completamente una distribución continua son sus parámetros. Los parámetros
de una distribución suelen estar relacionados con su media (localización del
centro) o varianza (medida de dispersión). Las distribuciones paramétricas
habituales son generalizaciones de la observación de procesos naturales, no
meramente abstracciones matemáticas, y muchas están relacionadas entre sí.
Para un gran número de observaciones de un suceso relativamente inusual, la
binomial es una buena aproximación a la de Poisson. Para un gran número de
observaciones, tanto el método binomial como el de Poisson se aproximan a la
distribución normal/de Gauss.
Si los parámetros de una distribución pueden estimarse, también se podrá
estimar la probabilidad de que la variable aleatoria tendrá cualquier valor
determinado. Si es muy improbable que dos series de observaciones puedan
haberse obtenido de una distribución con una sola serie de parámetros, es
evidente que los grupos difieren a ese respecto. Este razonamiento es la base de
la mayoría de las comprobaciones o contraste de hipótesis frecuentistas.
También explica el importante papel de estimar medias y varianzas en el
análisis estadístico.
Si las observaciones no parecen encajar en las distribuciones conocidas,
pueden ajustarse algunas «excentricidades» de forma analizando los datos en
una escala alternativa, transformando los datos a una forma con propiedades
conocidas. La transformación altera los intervalos entre las observaciones, no
su orden, pues no altera conclusiones obtenidas de las pruebas de las hipótesis.
Una transformación logarítmica, por ejemplo, establece una relación
multiplicativa aditiva, una característica útil si se van a utilizar modelos aditivos
como la regresión. Obtener cocientes (ratios) es una forma de ajustar cada
medición con respecto a una línea basal o determinador. Una ligera
excentricidad, como una asimetría sin un gran número de mediciones

169
 duplicadas, también pueden analizarse con métodos sólidos, no paramétricos o
semiparamétricos. Estos métodos están menos influenciados por algunos
valores inusuales (atípicos), y tienen menos y más débiles suposiciones sobre la
distribución de las que se obtienen los valores observados.
Las observaciones con múltiples picos (máximos), descensos bruscos y
nuevos ascensos («singularidades»), gran cantidad de valores únicos (p. ej., un
«suelo» en el cero o un «techo» en el límite de detección del instrumento de
medición), o una combinación de elementos discretos y continuos no se
caracterizan adecuadamente por unos pocos parámetros. Con alguna pérdida de
información, los valores pueden categorizarse y pueden usarse métodos
discretos. Otra alternativa es el remuestreo, una forma de simulación que usa
métodos de probabilidad («Monte Carlo») para extraer muestras repetidas de
datos observados. Las muestras repetidas definen una distribución de
probabilidad empírica para una cantidad de interés, como una media y puede
usarse para encontrar intervalos de confianza o estimar sesgos, utilizando los
datos en sentido figurado mediante la técnica boostrap. Puede usarse la misma
estrategia para probar hipótesis permutando al azar etiquetas (marcas) de un
subgrupo de muestras, probando la hipótesis de interés en los numerosos
subgrupos con marcas permutadas. La prueba de permutación valor p es la
proporción de valores p de muestras permutadas que son menores que el valor p
de la prueba de la misma hipótesis en los subgrupos correctamente etiquetados.
Si los datos son demasiado complejos para tratarse como un todo, puede ser
preferible usar métodos por tramos, como la regresión localmente ponderada
y la regresión adaptativa multivariada por tramos (MARS, multivariable
adaptive regression splines). Estos métodos analizan los datos en segmentos,
estimando la curva de regresión sobre una pequeña región, en lugar de tratar de
encontrar la curva apropiada para las observaciones globalmente.
IV. OBSERVACIÓN DE LOS DATOS. Debido a la complejidad de los fenómenos
biológicos, se hace esencial una introducción antes de profundizar en el análisis.
Los gráficos, diagramas, listas y tablas de frecuencia proporcionan una
representación visual y exhaustiva del patrón, la distribución y la diferencia.
Destacan puntos inusuales en los datos, ayudan en la comprobación de errores,
resumen la forma de variables individuales e ilustran relaciones entre grupos de
variables. Los resúmenes visuales son tan importantes para entender los datos
que es esencial contar con un software capaz de proporcionar buenos gráficos.
Para variables continuas, de intervalos u ordinales, las gráficas de puntos y
los diagramas de tallos y hojas contienen un símbolo para cada punto de datos,
apilando la incidencia de cada valor. Se ve fácilmente la localización de los
valores más frecuentes, la simetría o asimetría, y la presencia de valores
inusuales (valores atípicos). Los histogramas resumen efectivos (cómputos) o
proporciones en una columna sólida en lugar de representar cada valor de los
datos por separado. Se identifican fácilmente proporciones o números relativos
en categorías nominales u ordinales. Los histogramas son más informativos
cuando la altura de la columna representa la cantidad mostrada. La magnitud de
un solo valor, como una media, puede no estar bien representada por su altura

170
 por encima de cero y por tanto se ilustra mejor con un punto con barras de error.
Los diagramas de dispersión bivariante son útiles para examinar relaciones
entre dos o más variables continuas, así como para hallar el centro o centros de
la distribución y la localización y la distancia a valores lejanos. Los diagramas
de cajas representan la distribución de una variable continua en cada una de una
o muchas categorías. La «caja» representa el medio (centro) de la distribución,
generalmente los percentiles 25 a 75. Las líneas que se extienden hacia fuera
desde los extremos de la caja y los símbolos de la gráfica representan la
dispersión de los datos. Un gráfico de celosía es una matriz de gráficos
dispersos, uno para cada par de una serie de variables. Los gráficos de celosía
facilitan la evaluación de diversas variables de un solo vistazo; por ejemplo,
para una primera visión de variables que se van a usar en un análisis
multivariable. Los métodos de suavizado dibujan una curva a través del grueso
de puntos de datos, otorgando más importancia a las observaciones más
próximas que a las distantes.
Una gráfica útil resalta patrones suprimiendo el detalle, por lo que suele ser
más útil comparar varios tipos de gráficos que añadir información a uno sólo. El
ojo humano es extraordinariamente bueno para encontrar patrones en
dispersiones aleatorias, especialmente cuando se dispone de escasos puntos de
datos. Los gráficos son un punto de inicio, pero no sustituyen a un examen
estadístico más riguroso.
V. ESTABLECER INFERENCIAS (CONCLUSIONES) SOBRE LOS DATOS.
El objetivo de la mayoría de los estudios clínicos es mejorar la toma de
decisiones clínicas y los resultados en los pacientes, por lo que los datos que se
reúnen se usarán para obtener conclusiones y probar hipótesis. La comprobación
de hipótesis, ya sea frecuentista o bayesiana, es un método bien definido y
repetible para responder cuestiones sobre datos observados usando modelos de
probabilidad. Las pruebas de hipótesis frecuentistas requieren una hipótesis
nula, que describe el conjunto frente al que se interpretarán los resultados de la
investigación, y una hipótesis alternativa, estableciendo el resultado esperado o
la diferencia. Las probabilidades de todos los resultados posibles se calculan
suponiendo que la hipótesis nula es cierta. Se identifican los resultados
compatibles con la hipótesis nula, la región crítica, ya que son aquellos
demasiado extremos para ser probables cuando la hipótesis nula es cierta.
Se obtienen muestras de una población diana bien identificada, con
aleatorización para reducir el sesgo de selección y se observa la medición de
interés. Si la medición se encuentra en la región crítica, no hay evidencias de
que la hipótesis nula sea falsa. Si la medida se sitúa fuera del área crítica, el
resultado no es compatible con la hipótesis nula, y se elige la alternativa en su
lugar. Existen dos decisiones correctas: aceptar la alternativa cuando la hipótesis
nula es falsa y no rechazar una hipótesis nula verdadera. Los errores
correspondientes son rechazar la hipótesis nula cuando es cierta (un falso
positivo o error de tipo I) o no rechazar la hipótesis nula cuando es falsa (un
falso negativo o error de tipo II).
En la práctica, suele calcularse un valor p, que expresa la probabilidad de

171
resultados que son tan extremos o más extremos que los resultados observados,
suponiendo que las observaciones se obtienen de la distribución de probabilidad
especificada por la hipótesis nula. «Más extremo que» se refiere a valores
alejados del centro de la distribución, o en las «colas o extremos» de la
distribución. Si la hipótesis alternativa se refiere a cualquier diferencia de la
hipótesis nula, entonces el valor p mide la probabilidad de situarse en uno u otro
extremo de la distribución, una prueba bilateral o «de dos colas». Si la
alternativa se refiere sólo a valores mayores que, o sólo a valores menores que,
el valor nulo, entonces el valor p mide la probabilidad de situarse en un solo
extremo o cola, una prueba unilateral o «de una cola». Las pruebas bilaterales
son más exigentes, ya que el área en cada cola es menor y suelen preferirse
salvo que exista un motivo importante para elegir una prueba unilateral.
Los estudios se diseñan para minimizar la probabilidad de un falso positivo
(el nivel de significación o significancia α), al mismo tiempo que se maximiza
la probabilidad de un positivo correcto (el poder o potencia del estudio). Los
niveles de significación convencionales son 0,01 y 0,05, mientras que la
potencia no suele ser inferior a 0,8. El cálculo de la potencia de un estudio es
una parte sistemática del diseño de cualquier estudio clínico que usa
procedimientos de inferencia. El cálculo de la potencia requiere información
sobre los valores previstos de los criterios de valoración en condiciones estándar
(la hipótesis nula) y el tratamiento del estudio (la hipótesis alternativa), así
como la variabilidad prevista y la precisión de la medición. Si no se dispone de
alguna de estas informaciones, puede calcularse la máxima diferencia detectable
para una determinada hipótesis nula y una potencia del estudio específica. Si no
existe evidencia preliminar alguna, no pueden planificarse procedimientos de
inferencia y sólo es posible el estudio observacional (o de observación). Si la
información preliminar es débil o de relevancia dudosa, puede revisarse la
potencia del estudio en uno o más análisis provisionales, para asegurar que
todo el estudio no descansa sobre una base inestable. No existe información útil
a tener en cuenta de un cálculo de potencia post hoc realizado después de
haberse reunido los datos.
Los estimados de la potencia del estudio se refieren generalmente a pruebas
únicas. Si se van a realizar muchas pruebas, algunos resultados positivos pueden
observarse puramente por azar. Un nivel de significación de 0,05 indica que
cualquier resultado que se espere que se produzca con una frecuencia inferior a
5 por cada 100 veces, o 1 por cada 20 veces, se considera «improbable». Si se
realiza un gran número de pruebas, la probabilidad de obtener al menos un
resultado falso positivo puede ser importante, haciendo que sea necesario un
ajuste para el efecto de múltiples pruebas. La mayoría de estos ajustes se
desarrollaron para cantidades moderadas de pruebas en un solo análisis o
modelo. No está clara su utilidad para combinar resultados de varios tipos de
análisis sobre datos relacionados o de múltiples estudios (metaanálisis). Los
estudios genómicos y proteómicos, que pueden conllevar decenas de miles de
pruebas, tampoco se han visto favorecidos por los métodos tradicionales de
corrección para múltiples pruebas. Las correcciones por el efecto de múltiples

172
 pruebas son más útiles en estudios de confirmación, en los que el objetivo es
evitar un resultado falso positivo, que en estudios de descubrimiento (o
hallazgos), en los que la corrección excesiva puede impedir el reconocimiento
de resultados de interés. Los resultados de estudios de descubrimiento (o
hallazgos) suelen requerir la validación en estudios totalmente independientes.
Si las condiciones de la comprobación de una hipótesis son demasiado
difíciles de cumplir o si se necesita un resultado con más información, puede
que sea preferible el uso de un procedimiento bayesiano. Éstos hacen un uso
más eficiente y exhaustivo de la información previa. El problema es que los
datos previos deben ser considerablemente precisos si se va a encontrar una
función de verosimilitud y una distribución previa fiable.
VI. MODELADO DE RELACIONES. El modelado proporciona un método más
abundante y más matizado para el análisis de datos que la simple comprobación
de la hipótesis. Los modelos lineales tradicionales, lineales o múltiples,
describen la relación entre variables independientes y variables dependientes con
distribución gaussiana. El efecto de cada variable independiente se ajusta para el
efecto de las otras, por lo que el modelo describe el efecto conjunto de varias
covariables sobre el resultado. Los modelos pueden ser estratificados, lo que
permite ajustar diferentes curvas a subgrupos de datos y comprobar sus
distinciones. Los modelos lineal generalizado, no lineal y de tiempo hasta el
suceso permiten aplicar las mismas estrategias a variables dependientes no
gaussianas o no lineales, así como a sucesos para los que se desconoce
(censurados) algunos momentos del paciente. Los modelos mixtos han
extendido la estructura lineal al efecto aleatorio, variables independientes que
representan una muestra de los valores para los que se generalizarán
conclusiones. Los modelos jerárquicos permiten la inclusión de múltiples
niveles de dependencia, como múltiples observaciones obtenidas de cada
individuo y en varios puntos del tiempo o el espacio. Los métodos «robustos»
pueden acomodar algunas formas de datos distribuidos excéntricamente
modelando una curva o superficie en segmentos, estimando el valor de la
variable dependiente basándose en observaciones próximas. Los «splines»
adoptan un enfoque similar por tramos de un modo más formal, ajustando un
modelo a cada segmento.
La complejidad de las relaciones que se están modelando son tanto una
potencia como una debilidad del proceso de modelado. La confusión se produce
cuando dos o más variables independientes están relacionadas entre sí y con el
resultado. La confusión puede exagerar o enmascarar el efecto de una o más
covariables sobre el resultado, y se aborda mejor en el diseño del estudio. Un
problema relacionado es la colinearidad, en la que dos o más covariables
proporcionan información redundante sobre el resultado. Una o más parecerán
menos relacionadas con el resultado de lo que es realmente. Si es importante
estimar el efecto de cada covariable, pueden crearse varios modelos.
El efecto conjunto de varias covariables puede ser bastante diferente de sus
efectos individuales, o efectos principales. Cuando el efecto de una covariable
difiere dependiendo de la presencia o nivel de otra covariable, se dice que existe

173
 una interacción. En este caso, no hay forma de interpretar el efecto de una sola
covariable; sólo pueden interpretarse sus efectos conjuntos.
Si se cuenta sólo con pocas observaciones, es probable que sólo se
identifiquen grandes efectos, incluso si la muestra es una buena representación
de la población diana. Algunos efectos reales pueden no ser mensurables con
una muestra determinada y suele necesitarse una difícil elección de
covariables. Los valores p indican si una covariable contribuye a un modelo,
pero no son medidas sensibles de la cantidad de información que se
proporciona. Las medidas de información o pruebas, como las pruebas de
razón de verosimilitud, son mejores indicadores de la cantidad de información
que se gana o pierde con cada variable independiente. Si un modelo se basa en
la mayor parte de la variación de los datos que ingresan, con escasas anomalías
y poca información ignorada, se dice que encaja o se ajusta bien. Cualquier
cambio en el modelo puede alterar su ajuste, por lo que éste debe examinarse de
nuevo tras cada cambio. Las herramientas diagnósticas, como los residuos,
miden variabilidad no explicada, mientras que las pruebas de bondad de ajuste
estiman hasta qué punto el modelo se ajusta a los datos ingresados. Se producen
valores atípicos cuando la estimación del valor resultado del modelo difiere del
valor observado para un grupo específico de covariables. Los puntos de
influencia se aproximan estrechamente por el modelo, aunque a expensas de un
número importante de las observaciones restantes. Cualquiera de ellos puede
distorsionar el modelo y hacer que sus conclusiones sean inexactas o erróneas.
Para ajustar un modelo válido e interpretarlo correctamente, el analista debe
conocer bien los datos de entrada, entender el modelo que se está usando,
comprobar el ajuste con cuidado y examinar los resultados con detalle.
VII. PREDICCIÓN. Los modelos descriptivos bien ajustados a menudo no
producen predicciones exactas cuando reciben nuevos datos. Un modelo puede
ajustarse excesivamente a una serie de datos específicos, por lo que no
acomoda diferencias sistemáticas entre los datos sobre los que se construyó y los
nuevos datos sobre los que se hacen nuevas predicciones. El modelado
predictivo puede mejorarse dividiendo los datos en partes, una serie de
entrenamiento sobre la que se construye el modelo y una serie de validación
sobre la que se valora su rendimiento. La validación cruzada K veces divide los
datos en K partes de igual tamaño y crea modelos K-1, cada uno de ellos dejando
una parte para usarse como una serie de validación. Las series de entrenamiento
también pueden muestrearse al azar, dejando el resto de observaciones como
una serie de validación y repitiendo el proceso muchas veces. El rendimiento del
modelo se resume sobre los resultados de cada serie de validación. Los criterios
de rendimiento incluyen la desviación global de los valores previstos, como la
raíz del error cuadrático medio (RMSE, root mean square error) y la
visualización de datos, como gráficos de residuos, que muestran dónde las
desviaciones de la predicción son mayores o más habituales. En cada serie de
entrenamiento y prueba, es esencial que los datos usados para evaluar el
rendimiento procedan sólo de la serie de validación y no se usen para preparar el
modelo.

174
VIII. APRENDIZAJE ESTADÍSTICO. El aprendizaje estadístico constituye una
serie de métodos, en rápida expansión, para analizar e interpretar grupos o series
de datos complejos o de gran tamaño. Los métodos de clasificación se usan para
predecir un resultado o respuesta cualitativo, y los métodos de regresión, para
predecir un resultado o respuesta cuantitativo. Si se conoce al principio el
resultado o la respuesta de interés, el análisis es un proceso de aprendizaje
supervisado. En algunos casos, el objetivo es iluminar la estructura en los datos,
tratando todas las entradas igual, un proceso denominado aprendizaje no
supervisado. El método bootstrap y la validación cruzada se usan para estimar
la precisión y la exactitud predictiva, seleccionar el mejor entre los métodos
alternativos y evitar el ajuste excesivo de un modelo específico o serie de clases.
Los análisis de clasificación dividen las observaciones en subgrupos,
conglomerados (clusters) o nódulos, tratando de maximizar la homogeneidad en
los nódulos y la heterogeneidad entre ellos. Algunos procedimientos de
clasificación habituales son el análisis de los K vecinos más cercanos, la
regresión logística, el análisis discriminante y muchas formas de análisis de
conglomerados. Puede identificarse una estructura subyacente más compleja
usando análisis de clases latentes. Los métodos de clasificación basados en
árboles dividen repetidamente una serie de datos, como en la partición
recursiva, o crean un bosque de muchos árboles basados en el método
bootstrap, como en los bosques aleatorios. Puede aumentarse la exactitud de la
clasificación mediante agregación bootstrap («bagging») de los resultados de
clasificaciones repetidas. En un análisis supervisado, puede evaluarse la
exactitud de la clasificación desarrollando clasificadores con una proporción de
observaciones y evaluando su precisión usando las observaciones restantes. El
coeficiente o índice de Gini es una medida de homogeneidad dentro de clases y
de heterogeneidad entre clases. Los métodos basados en árboles, como los
bosques aleatorios, también encuentran distancias («proximidades») entre
observaciones que pueden usarse para visualizar su estructura usando una
escalada multidimensional. Los análisis de regresión tratan de predecir el valor
de una cantidad continua por métodos como la regresión lineal, mínimos
parciales cuadrados, componentes principales y análisis factorial. Y para
mayor complejidad, pueden representarse estructuras parcialmente especificadas
previamente con modelos de ecuaciones estructurales y análisis de perfiles
latentes. Los bosques aleatorios también pueden usarse para construir árboles
de regresión.
IX. CONCLUSIÓN. Un conocimiento básico de la estadística permite investigar
datos de primera mano de un modo sistemático y organizado, así como colaborar
más efectivamente con un estadístico cuando se necesitan análisis más amplios.
A. Cómo aprender más. JMP (www.jmp.com), SPSS (www.spss.com) y Stata
(www.stata.com) proporcionan acceso inmediato a buenos gráficos e
interfaces fáciles, guiadas por menús. JMP contiene amplios métodos de
análisis de datos genómicos, y las cuatro tienen calculadoras de potencia y
del tamaño de la muestra. Para análisis más complejos o personalizados, SAS
(www.sas.com), R (www.r-project.org), MATLAB (www.mathworks.com) y

175
 Phyton (www.phyton.org/psf, www.learnpython.org) son potentes lenguajes
de programación y de script que requieren un cierto estudio para poder
utilizarse de forma efectiva. R y Phyton son fuentes abiertas y pueden usarse
sin cargo alguno. SAS y MATLAB exigen una licencia.

LECTURAS RECOMENDADAS
Interés general
Hacking I. The Taming of Chance. Cambridge, England: Cambridge University Press, 1990.
Huff D, Geis I. How to Lie with Statistics. New York, NY: W.W. Norton & Co, 1993.
McGrayne SB. The Theory That Would Not Die: How Bayes’ Rule Cracked the Enigma Code, Hunted Down
Russian Submarines, and Emerged Triumphant from Two Centuries of Controversy. Yale University
Press, 2012.
Salsburg D. The Lady Tasting Tea: How Statistics Revolutionized Science in the Twentieth Century. New
York, NY: Henry Holt, 2002.
Silver N. The Signal and the Noise: Why So Many Predictions Fail – But Some Don’t. Penguin Press HC,
2012.
Stigler S. Statistics on the Table: A History of Statistical Concepts and Methods. Cambridge, England:
Harvard University Press, 2002.
Fundamentos
James G, Witten D, Hastie T, et al. An Introduction to Statistical Learning. Springer, 2013.
Klein G, Dabney A. The Cartoon Introduction to Statistics. New York, NY: Hill and Wang, 2013.
Kuhn M. Applied Predictive Modeling. New York, NY: Springer, 2013.
Motulsky H. Intuitive Biostatistics: A Nonmathematical Guide to Statistical Thinking, 3rd ed. London,
England: Oxford University Press, 2013.
Rosner B. Fundamentals of Biostatistics, 7th ed. Boston, USA: Cengage Learning, 2010.
Salkind N. Statistics for People Who (Think They) Hate Statistics, 5th ed. Thousand Oaks, CA: Sage
Publications, 2013.
Aprendizaje guiado por software
Cody R. SAS Statistics by Example. Cary, NC: SAS Institute, 2011.
Delwiche L, Slaughter S. The Little SAS Book: A Primer, 5th ed. Cary, NC: SAS Institute, 2012.
Field A. Discovering Statistics Using IBM SPSS Statistics. Thousand Oaks, CA: Sage Publications, 2013.
Hahn B, Valentine D. Essential MATLAB for Engineers and Scientists, 5th ed. New York, NY: Academic
Press, 2013.
Kohler U, Kreuter F. Data Analysis Using Stata, 3rd ed. College Station: Stata Press, 2012.
Kruschke JK. Doing Bayesian Data Analysis: A Tutorial with R and BUGS, 1st ed. New York, NY: Academic
Press, 2010.
Lutz M. Learning Python, 5th ed. O’Reilly Media, 2013.
Maindonald J, Braun J. Data Analysis and Graphics Using R: An Example-Based Approach, 3rd ed.
Cambridge, England: Cambridge University Press, 2010.
Sall J, Lehman A, Stephens M, et al. JMP Start Statistics: A Guide to Statistics and Data Analysis Using JMP,
5th ed. Cary, NC: SAS Institute, 2012.

176
I. ENFOQUE GENERAL PARA LA EVALUACIÓN DE UNA MASA
(TUMORACIÓN) INTRACRANEAL
A. Presentación. Las masas o tumoraciones intracraneales pueden detectarse
durante la revisión clínica por cefalea, crisis convulsiva o déficit neurológico
focal; en ocasiones, también se encuentran de forma accidental. Los tumores
cerebrales pueden causar hidrocefalia obstructiva o aumentar la presión
intracraneal por un efecto de masa (expansivo) y causar cefalea, náusea y
vómito. Si producen hidrocefalia, dependiendo de la gravedad de ésta, los
tumores cerebrales pueden causar disfunción neurológica global. Más
frecuentemente, los tumores cerebrales provocan déficit focales o cambios de
comportamiento que pueden evolucionar lentamente o tener un inicio súbito,
ocasional, particularmente en el marco de una crisis convulsiva.
B. Evaluación. Las masas intracraneales tienen un amplio espectro de
diagnósticos diferenciales y las posibles etiologías pueden resultar difíciles de
distinguir mediante las características observadas con las técnicas de imagen.
Las lesiones debidas a un tumor cerebral primario o secundario pueden ser
difíciles de diferenciar entre sí y de lesiones de otras etiologías, como
infección (p. ej., un absceso), áreas de desmielinización e incluso un ictus
(accidente cerebrovascular) subagudo. Por tanto, para establecer el
tratamiento definitivo de una masa intracraneal con frecuencia se necesita un
diagnóstico histológico.
En la tabla 10-1 se presentan los tumores cerebrales primarios habituales y
sus frecuencias relativas.
C. Tratamiento. Antes del diagnóstico histológico, hay dos consideraciones
importantes con respecto al tratamiento: el tratamiento de las crisis
convulsivas y el aumento de la presión intracraneal.
1. Crisis convulsivas. Las convulsiones son una complicación frecuente de
los tumores supratentoriales y el tratamiento debe iniciarse tras el primer
episodio. En los pacientes con un tumor y que nunca han presentado una
crisis convulsiva, algunos datos apoyan el uso de profilaxis preoperatoria
de las crisis a corto plazo, pero no se dispone de datos definitivos a favor
del uso de la profilaxis de las crisis a largo plazo. El levetiracetam y la
lacosamida son los fármacos antiepilépticos de elección, ya que no
presentan interacciones farmacológicas importantes y es poco probable

177
 que interfieran con los agentes usados en la quimioterapia, a diferencia de
otros antiepilépticos más antiguos.
2. Aumento de la presión intracraneal. Otra complicación neurológica
habitual de los tumores cerebrales es el efecto de masa (expansivo u
ocupante de espacio) y el edema vasogénico. El edema inducido por un
tumor suele tratarse con corticoesteroides como la dexametasona. Sin
embargo, si existe presunción clínica o radiológica de un linfoma del
SNC, el tratamiento con corticoesteroides debe detenerse, si es posible,
hasta después de realizarse la biopsia histológica, ya que estos fármacos
pueden afectar al rendimiento diagnóstico. Una vez que los síntomas
mejoran, debe intentarse retirar o reducir la dosis de dexametasona tan
pronto como sea clínicamente seguro, para evitar los efectos secundarios a
largo plazo, potencialmente debilitantes, del tratamiento prolongado con
corticoesteroides. En los últimos años, se ha usado cada vez más el
bevacizumab, un anticuerpo monoclonal anti-VEGFA, para disminuir los
síntomas del efecto de masa, es decir, como fármaco «economizador» de
esteroides.

Tipos de tumores inusuales: tumores de los plexos coroideos, tumores neuronales, tumores del parénquima
pineal. Neuro Oncol 2013;15:ii1-ii56; Neuro Oncol 2006;8(1):12-26.

II. GLIOMAS
A. Introducción. Los gliomas constituyen el 30% de todos los tumores
primarios del SNC y son la causa de una morbilidad y mortalidad
desproporcionadas, ya que comprenden el 80% de todos los tumores
cerebrales malignos primarios.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica los gliomas en una
escala del I al IV y seguidamente los subclasifica según la histología (Tabla
10-1). En este esquema de clasificación, los gliomas se clasifican según el

178
 tipo (o tipos) de células que parecen ser la población celular predominante en
el tumor. Históricamente, se creía que los gliomas aparecían tras la
transformación de glía totalmente diferenciada: es decir, los astrocitomas
surgen a partir de los astrocitos y los oligodendrogliomas a partir de los
oligodendrocitos. Actualmente, se propone la hipótesis de que estos tumores
surgen de la transformación de células madre neurales (N Engl J Med
2005;358:811) y que el fenotipo es una función de su composición
molecular. Una mutación precoz que origina gliomas indolentes, de lento
crecimiento, es la mutación IDH1. En R132H se producen más del 90% de
las mutaciones IDH1; esta mutación puede identificarse por
inmunohistoquímica y es un hallazgo anatomopatológico importante, ya que
tiene valor pronóstico y probablemente predictivo.
B. Grado IV según la OMS (glioblastoma multiforme)
1. Epidemiología. El glioblastoma multiforme (GBM) es el subtipo más
habitual de los gliomas, constituyendo aproximadamente el 50% con una
incidencia de 2-3 por 100 000 personas. Estos tumores pueden surgir de
novo como astrocitomas de grado IV (GBM primario) o, con menos
frecuencia, tras la transformación de gliomas de grado inferior (GBM
secundario). Los GBM primarios se observan con mayor frecuencia en
pacientes de edad avanzada, con una mediana de edad de 55 años,
mientras que los GBM secundarios se observan típicamente en pacientes
más jóvenes, con una mediana de edad de 39 años. A pesar del tratamiento
médico máximo y de la mayor comprensión de sus composiciones
genéticas, el pronóstico sigue siendo desfavorable.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. En las imágenes obtenidas
mediante resonancia magnética (RM), los GBM muestran típicamente un
patrón de realce prominente que puede ser periférico o sólido. El tumor es
hiperintenso en T2 con edema vasogénico circundante, hipointenso en T1
y cruza frecuentemente hasta el hemisferio contralateral. Debido a que
estos tumores tienen abundancia celular, suelen restringir la difusión
débilmente, en comparación con los abscesos cerebrales bacterianos, que
tienen típicamente un área importante de difusión limitada.
3. Anatomía patológica. Cuando los GMB surgen de novo, son casi
exclusivamente negativos para la mutación IDH1. En estos tumores, el
estado de metilación del promotor MGMT es el marcador de importancia
pronóstica y predictiva. MGMT codifica una enzima de reparación de
ADN. Cuando la expresión del gen MGMT se silencia a través de la
metilación de islas de CpG en el promotor, los GBM son menos agresivos
y más sensibles a agentes alquilantes como la temozolomida (N Engl J
Med 352:997). La mediana de supervivencia de los pacientes con GBM
que poseen un promotor MGMT metilado y son tratados con
quimiorradioterapia coincidente es de 21,7 meses, a diferencia de una
mediana de supervivencia de 12,7 meses en tumores tratados de forma
similar con un promotor no metilado.
4. Tratamiento. Cuando una lesión sospechosa de ser un GBM se encuentra

179
en una localización accesible en el encéfalo y es desde el punto de vista
quirúrgico irresecable, está indicada la realización de una biopsia. Cuando
una lesión puede intervenirse quirúrgicamente, lo preferible es efectuar
una resección macroscópica total o citorreducción quirúrgica máxima. De
hecho, existe una evidencia de clase I limitada que demuestra una ventaja
de supervivencia cuando se extirpa completamente el tejido cerebral
macroscópicamente anómalo. Lamentablemente, los GBM infiltran de
forma difusa, por lo que la cirugía no es curativa. Para reducir más la
carga tumoral, independientemente de la extensión de la resección, el
tratamiento de referencia de los GBM de reciente diagnóstico incluye la
radioterapia conformada fraccionada y la quimioterapia con temozolomida
coincidentes, según el protocolo de EORTC 22981 (N Engl J Med
2005;352.987). En este estudio clínico, pacientes de 18 a 70 años de edad
con GBM de reciente diagnóstico y extirpados se distribuyeron
aleatoriamente para ser tratados sólo con radioterapia o con radioterapia y
quimioterapia con temozolomida al mismo tiempo. Con la adición de la
temozolamida a la radioterapia, se aumentó la mediana de la
supervivencia (12,1 a 14,6 meses), y la tasa de supervivencia a los 2 años
aumentó de 10,4% a 26,5% en el grupo tratado con la modalidad
combinada. Hay que destacar que la supervivencia en el GBM es mayor
en las personas jóvenes con un mejor estado general.
La radioterapia conformada tridimensional sobre el volumen tumoral y
un margen circundante se administra en fracciones diarias de 2 Gy, 5 días
a la semana durante 6 semanas, para una dosis total de 60 Gy. La
temozolomida se administra al mismo tiempo que la radiación, en dosis
de 75 mg/m2 por vía oral diariamente durante todo el período de 6
semanas de radioterapia. Tras una interrupción de 4 a 6 semanas, se
administra temozolomida de mantenimiento, en dosis de 150-200 mg/m2
v.o. al día, durante 5 días consecutivos cada 28 días, durante un mínimo
de seis ciclos. Durante todo el tratamiento, se recomienda realizar
frecuentes pruebas analíticas, en particular hemogramas completos y
perfiles bioquímicos completos. La trombocitopenia, la neutropenia y la
linfocitopenia grave son razones habituales para la interrupción o la
modificación de la dosis de temozolamida (o ambas cosas). En los
pacientes en los que se produce una inmunosupresión grave con recuentos
de CD4 inferiores a 200/mm3, suele usarse trimetoprima-sulfametoxazol
como profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP).
En el año 2009, el uso de bevacizumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra el VEGF, fue aprobado de forma acelerada
por la FDA estadounidense como agente único en el GBM recurrente. La
aprobación se basaba en la demostración de índices de respuesta objetiva
duradera observados en dos estudios prospectivos en fase II de un solo
brazo o rama (J Clin Oncol 2009;27:4733; J Clin Oncol 2009;27:740).
Sin embargo, en dos estudios clínicos recientes, doble ciego, controlados
por placebo y aleatorizados, en los que se usó bevacizumab combinado

180
 con radioterapia conformada habitual y temozolomida coincidente, en
GBM recién diagnosticados, se ha objetivado una mejora en la
supervivencia sin progresión de la enfermedad de 3 a 4 meses, pero no se
observó mejora en la supervivencia global. El estudio AVAglio realizado
en Europa documentó una mejoría en cuanto a la calidad de vida de los
pacientes al añadir bevacizumab. Por el contrario, el estudio RTOG 0825
realizado en Norteamérica registró un impacto negativo sobre la función
cognitiva en el grupo de pacientes tratados con bevacizumab. Como
resultado, sigue sin quedar clara la utilidad final de la terapia
antiangiogénica en el tratamiento de los GBM de reciente diagnóstico.
5. Monitorización. La vigilancia radiológica mediante RM es una práctica
sistemática (de rutina). Durante los 3 primeros meses tras la
quimioterapia, los pacientes pueden presentar un empeoramiento del
realce del contraste que es indistinguible de la progresión del tumor. Esto
se debe a la rotura de la barrera hematoencefálica debido a la intensa
inflamación peritumoral inducida por el tratamiento, fenómeno que se
conoce como pseudoprogresión. La pseudoprogresión tardía, denominada
a menudo necrosis por radiación, también puede producirse meses y raras
veces años después de completarse la radioterapia y se cree que está
relacionada con cambios isquémicos demorados causados por la lesión de
la radiación. La pseudoprogresión y la necrosis por radiación no son sólo
un fenómeno radiológico, sino que también pueden precipitar
complicaciones neurológicas importantes cuando se asocian a edema
vasogénico importante y efecto expansivo (de masa u ocupante de
espacio). Es difícil distinguir entre pseudoprogresión/necrosis por
radiación y la verdadera progresión tumoral. Las técnicas radiológicas
como la tomografía por emisión de positrones marcados con 18-
fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) y más recientemente la incorporación
con timidina y la perfusión con RM pueden ser útiles para distinguir entre
ambos procesos, pero su uso no se ha validado prospectivamente. El único
modo definitivo para diferenciarlo es mediante la obtención de tejido
adicional o mediante obtención de imágenes seriadas de la lesión en
cuestión y el control de la regresión o estabilidad (que es evidencia de
pseudoprogresión) o el aumento del refuerzo del contraste, que es
evidencia de progresión.
C. Grado III según la OMS
1. Epidemiología. Aproximadamente el 10% de los gliomas que se
diagnostican cada año son astrocitomas anaplásicos (grado III según la
OMS) y otro 5% a 10% son oligodendrogliomas anaplásicos y
oligoastrocitomas mixtos.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. Los astrocitomas anaplásicos tienen
bordes poco definidos con una intensidad de señal heterogénea en T1 y T2
y son tumores que frecuentemente realzan el contraste, aunque no tan
intensamente como los GBM. Los oligodendrogliomas anaplásicos son
con frecuencia hiperintensos en T2 e hipointensos en T1 y a menudo están

181
 calcificados, lo que puede observarse en las imágenes ponderadas con
sensibilidad. El realce del contraste se observa con menos frecuencia en
los oligodendrogliomas y, cuando sucede, es típicamente débil.
3. Anatomía patológica. Los gliomas de grado III según la OMS pueden
clasificarse histológicamente en astrocitomas, oligodendrogliomas u
oligoastrocitomas mixtos. Estos tumores suelen presentar mutación IDH1
y se prevé que sigan un patrón de crecimiento más indolente. En los
oligodendrogliomas y, muy rara vez, en los oligoastrocitomas mixtos, una
anomalía citogenética recurrente de importancia pronóstica y predictiva es
la pérdida de heterocigosidad en los cromosomas 1p y 19q. En una serie
de gran tamaño, el 89% de los oligodendrogliomas, el 19% de los
oligoastrocitomas mixtos y el 0% de los astrocitomas puros albergan las
codeleciones (pérdidas conjuntas) 1p y 19q (J Clin Oncol 2006;24.5419).
Por tanto, los oligodendrogliomas son los que típicamente tienen el mejor
pronóstico, seguidos por los oligoastrocitomas mixtos y luego por los
astrocitomas.
4. Tratamiento. Al igual que los GBM, los gliomas de grado III según la
OMS se consideran gliomas malignos, de alto grado y suelen tratarse de
modo similar a los GBM, con máxima resección seguida de radioterapia y
temozolomida. La excepción la constituyen los oligodendrogliomas
anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos con codeleciones 1p y 19q, en
los que la actividad de una pauta de quimioterapia más antigua, con PVC
(procarbazina, CCNU y vincristina) y no con temozolomida, ha sido
claramente demostrada en el estudio clínico RTOG 9402 controlado y
aleatorizado. La supervivencia global se amplió con la adición de PVC a
la radiación en pacientes con codeleciones 1p y 19q desde una mediana de
7,3 años hasta una mediana de 14,7 años. Los pacientes sin la doble
pérdida de 1p y 19q no presentaron beneficio alguno en la supervivencia
con la adición de PVC. Actualmente están en marcha estudios
aleatorizados para examinar de forma prospectiva el beneficio de la
temozolomida en los gliomas de grado III y comparar con la
quimioterapia con PVC.
5. Monitorización. La evolución natural de estos tumores es la tendencia a
progresar hacia tumores de grado IV. Por tanto, se requiere una vigilancia
sistemática mediante RM. Al igual que los GBM, la pseudoprogresión y la
necrosis por radiación son imitadores frecuentes de la verdadera
progresión tras la quimioterapia.
D. Grado II según la OMS
1. Epidemiología. Los gliomas de bajo grado (grado II de la OMS) también
son astrocitomas, oligodendrogliomas u oligoastrocitomas mixtos y
constituyen aproximadamente el 20% de todos los gliomas.
2. Pruebas de diagnóstico por imagen. Típicamente, estos tumores no
realzan el contraste y son hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 con
más heterogeneidad.

182
 3. Anatomía patológica. De nuevo, estos tumores presentan con frecuencia
mutación IDH1. En los gliomas de grado bajo, con un componente de
oligodendroglia, la presencia o ausencia de codeleciones 1p y 19q también
es un dato de importancia pronóstica y quizá predictiva.
4. Tratamiento. En los pacientes con gliomas de bajo grado también se
efectúa la resección del tumor, si es posible realizarla quirúrgicamente.
Una vez establecido el diagnóstico, suele adoptarse una actitud
expectante, salvo que el paciente y el tumor tengan marcadores de mal
pronóstico (como edad > 40 años, un índice de proliferación elevado, una
cantidad importante de enfermedad residual y síntomas neurológicos de
consideración), ya que la radioterapia inicial ha demostrado mejorar la
supervivencia sin progresión de la enfermedad, pero no ha aumentado la
supervivencia global, en comparación con pacientes en los que se
mantiene la actitud expectante y se tratan en el momento en que se
produce una recidiva o progresión de la enfermedad (Lancet
2005;366(9490):985). El fundamento para posponer la radioterapia es la
demora de los efectos secundarios neurocognitivos del tratamiento,
especialmente en los pacientes más jóvenes.
5. Monitorización. Una vez más, se requiere la vigilancia sistemática con
RM, ya que la evolución natural de estos tumores de bajo grado es la
tendencia a la transformación en tumores de grados superiores. Cuando se
demora el tratamiento, es importante controlar rigurosamente al paciente
por la posible aparición de signos radiológicos de transformación en un
tumor de mayor grado.
E. Astrocitomas pilocíticos (grado I según la OMS)
1. Epidemiología. Los astrocitomas pilocíticos son los gliomas de grado I de
la OMS más habituales. Estos tumores son lesiones de crecimiento lento,
circunscritas, con frecuencia quísticas, que se observan con mayor
frecuencia en niños y adultos jóvenes.
2. Presentación. Suelen producirse en el cerebelo, las vías ópticas anteriores
y el tronco encefálico y se manifiestan con signos crónicos de disfunción
neurológica relacionados con la localización, como obstrucción de las vías
del líquido cefalorraquídeo (LCR) que causa hidrocefalia, déficit
neurológico focal y, casi nunca, convulsiones.
3. Pruebas de diagnóstico por imagen. Estos tumores son circunscritos y
suelen presentar un componente quístico y un nódulo que se refuerza
intensamente con contraste.
4. Anatomía patológica. Una proporción importante de astrocitomas
pilocíticos se producen en el contexto de la neurofibromatosis de tipo I
(NF1), un síndrome de predisposición tumoral causado por una mutación
en la línea germinal en el gen supresor tumoral (antioncogén) NF1.
Debido a un fenotipo menos agresivo, los astrocitomas pilocíticos
asociados a NF1 se tratan de forma más conservadora que la variedad
esporádica. Los astrocitomas pilocíticos esporádicos no albergan

183
 mutaciones en NF1, sino que se asocian con frecuencia a cambios
moleculares en el gen BRAF de la serina/treonina-cinasa (en el 50% al
65% de los tumores de todas las localizaciones y el 80% de los tumores
cerebelosos) y se asocian a un fenotipo clínico menos agresivo.
5. Tratamiento. En los astrocitomas pilocíticos esporádicos (no asociados a
NF1), la extirpación quirúrgica completa es el tratamiento de elección
cuando el tumor es quirúrgicamente resecable, ya que este método es
potencialmente curativo (el índice de supervivencia a los 10 años es >
80%). En los tumores irresecables, la radioterapia fue durante muchos
años el método terapéutico primario. Sin embargo, en los últimos años, se
han usado la quimioterapia y las cirugías citorreductoras como tratamiento
primario para demorar la radiación y los efectos secundarios cognitivos
debidos a ésta.
6. Monitorización. El seguimiento a largo plazo con imágenes seriadas está
justificado incluso cuando se ha llevado a cabo una resección total, ya que
estos tumores pueden recidivar tras la resección.
F. Ependimoma (grado II y III según la OMS)
1. Epidemiología. Este subgrupo de tumores comprende el 5% al 8% de los
gliomas y se produce en todos los grupos de edad, aunque es más
frecuente en los niños.
2. Presentación. Estos tumores aparecen típicamente a lo largo del sistema
ventricular en el cuarto ventrículo, los ventrículos laterales, el acueducto
cerebral o en la médula espinal. Los síntomas iniciales son variables y
dependen de la localización del tumor.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. En la RM, estos tumores son
hiperintensos en T2, hipointensos a isointensos en T1 y la mayoría de los
tumores realzan el contraste.
En los niños, los ependimomas se desarrollan típicamente en la fosa
posterior. En los adultos y en pacientes con NF2, la mayoría de los
ependimomas se producen a lo largo de la médula espinal. Con escasa
frecuencia son supratentoriales y cuando esto sucede pueden ser
intraparenquimatosos o intraventriculares.
Los ependimomas a menudo recorren las vías del LCR hacia las
cisternas; por ello, en el momento del diagnóstico, el 10% al 30% de los
pacientes presentan enfermedad diseminada y han sembrado la médula
espinal con «metástasis en gotas». Debido a la elevada incidencia de la
diseminación por el LCR, en todos los pacientes con ependimomas debe
recurrirse a la obtención de imágenes de todo el neuroeje. Hay que señalar
que no se ha definido por completo el papel de la citología del LCR, ya
que no está claro si puede detectar la diseminación microscópica que no
puede apreciarse en las imágenes.
4. Tratamiento. En todos los pacientes con ependimomas la extensión de la
resección quirúrgica es un factor pronóstico importante, ya que la
resección quirúrgica completa curará a un pequeño porcentaje de casos.

184
 Puesto que todos estos tumores recidivan con frecuencia incluso en
pacientes con una resección completa, se recomienda la radiación focal
del lecho tumoral, que ha demostrado mejorar la supervivencia. En el caso
de diseminación del LCR, la radiación de todo el neuroeje puede
proporcionar algún beneficio.
En general, los niños tienen un peor pronóstico que los adultos, algo
que posiblemente está relacionado con la predominancia infratentorial. La
resección subtotal, la edad inferior a 3 años y los signos anaplásicos se
asocian a un peor pronóstico.
La recidiva tumoral suele producirse en la localización del tumor
original y el tumor recurrente suele presentar un grado similar, si bien
puede producirse progresión. En general, las tasas de supervivencia son
del 30% al 40% en los niños y del 40% al 50% en los adultos.
III. METÁSTASIS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A. Metástasis cerebrales
1. Epidemiología. Los tumores cerebrales secundarios que surgen de un
tumor primario localizado fuera del SNC son, de forma abrumadora, las
masas intracraneales malignas más frecuentes en los adultos. Los estudios
de autopsias han revelado la presencia de metástasis intracraneales en ≈
25% de los pacientes oncológicos. La mayoría de las metástasis cerebrales
en los adultos se deben a tumores malignos primarios con origen en el
pulmón o la mama y el melanoma.
2. Presentación. Los signos y síntomas iniciales de las metástasis
intracraneales son similares a los de la mayoría de las neoplasias malignas
primarias cerebrales (déficit neurológico focal, cefalea y convulsiones).
Casi el 10% de las metástasis cerebrales se manifiestan como focos de
hemorragia intraparenquimatosa, que pueden «esconder» el tumor en el
momento de la manifestación inicial, causando un retraso en el
diagnóstico. En particular, el melanoma, el coriocarcinoma, el carcinoma
tiroideo y el carcinoma de células renales suelen asociarse a hemorragia
sintomática. Otros tumores malignos, como el cáncer de pulmón, sangran
con menos frecuencia, pero debido al gran número de casos de metástasis
suponen una proporción importante de hemorragias asociadas a metástasis
cerebrales.
3. Pruebas de diagnóstico por imagen. Las metástasis cerebrales pueden
ser únicas o múltiples, y tienden a localizarse en la unión entre la
sustancia gris y la sustancia blanca. Suelen ser bien circunscritas,
muestran realce periférico en la tomografía computarizada (TC) o la RM y
suelen causar un edema vasogénico importante. Los hallazgos de
múltiples lesiones sincrónicas en un paciente inmunocompetente apoyan
firmemente el diagnóstico de metástasis cerebral y es útil para
diferenciarlas de tumores cerebrales primarios u otras lesiones expansivas
(masas). En un paciente en quien se detecta una masa cerebral que parece
que puede tratarse de una metástasis, pero no existe un tumor primario

185
 diagnosticado, la evaluación debe centrarse en los pulmones, puesto que el
66% de estos pacientes presentará una lesión en la radiografía de tórax que
representa un tumor pulmonar primario o metástasis pulmonar de otras
localizaciones. Otras localizaciones menos frecuentes son cáncer de
mama, tubo digestivo, riñón y cáncer de cabeza y cuello, y algunos tipos
de linfoma pueden afectar de manera secundaria al SNC.
4. Tratamiento. El elemento central del tratamiento de la enfermedad
metastásica son los corticoesteroides y, cuando sea adecuado, la cirugía, la
radioterapia o ambas. Con tratamiento, el pronóstico se relaciona con la
edad, la puntuación de Karnofsky sobre el estado general (KPS), el
número de metástasis, la respuesta al tratamiento y el estado de la
enfermedad sistémica.
Tras el diagnóstico de metástasis cerebral, se inicia típicamente la
administración de corticoesteroides, que luego se disminuyen
gradualmente hasta la menor dosis tolerada tras la citorreducción del
tumor. Están indicados los antiepilépticos en los pacientes que han sufrido
una crisis convulsiva y pueden usarse de forma profiláctica en los
pacientes tras la cirugía, pero una vez más no existen datos que apoyen el
uso de la profilaxis anticonvulsiva prolongada en los pacientes que no han
sufrido crisis alguna.
a. Radiación de todo el cerebro. Sin tratamiento, los pacientes con
metástasis cerebrales tienen una expectativa de vida de
aproximadamente 1 mes, si bien existe una amplia variabilidad. Con la
adición de corticoesteroides, la mediana de la supervivencia se
extiende a unos 2 meses. El primer avance importante en el
tratamiento de las metástasis cerebrales fue la radiación de todo el
cerebro, que logra una mejoría sintomática en la mayoría de los
pacientes y prolonga la supervivencia hasta aproximadamente 4 meses.
Se sigue usando ampliamente en pacientes con metástasis cerebrales
demasiado numerosas para tratarse con cirugía o con radiocirugía
estereotáctica. También se usa en pacientes en quienes el objetivo
primario es la paliación debido a su mal pronóstico.
En los pacientes tratados con cirugía o radiocirugía estereotáctica,
la radioterapia cerebral completa no ha demostrado mejorar la
supervivencia global, aunque sí puede mejorar el control de la carga
tumoral intracraneal durante unos meses. Dado que la radioterapia
cerebral total tiene posibles efectos neurocognitivos importantes,
puede ser conveniente postergarla hasta el momento de la recurrencia.
En un estudio reciente aleatorizado se ha demostrado que cuando se
administra memantina (un antagonista de receptores NMDA) al mismo
tiempo (y durante al menos 6 meses después) que la radioterapia
cerebral completa, parece reducir el deterioro en el recuerdo tardío y la
función cognitiva (Neuro-Oncology 2013;15:1429).
b. Cirugía o cirugía estereotáctica. La cirugía es el tratamiento de
elección actual para las metástasis cerebrales solitarias en pacientes

186
 con un control razonable de la enfermedad sistémica y en quienes la
lesión se encuentra en una localización quirúrgicamente accesible. La
extirpación quirúrgica no sólo parece mejorar la supervivencia, sino
que proporciona un diagnóstico histológico y provoca una
descompresión rápida en los pacientes con un tumor de gran tamaño
con un efecto expansivo (de masa) importante y edema vasogénico, y
proporciona alivio a los pacientes con hidrocefalia por un tumor de la
fosa posterior.
Por otro lado, los pacientes pueden tratarse con radiocirugía
estereotáctica si la lesión mide 3-4 cm o menos. Varios estudios
retrospectivos sobre radiocirugía han demostrado un beneficio en la
supervivencia que es comparable al de la cirugía. El inconveniente de
la radiocirugía es que no proporciona un diagnóstico histológico. No
obstante, se trata de una opción terapéutica viable, especialmente en
las metástasis a las que no se puede acceder quirúrgicamente y
aparecen en el marco de una enfermedad sistémica mal controlada. Se
usa con frecuencia cuando existen múltiples lesiones, pero limitadas, a
menos de 4 o 5 masas tumorales como máximo (habitualmente, se
calcula el volumen tumoral total para, a su vez, inferir la cantidad total
de radiación a liberar).
En los pacientes sometidos a cirugía en quienes la radiación
cerebral total no representa una opción o ésta se detiene, la
radiocirugía adyuvante sobre el lugar de la resección es una alternativa
para reducir el riesgo de recidiva local.
La quimioterapia tiene un papel cada vez mayor, aunque todavía
incipiente, en el tratamiento de las metástasis cerebrales. La barrera
hematoencefálica es un factor limitante en el uso de la quimioterapia
para las metástasis cerebrales, ya que impide el paso eficiente de
muchos agentes terapéuticos. Para la gran mayoría de las metástasis
cerebrales, la quimioterapia tiene un papel auxiliar (complementario)
pero limitado. Ahora bien, se han documentado éxitos tempranos con
terapias basadas en anticuerpos y terapias dirigidas a pequeñas
moléculas que pueden atravesar mejor la barrera hematoencefálica,
como el sorafenib en el carcinoma de células renales que causa
metástasis cerebrales, o los inhibidores BRAF en las metástasis
cerebrales a partir de un melanoma. Los únicos tumores en los que se
usa la quimioterapia como tratamiento de primera línea son tumores
exquisitamente quimiosensibles, como los tumores de células
germinales metastásicos, el coriocarcinoma y el linfoma.
B. Metástasis leptomeníngeas
1. Introducción. Las metástasis leptomeníngeas se conocen también con el
nombre de meningitis carcinomatosa o carcinomatosis leptomeníngea y
consiste en la diseminación de un tumor maligno por y hacia las
leptomeninges (piamadre y aracnoides, que constituyen el espacio
subaracnoideo).

187
2. Epidemiología. Los estudios de autopsia han demostrado que existen
metástasis leptomeníngeas en el 1% al 8% de los pacientes oncológicos.
Los mismos tumores sólidos que metastatizan con frecuencia al
parénquima cerebral, como el cáncer de pulmón, de mama y el melanoma,
también producen metástasis en las leptomeninges. Además, la
carcinomatosis leptomeníngea, la leucemia y el linfoma sistémico son
también responsables con frecuencia.
3. Presentación. Los signos y síntomas de presentación de las metástasis
leptomeníngeas son muy variables e incluyen una disfunción neurológica
difusa. Estos pacientes pueden presentar signos de hidrocefalia y aumento
de la presión intracraneal, cefalea, náusea y vómito, déficit neurológico
focal, convulsiones, neuropatías craneales, meningismo, síntomas
cerebelosos y mielopatía.
4. Pruebas de imagen/diagnósticas. Debe realizarse una RM cerebral y de
toda la médula espinal a todos los pacientes con presuntas metástasis
leptomeníngeas. La RM es bastante sensible para evaluar la afectación
leptomeníngea de los tumores sólidos, pero esa sensibilidad es
significativamente menor en la detección de la diseminación
leptomeníngea en las neoplasias malignas hematológicas.
La citología del LCR puede proporcionar un diagnóstico definitivo. La
sensibilidad de esta citología aumenta con las muestras repetidas desde el
71%, tras la primera punción lumbar, hasta el 86%, después de dos y
hasta el 90% tras tres punciones lumbares. El rendimiento diagnóstico del
estudio de muestras de LCR también puede aumentar realizando una
citometría de flujo, en caso de neoplasias hematopoyéticas y
comprobando la presencia de marcadores tumorales, en caso de tumores
sólidos.
5. Tratamiento. Entre las opciones terapéuticas se encuentran la
radioterapia y la quimioterapia sistémica o intratecal. El principal papel de
la cirugía es de paliación de la hidrocefalia mediante derivación (shunt).
a. Tratamiento sintomático. En los pacientes con cefalea, debe
evaluarse la presión intracraneal mediante punción lumbar. Si la
presión intracraneal está elevada, pueden usarse corticoesteroides para
tratar el edema, e incluso si no existe hidrocefalia, puede plantearse la
derivación (shunt).
b. Radiación. Con la excepción de las neoplasias hematológicas, en las
que la radiación craneal y de toda la médula espinal es
considerablemente habitual, la radioterapia se usa fundamentalmente
para paliación dirigida de los síntomas y la enfermedad voluminosa
observada mediante pruebas de imagen, ya que la radiación de todo el
neuroeje suele tolerarse mal. Con la radiación, la hidrocefalia no
comunicante por carcinomatosis leptomeníngea puede tratarse con
frecuencia sin tener que recurrir a la derivación.
c. Quimioterapia. En la carcinomatosis leptomeníngea, la quimioterapia

188
 puede administrarse por vía intratecal o por vía sistémica. La
quimioterapia intratecal consiste en la administración de la
quimioterapia a través de un reservorio Ommaya o un catéter de
punción lumbar. Los fármacos usados habitualmente para el
tratamiento intratecal son el metotrexato, el tiotepa y la citarabina. La
administración intratecal de quimioterapia sortea la barrera
hematoencefálica, la principal barrera en el tratamiento de los
pacientes con quimioterapia sistémica. Debido a la barrera
hematoencefálica, sólo determinados fármacos pueden alcanzar niveles
terapéuticos en el SNC cuando se administran por vía sistémica. El
beneficio de la quimioterapia sistémica en comparación con la
intratecal es que trata la afectación tanto del SNC como fuera de éste.
6. Pronóstico. El pronóstico de las metástasis leptomeníngeas es
desfavorable, con una mediana de supervivencia de 2 a 3 meses, en caso
de tumores sólidos y cercana a 5 meses, en caso de neoplasias
hematológicas.
IV. MENINGIOMAS
A. Epidemiología. Los meningiomas son tumores benignos extraaxiales, de
crecimiento lento, que están fijados a la duramadre y que se originan a partir
de células del límite o borde de la aracnoides. Representan el 30% de los
tumores intracraneales primarios y son un hallazgo casual frecuente en las
autopsias. Los avances logrados con las técnicas de imagen craneales han
aumentado la cifra de lesiones asintomáticas descubiertas casualmente.
El pico de edad de los meningiomas se sitúa en los 45 años y existe una
predominancia del sexo femenino de casi 3:1, que aumenta a casi 10:1 en los
meningiomas espinales (raquídeos). Son tumores inusuales en los niños,
excepto asociados a la neurofibromatosis de tipo 2, en cuyo caso pueden
desarrollarse múltiples meningiomas a una edad más temprana.
B. Presentación. La mayoría de los meningiomas ya existen muchos años antes
de su diagnóstico, pero son asintomáticos hasta que, lentamente, alcanzan un
tamaño que empieza a comprimir estructuras adyacentes. Los déficit
neurológicos que pueden producirse son: pérdida de visión, parálisis de
nervios (pares) craneales, pérdida auditiva (hipoacusia), cambios del estado
mental, debilidad motora y déficit causados por hidrocefalia obstructiva.
Estos tumores también pueden llamar la atención durante la evaluación de
cefalea o crisis convulsivas.
C. Pruebas de diagnóstico por imagen. Estos tumores pueden producirse casi
en cualquier localización, pero se observan más en la hoz cerebral, la
convexidad cerebral, la base del cráneo (en el hueso esfenoides, el surco
olfatorio, la región paraselar, la fosa posterior), el tentorio cerebeloso, los
ventrículos y el canal medular (conducto raquídeo).
Los meningiomas presentan con frecuencia calcificaciones y, típicamente,
tienen una localización extraaxial. En la RM, son tumores típicamente
isointensos en secuencias en T1 sin contraste y producen realce homogéneo

189
 en secuencias en T1 con administración intravenosa de gadolinio. En la RM
puede observarse una fijación a la duramadre adyacente (una «cola dural») y
edema importante en el parénquima cerebral circundante.
En las pruebas de imagen, es problemática la diferenciación de los
meningiomas atípicos (grado II) y malignos (grado III) de los meningiomas
benignos (grado I). No obstante, la presencia de edema vasogénico
peritumoral, cambios quísticos intratumorales, destrucción ósea, compromiso
arterial, hiperostosis del hueso adyacente y extensión a través de la base del
cráneo podría sugerir un grado mayor, pero no de un modo fiable.
D. Anatomía patológica. Se han descrito numerosas variantes histológicas, que
no son útiles para predecir el comportamiento clínico, salvo para determinar
el grado. La mayoría de los meningiomas son de grado I según la OMS,
aunque hasta el 35% de los meningiomas son de grado II. Sólo una pequeña
minoría de los tumores son tumores malignos, de grado III según la OMS.
El grado del meningioma es importante para el pronóstico. Los tumores de
grado I suelen permanecer estables en cuanto al tamaño o crecer muy
lentamente y se observan con frecuencia. Por el contrario, los tumores de
grado II recidivan localmente tras el tratamiento en el 30% al 40% de los
casos y la mediana de la supervivencia en una serie comunicada fue de unos
12 años. Los tumores malignos de grado III tienen una tasa de recidiva
mayor, de ≈ 80%, y una mediana de supervivencia reducida, de unos 3 años.
Los meningiomas se observan en el 45% al 60% de las personas con
neurofibromatosis de tipo 2, que se debe a una mutación en la línea germinal
en el gen de supresión tumoral (antioncogén) NF2. Como resultado, el 50%
de los meningiomas esporádicos también albergan mutaciones NF2; sin
embargo, en estos meningiomas esporádicos, también se han identificado
mutaciones en oncogenes como Smoothened (SMO) y PI3K/AKT y en
supresores tumorales aparte de NF2.
E. Tratamiento. La decisión de tratar o no un meningioma asintomático suele
ser difícil y debe tener en cuenta múltiples factores, entre ellos la edad del
paciente, el estado médico general y la morbilidad quirúrgica, así como el
tamaño, el grado y la localización del tumor.
La actitud expectante con obtención de imágenes seriadas suele ser
razonable para las lesiones asintomáticas descubiertas casualmente y que no
parece que se extiendan, infiltren ni causen edema importante. La extirpación
quirúrgica proporciona la mayor probabilidad de curación y suele ser factible,
dependiendo de la localización.
Los recientes avances en las técnicas de radioterapia, entre ellas la
radiocirugía estereotáctica, la convierten en una opción terapéutica, incluido
el uso de modalidades de radiocirugía estereotáctica y fraccionada. La
radioterapia se usa en casos no quirúrgicos y puede producirse la regresión
del tumor a los 2-3 años; también se usa como tratamiento adyuvante, cuando
un meningioma no se extirpa completamente y en los tumores de grado II y
III (incluso cuando el tumor se extirpa por completo), ya que estos

190
 meningiomas tienen un índice elevado de recurrencia sin terapia adicional.
Están en marcha estudios prospectivos que aclararán las indicaciones para la
radioterapia en los meningiomas de grado II y III.
V. LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
A. Introducción. El linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL,
primary central nervous system limphoma) es una forma inusual y
típicamente agresiva del linfoma no Hodgkiniano que no representa
diseminación de enfermedad sistémica. Este linfoma puede aparecer en
personas inmunocompetentes, pero se produce con mayor frecuencia en
personas con inmunosupresión por infección por el VIH, tratamiento con
fármacos inmunosupresores o una inmunodeficiencia hereditaria.
B. Epidemiología. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 52
años en una persona inmunocompetente y de 34 años en una persona
inmunodeprimida y supone el 4% de los tumores primarios del SNC.
C. Presentación. Los pacientes con PCNSL solicitan atención médica a causa
de un déficit neurológico, un cambio de personalidad o un síntoma
relacionado con un aumento de la presión intracraneal, como cefalea, náusea
y vómito. Las crisis convulsivas y las alteraciones visuales son
manifestaciones menos frecuentes.
D. Pruebas de imagen/diagnósticas. El PCNSL causa, típicamente, lesión o
lesiones parenquimatosas que pueden encontrarse en cualquier punto, si bien
las localizaciones más habituales son las regiones periventricular y superficial
del cerebro que están adyacentes al ventrículo o las meninges. En la RM, las
imágenes sin contraste ponderadas en T1 son generalmente
hipointensas/isointensas, mientras que las ponderadas en T2 suelen ser
isointensas/hiperintensas. Las lesiones debidas a PCNSL tienen un realce del
contraste entre moderado e importante, y tienden a mostrar una difusión
limitada debido a su gran celularidad, incluso más que los gliomas de grado
elevado y las metástasis.
En la mayoría de los casos, el PCNSL se inicia en el interior del
parénquima y las leptomeninges se afectan secundariamente (en
aproximadamente el 10% al 25% de los pacientes). Por el contrario, el
linfoma sistémico que afecta al SNC tiende hacia las leptomeninges y sólo se
observa una lesión parenquimatosa en un tercio de estos pacientes.
Para evaluar la enfermedad sistémica, está indicado: una TC
torácica/abdominal/pélvica, una punción lumbar (si es segura), una biopsia de
médula ósea y, a veces, una ecografía testicular (especialmente en hombres
de más de 60 años de edad). Muchos tumores muestran una respuesta lítica
rápida al tratamiento con corticoesteroides, por lo que éstos deben
suspenderse hasta haber realizado una biopsia diagnóstica, salvo que exista
un efecto expansivo (de masa) importante. Si la biopsia no es diagnóstica en
el marco de la administración de corticoesteroides, deberá repetirse tras la
interrupción de éstos durante 10-14 días. Si la citología del LCR es positiva,
debe realizarse una RM raquídea.

191
 En los pacientes con un presunto PCNSL debe comprobarse la posible
existencia de infección por el VIH y hay que realizar una evaluación
oftalmológica detallada, ya que hasta en el 20% de todos los casos existe
afectación ocular y es una localización más accesible para la biopsia. El
diagnóstico puede establecerse de forma mínimamente invasiva mediante
punción lumbar, aunque la sensibilidad de la citología y la citometría de flujo
es escasa. Con frecuencia se necesita la biopsia cerebral para poder llegar al
diagnóstico.
E. Tratamiento. El 90% de las personas inmunocompetentes con PCNSL tienen
un linfoma difuso de células B grandes agresivo. La resección quirúrgica no
aporta beneficio alguno y la única indicación quirúrgica es la biopsia
estereotáctica para establecer el diagnóstico.
Aunque el PCNSL es relativamente radiosensible, la radioterapia cerebral
total para esta indicación está perdiendo adeptos. La radioterapia puede
causar pérdida de memoria progresiva y ataxia, sobre todo en pacientes de
edad avanzada cuando reciben al mismo tiempo quimioterapia con dosis
elevadas de metotrexato. Por ello, la mayoría de los especialistas no
recomiendan su uso como tratamiento inicial salvo que exista una
contraindicación para la quimioterapia. La radiación puede aplicarse como
terapia de consolidación tras la quimioterapia de inducción o (con más
frecuencia) se reserva para el PCNSL progresivo que no responde al
tratamiento con quimioterapia.
En el PCNSL, se considera que el metotrexato en dosis elevadas es el
fármaco más activo en monoterapia y se usa con frecuencia en combinación
con otros quimioterápicos. Además de los citostáticos habituales, algunos
especialistas usan el rituximab en linfomas no hodgkinianos positivos para
CD20, aunque su uso no se ha validado en un estudio clínico aleatorizado.
F. PCNSL asociado al SIDA
1. Epidemiología. El PCNSL que se produce en el contexto del SIDA tiene
un pronóstico particularmente desfavorable. El PCNSL se produce en
pacientes positivos para el VIH con un recuento de CD4 inferior a 50/µl y
es una enfermedad que define el SIDA.
2. Pruebas de imagen/diagnósticas. En pacientes con SIDA, las dos causas
más frecuentes de lesiones cerebrales son la toxoplasmosis y el PCNSL.
Para diferenciar estas entidades puede ser útil recurrir a la SPECT (single-
photon emission computed tomography) y la PET.
La patogenia del PCNSL en una persona inmunodeprimida está
intensamente ligada a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), ya
que el virus inmortaliza linfocitos B e impulsa su proliferación. En el
PCNSL asociado al SIDA la tasa de infección por el VEB es del 80% al
100%, a diferencia de las poblaciones de pacientes inmunocompetentes,
en los que sólo se detecta VEB en el 0% al 20% de las personas.
La PCR para el VEB en LCR es muy sensible y específica para el
PCNSL asociado al VIH en un paciente con SIDA y con una masa

192
 intracraneal. Al igual que en el PCNSL en personas inmunocompetentes,
la citología del LCR es mínimamente invasiva y puede establecer un
diagnóstico definitivo, pero tiene una escasa sensibilidad, en torno al
25%. Una vez más, la sensibilidad del análisis del LCR puede aumentarse
realizando al mismo tiempo una citometría de flujo.
3. Tratamiento. Muchos de los mismos principios terapéuticos descritos
anteriormente se aplican al PCNSL en pacientes inmunocomprometidos.
La única diferencia es que en el PCNSL asociado al SIDA el inicio de la
terapia antirretroviral de gran actividad (HAART, highly active
antirretroviral therapy) es un pilar fundamental del tratamiento ya que se
ha observado la aparición de remisión espontánea con el inicio del
HAART.
VI. TUMORES EMBRIONARIOS (grado IV según la OMS)
A. Introducción. Los tumores embrionarios abarcan una amplia variedad de
tumores clínicamente importantes, principalmente en los niños, que carecen
de un esquema de clasificación universalmente aceptado basado en criterios
histopatológicos. Pueden demostrar muchos patrones distintos de
diferenciación histopatológica. Algunos de los tumores incluidos en esta
clase son el meduloblastoma, el ependimoblastoma, el meduloepitelioma, los
tumores atípicos teratoides/rabdoides y todos los demás tumores conocidos
como tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET,
primitive neuroectodermal tumor). Como grupo, representan tumores
malignos, agresivos, que son más bien inusuales con la excepción del
meduloblastoma. Todos son tumores de grado IV según la OMS. El
meduloblastoma, en particular, constituye casi una cuarta parte de todos los
tumores cerebrales en la infancia y es el tumor cerebral maligno más
frecuente en los niños y en los adultos jóvenes, por lo que se describirán aquí
con detalle. Hay que señalar que los PNET se producen con mayor frecuencia
en los adultos jóvenes, en la segunda y tercera década de su vida, y que las
opciones terapéuticas siguen un enfoque similar a las del meduloblastoma.
B. Meduloblastoma
1. Epidemiología. El meduloblastoma se produce principalmente en los
niños: el 70% de estos tumores se observan en niños menores de 16 años,
con un pico de incidencia entre los 5 y los 7 años de edad. Con menos
frecuencia, los meduloblastomas se detectan en adultos; cuando es así,
suele ser en la tercera o la cuarta década de la vida.
2. Presentación. Estos tumores se observan típicamente en el cerebelo y con
frecuencia comprimen el cuarto ventrículo. Por tanto, la mayoría de los
pacientes acuden con signos y síntomas de hidrocefalia, como papiledema,
letargo, cefalea, náusea/vómito y diplopía, o con signos y síntomas
cerebelosos, como nistagmo, torpeza e incoordinación.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. Los signos radiológicos son los de una
masa cerebelosa bien delimitada, localizada en la línea media y
densamente realzada, que suele ser hiperdensa en la TC sin contraste. La

193
 hidrocefalia no obstructiva es una característica habitual. En la RM, los
meduloblastomas son isointensos/hipointensos en T1 y heterogéneos en
T2 con realce del contraste heterogéneo.
En una tercera parte de los pacientes, existe diseminación a través de
las vías del LCR y casi nunca el tumor se disemina por vía sistémica, y de
hacerlo habitualmente es a los huesos y los pulmones. Por tanto, las
técnicas de neuroimagen de todo el neuroeje y la citología del LCR
(preoperatoriamente si puede realizarse con seguridad o 10 a 14 días tras
la descompresión quirúrgica si el paciente presenta riesgo de herniación)
son los pilares fundamentales de la evaluación inicial.
4. Anatomía patológica. Los meduloblastomas se han subclasificado por el
perfil de expresión génica. Se ha observado que los tumores con
activación de WNT son los que tienen el mejor pronóstico, y que los
tumores con amplificación de MYC son los que tienen el peor pronóstico.
5. Tratamiento. Para que el tratamiento de estos tumores sea óptimo, se
necesita un método combinado. El objetivo de la cirugía en estos tumores
es siempre la resección macroscópica total, ya que mejora la
supervivencia; lamentablemente, la invasión del tronco encefálico con
frecuencia limita la posibilidad de que el cirujano extirpe este tumor por
completo. Además, la desviación del LCR (drenaje ventricular temporal,
desviación ventricular o ventriculostomía del tercer ventrículo) suele ser
un paso necesario en el tratamiento quirúrgico de estos pacientes.
Debido a que los meduloblastomas son razonablemente radiosensibles,
suele necesitarse la radiación craneoespinal para lograr el mejor resultado
posible. Dado que la diseminación por el LCR es frecuente, los pacientes
con un meduloblastoma se tratan típicamente con radiación de todo el
neuroeje con un refuerzo en la localización primaria. Una notable
excepción se contempla en niños menores de 3 años, en quienes suele
demorarse o minimizarse la radiación debido a que los efectos adversos
de la radiación son significativamente mayores en esta población. En
estos pacientes, se usa la quimioterapia para demorar, evitar o reducir la
necesidad de la radioterapia y se utiliza ampliamente. También se emplea
con frecuencia como tratamiento adyuvante para reducir el riesgo de
recidiva. La quimiosensibilidad es variable y se utilizan diversos
protocolos. En el momento de la recidiva o progresión de la enfermedad o
en los pacientes con características genéticas de alto riesgo y una gran
carga de enfermedad, la quimioterapia en dosis elevadas con tratamiento
de rescate con células madre hematopoyéticas ha demostrado aumentar la
supervivencia, especialmente en los niños y en los adultos jóvenes.
Entre los factores pronósticos desfavorables en estos tumores se
encuentran la edad de presentación inferior a 3 años, la resección subtotal,
la diseminación en el momento del diagnóstico, la amplificación de MYC
y la variación de células grandes. En los últimos 30 años, los resultados
han mejorado con una supervivencia actual a los 5 años que oscila entre el
50% y el 70%.

194
VII. TUMORES NEURONALES (Grado I y II según la OMS)
A. Introducción. Estos tumores son diversos en cuanto a la localización y la
histología, pero comparten el mismo grado de diferenciación en tipos de
células neuronales. Todos son tumores inusuales y relativamente benignos, de
grado I o II según la OMS, y casi siempre se controlan mediante extirpación
quirúrgica.
B. Gangliogliomas y gangliocitomas. Son tumores benignos de células
gangliónicas y gliales o de células gangliónicas solas. Los gangliogliomas
pueden aparecer en cualquier localización del SNC, pero tienden a hacerlo en
el lóbulo temporal, donde son una causa frecuente de epilepsia no tratable
médicamente. En raras ocasiones, el componente glial puede demostrar
rasgos anaplásicos o malignos y definir el tumor como de alto grado. La
cirugía suele ser curativa.
C. Astrocitomas/gangliogliomas disembrioplásticos infantiles. Son tumores
grandes y quísticos de la corteza cerebral, que a menudo afectan a las
leptomeninges y que están compuestos por células poco diferenciadas
mezcladas con astrocitos neoplásicos o un componente neuronal. Suelen ser
de gran tamaño y causan, típicamente, macrocefalia en el lactante afectado.
D. Tumores neuroepiteliales disembrioplásicos. Son lesiones tipo hamartomas
que se han descrito en niños y adultos jóvenes y que se encuentran
predominantemente en los varones. Estos tumores se detectan con frecuencia
durante la resección de lesiones para el tratamiento de la epilepsia refractaria.
Suelen ser supratentoriales, mantienen una topografía cortical y pueden
deformar el cráneo que los cubre. También pueden asociarse a áreas de
displasia cortical.
E. Neurocitoma central. Es un tumor de adultos jóvenes que se produce de
forma característica en los ventrículos tercero y laterales en la región del
agujero de Monro. Desde el punto de vista histológico, se parece a los
ependimomas u oligodendrogliomas, y se considera de grado II según la
OMS. Típicamente, causa hidrocefalia obstructiva y provoca cefalea,
alteraciones visuales o letargo. Si no se puede realizar una resección total,
puede plantearse la radioterapia postoperatoria, si bien la experiencia en estos
casos es limitada.
VIII. TUMORES DE LOCALIZACIÓN ESPECIAL
A. Schwanomas vestibulares (también conocidos por el término más
antiguo de neurinoma del acústico)
1. Epidemiología. Estos tumores representan el 5% al 7% de los tumores
intracraneales, pero constituyen el 80% de los tumores en el ángulo
pontocerebeloso. Son ligeramente más frecuentes en las mujeres y
constituyen otro tipo de tumor importante en la neurofibromatosis de tipo
2 (NF2). En la NF2, se observan en el 95% de los pacientes; cuando los
schwanomas vestibulares son bilaterales, es patognomónico de este
síndrome de predisposición tumoral ya que la aparición de schwanomas
vestibulares esporádicos bilaterales es extremadamente improbable.

195
2. Presentación. Los síntomas iniciales son: hipoacusia, acúfenos (tinnitus)
y desequilibrio, que pueden progresar a otros déficit neurológicos debidos
a compresión del tronco encefálico si no se trata.
3. Pruebas de imagen/diagnósticas. La evaluación mediante RM demuestra
la presencia de una masa redondeada y realzada que se extiende al interior
del conducto auditivo interno. La imagen mediante TC del hueso temporal
suele mostrar expansión del meato auditivo interno. La evaluación de los
pacientes puede incluir también la realización de pruebas de audiometría
para valorar cuantitativamente la audición.
4. Anatomía patológica. En el schwanoma vestibular esporádico, como los
casos asociados a NF2, estos tumores albergan mutaciones NF2. Aunque
son histológicamente benignos, pueden causar una importante morbilidad
debido a su proximidad al tronco encefálico y la adhesión a los nervios
craneales.
5. Tratamiento. La decisión sobre emprender el tratamiento con cirugía o
radiocirugía, o ambas tiene en cuenta la edad y la situación médica general
del paciente, la audición, los síntomas del paciente y el tamaño del tumor.
Muchos schwanomas vestibulares pueden controlarse con seguridad con
estudios seriados de imagen y valoraciones de la audición y otras
funciones neurológicas. Existen varias técnicas quirúrgicas, entre ellas los
abordajes de la fosa media, los abordajes translaberínticos y los abordajes
suboccipitales retrosigmoides, cada uno de ellos con ventajas e
inconvenientes inherentes. El objetivo de la cirugía es la resección
completa cuando sea posible con seguridad, pero puede verse limitada
debido a la estrecha proximidad a otros nervios craneales y, en ocasiones,
al tronco encefálico. Algunos pacientes, sobre todo con schwanomas
vestibulares de mayor tamaño, presentan hidrocefalia, lo que puede
requerir una derivación alternativa del LCR. La radiocirugía suele ser una
opción excelente y bien tolerada, sobre todo en los pacientes con tumores
más pequeños, pero puede conllevar cierto riesgo de pérdida auditiva y
disfunción de los nervios craneales. La resección subtotal seguida de
radiación estereotáctica es una opción terapéutica razonable también en
algunas situaciones, particularmente en tumores de mayor tamaño en un
esfuerzo por mejorar la preservación de la función del nervio facial y otras
estructuras.
Las decisiones sobre el tratamiento se toman probablemente mejor
contando con un equipo de colaboración compuesto por neurocirujanos,
especialistas en oncología radioterápica, neurooncólogos, neurootólogos y
neurorradiólogos.
Hasta hace poco tiempo, no se contaba con tratamientos médicos
esperanzadores para los schwanomas vestibulares, por lo que el
tratamiento de estos tumores implicaba tener que sopesar entre los riesgos
de la cirugía y la radiocirugía con la evolución natural de la observación
continua. Se ha observado recientemente que el bevacizumab (que
conlleva sus propios riesgos) es activo en el control de este tumor y en la

196
 preservación de la audición. Actualmente, está en marcha un estudio
clínico en fase II (NCT01767792) para evaluar más la eficacia y la
seguridad del bevacizumab en el tratamiento del schwanoma vestibular, si
bien se está usando actualmente sin indicación, basándose en datos
retrospectivos.
El proceso de toma de decisiones es incluso más difícil en el paciente
con NF2 y schwanomas vestibulares bilaterales, ya que estos pacientes
suelen atenderse por primera vez a una edad más temprana, tienen una
mayor morbilidad asociada a la resección y la audición suele verse
afectada en ambos oídos, lo que aumenta el problema de cualquier
pérdida auditiva adicional.
B. Tumores de la región pineal
1. Introducción. En la región pineal se producen varios tipos tumorales, por
lo que se consideran como grupo bajo esta denominación, aunque en
general se trata de tumores relativamente inusuales.
2. Tumores de células germinales
a. Epidemiología. Los tumores de células germinales intracraneales se
producen generalmente en la línea media, con más frecuencia en la
región pineal en los hombres y en la región supraselar en las mujeres.
Más de la mitad de los tumores que se producen en la región pineal
son tumores de células germinales y la mayoría de ellos son
germinomas. Estos tumores son predominantemente tumores
pediátricos, son inusuales tras los primeros años de la edad adulta y se
observan predominantemente en niños varones. Tienen una mayor
incidencia en personas con síndrome de Klinefelter (XXY) y son más
frecuentes en Asia, donde constituyen más del 10% de los tumores del
SNC en los niños en series de casos de Japón.
b. Presentación. Cuando se presentan como un tumor de la región
pineal, estos tumores suelen provocar hidrocefalia obstructiva debido a
su localización y pueden causar un síndrome de Parinaud que incluya
paresia de la mirada hacia arriba y nistagmo con retracción de la
convergencia.
c. Pruebas de imagen/diagnósticas. El aspecto radiológico es algo
inespecífico, pero generalmente estos tumores son isointensos o
hipointensos en T1, hiperintensos en T2 y realzan el contraste.
La evaluación de un paciente con un presunto tumor de células
germinales consiste en la determinación de marcadores séricos y en
LCR como la gonadotropina coriónica humana (HCG, human
chorionic gonadotropin), la alfafetoproteína (AFP) y la fosfatasa
alcalina placentaria (PLAP, placental alkaline phosphatase). Estos
marcadores son sugerentes de determinadas histologías y son útiles
para determinar el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Hasta un
35% de los tumores de células germinales pueden presentar metástasis
por todo el SNC en el momento en que se descubre; por tanto, es

197
 imperativo realizar una RM de toda la médula espinal.
d. Anatomía patológica. Los germinomas son el tipo más habitual de
tumor de células germinales y el 30% constará de una mezcla de tipos
celulares. Los germinomas constituyen el 60% al 70% de los tumores
de células germinales y muestran, típicamente, positividad para PLAP,
si bien también puede detectarse HCG, pues se conocen por contener
elementos de las células sincitiotrofoblásticas. Estos tumores son
diferentes de los coriocarcinomas que son positivos para HCG y tienen
signos histológicos de elementos tanto citotrofoblásticos como
sincitiotrofoblásticos.
El resto de tumores de células germinales son teratomas (maduros e
inmaduros), carcinomas embrionarios y tumores del saco vitelino. La
positividad para AFP ayuda a distinguir los tumores del saco vitelino.
El carcinoma embrionario puede expresar HCG, AFP o PLAP, aunque
no es algo constante. Con la excepción de los teratomas maduros, la
mayoría de los tumores de células germinales se consideran neoplasias
malignas.
e. Tratamiento. Los pacientes presentan con frecuencia hidrocefalia que
necesita tratarse con un procedimiento que derive el LCR.
Posteriormente, se necesita la confirmación histológica, sobre todo en
el caso de los germinomas puros o los teratomas maduros, en los que
no son útiles los marcadores tumorales (HCG y AFP), con el fin de
diferenciarlos de otros tipos de tumores de la región pineal. El tejido
para el diagnóstico puede obtenerse mediante una biopsia con aguja
estereotáctica, una técnica endoscópica transventricular o un abordaje
transcraneal abierto, dependiendo de las circunstancias.
Los germinomas son especialmente radiosensibles y la radioterapia
logra tasas elevadas de supervivencia prolongada. La quimioterapia se
usa con frecuencia para reducir la dosis de radiación necesaria para
tratar a los pacientes con germinomas y se utiliza en tumores de
células germinales no germinomatosos, que son relativamente
insensibles a la radiación, para mejorar la supervivencia global a largo
plazo.
C. Tumores del parénquima pineal. Las células que constituyen la glándula
pineal desempeñan diversas funciones neuroendocrinas y cuando aparecen
neoplasias, se produce una serie de diferenciación de los pineocitos
primitivos a los relativamente terminales. Los tumores se clasifican como
pineocitomas, pineoblastomas o algunas formas intermedias, y constituyen el
15% de los tumores de la región de la glándula pineal. Parecen similares a
otros tipos tumorales en esta área y no se dispone de marcadores séricos.
Los pineocitomas tienden a producirse en personas adultas, crecen
lentamente y pueden mostrar una diversidad de fenotipos como lesiones
neuronales o gliales. Los pineoblastomas son tumores más agresivos que
suelen diseminarse por todo el SNC y se parecen a los PNET desde el punto

198
 de vista histológico.
D. Otros. El resto de tumores de la región pineal constituyen pequeñas
cantidades de otros tipos tumorales como meningiomas, craneofaringiomas y
hemangiomas.
E. Tratamiento. El tratamiento de estas lesiones es multidisciplinar y algo
polémico. La región pineal sigue siendo una región de difícil acceso
quirúrgico, aunque algunos centros con más experiencia en lesiones de esta
región han recomendado un enfoque agresivo. Algunos tumores que son
benignos pueden responder más a una resección quirúrgica agresiva, como el
meningioma, el tumor epidermoide y el teratoma maduro. La biopsia
estereotáctica suele ser segura, si bien también conlleva riesgo de morbilidad
y la posibilidad de error en la obtención de muestras debido a la naturaleza
mixta de numerosas lesiones. En algunas series se ha demostrado la utilidad y
la seguridad de la biopsia estereotáctica en el tratamiento inicial de los
tumores y quistes pineales. El papel de la radioterapia incluyendo
radiocirugía y quimioterapia es importante en estos tumores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Batchelor T, Loeffler JS. Primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24(8):1281–1288.
Brastianos PK, Horowitz PM, Santagata S, et al. Genomic sequencing of meningiomas identifies oncogenic
SMO and AKT1 mutations. Nat Genet 2013;45(3):285–289.
Caincross G, Wang M, Shaw E, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma:
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Friedman HS, Prados MD, Wen PY. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent
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Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in
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Kreisl TN, Kim L, Moore K, et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus
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Lin AL, Gutmann DH. Advances in the treatment of neurofibromatosis-associated tumours. Nat Rev Clin
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Weller M, Pfister SM, Wick W, et al. Molecular neuro-oncology in clinical practice: a new horizon. Lancet
Oncology 14(9):e370–e379.

199
 I. ENFOQUE DEL PACIENTE CON CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.
Los tumores malignos que se originan en puntos diferentes de la cabeza y el
cuello comparten numerosas semejanzas, si bien tienen importantes diferencias
en cuanto a anatomía, etiología, biología molecular y evolución natural. En
conjunto, estas diferencias conllevan consecuencias funcionales que hay que
tener en cuenta en el momento de decidir el enfoque terapéutico óptimo.
Además, los pacientes con estos tumores a menudo presentan otros procesos
mórbidos simultáneos relacionados con los efectos del consumo de tabaco y
alcohol (dos de los factores de riesgo más relevantes) que pueden complicar aun
más el tratamiento.
II. INTRODUCCIÓN
A. El carcinoma escamoso (epidermoide) de cabeza y cuello (CECC) es un
ejemplo de un proceso de carcinogénesis de múltiples pasos que consiste en
mutaciones genéticas acumuladas que producen cambios histológicos, desde
hiperplasia a displasia, pasando por carcinoma in situ y finalmente a cáncer
invasivo. Se ha identificado una serie de aberraciones genéticas
predominantes. Es frecuente la pérdida de función de genes de supresión
tumoral (antioncogenes), como p16, p53 y RB y también hay casos de
amplificación de la ciclina D1 del protooncogén, la sobreexpresión del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y mutaciones en
MOTCH1, FBXW7 y FAT1.
B. Factores de riesgo. En la mayoría de los pacientes, el tabaco, potenciado a
menudo por el alcohol, es la fuente de carcinógenos que provocan estas
aberraciones genéticas. La incidencia de tumores nuevos de cabeza y cuello
se cifra en unos 45 000 casos/año en Estados Unidos y la mayoría se asocian
al tabaquismo. Estas cifras subrayan la importancia de la educación de los
pacientes sobre el abandono de este hábito. La proporción entre varones y
mujeres es de aproximadamente 3:1. Entre los no fumadores (un 15% de los
pacientes con CECC) otros factores etiológicos son los virus, como el virus
del papiloma humano (VPH) y el virus de Epstein-Barr (VEB). El tabaco
puede inducir carcinoma escamoso en todas las mucosas bucales, mientras
que el VPH y el VEB están implicados, sobre todo, en el desarrollo de
carcinoma escamoso de la orofaringe y la nasofaringe, respectivamente.
III. GENERALIDADES DEL TRATAMIENTO DE LOS TUMORES

200
MALIGNOS DE CABEZA Y CUELLO
A. Consideraciones generales. El tratamiento de los pacientes con cáncer de
cabeza y cuello exige el compromiso de un equipo multidisciplinario
compuesto por especialistas en cirugía, radiooncología, oncología médica,
enfermería, logopedia, odontología, foniatría y rehabilitación de la voz, así
como cuidados paliativos. El apoyo nutricional desempeña a veces un papel
esencial, dada la posible afectación de la deglución como consecuencia de la
enfermedad o el tratamiento. A menudo es preciso colocar una sonda de
gastrostomía para proporcionar una vía para la administración de nutrientes,
líquidos y medicamentos. Los opiáceos (transdérmicos o por vía oral) son
necesarios para controlar el dolor secundario al tumor o a los efectos
asociados al tratamiento. El estado funcional del paciente y la ubicación del
tumor desempeñan un papel clave para determinar el tratamiento más
conveniente. En las generalidades siguientes se describe el enfoque
terapéutico del paciente con CECC. El tratamiento varía en función de la
localización y estas variaciones se comentarán en las secciones apropiadas.
El sistema de estadificación para cualquiera de las localizaciones del
cáncer de cabeza y cuello, salvo el nasofaríngeo, sigue los mismos principios.
El estadio T se subdivide en T0 (ausencia de tumor primario), T1 (≤ 2 cm),
T2 (> 2 cm pero ≤ 4 cm), T3 (> 4 cm), T4a (moderadamente avanzado) y
T4b (muy avanzado). El estadio N se divide en N0 (sin afectación linfática
regional), N1 (afectación de un solo ganglio homolateral ≤ 3 cm), N2a
(afectación de un solo ganglio homolateral > 3 cm, pero ≤ 6 cm), N2b
(afectación de varios ganglios homolaterales, ninguno > 6 cm), N2c
(afectación de ganglios bilaterales o contralaterales, ninguno > 6 cm) y N3
(afectación ganglionar > 6 cm). El estadio M se divide en M0 (sin metástasis
a distancia) y M1 (con metástasis a distancia). Los estadios I y II se definen
por la presencia de T1N0M0 y T2N0M0, respectivamente. El estadio III se
define por T3N0M0 o T1-3N1. El estadio IV puede subdividirse en IVA
(T4aN0-1M0 o T1-3N2), IVB (T4bN0-3M0 o T0-4N3) y IVC (cualquier T y
N más M1).
B. Tratamiento de los tumores malignos en su etapa inicial (estadios I a II).
Los estadios iniciales del CECC se tratan con cirugía o radioterapia
definitiva. Ambos planteamientos logran tasas de curación similares. Entre
las ventajas que aporta la cirugía se encuentran la mayor brevedad del
tratamiento y del tiempo de recuperación, además de evitar los efectos
secundarios de la radiación, como mucositis, xerostomía y caries dental. Sin
embargo, la cirugía puede provocar disfunción orgánica, con problemas del
habla o la deglución (o ambos), con deterioro del estado funcional y patología
mórbida asociada. La radioterapia es una alternativa a la cirugía, pero sus
resultados estéticos y la afectación de la función orgánica son inaceptables.
Sin embargo, la radioterapia suele administrarse durante un intervalo amplio
y la resolución de los efectos adversos agudos a veces requiere varios meses.
Además, los efectos secundarios crónicos derivados de la radiación (sobre
todo la xerostomía) son frecuentes, aunque pueden mitigarse en parte con

201
 técnicas avanzadas. Existen diferencias regionales en el planteamiento
general de los tumores malignos en estadio inicial, vinculadas a menudo a los
avances quirúrgicos o a la experiencia con la radiación de los miembros del
equipo terapéutico. El objetivo final es lograr una tasa de curación alta con
una morbilidad mínima.
C. Tratamiento de la enfermedad local avanzada, sin metástasis (estadios II
a IVB)
1. Cirugía primaria. El tratamiento inicial del cáncer de cabeza y cuello
con afectación local avanzada puede consistir en la resección de todos los
tumores visibles. En la actualidad, cada vez son más frecuentes los
abordajes quirúrgicos endoscópicos transorales mediante resección
robótica o con láser de CO2 y disecciones cervicales selectivas. A
diferencia de los procedimientos abiertos y las disecciones radicales, estos
abordajes quirúrgicos más recientes disminuyen la morbilidad del
procedimiento y mejoran la probabilidad de que la función postoperatoria
sea aceptable. Después de la resección completa, en la mayoría de los
pacientes con enfermedad local avanzada suele recomendarse un
tratamiento de radioterapia complementario. En algunos, el cirujano extrae
una biopsia del tumor primario y en los ganglios regionales sospechosos
se practica una biopsia mediante aspiración con aguja fina para establecer
el diagnóstico, tras lo cual se remite al paciente para radioterapia
definitiva. Es posible obtener información crucial sobre la delimitación
del tumor mediante procedimientos endoscópicos quirúrgicos incluso a
veces en la consulta, antes de proseguir con tratamientos no quirúrgicos
definitivos.
2. Tratamiento adyuvante o complementario. Una vez resecado el tumor,
los pacientes con enfermedad local avanzada suelen recibir tratamiento
adyuvante complementario con radioterapia postoperatoria (POART,
postoperative radiation) o con radioterapia y quimioterapia postoperatoria
(POACRT, postoperative radiation and concurrent chemotherapy).
También se recomienda cuando están afectados uno o más ganglios
cervicales y en caso de afectación perineural, invasión linfovascular y
márgenes quirúrgicos positivos en el lugar de la resección del tumor
primario. La dosis de radioterapia total como tratamiento complementario
es de 60-66 Gy, administrada sobre el tumor primario y los ganglios
afectados, y de 50 Gy para disminuir el riesgo de estaciones ganglionares
en el cuello. La duración de la radioterapia es de 6-7 semanas y el
momento óptimo para iniciar el tratamiento es una vez transcurridas 4-6
semanas desde la cirugía. El esquema de fraccionamiento exacto, los
portales y el uso de una dosis de radiación de refuerzo vienen
determinados por el foco tumoral. La POACRT se recomienda en los
tumores con características anatomopatológicas de alto riesgo: afectación
de ganglios linfáticos cervicales con extensión extraganglionar y
márgenes quirúrgicos positivos, o ambos (N Engl J Med 2004;350:1937;
N Engl J Med 2004;350:1945). Algunos especialistas también consideran

202
 las características de alto riesgo siguientes: tumores con invasión
perineural y linfovascular, múltiples ganglios cervicales positivos y
tumores primarios de gran tamaño (T3 o T4), o ambos.
3. Quimiorradioterapia definitiva. La administración simultánea de
quimioterapia y radioterapia (QRT) constituye la norma asistencial para el
tratamiento no quirúrgico del cáncer avanzado de cabeza y cuello en los
pacientes capaces de tolerar este tratamiento (aquellos con buen estado
funcional y con pocos o ningún proceso mórbido asociado). En el
metaanálisis MACH-NC de 93 estudios aleatorizados de 17 346 pacientes
se demostró que la QRT lograba beneficios significativos en la
supervivencia global comparada con la radioterapia sola (Radioth Oncol
2009;92:4). El beneficio obtenido sobre la supervivencia global con el uso
de QRT es del 6,5% a los 5 años. Sin embargo, los efectos adversos
agudos (sobre todo mucositis y disfunción renal) de la QRT son mayores
que los de la radiación sola, lo que podría explicar en parte por qué es
mayor el beneficio aportado por la QRT en pacientes menores de 60 años,
con un estado funcional bueno y pocas enfermedades asociadas.
Actualmente se combinan diferentes quimioterápicos con la
radioterapia, aunque el más utilizado es el cisplatino. Recientemente se
demostró que el cetuximab, un inhibidor del EGFR, también mejoraba la
supervivencia global cuando se administraba simultáneamente con la
radioterapia definitiva. Otros quimioterápicos que pueden asociarse a la
radiación son el carboplatino o los taxanos (paclitaxel o docetaxel).
El cisplatino es actualmente el fármaco de referencia con el que se
comparan el resto de fármacos que se asocian a radioterapia en el CECC.
Dos pautas habituales consisten en 100 mg/m2 de cisplatino,
administrados los días 1, 22 y 43 de la radioterapia, o 30-40 mg/m2 de
cisplatino, administrados semanalmente durante la radioterapia.
En un estudio clínico aleatorizado en el que se comparaba el
cetuximab administrado simultáneamente con radioterapia frente a la
radioterapia sola para el tratamiento definitivo del carcinoma escamoso
local avanzado de orofaringe, laringe e hipofaringe, se demostró un
beneficio sobre la supervivencia global en el primer grupo. La dosis de
cetuximab (400 mg/m2) se administraba una semana antes de iniciar la
radiación, seguida de una dosis de 250 mg/m2 semanalmente durante todo
el tiempo que duraba la administración de la radioterapia (un total de
ocho dosis). La mediana de la supervivencia global aumentó desde 29,3
meses en el grupo sin cetuximab hasta 49 meses en el grupo tratado con
radioterapia y cetuximab (p = 0,006). La supervivencia a los 3 años era
mejor en el grupo tratado con cetuximab y radioterapia que en el grupo
que no recibió el quimioterápico (55% frente a 45%, p = 0,05,
respectivamente). Los efectos secundarios fueron parecidos en ambos
grupos, con la excepción de un riesgo mayor de efectos adversos cutáneos
(exantema acneiforme y dermatitis por radiación) y de reacciones por la

203
 infusión en el grupo tratado con cetuximab. Sorprendentemente, el riesgo
de mucositis con cetuximab y radioterapia era parecido al de la radiación
sola. En una actualización de este estudio se confirmó que el beneficio
sobre la supervivencia global al añadir cetuximab a la radioterapia se
mantenía durante los 5 años de seguimiento (Lancet Oncol 2010;11:21).
Asimismo, en un análisis retrospectivo de este estudio se observó una
asociación a exantema acneiforme de grado 2 o superior con una
supervivencia global y un control de la enfermedad mejores en el grupo
tratado con cetuximab y radioterapia. Merece la pena destacar que los
pacientes que se beneficiaban más del tratamiento combinado presentaban
las características fenotípicas de CECC asociado al VPH: localización
orofaríngea, edad más joven, antecedentes de tabaquismo limitados,
clasificación de estadio T baja y mejor estado funcional.
Así pues, la evidencia de nivel I respalda el uso de un solo fármaco, el
cisplatino o el cetuximab, combinado con radioterapia. Sin embargo, en
un estudio aleatorizado reciente (RTOG0522) se demostró que al añadir
cetuximab a una combinación de cisplatino y radioterapia aumentaban los
efectos secundarios y no se conseguía beneficio alguno. Al realizar un
análisis retrospectivo de estudios RTOG se documentaron tasas de control
de la enfermedad y de supervivencia global peores cuando las dosis
administradas de cisplatino eran menores que las dosis diana, avalando la
importancia de la intensidad de la dosis. Aún está por determinar el
beneficio que supone la adición de 5-FU o taxanos a la combinación de
cisplatino y radioterapia.
4. Cirugía de rescate (o de último recurso) tras la quimiorradioterapia
definitiva. Si no se consigue una respuesta tumoral completa después de
la QRT definitiva o si el cáncer reaparece local o regionalmente tras la
QRT, la resección quirúrgica de rescate del foco tumoral primario, de los
ganglios cervicales o de ambos puede mejorar la supervivencia a largo
plazo en algunos pacientes. Sin embargo, esta opción quirúrgica puede
resultar difícil desde el punto de vista técnico tras la QRT y el
procedimiento puede conllevar una morbilidad importante.
5. Quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia
definitiva. Los resultados de estudios clínicos aleatorizados sobre
quimioterapia de inducción han sido contradictorios. El metaanálisis
MACH-NC de estos estudios no demostraba un beneficio consistente
sobre la supervivencia con la quimioterapia de inducción, salvo en el
subgrupo de pacientes a los que se administraba cisplatino y 5-FU (PF). El
estudio TAX324 comparaba dos pautas de inducción diferentes,
consistentes en PF o PF más docetaxel (TPF), administrados antes de la
QRT definitiva con carboplatino administrado semanalmente (N Engl J
Med 2007;357:1705). Se comparó el régimen TPF (docetaxel 75 mg/m2 el
día 1, cisplatino 100 mg/m2 el día 1 y 5-FU 1 000 mg/m2 en infusión
continua a diario los días 1 a 4 cada 3 semanas) con el PF (cisplatino 100
mg/m2 el día 1 y 5-FU 1 000 mg/m2 en infusión continua a diario los días

204
1 a 5 cada 3 semanas) administrados en tres ciclos antes de la QRT
definitiva. La mediana de la supervivencia global aumentó
significativamente en el grupo tratado con TPF comparado con el que
recibió PF (70,6 meses frente a 30,1 meses; p = 0,0058). El beneficio
sobre la supervivencia global de TPF sobre PF persistía a los 6 años en un
análisis actualizado (Lancet Oncol 2011;12:153). El estudio TAX323 fue
un estudio clínico aleatorizado con un diseño similar en el que se
comparaba TPF con PF, salvo que todos los pacientes tenían una
enfermedad irresecable y todos fueron tratados sólo con radioterapia
definitiva (N Engl J Med 2007;357:1695). En este estudio también se
demostraba un beneficio sobre la supervivencia global en el grupo con
TPF comparado con el que recibió PF.
En el estudio PARADIGM se comparaba la quimioterapia de
inducción seguida de QRT definitiva con la QRT sola usando TPF como
quimioterapia de inducción (Lancet Oncol 2013;14:257). No hubo una
mejoría significativa en la supervivencia global con la quimioterapia de
inducción, relacionado posiblemente con la imposibilidad de acumular el
número deseado de pacientes y una supervivencia global inesperadamente
alta en ambos grupos, quizás debido en parte a la creciente incidencia de
carcinoma escamoso orofaríngeo (CEOF) asociado al VPH, que conlleva
un pronóstico mejor. En un estudio clínico aleatorizado publicado
recientemente por el Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group
(TTCC), la quimioterapia de inducción no mejoró la supervivencia libre
de progresión (SLP) ni la supervivencia global (Ann Oncol 2014;25:216).
Sin embargo, la mayoría de los pacientes del grupo tratado con
quimioterapia de inducción no recibió la dosis de radioterapia completa
debido a los efectos secundarios excesivos, que, discutiblemente, podrían
haberse mitigado con un tratamiento sintomático más intensivo. Aún
están pendientes los resultados de otro estudio aleatorizado (GCTCC
Italia) de quimioterapia de inducción seguida de QRT frente a QRT sola.
La quimioterapia de inducción también puede usarse como un método
para predecir la respuesta tumoral a la QRT. En los primeros estudios se
demostraba una respuesta favorable (parcial o completa) del foco tumoral
primario a la quimioterapia de inducción en función de la exploración
clínica prevista para un mejor control de la enfermedad a largo plazo tras
la QRT definitiva, mientras que si la respuesta del foco tumoral primario
a la quimioterapia de inducción no era favorable, había menos
posibilidades de que el cáncer curase sólo con QRT. Estos pacientes
suelen tratarse con cirugía, seguida de tratamiento adyuvante
postoperatorio.
Los estudios actuales están investigando el uso de la quimioterapia de
inducción como método para seleccionar a los pacientes con un
pronóstico favorable para ser candidatos a una desintensificación de la
QRT. El ECOG1308 es un estudio clínico en fase II de pacientes con
CEOF asociado al VPH en el que se utiliza la respuesta tumoral a la

205
 quimioterapia de inducción para dirigir a los pacientes hacia una dosis
estándar de RT (69,3 Gy, si no se logra una respuesta completa [RC]) o a
una dosis menor de RT (54 Gy, si se logra una RC). Todos los pacientes
recibieron cetuximab con la RT. En el seguimiento inicial, las
supervivencias libres de progresión al año fueron similares en ambos
grupos.
D. Tratamiento de la enfermedad con recurrencia local, regional o ambas.
En los pacientes con recurrencia local o regional debe valorarse la posibilidad
de una cirugía de rescate o de radioterapia. Cuando no es posible la primera y
se ha administrado previamente radioterapia, la quimioterapia simultánea con
repetición de la radiación puede ser eficaz en algunos pacientes. Sin embargo,
la tolerancia tisular, la magnitud de la radiación previa y los efectos
secundarios significativos limitan la recomendación sistemática de este
enfoque. Los pacientes que no son candidatos a terapias locales pueden
tratarse con quimioterapia paliativa.
E. Tratamiento de la enfermedad metastásica. La mediana de la
supervivencia global de los pacientes con CECC metastásico es de 6-8 meses.
Las localizaciones más frecuentes de estas metástasis son el pulmón, el hueso
y el hígado. El CEOF asociado al VPH puede mostrar patrones inusuales de
metástasis tardías y recurrencias multiorgánicas. Varios quimioterápicos
convencionales son activos frente al CECC y pueden paliar los síntomas,
entre ellos: cisplatino, carboplatino, 5-FU, paclitaxel, docetaxel, metotrexato,
pemetrexed, ifosfamida y gemcitabina. El tratamiento de primera línea más
frecuente es un platino combinado con un segundo fármaco, normalmente un
taxano o 5-FU. La quimioterapia combinada consigue una tasa de respuesta
tumoral mayor que la monoterapia, pero la mediana de la supervivencia
global es parecida con ambas opciones terapéuticas (J Clin Oncol
1992;10.2:257). La quimioterapia de primera línea logra una tasa de
respuesta tumoral del 20-40%. En el estudio ECOG1395 se observaban tasas
de respuesta, de supervivencia global y de efectos secundarios similares para
la combinación de cisplatino y 5-FU o paclitaxel (J Clin Oncol
2005;23:3562) (E1395). Además, en el estudio ECOG1393 no se
demostraban diferencias entre dosis de paclitaxel altas (175 mg/m2) y bajas
(135 mg/m2) cuando se combinaban con cisplatino (J Clin Oncol
2001;19:1088). La tasa de respuesta tumoral de la quimioterapia alternativa
estándar en los pacientes con CECC que no responde al platino es baja.
El cetuximab es activo como fármaco de primera línea y en el CECC que
no responde al platino. En un estudio clínico aleatorizado se demostraba que
la adición de cetuximab al cisplatino y 5-FU mejoraba significativamente la
mediana de la supervivencia global (10,1 meses frente a 7,4 meses,
respectivamente) y la SLP (5,6 meses frente a 3,3 meses, respectivamente) (N
Engl J Med 2008;359:1116). Este estudio fue el primero en demostrar un
beneficio de la supervivencia global con un fármaco dirigido en el CECC
incurable. En el CECC que no responde al platino, el cetuximab logró una
respuesta tumoral del 13% y una tasa de control de la enfermedad del 46% (J

206
 Clin Oncol 2007;25:2171). Sin embargo, la mediana del tiempo hasta la
progresión y la supervivencia global fueron sólo de 70 y 178 días,
respectivamente. El erlotinib y el gefitinib son inhibidores de la tirosina-
cinasa del EGFR que también se han usado para tratar los CECC. En un
estudio clínico en fase II, el erlotinib lograba una tasa de respuesta tumoral
del 4%, una tasa de control de la enfermedad del 38% y una mediana de la
supervivencia global de 6 meses (J Clin Oncol 2004;22:77). Con el gefitinib
se observaron resultados parecidos. Ambos fármacos se toleran bien y sus
efectos adversos más frecuentes son la fatiga, el exantema y la diarrea. La
adición de gefitinib al docetaxel no mejoraba los resultados en los pacientes
con CECC y pronóstico desfavorable (J Clin Oncol 2013;31:1405).
F. Complicaciones de la enfermedad
1. La aspiración con riesgo de neumonía debe tenerse en cuenta en el
paciente con fiebre o tos. La pérdida de peso o el riesgo de aspiración
pueden obligar a la colocación de una sonda de alimentación de
gastrostomía. En algunos pacientes es posible disminuir el riesgo de
aspiración con algunas posturas (maniobra de aducción mentoniana) o
modificando la dieta, y la consulta con un especialista en logopedia suele
ser de ayuda para la rehabilitación. La disnea obliga a la evaluación de la
vía respiratoria y la posible necesidad de realizar una traqueostomía.
2. Los tumores fungoides pueden ulcerarse, sangrar y obstruir las vías
respiratorias. La invasión de la carótida por el tumor puede ser el
acontecimiento final, que puede ir precedido por un episodio hemorrágico
«centinela».
3. Control del dolor. La incapacidad para deglutir puede limitar las
opciones analgésicas opiáceas. Los parches transdérmicos de fentanilo
permiten un alivio del dolor más prolongado, mientras que los elixires de
opiáceos concentrados se reservan para los dolores intercurrentes. Las
dosis de opiáceos deben ajustarse hasta lograr controlar el dolor. Los
tumores que invaden nervios en la base del cráneo pueden ocasionar
síndromes de dolor neuropático, para los que son de suma utilidad otros
coanalgésicos, como la amitriptilina o la gabapentina.
4. Los síndromes paraneoplásicos pueden consistir en hipercalcemia
secundaria a la secreción tumoral de PTHrP y un síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
G. Complicaciones del tratamiento
1. Las complicaciones quirúrgicas pueden afectar a la estética, el habla, la
permeabilidad de las vías respiratorias y la capacidad para deglutir. Las
técnicas reconstructivas con colgajos y prótesis pueden minimizar estos
problemas. La disección cervical puede causar debilidad de los hombros si
se reseca o se lesiona el XI par craneal. Tras una laringectomía total, una
punción transesofágica (PTE) puede permitir hablar, al derivar el aire
espirado hacia el esófago para hacer vibrar el tejido faríngeo restante o el
colgajo. La electrolaringe, un dispositivo manual que sirve de fuente

207
 vibradora para la fonación, puede usarse para que el paciente pueda
comunicarse después de la laringectomía.
2. Los efectos secundarios agudos de la radiación pueden consistir en
mucositis muy dolorosa, pérdida de la sensibilidad gustativa e
imposibilidad para deglutir. La candidiasis oral que complica la mucositis
puede tratarse con fármacos tópicos (nistatina o clotrimazol) o sistémicos
(fluconazol). Se puede usar una mezcla de volúmenes iguales de
suspensión de difenhidramina, nistatina, lidocaína viscosa y una
suspensión de hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio como
solución de enjuague oral tópica para la mucositis. Algunos pacientes con
mucositis más leves pueden preferir una solución compuesta de una
cucharadita de bicarbonato y media cucharadita de sal en un litro de agua.
Los opiáceos están indicados cuando el dolor es más intenso. Los efectos
adversos cutáneos en el área de sombra radiante deben tratarse con
emolientes como Aquaphor o Biafine, cubriendo la herida con apósitos si
estuviese indicado.
3. La xerostomía es uno de los efectos tardíos de la radiación y puede
solucionarse con hidratación oral frecuente o con pilocarpina. Esta última
puede ocasionar sudores molestos, sobre todo en dosis altas. Existe saliva
artificial, pero la mayoría de los pacientes la rechaza. La caries dental es
un efecto secundario crónico que puede provocar la pérdida de piezas
dentales. Esta complicación puede minimizarse con una higiene dental
adecuada y administrando preparados de flúor. La osteorradionecrosis
puede tratarse de forma conservadora con antibióticos, desbridamiento
quirúrgico u oxigenoterapia hiperbárica. La fibrosis de los tejidos
cervicales puede provocar trismus, linfedema y pérdida de movilidad. Los
ejercicios pueden ser útiles para prevenir el trismus. Es posible que esté
afectada la deglución por la debilidad de los músculos constrictores
faríngeos y que se produzcan aspiraciones. El edema laríngeo puede
obligar a realizar una traqueostomía y debe hacer sospechar una posible
recurrencia de la enfermedad.
4. Los efectos secundarios de la quimioterapia varían dependiendo de los
fármacos usados. Cuando se combina con radioterapia, puede aumentar la
gravedad de la mucositis. El cisplatino puede causar náuseas y vómitos,
nefrotoxicidad, neuropatía periférica, ototoxicidad y mielosupresión. El 5-
FU puede provocar mielosupresión y mucositis. Los taxanos pueden
ocasionar alopecia, mielosupresión, mialgias y reacciones alérgicas. El
cetuximab se asocia a exantema acneiforme, sequedad y fisuras de la piel,
inflamación paroniquial y reacciones de hipersensibilidad por la infusión.
El exantema puede tratarse con minociclina.
IV. LABIO Y CAVIDAD ORAL
A. Anatomía. El cáncer de labio y de la cavidad oral (bucal) es la neoplasia
maligna de cabeza y cuello más frecuente y representa el 30% del total. Las
localizaciones contenidas en este grupo son tumores que se originan en el
labio, el suelo de la boca, los dos tercios anteriores de la lengua, la mucosa

208
 bucal, las encías, el paladar duro y el trígono retromolar.
B. Presentación. Aunque se trata de una región de fácil acceso, los pacientes
suelen acudir tras un período largo de síntomas y con una enfermedad
avanzada. Pueden presentar lesiones orales no cicatrizadas, dolor en la boca o
el oído, trismus y pérdida de peso. La anamnesis pertinente debe valorar el
consumo de tabaco, incluido el tabaco de mascar, y el consumo de alcohol.
También deben observarse los problemas dentales y los antecedentes de
irritación crónica de mucosas y es esencial determinar el estado funcional de
la boca (mordida, masticación, deglución y habla).
En la exploración física deben valorarse a fondo las narinas, la cavidad
oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe mediante el examen físico y
con fibroendoscopia o con espejo. También es importante examinar la
presencia de trismus y la movilidad de la lengua. La lengua fija
(anquiloglosia) y el trismus sugieren lesiones avanzadas. La inspección de los
labios, la mucosa bucal, la lengua, el trígono retromolar y el suelo de la boca
debe realizarse mediante la palpación con un dedo enguantado. También
debe observarse el estado de la dentadura. Deben evaluarse todos los pares
craneales, así como descartar la presencia de adenopatías cervicales. Los
ganglios cervicales de nivel 1 se localizan en la región submandibular-
submentoniana, los de nivel 2 en el tercio proximal del músculo
esternocleidomastoideo en el ángulo de la mandíbula, los de nivel 3 a lo largo
del tercio medio del músculo esternocleidomastoideo, los de nivel 4 a lo
largo del tercio distal del músculo esternocleidomastoideo y los de nivel 5 en
el triángulo posterior. Los tumores malignos del labio y la cavidad oral
suelen metastatizar en primer lugar en los ganglios de los niveles 1 y 2.
C. Estadificación. Aparte de la anamnesis y la exploración física, la
estadificación debe incluir una exploración bajo anestesia (EBA) e imágenes
radiológicas. La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética
(RM) de la cabeza y el cuello permiten comprender mejor la extensión del
cáncer desde el punto de vista anatómico. La TC muestra los detalles de la
afectación ósea, mientras que la RM proporciona una imagen mejor de la
afectación de partes blandas. Ambas técnicas suelen ser complementarias. La
radiografía panorámica dental puede ser de gran utilidad para examinar la
afectación ósea mandibular. La TC de tórax permite descartar la presencia de
metástasis pulmonares. La combinación de la tomografía por emisión de
positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (FDG) y TC se utiliza
ampliamente para la estadificación de los pacientes con enfermedad avanzada
y puede ayudar a diseñar la planeación de las áreas de sombra radiante.
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso (epidermoide) es el tipo
histológico más importante de los tumores malignos labiales y bucales. Entre
las características anatomopatológicas adversas se encuentran la profundidad
de la invasión, la infiltración de los bordes, los tumores escasamente
diferenciados y la invasión linfovascular. Las características sarcomatoides,
de células fusiformes y basaloides también pueden augurar un mal
pronóstico. Otros rasgos histológicos menos frecuentes son el carcinoma

209
 quístico adenoideo y el cáncer mucoepidermoide de las glándulas salivales
menores. Todo esto se comentará con más detalle más adelante en este
mismo capítulo.
E. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma escamoso del labio y la
cavidad oral se manifiesta con mayor frecuencia como una enfermedad local
o locorregional, con una propagación relativamente tardía a focos situados a
distancia.
1. La cancerización de campo es un concepto importante en la evolución
natural del cáncer de cabeza y cuello, y en particular de los tumores de la
cavidad oral. Como la exposición de la mucosa a los cancerígenos del
tabaco es difusa a lo largo del tracto respiratorio y digestivo, el cáncer
invasivo puede estar rodeado de áreas de displasia o carcinoma in situ.
Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello tienen más riesgo de
desarrollar otros tumores malignos primarios en la cabeza y el cuello, el
pulmón y el esófago. El riesgo es de aproximadamente un 3-4% al año y
por lo general se estrecha hasta un riesgo de por vida del 20-25% en los
supervivientes del primer carcinoma escamoso de cabeza y cuello tratado.
2. La leucoplasia y la eritroleucoplasia son lesiones premalignas de la
mucosa oral asociadas a la lesión epitelial secundaria al tabaco y al etanol.
La leucoplasia es una zona de mucosa blanquecina que no puede
desprenderse raspándola. La eritroleucoplasia puede tener una coloración
rojiza y aterciopelada y normalmente muestra displasia o carcinoma in
situ en la biopsia. El riesgo de transformación maligna aumenta con la
duración de estas lesiones y es mayor en la eritroleucoplasia que en la
leucoplasia.
El tratamiento puede consistir en la vigilancia o la resección
quirúrgica, sobre todo en caso de displasia de alto grado. Los primeros
estudios de retinoides como la isotretinoína (ácido 13 cis-retinoico)
lograron resultados prometedores en el tratamiento de la leucoplasia. La
isotretinoína (1,5 mg/kg/día por vía oral durante 3 meses, seguido de 0,5
mg/kg/día) lograba una tasa de respuesta del 55% y la mayoría de los
pacientes mantenía esa respuesta a lo largo de 1 año. Sin embargo, en un
estudio aleatorizado a gran escala no pudo demostrarse una disminución
en el riesgo de aparición de segundos tumores malignos o de recurrencias
del cáncer primario con la isotretinoína en los pacientes que habían sido
tratados con radioterapia definitiva para un CECC en estadios I y II (J
Natl Cancer Inst 2006;98:441). Este estudio clínico demostraba que el
abandono del tabaquismo tras la radioterapia del CECC se asociaba a un
riesgo significativamente menor de aparición de segundos tumores
malignos y una mejoría de la supervivencia global al comparar con los
individuos que seguían fumando.
F. Tratamiento del carcinoma escamoso del labio y la cavidad oral
1. Estadios I y II. La mayoría de los pacientes se tratan únicamente con
cirugía. Las disecciones cervicales se llevan a cabo en los pacientes con

210
 tumores gruesos (> 3-5 mm) o de gran tamaño. La radiación es una
alternativa a la cirugía en los pacientes que rechazan la cirugía o que no
son candidatos a ella.
2. Estadios III y IV. La mayoría de los pacientes se tratan con cirugía,
seguida de un tratamiento adyuvante (complementario) en función de sus
características anatomopatológicas. La QRT es una alternativa a la cirugía
en los pacientes que rechazan la cirugía o que no son candidatos a ella.
V. OROFARINGE
A. Anatomía. El cáncer de orofaringe incluye localizaciones en el paladar
blando, las amígdalas palatinas, las paredes orofaríngeas posterior y lateral y
la base de la lengua. Sus bordes incluyen la unión del paladar duro y blando,
el arco amigdalino y las papilas circunvaladas de la lengua.
B. Presentación. Muchas de las características descritas anteriormente para los
tumores malignos de la cavidad oral pueden aplicarse a los de la orofaringe.
1. La anamnesis pertinente debe incluir la valoración del consumo de
tabaco y alcohol y de las enfermedades asociadas. También debe
observarse la presencia de odinofagia, disfagia, masas cervicales, otalgia,
trismus y pérdida de peso.
2. La exploración física comprende la valoración del estado general, un
examen completo de las narinas, la cavidad oral, la orofaringe, la
hipofaringe y la laringe, y del cuello y los pares craneales. Debe evaluarse
la presencia de trismus, el estado de la dentadura y el movimiento o la
atrofia de la lengua, junto con la palpación de la lengua, las amígdalas y el
paladar blando. También deben explorarse los ganglios linfáticos
midiendo los ganglios palpables, observando su tamaño, su nivel y si están
fijos al tejido subyacente. Los tumores primarios de la orofaringe suelen
metastatizar en primer lugar en los ganglios de los niveles 2 y 3.
C. Estadificación. Junto con la anamnesis y la exploración física, la
estadificación de los pacientes con carcinomas orofaríngeos consta de
pruebas de imagen, EBA con biopsia de la lesión primaria y la evaluación de
las metástasis a distancia y de otros tumores primarios simultáneos. Debe
realizarse una TC o una RM del foco primario y del cuello, así como una TC
del tórax. Suele realizarse una PET-FDG/TC. La estadificación del cáncer
orofaríngeo se define por el tamaño y la magnitud del tumor primario, la
extensión de la afectación ganglionar y la presencia o ausencia de metástasis
a distancia.
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso es el tipo histológico
predominante en más del 90% de los tumores malignos de la orofaringe.
Otras histologías menos frecuentes son los linfomas que afectan al anillo de
Waldeyer (amígdalas palatinas y linguales, y adenoides), los melanomas
mucosos y los tumores que se originan en las glándulas salivales menores que
se extienden a la mucosa, como adenocarcinomas, carcinomas quísticos
adenoideos y carcinomas mucoepidermoides. Debe distinguirse entre los
carcinomas escamosos bien diferenciados y los poco diferenciados. Los

211
 rasgos anatomopatológicos adversos son la profundidad de la invasión, la
infiltración de los bordes, los tumores poco diferenciados y la invasión
perineural y linfovascular. La diferenciación sarcomatoide o los rasgos
basaloides también auguran un mal pronóstico.
Los tumores malignos orofaríngeos cada vez son más frecuentes en
pacientes jóvenes con una exposición previa al tabaco escasa o nula (J Clin
Oncol 2013;31:4550). La mayoría de estos pacientes son varones de raza
blanca entre los 40-60 años y que acuden con una masa cervical de nivel 2 o
3. Típicamente, estos tumores son carcinomas escamosos no queratinizantes
con gran positividad para la expresión de p16 (mediante tinción
inmunohistoquímica), un marcador secundario del VPH. El CEOF se
manifiesta a menudo con tumores primarios pequeños, ganglios cervicales
grandes y necróticos y tienen un pronóstico excelente con el tratamiento
multimodal actual. Sin embargo, el antecedente de tabaquismo como variable
continua aumenta el riesgo de recurrencia del cáncer (J Clin Oncol
2012;30:2102).
E. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma escamoso de la
orofaringe suele manifestarse en forma de enfermedad local en estadio
avanzado. Una proporción significativa de los pacientes que acuden con
masas cervicales de nivel 2 o 3 y un carcinoma escamoso primario
desconocido tienen un CEOF asociado al VPH que se detecta en la EBA con
microscopio quirúrgico y con biopsias dirigidas. En el CEOF asociado al
tabaquismo, los efectos del tabaco y el alcohol sobre la mucosa aumentan el
riesgo de aparición de segundos carcinomas primarios debido a la
cancerización de campo.
F. Tratamiento del CEOF
1. Estadios I y II. Los pacientes pueden tratarse con cirugía mediante
resección del tumor primario y posiblemente de los ganglios cervicales de
riesgo. La radiación proporciona un contrapeso clínico a la cirugía, y es
una alternativa en los pacientes que rechazan la cirugía o que no son
candidatos a ésta.
2. Estadios III y IV. Los pacientes pueden tratarse con cirugía, mediante
resección del tumor primario y de los ganglios cervicales de riesgo y con
afectación macroscópica, seguido de un tratamiento adyuvante en función
de sus características anatomopatológicas, QRT o quimioterapia de
inducción seguida de QRT (Cancer 2013;119:766). No está claro que
existan diferencias en las tasas de control global de la enfermedad entre
estos dos enfoques terapéuticos.
VI. LARINGE E HIPOFARINGE
A. Anatomía. Los tumores malignos de laringe e hipofaringe plantean retos
terapéuticos por su papel clave en la deglución y el habla. Por este motivo,
estas localizaciones se han asociado a la mayor cantidad de trabajos de
investigación sobre preservación de órganos, a intentos para evitar la
laringectomía total, manteniendo a la vez la mejor probabilidad de curación.

212
 Los límites de la hipofaringe son el hueso hioides por arriba y el borde
inferior del cricoides por abajo. Los tumores en esta zona pueden dividirse en
los que se originan en los senos piriformes, en la pared posterior de la
hipofaringe y en el área poscricoidea. Los tumores de la laringe pueden
dividirse en los que se localizan predominantemente por encima de las
cuerdas vocales verdaderas (supraglóticos), en las cuerdas vocales verdaderas
(glóticos) o por debajo (subglóticos). Los tumores malignos de la laringe son
bastante más frecuentes que los de la hipofaringe.
B. Presentación. Las manifestaciones de los tumores malignos de laringe e
hipofaringe varían notablemente en función de su localización primaria. Los
tumores de laringe supraglóticos o del seno piriforme se diagnostican a
menudo únicamente tras la aparición de metástasis cervicales, debido a su
mayor acceso al drenaje linfático y por síntomas imprecisos como disfagia u
odinofagia. Por el contrario, los cánceres glóticos se manifiestan con
ronquera, a menudo a pesar del pequeño tamaño del tumor, y los tumores
pueden permanecer localizados en el foco primario hasta que invaden el
cartílago tiroides. Los tumores malignos de laringe e hipofaringe pueden
obstruir las vías respiratorias, provocando la aparición de estridor y la
necesidad de una traqueostomía inmediata. También es frecuente que el
paciente haya perdido peso.
1. La anamnesis pertinente debe incluir el consumo de tabaco y alcohol, la
existencia de enfermedades asociadas y la presencia de síntomas como
disfagia, odinofagia, pérdida de peso, disnea y ronquera. La parálisis
unilateral de una cuerda vocal puede provocar una alteración del habla con
el uso más prolongado de la voz y que mejora con reposo. También
pueden presentar disnea progresiva al hablar. Se deben descartar los
síntomas de aspiración, al igual que un antecedente de reflujo
gastroesofágico.
2. La exploración física debe comprender la determinación del estado
general, una evaluación completa de la cavidad oral, la orofaringe, la
hipofaringe y la laringe mediante exploración indirecta o
fibrolaringoscopia, pruebas de los pares craneales y palpación del cuello.
La palpación y la visualización de la base de la lengua permiten descartar
una extensión superior del tumor hacia esta zona. La acumulación de
saliva en la hipofaringe puede dificultar el examen en la consulta y
requiere una visualización mejor en el momento de la EBA y la biopsia.
Hay que descartar la fijación de la cuerda vocal verdadera, ya que este
dato modifica la estadificación y son de gran utilidad los diagramas de
extensión de la lesión.
C. Estadificación. La estadificación de los tumores malignos de laringe e
hipofaringe obliga a realizar una EBA con biopsia para determinar la
extensión de la lesión y la búsqueda de tumores malignos primarios
simultáneos. La TC o la RM permiten definir la extensión de la enfermedad
primaria y los ganglios linfáticos afectados. La TC de tórax, la FDG-PET/TC
o ambas modalidades, se usan para valorar la presencia de metástasis a

213
 distancia y de segundos tumores malignos primarios. Debe valorarse la
tendencia del cartílago tiroides a mostrar calcificaciones irregulares, ya que
esto puede dar lugar a una sobreestimación de la invasión cartilaginosa en la
estadificación. Además del tamaño del tumor primario, los criterios de
estadificación para el tumor primario (estadio T) incluyen la posibilidad de
afectaciones en localizaciones secundarias adyacentes de la hipofaringe (seno
piriforme, pared faríngea y región poscricoidea) o de la zona laríngea
supraglótica (zonas suprahioidea e infrahioidea de la epiglotis, pliegues
aritenoepiglóticos, aritenoides y cuerdas vocales falsas).
D. Anatomía patológica. El carcinoma escamoso, o una de sus variantes, es la
descripción histológica de más del 95% de los tumores que se originan en la
laringe y la hipofaringe. La histología de los tumores de las glándulas
salivales menores (quístico adenoideo, adenocarcinoma y carcinoma
mucoepidermoide) es menos frecuente. La zona supraglótica laríngea puede
ser la localización de carcinomas de células pequeñas neuroendocrinos que es
preciso diferenciar, dada su tendencia a propagarse a distancia y su
sensibilidad a la quimioterapia y la radioterapia.
E. Enfoque terapéutico según el estadio
1. Estadio I y II. La enfermedad en los estadios iniciales tiene más
probabilidades de diagnosticarse en los carcinomas glóticos por los
síntomas de ronquera precoces. El enfoque primario puede consistir en la
resección quirúrgica o en radioterapia, con tasas de curación similares. En
la mayoría de los casos puede realizarse un planteamiento quirúrgico
conservando la laringe, como la resección endoscópica transoral con láser,
por vía supraglótica abierta o mediante hemilaringectomía vertical abierta.
Estos enfoques permiten conservar el habla, pero pueden verse limitados
(sobre todo con los abordajes abiertos) por problemas de aspiración, que
pueden resultar problemáticos en pacientes con una neumopatía crónica
(problema muy común en pacientes con alto índice tabáquico). La calidad
de la voz después del tratamiento suele ser excelente con la cirugía
transoral y radioterapia, pero puede que sea peor con los abordajes
abiertos.
2. Estadios III y IV. El enfoque tradicional de los tumores locales
avanzados de laringe e hipofaringe ha sido la resección quirúrgica, con
laringectomía total o laringofaringectomía y radioterapia complementaria.
Sin embargo, la QRT también resulta eficaz y permite conservar el habla y
la deglución en la mayoría de los pacientes.
El interés en la conservación de la laringe dio paso a estudios clínicos
de quimioterapia y radioterapia, en un intento por evitar la laringectomía
total y preservar la anatomía y la función. En el estudio Veterans
Administration (VA) Larynx Trial se comparaba la laringectomía y la
radioterapia adyuvante postoperatoria con quimioterapia de inducción
seguida de radioterapia definitiva, para aquellos pacientes cuyos tumores
respondían favorablemente a la quimioterapia de inducción y la
laringectomía total y la radioterapia adyuvante, para aquellos pacientes

214
cuyos tumores no respondían favorablemente a la quimioterapia de
inducción (N Engl J Med 1991;324:1685). Se administró cisplatino y 5-
FU cada 3 semanas, valorándose la respuesta del tumor primario después
del segundo ciclo. Los pacientes con tumores que respondían
favorablemente recibieron un ciclo adicional de quimioterapia seguido de
radioterapia definitiva, mientras que los pacientes cuyos tumores no
respondieron favorablemente se sometieron a una laringectomía total
seguida de radioterapia complementaria. Los pacientes con enfermedad
local recurrente o persistente tras la radioterapia se sometieron a una
laringectomía total de rescate. Este planteamiento terapéutico logró una
supervivencia global equivalente con quimioterapia de inducción y
radioterapia comparada con la laringectomía total y radioterapia
complementaria, y permitió que un 64% de los supervivientes del grupo
de tratamiento no quirúrgico conservasen la laringe.
Un estudio de la European Organization for the Research and
Treatment of Cancer (EORTC) en tumores malignos del seno piriforme
comparó los resultados de la resección quirúrgica y la radioterapia
complementaria con una estrategia similar con quimioterapia de
inducción y radioterapia (N Engl J Med 2003;349:2091). Los pacientes
fueron distribuidos al azar para someterse a cirugía y radioterapia
adyuvante o quimioterapia de inducción con cisplatino y 5-FU, seguida de
radioterapia definitiva. Los pacientes con tumores quimiosensibles
evaluados después del primer ciclo recibieron un total de tres ciclos de
quimioterapia seguidos de radioterapia definitiva con cirugía de rescate en
aquellos que no respondían a la quimioterapia o en aquellos con
enfermedad persistente o recurrente tras la radiación definitiva. Al igual
que en el estudio VA de laringe, la supervivencia global era equivalente
para estos dos enfoques terapéuticos y se lograba una conservación
funcional de la laringe a los 3 años en el 42% de los pacientes (IC 95%,
31-53%) en el grupo de quimioterapia de inducción.
El RTOG91-11 era un estudio aleatorizado en tres grupos en el que se
comparaba la quimioterapia de inducción seguida de radioterapia
definitiva (administrada según el estudio VA) con la QRT y con
radioterapia exclusivamente. El grupo tratado con QRT recibió tres ciclos
con dosis altas (100 mg/m2) de cisplatino en bolo cada 21 días,
coincidiendo con la radioterapia. Los candidatos a este régimen eran
pacientes con cáncer laríngeo en estadio III o IV que necesitarían una
laringectomíaa total como tratamiento quirúrgico. Los pacientes con
tumores primarios T4 se excluyeron si presentaban más de una invasión
mínima del cartílago tiroides o si el tumor se extendía más de 1 cm hacia
la base de la lengua. La tasa de conservación de la laringe fue
significativamente mayor con la QRT comparada con la quimioterapia de
inducción seguida de radioterapia y con radioterapia sola (83,6% frente a
70,5% y frente a 65,7%, respectivamente). La tasa de supervivencia
global a los 5 años era parecida en los tres grupos (55%). El seguimiento

215
 a largo plazo (10 años) del estudio RTOG91-11 mostró que la
quimioterapia de inducción seguida de radioterapia y la QRT presentaban
una supervivencia libre de afectación laríngea similar, mientras que los
fallecimientos no debidos al cáncer de laringe ni al tratamiento eran más
numerosos con la QRT (30,8% frente a 20,8% con quimioterapia de
inducción frente al 16,9% solamente con radioterapia) (J Clin Oncol
2013;31:845). En conjunto, estos estudios demuestran la posibilidad de
conservación del órgano en la mayoría de los casos de tumores malignos
locales avanzados de laringe e hipofaringe sin afectar de forma adversa a
la supervivencia.
El estudio TREMLIN era un estudio aleatorizado en fase II que
comparaba la quimioterapia de inducción con TPF seguida de QRT con
cisplatino o con cetuximab en los pacientes que respondían
favorablemente (J Clin Oncol 2013;31:853). Los que respondían mal se
sometían a cirugía de rescate. No se apreciaron diferencias significativas
en la conservación precoz de la laringe ni en la supervivencia global en
los dos grupos. Es preciso prolongar el seguimiento de este estudio para
determinar si se mantienen los resultados.
F. Evolución natural de la enfermedad. El control locorregional es uno de los
retos más importantes del tratamiento de los pacientes con cáncer de laringe e
hipofaringe. La ausencia de síntomas en las fases iniciales del cáncer del seno
piriforme contrasta con la aparición frecuente de síntomas (ronquera) en las
fases iniciales del cáncer glótico. El efecto de la anatomía, que confina a
numerosos cánceres laríngeos en el foco primario al estar rodeado por el
cartílago tiroides, contrasta con la enfermedad avanzada que se aprecia
normalmente en los cánceres hipofaríngeos, que presentan típicamente una
diseminación submucosa y linfovascular local. Aunque la mayor parte de las
recurrencias de los tumores malignos laríngeos e hipofaríngeos se producen
en los 3 primeros años después del tratamiento, está justificada la vigilancia
continuada para descartar el desarrollo de tumores malignos primarios
metacrónicos de cabeza y cuello. A todos los pacientes se les debe aconsejar
repetidamente sobre los beneficios que supone abandonar el consumo de
tabaco. Además, los pacientes con cáncer de laringe e hipofaringe corren un
riesgo importante de desarrollar posteriormente un cáncer de pulmón.
VII. CÁNCER DE NASOFARINGE
A. Anatomía. Los bordes de la nasofaringe son las coanas (anterior), el paladar
blando (inferior) y las paredes laterales, incluyendo la fosa de Rosenmuller y
los orificios de las trompas de Eustaquio. Su techo inclinado a lo largo de la
base del cráneo (superior y posterior) se sitúa muy cerca del agujero rasgado
anterior y la arteria carótida a su entrada en el seno cavernoso. Los tumores
pueden extenderse a través del agujero oval para acceder a la fosa craneal
media y el seno cavernoso con el acceso a los nervios oculomotor (III par
craneal), troclear (IV par craneal), trigémino (V par craneal) y motor ocular
externo (VI par craneal). En los casos avanzados puede existir invasión del
nervio óptico (II par craneal) y de la órbita. La vascularización linfática es

216
 abundante con ganglios retrofaríngeos, incluidos los ganglios retrofaríngeos
laterales (de Rouvière), que representan una vía de diseminación importante.
B. Presentación. La presentación del cáncer nasofaríngeo tiene numerosas
características singulares. Los síntomas en el momento del diagnóstico
pueden guardar relación con la localización primaria, con la enfermedad del
cuello o con las metástasis a distancia. La epidemiología de este cáncer
difiere de la de otras localizaciones en la cabeza y el cuello. Entre sus causas
se encuentran la infección por el VEB, la infección por el VPH y el
tabaquismo.
1. La anamnesis adecuada puede incluir factores geográficos, genéticos y
ambientales. La mayor incidencia de cáncer nasofaríngeo se sitúa en la
zona sur de China y en el sudeste asiático. Los factores genéticos
relacionados con la respuesta del huésped a la infección por el VEB
pueden explicar la mayor incidencia en personas de ascendencia asiática.
Se han implicado otros factores de riesgo, como la dieta (consumo de
pescado salado y un consumo escaso de frutas y verduras frescas) y el
tabaquismo. Los síntomas pueden consistir en la presencia de una masa
cervical indolora, obstrucción nasal, epistaxis, cefaleas, síntomas de
sinusitis persistente, disfagia, odinofagia, disfunción de la trompa de
Eustaquio con un exudado estéril en el oído medio, o neuropatías
craneales (sobre todo de los nervios motor ocular externo y trigémino). La
presencia de trismus puede indicar invasión de la región pterigoidea.
2. La exploración física debe comprender el estado general, una evaluación
completa de las narinas y la cavidad oral y una exploración detallada de
los pares craneales. La proptosis puede indicar invasión orbitaria. Es
conveniente el examen de la nasofaringe mediante fibroendoscopia o la
exploración bajo anestesia con obtención de muestras para biopsia. Debe
observarse el estado de la dentadura, ya que cualquier restauración o
extracción dental debe preceder al inicio de la radioterapia. Deben
palparse los ganglios cervicales y hay que medir el tamaño de los que
resulten palpables y medibles.
C. Estadificación. Junto con la anamnesis y la exploración física, la
estadificación de los tumores malignos nasofaríngeos incluye un diagnóstico
por imagen con RM y TC desde la base del cráneo hasta las clavículas, EBA
y TC de tórax o FDG-PET/TC en busca de metástasis a distancia. La RM y la
TC son modalidades complementarias y son útiles para delimitar la extensión
de la enfermedad debida a la afectación precoz de la base del cráneo. El
sistema de estadificación ganglionar cervical es diferente en el cáncer
nasofaríngeo comparado con otras localizaciones del cáncer de cabeza y
cuello. El estadio T se subdivide en T0 (sin evidencia de tumor primario), T1
(sin extensión parafaríngea), T2 (extensión parafaríngea), T3 (afectación de
la base del cráneo de los senos paranasales) y T4 (afectación de pares
craneales, hipofaringe, órbita, fosa infratemporal o extensión intracraneal). El
sistema de estadificación ganglionar es N0 (sin metástasis ganglionares
regionales), N1 (metástasis unilaterales en los ganglios cervicales ≤ 6 cm por

217
 encima de la fosa clavicular, ganglios retrofaríngeos unilaterales o bilaterales
≤ 6 cm, o ambos), N2 (ganglios cervicales bilaterales ≤ 6 cm) y N3 (ganglios
> 6 cm o extensión a la fosa supraclavicular). El estadio I se define como
T1N0M0, el estadio II por T1N1M0 o T2N0-1M0, y el estadio III como T1-
2N2M0 o T3N0-2M0. El estadio IV se subdivide en IVA (T4N0-2M0), IVB
(T0-4, N3M0) y IVC (cualquier T y N más M1).
D. Anatomía patológica. Los carcinomas representan el 85% de los tumores de
la nasofaringe (son menos frecuentes los linfomas, adenocarcinomas,
melanomas, plasmacitomas, rabdomiosarcomas y otros). El carcinoma
nasofaríngeo se clasifica según un esquema de la Organización Mundial de la
Salud (OMS). El tipo 1 de la OMS es el carcinoma escamoso queratinizante.
El tipo 2 es el carcinoma escamoso no queratinizante y el tipo 3 es el
carcinoma indiferenciado (linfoepitelioma). Los tumores relacionados con el
VEB son los que guardan una relación más estrecha con la histología de los
tipos 3 y 2 de la OMS. Recientemente se ha demostrado que el carcinoma
nasofaríngeo también se asocia infrecuentemente a la infección por VPH.
E. Enfoque terapéutico según el estadio
1. La enfermedad en estadio inicial se diagnostica en raras ocasiones en el
mundo occidental debido a la ausencia de síntomas y a la falta de
programas de cribado por la rareza de la enfermedad. La radioterapia sola
suele ser el tratamiento habitual para estos estadios iniciales. Puede
considerarse la resección quirúrgica o la radioterapia repetida en el caso
inusual de recurrencia local.
2. La enfermedad en estado avanzado se trata con QRT. En el estudio
clínico Intergroup 0099 se demostró una mejoría de la supervivencia
global con QRT comparada con la radioterapia sola (J Clin Oncol
1998;16:1310). En este estudio aleatorizado se comparó la radioterapia
(70 Gy) sola con la QRT (con cisplatino 100 mg/m2 cada 21 días, para un
total de tres dosis) y tres ciclos de cisplatino y 5-FU adyuvantes cada 4
semanas tras la finalización de la QRT. La supervivencia libre de
progresión a los 3 años fue del 24% frente al 69% (p < 0,001) y la
supervivencia global a los 3 años fue del 47% frente al 78% (p = 0,005)
para la radioterapia sola frente a la QRT, respectivamente. En este estudio
se incluyeron los tres tipos de la OMS. Otros estudios aleatorizados
confirmaron los beneficios de la QRT sobre la radioterapia sola en grupos
de población con un gran número de tumores fomentados por el VEB y en
la enfermedad en estadio II. Los estudios aleatorizados también han
establecido que la quimioterapia complementaria no mejora los resultados
después de la QRT (Lancet Oncol 2012;13:163) y que el carboplatino no
era inferior al cisplatino cuando se administraba simultáneamente con la
radioterapia (Euro J Cancer 2007;43:1399).
F. Evolución natural de la enfermedad. El carcinoma nasofaríngeo es una
enfermedad con características singulares, como la presentación a una edad
más temprana comparado con otras localizaciones de tumores malignos de

218
 cabeza y cuello y una incidencia más elevada en áreas geográficas endémicas.
La mayoría de los pacientes acude con una enfermedad local avanzada y
durante muchas décadas el patrón de recurrencia más frecuente era el fracaso
locorregional. Sin embargo, con la aparición de técnicas combinadas de QRT
y radiación avanzada, actualmente el fracaso a distancia es más frecuente y el
riesgo de metástasis a distancia es mayor que en otras localizaciones. El papel
de los factores genéticos y del VEB son de sobra conocidos, pero poco
entendidos. Es posible identificar un grupo con riesgo de recurrencia de la
enfermedad con títulos virales determinados mediante reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) que permanecen elevados o que aumentan después del
tratamiento.
VIII. TUMORES MENOS FRECUENTES DE CABEZA Y CUELLO
A. Los tumores malignos de las glándulas salivales se originan con mayor
frecuencia en las glándulas submandibulares, sublinguales o las glándulas
salivales menores que revisten la mucosa de la zona superior del tracto
respiratorio y digestivo.
1. Anatomía patológica. La histología del carcinoma de las glándulas
salivales es variable. La invasión perineural, los tumores de alto grado y
las metástasis ganglionares son rasgos de mal pronóstico.
a. Los carcinomas mucoepidermoides constituyen el tipo más
frecuente, se originan en la glándula parótida y se dividen en
carcinomas de grados bajo, intermedio o alto. Los tumores de bajo
grado responden bien a la resección quirúrgica, mientras que los de
alto grado se asocian a una invasión local más intensa y con metástasis
ganglionares y a distancia.
b. El carcinoma quístico adenoideo es el tipo histológico más frecuente
en las glándulas salivales submandibulares y menores. La invasión
perineural puede provocar parálisis del nervio facial (VII par craneal)
y afectar a la base del cráneo. También se clasifica por grados y
muestra una incidencia significativa de metástasis a distancia. Los
pacientes con metástasis pulmonares tienen una supervivencia mucho
más prolongada que los que las desarrollan en el hígado o el hueso,
que son menos frecuentes.
c. Los tumores mixtos malignos (carcinoma ex-adenoma pleomorfo) se
originan a partir de un tumor mixto benigno previo (adenoma
pleomorfo).
d. Los adenocarcinomas se originan fundamentalmente a partir de las
glándulas salivales menores, aunque también pueden hacerlo desde las
mayores. Tienen un comportamiento agresivo y un riesgo importante
de metástasis a distancia. Los adenocarcinomas polimorfos de bajo
grado se originan en la cavidad oral y tienen un pronóstico excelente
con la resección completa.
e. Los carcinomas de células acinares suelen originarse en la glándula
parótida. Típicamente, son tumores de bajo grado y crecimiento lento,

219
 pero pueden invadir estructuras vecinas. Impredeciblemente, un
número reducido se comportará de un modo sumamente agresivo.
Pueden ser bilaterales y también pueden producirse recurrencias
tardías y metástasis a distancia.
f. Los carcinomas de células escamosas se originan en el conducto
excretor de las glándulas salivales y tienen una evolución agresiva, con
mal pronóstico a pesar de un tratamiento agresivo.
g. La enfermedad metastásica regional a los ganglios intraparotídeos
puede derivar de tumores malignos cutáneos de la cara, el cuero
cabelludo o las orejas. Se trata sobre todo de carcinomas escamosos,
melanomas y carcinomas de células de Merkel.
2. Tratamiento. El tratamiento de los tumores malignos de las glándulas
salivales es la resección quirúrgica. Cuando se localizan en la parótida, la
resección consiste en una parotidectomía total o superficial, dependiendo
de la localización del tumor y del tipo histológico. Cuando es posible, el
nervio facial puede conservarse. En los tumores de grado alto y bajo y con
un margen de resección positivo es útil la radioterapia complementaria.
Los tumores recurrentes o metastásicos pueden tratarse con quimioterapia,
con combinaciones de cisplatino, doxorubicina, 5-FU y ciclofosfamida.
En artículos recientes se ha documentado la expresión de receptores c-kit,
her-2-neu, EGFR y androgénicos o combinaciones de ellos, en los
tumores malignos de glándulas salivales y casos clínicos de respuesta
tumoral a terapias dirigidas (J Clin Oncol 2006;24:2673).
B. Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales son
infrecuentes e incluyen una amplia gama de variedades histológicas. Entre los
factores de riesgo se encuentran las exposiciones laborales al serrín, la
confección de calzado, el pulido del níquel y el medio de contraste
Thorotrast.
1. El carcinoma escamoso es el tipo más frecuente en la cavidad nasal y en
los senos paranasales, y la localización primaria más frecuente es el seno
maxilar. También pueden aparecer tumores en las glándulas salivales
menores. El enfoque terapéutico de elección es la resección quirúrgica con
radioterapia postoperatoria.
2. El estesioneuroblastoma (neuroblastoma olfatorio) se origina a partir del
neuroepitelio olfatorio. La resección quirúrgica y la radioterapia
complementaria constituyen el enfoque terapéutico de elección. No está
claro que la adición de quimioterapia a la radioterapia aporte algún
beneficio.
3. Los carcinomas indiferenciados sinunasales (CISN) son neoplasias
malignas epiteliales de alto grado que pueden aparecer con o sin
diferenciación neuroendocrina. El tratamiento ideal es motivo de
controversia y puede consistir en cirugía y radioterapia complementaria, o
QRT.
IX. TUMOR PRIMARIO DESCONOCIDO

220
 A. El paciente con una masa (tumoración) en el cuello puede carecer de una
localización primaria identificada en la inspección inicial de la cavidad oral y
la faringe. La ubicación (nivel) de la masa cervical debe dirigir la evaluación
detallada de las mucosas de la cabeza y el cuello que drenan a determinados
grupos ganglionares.
1. El procedimiento diagnóstico más importante de una masa cervical es la
aspiración con aguja fina para citología. La biopsia abierta debe
practicarse ante la sospecha de un linfoma. También debe explorarse la
glándula tiroidea, las parótidas y cualquier lesión cutánea sugestiva. Una
masa en la fosa supraclavicular debe conducir a la evaluación de posibles
focos primarios por debajo de las clavículas.
2. En caso de sospecha de carcinoma escamoso por la citología, debe
realizarse una EBA para intentar identificar la localización tumoral
primaria. La utilización de un microscopio quirúrgico o de un robot
quirúrgico durante la endoscopia podría facilitar la identificación del
tumor primario, sobre todo cuando son pequeños. Si no se encuentra el
foco primario, debe realizarse una amigdalectomía palatina bilateral u
homolateral y una amigdalectomía lingual homolateral, ya que serían las
localizaciones más frecuentes de un tumor primario oculto y el
anatomopatólogo debe realizar cortes seriados de las muestras. Los
tumores primarios ocultos sin una localización mucosa fácilmente
identificable suelen ser tumores malignos orofaríngeos positivos para p16.
3. Si no se encuentra la localización primaria, pueden considerarse varios
planteamientos. Si la masa cervical es irresecable, puede aplicarse
radioterapia o QRT con una planeación sobre el área nasofaríngea, que
incluirá las localizaciones primarias más probables. Si la citología sugiere
un tumor primario nasofaríngeo, puede plantearse la QRT. Si la masa
cervical es resecable, el tratamiento fundamental es la disección cervical.
Si la anatomía patológica demuestra extensión extracapsular o si existe
afectación multiganglionar, puede administrarse QRT postoperatoria, con
cierta controversia sobre el área a radiar más conveniente, ya sea uno
nasofaríngeo o solamente cervical. Si la masa cervical es solitaria,
pequeña (N1) y sin extensión extracapsular, puede demorarse la
radioterapia adyuvante y vigilar rigurosamente al paciente.
X. TRATAMIENTO DEL CUELLO
A. Los pacientes con ganglios cervicales negativos desde el punto de vista
clínico que suponen un riesgo significativo (≥ 20%) de enfermedad oculta
pueden tratarse eficazmente mediante disección cervical selectiva o
radioterapia. Los ganglios afectados clínicamente pueden precisar ambas
modalidades, sobre todo si son varios los implicados o en caso de extensión
extracapsular.
B. La disección cervical radical consiste en la resección de los cinco grupos
ganglionares a un lado del cuello, así como del músculo
esternocleidomastoideo, la vena yugular interna y el nervio accesorio (XI par

221
 craneal). En las disecciones cervicales radicales modificadas se extirpan los
cinco grupos ganglionares, pero se respeta una o más de las restantes
estructuras. En la disección cervical selectiva sólo se resecan los grupos
ganglionares de mayor riesgo, conservando el músculo
esternocleidomastoideo, la vena yugular y el XI par craneal.

LECTURAS RECOMENDADAS
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222
I. CARCINOMA BRONCOPULMONAR NO MICROCÍTICO
A. Presentación
1. Subjetiva. Aunque los pacientes con carcinoma broncopulmonar no
microcítico (CBPNM) pueden encontrarse asintomáticos en el momento
de la presentación y se diagnostican sólo mediante una exploración
radiográfica «sistemática» o de detección selectiva (tamizaje), la mayoría
presenta síntomas asociados a enfermedad local o a metástasis a distancia.
Estos síntomas pueden ser secundarios a un tumor en el pulmón, como la
aparición de tos o el empeoramiento de ésta, la aparición de disnea o el
agravamiento de una disnea ya existente y la fiebre, secundaria a una
neumonía postobstructiva. La hemoptisis, sobre todo en fumadores de
mediana edad o ancianos, debe hacer sospechar un cáncer de pulmón. El
dolor torácico puede indicar la afectación de la pared torácica; la disnea y
la ronquera pueden apuntar hacia la afectación del nervio laríngeo
recurrente. Debido a su largo trayecto intratorácico, el nervio laríngeo
recurrente izquierdo se afecta con más frecuencia que el derecho. Los
tumores de la cisura superior pueden provocar un síndrome de Pancoast,
caracterizado por la tríada de dolor en el hombro, parálisis del plexo
braquial inferior y síndrome de Horner. La posibilidad de un síndrome de
vena cava superior (VCS) la determina la presencia de tumefacción y
congestión de la cara, la parte superior del tronco y los brazos, y se asocia
más a tumores del lado derecho. Los pacientes con derrames pleurales
pueden presentar disnea y tos. En ocasiones, la disfagia puede ser uno de
los síntomas de presentación dominantes y se debe a la afectación de los
ganglios linfáticos mediastínicos. Los síntomas que sugieren metástasis a
distancia son inespecíficos y consisten en pérdida de peso, caquexia y
síntomas relacionados con las localizaciones distantes afectadas (p. ej.,
dolor óseo o fracturas por afectación ósea, dolor abdominal en el
hipocondrio derecho en las metástasis hepáticas y síntomas neurológicos
asociados a la afectación del sistema nervioso central [SNC]). Los
síndromes paraneoplásicos asociados al CBPNM consisten en
hipercalcemia (que puede causar estreñimiento, dolor abdominal y
confusión mental) y osteoartropatía pulmonar hipertrófica con acropaquias
notorias, dolores articulares y tumefacción.
2. Objetiva. La valoración del estado general y los signos de pérdida de

223
 peso importante reciente son de gran relevancia pronóstica. Los ganglios
superficiales, sobre todo los supraclaviculares, deben explorarse
cuidadosamente, ya que su aumento de tamaño incrementa la probabilidad
de afectación metastásica. Los signos de la exploración torácica no sólo
detectan los signos asociados a derrame pleural, atelectasias y neumonía
postobstructiva, sino que también ayudan a valorar la gravedad de
cualquier enfermedad subyacente (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva
crónica [EPOC]) que puede influir en las opciones terapéuticas
posteriores. Una exploración minuciosa del abdomen puede detectar la
presencia de hepatomegalia, lo que sugiere enfermedad metastásica. Los
signos neurológicos focales nuevos pueden indicar afectación encefálica o
medular.
B. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Datos de laboratorio
Los pacientes pueden presentar alteraciones analíticas como anemia
secundaria a enfermedad crónica, hipercalcemia como parte de un
síndrome paraneoplásico, hiponatremia secundaria a un síndrome de
secreción inadecuada de hormona antidiurética y elevación de las
transaminasas o de la bilirrubina por metástasis hepáticas. No existen
marcadores tumorales séricos ni clínicos fiables para el diagnóstico o el
seguimiento del cáncer de pulmón, aunque el antígeno carcinoembrionario
(CEA, carcinoembryonic antigen) puede estar elevado en algunos
pacientes.
2. Pruebas de imagen
a. Radiografía de tórax. Una radiografía de tórax perfectamente normal
no descarta necesariamente un cáncer de pulmón, ya que la radiografía
de tórax convencional no siempre identifica las lesiones hiliares o
mediastínicas. El cáncer pulmonar puede manifestarse como una masa
(tumoración), un nódulo periférico, cambios hiliares o mediastínicos
sugestivos de linfadenopatías o como derrames pleurales. La
radiografía de tórax puede mostrar áreas de atelectasias sugestivas de
una lesión endobronquial y pueden observarse infiltrados neumónicos
asociados a lesiones obstructivas.
b. La tomografía computarizada (TC) del tórax es la modalidad
incruenta más eficaz para evaluar un presunto cáncer de pulmón.
Aunque su sensibilidad para detectar metástasis mediastínicas es
variable, su valor predictivo negativo es alto. También puede facilitar
la identificación de invasión local (p. ej., pared torácica, huesos,
pleura). Este estudio suele incluir la porción superior del abdomen y
deben observarse minuciosamente el hígado y las glándulas
suprarrenales en busca de metástasis.
c. La resonancia magnética (RM) del tórax no se usa de forma
sistemática en el estudio de estadificación de los pacientes con cáncer
pulmonar. Sí resulta de gran ayuda en el contexto de una sospecha de

224
 afectación medular, vascular, del plexo braquial o de la pared torácica.
La RM cerebral en el momento de la presentación (o en el
seguimiento, sobre todo si existen síntomas neurológicos) puede
ayudar a detectar metástasis cerebrales.
d. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission
tomography) con fluorodesoxiglucosa (FDG) es una técnica
complementaria de gran utilidad para completar el estudio de
estadificación en los pacientes con un CBPNM diagnosticado
recientemente. La FDG-PET ha demostrado ser mejor que la TC para
identificar la afectación ganglionar mediastínica y las metástasis a
distancia. También facilita la identificación de focos de enfermedad
adicionales en aproximadamente el 10-30% de los pacientes que no se
identificaron con el estudio diagnóstico convencional.
3. Diagnóstico anatomopatológico. La fibrobroncoscopia flexible puede
ayudar a determinar la extensión de las lesiones endobronquiales y a
obtener muestras tisulares con el fin de establecer el diagnóstico (lavados,
cepillados, lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial). El examen
citológico del esputo a veces resulta útil para el diagnóstico del cáncer
escamoso de localización central en pacientes que no son candidatos a una
biopsia con aguja guiada con TC o a una broncoscopia.
La mediastinoscopia es de gran utilidad para determinar el estado de
los ganglios mediastínicos en los posibles candidatos a una resección
quirúrgica. La evaluación de los ganglios mediastínicos por
mediastinoscopia es crucial antes de dicha resección. Los ganglios
mediastínicos de aspecto normal pueden albergar enfermedad metastásica
y, a veces, las adenopatías mediastínicas pueden representar únicamente
ganglios hiperplásicos secundarios a una neumonía postobstructiva o una
infección granulomatosa antigua. La mediastinoscopia cervical es más
precisa para la estadificación de los ganglios mediastínicos superiores,
mientras que el abordaje ampliado o anterior (Chamberlain) es mejor para
los ganglios mediastínicos anteriores. La ecografía endoscópica y
endobronquial cada vez se emplean con más frecuencia para biopsiar los
ganglios mediastínicos. Numerosos cirujanos torácicos no realizan una
mediastinoscopia preoperatoria si la TC de tórax y la FDG-PET no
demuestran la existencia de anomalías en el mediastino.
Para acceder a los ganglios periféricos, a una presunta afectación
pleural y a los derrames puede usarse la cirugía toracoscópica asistida con
vídeo (VATS, video-assisted thoracoscopic surgery).
4. Anatomía patológica. El diagnóstico histopatológico específico es
esencial para tratar de forma adecuada a cada paciente. La inmensa
mayoría de los pacientes se encuadra en dos subtipos principales: cáncer
broncopulmonar no microcítico (CBPNM) y cáncer broncopulmonar
microcítico (CBPM). El CBPNM supone el 85% de los tumores malignos
de pulmón, siendo las histologías más frecuentes el adenocarcinoma, el
carcinoma escamoso (espinocelular) y el carcinoma macrocítico. El

225
 subtipo histológico y el subtipo molecular influyen en las decisiones
terapéuticas. El CBPM representa el 13% de los tumores malignos
primarios de pulmón y su incidencia ha ido disminuyendo.
5. Estadificación. El International Staging Systema (ISS) utiliza el sistema
descriptivo TNM (tumor, ganglio [node], metástasis). El estadio T se
subdivide en T1 (≤ 3 cm), T2a (> 3 a ≤ 5 cm), T2b (> 5 a ≤ 7 cm), T3
(tumor > 7 cm, nódulos separados en el mismo lóbulo, atelectasias o
neumonitis obstructiva de todo el pulmón o afectación directa de los
órganos adyacentes) y T4 (invasión del mediastino, los grandes vasos, la
tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la
carina o nódulos separados en un lóbulo diferente homolateral). El estadio
N se subdivide en N1 (ganglio hiliar o peribronquial homolateral), N2
(ganglio mediastínico homolateral) y N3 (afectación glandular
mediastínica contralateral, hiliar contralateral o cualquier supraclavicular).
El estadio M se subdivide en M1a (nódulos contralaterales, nódulos
pleurales, derrame pleural o pericárdico maligno) y M1b (metástasis a
distancia). La estadificación se subdivide en IA (T1N0Mo), IB
(T2aN0M0), IIA (T1a-2bN2M0, T3N1-2M0, o T4N0-1M0), IIIB
(cualquier N3M0) y IV (M1).
C. Tratamiento y pronóstico
1. Estadios I y II. Los estadios Tl o T2 sin afectación ganglionar
extrapulmonar (es decir, N2 o N3) se tratan quirúrgicamente siempre que
la resección sea posible. La valoración preoperatoria debe determinar el
estadio (para la resección potencial), la reserva cardiopulmonar y el riesgo
perioperatorio del procedimiento propuesto. Los candidatos quirúrgicos
idóneos son aquellos con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo
(FEV1, forced expiratory volume in 1 second) o una capacidad pulmonar
de difusión para el monóxido de carbono (DLCO, diffusing lung capacity
for carbón monoxide) tras la neumonectomía de más del 40% y un
consumo máximo de O2 mayor de 20 ml/kg/min. El estadio de la
enfermedad, la edad del paciente y la magnitud de la resección influyen
significativamente en la mortalidad, cuyo promedio es de
aproximadamente el 3-7%. La lobulectomía es el procedimiento
practicado con más frecuencia y se prefiere antes que la neumonectomía
cuando puede lograrse una resección completa. La segmentectomía y la
resección en cuña se asocian a una duplicación o triplicación del riesgo de
recurrencia local (y debe reservarse para situaciones en las que el tumor
mide < 3 cm y no puede realizarse una lobulectomía). Cuando la pared
torácica está afectada, se recomienda una resección en bloque del tumor
que incluya la masa torácica implicada y un mínimo de 2 cm de pared
torácica normal en todas direcciones más allá del tumor. En primer lugar
deben obtenerse muestras ganglionares mediastínicas sistémicas durante la
resección. Si no hay ganglios afectados, no está indicada la disección
ganglionar completa. La VATS es menos cruenta que la toracotomía
abierta y se asocia a un tiempo de recuperación más breve, así como a

226
menos complicaciones quirúrgicas.
La radioterapia (RT) definitiva es una alternativa en los pacientes que
no son candidatos a la cirugía. La selección de los pacientes para la
radioterapia se basa fundamentalmente en la extensión del tumor primario
y en los factores pronósticos. Basándose en datos retrospectivos, los
patrones de fracaso tras la cirugía (lobulectomía/neumonectomía) o la
radioterapia corporal esterotáctica (RTET) son comparables (J Thorac
Oncol 2013;2:192). La supervivencia tras la radioterapia depende del
estado de salud general del paciente, la dosis de radiación, el tamaño del
tumor y la respuesta completa a los 6 meses de haber completado la
radioterapia.
La radioterapia preoperatoria no se considera adecuada en las etapas
iniciales del cáncer de pulmón. En el metanálisis PORT, que acumulaba
el análisis de 2 128 pacientes con cáncer de pulmón tratados en nueve
estudios aleatorizados entre 1966 y 1994, se evaluaba el papel de la
radioterapia postoperatoria (PORT, postoperative radiotherapy), y se
demostró una reducción absoluta del 7% en la supervivencia global a los
2 años, observándose el efecto más perjudicial en los pacientes con
enfermedad en estadio I. En los pacientes con enfermedad en estadios N1
o N2, dos estudios del Lung Cancer Study Group (LCSG) y el British
Medical Research Council (BMRC) llegaron a la conclusión de que la
radioterapia postoperatoria podía mejorar el control local, pero no influía
sobre la supervivencia global, posiblemente por la falta de efecto sobre la
enfermedad sistémica. La radioterapia postoperatoria no se recomienda en
los pacientes con enfermedad N0 o N1, pero puede aportar algunos
beneficios en los pacientes con enfermedad N2 y buen estado general y en
pacientes con márgenes quirúrgicos positivos.
La quimioterapia adyuvante o complementaria no se ha convertido en
el tratamiento habitual (estándar) hasta la última década, ya que los
regímenes más antiguos no lograban beneficios sobre la supervivencia.
Desde 1996 a 2005 se realizaron una serie de estudios aleatorizados de
quimioterapia complementaria en CBPNM usando dobletes y tripletes de
platino. En un análisis acumulado llevado a cabo por el grupo colaborador
LACE se observó un beneficio sobre la supervivencia absoluta a los 5
años del 5,4% con la administración de quimioterapia complementaria.
Este análisis incluía los cinco estudios clínicos a mayor escala en los que
se usó quimioterapia complementaria basada en cisplatino tras la
resección quirúrgica [estudio del International Adjuvant Lung Cancer
Trial (IALT), intergroup JBR.10, estudio del Adjuvant Navelbine
International Trialists Association (ANITA), estudio del European Big
Lung, y el Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)]. El beneficio sobre la
supervivencia derivado de la quimioterapia complementaria era máximo
con el régimen de cisplatino y vinorelbina, apreciándose el efecto más
notable en los pacientes con CBPNM en estadio II y III. La quimioterapia
complementaria debe considerarse en los pacientes con enfermedad en

227
 estadio II y III. Su papel en el estadio IB es motivo de debate. La
American Society for Clinical Oncology (ASCO) y el National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan considerar
cuidadosamente la quimioterapia complementaria en el estadio IB en
lugar de administrarla de forma sistemática. Hasta la fecha, ningún
estudio prospectivo ha demostrado una mejoría global de la supervivencia
con terapias moleculares dirigidas en pacientes con un CBPNM
completamente extirpado. El estudio en curso ALCHEMIST, patrocinado
por el NCI, evaluará el beneficio de la adición de terapias moleculares en
este contexto en subgrupos definidos molecularmente.
2. Estadio III. El estadio IIIA incluye la enfermedad en estadio T3N1 o N2.
Los pacientes con síndrome de la cisura superior sin afectación ganglionar
mediastínica o afectación de la columna vertebral son candidatos a la
cirugía después de someterse a quimiorradioterapia de inducción.
En los pacientes con enfermedad en estadio IIIA, la cirugía es el
tratamiento de elección para los catalogados como T3N1, seguida de
quimioterapia complementaria, mientras que el papel de la cirugía es
controvertido en los pacientes clasificados como IIIAN2, ya que no se
han observado mejorías de la supervivencia tras la quimiorradioterapia en
dos estudios a gran escala, el Intergroup 0139 y el European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 08941. En el momento
actual, la quimiorradioterapia definitiva se considera el tratamiento
habitual en los pacientes con afectación T4, N2 o N3. Cuando la
afectación mediastínica se detecta sólo en el momento de la resección, la
cirugía debe ir seguida de quimioterapia complementaria, con o sin
radioterapia secuencial. Los pacientes con síndrome de la cisura superior
sin afectación ganglionar mediastínica o afectación de la columna
vertebral son candidatos a cirugía tras la quimiorradioterapia de
inducción.
La radioterapia sola no es un tratamiento óptimo en pacientes con
CBPNM en estadio III irresecable y un buen estado general, ya que las
tasas de supervivencia a los 5 años son sólo del 5%.
Se ha demostrado que la adición de quimioterapia a la radioterapia
mejora la supervivencia en los pacientes con CBPNM en estadio III más
que la radioterapia sola. La quimioterapia administrada conjuntamente
con la radiación es mejor que la quimioterapia de inducción seguida de
radiación secuencial, ya que mejora la supervivencia, aunque conlleva
más efectos secundarios con una mayor incidencia de esofagitis aguda y
neumonitis. Los regímenes más frecuentes actualmente constan de
cisplatino y etopósido con radiación, y carboplatino y paclitaxel con
radiación torácica. El papel de la quimioterapia de consolidación con
docetaxel se evaluó en el estudio clínico HOG-LUN 01-24, en el que se
comparaba la administración de tres ciclos de docetaxel con observación
después de la administración simultánea de quimiorradioterapia con
cisplatino y etopósido con una radiación torácica de hasta 59,4 Gy (1,8

228
 Gy/fracción). Los resultados actualizados no demostraron diferencias
significativas en cuanto a la supervivencia entre ambos grupos, si bien se
observaron más efectos secundarios en el grupo tratado con docetaxel
(Ann Oncol 2012;23:1730–1738). En la actualidad, se recomienda la
quimiorradioterapia simultánea con un doblete basado en cisplatino en los
pacientes con un buen estado general y una enfermedad irresecable en
estadio III. Aunque normalmente se utiliza quimioterapia de
consolidación (quimioterapia después de la quimiorradioterapia), no se ha
demostrado en estudios clínicos aleatorizados que mejore los resultados.
En pacientes con mal estado general, se aplica radioterapia torácica sola o
quimioterapia secuencial seguida de radiación para paliar la
sintomatología y prolongar la supervivencia. Debido a la elevada
incidencia de metástasis cerebrales con el paso del tiempo en pacientes
con enfermedad en estadio III, se ha examinado el papel de la radiación
craneal profiláctica (ICP) en este grupo. Aunque la ICP disminuía la
incidencia de metástasis cerebrales, no mejoraba la supervivencia. En el
estudio RTOG 1306 se examina el papel de las terapias de inducción
dirigidas seguidas de quimiorradioterapia en los pacientes con CBPNM
local avanzado.
3. Estadio IV
a. Tratamiento inicial. La quimioterapia sistémica mejora la
supervivencia en los pacientes con CBPNM no tratado al compararla
con el mejor tratamiento sintomático (MTS). En el Apéndice II se
muestran algunos de los regímenes combinados más frecuentes para el
tratamiento de los CBPNM. Es importante recalcar que tanto el
paciente como el médico entienden que la meta de la quimioterapia
sistémica no es curar la enfermedad, sino paliar los síntomas y
prolongar la supervivencia sin efectos secundarios inaceptables. Los
pacientes con CBPNM escamoso deben considerarse candidatos a
recibir una terapia doble basada en platino. Las opciones de
quimioterapia incluyen un fármaco derivado del platino combinado
con un taxano (paclitaxel, docetaxel), vinorelbina o gemcitabina, y
logran una mejoría idéntica de la supervivencia con ligeras diferencias
en cuanto al perfil de efectos secundarios (N Engl J Med 2002;346:92).
En vista de su perfil de efectos adversos favorable, en Estados Unidos
suele usarse el carboplatino. En un estudio reciente en fase III se
observó una tasa de respuesta mayor y menos neurotoxicidad
administrando paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) más
carboplatino al compararlo con paclitaxel basado en disolvente (sb-
paclitaxel) más carboplatino (J Clin Oncol 2012;30:2055). La
combinación de pemetrexed y un doblete de platino (cisplatino o
carboplatino) es la opción razonable en los pacientes con CBPNM no
escamoso metastásico. La adición de bevacizumab a un régimen de
carboplatino-paclitaxel se asociaba a una mejoría de la supervivencia
global en pacientes con CBPNM no escamoso avanzado y sin

229
 metástasis cerebrales (N Engl J Med 2006;355:2542). Al añadir
cetuximab a una quimioterapia doble de platino se lograba un ligero
beneficio en la supervivencia, que podría estar relacionado con la
expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR;
Lancet Oncol 2012;13:33). Si se tolera, la quimioterapia sistémica
debe administrarse durante cuatro a seis ciclos en ausencia de
progresión de la enfermedad. No existen pruebas que indiquen que los
ciclos prolongados de quimioterapia doble consigan una mejoría de la
supervivencia. En los ancianos y en los pacientes con mal estado
general, lo más conveniente es la quimioterapia con un único fármaco
(gemcitabina, vinorelbina o un taxano).
b. Tratamientos moleculares dirigidos. Los pacientes con mutaciones
críticas oncogénicas conocidas deben tratarse con una terapia dirigida
con un solo fármaco.
i. EGFR. Los primeros estudios con inhibidores de tirosina-cinasa del
EGFR (EGFR TKI) reversibles de primera generación (gefitinib y
erlotinib) se llevaron a cabo en pacientes no seleccionados
molecularmente con un CBPNM tratado previamente. Las tasas de
respuesta para el gefitinib fueron del 11% y del 18%,
respectivamente, en los dos estudios clínicos Iressa Dose
Evaluation in Advanced Lung Cancer (IDEAL). Sin embargo, no se
observó que el gefitinib mejorase la supervivencia en comparación
con el placebo en el estudio Iressa Survival Evaluation in Lung
Cancer (ISEL). El erlotinib, otro EGFR TKI, mejoraba tanto la
supervivencia libre de progresión (SLP) como la supervivencia
global (SG) comparado con el placebo en el estudio BR.21, y fue
aprobado por la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense, basándose en los resultados de este estudio, para su
uso en pacientes no seleccionados molecularmente tratados
previamente. Entre los factores clínicos que pronostican respuesta a
los EGFR TKI se encuentran la histología de adenocarcinoma, el
sexo femenino, la etnia de Asia Oriental y no haber fumado nunca
o haberlo hecho de forma muy moderada. La presencia de
mutaciones de la tirosina-cinasa del EGFR activadoras en el tumor,
como la deleción en el exón 19 y la mutación L858R del exón 21,
determinan que el receptor se vuelva activo desde el punto de vista
constitutivo y pronostican la respuesta al tratamiento con EFGR
TKI.
El gefitinib fue el primer EGFR TKI que se comparó con la
quimioterapia como primera línea terapéutica en personas que
nunca habían fumado o que lo hacían en poca cantidad, en el
estudio Iressa Pan Asia Study (IPASS). El análisis de subgrupos
confirmó una mejoría de las tasas de respuesta (71,2% frente a
47,3%) y una ventaja significativa en la supervivencia libre de
progresión en los pacientes con mutaciones del EGFR

230
 (fundamentalmente deleción [pérdida] en el exón 19 o una
mutación en el exón 21 L858R) que fueron tratados con gefitinib o
con quimioterapia (J Clin Oncol 2011;29:2866). Los estudios
clínicos OPTIMAL y EURTAC confirmaron las ventajas sobre la
supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta objetivas
del erlotinib (EGFR TKI) en los pacientes con mutación del EGFR.
El afatinib es un inhibidor irreversible del EGFR de segunda
generación que también se dirige contra HER2 y HER4 y que
recientemente ha recibido la autorización de la FDA
estadounidense para el tratamiento de los pacientes con mutaciones
de la tirosina-cinasa del EGFR activadoras basándose en los
resultados del estudio Lux-Lung 3 en fase III. En este estudio, el
afatinib se comparaba con el cisplatino y el pemetrexed como
terapia de primera línea y se asociaba a una mejoría de la SLP (11,1
frente a 6,9 meses; HR 0,58, p = 0,001) (J Clin Oncol
2013;31:3327). Más recientemente, se ha demostrado que este
efecto era específicamente más notable en el subgrupo de pacientes
con deleciones (pérdidas) del exón 19.
Sin embargo, a pesar de la respuesta inicial, prácticamente la
totalidad de los pacientes con CBPNM mutante para el EGFR
presentaban finalmente progresión de la enfermedad a pesar del
tratamiento con EGFR TKI. Los mecanismos de resistencia
secundaria consisten en mutación T790M del EGFR (50% de los
pacientes), mutaciones PIK3CA y amplificaciones génicas del
MET y el HER2. Los estudios de EGFR TKI de tercera generación
(AZD 9291 y CO 1686) diseñados para dirigir la mutación T790M
han demostrado hasta la fecha resultados sumamente alentadores.
ii. Reordenamientos del gen de la cinasa del linfoma anaplásico
(ALK, anaplastic limphoma kinase). El EML4-ALK es un gen de
fusión novedoso que se encuentra en el 3% de los pacientes con
CBPNM avanzado. Otros compañeros adicionales de la fusión de la
ALK que se han descrito son el TGF, el KIF5B y el KLC1. Las
fusiones del gen ALK se ven sobre todo en pacientes jóvenes con
histología de adenocarcinoma, sin antecedentes de tabaquismo y
con EGFR de tipo salvaje.
El crizotinib logra una tasa de respuesta importante del 57% en
los pacientes con tumores positivos para ALK FISH. En un estudio
clínico aleatorizado de segunda línea se comparaba crizotimib con
docetaxel o pemetrexed en pacientes positivos para ALK, y el
crizotinib se asoció a una mejoría significativa de la mediana de
SLP (7,7 meses frente a 3 meses; HR 0,49, p < 0,001). Entre los
pacientes distribuidos al azar para recibir quimioterapia en este
estudio, el pemetrexed se asociaba a una mejoría de la SLP
comparado con el docetaxel (4,2 frente a 2,6 meses) (N Engl J Med
2013;368:2385). El crizotinib está comparándose actualmente con

231
 una quimioterapia a base de cisplatino más pemetrexed en
pacientes con tumores positivos para ALK como tratamiento de
primera línea.
Los mecanismos de resistencia a los inhibidores de ALK pueden
subdividirse en ALK dominante, secundario a una mutación de
resistencia a ALK o a una ganancia en el número de copias de
ALK, o ALK no dominante, secundario a un segundo oncogén. El
ceritinib es un inhibidor oral selectivo de la tirosina-cinasa de
ALK, con una potencia 20 veces superior al crizotinib para inhibir
ALK. El ceritinib posee actividad tanto en los pacientes sin
antecedentes a un inhibidor de ALK (tasa de respuesta global, TRG
70%) como en los pacientes que recibieron previamente un
tratamiento con inhibidor de ALK (TRG del 55%). El ceritinib
atraviesa la barrera hematoencefálica y puede ser una buena
alternativa en los pacientes con metástasis cerebrales, con una TRG
del 54% en lesiones cerebrales dirigidas. En vista de la
impresionante TRG, ceritinib recibió rápidamente la autorización
de la FDA. Están en fase de diseño varios inhibidores de ALK
nuevos.
iii. Otras alteraciones moleculares diana en los CBPNM. Los
reordenamientos del gen ROS1 se observan en el 2% de los
pacientes con adenocarcinoma pulmonar y con más frecuencia en
los pacientes que nunca han fumado. El crizotinib es un inhibidor
de ROS1, además de MET y ALK. La tasa de respuesta al
crizotinib en los pacientes cuyos tumores llevan fusiones génicas
ROS1 es del 57%. La fusión génica KIF5B-RET se produce en el
1% de los adenocarcinomas pulmonares y representa nuevas dianas
en el adenocarcinoma pulmonar. Los pacientes cuyos tumores
llevan fusiones génicas RET no suelen haber fumado nunca y son
jóvenes, con tumores primarios pequeños poco diferenciados y con
afectación ganglionar N2. Está en marcha un estudio en fase II del
cabozantinib, un inhibidor de la actividad tirosina-cinasa de RET.
En el informe preliminar de los tres primeros pacientes reclutados,
dos tuvieron una respuesta parcial (RP) y en el tercero la
enfermedad se mantuvo estable.
Las mutaciones BRAF también se han observado en el 2% de
los adenocarcinomas pulmonares y la mitad de ellas consisten en
mutaciones BRAF V600E, mientras que el resto se denominan
mutaciones no V600E. La respuesta al inhibidor BRAF dabrafenib
en pacientes con mutaciones BRAF V600E es del 40%, según los
datos preliminares del estudio BRF113928.
Las mutaciones HER2 que afectan al exón 20 aparecen en el 1-
2% de los pacientes con CBPNM. Estas mutaciones suelen
observarse en personas que no han fumado nunca y sobre todo en
mujeres. El afatinib, un inhibidor de HER1, HER2 y HER4, se

232
 asocia a una tasa de control del 100% en una serie de cuatro
pacientes con adenocarcinoma pulmonar con una mutación HER2
positiva, mientras que los tratamientos basados en trastuzumab
alcanzaban una tasa de control del 96% en 15 pacientes. Está en
marcha el estudio a mayor escala de pacientes con cáncer de
pulmón y mutación HER2 positiva, en el que los pacientes están
siendo tratados con neratinib, un inhibidor de HER2, asociado a
temsirolimus, un inhibidor de mTOR.
Las mutaciones KRAS son las que se observan con más
frecuencia en las alteraciones moleculares somáticas del
adenocarcinoma pulmonar (30%), y aparecen sobre todo en los
codones 12 y 13. Es difícil dirigir el tratamiento hacia las
mutaciones KRAS. El estudio Biomarker integrated Approaches of
Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination (BATTLE) incluía
14 pacientes con mutaciones en BRAF o KRAS tratados con
sorafenib, con una tasa de control de la enfermedad del 79%. En un
estudio en fase II se distribuyeron al azar los pacientes con
CBPNM con mutación KRAS positiva para recibir un tratamiento
de segunda línea únicamente con docetaxel comparado con una
combinación de docetaxel y selumetinib, un inhibidor de MEK. El
selumetinib lograba una mejoría de la tasa de respuesta (16%)
comparado con el docetaxel (0%), pero el estudio no cumplía el
criterio de valoración de mejoría de la supervivencia global al
añadir selumetinib al docetaxel.
c. Tratamiento de mantenimiento. El tratamiento de primera línea
doble basado en platino suele administrarse durante 4-6 ciclos, tras los
cuales los pacientes con efectos secundarios significativos, fatiga y un
empeoramiento del estado general pueden observarse con pruebas de
imagen seriadas, instaurando un tratamiento de segunda línea en el
momento de la progresión de la enfermedad. Por otro lado, los
pacientes con buen estado general, sin progresión de la enfermedad
tras el tratamiento doble de primera línea basado en platino y que
desean un tratamiento adicional pueden considerarse candidatos a
tratamiento de mantenimiento. Cuando el fármaco de mantenimiento
que se usa es el mismo que el utilizado junto al platino como
tratamiento de primera línea, se denomina «mantenimiento de
continuación», mientras que si el fármaco usado para el mantenimiento
no está incluido en el tratamiento de primera línea se denomina
tratamiento de mantenimiento. El pemetrexed es un fármaco bien
tolerado que se ha estudiado en el estudio PARAMOUNT, tanto como
tratamiento de mantenimiento después de una terapia doble basada en
platino (Lancet 2009;374:1432) como en el mantenimiento de
continuación después de cuatro ciclos de cisplatino y pemetrexed (J
Clin Oncol 2013;23:2895), mejorando tanto la supervivencia libre de
progresión como la supervivencia global.

233
 d. Tratamiento de segunda línea. El tratamiento previo, la presencia de
mutaciones impulsoras y el estado de salud general del paciente son
factores que influyen sobre los tratamientos posteriores en los
pacientes que desarrollan enfermedad progresiva tras la quimioterapia
de primera línea. El docetaxel mejora la supervivencia comparado con
el mejor tratamiento sintomático (MTS) y la quimioterapia con
vinorelbina o ifosfamida, y se ha observado que el pemetrexed es
equivalente al docetaxel como tratamiento de segunda línea (J Clin
Oncol 2004;22:1589). El erlotinib mejoraba la supervivencia
comparado con el MTS en pacientes tratados previamente no
seleccionados (N Engl J Med 2005;353:123). Sin embargo, la
monoquimioterapia es preferible al EGFR TKI en pacientes sin
mutación del EGFR. El futuro del tratamiento del CBPNM dependerá
de los avances en el conocimiento de las vías de señalización tumoral
y en la inhibición de estas vías con nuevos fármacos o inmunoterapia.
e. Papel de la cirugía o la radioterapia en el CBPNM en estadio IV.
Una lesión metastática aislada (p. ej., cerebral) se puede extirpar
quirúrgicamente antes del tratamiento sistémico. También está
indicada la cirugía en determinadas situaciones (p. ej., metástasis en
huesos de carga, estabilización de la columna vertebral). La
radioterapia está indicada para el tratamiento paliativo de:
i. Lóbulo atelectásico, sobre todo en pacientes con EPOC. Es de
prever la reexpansión de la atelectasia en el 60-70% de los
pacientes si ésta tiene una antigüedad inferior a 2 semanas.
ii. Hemoptisis, tos intratable y dolor.
iii. Metástasis. Óseas: la radioterapia se usa para mitigar el dolor y
evitar una fractura o un síndrome de compresión inminentes. En las
fracturas patológicas, la radioterapia se asocia a fijación ortopédica
para mantener la función y la actividad. Cerebrales: se ha
observado una mejoría de la supervivencia y una mejoría funcional
en el caso de metástasis cerebrales solitarias cuando la lesión se
extirpa antes de la radioterapia.
D. Seguimiento. Las recomendaciones relativas a la vigilancia de los pacientes
que han sido tratados por un CBPNM sin signos de enfermedad clínica o
radiológica son en cierto sentido arbitrarias. Las normas del NCCN aconsejan
realizar una anamnesis, una exploración física y una TC de tórax (con o sin
contraste) cada 6-12 meses durante 2 años y posteriormente una anamnesis,
una exploración física y una TC de tórax sin contraste anualmente. No se
recomienda de forma sistemática la PET-TC (aunque se ha estado
manejando) ni la RM cerebral.
E. Generalidades. El cáncer de pulmón es el segundo cáncer más frecuente y
constituye la causa más importante de mortalidad neoplásica, tanto en
hombres como en mujeres, en Estados Unidos. Se calcula que en 2013 se
diagnosticaron 228 000 casos nuevos, con 160 000 fallecimientos.

234
 1. Factores de riesgo
a. Tabaquismo. El consumo de cigarrillos es responsable del 90% de los
casos de cáncer pulmonar y 1 de cada 10 individuos que fuman
desarrollará este cáncer. El riesgo de desarrollarlo guarda una relación
directa con la duración del hábito y persiste durante mucho tiempo
incluso después de dejar de fumar.
b. Radioterapia. Los pacientes tratados con radioterapia torácica por
cáncer de mama o linfoma mostraban una incidencia mayor de
presentar cáncer de pulmón.
c. Enfermedades asociadas. Entre ellas se encuentran la EPOC,
infecciones crónicas (p. ej., tuberculosis) y otras (p. ej., déficit de alfa-
1 antitripsina, fibrosis pulmonar difusa).
d. Factores genéticos. El cáncer de pulmón puede ser familiar y las
personas con familiares de primer grado diagnosticados de cáncer de
pulmón tienen más riesgo de desarrollarlo. Sin embargo, aún no están
bien definidas las anomalías génicas subyacentes.
e. Exposición ambiental a asbesto, arsénico, cromo, hidrocarburos,
radón y uranio en mineros y, menos clara, la silicosis en los
fumadores.
f. Edad. La incidencia del cáncer de pulmón aumenta con la edad.
2. Detección selectiva. El National Lung Cancer Screening Trial (NLST)
demostró una disminución relativa del 20% en la mortalidad específica
por cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo (adultos con
antecedentes de consumo de más de 30 paquetes-año) gracias al uso de
una TC de detección selectiva con dosis bajas, comparado con la
radiografía de tórax (N Engl J Med 2011;365:395). En la actualidad, la
mayor parte de las sociedades médicas recomiendan someterse a un
cribado anual para cáncer de pulmón con una TC de dosis baja en los
grupos de alto riesgo después de informar sobre los riesgos y los
beneficios.
F. Iniciativas experimentales. Están en marcha varios proyectos para
identificar mutaciones impulsoras en el CBPNM con el fin de desarrollar
tratamientos moleculares dirigidos (véase la sección sobre Tratamiento
molecular dirigido). El grupo Cancer Genome Atlas (TCGA) ha publicado
recientemente los resultados de un análisis genómico integral del CBPNM
escamoso y del adenocarcinoma. Además, existe un gran interés en la
aplicación de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer pulmonar, como el
uso del ipilimumab, un anti-CTLA4, inhibidores del PD1 y el PDL y vacunas
contra el cáncer de pulmón. Los primeros resultados de los estudios con
inhibidores de PD-1/PDL-1 muestran una tasa de respuesta del 20%, con
unos efectos secundarios relativamente escasos. Parte de las respuestas
parecen ser bastante duraderas.
II. CÁNCER BRONCOPULMONAR MICROCÍTICO
A. Presentación

235
 1. Subjetiva. El cáncer broncopulmonar microcítico (CBPM) es
fundamentalmente una enfermedad de fumadores, y se caracteriza por un
tiempo de duplicación rápido y una tendencia precoz a metastatizar a los
ganglios linfáticos y a localizaciones situadas a distancia. Los síntomas
iniciales suelen consistir en disnea, sibilancias, tos, hemoptisis, dolor
torácico y neumonía postobstructiva. Los ganglios mediastínicos suelen
estar afectados con mucha frecuencia, de modo que los pacientes pueden
presentar un síndrome de VCS (10% de los pacientes en el momento del
diagnóstico), ronquera por compresión o invasión del nervio laríngeo
recurrente y disfagia. El 30% de los pacientes presentarán, en algún
momento de la evolución de la enfermedad, metástasis cerebrales; el 90%
de estos pacientes presentarán síntomas secundarios a esas metástasis.
También pueden referir dolor óseo secundario a metástasis óseas
dolorosas.
2. Objetiva. La importancia de una buena exploración física en estos
pacientes no puede recalcarse lo suficiente, ya que más de dos tercios
presentan metástasis a distancia evidentes, algunas de la cuales pueden
detectarse durante ese examen. Los signos de la exploración pueden
consistir en hepatomegalia, nódulos subcutáneos, signos neurológicos
focales, adenopatías palpables, depósitos metastásicos mamarios o
subcutáneos palpables y dolor a la palpación ósea. Las localizaciones de
enfermedad extratorácica más frecuentes son los huesos (19-38% del total
de los pacientes que acuden), el hígado (17-34%), la médula ósea (17-
23%) y el SNC (0-14%). Los pacientes con metástasis hepáticas pueden
mostrar alteraciones en el perfil de la función hepática. Puede estar
afectada la médula ósea y en los casos graves puede causar citopenias. Los
síndromes paraneoplásicos también son mucho más frecuentes en el
CBPM que en el CBPNM.
B. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Estudio diagnóstico. El médico debe llevar a cabo un estudio diagnóstico
rentable que clasifique convenientemente el tumor para tomar las
decisiones terapéuticas oportunas. La cuestión esencial es determinar si el
paciente presenta una enfermedad en un estadio limitado o extendido, ya
que la primera se trata con radiación torácica asociada a quimioterapia y la
segunda se trata inicialmente sólo con quimioterapia. Por tanto, una vez
documentadas las metástasis en la enfermedad en un estadio extendido, no
hay necesidad de documentar otras localizaciones metastásicas, salvo que
sean sintomáticas y requieran terapia paliativa.
El aspecto radiológico típico del CBPM es el de tumores pequeños con
una gran afectación hiliar y de los ganglios mediastínicos. Los derrames
pleurales son menos frecuentes, aunque si existen, elevan al paciente a la
categoría superior de «estadio extendido».
La estadificación del CBPM consta de una TC torácica y abdominal
con contraste para evaluar el tumor primario, las metástasis ganglionares
y las metástasis en el hígado y las glándulas suprarrenales. Dada la

236
 elevada tendencia a las metástasis cerebrales en estos pacientes, deben
realizarse pruebas de imagen cerebrales (TC con contraste o RM cerebral)
a todos los pacientes en el momento de su presentación. Si estas pruebas
no identifican metástasis a distancia, debe llevarse a cabo una PET, ya
que se ha demostrado que esta modalidad eleva la categoría del paciente
desde un CBPM de estadio limitado a un estadio extendido en el 19% de
los casos (Cancer Imaging 2012;11:253).
2. Estadificación. El sistema de estadificación del Veterans Administration
Lung Group actualmente en vigor en Estados Unidos clasifica a los
pacientes en enfermedad con estadio limitado o con estadio extendido. El
primero se define como un tumor confinado a un hemitórax y a los
ganglios regionales, y a veces se define subjetivamente porque puede
enmarcarse dentro de un plan de radiación. El estadio extendido se define
como cualquier enfermedad más allá del estadio limitado. Por lo general,
el 30-40% de los pacientes presentará un estadio limitado y el 60-70% uno
extendido. Para el CBPM puede usarse el mismo sistema de estadificación
TNM que se emplea en el CBPNM.
C. Tratamiento y pronóstico
1. Estadio limitado
a. Tratamiento. El tratamiento habitual (estándar) actual es una terapia
combinada con quimioterapia y radioterapia.
i. Quimioterapia. Aunque los pacientes con CBPM responden
inicialmente a la quimioterapia, casi todos recidivarán y fallecerán
a consecuencia de la enfermedad. La quimioterapia combinada
logra tasas de respuesta mayores y una supervivencia más
prolongada que la monoquimioterapia. La tasa de respuesta global
al tratamiento en el CBPM en estadio limitado se sitúa en el 80-
90%. Se ha demostrado de forma repetida que la combinación de
cisplatino y etopósido (PE) logra resultados similares o mejores que
cualquier otra combinación estudiada y es uno de los regímenes de
quimioterapia usados con más frecuencia en los pacientes con
CBPM. Además, esta combinación se tolera bien cuando se
administra junto con radiación torácica. Normalmente se administra
PE durante 4-6 ciclos en los pacientes sin signos de enfermedad
progresiva. En un metaanálisis se señalaba que el carboplatino
puede reemplazar al cisplatino sin que se produzcan diferencias en
los resultados (J Clin Oncol 2012;30:1692).
ii. Radioterapia. Se ha demostrado que la administración de
radioterapia torácica asociada a quimioterapia sistémica mejora la
supervivencia. En un metaanálisis de 13 estudios con 2 140
pacientes con enfermedad limitada se demostró una tasa de
supervivencia mayor con el enfoque terapéutico combinado
mediante la asociación de quimioterapia y radioterapia torácica que
sólo con quimioterapia, con un incremento de la supervivencia a los

237
 3 años desde el 8,9% al 14,3% (N Engl J Med 1992;327:1618). El
estudio intergrupos 0096 demostró una mejoría de la supervivencia
con una dosis de radiación torácica de 1,5 Gy una vez al día hasta
una dosis total de 45 Gy en 3 semanas, comparado con una dosis
diaria de 1,8 Gy hasta una dosis total de 45 Gy en 5 semanas (26%
frente al 16%) (N Engl J Med 1999;340:265). La programación de
la radioterapia y la coordinación temporal con la quimioterapia
puede tener cierta importancia, ya que un inicio precoz de la
radioterapia mejoraba la supervivencia si se comparaba con un
tratamiento iniciado en el tercer o el cuarto ciclo de la
quimioterapia (J Clin Oncol 2004;22:4785).
iii. Irradiación craneal profiláctica (ICP). En los pacientes con
enfermedad en estadio limitado y que muestran una respuesta
completa a la quimioterapia de inducción, debe considerarse la ICP
para disminuir la incidencia de metástasis cerebrales y mejorar la
supervivencia. En un metaanálisis de 987 pacientes se demostraba
una disminución de la mortalidad del 16%, un aumento de la
supervivencia a los 3 años del 5,4%, una menor incidencia de
metástasis cerebrales y una supervivencia libre de enfermedad
prolongada en los pacientes con enfermedad en estadio limitado
que recibieron ICP tras la respuesta completa a la quimioterapia de
inducción (N Engl J Med 1999;341:476). En el EORTC 08993 se
distribuyeron al azar 286 pacientes con cualquier respuesta a la
quimioterapia de inducción para ICP u observación. La ICP se
asociaba a una mejoría de la supervivencia global al cabo de 1 año,
desde el 13,3% al 27,1% (N Engl J Med 2007;357:664). Puede
producirse una disfunción neurocognitiva tardía, lo que debe
tenerse en cuenta cuando se oferta el tratamiento a personas de
edad avanzada y pacientes con mal estado general. La
administración de ICP tras la quimiorradioterapia y en dosis bajas
por fracciones podría reducir aún más el riesgo de secuelas
neurológicas.
iv. Cirugía. La cirugía seguida de quimioterapia adyuvante o
complementaria es una opción en los pacientes con una enfermedad
muy limitada, definida como T1-2N0M0.
2. Estadio extendido
a. Tratamiento. El tratamiento habitual (estándar) vigente consiste en un
doblete de quimioterapia basada en el platino, con una tasa de
respuesta del 60-80%. La combinación PE suele ser el régimen
utilizado en los pacientes con CBPM en estadio extendido. En el
metaanálisis COCIS no se demostraban diferencias significativas en
los resultados de los pacientes tratados con etopósido y cisplatino o
carboplatino (J Clin Oncol 2012;30:1692). No se ha demostrado que la
quimioterapia de mantenimiento mejore la supervivencia global.
Aunque en el estudio JCOG9511 se demostraba una mejoría de la

238
 supervivencia con la combinación de cisplatino e irinotecán
comparada con PE, los estudios de confirmación en Estados Unidos no
pusieron de relieve diferencias en los resultados con cualquiera de
estos regímenes (Cancer 2010;116:5710).
i. Recidiva del CBPM. A pesar de una tasa de respuesta elevada, la
mayoría de los pacientes con CBPM sufrirá finalmente una recaída
de la enfermedad y fallecerá a consecuencia de su progresión.
Existen dos categorías de recidiva del CBPM: recidiva sensible, es
decir, aquellos pacientes que recaen a los 3 meses de haber
finalizado el tratamiento y recidiva resistente, es decir, aquellos que
sufren una enfermedad progresiva durante la quimioterapia inicial o
los que recaen en los 3 meses siguientes a la finalización del
tratamiento. Aunque la tasa de respuesta para el subgrupo de
pacientes con recidiva sensible es de aproximadamente el 25%,
menos del 10% de los pacientes con recidiva resistente responde al
tratamiento de rescate. Son varios los fármacos que parecen tener
actividad en este contexto, como el irinotecán (16% a 47%), el
paclitaxel (29%), el docetaxel (25%), el etopósido oral (23%), la
gemcitabina (6% a 16%), la vinorelbina (15%) y la temozolomida
(16%). El topotecán es el único régimen aprobado como
quimioterapia de rescate en los pacientes con recidivas sensibles.
En un estudio clínico en fase III en el que se comparaba el
topotecán con ciclofosfamida, adriamicina y vincristina (CAV) se
mencionaban tasas de respuesta y de supervivencia similares, pero
menos efectos secundarios con el topotecán (J Clin Oncol
1999;17:658). En un estudio aleatorizado en el que se comparaba el
topotecán oral e intravenoso se observaban resultados similares,
con una media de supervivencia global de 33 y 35 semanas,
respectivamente (J Clin Oncol 2006;25:2086).
D. Pronóstico. Los factores pronósticos desfavorables son: un estadio
extendido, un estado general deteriorado, la edad avanzada, la hiponatremia,
el sexo masculino y la elevación de los valores séricos de lactato
deshidrogenasa (LDH) y de fosfatasa alcalina. De todos ellos, el estadio y el
estado general son los que con más intensidad se asocian al pronóstico. El
estado general es el factor de riesgo más importante para la mortalidad
asociada al tratamiento, que puede alcanzar el 5% en el tratamiento intensivo
de la enfermedad con estadio limitado. Además, la amplificación del oncogén
c-myc está ligada a una supervivencia más breve.
La evolución natural de la progresión de esta enfermedad es la de un
crecimiento rápido y una diseminación precoz. La mediana de la
supervivencia de los pacientes con CBPM en estadio limitado es de 15-20
meses. La supervivencia documentada a los 5 años oscila entre el 10% y el
13%. La mediana de la supervivencia en la enfermedad en estadio extendido
es de 8 a 13 meses, pero sólo de 2 a 4 meses si no se trata. Entre el 50% y el
80% de los pacientes que sobrevive más de 2 años presentarán metástasis

239
 cerebrales.
E. Generalidades
1. Epidemiología. La incidencia del CBPM ha ido disminuyendo durante las
últimas décadas, siendo responsable de sólo el 13% de los nuevos casos de
cáncer de pulmón diagnosticados (J Clin Oncol 2006;24:4539). Es una
enfermedad de la edad avanzada, con máximos hacia los 70-74 años en los
hombres y a los 60-69 años en las mujeres. Asimismo, se ha producido un
incremento espectacular de la incidencia en las mujeres, siendo el cociente
(ratio) de incidencia actual de 1:1 entre hombres y mujeres.
2. Factores de riesgo. Casi todos los pacientes con este tipo de cáncer tienen
antecedentes de tabaquismo: sólo el 2% de 500 pacientes tratados en el
National Cancer Institute en una serie negaba haber fumado alguna vez.
La exposición al radón radioactivo en los mineros también puede ser un
factor de riesgo.
F. Seguimiento
1. Neoplasias malignas secundarias. Estos pacientes tienen un riesgo
elevado de desarrollar otras neoplasias malignas asociadas al tabaquismo.
El riesgo acumulado de una segunda neoplasia maligna a los 15 años del
diagnóstico de un CBPM es del 70%. En conjunto, en un análisis a gran
escala aparecieron este tipo de neoplasias en el 20% de los pacientes con
una supervivencia prolongada. El riesgo de sufrir un segundo cáncer
pulmonar primario aumenta con el paso del tiempo (14,4% al cabo de 10
años). Si aparece una masa pulmonar nueva en un superviviente de larga
duración, el médico debe obtener una biopsia para descartar una nueva
neoplasia maligna primaria que pudiera no ser un CBPM. Por otro lado,
estos pacientes tienen un riesgo elevado de sufrir otras neoplasias
malignas asociadas al tabaco, como un cáncer de la porción alta de los
sistemas respiratorio y digestivo (12,6% al cabo de 10 años).
2. Tabaquismo. Es preciso aconsejar insistentemente a estos pacientes que
abandonen el hábito de fumar. Al dejarlo, el riesgo de sufrir cualquier tipo
de cáncer pulmonar empieza a disminuir, si bien debe transcurrir
aproximadamente una década para que estos pacientes tengan un riesgo
equivalente al de los no fumadores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Gerber D, Schiller J. Maintenance chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: new life for an old
idea. J Clin Oncol 2013;31:1009–1020.
Govindan R, Ding L, Griffith M, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and
never-smokers. Cell 2012;150:1121–1134.
Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancer to select
targeted drugs. JAMA 2014;311:1998–2006.
Mok TS, Wu L-Y, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N
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patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013;3327–3334.

240
Shaw AT, Kim D-W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung
cancer. N Engl J Med 2013;368:2385–2394.
Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited
small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340:265–271.

241
I. GENERALIDADES
A. Epidemiología. En los países desarrollados, el cáncer de mama es la
neoplasia maligna diagnosticada con más frecuencia en las mujeres y
constituye la segunda causa de muerte por cáncer. En 2013, se cifró en 232
340 el número de casos nuevos de cáncer de mama en Estados Unidos, con
39 620 fallecimientos. Los datos del Analysis of the Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER) mostraban que la incidencia del
cáncer de mama se mantuvo estable entre 1973 y 1980. A principios de la
década de 1980, las tasas de incidencia aumentaron bruscamente debido a un
aumento de la detección en las mamografías de cribado (tamizaje). Más
recientemente, entre 2006 y 2010, la incidencia total disminuyó en un 2,3%.
La mortalidad global por cáncer de mama ha ido disminuyendo un promedio
de un 1,9% cada año durante los 10 últimos años gracias a las mejoras en la
detección y al tratamiento complementario.
B. Factores de riesgo identificables. Muchas mujeres con cáncer de mama
carecen de los factores de riesgo conocidos y a menudo los riesgos relativos
asociados a cada factor de riesgo conocido son bastante escasos. Sin
embargo, estos factores se han formulado en varios modelos para predecir el
riesgo global, siendo el modelo de Gail el más utilizado en Estados Unidos
(http://www.cancer.gov/bcrisktool/).
1. Factores demográficos. Las mujeres tienen una probabilidad de padecer
cáncer de mama 100 veces mayor que los varones. El análisis de los datos
de SEER indica que la incidencia de este cáncer aumenta bruscamente
entre los 35 y los 75 años de edad, comienza a estabilizarse entre los 75 y
los 80 años y posteriormente disminuye. La incidencia de cáncer de mama
en Estados Unidos es máxima en las mujeres de raza blanca.
2. Factores hereditarios. Sólo el 10% aproximadamente de las pacientes
con cáncer de mama tiene algún familiar de primer grado afectado por la
enfermedad. El riesgo de un síndrome de cáncer de mama hereditario
verdadero, en el que los patrones de herencia sugieren la presencia de un
gen canceroso dominante, viene determinado por el número de familiares
maternos o paternos de primer o segundo grado con cáncer de mama u
ovario y su edad en el momento del diagnóstico. Cuando puede detectarse
una anomalía genética, suele ser en el gen BRCA1 o en el gen BRCA2. Las
mujeres con mutación de pérdida de función en un alelo BRCA1 y BRCA2

242
 tienen un riesgo acumulado del 65% y del 45%, respectivamente, de
desarrollar cáncer de mama (Am J Hum Genet 2003;72:1117). Las
mutaciones en BRCA1 y BRCA2 son más frecuentes entre los judíos
Ashkenazi, donde el 2% de la población es portadora. Es importante
destacar que el cáncer de ovario también guarda una relación estrecha con
las mutaciones BRCA1 (44% a los 70 años) y en menor medida con las
mutaciones BRCA2 (11% a los 70 años) y en todas las pacientes con
mutaciones BRCA1 o BRCA2 debe considerarse una ooforectomía
(ovariectomía) bilateral profiláctica una vez finalizada su edad fértil.
Aunque se ha descrito un caso esporádico de adenocarcinoma peritoneal
primario a pesar de una ooforectomía bilateral, la incidencia es baja, sobre
todo si el cirujano resecó meticulosamente todo el tejido ovárico y de la
trompa de Falopio. La histerectomía no es necesaria desde un punto de
vista médico, ya que no está aumentado el riesgo de cáncer endometrial.
Tanto el BRCA1 como el BRCA2 son genes de predisposición cancerígena
general, con un aumento en portadores de cáncer de mama, próstata,
estómago y páncreas en sujetos masculinos. Otros síndromes familiares
menos frecuentes asociados a cáncer de mama hereditario son el síndrome
de Li-Fraumeni y el similar al Li-Fraumeni (TP53 y CHK2), el síndrome
de Cowden (PTEN), el síndrome de Peutz-Jaegers (LKB1) y los
homocigotos con ataxia telangiectasia (ATM).
3. Antecedente de cáncer de mama. Las mujeres con un cáncer de mama
invasivo previo tienen el riesgo de desarrollar un segundo cáncer de mama
con una tasa anual del 0,5-0,7%. Las mujeres con antecedentes de
carcinoma ductal in situ (CDIS) tienen más riesgo de desarrollar cánceres
de mama homolaterales y contralaterales, con una incidencia acumulada
del 4,1% después de 5 años.
4. Mastopatía benigna. Las lesiones mamarias no proliferativas, como los
quistes y la ectasia ductal, no aumentan el riesgo de cáncer. Las lesiones
mamarias proliferativas con atipia, como la hiperplasia ductal atípica,
multiplican por 4-6 el riesgo de desarrollar cáncer. Las lesiones
proliferativas sin atipia, como el fibroadenoma, el papiloma intraductal, la
adenosis esclerosante y las cicatrices radicales multiplican el riesgo de
desarrollar cáncer por 1,5-2. El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) se
asocia a un riesgo anual del 1% de desarrollar cáncer en cualquiera de las
mamas.
5. Factores endocrinos. Las cifras elevadas de estrógenos endógenos se
asocian a un aumento del riesgo de cáncer de mama (estudio Multiple
Outcomes for Raloxifene Evaluation (MORE) y estudio Nurses Health
Study). La menarquia precoz, la menopausia tardía, la nuliparidad y un
primer embarazo a término a una edad avanzada aumentan el riesgo de
cáncer de mama, presumiblemente por la elevación de los valores de los
estrógenos endógenos. Inicialmente se pensó que los anticonceptivos
orales (ACO) aumentan ligeramente el riesgo de cáncer de mama, pero
estudios posteriores no confirmaron esta relación (N Engl J Med

243
 2002;346:2025). En estudios aleatorizados de tratamiento hormonal
sustitutivo (THS) en mujeres posmenopáusicas se demuestra que este
tratamiento aumenta la incidencia de cáncer de mama, sobre todo cuando
se usa una formulación combinada de estrógenos-progestágenos. En el
estudio Women’s Health se observó que el riesgo aumentaba 1,24 veces
con la combinación de estrógenos y progesterona, pero no con los
preparados sólo basados en estrógenos (JAMA 2003;289:3243; JAMA
2006;295:1647). Sin embargo, en el estudio Million Women Study se
demostró que tanto los preparados combinados de estrógenos y
progesterona como aquellos exclusivamente a base de estrógenos
aumentan el riesgo. El riesgo es mayor con una combinación de
estrógenos y progesterona (cociente de riesgo de 2) comparado con un
preparado exclusivamente de estrógenos (cociente de riesgo de 1,3)
(Lancet 2003;362:419).
6. Factores dietéticos. La obesidad posmenopáusica se asocia a un aumento
de la incidencia y de la mortalidad del cáncer de mama, quizás debido al
aumento de estrógenos circulantes como resultado de la aromatización de
los andrógenos suprarrenales en el tejido adiposo. Un consumo de alcohol,
aunque sea de sólo 3 copas/semana, incrementa el riesgo de cáncer de
mama. Las asociaciones con la ingesta de grasa, vitaminas E, C y A,
selenio, alcohol y cafeína han arrojado resultados contradictorios.
7. Factores ambientales. Las mujeres expuestas a radiación de la pared
torácica, sobre todo las niñas, adolescentes y adultas jóvenes, tienen un
riesgo de desarrollar cáncer de mama sustancialmente mayor a lo largo de
sus vidas. Éste es un problema particularmente grave en las mujeres
jóvenes que se sometieron a radiación en manto por una enfermedad de
Hodgkin, en las que el riesgo de sufrir cáncer de mama es, al menos, del
19% hacia los 50 años de edad (el promedio del riesgo de la población
sana a dicha edad es del 4%) y se sospecha que la incidencia de por vida
puede ser incluso mayor.
8. Factores protectores. La actividad física parece disminuir el riesgo de
cáncer de mama posmenopáusico. Además, se ha demostrado que la
lactancia materna ejerce un efecto protector. La reducción estimada del
riesgo es del 4,3% con cada 12 meses de lactancia materna.
C. Histopatología del cáncer de mama. Los carcinomas in situ de la mama se
clasifican en ductal (CDIS), lobulillar (CLIS) o enfermedad de Paget del
pezón, que puede tener un componente asociado de CDIS o de carcinoma
invasivo. La mayoría de los cánceres de mama son adenocarcinomas, siendo
el más frecuente el carcinoma ductal invasivo (80%), mientras que la
incidencia del carcinoma lobulillar invasivo es aproximadamente del 10%.
Otros tipos histopatológicos menos frecuentes representan casi otro 10% y
consisten en los tipos medular, tubular, mucinoso, papilar, escamoso, quístico
adenoideo, metaplásico, secretor, cribriforme, mixto e indiferenciado. La
enfermedad de Paget del pezón es una variante especializada de carcinoma
ductal que se origina a partir de los conductos excretores principales en las

244
 mamas y se extiende para afectar a la piel del pezón y la aréola. La
característica anatomopatológica distintiva es la presencia de células
adenocarcinomatosas intraepiteliales malignas (células de Paget), que pueden
aparecer aisladas o en pequeños grupos dentro de la epidermis del pezón.
Puede afectar sólo al complejo pezón/aréola o asociarse a un CDIS o un
carcinoma invasivo. Los carcinomas inflamatorios infiltran ampliamente todo
el tejido mamario y afectan a estructuras linfáticas de la dermis, provocando
tumefacción, eritema y dolor con la palpación de la mama implicada. El
diagnóstico es fundamentalmente clínico y exige la presencia de
enrojecimiento y eritema. La piel de naranja puede estar presente sin eritema
y no debe considerarse un cáncer de mama inflamatorio (CMI).
Tradicionalmente, el pronóstico del CMI se ha considerado desfavorable. Sin
embargo, la amplificación del gen HER2 está presente en aproximadamente
el 50% de los casos, y gracias al uso de un anticuerpo monoclonal específico,
como trastuzumab, el pronóstico ha mejorado.
D. Cribado (tamizaje). La American Cancer Society ha elaborado las
recomendaciones siguientes para la detección selectiva (cribado) del cáncer
de mama.
1. Las mamografías deben realizarse anualmente a partir de los 40 años,
manteniéndose mientras la mujer tenga buen estado de salud.
2. Exploración clínica de la mama por parte de un profesional sanitario
aproximadamente cada 3 años en las mujeres desde los 20 a los 40 años y
anualmente por encima de los 40.
3. Las mujeres deben practicar una autoevaluación de sus mamas y
comunicar cualquier cambio a su médico. La autoexploración de la mama
es una opción para las mujeres de 20-30 años.
4. Las mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama basándose en ciertos
factores, como aquellas con mutación genética, deben someterse a una
mamografía y a una resonancia magnética (RM) cada año.
La mamografía digital de campo completo es una técnica similar a la
mamografía convencional, pero las imágenes se capturan
electrónicamente y se almacenan en un ordenador. La mamografía digital
es más cara, pero cuenta con la ventaja de la facilidad de almacenamiento
y la posibilidad de manipular la imagen para mejorar la definición. Los
estudios han demostrado que la precisión diagnóstica es mayor que la de
la mamografía convencional en mujeres con mamas densas, mujeres
menores de 50 años y mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas (N
Engl J Med 2005;353:1773). La ecografía de la mama puede ser un
complemento de la mamografía de cribado en las mujeres con mamas
densas (Ann Oncol 2004;15(Suppl 1):15). La RM de la mama como
técnica de cribado sólo se recomienda en las mujeres con un riesgo
aumentado (riesgo de por vida mayor del 20%) de cáncer de mama, con o
sin mutación BRCA1 o BRCA2, aconsejándose junto a la mamografía
anual. En otras pacientes, la RM de la mama no se recomienda como

245
 modalidad de cribado sistemático (N Engl J Med 2004;351:427; J Clin
Oncol 2005;23:8469). El lavado ductal se considera experimental y hasta
la fecha no se ha mostrado como una técnica útil para el cribado o el
diagnóstico.
II. PRESENTACIÓN
A. Anamnesis. El síntoma más frecuente es una masa (tumoración) mamaria
indolora. Algunas pacientes pueden presentar dolor asociado a la masa,
exudado por un pezón, cambios en la piel que recubre la masa mamaria y
retracción del pezón. Aquellas con masas mamarias de larga evolución
pueden acudir con una masa ulcerada y las pacientes con enfermedad
inflamatoria se quejarán de una mama «templada o caliente» y con eritema
manifiesto.
B. Exploración física. La paciente debe descubrirse hasta la cintura para poder
realizar una exploración minuciosa de la zona, que debe abarcar el complejo
del pezón y la zona areolar en busca de úlceras, engrosamientos y exudados
no lechosos por el pezón; el tamaño, la simetría y la presencia de masas
visibles; el color y engrosamiento de la piel, denominado piel de naranja, así
como la presencia de adenopatías visibles en la axila y la zona
supraclavicular. La inspección debe realizarse con la paciente sentada y desde
cuatro proyecciones: con el brazo pegado al costado, con el brazo por encima
de la cabeza, con el brazo apoyado en la cadera e inclinada hacia delante.
Para realizar la palpación de la mama, la paciente debe colocarse en decúbito
supino con los brazos por encima de la cabeza. Debe palparse toda la mama,
incluida la cola, usando la cara palmar de los dedos de la mano desplazándola
en círculos concéntricos. Si se palpa una masa, debe anotarse su tamaño,
forma, localización, el dolor con la palpación, la consistencia y la movilidad.
En caso de que la presión sobre la zona areolar provoque la salida de exudado
por el pezón, deberá observarse el color, la consistencia y la cantidad.
También deben palparse las regiones axilar, infraclavicular y supraclavicular
en busca de adenopatías con la paciente en sedestación y con los músculos de
los brazos relajados.
III. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE
MAMA
A. Evaluación de una masa mamaria. Aunque las características físicas de la
exploración pueden hacer que el médico sospeche la presencia de un cáncer
de mama, la biopsia es la que proporciona el diagnóstico anatomopatológico
definitivo. La mamografía facilita la evaluación de la masa, así como el resto
de la mama homolateral y de la contralateral. El CDIS suele ser un hallazgo
accidental en la mamografía en forma de un grupo de microcalcificaciones.
Las lesiones sospechosas en la mamografía deben biopsiarse mediante la
técnica con aguja en sacabocados. Las masas palpables pueden biopsiarse con
una aguja sacabocados y, aunque también podría usarse la aspiración con
aguja fina, la primera permite distinguir entre una enfermedad invasiva, en la
que es preciso una evaluación ganglionar, y un CDIS, en el que a menudo
puede obviarse la necesidad de explorar los ganglios. En raras ocasiones es

246
necesario realizar una biopsia por incisión (incisional) o por excisión
(excisional) y debe desaconsejarse, ya que una vez que se ha establecido el
diagnóstico mediante biopsia con sacabocados, muchas pacientes pueden
someterse a una cirugía definitiva de la mama en un único procedimiento. Si
la masa no es palpable, puede realizarse la biopsia usando la técnica de
localización con aguja con guía mamográfica, una biopsia en sacabocados
con guía ecográfica o una biopsia en sacabocados estereotáctica usando un
aparato y una mesa de mamografía especiales para localizar la lesión. Cuando
la lesión sólo se aprecia con RM, esta modalidad puede usarse en algunos
centros para guiar la biopsia. Si el resultado de la biopsia es benigno y se
considera que es una lesión con un riesgo relativamente escaso de cáncer
desde el punto de vista radiológico, puede recomendarse un seguimiento
riguroso (6 meses). Cuando el resultado de la biopsia es benigno y la lesión
es sugestiva de cáncer, se considera una discordancia, debiéndose sopesar la
idoneidad de realizar una biopsia quirúrgica con arpón. Ante la presencia de
cambios epiteliales atípicos en la biopsia, a menudo suele practicarse una
biopsia quirúrgica, ya que en un número significativo de casos suele haber
finalmente una lesión más avanzada. La ecografía (ECO) puede facilitar la
distinción entre lesiones sólidas y quísticas. Un quiste simple debe resolverse
con aspiración y el aspirado no debe ser hemorrágico. La lesión quística debe
biopsiarse si el aspirado es de líquido hemorrágico, cuando la lesión no se
resuelve o cuando vuelve a aparecer tras la aspiración. En una masa palpable,
es preciso realizar una biopsia con aguja en sacabocados para descartar
malignidad, con independencia de los estudios radiológicos. La RM tiene una
sensibilidad del 88%, una especificidad del 67% y un valor predictivo
positivo del 72% (superior a la mamografía) para la detección del cáncer de
mama. No elimina la necesidad de una biopsia posterior de una masa y no es
lo suficientemente específica como para descartar malignidad (JAMA
2004;292:2735). La RM es particularmente útil para determinar la extensión
de los tumores sutiles u ocultos en la mamografía (p. ej., carcinomas
lobulillares). También es útil en los casos de adenocarcinoma con un foco
primario desconocido y con afectación ganglionar axilar, ya que la detección
del cáncer de mama mediante RM puede ayudar a dirigir el tratamiento
posterior. También resulta de gran ayuda para evaluar un cáncer multifocal
homolateral en pacientes candidatas a tratamiento conservador de la mama y
un cáncer de mama contralateral cuando se sospecha por la clínica. La RM
también puede distinguir entre tejido cicatricial y canceroso, y puede usarse
para detectar recurrencias locales y cáncer residual en pacientes con
márgenes positivos. También ayuda a evaluar la respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante o citorreductora.
El examen anatomopatológico debe consistir en: estadificación tumoral
convencional mediante el sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis) de
acuerdo con los últimos criterios del American Joint Committee on Cancer
(AJCC), determinaciones de receptores de estrógenos (ER) de receptores de
progesterona (PgR) y de HER2, del grado tumoral mediante las escalas de

247
 Scarff-Bloom-Richardson (SBR) o de Nottingham, y el estado de los
márgenes. El ER se expresa casi en el 75% del total de cánceres de mama y
constituye un factor pronóstico de la respuesta a los tratamientos endocrinos.
Cerca del 20-25% de todos los cánceres de mama sobreexpresan HER2 (un
receptor de tirosina-cinasa transmembrana), un factor de mal pronóstico que
se asocia a enfermedad de alto grado y una respuesta a trastuzumab y otros
fármacos dirigidos contra HER2. El estado de HER2 puede medirse mediante
inmunohistoquímica (IHC, immunohistochemistry) o mediante hibridación in
situ (ISH, in situ hybridization). La forma más frecuente de realizar la ISH es
usando hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ
hybridization).
B. Estadificación del cáncer de mama. El sistema de estadificación del AJCC
utiliza la clasificación TNM. El estadio tumoral influye de forma notable
sobre el pronóstico y el tratamiento. La estadificación del cáncer de mama
puede resumirse del modo siguiente: T1 (≤ 2 cm), T2 (> 2 a 5 cm), T3 (> 5
cm), T4 (extensión directa a la pared torácica, úlcera cutánea o nódulos
cutáneos), N1 microscópico (N1mic: > 0,2 mm o más de 200 células), N1 (1
a 3 ganglios axilares afectados), N2 (4 a 9 ganglios axilares afectados), N3
(10 o más ganglios axilares afectados o adenopatías infraclaviculares o
supraclaviculares), M1 (metástasis a distancia). Los grupos de estadificación
son IA (T1N0M0), IB (TaN1micMO o T1N1micMO), IIA (T0-1N1M0 o
T2N0M0), IIB (T2N1M0 o T3N0M0), IIIA (T0-3N2M0 o T3N1M0), IIIB
(T4N0-2M0), IIIC (TanyN3M0), IV (M1). Las tasas de supervivencia global
a los 5 años para los estadios I, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IV son del 95%, 85%,
70%, 52%, 48% y 18%, respectivamente (Semin Radiat Oncol 2009;19:195).
C. Estudio para la estadificación del cáncer de mama
1. Exploración clínica. Una exploración clínica de calidad consta de una
inspección y una palpación meticulosa de los ganglios locales, incluidos
los supraclaviculares y los cervicales, de la piel, ambas mamas, el
abdomen y la columna.
2. Pruebas de laboratorio. Las pruebas de laboratorio ayudan a los médicos
a centrar su estudio en la presencia de metástasis. Un hemograma
completo anómalo debe impulsar el examen de la médula ósea ante la
posibilidad de una enfermedad metastásica. La elevación de las enzimas
hepáticas puede sugerir metástasis en el hígado, mientras que el aumento
de los valores de calcio/fosfatasa alcalina sugiere metástasis óseas. Los
valores de marcadores tumorales, como CA 15-3, CA 27-29 y el antígeno
carcinoembrionario (ACE) pueden estar elevados en el cáncer de mama.
En los dos primeros se ha estudiado su contribución a establecer el
diagnóstico, determinar el pronóstico, predecir la recurrencia del cáncer de
mama tras un tratamiento curativo y monitorizar la respuesta al
tratamiento. La American Society of Clinical Oncology (ASCO)
recomendó en 2007 que no existían pruebas suficientes como para usar de
forma sistemática los marcadores tumorales para monitorizar la recidiva
tras el tratamiento de un cáncer de mama primario. Algunos indicios

248
 sugieren su utilidad cuando existen metástasis para monitorizar la
respuesta tumoral en determinadas pacientes (J Clin Oncol 2001;19:1865).
3. Pruebas radiológicas. Los estudios radiológicos completan la
estadificación clínica del cáncer de mama mediante la detección de la
enfermedad metastásica. En la mayoría de las pacientes con cáncer de
mama invasivo se realiza con bastante frecuencia una radiografía de tórax,
recomendándose una tomografía computarizada (TC) en aquellas con
estadio III, síntomas localizados o valores analíticos alterados que
sugieran afectación hepática. En el estadio II, el uso de la TC es más
controvertido, aunque a menudo se solicita cuando los ganglios linfáticos
son positivos. La gammagrafía ósea debe solicitarse en las pacientes con
estadio III, síntomas localizados o valores anómalos de fosfatasa alcalina.
El papel de la tomografía por emisión de positrones con
fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) en la estadificación del cáncer de mama
está evolucionando. Puede ser de gran ayuda para detectar metástasis
sistémicas ocultas, procurando no etiquetar a una paciente de enfermedad
avanzada basándose sólo en la PET, sin corroborarlo, preferiblemente con
una biopsia, ya que la tasa de falsos positivos asociada a enfermedades
inflamatorias es elevada. La función sistólica cardíaca debe valorarse
mediante ventriculografía isotópica (MUGA, multiple gated acquisition) o
ecocardiografía, antes y durante el tratamiento con trastuzumab y con
antraciclenos (antraciclinas).
IV. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
A. Carcinoma ductal in situ. El CDIS es un precursor directo del cáncer de
mama invasivo. Su incidencia ha aumentado con la mamografía de detección
selectiva (cribado), en la que suele diagnosticarse por la presencia de un
grupo de microcalcificaciones en más del 90% de los casos. Con menos
frecuencia, la mujer presenta una masa, un nódulo u otros cambios de las
partes blandas. Aunque la RM puede detectar algunos focos que son
invisibles en la mamografía, también puede pasar por alto otros que sí son
visibles con esta prueba. Los subtipos anatomopatológicos del CDIS son:
comedo, cribriforme, micropapilar, papilar y sólido. Desde el punto de vista
del pronóstico, pueden subdividirse en subtipos comedo y no comedo y el
primero se asocia con más frecuencia a una recurrencia posterior. Para la
toma de decisiones clínicas puede ser de gran utilidad el sistema de índice
pronóstico de Van Nuys modificado (VNPI, Tabla 13-1), en el que se tienen
en cuenta varios factores para predecir la probabilidad de recurrencia tras la
escisión local.
1. Tratamiento local

249
Supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para VPNI de 4-6 = 100%; VPNI de 7-9 = 100%, VPNI de 10-
12 = 97,6%, supervivencia libre de enfermedad a los 10 años para VPNI de 4-6 = 100%, VPNI de 7-9 =
97,7%, VPNI de 10 a 12 = 97,6%.
Adaptado con autorización de Silverstein MJ. Ductal carcinoma in situ: USC/Van Nuys prognostic Index and
the impact of margin status. Breast 2003;12:457-471.

a. Cirugía. Las opciones consisten en resección (excisión) local y

mastectomía. Aunque la mastectomía logra una tasa de curación
elevada, del 98%, una cirugía puede considerarse innecesariamente
agresiva para un proceso preinvasivo cuando la cantidad de tejido
mamario afectado es escasa. Otra alternativa es que las pacientes se
sometan a un tratamiento conservador de la mama (TCM). En las
pacientes que se someten a este último tratamiento debe plantearse la
radioterapia adyuvante o complementaria. Aunque en un estudio
previo se sugería la necesidad de lograr un margen amplio (> 10 mm)
para que la probabilidad de recurrencia fuese la menor posible (J Clin
Oncol 2001;19:2263), esto puede ser excesivo, sobre todo por la
controversia suscitada acerca de lo que constituye un margen negativo.
La afectación ganglionar axilar es infrecuente (sólo el 3,6%), y por
tanto no suelen biopsiarse de forma sistemática.
b. Radioterapia. Los estudios clínicos NSABP (National Surgical
Adjuvant Breast Project) B17, EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer) 10853 y el UK/Australia/New
Zealand (UK/A/NZ) demostraron que la radioterapia complementaria
posterior al tratamiento conservador de la mama para el CDIS
disminuye el riesgo relativo de recurrencia local en un 50% sin
mejorar la supervivencia global y suele recomendarse. En pacientes
con un CDIS pequeño con un VNPI bajo la decisión de omitir la
radioterapia complementaria es controvertida, pero puede considerarse
en pacientes motivadas, sobre todo en las de edad avanzada con
lesiones ER+ pequeñas de bajo grado.
c. Tratamiento sistémico. En las pacientes que se someten a TCM y
radioterapia, el estudio NSABP B24 demostraba que el tamoxifeno
disminuye el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo homolateral
en un 44% y el cáncer no invasivo en un 18%, pero el beneficio se
limitaba a los CDIS ER+. El riesgo de recurrencia homolateral
invasiva a los 15 años era del 8,5% con tamoxifeno, comparado con el
10% en el grupo tratado con placebo añadido a TCM y radioterapia,

250
 sin cambios en la supervivencia global. El estudio NSABP B35 está
comparando tamoxifeno con anastrozol en mujeres posmenopáusicas
con CDIS sometidas a TCM y radioterapia complementaria. La
quimioterapia no tiene cometido alguno en esta enfermedad.
B. Carcinoma lobulillar in situ. El CLIS es un biomarcador histológico que
identifica a las mujeres con riesgo elevado de desarrollar posteriormente un
cáncer invasivo en cualquiera de las mamas (aproximadamente 1% al año
hasta un riesgo máximo cercano al 17,6% a los 25 años). No suele detectarse
clínicamente y suele ser un hallazgo casual en pacientes que se someten a una
biopsia de mama. Como el aumento de riesgo de cáncer de mama persiste
durante más de 20 años, se aconseja un seguimiento de por vida. La mayoría
de los cánceres posteriores son carcinomas ductales infiltrantes (más que
lobulillares).
1. Tratamiento local. El CLIS puede tratarse con una vigilancia rigurosa
mediante exploraciones clínicas mamarias cada 6-12 meses y
mamografías anuales. Suele ser multicéntrico y bilateral y no existen
pruebas de que una nueva resección para obtener márgenes quirúrgicos
histológicamente negativos sea beneficiosa. La mastectomía bilateral
profiláctica puede considerarse en pacientes seleccionadas que no están
dispuestas a aceptar el riesgo de los cánceres de mama bilaterales, que no
pueden vigilarse de cerca o que están recibiendo tratamiento endocrino
profiláctico. La radioterapia no desempeña cometido alguno.
2. Tratamiento sistémico. El estudio clínico de prevención con tamoxifeno
NSABP (NSABP P1) demostraba que una dosis de 20 mg/día durante 5
años se asociaba a una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de
mama en un 56% en las mujeres con CLIS (J Natl Cancer Inst
1998;90:1371). En el estudio NSABP P2 se confirmaba un beneficio
equivalente con raloxifeno, 60 mg/día durante 5 años, cuando se
comparaba con el tamoxifeno. La administración de raloxifeno disminuía
el riesgo de episodios trombóticos y de cáncer de útero. La quimioterapia
no desempeña papel alguno.
C. Tratamiento del cáncer de mama invasivo en estadio precoz (estadios I a
III). Para el tratamiento de estas pacientes se usa un enfoque multidisciplinar
que incluye cirugía, radioterapia, quimioterapia, tratamiento hormonal y
agentes anti-HER2 como el trastuzumab y el pertuzumab.
1. Tratamiento local
a. Cirugía
i. Enfoques quirúrgicos del tumor primario. La
tumorectomía/TCM con radioterapia adyuvante (complementaria) y
la mastectomía radical modificada (con o sin cirugía reconstructiva)
muestran tasas de supervivencia y de control local similares (N
Engl J Med 1995;332:907). La mastectomía radical ya ha dejado de
realizarse después de que el estudio NSABP B04 demostrara que
este procedimiento no aporta ventaja alguna y genera más

251
 morbilidad que la mastectomía total sin resección muscular. La
elección del abordaje quirúrgico depende del tamaño del tumor
respecto al de la mama, de las preferencias de la paciente y de la
presencia o ausencia de contraindicación para el TCM. Las
contraindicaciones absolutas son la enfermedad multicéntrica (dos
o más tumores primarios en cuadrantes separados), las
microcalcificaciones extensas de aspecto maligno, los márgenes
positivos persistentes a pesar de una nueva cirugía de resección tras
el TCM y la radiación en manto o de la mama previa. Las
contraindicaciones relativas son el embarazo, los antecedentes de
colagenopatía vascular y las mamas grandes y péndulas, por el
riesgo de que desarrollen una fibrosis importante y osteonecrosis
tras la radioterapia complementaria. Los tumores de más de 5 cm y
márgenes positivos focales también son contraindicaciones
relativas al TCM, aunque en las masas de mama unifocales grandes
T2 y T3, la terapia sistémica citorreductora (neoadyuvante) mejora
la probabilidad de que pueda plantearse una cirugía conservadora
de la mama (CCM). La edad de la paciente no constituye un criterio
para elegir el tipo de cirugía local. Los antecedentes familiares de
cáncer de mama tampoco son una contraindicación para el TCM.
En las pacientes con mutación BRCA1 o BRCA2, a menudo se
recomienda la mastectomía bilateral, debido al riesgo sumamente
elevado de un segundo cáncer de mama. Si la paciente sigue
optando por el TCM, se recomienda una vigilancia rigurosa con
RM y mamografías.
ii. Enfoques quirúrgicos para las adenopatías axilares. El estado
de los ganglios linfáticos axilares constituye uno de los factores
pronósticos más importantes en el cáncer de mama, por lo que la
disección ganglionar axilar (DGA) es importante, tanto desde el
punto de vista diagnóstico como terapéutico. El ganglio centinela
(GCE) es el primer ganglio que drena el tumor. En un intento por
disminuir las probabilidades de linfedema del brazo con la DGA, se
evaluó la biopsia del GCE en pacientes con una axila negativa
desde el punto de vista clínico. ASCO ha respaldado la biopsia del
GCE como alternativa a la DGA en este contexto (J Clin Oncol
2005;23:7703). Se ha evaluado la biopsia del GCE en mujeres con
estadio T1 y T2, sin afectación multifocal y sin adenopatías axilares
positivas desde el punto de vista clínico (N Engl J Med
1998;337:941). El contraste Vital blue y el azufre marcado con
tecnecio, o ambos, se inyectan en el foco tumoral o de biopsia y
alrededor de éste. Se explora la axila homolateral y se reseca el
primer ganglio que capte el contraste o el material radioactivo para
examinar después su histología. El valor predictivo negativo de este
procedimiento en manos experimentadas es del 93-97%. Si el GCE
es negativo, no es preciso explorar más la axila. El enfoque

252
 terapéutico de una biopsia positiva del GCE es controvertido.
Según los datos del estudio Z0011, puede que no sea necesaria una
DGA cuando menos de tres GCE son positivos en el contexto de
una tumorectomía por un tumor T1 o T2 sin adenopatías palpables
antes de la cirugía y radioterapia complementaria prevista. La DGA
sigue siendo el tratamiento estándar en la mayoría de las pacientes
con adenopatías clínicamente positivas y en aquellas con una
enfermedad más avanzada y que van a someterse a una
mastectomía.
iii. Técnicas de reconstrucción de la mama. Si una paciente va a
someterse a una mastectomía, sus opciones de reconstrucción
mamaria son un dispositivo protésico, como un implante de silicona
o de suero salino debajo del músculo pectoral y la reconstrucción
con tejido autólogo usando colgajos, como el colgajo miocutáneo
del recto transversal del abdomen (TRAM, transverse rectus
abdominis myocutaneous) o un colgajo del dorsal largo. Para
mejorar la estética, la paciente puede optar por someterse a otra
cirugía para reconstruir el complejo pezón/aréola. La única
contraindicación para la cirugía reconstructiva son las
enfermedades asociadas que pudieran dificultarla debido a una
cirugía más prolongada o que redujesen la viabilidad vascular de un
colgajo tisular (enfermedad de vasos de pequeño calibre). Puede
que sea necesario realizar una cirugía en la mama contraleteral para
lograr un aspecto simétrico. La vigilancia posmastectomía para las
mamas reconstruidas suele realizarse mediante exploración física.
iv. Papel de la terapia sistémica citorreductora o neoadyuvante.
La terapia sistémica citorreductora debe plantearse en las pacientes
con cáncer de mama local avanzado. La regresión tumoral aumenta
las oportunidades para el TCM. No existen diferencias en cuanto a
la supervivencia si la quimioterapia se administra antes o después
de la cirugía. Además, la respuesta anatomopatológica al
tratamiento citorreductor permite predecir el pronóstico. Las
pacientes con una respuesta completa patológica (pCR) presentan
excelentes resultados a largo plazo.
b. Radioterapia adyuvante o complementaria. La radioterapia
complementaria está indicada para las mujeres tratadas con TCM, pero
también para algunas pacientes tras la mastectomía si el tumor era T3
o T4, con un margen positivo o con más de 3 adenopatías positivas o
sin adenopatías pero con una histopatología negativa triple. Las
pacientes sometidas a mastectomía con T1-2 y 1-3 adenopatías
positivas o una enfermedad T3N0 deben ser remitidas a oncología
radioterápica para comentar los posibles riesgos y beneficios de la
radiación. La radioterapia complementaria disminuye en un 50% la
tasa de recurrencia de la enfermedad y reduce los fallecimientos por
cáncer de mama en aproximadamente una sexta parte (Lancet

253
 2011;378:1707). El beneficio se aprecia en las pacientes con
adenopatías tanto positivas como negativas. En la radioterapia
convencional de toda la mama se proporciona una dosis de 4 500-5
000 cGy a la mama a lo largo de 5-6 semanas. A menudo se administra
también una dosis de refuerzo de 1 000-1 500 cGy sobre el lecho
tumoral. La radioterapia ganglionar regional no se recomienda en las
pacientes con adenopatías axilares negativas mediante la biopsia del
ganglio centinela (BGCE) o DGA. Las pacientes con adenopatías
axilares positivas pueden beneficiarse de radioterapia ganglionar
regional además de la irradiación de la mama intacta. El campo de la
radiación debe abarcar los ganglios supraclaviculares en las pacientes
con cuatro o más adenopatías axilares positivas y también deben
considerarse los ganglios de la mamaria interna superiores. En las
pacientes con 1-3 ganglios positivos, la irradiación de la zona
supraclavicular es opcional, pero suele realizarse porque los análisis de
subgrupos de estudios de radiación de la pared torácica han sugerido
que la irradiación ganglionar puede mejorar la supervivencia en este
subgrupo. Los ganglios de la mamaria interna deben radiarse si
muestran positividad clínica o anatomopatológica. Se ha estudiado la
irradiación mamaria parcial con implantes intersticiales en pacientes
con cáncer de mama en estadios precoces después de un TCM como
alternativa a la irradiación mamaria total. Aunque los primeros
resultados parecen prometedores, se sigue a la espera de conocer los
resultados a largo plazo.
El riesgo de recurrencia local en las pacientes tras la mactectomía
es elevado cuando el tumor mide más de 5 cm, existen márgenes
positivos, más de cuatro ganglios positivos, invasión linfovascular, la
paciente es joven y en las pacientes premenopáusicas con un tumor
ER-. En estas pacientes debe irradiarse la pared torácica y las regiones
axilar y supraclavicular para reducir la recurrencia locorregional. En
las pacientes con menos ganglios positivos se deben evaluar las
regiones axilar y supraclavicular. Los ganglios de la mamaria interna
deben explorarse en todas las pacientes que reciban radioterapia
posmastectomía y deberán tratarse si los ganglios son positivos desde
el punto de vista clínico o anatomopatológico. La radioterapia
complementaria se administra una vez finalizada toda la quimioterapia
complementaria, ya que la simultaneidad de ambos tratamientos
aumenta los efectos secundarios de la radioterapia.
2. Tratamiento sistémico
a. Tratamiento sistémico adyuvante o complementario. El tratamiento
sistémico complementario aborda la posibilidad de que existan
metástasis ocultas que, con el tiempo, pueden progresar hacia una
enfermedad metastásica manifiesta. Durante las últimas tres o cuatro
décadas, los progresos escalonados en los regímenes de tratamiento
sistémico complementarios han mejorado la supervivencia global en el

254
cáncer de mama en estadios iniciales. La decisión sobre el régimen
terapéutico sistémico se basa en parámetros clínicos (como edad,
estado de menopausia, enfermedades asociadas) y
anatomopatológicos, como estadio y grado tumoral, y estado de ER y
el HER2. Adjuvantonline.com es una página de Internet que les
permite a los oncólogos calcular el promedio de beneficio aproximado
derivado de la quimioterapia complementaria (de diversos tipos) y del
tratamiento endocrino. Más recientemente, han surgido varios análisis
multigénicos de valoración del pronóstico, como Oncotype DX
(Genomic Health), Mammaprint (Agendia) y Prosigna (Nanostring)
para su aplicación clínica. Estas pruebas ofrecen la posibilidad de
evitar la quimioterapia en las pacientes de bajo riesgo.
i. Tratamiento endocrino complementario. El estado del ER y el
PgR del tumor se identifica de forma sistemática mediante tinción
inmunohistoquímica del tejido canceroso mamario. Los estrógenos
se unen al receptor y estimulan la proliferación celular, la
supervivencia y la angiogénesis. El objetivo del tratamiento
endocrino complementario es suprimir los efectos promotores
tumorales. ER y PgR son factores pronósticos, ya que su
positividad indica un pronóstico mejor. Sin embargo, estos
biomarcadores son factores pronósticos mucho más sólidos, ya que
el resultado del tratamiento endocrino depende del grado de
expresión de ER. El valor de expresión de PgR sigue siendo motivo
de debate y no aporta información clínica de utilidad con
independencia del estado del ER. Un cáncer de mama ER-, PgR+
debe tratarse como si fuera ER+.
En las mujeres premenopáusicas, los ovarios son la principal
fuente de producción de estrógenos. Antes de la menopausia, los
estrógenos pueden «tratarse» con tamoxifeno o mediante la
supresión de los valores de estrógenos o combinando ambos
métodos. La supresión de estrógenos puede lograrse con agonistas
de la luliberina (hormona liberadora de la hormona luteinizante,
LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone) como la
goserelina y la leuprolida, o bien mediante ooforectomía. En las
mujeres posmenopáusicas, la fuente predominante de estrógenos es
la conversión periférica de andrógenos suprarrenales a estrógenos
por la acción de una enzima, la aromatasa. Por tanto, la acción de
los estrógenos puede bloquearse mediante el tamoxifeno, o bien
puede inhibirse la síntesis de estrógenos mediante un inhibidor de
la aromatasa de tercera generación (letrozol, anastrozol y
exemestano).
El metaanálisis Early Breast Cancer Trialists Collaborative
Group (EBCTCG) en mujeres con cáncer de mama en estadio
inicial demostraba que, tras una mediana de seguimiento de unos
15 años, el tamoxifeno disminuía la mortalidad anual por cáncer de

255
mama en las mujeres con neoplasias ER+ en un 31% y la tasa de
recurrencia anual en un 41%. Este efecto era independiente de la
edad, del uso de quimioterapia, del estado menopáusico, del estado
del PgR, de la afectación ganglionar axilar, del tamaño tumoral o
de otras características tumorales (Lancet 2005;365:1687).
También se demostró que la administración de tamoxifeno durante
5 años es mejor que durante 1-2 años. Los beneficios del
tamoxifeno perduraban bastante una vez finalizado el ciclo
terapéutico. De hecho, la tasa de beneficio a los 15 años es la
misma que a los 5 años. El estudio Adjuvant Tamoxifen: Longer
Against Shorter Trial (ATLAS) demostró recientemente que el
mantenimiento de tamoxifeno durante 10 años, en lugar de
interrumpirlo a los 5 años, se asociaba a una reducción adicional
del riesgo de mortalidad y de recurrencia (Lancet 2013;381:805).
En el estudio NSABP B-14, que sólo evaluaba pacientes con
cáncer de mama ER+ y sin adenopatías durante un período de
seguimiento de 15 años, se demostraba que el tamoxifeno
disminuía la recurrencia de cáncer de mama en la mama
homolateral, la mama contralateral y en localizaciones a distancia
en un 42% y que también disminuía la mortalidad en un 20%
(Lancet 2004;364:858).
En el estudio Intergroup 0100/SWOG-8814 en pacientes que
recibieron quimioterapia complementaria, se demostró que el
tamoxifeno debe administrarse una vez finalizada la quimioterapia
(Lancet 2009;374:2055). El metaanálisis demuestra que la
quimioterapia y el tratamiento endocrino son tratamientos
complementarios en las pacientes ER+, con beneficios
independientes y aditivos, aunque queda por aclarar si las pacientes
con enfermedad ER+ necesitan quimioterapia, sobre todo en el
contexto de una enfermedad ER+ HER2- de bajo riesgo en
pacientes de edad avanzada.
El metaanálisis EBCTCG en pacientes premenopáusicas ER+
también demostró que la supresión/ablación ovárica disminuía la
mortalidad por cáncer de mama, pero parece que sólo lo hace en
ausencia de otros tratamientos sistémicos (Lancet 2005;365:1687).
La ooforectomía puede considerarse en las mujeres con síndromes
de cáncer de mama hereditarios que tienen un riesgo elevado de
desarrollar neoplasias malignas de ovario y que desean someterse a
dicho procedimiento. El posible papel aditivo de la ablación de
ovario a la quimioterapia, la radioterapia o a ambas se ha explorado
en los estudios TEXT y SOFT, en los que se demuestran beneficios
clínicos al añadir supresión ovárica al tratamiento endocrino.
La utilización de inhibidores de la aromatasa (IA) como
tratamiento hormonal complementario, en lugar de tamoxifeno o a
continuación de éste, se ha recomendado en mujeres

256
 posmenopáusicas basándose en los estudios ATAC, MA17, IES y
BIG 1-98. ASCO recomendaba en el año 2004 que se considerase
la administración de un IA como parte del tratamiento hormonal
complementario para todas las mujeres posmenopáusicas con
cáncer de mama ER+. Los estudios ATAC (5 años de anastrozol
frente a 5 años de tamoxifeno) y BIG 1-98 (5 años de letrozol
frente a 5 años de tamoxifeno) han demostrado que los IA
mejoraban la supervivencia libre de enfermedad (SLE) comparado
con el tamoxifeno. En el estudio MA17 (5 años de letrozol después
de 5 años de tamoxifeno frente a 5 años de tamoxifeno solo)
mostraba una mejoría de la SLE y de la supervivencia global en el
subgrupo de mujeres con adenopatías positivas al añadir letrozol a
5 años de tamoxifeno. El estudio IES (2-3 años de exemestano
después de 2-3 años de tamoxifeno para un total de 5 años de
tratamiento hormonal frente a 5 años de tamoxifeno) ha
demostrado mejorías, tanto de la SLE como de la supervivencia
global. Aún no se ha establecido la cronología ni la duración
óptimas del IA. En general, para todas las mujeres
posmenopáusicas con receptores hormonales positivos, se
recomiendan 5 años de IA o tratamiento secuencial de 2, 3 o 5 años
de tamoxifeno seguidos de 2, 3 o 5 años de un IA, hasta un total de
10 años. En el estudio BIG 1-98, el tratamiento secuencial de 2-3
años de letrozol, seguido de tamoxifeno hasta completar un total de
5 años de tratamiento fue tan eficaz como los 5 años de letrozol o
como el tratamiento secuencial de tamoxifeno seguido de letrozol,
y todos fueron mejores que los 5 años de tamoxifeno. Los IA como
monoterapia están contraindicados en las mujeres
premenopáusicas, ya que la inhibición de la aromatasa puede
provocar, como mecanismo de retroacción, la estimulación de los
ovarios para producir más estrógenos (J Clin Oncol 2005;23:619).
Estos fármacos sólo deben combinarse con agonistas de la LHRH
en un contexto adyuvante en estudios clínicos. Los efectos
secundarios más importantes de los IA son los sofocos, las
mialgias, las artralgias y la osteoporosis, mientras que los efectos
secundarios más importantes del tamoxifeno son: episodios
tromboembólicos, cáncer de útero, aumento de peso, sofocos y, en
raras ocasiones, alteraciones visuales.
ii. Quimioterapia adyuvante o complementaria. El metaanálisis
EBCTCG publicó las siguientes conclusiones sobre la
quimioterapia complementaria (Lancet 2012;379:432). Los
beneficios de la quimioterapia complementaria en las pacientes con
cáncer de mama en estadio inicial son independientes de la edad (al
menos hasta los 70 años), el estado ganglionar, el diámetro o la
diferenciación tumoral (moderada a escasa; pocos estaban bien
diferenciados), el estado del receptor de estrógenos o el uso de

257
tamoxifeno. En el metaanálisis comparativo de diferentes
regímenes complementarios, la combinación convencional CMF
(ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo) era equivalente a 4
ciclos estándar de AC (adriamicina [doxorubicina] y
ciclofosfamida), pero inferior a regímenes basados en antraciclina,
con dosis acumuladas sustancialmente mayores que 4 AC (como
CAF o CEF durante 6 ciclos). La adición de cuatro ciclos de taxano
a un régimen fijo basado en antraciclina, aumentando la duración
del tratamiento, disminuía la mortalidad del cáncer de mama. Por
término medio, la mortalidad disminuía cerca de un 33% con
regímenes basados en un taxano más antraciclina o en dosis
acumuladas mayores basadas en antraciclina (sin necesidad de
trasplante de células madre).
Un punto crucial que hay que entender es que aunque la
reducción de los cocientes de recurrencia anuales puede ser
impresionante, en los grupos de riesgo bajo el beneficio absoluto
puede ser sumamente pequeño y a la paciente puede que no le
merezca la pena el costo de la intervención. Por ejemplo, una
paciente con un 90% de probabilidades de estar libre de
enfermedad a los 10 años sin tratamiento sistémico sólo puede
esperar un beneficio absoluto muy pequeño, incluso de un fármaco
que reduzca el riesgo de recurrencia en un 50%.
La toma de decisiones terapéuticas en las pacientes con cáncer
de mama ER+ HER2- es difícil, ya que puede que este grupo de
pacientes no se beneficie de la quimioterapia. En general, la
quimioterapia se ofrece si las adenopatías son positivas o negativas
pero con «características de alto riesgo», como por ejemplo, grado
alto, tamaño mayor de 2 cm o edad joven (que es un importante
factor de riesgo adverso para la enfermedad ER+). Los análisis
multigénicos pueden facilitar el proceso de toma de decisiones. La
prueba Oncotype DX es una reacción en cadena de la polimerasa-
transcriptasa inversa (RT-PCR) de 21 genes seleccionados (16
genes «oncológicos» y 5 genes de referencia) que utiliza tejido
tumoral embebido en parafina y que proporciona una puntuación de
recurrencia (PR) que divide a los tumores en categorías de riesgo
bajo, intermedio y alto en las pacientes con cáncer de mama ER+ y
con adenopatías negativas. La quimioterapia también debería
ofrecerse a las pacientes cuyos tumores tienen una puntuación de
riesgo de recurrencia alto mediante el Oncotype DX. Es posible
que las pacientes cuyos tumores tengan una puntuación de riesgo
de recurrencia bajo puedan tratarse sólo con tratamiento hormonal
complementario. En pacientes cuyos tumores tienen un riesgo
intermedio, el oncólogo médico debe explicar con detalle a la
paciente los riesgos y los beneficios de la quimioterapia
complementaria (N Engl J Med 2004;351:2817). En el estudio

258
 clínico TAILORx, a las pacientes con riesgo intermedio se les
ofrecía al azar un tratamiento endocrino frente a uno endocrino más
quimioterapia. En las mujeres con enfermedad ER+ y 1-3 ganglios
linfáticos afectados, el estudio RxPONDER está evaluando los
beneficios adicionales de la quimioterapia en aquellas con una
puntuación baja o intermedia en el Oncotype DX. El análisis
Oncotype DX no tiene validez en las pacientes con enfermedad
ER-, ya que todos los tumores se consideran de riesgo elevado (N
Engl J Med 2006;355:560). Otros análisis multigénicos disponibles
son el Mammaprint y el Prosigna. El Mammaprint es un análisis de
micromatrices (microarray) de 70 genes que clasifica los tumores
en grupos identificándolos en malos y buenos. La prueba está
aprobada por la Food and Drug Administration (FDA)
estadounidense y puede practicarse con independencia del estado
de ER en pacientes con cáncer de mama en estadio inicial. Prosigna
también está aprobado por la FDA y proporciona una puntuación
de riesgo de recurrencia (RR) basada en los resultados de la
expresión de PAM50 usando el nCounter System, y clasifica a los
tumores en grupos de riesgo bajo, intermedio o alto en pacientes
con cáncer de mama en estadio I a III, independientemente del
estado de ER y de HER2. PAM50 hace referencia a los 50 genes y
5 genes de control que predicen los subtipos moleculares
intrínsecos del cáncer de mama, como los subtipos luminal A,
luminal B, HER2 enriquecido y el de tipo basal. Estas pruebas
ofrecen la posibilidad de evitar la quimioterapia en pacientes de
riesgo bajo y las usan los oncólogos en la práctica clínica. En
estudios clínicos prospectivos se está validando el valor de estas
pruebas en la toma de decisiones sobre quimioterapia.
En el cáncer de mama ER- HER2-, debe considerarse la
quimioterapia incluso aunque el tumor mida menos de 0,5 cm, ya
que estos tumores suelen tener un comportamiento agresivo y la
quimioterapia es el único tratamiento sistémico disponible.
En la tabla 13-2 se muestran los regímenes habituales usados en
el cáncer de mama de alto riesgo con adenopatías negativas, siendo
el TC × 4 ciclos uno de los más utilizados, ya que se ha demostrado
superior al AC × 4 ciclos sin cardiotoxicidad ni toxicidad
leucémica asociada a la adriamicina (doxorubicina). En el cáncer
de mama con adenopatías positivas, suele recomendarse un
régimen con una antraciclina y un taxano. Sin embargo, no está
claro cuál es el mejor régimen, aunque algunas opciones razonables
podrían ser AC de dosis densa × 4 ciclos, seguidos de paclitaxel,
AC de dosis densa × 4 seguido de paclitaxel semanal durante 12
semanas, FEC × 3 ciclos seguido de docetaxel 100 mg/m2 × 3
ciclos, o TAC × 6 ciclos.
iii. Tratamiento complementario dirigido contra HER2. En

259
pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 según el FISH o que
están designados como 3+ mediante IHC, el trastuzumab, un
anticuerpo monoclonal humanizado frente a HER2, mejora la
supervivencia libre de enfermedad en aproximadamente un 50%.
Esto se ha demostrado en el análisis combinado de los estudios
clínicos North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N 9831
y NSABP B31 (AC × 4 ciclos, paclitaxel semanal × 12 ciclos y
trastuzumab durante 1 año, simultáneamente con Taxol o
secuencialmente después de paclitaxel), el estudio HERA
(quimioterapia de elección seguida de trastuzumab durante 1-2
años) y en el estudio BCIRG 006 (AC × 4 ciclos seguidos de
docetaxel × 4 ciclos y trastuzumab durante 1 año, comenzando
semanalmente con docetaxel y a continuación cada 3 semanas), así
como docetaxel, carboplatino y trastuzumab [TCH] × 6 ciclos
seguidos de trastuzumab durante 1 año. En el estudio NCCTG
9831/NSABP B31 también se demostraba una mejoría del 33% en
la supervivencia global (N Engl J Med 2005;353:1673).

260
i.v., intravenoso; v.o., oral
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes
que no se han incluido en ella.

En el estudio NCCTG 9831/NSABP B31, la administración

simultánea de paclitaxel más trastuzumab lograba una mejor
supervivencia libre de enfermedad, pero una incidencia de

261
 insuficiencia cardíaca congestiva mayor (4,1%) que la terapia
secuencial con Taxol seguida de trastuzumab (1,2%). Se
recomienda una vigilancia rigurosa de la función cardíaca
(ecocardiografía o ventriculografía [MUGA]) mientras la paciente
esté recibiendo tratamiento adyuvante con trastuzumab. En el
estudio, todas las pacientes con alteración de la función cardíaca
recuperaron ésta tras dejar el trastuzumab.
Los resultados del estudio HERA demuestran que 2 años de
tratamiento con trastuzumab complementario no son mejores que
un año de tratamiento. Otros estudios que están explorando
también duraciones más breves de trastuzumab complementario
han demostrado que la duración óptima es de 1 año.
iv. Secuencia de quimioterapia y radioterapia complementaria. La
administración simultánea de radioterapia y quimioterapia aumenta los
efectos de la primera, y no se recomienda. En cuanto a la
secuenciación óptima, un estudio clínico aleatorizado que abordaba
esta cuestión se demostró que la administración de quimioterapia en
primer lugar seguida de radioterapia disminuía la tasa de recurrencia
en todos los focos desde el 38% al 31% y que la supervivencia global
mejoraba desde el 73% al 81%. Se observó un leve incremento en la
tasa de recurrencia local cuando se administraba primero la
quimioterapia, aunque la diferencia no era estadísticamente
significativa (N Engl J Med 1996;334:1356). La radioterapia puede
retrasarse hasta que hayan transcurrido 6 meses desde la cirugía para
poder completar la quimioterapia complementaria. Una vez finalizada
esta última, puede administrarse la radioterapia simultáneamente con
trastuzumab, sin que aumenten los efectos secundarios, entre ellos la
cardiotoxicidad, si bien la neumonitis sigue siendo motivo de
preocupación en las mujeres que reciben radiación de la pared torácica.
b. Tratamiento sistémico neoadyuvante o citorreductor. El
tratamiento sistémico citorreductor se recomienda de forma sistemática
para el tratamiento del cáncer de mama local avanzado y en el cáncer
de mama inflamatorio (un subgrupo de estadio II [T3N0], estadio IIIA,
estadio IIIB y estadio IIIC) para reducir el tamaño tumoral y facilitar la
resección quirúrgica. Sin embargo, a veces se recomienda en pacientes
con un estadio tumoral inicial para valorar la respuesta del tumor al
tratamiento sistémico y para establecer el pronóstico. Además, la
citorreducción proporciona una oportunidad única para el desarrollo de
tratamientos novedosos.
i. Quimioterapia citorreductora. La quimioterapia citorreductora
facilitará la regresión tumoral para poder realizar la resección
quirúrgica con márgenes limpios y constituye una prueba in vivo de
la sensibilidad de la célula neoplásica al régimen usado. En varios
estudios se ha demostrado que las pacientes con una respuesta
anatomopatológica completa (pCR) en la mama y la axila (más

262
 pCR axilar) se asocian a una mejoría de la supervivencia libre de
enfermedad y de la supervivencia global en aquellas con cáncer de
mama HER2+ y ER/PgR/HER2- (triple negativo). Actualmente se
está investigando si el aumento de la tasa de pCR aumentará la SLE
y la tasa de supervivencia global. Asimismo, la carga neoplásica
residual (CNR: 0, 1, 2 y 3) tras la quimioterapia citorreductora se
correlaciona con los resultados a largo plazo. Menos del 5% de los
carcinomas de mama progresan mientras reciben quimioterapia
citorreductora.
Los mismos regímenes de quimioterapia usados como
citorreducción se recomiendan como tratamiento adyuvante. Las
pautas con trastuzumab se usan en las pacientes con cáncer de
mama HER2+. Además, el pertuzumab, un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra un epítopo de HER2 diferente al del
trastuzumab para inhibir la formación de dimerización
HER2:HER3, ha recibido la aprobación de la FDA para combinarlo
con una quimioterapia con trastuzumab como tratamiento
citorreductor para el cáncer de mama HER2+ basándose en la
mejoría de la tasa de pCR observada en dos estudios de
citorreducción (Lancet Oncol 2012;13:25).
La tasa de pCR difiere en función de los subtipos de cáncer de
mama. Los HER2+ logran una tasa de pCR > 50% con pautas a
base de trastuzumab. El cáncer de mama triple negativo tiene una
tasa de pCR de alrededor del 20-40% con un régimen a base de una
antraciclina y un taxano. El cáncer de mama ER+ HER2- es el que
tiene la tasa de pCR menor (< 10%), sobre todo para las pacientes
con tumores con abundantes ER y de bajo grado.
ii. Tratamiento endocrino citorreductor. El tratamiento endocrino
citorreductor con un inhibidor de la aromatasa es una alternativa en
las mujeres posmenopáusicas con enfermedad ER+ HER2- y aporta
beneficios parecidos a la quimioterapia con una mejoría de las tasas
de conservación de la mama. El IA suele ofrecerse durante los 4-6
meses previos a la cirugía. En pacientes cuidadosamente
seleccionadas (tumores con abundantes ER), puede esperarse una
tasa de respuesta del 60% y una tasa de conversión a conservación
de la mama del 50% (J Clin Oncol 2001;19:3808). Están en curso
estudios para valorar si el estadio anatomopatológico del tumor, y
el Ki67, un marcador de proliferación, después del tratamiento
endocrino citorreductor podrían identificar un subgrupo de
pacientes en las que es necesaria la quimioterapia.
V. SEGUIMIENTO. Existen datos para recomendar las autoexploraciones de la
mama mensuales, la mamografía anual de la mama preservada y de la
contralateral, así como la realización de una anamnesis y una exploración física
minuciosas cada 3-6 meses durante 3 años y después cada 6-12 meses durante 4-
5 años y posteriormente con periodicidad anual. No se dispone de suficientes

263
 datos como para recomendar gammagrafías óseas, radiografías de tórax,
hemogramas, marcadores tumorales, ecografías hepáticas o TC sistemáticas. La
TC y la gammagrafía ósea sólo deben realizarse ante la presencia de síntomas
sugestivos (J Clin Oncol 1999;17:1080).
En las pacientes tratadas con tamoxifeno, se recomienda una exploración
anual de la pelvis por parte de un ginecólogo. No existen datos que avalen la
realización de un cribado de cáncer endometrial con una periodicidad regular.
En las mujeres con metrorragias irregulares o excesivas o con dolor pélvico
debe realizarse una exploración pélvica, una ecografía y una biopsia
endometrial. Mientras se mantenga el tratamiento con tamoxifeno, se
recomienda una evaluación oftalmológica anual para identificar la aparición de
cambios corneales, maculares y retinianos.
En las pacientes tratadas con un IA se recomienda una gammagrafía de
densidad ósea inicial. Las que presentan una densidad mineral ósea (DMO)
normal pueden vigilarse clínicamente con gammagrafías repetidas. A las
pacientes con osteopenia se les pueden ofrecer suplementos de calcio y vitamina
D y pruebas de DMO anuales, aconsejándoles cambios en el estilo de vida que
incluya el ejercicio. A las pacientes osteoporóticas se les debe ofrecer un
bisfosfonato, así como un seguimiento riguroso. Hay que controlar los valores
de lípidos en ayunas, ya que los IA no protegen frente a la cardiopatía y en el
cáncer de mama de bajo riesgo, la enfermedad cardiovascular es la causa más
frecuente de muerte.
Los médicos deben controlar también los efectos secundarios a largo plazo
que aparezcan en sus pacientes, como disfunción sexual, insuficiencia ovárica
prematura, infertilidad en las pacientes más jóvenes, disfunción cognitiva,
linfedema, disminución de la movilidad del brazo, síndrome doloroso
posmastectomía, disfunción cardíaca, estrés psicológico y segundos tumores
malignos (sarcoma de partes blandas por la radioterapia, leucemia
aguda/mielodisplasia (MDS) por la quimioterapia y, algo muy importante, el
riesgo de desarrollo de linfoma en áreas radiadas).
VI. CÁNCER DE MAMA LOCORREGIONAL RECURRENTE. La recurrencia
locorregional puede manifestarse como un bulto en la mama o en forma de
exudación por el pezón después de un TCM, un exantema en la pared torácica o
la aparición de nódulos tras la mastectomía o un aumento de tamaño de los
ganglios axilares, supraclaviculares o mamarios internos.
El cáncer de mama puede reaparecer localmente después del TCM y de la
mastectomía. En las pacientes sometidas a mastectomía, la recurrencia suele
producirse en los 3 primeros años tras la cirugía, pero en las pacientes que se
someten a TCM el tumor puede reaparecer incluso transcurridos 20 años
después de la cirugía (Cancer 1989;63:1912). En las pacientes que se someten a
TCM, la tasa de recurrencia locorregional es mayor en aquellas no tratadas con
radioterapia complementaria y que presentan márgenes positivos, un tumor de
grado alto e invasión linfovascular.
Cuando una paciente tiene un cáncer en la mama homolateral después del
TCM, puede tratarse de una recurrencia local del tumor o de un segundo tumor

264
 primario. En estas pacientes se recomienda practicar una mastectomía. La
radioterapia está limitada por la radioterapia de la totalidad de la mama y por
otras contraindicaciones a ella. El tratamiento sistémico se basa en el tamaño, el
estado ganglionar, el estado del receptor hormonal, el estado de HER2/neu y
otras características tumorales, y sus principios terapéuticos son similares a los
del primer diagnóstico de un cáncer de mama en estadio inicial. En un estudio a
pequeña escala (IBCSG 27-02, BIG 1-02, NSABP B-37) se demostraba que la
quimioterapia mejoraba los resultados clínicos en pacientes con recurrencias
locales y regionales aisladas.
Cuando el cáncer reaparece en la pared torácica después de la mastectomía,
el 20-30% de las pacientes presenta enfermedad metastásica en ese momento.
En las pacientes con una recurrencia aislada en la pared torácica, la resección de
todo el grosor de ésta puede mitigar los síntomas, mejorar la supervivencia e
incluso lograr la curación (Am Surg 2005;71:711). Las pacientes con ganglios
negativos en la primera presentación y aquellas con una SLE de más de 24
meses antes de la recurrencia en la pared torácica mostraron un mejor
pronóstico, y los resultados de la radioterapia de la pared torácica y de la
quimioterapia sistémica eran mejores (Ann Surg Oncol 2003;10:628). En las
recurrencias de la pared torácica ER+ debe considerarse un tratamiento
endocrino o una modificación de éste.
VII. CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO. Las localizaciones en las que
metastatiza con más frecuencia el cáncer de mama son los pulmones, el hígado y
los huesos. El cáncer de mama metastásico (CMM) es incurable, salvo quizá en
un pequeño porcentaje de pacientes, sin quimioterapia previa, que reciben una
quimioterapia con varios fármacos y pueden permanecer en remisión duradera
durante períodos inesperadamente prolongados, con una mediana de la
supervivencia global para el CMM de 2-3 años, aunque gracias a los
tratamientos más novedosos se haya mejorado la supervivencia, sobre todo en el
cáncer de mama ER+. Las pacientes con metástasis ganglionares u óseas suelen
tener una supervivencia más prolongada que las pacientes con metástasis
viscerales. El tratamiento va encaminado a controlar el cáncer, paliar los
síntomas, mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia. La elección
del tratamiento en estas pacientes depende del estado del receptor hormonal, el
estado del HER2, la localización y la extensión de la enfermedad, el tratamiento
previo, así como del estado general de la paciente y de sus enfermedades
asociadas.
A. Tratamiento local
1. Cirugía. En pacientes con metástasis solitarias/limitadas del pulmón, el
hígado, el cerebro y el esternón, se ha sugerido en algunos casos clínicos y
en estudios retrospectivos una mejoría de la supervivencia con la
resección quirúrgica; sin embargo, se trata de series de pacientes no
controladas y no existen datos definitivos. Las pacientes deben elegirse
cuidadosamente según la morbilidad quirúrgica, el intervalo libre de
enfermedad desde el tumor primario, la posibilidad de lograr márgenes
negativos, la extensión de las metástasis, el estado general y las

265
 enfermedades asociadas.
En las pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico, la
mayoría de los oncólogos no recomienda habitualmente una cirugía del
tumor mamario primario. La cirugía se realiza para aliviar cualquiera de
los síntomas relacionados con el tumor primario. Los estudios
retrospectivos han sugerido una mejoría de la supervivencia al extirpar el
tumor primario en pacientes con metástasis, pero es un tema que sigue
siendo motivo de controversia. El ECOG 2108 es un estudio prospectivo
en curso para evaluar el papel del tratamiento local precoz para el tumor
intacto en pacientes con CMM.
La compresión medular secundaria a las metástasis constituye una
emergencia médica y sus resultados mejoran practicando una
descompresión neuroquirúrgica de la médula seguida de radioterapia, si
se compara con la radioterapia y los corticoides sin cirugía (Lancet
2005;366:643).
La inmovilización profiláctica mediante clavos y varillas de los huesos
largos con una destrucción mayor del 50% del hueso cortical se lleva a
cabo para evitar las fracturas, que pueden disminuir la calidad de vida y la
supervivencia.
2. Radioterapia. La radioterapia se utiliza para mitigar los síntomas y puede
aliviar el dolor en pacientes con metástasis óseas y de la pared torácica.
Algunas pacientes pueden tener adenopatías mediastínicas e hiliares
significativas y metástasis pulmonares que obstruyen los bronquios,
colapsando un lóbulo pulmonar o provocando una neumonía
postobstructiva, y podrían beneficiarse de la radioterapia paliativa. En
estos casos, en las pacientes con compresión medular y que no son
candidatas a la cirugía, se utiliza la radioterapia para aliviar la compresión
medular.
En las pacientes con metástasis cerebrales irresecables, se ha
demostrado que la radioterapia cerebral total (RTCT) ayuda a aliviar los
síntomas y mejora la mediana de la supervivencia de 4 a 6 meses. La
radiocirugía estereotáctica se usa en pacientes con metástasis cerebrales
limitadas situadas en lugares inaccesibles, como refuerzo de la RTCT y
en pacientes con recurrencias después de la RTCT. En pacientes con
metástasis cerebrales HER2+ se ha demostrado la eficacia del lapatinib,
un inhibidor de la cinasa de HER2, combinado con capecitabina.
Los isótopos radioactivos como 89Sr y 153Sm pueden usarse para paliar
el dolor óseo secundario a metástasis óseas osteoblásticas multifocales.
B. Tratamiento sistémico. El tratamiento endocrino se recomienda como
terapia de primera línea en pacientes con tumores con receptores hormonales
positivos, si tienen metástasis óseas, ganglionares, de partes blandas o
viscerales asintomáticas. La quimioterapia se recomienda en las pacientes con
tumores sin expresión de receptores hormonales o con metástasis viscerales
sintomáticas. El trastuzumab, el pertuzumab, el lapatinib o TDM-1 son

266
opciones adicionales si el tumor sobreexpresa HER2.
1. Tratamiento hormonal. En las pacientes premenopáusicas, las opciones
son el tamoxifeno (± antagonistas de la LHRH) y la ooforectomía (± IA).
Suele usarse un IA no esteroideo (anastrozol o letrozol) como tratamiento
hormonal de primera línea en las mujeres posmenopáusicas. Otras
opciones son los IA esteroideos (exemestano), el tamoxifeno, el
fulvestrant y el acetato de megestrol. El exemestano combinado con
everolimus (Afinitor), un inhibidor contra mTOR, mejora la supervivencia
libre de progresión (10,6 meses con el tratamiento combinado frente a 4,1
meses sólo con exemestano) en las mujeres posmenopáusicas resistentes a
IA con un cáncer de mama avanzado ER+ HER2- que no responde a IA
no esteroideos (N Engl J Med 2012;366:520), lo que condujo a la
aprobación por parte de la FDA para su aplicación en la población
resistente a los IA. La administración de 2 mg de estradiol tres veces al día
en pacientes con enfermedad adquirida resistente a IA es una opción, si
bien aún no está claro cuál es el mecanismo de acción del estrógeno.
Cuando el tumor progresa a pesar de un fármaco endocrino, se
recomienda una terapia endocrina adicional, siempre y cuando la paciente
no presente una enfermedad visceral sintomática ni una enfermedad de
progresión rápida. Se eligen fármacos para el tratamiento endocrino de
segunda y tercera línea de una clase farmacológica distinta. Con cada
tratamiento endocrino subsiguiente, disminuye la tasa de respuesta y el
tiempo hasta la progresión. La quimioterapia debe iniciarse cuando la
enfermedad desarrolla resistencia al tratamiento hormonal con el tiempo,
teniendo en cuenta el estado general de la paciente y las enfermedades
asociadas.
2. Quimioterapia. Aunque la quimioterapia combinada se asocia a una tasa
de respuesta mejor, una mejoría del tiempo hasta la progresión, no se ha
demostrado que mejore la supervivencia global y se asocia a más efectos
secundarios en comparación con la monoterapia secuencial. Por tanto,
suele preferirse esta última, salvo en el caso de metástasis viscerales
rápidamente progresivas.
Las antraciclinas (doxorubicina, doxorubicina liposomal, epirubicina,
mitoxantrona) y los taxanos (paclitaxel, docetaxel, nab-paclitaxel) son las
dos clases de fármacos más activas contra el cáncer. Aunque estos
fármacos suelen usarse como tratamiento complementario (adyuvante),
pueden reutilizarse en las recaídas, sobre todo si ha existido un intervalo
de más de un año desde la finalización del tratamiento complementario.
Cuando se usan antraciclinas se prefiere la doxorubicina liposomal, ya
que su cardiotoxicidad es menor y su actividad antitumoral es similar en
las metástasis. La capecitabina, un fármaco que se administra por vía oral,
suele usarse cuando la enfermedad ha reaparecido o ha progresado
después de la administración de antraciclinas y taxanos. Otros fármaco
activos son: citoxano, metotrexato, vinorelbina, eribulina, gemcitabina y
etopósido oral y platinos (carboplatino y cisplatino). En la tabla 13-3 se

267
muestran los regímenes terapéuticos.
Aproximadamente el 25% de los CMM sobreexpresan HER2. La
combinación de quimioterapia con trastuzumab se asociaba a tasas de
respuesta mayores, un tiempo hasta la progresión más prolongado y una
mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia global. El
pertuzumab asociado a trastuzumab y un taxano mejoran la supervivencia
libre de enfermedad (18,5 meses frente a 12,4) y la supervivencia global
comparado con el trastuzumab combinado con un taxano (N Engl J Med
2012;366:109), y por tanto ha sido aprobado por la FDA como
tratamiento de primera línea para el CMM HER2+. El lapatinib es un
inhibidor doble de la tirosina-cinasa que bloquea HER1 y HER2. Está
aprobado por la FDA combinado con capecitabina para el tratamiento de
las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ con un tratamiento
previo a base de una antraciclina, un taxano y trastuzumab. También se ha
demostrado la eficacia de esta combinación en pacientes con metástasis
cerebrales HER2+. Los datos del estudio clínico EMILIA demostraron
que el T-DM1, trastuzumab unido al citotóxico mertansina (DM1),
mejoraba la supervivencia en unos 5,8 meses con una mejor tolerancia
que la combinación de lapatinib y capecitabina (N Engl J Med
2012;367:1783), lo que condujo a la FDA a la aprobación del T-DM1 en
pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ sometidas a un
tratamiento previo con trastuzumab y un taxano. Los tratamientos
posteriores para el cáncer de mama HER2+ consisten en un cambio para
alternar quimioterapia, y debe mantenerse el trastuzumab con la
progresión tumoral. El uso de trastuzumab asociado a antraciclinas se ha
relacionado con una cardiotoxicidad grave hasta en el 27% de las
pacientes, por lo que no debe combinarse con antraciclinas (N Engl J Med
2001;349:783). Otras opciones son la combinación de lapatinib y
trastuzumab (J Clinc Oncol 2010;28:1124). En la tabla 13-4 se muestran
los regímenes más usados para el CMM HER2+. En el subgrupo del
cáncer de mama HER2+ que también es ER+, con una enfermedad de
escaso volumen, la combinación de tratamiento hormonal, con o sin
trastuzumab, también es aceptable. La combinación de letrozol y lapatinib
(Oncologist 2010;15:122) ha sido aprobada como tratamiento de primera
línea para el cáncer de mama metastásico ER+ HER2+.

268
269
i.v., intravenoso; v.o., oral
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes
que no se han incluido en ella.

C. Seguimiento durante el tratamiento. La monitorización del tratamiento

puede realizarse mediante exploración física, en caso de que existan
adenopatías palpables o nódulos en la pared torácica o en las partes blandas.
También pueden monitorizarse síntomas de importancia asociados al cáncer,
como el dolor. El control de los marcadores tumorales sólo es útil si están
elevados (J Clin Oncol 1999;17:1080). Puede que los valores de los
marcadores tumorales no guarden relación con la carga tumoral (por imagen).
Los valores de marcadores tumorales pueden estar elevados artificialmente
por citólisis. El valor del marcador tumoral puede ser menor cuando la
enfermedad es claramente progresiva, ya que el tumor ha cambiado y está
secretando niveles menores del marcador. La exploración física y los datos
radiológicos deben guiar entonces las decisiones terapéuticas. Hay que
realizar periódicamente pruebas de imagen (TC, RM y gammagrafías) para
valorar la respuesta al tratamiento. Existen pocos datos sobre el uso de la PET
para monitorizar el tratamiento. Recientemente, se han publicado estudios
sobre los niveles de las células tumorales circulantes (CTC). Los niveles de
CTC elevados antes de iniciar el tratamiento se han asociado a una
supervivencia libre de progresión y una supervivencia global peores (N Engl
J Med 2004;351:781). Cuando el valor de las CTC no disminuye al cabo de
3-6 semanas de iniciado un régimen terapéutico nuevo, es improbable que las
pacientes se beneficien de la quimioterapia.

270
Ésta es una lista de algunos de los regímenes usados con más frecuencia. Se han publicado otros regímenes
que no se han incluido en ella.

D. Duración de la quimioterapia. En estudios aleatorizados se ha demostrado

que la supervivencia global no varía significativamente si se mantiene la
quimioterapia hasta la progresión de la enfermedad o si se suspende después
de un número de ciclos óptimo (aproximadamente 6 ciclos). Las pacientes
que toleran bien la quimioterapia pueden aceptar seguir con el tratamiento, y
en los estudios aleatorizados se sugiere que ésta podría ser la mejor opción en
cuanto a la supervivencia libre de progresión y la calidad de vida (N Engl J
Med 1987;317:1490). Sin embargo, cuando la toxicidad es un problema, las
«vacaciones» de quimioterapia pueden mejorar la calidad de vida,
reanudando más tarde el tratamiento incluso aunque no se haya producido
todavía la progresión de la enfermedad.
E. Metástasis óseas. El pamidronato (90 mg i.v. cada 3-4 semanas), el ácido
zoledrónico (4 mg i.v. cada 3-4 semanas) y el denosumab (120 mg s.c. cada 4
semanas) son fármacos aprobados por la FDA para su uso en pacientes con
metástasis óseas para aliviar el dolor y evitar las complicaciones esqueléticas,
aunque no se ha demostrado que mejoren la supervivencia global. Durante la
administración de estos fármacos deben vigilarse los niveles séricos de
creatinina, electrólitos, calcio y magnesio. Los fármacos deben mantenerse

271
 mientras la paciente reciba tratamiento para el CMM. Estos fármacos se han
estudiado en ensayos clínicos para comprobar si previenen la aparición de
metástasis óseas.
VIII. DIRECCIONES FUTURAS. Se han logrado avances importantes en el
diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama, con la consiguiente reducción
de su mortalidad en las últimas cuatro décadas. Sin embargo, un número
importante de pacientes con cáncer de mama sufre recaídas de la enfermedad y
fallece. Se necesitan tratamientos más eficaces. Las terapias dirigidas hacia
alteraciones cancerosas específicas mantienen la promesa de lograr un
tratamiento oncológico personalizado con mejor tolerancia que la quimioterapia.
La capacidad de tolerancia del tratamiento es distinta en cada paciente y los
tumores difieren en cuanto a la proliferación, la capacidad de metastatizar y la
respuesta al tratamiento. Están usándose tecnologías novedosas, como los
perfiles de expresión génica, la secuenciación genómica, los estudios de
polimorfismos genéticos y la proteómica, para ayudar a comprender estas
importantes diferencias a nivel molecular.
A la vez que se intenta mejorar los conocimientos sobre el tratamiento del
cáncer de mama, también se está intentando mejorar la calidad de vida de las
pacientes que se someten a tratamientos para este tipo de cáncer. Se están
realizando trabajos de investigación en el campo de los antieméticos, la pérdida
de memoria, la fatiga, los síntomas posmenopáusicos y otros síntomas asociados
al tratamiento de esta enfermedad.

LECTURAS RECOMENDADAS
Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N
Engl J Med 2012;366:109–119.
Davies C, Pan H, Godwin J. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping
at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet
2013;381:805–816.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different
polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000
women in 123 randomised trials. Lancet 2012;379:432–444.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal
therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005;365:1687–1717.
Fan C, Oh DS, Wessels L, et al. Concordance among gene-expression-based predictors for breast cancer. N
Engl J Med 2006;355:560–569.
Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl
J Med 2012;367:1783–1791.

272
 I. TIMOMA
A. Síntomas subjetivos. La presentación clínica en los pacientes con neoplasias
del timo puede oscilar desde un hallazgo radiológico accidental a un síntoma
relacionado con la extensión local o hasta una complicación grave
relacionada con diversos síndromes paraneoplásicos. Hasta un 50% de los
pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior asintomática en la
radiografía de tórax. Los síntomas más frecuentes son: tos, dolor torácico y
disnea. Otros síntomas son: hemoptisis, ronquera y disfagia. Los signos
sistémicos como pérdida de peso, cansancio, fiebre y sudores nocturnos son
menos habituales y más típicos de los linfomas. El síndrome paraneoplásico
más frecuente es la miastenia grave, que se observa en aproximadamente un
tercio de los pacientes. En el 10% al 15% de los pacientes con miastenia
grave se observa la presencia de un timoma durante un estudio adicional. Se
produce una aplasia eritrocitaria pura (AEP) (también llamada aplasia pura de
serie roja, APSR) en aproximadamente el 5% al 10% de los pacientes con
timoma, si bien la mitad de los pacientes con AEP tiene un timoma. Este
síndrome se sospecha en pacientes con anemia aislada (típicamente
normocítica-normocrómica) y un recuento de reticulocitos bajo. Existe
hipogammaglobulinemia hasta en el 10% de los pacientes. La asociación de
timoma e inmunodeficiencia de linfocitos B y T se denomina síndrome de
Good, afección que se caracteriza por un aumento de la predisposición a
sufrir infecciones por bacterias encapsuladas e infecciones oportunistas (J
Clin Pathol 2003;56:12). Se han descrito otros síndromes paraneoplásicos
asociados a timomas (Tabla 14.1)
B. Hallazgos objetivos. En una etapa inicial, la exploración física suele ser
completamente normal. La expansión torácica del tumor con invasión o
compresión de la vena cava superior puede causar los hallazgos
característicos de tumefacción facial y de extremidades superiores, mientras
que la invasión de la vena innominada causará edema del brazo izquierdo.
También es posible la invasión del nervio frénico, que puede provocar una
disminución de los ruidos respiratorios en el lado afectado. Algunos pacientes
presentarán signos oculares, como ptosis o diplopía.
II. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS Y ESTADIFICACIÓN
A. Estudios de diagnóstico por imagen. La mayor parte de los casos de
timoma se detectan inicialmente mediante una radiografía de tórax habitual.

273
 En la proyección posteroanterior (PA), suele observarse una lesión
redondeada u oval, con un borde liso o lobulado, cerca de la unión del
corazón y los grandes vasos. Aunque el tumor puede localizarse
principalmente en la línea media, también suele extenderse a uno de los
hemitórax. La tráquea casi nunca está desplazada y la presencia de un
hemidiafragma elevado puede sugerir la invasión de un nervio frénico. Un
pequeño porcentaje de tumores tienen calcificación en la periferia o en el
interior. En la proyección lateral, la masa causa la opacificación de la ventana
cardíaca anterior. Se realiza una evaluación adicional con una tomografía
computarizada (TC) de tórax, que visualizará y evaluará mejor la extensión
de la masa. Aunque la TC no es fiable para la detección de la invasión
mediastínica, los hallazgos muy sugerentes de ésta son: obliteración completa
de los planos adiposos, afectación de los vasos mediastínicos y
engrosamiento pericárdico y pleural. La tendencia a metastatizar hacia el
espacio pleural basilar posterior es característica de los timomas. La
resonancia magnética (RM) es útil para la investigación de la invasión
vascular. Los tumores tímicos suelen expresar receptores de somatostatina y
pueden detectarse mediante una gammagrafía con octreotida marcada con
indio.

TABLA 14-1 Síndromes paraneoplásicos asociados a timoma

Endocrinos Enfermedad de Addison, síndrome de Cushing, panhipopituitarismo y tiroiditis
Cardiovasculares Miocarditis, pericarditis
Hematológicos Agranulocitosis, hipogammaglobulinemia, anemia perniciosa y aplasia eritrocitaria
Neuromusculares Miastenia grave, encefalopatía límbica, polimiositis y radiculopatía
Reumatológicos Artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico y síndrome de
Sjögren
Otros Alopecia areata, sarcoidosis y colitis ulcerosa

B. Biopsia. El diagnóstico del timoma suele realizarse por el cuadro clínico,

particularmente en pacientes con un síndrome paraneoplásico. Cuando el
tumor es pequeño y limitado al timo, la extirpación quirúrgica puede facilitar
el diagnóstico, el tratamiento y la estadificación. La biopsia desempeña un
papel importante en los pacientes con tumores grandes e invasivos que
pueden requerir un enfoque no quirúrgico con tratamiento neoadyuvante, así
como en los casos en los que el linfoma sigue siendo una gran posibilidad,
puesto que esta neoplasia maligna no se trata de forma primaria con cirugía.
El diagnóstico histopatológico puede obtenerse mediante punción-aspiración
con aguja fina (FNA, fine needle aspiration) o biopsia quirúrgica, con tasas
de éxito de aproximadamente el 60% y el 90%, respectivamente. La
sensibilidad y la especificidad de la FNA son limitadas debido al aspecto
benigno de numerosos timomas cuando se evalúan a nivel monocelular. Son
escasos los datos que apoyan la preocupación sobre la diseminación de los
tumores tímicos al espacio pleural durante el procedimiento de biopsia. No se
ha documentado la siembra tumoral a través del trayecto de la aguja ni en el

274
 punto de biopsia, y el patrón de diseminación al espacio pleural parece ser
inherente a este tumor maligno, independientemente de la biopsia previa.
C. Anatomía patológica. El término timoma debe limitarse a las neoplasias de
las células epiteliales tímicas. Por tanto, otros tumores que también pueden
afectar al timo, como los seminomas y los linfomas, no deben considerarse
variantes del timoma. La mayoría de los timomas se originan en la parte
superior del mediastino anterior, que corresponde a la localización de la
glándula tímica sana. Entre las localizaciones inusuales se encuentran el
mediastino posterior, la parte inferior del cuello, los tejidos perihiliares, el
parénquima pulmonar y la pleura (posiblemente a partir de tejido tímico
ectópico, que puede distribuirse por todo el mediastino). Macroscópicamente,
los timomas son totalmente o en gran parte sólidos, están separados en
lóbulos por tabiques de tejido conjuntivo y suelen estar bien encapsulados.
Desde el punto de vista microscópico, los timomas están compuestos por una
mezcla de células epiteliales neoplásicas y un infiltrado linfocítico. Tras
muchos años de debate y varios esquemas propuestos, la Organización
Mundial de la Salud (OMS) desarrolló una clasificación estándar y unificada
de las neoplasias epiteliales tímicas en 1999 (Tabla 14-2). En esta propuesta,
se identificaron dos tipos principales de timomas, basándose en las
características de las células epiteliales malignas, que pueden presentar una
forma fusiforme u oval (parecidas a células medulares) en el tipo A o un
aspecto epitelioide (parecidas a células corticales) en el tipo B. Los tumores
con ambas características se denominaron AB. Los tumores de tipo B se
subdividieron además en tres grupos, B1 a B3, dependiendo del aumento
progresivo de la proporción epitelial/linfocítica y del grado de atipia. Una
categoría adicional, el tipo C, se reservó para los pacientes con carcinoma
tímico, en los que existen características manifiestas de malignidad. Existe
una correlación importante entre el subtipo de la OMS y los síndromes
paraneoplásicos, y la miastenia grave se observa con mayor frecuencia en el
subtipo B y la AEP en el subtipo A.
D. Estadificación. El sistema de estadificación usado con mayor frecuencia es
el propuesto por Masaoka et al., en 1981 (Tabla 14-3). En este sistema, se
crean cuatro etapas o estadios clínicos basándose en el grado de invasión a
través de la cápsula y en las estructuras circundantes.

TABLA 14-2 Clasificación de la OMS para los timomas

Esquema de la
Otras clasificaciones histológicas
OMS
Tipo A Célula fusiforme, medular
Tipo AB Mixto
Tipo B1 Con abundantes linfocitos, predominantemente cortical, organoide
Tipo B2 Cortical
Tipo B3 Carcinoma tímico bien diferenciado, epitelial, atípico, escamoide
Tipo C Carcinoma tímico

275
OMS, Organización Mundial de la Salud.

TABLA 14-3 Sistema de estadificación de Masaoka para los

timomas

Estadio Descripción
I Tumor completamente encapsulado
IIa Invasión transcapsular microscópica
IIb Invasión macroscópica en el tejido adiposo o macroscópicamente adherente a la
pleura mediastínica o el pericardio, pero no a través de ellos
III Invasión macroscópica de órganos vecinos (pericardio, grandes vasos, pulmón)
IVa Metástasis pleurales o pericárdicas
IVb Metástasis linfáticas o hematógenas

III. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO

A. Enfermedad resecable
1. Cirugía. La cirugía es el tratamiento de elección en el timoma y debe
ofrecerse a todos los pacientes salvo a los que presentan afectación
macroscópicamente irresecable o en los que existe diseminación más allá
del tórax. Ya que la cirugía puede precipitar una insuficiencia respiratoria
en un paciente con miastenia grave, antes de la intervención quirúrgica
hay que comprobar en todos los pacientes con un timoma presunto o
diagnosticado los niveles de receptores de acetilcolina, para descartar la
presencia de miastenia grave. Si existe, hay que tratarla antes de
emprender la cirugía. En los pacientes con lesiones manifiestamente
encapsuladas, el procedimiento de elección es una extirpación completa
con timectomía total. En los pacientes con una importante fijación del
tumor a estructuras no vitales adyacentes, como el pulmón, la pleura o el
pericardio, debe efectuarse la resección de los tejidos adyacentes
afectados. La presencia de metástasis intrapulmonares no constituye una
contraindicación para la cirugía, si ésta se realiza mediante lobulectomía.
El papel de la neumonectomía en este contexto es cuestionable. Los
pacientes con afectación unilateral del nervio frénico deben someterse a
cirugía con intención de curar, siempre y cuando puedan tolerar la pérdida
de función de ese hemidiafragma, algo que puede ser particularmente
problemático en los pacientes con miastenia grave. La mortalidad
quirúrgica es de aproximadamente el 2,5%, y la supervivencia global en
los pacientes en los que se extirpa un timoma suele ser muy favorable
(Tabla 14-4). Los tumores en estadio III o IV se consideran irresecables
cuando existe una amplia afectación de la tráquea, las grandes arterias o el
corazón, extensas metástasis pleurales bilaterales o metástasis a distancia.
El papel de la cirugía citorreductora o la resección subtotal en estadios
avanzados sigue siendo polémica. En los pacientes con recidiva de la
enfermedad tras una resección completa debe plantearse una segunda

276
 intervención quirúrgica.
2. Tratamiento adyuvante o complementario. La radioterapia adyuvante
no está indicada en las resecciones R0 en la enfermedad en estadio I, debe
tenerse en cuenta para resecciones R0 en los estadios II a IV y está
indicada en casos de resección R1. En los casos de resección R2, debe
considerarse la adición de quimioterapia a la radioterapia adyuvante.
B. Enfermedad localmente avanzada
1. Tratamiento neoadyuvante. Aunque el uso de radioterapiaa
preoperatoria como única modalidad no se ha asociado a beneficio alguno
sobre la supervivencia, varios estudios sugieren mejoras tanto en la
resecabilidad como en la supervivencia con el uso de tratamiento
multimodal en los pacientes en estadio III y IV de la clasificación de
Masaoka. La National Comprehensive Cancer Network recomienda
actualmente la quimioterapia como tratamiento inicial en los pacientes con
timomas localmente avanzados, seguida de la evaluación quirúrgica. Si la
enfermedad es resecable, el tratamiento de elección es la cirugía seguida
de radioterapia complementaria. Los tumores irresecables deben tratarse
con quimiorradioterapia (J Natl Compr Cancer Netw 2013;11:562).

TABLA 14-4 Supervivencia global tras la extirpación de los

timomas

Supervivencia a los 5 años Supervivencia a los 10

Estadio de Masaoka
(%) años (%)
I 92 88
II 82 70
III 68 57
IV 60 38

C. Enfermedad avanzada. Los timomas son sensibles a la quimioterapia y se

ha demostrado la actividad de varios quimioterápicos, tanto en monoterapia
como en regímenes combinados. El estudio clínico en fase II entre grupos
evaluó el régimen PAC (cisplatino 50 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2 y
ciclofosfamida 500 mg/m2 cada 3 semanas) en 30 pacientes con timoma
metastásico o recurrente y carcinoma tímico (J Clin Oncol 1996;14:814). La
tasa de respuesta global fue del 50%, con una mediana de supervivencia de
38 meses y una supervivencia estimada a los 5 años del 32%. El PAC es
actualmente el tratamiento habitual (estándar) del timoma. La combinación
de cisplatino (60 mg/m2 el día 1) y etopósido (120 mg/m2 los días 1 a 3)
obtuvo una tasa de respuesta del 56% y una mediana de la supervivencia de
4,3 años (J Clin Oncol 1996;14:814). En los pacientes con timoma y un
resultado positivo en la gammagrafía con octreotida marcada con indio, la
administración de octreotida, 0,5 mg por vía ssubcutánea tres veces al día
hasta durante 1 año, obtuvo una tasa de respuesta del 12,5%. Al combinarse

277
 con prednisona (0,6 mg/kg/día), la octreotida obtenía una tasa de respuesta
del 31% con una mediana de supervivencia de 15 meses (Cancer
2002;94:1414).
D. Pronóstico. El pronóstico suele estar relacionado con el estadio en el
momento de la presentación, con la presencia o ausencia de resección
completa y con el subtipo histológico. La mayor parte de los timomas son
tumores encapsulados, de crecimiento lento y que pueden curarse mediante
resección quirúrgica. Independientemente del sistema que se use, la
estadificación sigue siendo el factor determinante más importante para el
pronóstico y los resultados son significativamente mejores en los pacientes
sometidos a una resección completa. Existe una progresión lineal de la
malignidad entre los subtipos histológicos de la OMS y así los timomas A y
AB se comportan como tumores benignos, los subtipos B1 y B2 como
tumores de bajo grado y los tumores B3 como un tumor agresivo similar al
carcinoma tímico. Esta correlación se refleja tanto en la probabilidad de
invasión como en la supervivencia global.
IV. CARCINOMA TÍMICO. Los carcinomas tímicos son tumores poco frecuentes
caracterizados por rasgos histológicos y citológicos manifiestos de malignidad,
como atipia nuclear, aumento de la actividad mitótica y necrosis. Los tumores
suelen localizarse en la parte anterosuperior del mediastino y los pacientes
suelen acudir con síntomas de invasión local, como disnea, tos y dolor torácico.
La mayoría de los pacientes presenta enfermedad avanzada con invasión de
estructuras mediastínicas contiguas y se observa linfadenopatía en
aproximadamente el 80% y el 40% de los pacientes, respectivamente. Debido a
la escasez de casos, sigue sin definirse el tratamiento óptimo de estos tumores.
La resección quirúrgica es el elemento esencial, pero sólo se puede realizar la
resección completa en pocos pacientes debido al estadio avanzado de la
enfermedad. Se debe considerar la radioterapia adyuvante en los pacientes en
estadio II a IV que se someten a resección R0. En las resecciones R1 o R2, los
pacientes deben recibir quimiorradioterapia adyuvante. En los pacientes con
enfermedad avanzada, un pequeño estudio clínico que incluyó 23 pacientes con
carcinoma típico demostró una tasa de respuesta del 22%, una supervivencia
libre de progresión a los 5 meses y una mediana de supervivencia de 20 meses
con la combinación de carboplatino y paclitaxel (AUC 6 y 225 mg/m2 el día 1)
(J Clin Oncol 2011;29:2060), que se ha convertido en la pauta de elección para
el carcinoma tímico.
V. TERAPIA DIRIGIDA. En los timomas, las alteraciones más frecuentes se
producen en el locus del complejo principal de histocompatibilidad (cromosoma
6p). Se han identificado alteraciones que afectan a la amplificación y
sobreexpresión del gen EGFR, sobreexpresión de HER2, sobreexpresión de c-
KIT, sobreexpresión de BCL2, sobreexpresión de TP53 y pérdida de expresión
de PI16INK4A. Aproximadamente el 12% de los pacientes con carcinoma tímico
tienen mutaciones de c-KIT y se ha demostrado en varios estudios una respuesta
a inhibidores de la tirosina-cinasa, entre ellos imatinib, sorafenib y sunitinib, en
ocasiones de duración superior a 12 meses (Ann Oncol 2012;23:2409).

278
VI. GENERALIDADES. Los timomas son los tumores primarios más frecuentes
del mediastino anterior en los adultos. La mayoría de los pacientes tienen entre
40 y 60 años de edad en el momento del diagnóstico y no existe predilección por
uno u otro sexo. La incidencia global es de 0,15 casos por 100 000 personas-
años.
VII. MESOTELIOMA
A. Presentación
1. Subjetiva. Los síntomas del mesotelioma suelen ser insidiosos e
inespecíficos, por lo que es típico el retraso en el diagnóstico. La mediana
del tiempo que transcurre entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico
es de 2-3 meses. Los síntomas iniciales más frecuentes son la disnea y el
dolor no pleurítico de la pared torácica. Síntomas generales como la
pérdida de peso y el cansancio son más frecuentes en etapas más
avanzadas de la enfermedad, pero también pueden observarse al principio
en aproximadamente un tercio de los pacientes. Algunos pacientes pueden
encontrarse asintomáticos y detectarse la enfermedad casualmente en una
radiografía de tórax de rutina.
2. Objetiva. Los hallazgos habituales en la exploración física son signos de
derrame pleural unilateral como matidez en la percusión y disminución de
la entrada de aire en la base pulmonar afectada. En los tumores de gran
tamaño, se observa un hemitórax fijo, caracterizado por la ausencia de
expansión torácica y suele representar un hallazgo tardío. En ocasiones,
los pacientes con enfermedad avanzada pueden presentar ganglios
supraclaviculares palpables o una masa palpable en la pared torácica. No
es frecuente observar la presencia de acropaquia. Algunos pacientes
pueden no mostrar signos físicos, debido a la presencia de una masa
pleural localizada sin derrame.
B. Estudios diagnósticos y estadificación
1. Estudios de diagnóstico por imagen. La evaluación radiológica se inicia
con una radiografía de tórax PA y lateral, que suele demostrar la
existencia de un derrame pleural unilateral y, en ocasiones, una masa con
base pleural. Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen signos
radiológicos de exposición al amianto (asbesto) en la radiografía de tórax,
como placas pleurales. La TC suele mostrar un derrame con o sin masa
pleural y permite la evaluación de la extensión tumoral. En algunos
pacientes, el mesotelioma provoca un engrosamiento lobulillar localizado,
mientras que en otros produce una «cáscara» tumoral que envuelve el
pulmón. La RM puede contribuir a definir más la extensión local del
mesotelioma pleural a la pared torácica y el diafragma. La tomografía por
emisión de positrones (PET) puede usarse para diferenciar entre masas
pleurales benignas y malignas. Esta técnica de imagen funcional también
puede permitir la detección de ganglios linfáticos o la afectación
extratorácica.
2. Diagnóstico. A pesar de la presencia de hallazgos típicos clínicos o

279
 radiológicos, el diagnóstico definitivo de mesotelioma debe realizarse
mediante la evaluación histopatológica. El procedimiento diagnóstico
inicial suele ser una toracocentesis. La citología del derrame pleural no
siempre proporciona un diagnóstico definitivo porque el material obtenido
puede ser escaso. Además, cuando existen células anómalas, suele ser
difícil diferenciar las células del mesotelioma de células mesoteliales
reactivas y otros tumores malignos como el adenocarcinoma. El valor
diagnóstico de la citología puede mejorar con el uso de tinciones
inmunohistoquímicas. Cuando la citología no es concluyente, debe
realizarse una biopsia pleural. Las muestras histológicas pueden obtenerse
mediante biopsia guiada por TC o a través de una toracoscopia directa.
3. Anatomía patológica. El mesotelioma se clasifica en tres subtipos
histológicos: epitelial, sarcomatoide y mixto. El tipo epitelial es el más
frecuente y constituye el 50% al 60% de los casos. El tipo sarcomatoide se
observa en aproximadamente el 15% de los casos y se caracteriza por
células fusiformes que son similares a los fibrosarcomas. El subtipo mixto
o bifásico contiene rasgos de ambos elementos, epitelioide y
sarcomatoide. Debido a que el diagnóstico del mesotelioma no puede
establecerse fácilmente a partir de la muestra histopatológica, suelen
usarse los estudios inmunohistoquímicos para diferenciar entre
mesotelioma y adenocarcinomas pulmonares primarios o metastásicos.
Las tinciones que son típicamente positivas en el mesotelioma incluyen
antígeno de membrana epitelial (EMA, epithelial membrane antigen),
antígeno 1 del tumor de Wilms, citoqueratina 5/6, calretinina y
mesotelina. Las tinciones negativas incluyen antígeno carcinoembrionario
(ACE), factor 1 de transcripción tiroideo (TTF-1), B72.3, CD15, MOC-
31, Ber-P4 y Bg8. La microscopía electrónica debe reservarse para casos
difíciles con resultados inmunohistoquímicos dudosos. La forma epitelial
está compuesta por células poligonales con largas microvellosidades,
desmosomas prominentes y abundantes tonofilamentos. La microscopía
electrónica de la variante sarcomatoide revela la presencia de núcleos
alargados y un abundante retículo endoplásmico rugoso.
4. Marcadores séricos. La proteína soluble relacionada con la mesotelina
(SMRP, soluble mesothelin-related protein) es una forma soluble de la
mesotelina que está elevada en la mayoría de los pacientes con
mesotelioma. Los niveles de SMRP se correlacionan con la progresión de
la enfermedad o la respuesta al tratamiento y pueden ser útiles en la
detección precoz de los pacientes de riesgo.
5. Estadificación. Aunque se han propuesto diversos sistemas de
estadificación para el mesotelioma, ninguno ha logrado una aceptación
universal. El International Mesothelioma Interest Group (IMIG) propuso
un nuevo sistema de estadificación para el mesotelioma (Tabla 14-5). Este
sistema de estadificación del tumor (T), los ganglios linfáticos (N) y las
metástasis incluye descriptores de T mucho más detallados que en
sistemas anteriores. Además, los descriptores de la afectación ganglionar

280
 son los mismos que los usados en la estadificación del carcinoma
broncopulmonar no microcítico. Este nuevo sistema permitió una
estadificación más precisa de los pacientes con mesotelioma según el
pronóstico. La mediana de supervivencia por estadio era de 35 meses, 16
meses, 11,5 meses y 5,9 meses para los estadios I a IV, respectivamente.
C. Tratamiento. El mesotelioma es una enfermedad esencialmente incurable y
el objetivo primario del tratamiento es mejorar la calidad de vida y prolongar
la supervivencia. En la mayoría de los casos, el tumor se disemina a lo largo
de la superficie serosa e infiltra los órganos torácicos vitales subyacentes,
impidiendo una resección quirúrgica completa. Además, el mesotelioma
surge a menudo a partir de múltiples localizaciones en la pleura parietal. Los
pacientes suelen ser ancianos con comorbilidades importantes y los síntomas
insidiosos con frecuencia retrasan el diagnóstico. La elección terapéutica
viene determinada por el estadio de la enfermedad y las comorbilidades de
los pacientes.
1. Cirugía. Existen tres procedimientos quirúrgicos principales para el
tratamiento de los pacientes con mesotelioma: pleurodesis, pleurectomía
con decorticación y neumonectomía extrapleutal. La pleurodesis se usa
habitualmente en el tratamiento de la disnea persistente causada por
grandes derrames pleurales. Este procedimiento es eficaz para evitar la
acumulación de líquido y debe realizarse en la fase inicial del tratamiento.
A medida que la enfermedad avanza, el tumor crece a lo largo de la pleura
visceral y «encierra» el pulmón, evitando la reexpansión. El pulmón así
atrapado no suele responder a la pleurodesis. La pleurectomía con
decorticación consiste en la extirpación quirúrgica de la pleura visceral,
parietal y pericárdica del pulmón, del vértice al diafragma, sin extirpar el
pulmón. La resección completa sólo es posible en etapas muy iniciales de
la enfermedad y en la mayoría de los pacientes ésta recidiva. La
neumonectomía extrapleural es el procedimiento más agresivo y consiste
en la resección en bloque de la pleura visceral y parietal, el pulmón, el
pericardio y el diafragma homolateral. Este procedimiento consigue el
mayor grado de citorreducción y, dado que se ha extirpado el pulmón,
proporcionar mayores dosis de radiación adyuvante al hemitórax
homolateral. En un estudio retrospectivo se compararon ambas
modalidades quirúrgicas en 663 pacientes consecutivos operados entre
1990 y 2006. La neumonectomía extrapleural se asociaba a una mayor
mortalidad quirúrgica (7% frente a 4%) y una menor supervivencia en un
análisis multivariable ajustando por edad, sexo, histología, estadio y
adición de quimoterapia, radioterapia o ambas (HR 1,4; intervalo de
confianza de 1,18 a 1,69; p < 0,001) (J Thorac Cardiovasc Surg
2008;135:620). Aunque tanto la pleurectomía con decorticación como la
neumonectomía extrapleural se realizan con intención de curar, ninguna
parece proporcionar una mejoría significativa en la supervivencia cuando
se usan como monoterapia.
2. Radioterapia. Las células del mesotelioma son relativamente sensibles a

281
 la radioterapia. Sin embargo, debido a la naturaleza difusa del cáncer, la
dosis de radiación para el mesotelioma está limitada por la necesidad de
irradiar todo el hemitórax, lo que incluye órganos vitales como el pulmón,
el corazón, el esófago y la médula espinal. Los efectos de la radioterapia
sobre el aumento de la supervivencia son mínimos. Tres son las
indicaciones principales para el uso de la radioterapia: alivio del dolor,
profilaxis contra las metástasis en el trayecto de la aguja y terapia
adyuvante. La mayoría de los pacientes tratados con radioterapia paliativa
obtienen un alivio del dolor a corto plazo. Dado que el mesotelioma se
caracteriza por invasión local directa, con frecuencia invade los trayectos
después de procedimientos locales. En estos casos, puede usarse la
radiación como medida profiláctica. Debido a las tasas elevadas de
recidiva local tras la cirugía, se ha usado la radioterapia en el contexto
adyuvante para erradicar el tumor residual. Los estudios realizados en
pacientes sometidos a neumonectomía extrapleural han demostrado una
disminución de la recidiva local con paliación de la enfermedad, pero no
una mejoría clara de la supervivencia.
3. Quimioterapia. La quimioterapia se ha usado como adyuvante o
neoadyuvante en pacientes que reciben tratamiento multimodal o como
modalidad única en casos avanzados en los que el papel de la
quimioterapia sigue siendo paliativo, porque incluso la modalidad triple
no parece lograr la curación ni una prolongación significativa de la
supervivencia. Entre varios regímenes, la combinación de pemetrexed y
cisplatino surgió como el tratamiento de referencia después de que un
estudio en fase III demostrara la mejoría de la supervivencia en
comparación con el cisplatino en monoterapia (J Clin Oncol
2003;21:2636). En este estudio, se asignaron 456 pacientes para recibir
sólo cisplatino (75 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas) o en combinación con
pemetrexed (500 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas). En el grupo de
pacientes tratados con la combinación de fármacos se observó un
beneficio significativo que incluía una mejoría en la tasa de respuesta
(41% frente a 16%, p < 0,0001), la mediana del tiempo hasta la progresión
(5,7 meses frente a 3,9 meses, p = 0,001) y la mediana de la supervivencia
(12,1 meses frente a 9,3 meses, p = 0,02). El carboplatino combinado con
pemetrexed es una alternativa aceptable para los pacientes que no pueden
tolerar el cisplatino. Esta combinación proporcionó una mediana de
supervivencia de 12,7 meses en un estudio en fase II de primera línea
(Clin Lung Cancer 2010;11:30) y no objetivó diferencias en cuanto a la
respuesta cuando se comparó con el cisplatino con pemetrexed. Los
pacientes que no pueden tolerar el pemetrexed pueden ser candidatos a la
combinación de gemcitabina y cisplatino, con datos de supervivencia
comparables (Br J Cancer 2002;86:342). Las opciones de monoterapia
son con pemetrexed o vinorelbina como fármacos de primera o segunda
línea.

282
283
 4. Terapia dirigida. Se han investigado recientemente varios enfoques
nuevos para el tratamiento sistémico del mesotelioma. Un estudio clínico
en fase II con cisplatino, pemetrexed y bevacizumab no logró una mejoría
del 33% en la supervivencia sin progresión de la enfermedad a los 6
meses, en comparación con el control histórico del 48% (Lung Cancer
2012;77:567). La adición del bevacizumab al carboplatino y el
pemetrexed conllevó una mediana de la supervivencia sin progresión de la
enfermedad de 6,9 meses, que tampoco alcanzó el criterio de valoración
primario de aumento desde los históricos 6 meses a unos 9 meses
significativos (Br J Cancer 2013;109:552). El Cancer and Leukemia
Group B dirigió un estudio clínico en fase II evaluando el papel del
gefitinib, un inhibidor oral de la tirosina-cinasa del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), en pacientes con mesotelioma que no
habían sido tratados previamente (Clin Cancer Res 2005;11:2300). Entre
los 43 pacientes incluidos, la tasa de respuesta fue del 4% y la mediana de
supervivencia de 6,8 meses. La expresión de EGFR no se correlacionaba
con la respuesta ni con la supervivencia. El inhibidor de la tirosina-cinasa
sunitinib va dirigido a los receptores del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF). En un estudio en fase II se investigó el sunitinib en pacientes
cuya enfermedad avanzaba tras la quimioterapia sistémica. La mediana del
tiempo hasta la progresión fue de 3,7 meses y la mediana de la
supervivencia global fue de 8,2 meses (J Thorac Oncol 2012;9:1449).
Otras estrategias terapéuticas en investigación incluyen inhibidores de
proteasomas, inhibidores de mTOR, inhibidores HDAC e
inmunomoduladores como la talidomida (J Natl Compr Cancer Netw
2012;10:42).
D. Pronóstico. El pronóstico de los pacientes con mesotelioma es desfavorable,
con una mediana de supervivencia de aproximadamente 12 meses desde el
diagnóstico. Los factores asociados a un pronóstico desfavorable son: edad
avanzada, estado general deficiente, sexo masculino, dolor torácico, pérdida
de peso, trombocitosis, leucocitosis, anemia e histología sarcomatoide. Se
han desarrollado dos sistemas para el pronóstico basados en la obtención de
datos de pacientes incluidos en estudios clínicos a gran escala de grupos
cooperativos. En el estudio clínico European Organization for Research and
Treatment of Cancer (EORTC), los factores de riesgo identificados fueron:
estado general 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), cifra
de leucocitos mayor de 8 300/µl, descenso de la cifra de hemoglobina ≥ 1
g/dl, diagnóstico probable o posible e histología sarcomatoide (J Clin Oncol
1998;16:145). Los pacientes se subdividieron en dos grupos de pronóstico:
buen pronóstico con hasta dos factores de riesgo y mal pronóstico con tres o
más factores de riesgo. Los resultados fueron significativamente mejores en
los pacientes del grupo catalogado de buen pronóstico, con una mejoría de la
mediana de supervivencia (10,8 meses frente a 5,5 meses), la supervivencia
global al cabo de 1 año (40% frente a 12%) y la supervivencia a los 2 años

284
 (14% frente a 0%). En el estudio clínico Cancer and Leukemia Group B
(CALGB), los factores de riesgo significativos incluían: mal estado general,
dolor torácico, disnea, recuento de plaquetas > 400 000/µl, pérdida de peso,
lactato deshidrogenasa (LDH) sérica > 500 UI/l, afectación pleural, anemia,
leucocitosis y edad superior a 75 años (Chest 1998;113:723). Existían seis
subgrupos de pronóstico identificados con medianas de tiempo de
supervivencia que oscilaban entre 1,4 y 13,9 meses.
E. Generalidades. El mesotelioma maligno es un tumor agresivo de las serosas.
La incidencia está aumentando en todo el mundo debido a la extendida
exposición al amianto (asbesto). Se producen aproximadamente 2 500 casos
nuevos al año en Estados Unidos. El principal riesgo para desarrollar un
mesotelioma es la exposición al amianto. Aunque aproximadamente el 80%
de los pacientes con mesotelioma tienen antecedentes de exposición al
amianto, sólo aproximadamente el 10% de los expuestos desarrollará un
mesotelioma.

LECTURAS RECOMENDADAS
Timoma
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286
I. CÁNCER DE ESÓFAGO
A. Datos subjetivos. Los pacientes con cáncer de esófago a menudo no
presentan síntomas hasta que la luz esofágica se estrecha considerablemente.
El síntoma más frecuente es la disfagia, que la presentará el 95% de los
pacientes sintomáticos. Es típico que empiece para los alimentos sólidos,
pero a menudo progresa a una disfagia para líquidos a medida que la luz del
esófago va bloqueándose por el cáncer. Otros síntomas frecuentes son:
pérdida de peso (50%), regurgitación (40%), dolor con la deglución (20%) y
tos (20%).
B. Datos objetivos. Los datos de la exploración física son variables. El paciente
puede estar normal, mostrar únicamente caquexia o pueden existir indicios de
metástasis, con adenopatías supraclaviculares, ronquera por la afectación del
nervio laríngeo recurrente, derrame pleural, hepatomegalia o dolor a la
palpación ósea.
C. Estudio diagnóstico. Los síntomas y signos sugestivos de cáncer de esófago
deben conducir a la realización de una evaluación adicional. La prueba más
importante es una esofagogastroduodenoscopia (EGD), que permite
visualizar, localizar y biopsiar cualquier lesión esofágica. Cuando se detecta
un cáncer de esófago, está indicado realizar un hemograma completo, un
panel metabólico (bioquímico) global (PMG) y una tomografía
computarizada (TC) del tórax y el abdomen.
La TC es un instrumento de estadificación inicial excelente, pero
dependiendo de los resultados y de la localización del tumor podrían
necesitarse otras pruebas especiales. Si el paciente no presenta indicios de
metástasis en la TC, lo más conveniente será solicitar una consulta con
cirugía torácica y con oncología radioterápica.
Si no existe enfermedad metastásica y si el paciente es candidato para
cirugía curativa, debe solicitarse una ecografía endoscópica. Este
procedimiento, que consiste en la introducción de una sonda de ecografía en
el esófago y el estómago, permite valorar con mayor precisión la profundidad
de la afectación tumoral, la longitud de la afectación esofágica y la magnitud
de las metástasis ganglionares, sobre todo de los ganglios paraesofágicos y
celíacos. Durante esta prueba pueden biopsiarse los ganglios linfáticos
sospechosos.

287
 La tomografía por emisión de positrones (PET) es un elemento importante
de la evaluación para la estadificación de los pacientes sin una evidencia
clara de metástasis en la TC. Los ganglios que muestran avidez por la FDG
(2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa) localizados en las regiones donde el
tratamiento estaría alterado deben biopsiarse para confirmar las metástasis.
Un tumor primario localizado por encima de la carina aumenta el riesgo
de fístulas traqueoesofágicas, indicando la necesidad de una broncoscopia.
Los pacientes con fístulas traqueoesofágicas suelen presentar tos posprandial
y a veces sufren neumonías por aspiración.
D. Estadificación. La estadificación del cáncer de esófago depende del sistema
TNM (tumor, ganglios, metástasis) establecido por la American Joint
Commission for Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer
(UICC). La edición más reciente de la AJCC para la estadificación de los
tumores malignos de esófago comprende tumores que incluyen a la unión
gastroesofágica y a aquellos que se extienden hasta los 5 cm proximales del
estómago.
E. Tratamiento
1. Tratamiento del cáncer de esófago localizado
a. Consideraciones generales. El tratamiento del cáncer de esófago
exige un enfoque multi-disciplinar, ya que a menudo supone una
combinación de cirugía, radiación, quimioterapia y tratamientos
sintomáticos y paliativos. El estado general del paciente y la
localización del tumor desempeñan un papel crucial para determinar el
tratamiento. Las enfermedades asociadas pueden impedir la aplicación
de tratamientos potencialmente curativos.
b. Cirugía. La cirugía se considera el tratamiento habitual (estándar)
para el cáncer de esófago en estadio I, II y III localizado fuera de la
porción cervical del esófago. Sin embargo, si un cáncer en estadio
inicial se localiza en la porción cervical, el tratamiento de elección es
una combinación de quimioterapia y radioterapia.
La mejor probabilidad de curación quirúrgica se consigue con la
resección de todo el tumor y de los ganglios a los que drena, dejando
márgenes proximales y distales apropiados. Las tres vías de abordaje
que se utilizan con más frecuencia para la resección son: a) abordaje
de Ivor Lewis, en el que se practica una laparotomía y una toracotomía
derecha para resecar el esófago y movilizar el estómago, realizando la
anastomosis en la parte superior del tórax; b) esofagectomía
transhiatal, a través de una vía de abordaje cervical y abdominal con
anastomosis cervical, y c) abordaje toracoabdominal izquierdo, con
anastomosis por debajo del cayado aórtico. Después de una
esofagectomía, en la mayoría de los pacientes se practica una
reconstrucción con una anastomosis esofagogástrica primaria en el
cuello o en el tórax.
La resección esofágica es una cirugía mayor con una tasa de

288
 mortalidad cercana al 4% en manos experimentadas. Otras
complicaciones de la cirugía pueden ser: fugas anastomóticas,
quilotórax, lesiones del nervio laríngeo recurrente izquierdo,
hemorragias graves y embolias pulmonares.
Las tasas de curación con la cirugía dependen del estadio del
cáncer. El 30-35% de los pacientes con cáncer de esófago en estadio I
se curará sólo con cirugía. En los estadios IIA y IIB, la supervivencia a
los 5 años tras la cirugía es del 15-30% y del 5-15%, respectivamente.
La recidiva locorregional tras la resección quirúrgica oscila entre el
15% y el 25%.
c. Tratamiento citorreductor y complementario. En los pacientes con
cáncer local avanzado, se ha demostrado que el tratamiento
citorreductor (neoadyuvante) y complementario (adyuvante) con
quimiorradioterapia mejora los resultados en estudios aleatorizados en
fase III.
El estudio más notorio sobre la quimioterapia citorreductora es el
estudio clínico CROSS (N Engl J Med 2012;366:2074), donde 368
pacientes con cáncer de esófago resecable de ambos subtipos
histológicos (escamoso y adenocarcinoma) fueron asignados al azar
para someterse a una cirugía inmediata o para la administración
semanal de carboplatino (dosis ajustadas a un área bajo la curva de 2
mg/ml/min) y paclitaxel (50 mg/m2) citorreductor durante 5 semanas
con radioterapia simultánea (41,4 Gy en 23 fracciones, 5 días/semana),
seguido de cirugía. La mediana de la supervivencia global fue de 49,4
meses en el grupo tratado con quimioterapia y cirugía, frente a los 24
meses del grupo quirúrgico (cociente de riesgo instantáneo [hazard
ratio, HR], 0,67; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,495-0,871; p
= 0,003). El National Comprehensive Cancer Network (NCNN)
recomienda la quimioterapia citorreductora en los pacientes con cáncer
de esófago local avanzado, pero resecable quirúrgicamente.
La quimiorradioterapia postoperatoria desempeña un papel en el
tratamiento de pacientes concretos con cáncer de esófago (New Engl J
Med 2001;345:725). El SWOG 9008/INT 0116 asignó al azar a 556
pacientes con adenocarcinoma de estómago o de la unión
gastroesofágica resecado, estadio IB a IVM0, a cirugía más
quimiorradioterapia postoperatoria o sólo a cirugía. El tratamiento
complementario consistía en 425 mg de fluorouracilo/m2/día, más 20
mg de ácido folínico (leucovorina)/m2/día durante 5 días, seguido de 4
500 cGy de radiación a 180 cGy al día, administrados 5 días a la
semana durante 5 semanas, con dosis modificadas de fluorouracilo y
ácido folínico en los 4 primeros días y en los 3 últimos días de la
radioterapia. La mediana de la supervivencia global en el grupo de
cirugía sola fue de 27 meses, frente a los 36 meses en el grupo de
quimiorradioterapia; el HR para el fallecimiento fue de 1,35 (intervalo

289
 de confianza del 95%, 1,09-1,66; p = 0,005). El HR para la recidiva
fue de 1,52 (IC 95%, 1,23-1,86; p < 0,001). Como alrededor del 20%
de los pacientes de este estudio tenía lesiones en la unión
esofagogástrica, esta estrategia se aplicó a los pacientes con
adenocarcinomas de la porción distal del esófago que no habían
recibido tratamiento preoperatorio. Los pacientes con enfermedad
residual macroscópica o microscópica tras la cirugía parece que
pueden beneficiarse de quimiorradioterapia combinada. La
quimiorradioterapia complementaria en los pacientes con carcinoma
escamoso sin enfermedad residual después de la resección está menos
definida. En las normas vigentes del NCNN se recomienda la
observación en aquellos pacientes con carcinoma escamoso.
d. Tratamiento para el cáncer de esófago local avanzado irresecable.
El tratamiento habitual actual del cáncer de esófago local avanzado
irresecable es la quimiorradioterapia. Herscovic et al. distribuyeron al
azar a 120 pacientes en grupos de radioterapia sola (64 Gy) o
cisplatino 75 mg/m2 el día 1 y 5-FU 1 000 mg/m2/día en infusión
intravenosa continua los días 1 a 4, repetidos en las semanas 1, 5, 8 y
11, junto con 50 Gy de radiación a lo largo de 5 semanas. La mediana
de la supervivencia para el grupo tratado con quimiorradioterapia fue
de 14,1 meses, frente a 9,3 meses en el grupo tratado sólo con
radiación. La supervivencia a los 5 años para el grupo que recibió
quimiorradioterapia fue del 27%, frente al 0% en el grupo con
radiación (N Engl J Med 1992;326:1593). El 85% de los pacientes
tenía un cáncer de esófago escamoso; por tanto, existen más datos
clínicos que deben tenerse en cuenta en esta estrategia en los pacientes
con tumores de histología escamosa. Sin embargo, este planteamiento
se usa también con frecuencia en pacientes con adenocarcinomas que
no son candidatos a cirugía curativa.
e. Tratamiento endoscópico del cáncer de esófago superficial. En los
pacientes que se someten a evaluación endoscópica frecuente por un
antecedente de esófago de Barret, displasia de alto grado o reflujo
ácido de larga duración, a veces se detectan cánceres esofágicos
superficiales. La esofagectomía ha sido el tratamiento estándar para
estos procesos, con tasas de curación elevadas, pero con un impacto
notable sobre la calidad de vida. Recientemente, ha aumentado el uso
de los abordajes endoscópicos (p. ej., resección mucosa endoscópica
[RME], terapia fotodinámica [TFD] y terapia con láser) en
determinados pacientes, con resultados alentadores. Estas estrategias
deben considerarse sólo en pacientes con muy poco riesgo de
metástasis ganglionares (estadio T menor de T1b) o que no son buenos
candidatos a la cirugía esofágica.
2. Tratamiento para el cáncer de esófago metastásico
a. Consideraciones generales. El cáncer de esófago metastásico es
incurable, por lo que deben sopesarse los efectos secundarios del

290
 tratamiento con sus posibles beneficios. El tratamiento paliativo para
la deglución y el apoyo nutricional es de suma importancia. Existen
varias opciones paliativas para la deglución, como la dilatación
esofágica, la colocación de una endoprótesis, la braquiterapia, la
radiación con haz externo y la terapia con láser. En cuanto al apoyo
nutricional, es frecuente que los pacientes con cáncer esofágico
metastásico necesiten una sonda de gastrostomía.
b. Quimioterapia. Varios fármacos quimioterápicos poseen actividad en
el cáncer de esófago. Lamentablemente, en los últimos años no se ha
llevado a cabo ningún estudio en fase III a gran escala en el que se
comparasen los diferentes regímenes quimioterapéuticos. Los
fármacos que poseen más actividad en el cáncer de esófago son:
cisplatino, carboplatino, 5-FU, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina,
oxaliplatino e irinotecán. En general, los dobletes basados en platino
son los que consiguen las mayores respuestas y normalmente se usan
como tratamiento de primera línea. Es una práctica habitual y descrita
por el NCNN que los pacientes con cáncer de esófago metastásico,
independientemente de su histología, puedan tratarse igual que los
pacientes con adenocarcinomas gástricos. En los pacientes con un
adenocarcinoma metastásico del esófago se recomienda comprobar el
estado HER2-neu del tumor para determinar si debe añadirse
trastuzumab a la quimioterapia (Lancet 2010;376:687). El NCCN
describe actualmente los regímenes quimioterapéuticos basados en
platino y en 5-FU como recomendaciones de categoría 1 (la
recomendación más potente). Hay tres regímenes de categoría 1,
epirubicina, cisplatino, 5-FU (EFC), docetaxel, cisplatino, 5-FU (DCF)
y fluorouracilo con cisplatino. Los regímenes de tres fármacos deben
reservarse para los pacientes con un estado general excelente, una
buena función orgánica y un acceso fácil a la asistencia médica.
F. Evolución de la enfermedad. El cáncer de esófago metastásico tiene un
pronóstico desfavorable, con una mediana de supervivencia de
aproximadamente 10 meses, a pesar de la quimioterapia sistémica. El 75% de
los pacientes tiene afectación ganglionar mediastínica o diseminación a
distancia en el momento del diagnóstico. El fallecimiento suele producirse
por la progresión de la enfermedad o por neumonía por aspiración debida a la
enfermedad local.
G. Complicaciones. Las complicaciones del cáncer de esófago son:
hemorragias, obstrucción, fístulas traqueoesofágicas y neumonía por
aspiración.
H. Epidemiología. El cáncer de esófago es una neoplasia frecuente y constituye
la séptima causa de muerte por cáncer más frecuente en el mundo. La
incidencia de este cáncer tiene una variabilidad geográfica sumamente
amplia. La incidencia en Estados Unidos es de unos 5 casos/100 000, aunque
en los hombres afroamericanos puede llegar a ser de 18 casos/100 000,
mientras que en China e Irán la incidencia se sitúa en 20 casos/100 000. En

291
 algunas regiones de África, Centroamérica y la zona occidental de Asia la
incidencia es de sólo 1,5 casos/100 000.
Los dos subtipos anatomopatológicos más frecuentes del cáncer de
esófago son el carcinoma escamoso y el adenocarcinoma. Otros tipos
histológicos, como sarcomas, carcinomas microcíticos y linfomas, son
sumamente infrecuentes. De las dos histologías más habituales, los tumores
escamosos constituyen hasta el 98% de las neoplasias malignas en los tercios
superior y medio del esófago, mientras que el adenocarcinoma se localiza
predominantemente en el tercio inferior. Antiguamente, el carcinoma
escamoso era el subtipo más frecuente, pero a lo largo de los últimos 30 años
ha ido aumentando rápidamente la incidencia de adenocarcinoma en el
mundo occidental. Se desconoce el motivo de este cambio. En los países no
occidentales, los carcinomas escamosos suponen la mayoría de los casos de
cáncer de esófago, mientras que los adenocarcinomas siguen siendo
relativamente infrecuentes.
La incidencia de cáncer de esófago aumenta con la edad y rara vez se
diagnostica en pacientes menores de 40 años. La frecuencia del carcinoma
epidermoide en los hombres afroamericanos es seis veces mayor que en los
hombres de raza blanca, mientras que la incidencia de adenocarcinomas es
cuatro veces mayor en los de raza blanca. Todos los subtipos de cáncer de
esófago afectan a los hombres con una frecuencia tres veces mayor que a las
mujeres.
Varios factores pueden aumentar el riesgo de sufrir un cáncer de esófago.
El tabaquismo y el consumo prolongado de alcohol son factores
predisponentes para el desarrollo de carcinoma escamoso de esófago.
Algunos factores dietéticos, como una ingesta inadecuada de frutas y
verduras, también pueden aumentar el riesgo. Se sabe que las nitrosaminas y
sus precursores (presentes en las verduras en conserva, los alimentos
enmohecidos o fermentados y el pescado ahumado) promueven cambios
neoplásicos en el esófago. La tilosis, un síndrome genético infrecuente,
conlleva el mayor riesgo de sufrir un carcinoma escamoso secundario a
inflamación crónica y estasis (riesgo 1 000 veces mayor). Es un rasgo
autosómico dominante que se caracteriza por hiperqueratosis de las palmas y
las plantas y que puede alterar el metabolismo de la vitamina A. Otros
procesos asociados al cáncer esofágico son las neoplasias malignas de cabeza
y cuello, la enfermedad celíaca y la enfermedad por reflujo gastroesofágico.
El esófago de Barret aumenta el riesgo de adenocarcinoma 30 a 125 veces
más que en la población sana. En este trastorno, el epitelio escamoso normal
del esófago es destruido por el reflujo gastroesofágico crónico de ácido,
pepsina y bilis, y finalmente es reemplazado por epitelio cilíndrico intestinal
especializado.
I. Iniciativas experimentales. Actualmente se está estudiando el papel de
numerosas terapias dirigidas. Otro campo experimental importante es la
optimización de la quimiorradioterapia citorreductora.
II. CÁNCER DE ESTÓMAGO

292
A. Datos subjetivos. El cáncer gástrico suele manifestarse con síntomas
constitucionales inespecíficos, siendo el más frecuente la pérdida de peso,
que aparece hasta en el 80% de los casos. Otros síntomas frecuentes son:
anorexia, saciedad precoz, fatiga, dolor gástrico impreciso, disfagia (en
tumores de la unión gastroesofágica [GE]), hemorragia digestiva y vómito
(por obstrucción del infundíbulo de salida gástrico).
B. Datos objetivos. Típicamente, los hallazgos físicos en el cáncer gástrico
consisten en manifestaciones de una enfermedad metastásica. Se han creado
varios epónimos para describir localizaciones específicas de cáncer gástrico
metastásico. El ganglio de Virchow describe las metástasis en el ganglio
supraclavicular izquierdo. El ganglio de la Hermana María José (Sister Mary
Joseph) es una metástasis ganglionar periumbilical. El tumor de Krukenberg
es un cáncer gástrico con metástasis ováricas. El «escudo» de Blumer
describe una «metástasis caída» en el fondo de saco perirrectal. Otros
hallazgos físicos frecuentes en pacientes con cáncer de estómago metastásico
son: caquexia, masas abdominales palpables, hepatomegalia por las
metástasis y ascitis maligna.
C. Estudio diagnóstico. La EGD es útil para evaluar una sospecha de cáncer
gástrico. Esta técnica permite visualizar las lesiones y biopsiarlas con
facilidad. También se utiliza en el programa de cribado japonés para el cáncer
gástrico, reconocido por la gran proporción de cánceres gástricos precoces
diagnosticados en este país.
Una vez establecido el diagnóstico de carcinoma gástrico, es preciso
perfilar el estadio. Al igual que en el cáncer de esófago, la TC y la PET/TC se
usan para evaluar la enfermedad metastásica. En los casos en los que la
resección quirúrgica pudiera ser curativa, puede usarse la ecografía
endoscópica para evaluar la profundidad tumoral y la afectación de los
ganglios linfáticos locales. Lamentablemente, puede que no se vean depósitos
peritoneales metastásicos en las modalidades de imagen habituales, por lo
que se necesita una laparotomía diagnóstica para descartarlos antes de
embarcarse en el tratamiento definitivo.
El cáncer gástrico se estadifica según los criterios TNM del AJCC.
D. Tratamiento
1. Adenocarcinoma gástrico localizado
a. Cirugía. La cirugía es el tratamiento curativo más eficaz para el
cáncer gástrico. En Estados Unidos, los pacientes con un cáncer en
estadio I resecado tienen una supervivencia a los 5 años del 58-78%,
en el estadio II, entre el 20-34% y en el estadio III entre el 8-20%.
Los pacientes con cáncer localizado en la zona distal del estómago
pueden curarse con una gastrectomía subtotal, mientras que los
ubicados en otras localizaciones se tratan mediante una gastrectomía
total. Con la resección quirúrgica, el procedimiento habitual debe
consistir además en una disección ganglionar D2, en la que se extirpan
los ganglios perigástricos a lo largo de las curvaturas mayor y menor

293
 (grupo de ganglios N1), así como los localizados a lo largo de la
arteria gástrica izquierda, la arteria hepática común, la arteria celíaca y
la arteria esplénica (grupo de ganglios N2). A veces se reseca la cola
del páncreas y el bazo en una disección D2, aunque se ha comprobado
que este procedimiento incrementa la morbimortalidad (Lancet Oncol
2010;11:439).
Las normas del NCNN recomiendan practicar una disección D2
junto con un examen de al menos 15 ganglios. En países asiáticos se
realizan sistemáticamente disecciones D2. En Estados Unidos se
realizan con menos frecuencia por la mayor morbilidad que generan.
Por tanto, los pacientes deben ser enviados para someterse a cirugía en
centros con experiencia en esas técnicas.
b. Tratamiento citorreductor (neoadyuvante) y complementario
(adyuvante). Se han probado tratamientos complementarios con el
objetivo de mejorar la supervivencia tras la resección. La radioterapia
complementaria sola no ha aportado beneficio alguno. Sin embargo, la
quimiorradioterapia complementaria aporta claros beneficios a los
pacientes. Se basa en el estudio Intergroup 116 (INT-116), en el que se
distribuyeron al azar 556 pacientes con un carcinoma gástrico al
menos en estadio IB y que se habían sometido a una resección
definitiva con márgenes negativos, en un grupo de observación o de 5
meses de tratamiento. El tratamiento adyuvante consistía en un ciclo
de 5-FU (425 mg/m2) más ácido folínico (leucovorina) (20 mg/m2) a
diario durante 5 días. Este ciclo de quimioterapia iba seguido de un
mes de descanso y a continuación se iniciaba una combinación de
quimiorradioterapia. La dosis de radiación de 4 500 cGy se administró
a lo largo de 5 semanas con 5-FU (400 mg/m2) y ácido folínico (20
mg/m2) los días 1 a 4 y durante los 3 últimos días de la radiación. A
continuación se descansaba 1 mes y posteriormente se administraba 5-
FU (425 mg/m2) más ácido folínico (20 mg/m2) los días 1 a 5,
repitién-dose mensualmente durante dos ciclos. El tratamiento
complementario aumentaba la supervivencia global desde 27 meses a
36 meses (p < 0,005) (N Engl J Med 2001;345:725). En el estudio
INT-116, se recomendaba una resección D2 para los participantes en el
estudio; sin embargo, sólo el 10% de ellos se sometieron a este tipo de
cirugía.
Los estudios de quimioterapia complementaria no han demostrado
con claridad beneficio alguno hasta que se publicó recientemente el
estudio CLASSIC (Lancet 2012;379:315). En este estudio se
distribuyeron al azar 1 035 pacientes con cáncer gástrico en estadio II-
IIIB y que se habían sometido a gastrectomía D2 con intención
curativa en un grupo que recibió quimioterapia complementaria de 8
ciclos de 3 semanas con capecitabina oral (1 000 mg/m2) dos veces al
día (los días 1 a 14 de cada ciclo) más oxaliplatino intravenoso (130

294
 mg/m2) (el día 1 de cada ciclo) durante 6 meses y en otro grupo
tratado únicamente con cirugía. La supervivencia libre de enfermedad
a los 3 años fue del 74% (IC del 95%, 69-79) en el grupo con
tratamiento complementario y del 59% (IC del 95; 53-64) en el grupo
con cirugía (HR 0,56; IC 95%, 0,44-0,72; p < 0,0001). Por tanto, la
quimiorradioterapia adyuvante se considera el tratamiento estándar en
los pacientes con estadio IB resecado completamente o con un
adenocarcinoma gástrico más avanzado donde la quimioterapia
complementaria sin radiación puede considerarse en los pacientes que
se han sometido a resección D2. En los pacientes que tenían márgenes
positivos en la resección también se considera a la quimiorradioterapia
como el tratamiento habitual.
Se ha comprobado que la quimioterapia
citorreductora/perioperatoria convierte los cánceres irresecables en
resecables y por tanto mejora la supervivencia global. El trabajo más
notorio es el estudio MAGIC, en el que se distribuyeron al azar 503
pacientes con un adenocarcinoma gástrico, de la unión esofagogástrica
y del tercio distal del esófago, al menos en estadio II, en un grupo con
cirugía sola o con quimioterapia, además de la cirugía (N Engl J Med
2006;355:11). El régimen quimioterapéutico fue ECF (epirrubicina 50
mg/m2 el día 1, cisplatino 60 mg/m2 el día 1 y 5-FU 200 mg/m2
mediante infusión continua i.v. los días 1 a 21) cada 3 semanas durante
tres ciclos antes de la cirugía y después tres ciclos tras la cirugía. En el
grupo tratado con quimioterapia se demostraba una disminución del
tamaño tumoral estadísticamente significativa, así como una mejoría
significativa de la supervivencia. La supervivencia a los 5 años fue del
36% en el grupo con quimioterapia frente al 23% en el grupo tratado
con cirugía. Merece la pena destacar que sólo el 42% de los pacientes
distribuidos al azar para recibir quimioterapia fue capaz de completar
los tres ciclos de tratamiento. Basándose en los resultados de los
estudios Intergroup 116, CLASSIC y MAGIC, está claro que la cirugía
sola no es un tratamiento suficiente para el cáncer gástrico. Lo que
sigue sin estar claro es el papel del tratamiento citorreductor o
complementario frente al tratamiento perioperatorio y el papel de la
radioterapia. En la actualidad, el NCCN recomienda (con las mismas
calificaciones de categoría 1) la quimioterapia perioperatoria en
pacientes que no se habían sometido a cirugía o la quimiorradioterapia
complementaria en pacientes que sí se habían sometido a cirugía. La
quimioterapia complementaria como modalidad única puede
considerarse en los pacientes que se han sometido a resección D2.
c. Tratamiento para los pacientes con tumores irresecables desde el
punto de vista médico. La combinación de quimio y radioterapia se
considera el tratamiento estándar o habitual para el adenocarcinoma
gástrico localizado irresecable desde el punto de vista médico.
Normalmente, se combina 5-FU con 4 000-5 000 cGy de radiación,

295
 aunque también podría considerarse un régimen basado en un taxano.
La combinación de quimioterapia como modalidad única también es
una opción. Hay que señalar que sólo un pequeño porcentaje de
pacientes puede curarse únicamente con quimiorradioterapia.
2. Adenocarcinoma gástrico metastásico
a. Quimioterapia. Se ha demostrado que la quimioterapia mejora la
supervivencia y la calidad de vida en los pacientes con carcinoma
gástrico metastásico. Varios quimioterápicos poseen actividad en el
cáncer gástrico, como 5-FU, cisplatino, oxaliplatino, irinotecán,
capecitabina, antraciclinas y taxanos. En un metaanálisis Cochrane
reciente, parece que la combinación de quimioterapia aporta un
beneficio escaso en la supervivencia sobre la quimioterapia con un
solo fármaco. Los regímenes quimioterapéuticos de uso más frecuente
son CF (cisplatino 100 mg/m2 el día 1 cada 4 semanas, y una infusión
de 5-FU 1 000 mg/m2/día los días 1 a 5 cada 4 semanas), DCF
(docetaxel 75 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, cisplatino 75 mg/m2 el
día 1 cada 3 semanas, y una infusión de 5-FU 750 mg/m2/día los días 1
a 5 cada 3 semanas), ECF (epirrubicina 50 mg/m2 el día 1 cada 3
semanas, cisplatino 60 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, y una infusión
de 5-FU 200 mg/m2/día continuamente), EOF (epirrubicina 50 mg/m2
el día 1 cada 3 semanas, oxaliplatino 130 mg/m2 el día 1 cada 3
semanas y una infusión de 5-FU 200 mg/m2/día continuamente), EOX
(epirrubicina 50 mg/m2 el día 1 cada 3 semanas, oxaliplatino 130
mg/m2 el día 1 cada 3 semanas y capecitabina 625 mg/m2 v.o. dos
veces al día continuamente), FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m2 los días
1 y 15 cada 4 semanas, ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 los
días 1 y 15 cada 4 semanas, 5-FU bolos de 400 mg/m2 los días 1 y 15,
infusión de 5-FU 800 mg/m2/día los días 1, 2, 15 y 16 cada 4 semanas)
y FOLFIRI (irinotecán 180 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4 semanas,
ácido folínico (leucovorina) 400 mg/m2 los días 1 y 15 cada 4
semanas, 5-FU 1 200 mg/m2/día los días 1, 2, 15 y 16 cada 4
semanas). A pesar de existir estudios interesantes en fase III en los que
se comparaban quimioterapias combinadas, como el TAX325, en el
que se demostraba un incremento del tiempo hasta la progresión
tumoral para DCF comparado con CF (J Clin Oncol 2007;25:3205) y
el REAL-2, con menos equivalencia de EOX, ECF, EOF y ECX (N
Engl J Med 2008;358:36), no hay un tratamiento estándar claro para la
quimioterapia combinada de primera línea. Además, tampoco hay un
estándar asistencial claro para los regímenes quimioterapéuticos de
segunda línea. Los estudios aleatorizados han demostrado un beneficio
en la supervivencia para el tratamiento de segunda línea en
determinados pacientes frente al mejor tratamiento sintomático.

296
 Regímenes habituales en este contexto son el irinotecán o el docetaxel.
b. Tratamientos dirigidos. HER2-neu, conocido también como ERBB2,
un miembro de la familia de receptores ERBb asociada a la
proliferación, la apoptosis, la adhesión, la migración y la
diferenciación celular tumoral, se sobreexpresa en aproximadamente el
20% de los cánceres gástricos y constituye una diana neoplásica válida
desde el punto de vista clínico. El trastuzumab, un anticuerpo
monoclonal contra HER2, se combinó con quimioterapia como
tratamiento de primera línea de los cánceres de la unión
gastroesofágica o gástricos avanzados con positividad HER2 en el
estudio ToGA (Lancet 2010 28;376:687). Los pacientes con cáncer
gástrico o de la unión gastroesofágica que sobreexpresan HER2 fueron
distribuidos al azar para recibir el tratamiento de estudio con
capecitabina más cisplatino o fluorouracilo más cisplatino,
administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos o para recibir
quimioterapia combinada con trastuzumab intravenoso. La mediana de
la supervivencia global fue de 13,8 meses (IC del 95%, 12-16) en los
asignados a trastuzumab más quimioterapia, frente a 11,1 meses (IC
95%, 10-13) en los asignados a recibir sólo quimioterapia (HR 0,74;
IC 95%, 0,60-0,91; p = 0,0046). Por tanto, se recomienda realizar la
prueba de HER2 en todos los pacientes con cáncer esofagogástrico
metastásico.
Los tratamientos antiangiogénicos tienen un papel demostrado en
una amplia gama de neoplasias malignas, y estudios clínicos recientes
en pacientes con adenocarcinomas gástricos y de la unión
esofagogástrica han validado el uso de esta estrategia terapéutica en
esos casos. El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal antagonista
del VEGFR-2 que está aprobado por la FDA para el tratamiento de los
pacientes con adenocarcinomas gástricos y de la unión
esofagogástrica. El estudio RAINBOW (Lancet Oncology 2014-
15(11):1224–35) es un estudio aleatorizado en fase 3 en el que se
comparaba ramucirumab más paclitaxel con placebo más paclitaxel en
pacientes con un cáncer gástrico avanzado o un adenocarcinoma de la
unión esofagogástrica tratado previamente. Los que recibieron el
régimen combinado mostraron una mejoría de la supervivencia global
(media de 9,6 meses frente a 7,4 meses; HR 0,807 [IC 95% 0,678-
0,962]; p = 0,017). En el estudio REGARD (Lancet 2014-
383(9911):31–9), los pacientes con cáncer gástrico o adenocarcinoma
de la unión esofagogástrica avanzado tratado previamente fueron
asignados para recibir ramucirumab en monoterapia o placebo. En los
que recibieron ramucirumab mejoró la mediana de la supervivencia
global (5,2 meses frente a 3,8 meses; HR 0,776 [IC 95% 0,603-0,998];
p = 0,047). Por tanto, el ramucirumab, combinado con paclitaxel o en
monoterapia, se considera una opción terapéutica estándar de segunda
línea en los pacientes con cáncer gástrico avanzado.

297
 c. Otros procedimientos paliativos. La cirugía citorreductora/de
derivación puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con
tumores obstructivos discretos. La radioterapia puede paliar la
hemorragia o las metástasis dolorosas. Otros procedimientos son
similares a los descritos antes para el cáncer de esófago.
E. Evolución de la enfermedad. La mediana de la supervivencia de los
pacientes con cáncer gástrico metastásico es de aproximadamente 10 meses.
Los focos de metástasis frecuentes son: hígado, peritoneo y ganglios
linfáticos.
F. Complicaciones. El cáncer gástrico puede causar hemorragias, obstrucción
gástrica y ascitis maligna. La complicación más habitual de la gastrectomía es
la fuga anastomótica. También es un problema el desarrollo de déficit de B12
(y consiguientemente, anemia perniciosa) tras la cirugía gástrica.
G. Anatomía patológica. El 90% de los carcinomas gástricos son
adenocarcinomas. El resto son linfomas no Hodgkinianos (NHL, non-
Hodgkin’s lymphomas) y leiomiosarcomas (tumores del estroma
gastrointestinal [GIST, gastrointestinal stromal tumors]).
Se utilizan dos sistemas para clasificar los adenocarcinomas gástricos. La
clasificación de Lauren divide los adenocarcinomas gástricos en los tipos
intestinal y difuso. El tipo intestinal se origina a partir de una base de
metaplasia intestinal y muestra una diferenciación similar a la del
adenocarcinoma del colon. Predomina en áreas endémicas, afecta a pacientes
de edad avanzada y suele metastatizar en primer lugar en el hígado. El tipo
difuso está poco diferenciado, afecta a pacientes más jóvenes y tiende a
metastatizar en el peritoneo, dando lugar a implantes y ascitis maligna. Los
pacientes con el tipo intestinal parecen tener mejores resultados en general.
La clasificación de Borrman divide a los adenocarcinomas en función de
sus patrones de crecimiento. Los tipos I y II son polipoides y úlceras
apiladas, respectivamente, y se asocian al tipo intestinal. El tipo III es un
tumor infiltrante ulcerado, mientras que el tipo IV es un tumor infiltrante
difuso. Este último tipo también se denomina linitis plástica o estómago en
bota de cuero y se asocia al tipo de adenocarcinoma difuso. Los tumores de la
unión gastroesofágica suelen ser del tipo difuso. Los límites entre estas
agrupaciones no están claros y algunos tumores no se reconocen con
facilidad.
H. Epidemiología. El cáncer gástrico era hace tiempo la neoplasia maligna más
frecuente en Estados Unidos, pero su incidencia ha disminuido desde la
década de 1930. La frecuencia del cáncer gástrico en todo el mundo sólo está
superada por la del cáncer de pulmón. Es el cáncer visceral más frecuente en
Japón, donde la incidencia llega a 93,3 casos por 100 000. La elevada
incidencia en este país ha condicionado la creación de un programa de
cribado endoscópico, reconocido por la elevada frecuencia de cánceres en
estadio precoz (50%) en pacientes japoneses. Por el contrario, más del 80%
de los pacientes occidentales tiene un cáncer avanzado en el momento de su

298
 diagnóstico.
Los tipos de cáncer gástrico intestinal y difuso difieren en cuanto a la
epidemiología y los factores de riesgo. El tipo intestinal se asocia al consumo
de grandes cantidades de sal y alimentos conservados y, posiblemente, a la
infección por Helicobacter pylori. Estos irritantes provocan metaplasia
intestinal del estómago, que posteriormente se transforma en una neoplasia
maligna evidente. Otros factores predisponentes son la aclorhidria asociada a
la anemia perniciosa y la gastrectomía parcial previa por una úlcera péptica.
Parece que la falta de ácido gástrico en estas situaciones predispone a la
metaplasia intestinal. A pesar de ello, el uso a largo plazo de antagonistas H2
no parece ser un factor de riesgo.
El tipo de cáncer gástrico intestinal es más prevalente en Japón, donde es
muy elevado el consumo de alimentos conservados y salados. La
disminución de la incidencia de cáncer gástrico en Estados Unidos puede
guardar relación con la disponibilidad de refrigeración y de un cambio
dietético hacia alimentos frescos. Los pacientes asiáticos pueden tener una
predisposición genética que incrementa el riesgo de desarrollar este tipo de
neoplasias, ya que la tasa de incidencia disminuye en los inmigrantes
japoneses en Estados Unidos que adoptan las dietas locales, pero sigue
siendo elevada en comparación con la población estadounidense en conjunto.
El tipo difuso es más esporádico y no se asocia a la dieta. Es la forma más
frecuente en Estados Unidos.
I. Campos experimentales. Actualmente se está estudiando el papel de
numerosas terapias dirigidas. Algunos campos experimentales son la
aplicación de la genómica molecular para mejorar la clasificación de los
diferentes tumores y guiar el tratamiento.

LECTURAS RECOMENDADAS
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus
chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction
cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376(9742):687–697.
Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2
gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379(9813):315–
321.
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for gastric
cancer. N Engl J Med 2006;355:11.
Herskovic A, Martz K, al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and radiotherapy compared with
radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus. N Engl J Med 1992;326:1593.
Macdonald J, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone
for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725.
Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of
the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11(5):439–449.
van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or
junctional cancer. N Engl J Med 2012;366(22):2074–2084.

299
 I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El cáncer colorrectal (CCR) se diagnostica por la positividad de
una prueba de detección selectiva (cribado) o por el estudio diagnóstico de un
paciente sintomático. Los síntomas asociados al CCR son: hemorragia rectal,
dolor abdominal, cambios en los hábitos intestinales, pérdida de peso, fatiga,
anorexia y distensión abdominal. También pueden presentar obstrucción
intestinal, perforación, peritonitis o fiebre. Una anamnesis familiar minuciosa
junto con los antecedentes médicos/oncológicos permiten descartar la
existencia de síndromes de cáncer colorrectal familiares.
B. Objetiva. La exploración física debe constar siempre de un examen
minucioso del abdomen y el recto que podría poner de relieve la existencia de
dolor abdominal a la palpación, hepatomegalia, ascitis, una masa palpable,
adenopatías palpables y sangre evidente en las evacuaciones o un examen
rectal positivo de sangre oculta en heces. También deben observarse las
manifestaciones extracolónicas en los pacientes con síndromes neoplásicos
rectales hereditarios.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Evaluación inicial. Las muestras de pólipos o masas sésiles o pedunculadas
en el colon o el recto deben revisarse anatomopatológicamente con
minuciosidad, marcando con precisión la zona de la que se extirpó. Si se
detecta un cáncer invasivo, el estudio diagnóstico adicional debe incluir un
hemograma completo, un panel de bioquímica con pruebas funcionales
hepáticas, determinación de antígeno carcinoembrionario (ACE) y una
tomografía computarizada (TC) del tórax, abdomen y pelvis. Aunque no es
habitual realizar una tomografía por emisión de positrones (PET), puede ser
de gran ayuda para valorar la extensión de la enfermedad metastásica en un
paciente candidato a una resección potencialmente curativa. En el cáncer
rectal también deben registrarse otros factores clínicos importantes, como la
distancia a la que se encuentra el tumor del margen anal o la presencia de
tumores circunferenciales, obstructivos o fijados.
B. Principios quirúrgicos. La cirugía sigue siendo la modalidad principal para
la curación de los pacientes con cáncer colorrectal. Determinados pacientes
con metástasis pulmonares o hepáticas solitarias o limitadas, síncronas o
metácronas pueden ser también candidatos a una resección potencialmente

300
 curativa, tanto del foco primario como de los focos metastásicos. La
extensión, el tipo y la cronología de la resección dependen de la localización
del tumor y de la presencia de hemorragia, obstrucción o perforación, asi
como de la presencia de poliposis. El número de ganglios recopilados y
examinados (se recomiendan ≥ 12) afecta a la precisión de la estadificación y
el pronóstico.
La colectomía laparoscópica se ha asociado a una mejoría de la
supervivencia asociada al cáncer, una menor tasa de recurrencias, menos
morbilidad y menor pérdida de sangre, así como una estancia hospitalaria
más breve que en el caso de la colectomía abierta (Lancet 2002;359:2224).
C. Anatomía patológica
1. La revisión anatomopatológica de la muestra quirúrgica o de biopsia
debe describir el tipo histológico, el tamaño y la diferenciación tumoral, la
profundidad de la invasión, el número y la localización de los ganglios
linfáticos afectados y examinados, la presencia de depósitos
extraganglionares, la presencia de adenopatías no regionales y metástasis a
distancia, la invasión perineural y linfovascular y los márgenes (proximal,
distal y radial).
2. Datos adicionales. La determinación del déficit o la capacidad de
reparación de errores de emparejamiento (MMR, mismatch repair) del
ADN y la presencia de mutaciones KRAS, NRAS, BRAF u otras
mutaciones somáticas puede ser necesario para diseñar las opciones
terapéuticas.
D. Estadificación. Las tasas de supervivencia a los 5 años de los 109 953
pacientes con cáncer colorrectal usando los datos de la séptima edición de
New American Joint Committee on Cancer (AJCC based on Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) desde 1992 a 2004 (J Clin Oncol
2010;28:265) se muestran en la Tabla 16-1.
E. Factores pronósticos
1. Grado tumoral. Los tumores de bajo grado muestran una asociación
significativa con una supervivencia mejor en los estadios II, III y IV, pero
no en el cáncer de colon en estadio I.

301
T1, el tumor invade la submucosa; T2, el tumor invade la muscular propia; T3, el tumor invade a traves de la
muscular propia hasta la subserosa o hacia los tejidos pericolicos no peritonealizados; T4a, el tumor perfora el
peritoneo visceral; T4b, los tumores invaden organos adyacentes; N0, ausencia de metastasis de ganglios
linfaticos (GL) regionales; N1, 1-3+ (GL); N2a, 4-6 + GL; N2b, ≥7+ GL; M0, sin metastasis a distancia; M1,
metastasis a distancia; SG, supervivencia global.

2. Subtipo histológico. Los adenocarcinomas suponen > 85% de los CCR,

mientras que los tipos mucinosos y en anillo de sello constituyen el 12% y
el 1%, respectivamente. Los pacientes con carcinomas de células en anillo
de sello tienen peor pronóstico que los que presentan adenocarcinomas o
los de tipo mucinoso (supervivencia global a los 5 años del 33%, 66% y
62%, respectivamente).
3. Localización tumoral. Los tumores malignos de colon sigmoide son los
que tienen la mejor supervivencia a los 5 años (70%), comparados con los
tumores de colon derecho (64%), colon transverso (65%) y colon
izquierdo (65%).
4. Número de ganglios linfáticos positivos. Las peores tasas de
supervivencia se observan en los pacientes con más ganglios afectados por
el cáncer. Una subclasificación adicional de la afectación ganglionar en
N2 (4-5 GL+), N3 (6-8 GL+), and N4 (≥ 9 GL+) podría precisar todavía
más el pronóstico en los pacientes con CCR en estadio III, con una
supervivencia global a los 5 años del 52%, 43% y 27%, respectivamente.
5. La afectación linfovascular se asocia a peor pronóstico.
6. Los marcadores moleculares, como la inestabilidad microsatélite,
KRAS, NRAS, BRAF y PIK3CA también aportan información predictiva
y pronóstica. La mayoría de las mutaciones KRAS se producen en los
codones 12 y 13 del exón 2 y se encuentran en aproximadamente el 40%
de los casos de cáncer colorrectal. La mutación KRAS es el mejor factor
predictivo de resistencia para terapias dirigidas contra el EGFR. Un 15-

302
 18% adicional de CCR albergarán otras mutaciones KRAS y NRAS (la
mayoría de mutaciones NRAS se producen en el codón 61 del exón 2), el
5-8% de los CCR albergarán mutaciones BRAF V600Ey el 9-15% de los
CCR tendrá una mutación PIK3CA (68,5% localizada en el exón 9 y el
20,4% en el exón 20) (PLoS One 2013;8:e81628; Lancet Oncol
2010;11:753). Las mutaciones KRAS y BRAF son mútuamente
excluyentes y deben comprobarse por separado. Las mutaciones KRAS
muestran una fuerte asociación con las mutaciones PIK3CA. El
tratamiento complementario con ácido acetilsalicílico (aspirina) puede
mejorar la supervivencia en los tumores con mutación PIK3CA (New Engl
J Med 2012;367:1596). Las mutaciones NRAS y PIK3CA pueden inhibir
la respuesta a la terapia anti-EGFR, a pesar del estado tipo salvaje de
KRAS. Los tumores con mutación BRAF se asocian a un pronóstico peor.
III. TRATAMIENTO SEGÚN EL ESTADIO
A. Cáncer de colon en estadio I (T1-T2, N0 M0). Como la resección
quirúrgica confiere una tasa de curación elevada a los pacientes con cáncer en
estadio I, no se recomienda tratamiento complementario alguno.
B. Cáncer de colon en estadio II (T3-T4, N0 M0). Aunque la American
Society of Clinical Oncology no recomienda el uso sistemático de
tratamiento adyuvante en los pacientes con CCR en estadio II, los pacientes
de «alto riesgo» como aquellos con muestras ganglionares no adecuadas,
lesiones T4, perforación, obstrucción o una histología escasamente
diferenciada deben considerarse candidatos a quimioterapia (J Clin Oncol
2004;22:3408).
1. En el estudio IMPACT B2 se comunicaba una diferencia absoluta del 2-
3% en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años (76%
frente al 73%) y de la supervivencia global (82% frente a 80%) en
pacientes tratados con quimioterapia complementaria con 5-fluorouracilo
(5-FU)-ácido folínico (leucovorina) o mantenidos en observación (J Clin
Oncol 1999;17:1356).
2. En el estudio QUASAR se demostraba una mejoría significativa de las
tasas de recurrencia (22,2% frente a 26,2%) y de la supervivencia a los 5
años (80,3% frente a 77,4%, cociente de riesgos instantáneos [HR, hazard
ratio] 0,83) con 5-FU comparado con la observación.
3. Una revisión sistemática de la bibliografía publicada incluía 37 estudios
aleatorizados y 11 metaanálisis con 20 317 pacientes demostraban una
mejoría absoluta de la SLE del 5-10% con tratamiento complementario,
aunque no alcanzaba significación (significancia) estadística (Cancer Prev
Control 1997;1:379).
4. Los pacientes con cáncer de colon en estadio II tratados en el estudio
MOSAIC con una quimioterapia complementaria de oxaliplatino más
intensa lograban un beneficio absoluto de la SLE a los 4 años del 3,8%
(85,1% frente a 81,3%) comparado con los tratados sólo con 5-FU/ácido
folínico (leucovorina) (N Engl J Med 2004;350:2343). En pacientes en

303
 estadio II de alto riesgo, el beneficio llega hasta el 5,4%. Sin embargo, no
se observó ventaja alguna en la supervivencia global al añadir
oxaliplatino.
5. Un MMR defectuoso predice falta de eficacia del tratamiento
complementario con 5-FU en el cáncer de colon (J Clin Oncol
2010;28:3219). Una puntuación de recurrencia de 12 genes puede predecir
el riesgo de recidiva en el cáncer de colon en estadio II y III y el posible
beneficio derivado del tratamiento complementario basado en oxaliplatino
(J Clin Oncol 2013;31:4512). Una valoración minuciosa del riesgo de
recurrencia basada en las características del tumor y del paciente y una
conversación exhaustiva con el paciente sobre los beneficios absolutos y
relativos y los efectos secundarios son elementos necesarios al plantearse
la administración de tratamiento complementario en pacientes con CCR
en estadio II.
C. Cáncer de colon en estadio III (cualquier T, N1-N2, M0). La
quimioterapia complementaria basada en oxaliplatino es el tratamiento de
referencia para el tratamiento de los pacientes con CCR en estadio III.
1. Los pacientes con CCR en estadio III tratados con FOLFOX4 en el
estudio MOSAIC lograban un beneficio absoluto del 8,7% en la SLE a
los 3 años (77,9% frente a 72,8%) y de la SLE a los 4 años (69,7% frente
a 61%) al comparar con un régimen a base de 5-FU/ácido folínico. El
beneficio absoluto en los pacientes con enfermedad N2 es del 12%.
2. El estudio NSABP C-07 confirmó la eficacia del oxaliplatino y los bolos
de 5-FU lograban una mejoría significativa de la SLE a los 3 años (76,5%
frente a 71,5%) comparado con bolos de 5-FU/ácido folínico.
3. La administración de capecitabina más oxalaplatino es otra opción
recomendada para el tratamiento complementario. En un estudio
multicéntrico aleatorizado a gran escala, se comparó XELOX con 5-FU/
ácido folínico. La tasa de SLE a los 3 años fue del 70,9% con XELOX y
del 66,5% con 5-FU/ácido folínico; la supervivencia global a los 5 años
para XELOX y 5-FU/ácido folínico fue del 77,6% y el 74,2%,
respectivamente (J Clin Oncol 2011;29:146).
4. La edad avanzada también debe tenerse en cuenta al elegir el tratamiento
complementario. En el estudio NAABP07, los pacientes < 70 años
lograban una mejoría de la supervivencia global con FLOX comparado
con 5-FU/ácido folínico (HR 0,80), con una supervivencia global a los 5
años del 81,8% para FLOX y del 78,8% con 5-FU/ácido folínico. En los
pacientes > 70 años, la supervivencia global no varió significativamente
según el tipo de tratamiento, pero la supervivencia global nominal a los 5
años fue un 4,7% peor con FLOX (71,6%) que con 5-FU/ácido folínico
(76,3%). Además, los efectos secundarios y la intensidad de la dosis
variaban en función de la edad. El estudio MOSAIC incluyó pacientes
menores de 75 años.
5. Los tratamientos alternativos en los pacientes que no son candidatos para

304
 una terapia basada en oxaliplatino son la capecitabina o el 5-FU con ácido
folínico. En el estudio X-ACT, la capecitabina adyuvante logró una
tendencia hacia una mejoría de la SLE a los 3 años (64,2% frente a 60,6%)
y de la supervivencia global (77,6% frente a 81,3%), comparado con la
pauta de 5-FU/ácido folínico de la Mayo Clinic (N Engl J Med
2005;353:2696).
6. Los tratamientos basados en irinotecán no pueden considerarse para el
tratamiento complementario del CCR en estadio III según los datos de tres
estudios aleatorizados a gran escala (ACCORD, PETACC-3 y CALGB
89803), en los que no se demostraban beneficios sobre la monoterapia con
5-FU.
7. Tratamiento complementario dirigido. La administración
complementaria de bevacizumab o cetuximab no aportó beneficio alguno
en el cáncer colorrectal en estadio III. El NSABP-08 es un estudio en fase
III en el que no se demostraba beneficio alguno al añadir bevacizumab a
FOLFOX como tratamiento complementario (J Clin Oncol 2010;29:11),
mientras que en el estudio N0147 tampoco se demostraban beneficios al
añadir cetuximab al tratamiento complementario (JAMA 2012;307:1383).
D. Cáncer colorrectal mestastásico: tratamiento de primera línea. La
finalidad del tratamiento, ya sea potencialmente curativa o paliativa, puede
ayudar a determinar la elección del régimen usado como tratamiento inicial
en los pacientes con CCR metastásico. Puede optarse por regímenes más
agresivos asociados a las mejores tasas de respuesta (TR) en pacientes con
focos metastásicos limitados, potencialmente susceptibles de resección, o en
pacientes con metástasis viscerales sintomáticas de crecimiento rápido,
mientras que los perfiles de efectos secundarios de los regímenes de la misma
eficacia pueden condicionar la elección de un tratamiento paliativo en los
pacientes con metástasis generalizadas. El estado de KRAS y BRAF también
es importante para elegir el tratamiento más conveniente.
1. Eje central de la quimioterapia.
a. Los regímenes con 5-FU basados en oxaliplatino (FOLFOX) o en
irinotecán (FOLFIRI) son los tratamientos de primera línea adecuados
para el CCR metastásico. En el estudio N9741 se demostraba la
superioridad de FOLFOX sobre el irinotecán con bolos de 5-FU (IFL)
en cuanto a la TR (45% frente a 31%) y la supervivencia global (19,5
meses frente a 14,8 meses) (J Clin Oncol 2004;22:23). Dos estudios
han demostrado la misma eficacia con FOLFOX y FOLFIRI (J Clin
Oncol 2004;22:229; J Clin Oncol 2005;22:4866). Los tratamientos
combinados con capecitabina también se han analizado en los estudios
CAIRO2 y TREE-2.
b. En un estudio en fase III, el tratamiento con el triplete de FOLFOXIRI
demostró una mejoría de la TR (60% frente a 34%), de la
supervivencia libre de progresión (9,8 meses frente a 6,9 meses; HR
0,63) y de la mediana de la supervivencia global (22,6 meses frente a

305
 16,7 meses) comparado con FOLFIRI en los pacientes con cáncer
colorrectal metastásico irresecable (J Clin Oncol 2007;25:1670).
c. La monoterapia con capecitabina o 5-FU puede ser el tratamiento
inicial apropiado para los pacientes con enfermedades asociadas
importantes que impiden un tratamiento más agresivo.
2. Quimioterapia con fármacos dirigidos
a. Bevacizumab: es el primer fármaco antiangiogénico aprobado para el
tratamiento del cáncer. Cuando se añade a la quimioterapia, este
anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular (anti-
VEGF) mejora notablemente los resultados. Hurwitz demostró una
ventaja en la supervivencia de 4,7 meses con bevacizumab + IFL
comparado con IFL exclusivamente (20,3 meses frente a 15,6 meses).
Además, la TR (45% frente a 35%) y la duración de la respuesta (10,4
meses frente a 7,1 meses) son mejores en el grupo tratado con
bevacizumab. Asimismo, cuando el bevacizumab se combina solo con
5-FU/ácido folínico, se alcanza una mediana de supervivencia de 18,3
meses, con una TR del 40% (J Clin Oncol 2005;23:3502). El
bevacizumab con FOLFOX o FOLFIRI también lograba una TR alta y
supervivencias relativamente prolongadas (estudios TREE-2 BICC-C).
b. La comparación entre XELOX y FOLFOX con bevacizumab frente a
placebo se evaluó en un estudio clínico de fase III. La mediana de la
supervivencia libre de progresión mejoró hasta 9,4 meses con
bevacizumab frente a los 8 meses en el grupo con placebo (TR 0,83 a
0,72), y la mediana de la supervivencia global hasta 21,3 meses frente
a 19,9 meses (J Clin Oncol 2008;26:2013).
c. En los tumores KRAS de tipo salvaje, la combinación de cetuximab y
panitumumab, antagonistas de los receptores del factor de
crecimiento epidérmico, también se ha asociado a quimioterapia
basada en oxaliplatino e irinotecán como tratamiento de primera línea
en el CCR.
d. En el estudio CRYSTAL se comparó FOLFIRI + cetuximab frente a
FOLFIRI solo. En toda la población de pacientes distribuida al azar, la
TR mejoró hasta el 46,9% desde el 38,7%; la mediana de la
supervivencia libre de progresión mejoró a 8,9 meses comparado con
8,1 meses; y la mediana de la supervivencia global mejoró hasta 19,6
meses frente a 18,5 meses. En una revisión posterior, se observó en un
análisis a posteriori de la subpoblación con KRAS de tipo salvaje que
la supervivencia global mejoraba hasta 23,5 meses desde 19,5 meses
con una TR del 57% frente al 39% (J Clin Oncol 2011;29:2011).
OPUS valoró la TR global con FOLFOX4 + cetuximab frente a
FOLFOX4 solo, observando una mejoría (46% frente a 36%). En los
tumores KRAS de tipo salvaje, se observó relevancia clínica al añadir
cetuximab, llegando al 61% frente al 37% (J Clin Oncol 2009;27:663).
e. PRIME evaluó el panitumumab con FOLFOX4 y observó una

306
 mejoría de la supervivencia libre de progresión cuando se comparaba
con FOLFOX4 solo (10,1 meses frente a 7,9 meses). La supervivencia
global fue de 26 meses con panitumumab y de 20,2 meses con
FOLFOX solo. No obstante, los tumores con mutación KRAS lograron
una disminución significativa de la supervivencia libre de progresión
con la terapia combinada. Merece la pena destacar que el 17% de los
pacientes de este estudio tenía tumores KRAS tipo salvaje (WT, wild
type) en el exón 2, observándose que además tenían otras mutaciones
RAS y que se asociaban a una supervivencia libre de progresión y una
supervivencia global menores con panitumumab + FOLFOX (N Engl J
Med 2013;369:1023).
E. Tratamiento de mantenimiento
1. El tratamiento de mantenimiento debe considerarse una vez alcanzada la
respuesta máxima con el tratamiento de primera línea. En los estudios
Optimox1 y Optimox2 se valoró una estrategia de «parada y progresión»
con la administración de quimioterapia. La duración del control de la
enfermedad, según Optimox2, fue más larga en el grupo con
mantenimiento a base de 5-FU/ácido folínico llegando a los 13,1 meses,
mientras que en el grupo con un intervalo libre de quimioterapia fue de
9,2 meses. La supervivencia global mejoró en 4,3 meses con 5-FU de
mantenimiento (JCO 1 de diciembre, 2009 vol. 27 no. 34 5727-5733).
2. CAIRO3 respalda el tratamiento de mantenimiento con capecitabina +
bevacizumab después de XELOX comparado con la observación, con una
supervivencia libre de progresión de 7,4 meses frente a 4,1 meses
(Koopman, M. JCO 31, 2013 (suppl; abstr 3502).
F. Cáncer colorrectal metastásico: tratamiento de segunda línea y
posteriores
1. En los pacientes que recibieron un tratamiento basado en oxaliplatino,
puede considerarse la administración de un tratamiento basado en
irinotecán después de la progresión y viceversa, con una mediana de
supervivencia global de 21 meses (J Clin Oncol 2004;22:229). El
bevacizumab está aprobado como tratamiento de segunda línea cuando se
combina con FOLFOX. Este régimen mejoró la supervivencia global
(12,5 meses frente a 10,7 meses) comparado con FOLFOX únicamente en
pacientes en los que la enfermedad progresó después del tratamiento de
primera línea con irinotecán (J Clin Oncol 2007;25:1539).
2. El bevacizumab más allá de la primera progresión (ML18147) se
asociaba a una supervivencia libre de progresión y una supervivencia
global notablemente prolongadas (5,9 meses y 11,9 meses), cuando se
comparaba con los pacientes que se habían sometido sólo a quimioterapia
(4,3 meses y 10,6 meses) (Ann Oncol 2013;24:2342).
3. Ziv-Aflibercept, un VEGF Trap, evita la activación de los receptores
VEGF, y por tanto inhibe la angiogénesis. En el estudio VELOUR se
probó aflibercept como tratamiento de segunda línea con FOLFIRI en

307
 pacientes en los que fracasaron los regímenes basados en oxaliplatino
(pacientes no tratados con irinotecán). FOLFIRI + ziv-aflibercept lograba
una supervivencia global de 13,5 meses frente a 12,1 meses en el grupo
FOLFIRI + placebo; una TR del 19,8% y del 11,1% (Eur J Cancer
2014;50:320).
4. La monoterapia con cetuximab o panitumumab se ha comparado con el
mejor tratamiento sintomático y representan tratamientos de tercera línea
o posteriores adecuados para los pacientes con tumores KRAS de tipo
salvaje. El regorafenib, un inhibidor de cinasas múltiple por vía oal, puede
considerarse cuando fracasa el resto de los tratamientos convencionales.
En el cáncer de colon refractario, en el estudio clínico en fase III
CORRECT se comparaba el regorafenib frente al placebo y se observó
que la supervivencia global mejoraba levemente en 1,4 meses (6,4 meses
frente a 5 meses). La mejoría de la supervivencia libre de progresión
también fue escasa, de 1,9 meses frente a 1,7 meses (Lancet
2013;381:303).
G. La enfermedad metastásica predominantemente hepática o únicamente
hepática puede ser candidata a tratamientos regionales
1. Principios. Las metástasis hepáticas pueden detectarse en
aproximadamente el 80% de los pacientes con CCR; en torno al 25-50%
se observan en el primer encuentro con el paciente. Deben plantearse
regímenes terapéuticos alternativos para prolongar las tasas de
supervivencia.
a. Las lesiones hepáticas aisladas pueden ser candidatas a resección
quirúrgica (normalmente hasta cinco en un lóbulo hepático), que es el
tratamiento curativo estándar.
b. La quimioterapia sistémica o la administración transarterial de
quimioterapia (con sustancias oclusivas vasculares o mediante
quimioperfusión hepática), o ambas, pueden lograr una mayor
respuesta tumoral y mejorar la supervivencia.
H. Cáncer rectal. El tratamiento óptimo de los pacientes con cáncer rectal
requiere una estrategia multimodal compuesta por cirugía colorrectal,
oncología radioterápica y oncología médica. El estudio diagnóstico inicial
debe consistir en una ecografía transrectal para valorar la profundidad de la
invasión y de la afectación ganglionar, una TC o una RM para evaluar las
metástasis a distancia, y la biopsia para descartar otros tumores rectales como
carcinoma escamoso, melanoma, sarcoma o linfoma. La resección anterior
baja (LAR, low anterior resection) es idónea para los tumores localizados en
los tercios medio y superior del recto, mientras que la resección
abdominoperineal (APR, abdominoperineal resection) puede ser la más
conveniente en los del tercio inferior. El estadio T y el grado, la afectación
linfovascular, las metástasis ganglionares y la posibilidad de lograr un
margen radial negativo son importantes factores pronósticos y predictivos de
recurrencias locales y a distancia. La resección mesorrectal total (TME, total

308
 mesorectal excision) junto con la LAR o la APR se ha aconsejado como el
tratamiento quirúrgico óptimo del cáncer rectal. Para extirpar todo el recto se
practica una disección cortante (en lugar de roma o por arrancamiento). Se ha
demostrado que esta técnica consigue una tasa de margen radial negativo
mayor que la disección roma (93% frente a 80%). Los procedimientos
laparoscópicos son seguros en manos de cirujanos experimentados.
1. Cáncer rectal T1-T2 N0. Las lesiones rectales estadificadas mediante
ecografía transrectal y confinadas a la submucosa pueden tratarse
mediante la resección local de la totalidad del grosor. La afectación
ganglionar regional en estos casos llega al 10-15%. Los tumores T1 que
invaden la parte más profunda de la submucosa (SM3) se asocian a un
riesgo significativamente mayor de afectación ganglionar que las lesiones
más superficiales (SM1 o SM2). Las lesiones que invaden la capa
muscular propia (T2) tienen más incidencia de afectación ganglionar (12-
22%). En los casos confirmados anatomopatológicamente es preciso
asociar quimiorradioterapia. La radiación preoperatoria puede estar
indicada en las lesiones del tercio inferior rectal para intentar convertir
una APR en una LAR con el potencial de conservar el esfínter.
2. Cáncer rectal local avanzado T3-T4 o N1. La quimiorradioterapia
citorreductora es el tratamiento habitual (estándar) para el cáncer rectal
localmente avanzado. La infusión de 5-FU se asocia a una tasa de
recurrencia local menor (6% frente a 13%), menos efectos secundarios
inmediatos y a largo plazo y mejor cumplimiento terapéutico, y favorece
una mayor conservación del esfínter, pero la supervivencia local lograda a
los 5 años era equiparable a la conseguida con tratamiento postoperatorio
(N Engl J Med 2004;351:1731). El grado de reducción del estadio
conseguido con el tratamiento citorreductor aporta también información
pronóstica. La resección se realiza normalmente entre 6 y 10 semanas
después de la quimiorradioterapia y la decisión de administrar
quimioterapia complementaria se basa en el estadio clínico inicial.
IV. COMPLICACIONES
A. Asociadas al cáncer. Obstrucción intestinal, hemorragia, dolor abdominal,
perforación, formación de fístulas, peritonitis, anemia y malnutrición.
Hepatomegalia con metástasis hepáticas extensas, insuficiencia hepática e
ictericia.
B. Asociadas al tratamiento
1. Complicaciones asociadas al tratamiento quirúrgico y a la radiación.
La disfunción intestinal habitual después de la cirugía afecta a la
frecuencia de las evacuaciones, la frecuencia episódica, la sensación de
presión, la urgencia de defecación, las deposiciones nocturnas y
deposiciones verdosas. Pueden aparecer estenosis anatómicas, fugas,
úlceras, obstrucción hemorrágica, infección, y disfunción vesical y sexual.
2. Quimioterapia y terapias dirigidas
a. Las fluoropirimidinas (5-FU) o la capecitabina pueden causar

309
 mielosupresión, mucositis, diarrea, lagrimación excesiva, decoloración
cutánea, deshidratación, eritrodisestesia palmoplantar (EPP) y en casos
raros cardiotoxicidad. Los pacientes con déficit de dihidropirimidina-
deshidrogenasa (DPD) pueden desarrollar mielosupresión grave, ataxia
y diarrea.
b. El oxaliplatino puede causar neuropatía periférica inducida por frío,
laringodisestesias, mielosupresión, náuseas y fatiga.
c. El irinotecán causa diarrea aguda y tardía, náusea, vómito,
mielosupresión y alopecia. En los pacientes con polimorfismo
UGT1A1 7/7 puede ser necesario disminuir la dosis de irinotecán
debido a su mayor riesgo para desarrollar neutropenia de grado 4 o 5.
d. El bevacizumab puede ocasionar efectos adversos frecuentes como
epistaxis, hipertensión y proteinuria. Otros menos frecuentes son:
episodios trombóticos arteriales, como infarto de miocardio o ictus,
perforación, dehiscencia de las heridas y leucoencefalopatía reversible,
entre otros.
i. En caso de que aparezca alguno de estos efectos adversos durante el
tratamiento con bevacizumab, está justificado suspender la dosis o
dejar de administrarlo. Las metástasis cerebrales pueden tratarse
antes de considerar la administración de bevacizumab. En los
accidentes tromboembólicos venosos de grado 3 puede reanudarse
CON PRECAUCIÓN (tras un período de suspensión de 2 semanas)
una vez administrada la dosis de tratamiento anticoagulante y si el
paciente no presenta complicaciones hemorrágicas. En pacientes
con trombos arteriales (AIT, IM, ACV) no debe administrarse
bevacizumab durante, al menos, 6 meses, con reevaluación
posterior. Los motivos para una suspensión permanente son:
perforación gastrointestinal, cirugía (al menos 28 días antes y
después de una cirugía programada) y complicaciones de
cicatrización de las heridas, hemorragia, crisis hipertensivas,
síndrome nefrótico, fístulas extragastrointestinales, síndrome de
leucoencefalopatía posterior reversible y trombosis graves o
potencialmente mortales. Debe suspenderse cuando el valor de
proteínas en orina de 24 h es ≥ 2 g.
e. Cetuximab/panitumumab pueden producir exantema/foliculitis
acneiforme, tricomegalia, inflamación ungueal, xerosis, diarrea, fatiga,
hipomagnesemia y efectos adversos pulmonares infrecuentes.
i. El tratamiento del exantema es diferente en cada paciente. Los
humectantes y los protectores solares pueden disminuir la
intensidad. La foliculitis suele aparecer en un plazo de 1-3 semanas.
Si se limita exclusivamente a la zona facial o si la reacción es
moderada a grave, pueden usarse antibióticos tópicos, como
clindamicina al 2%. Los síntomas también pueden mejorar con
corticoides tópicos, como hidrocortisona al 1%. Puede añadirse

310
 minociclina por vía oral al régimen tópico. Si los síntomas se
agravan o si son intensos desde el principio, puede ser preciso
consultar con un dermatólogo.
V. SEGUIMIENTO. Después de la resección curativa y una vez finalizado el
tratamiento, se recomienda la anamnesis, la exploración física y una
determinación del ACE cada 3 meses durante los 2 primeros años, y a
continuación cada 4-6 meses hasta que transcurran 5 años. Se recomienda una
colonoscopia anual después del diagnóstico o después de 1 año de la resección
quirúrgica, repitiéndola en 1 año si es anormal, pero si es normal puede repetirse
en 2-3 años. En los pacientes sin una colonoscopia completa previa (por una
lesión obstructiva o una cirugía urgente), se recomienda una colonoscopia cada 6
meses.
VI. EPIDEMIOLOGÍA Y CRIBADO
A. El CCR ocupa el cuarto lugar en cuanto a frecuencia tanto en los hombres
como en las mujeres, con unos 140 000 casos anuales. Es la segunda causa
más frecuente de mortalidad de origen oncológico en Estados Unidos. En
cuanto a las tasas de mortalidad, ocupa el segundo lugar en ambos sexos. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 69 años y la mediana
de edad en el momento del fallecimiento es de 74 años. Los pacientes con
riesgo promedio (edad igual o mayor de 50 años, sin antecedentes de
adenoma y sin enfermedad intestinal inflamatoria [EII]) deben someterse a
una colonoscopia a los 50 años (el 90% de los casos aparece después de los
50 años). Si no se observan pólipos, la colonoscopia debe repetirse a los 10
años. Si se ven pólipos, debe realizarse una polipectomía. Otra alternativa es
realizar anualmente pruebas de sangre oculta en heces y una sigmoidoscopia
flexible cada 5 años o un enema de bario de doble contraste cada 5 años.
B. Si existen antecedentes familiares de cáncer de colon en un familiar de primer
grado (padres, hermanos, hijos), el riesgo casi se duplica. Si se diagnostica un
adenoma antes de los 60 años, el cribado debe empezar a la edad de 40 años o
10 años antes que el caso de cáncer más joven en la familia. Según la
American Cancer Society y el American College of Gastroenterology, el
cribado de los afroamericanos debe empezar a los 45 años de edad.
VII. FACTORES DE RIESGO. Los riesgos de por vida para desarrollar CCR son:
A. Población general: 5%.
B. Antecedentes personales: 15-20%.
C. Enfermedad intestinal inflamatoria: 15-40%.
D. Cáncer colorrectal no polipósico hereditario (CCRNPH): 70-80%, o síndrome
de Lynch. El CCRNPH se caracteriza por una aparición precoz del cáncer de
colon y de adenomas, pero no poliposis. Tiene un patrón de herencia
autosómico dominante, con una penetrancia del 80% y se debe a una
mutación en los genes MMR MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 y MSH3.
Las manifestaciones extracolónicas consisten en focos neoplásicos en
endometrio, ovario, estómago, sistema urogenital, conducto biliar y glándulas
sebáceas (Muir–Torre).

311
 E. Poliposis adenomatosa familiar (PAF): > 95%. La PAF se caracteriza por la
presencia de miles de pólipos con una herencia autosómica dominante con
una penetrancia alta y una prevalencia de 1 por 8 000. El gen supresor APC
se localiza en el cromosoma 5q21, importante en la adhesión celular, la
transducción de la señal y la activación de la transcripción en su interacción
con la beta catenina y la vía Wnt. La ciclina D1 y c-myc son dianas
anterógradas. La mediana de edad de la aparición de los cánceres es de 39
años y más del 90% desarrollará adenomas a la edad de 30 años. Las
manifestaciones extracolónicas consisten en colangiocarcinoma, carcinoma
duodenal, cáncer gástrico, tumores desmoides, osteomas, cáncer de tiroides y
tumores cerebrales.
F. Otros factores de riesgo son una edad > 50 años, una ingesta elevada de carne
roja y dietas con poca fibra, el síndrome de Peutz–Jeghers, la poliposis
juvenil, la inmunosupresión, el tabaquismo, el consumo de alcohol y otros.
VIII. PATOGENIA. Existen tres vías importantes para el CCR: vía de inestabilidad
cromosómica (CIN, chromosomal instability), vía de mutador-fenotipo/MMR
ADN y vía del fenotipo hipermetilador de pólipos hiperplásicos/serrados
(CIMP+).
A. La vía de inestabilidad cromosómica o supresora es responsable del 85%
de los CCR esporádicos, siendo un adenoma la lesión precursora. La PAF del
colon es el prototipo de este modelo caracterizado por la pérdida del gen
APC. Otro posible subtipo de este modelo se caracteriza por el silenciado de
la metilación de la enzima reparadora del ADN metilguanina ADN
metiltransferasa y las lesiones precursoras son pólipos dentados.
B. La vía de inestabilidad microsatélite o mutadora es responsable del 15% de
los CCR esporádicos. El CCRNPH es el prototipo de este modelo
caracterizado por una pérdida de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6,
etc.).
C. Fenotipo hipermetilador (CIMP1). La hiper o la hipometilación pueden
silenciar la expresión de ciertos genes, como las enzimas MMR. Un defecto
en las islas CpG causa una frecuencia de metilación particularmente alta,
promoviendo el silenciamiento de enzimas como MLH1.
IX. CÁNCER ANAL
A. Presentación. Hemorragia, dolor, estreñimiento, tenesmo, diarrea, exudado y
prurito. Los síntomas se achacan a menudo a otros procesos benignos, como
hemorroides, fístulas perianales, fisuras o condilomas anales. Es preciso
obtener una anamnesis meticulosa sobre los factores de riesgo.
En la exploración física puede apreciarse una masa anal, firme, indurada o
exofítica, o una adenopatía inguinal. Es preciso realizar un tacto rectal
meticuloso y una anoscopia para evaluar la extensión tumoral. Las mujeres
con cáncer anal deben someterse también a una exploración ginecológica. El
diagnóstico se establece mediante biopsia por incisión de la masa y de
cualquier adenopatía inguinal.
La anatomía patológica suele revelar un carcinoma escamoso o un

312
 carcinoma cloacogénico. Los adenocarcinomas que afectan al ano deben
tratarse de igual modo que el cáncer rectal. Pueden aparecer casos
infrecuentes de melanomas y cánceres neuroendocrinos. En el estudio
diagnóstico debe incluirse una radiografía de tórax y una TC o una RM del
abdomen y la pelvis. En individuos de alto riesgo debe considerarse la
realización de pruebas para el VIH además de la analítica convencional.
B. Estadificación. La estadificación se basa en el sistema TNM.
Tis: carcinoma in situ
T1: tumor de 2 cm o menos
T2: tumor de 2-5 cm
T3: tumor mayor de 5 cm
T4: tumor de cualquier tamaño que invade los órganos adyacentes como
vagina, uretra o vejiga.
N0: ausencia de ganglios regionales afectados
N1: metástasis en ganglios inguinales o ilíacos internos, unilaterales
N3: metástasis en ganglios linfáticos perirrectales y uno inguinal y/o
ganglios linfáticos inguinales o ilíacos internos bilaterales
M0/1: ausencia o presencia (+) de metástasis a distancia
Estadio I: T1, N0, M0
Estadio II: T2, 3, N0, M0
Estadio IIIA: T1–T3, N1, M0 o T4, N0, M0
Estadio IIIB: T4, N1, M0 o cualquier T, N2–N3, M0
Estadio IV: cualquier T, cualquier N, M1
C. Pronóstico. El pronóstico se basa en la estadificación. Los tumores T1 y T2
tienen una supervivencia a los 5 años mayor del 80%, mientras que los
tumores T3 y T4 tienen una supervivencia a los 5 años menor del 50%. Las
adenopatías inguinales y el sexo masculino también se asocian a un peor
pronóstico. Los tumores en el margen anal tienen un pronóstico más
favorable que los del canal anal.
D. Tratamiento. El tratamiento estándar consiste en quimiorradioterapia según
el protocolo Nigro, con mitomicina C y 5-FU. La quimiorradioterapia logra
una supervivencia libre de enfermedad mayor (73% frente a 51%) y una tasa
de colostomías menor (9% frente a 22%) que un tratamiento a base sólo de
radioterapia. La supervivencia a los 5 años variaba entre el 64% y el 83% al
combinar ambas modalidades. Los pacientes con infección por el VIH/SIDA
y cáncer anal pueden tratarse siguiendo este mismo protocolo, aunque con
ciertas precauciones, ya que no son capaces de tolerar las dosis completas de
la quimioterapia. Los pacientes con lesiones T1 pueden ser candidatos a
excisión local, con o sin quimiorradioterapia.
E. Epidemiología y factores de riesgo
1. Epidemiología. Los cánceres anales representan aproximadamente el
1,6% de todas las neoplasias del aparato digestivo en Estados Unidos. Son
más frecuentes en los varones que en las mujeres. Por lo general, su

313
 incidencia aumenta con la edad, alcanzando un máximo en la sexta y
séptima décadas de la vida. La incidencia aumenta en varones menores de
40 años.
2. Factores de riesgo. Infección por el virus del papiloma humano (VPH) 16
y 18, cáncer cervicouterino asociado a VPH en mujeres, tabaquismo,
infección por VIH y receptores de sexo anal.

LECTURAS RECOMENDADAS
Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.; Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-
Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) Investigators.
Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant therapy for colon cancer. N Engl J Med
2004;350:2343–2351.
Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on
adjuvant chemothaerapy for Stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22:3408–3419.
Nishihara R. Long-term colorectal cancer incidence and mortality after lower endoscopy. N Engl J Medicine
2013;369:1095–1105.
Ryan DP, Compton CC, Mayer RJ. Medical progress: carcinoma of the anal canal. N Engl J Med
2000;342:792–800.
Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al.; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative versus
postoperative chemoradiation for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351:1731–1740.

314
CARCINOMA HEPATOCELULAR
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas más frecuentes del carcinoma hepatocelular (CHC)
son: anorexia, pérdida de peso, aumento del perímetro abdominal e ictericia.
Hasta el 25% de los pacientes puede estar asintomático en el momento de la
presentación. También pueden manifestar síndromes paraneoplásicos, como
hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia y disfibrinogenemia, o signos de
insuficiencia hepática progresiva.
B. Objetiva. Pueden observarse hepatomegalia, ascitis, fiebre, hemorragia y
esplenomegalia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. En los pacientes de alto
riesgo (como aquellos con cirrosis, inducida por virus o no, y los portadores de
hepatitis B sin cirrosis) debe realizarse un cribado (tamizaje) periódico con
ecografía hepática y determinación de los valores de alfafetoproteína (AFP),
albúmina y fosfatasa alcalina (Cancer 1996;78:977). Algunos datos procedentes
de un estudio de cribado en pacientes chinos con infección por hepatitis B o
antecedentes de hepatitis crónica demuestran que el cribado disminuye el
número de fallecimientos por CHC (J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417). Un
valor creciente de AFP con resultados negativos en las pruebas de imagen
hepáticas debe conducir a la realización de seguimientos radiográficos más
frecuentes.
El diagnóstico histológico puede obtenerse mediante aspiración con aguja
fina (AAF), biopsia en sacabocados o biopsia por laparoscopia. El potencial de
«vertido» tumoral parece ser sumamente pequeño. Aunque en ocasiones los
pacientes con CHC pueden tratarse en función de los rasgos clínicos,
radiológicos y bioquímicos, por lo general debe intentarse la obtención de un
diagnóstico histológico. Por ejemplo, aunque un valor sérico de AFP > 400 a
veces se considera diagnóstico de CHC, valores tan altos sólo se observan en un
número muy reducido de pacientes con este cáncer. La American Association
for the Study of Liver Diseases (AASLD) ha dejado de incluir las pruebas de
AFP como parte de la evaluación diagnóstica. La resonancia magnética (RM) o
la tomografía computarizada (TC) de cuatro fases deben usarse para precisar
más la extensión tumoral. La RM con potenciación en fase arterial también se
puede usar para evaluar esa extensión (Surg Oncol Clin N Am 2007;16:343). La

315
 estadificación también debe incluir imágenes del tórax y un hemograma
completo, junto con pruebas funcionales hepáticas.
Merece la pena destacar la histología fibrolamelar, debido a su mayor
probabilidad de resecabilidad y a la ausencia de asociación con la cirrosis. La
estadificación actual del American Joint Committee on Cancer/Union
Internationale Contre Cancer (AICC/UICC) incluye la presencia o ausencia de
cirrosis/fibrosis, que son rasgos histológicos que predicen el pronóstico después
de la cirugía.
III. TRATAMIENTO. La resección quirúrgica representa el único tratamiento
curativo conocido. La clasificación de Child-Pugh y otros sistemas de
puntuación, que ayudan a predecir la función hepática y las reservas con la
cirugía, se han usado para identificar a los candidatos para la resección (J
Hepatolbiliary Pancreat Surg 2002;9:469).
A. Según el United Network for Organ Sharing (UNOS), debe plantearse el
trasplante en aquellos pacientes que no son candidatos a la resección y que
cumplen los tres criterios de Milán: 1) tumor único de ≤ 5 cm o hasta tres
tumores de < 3 cm; 2) ausencia de invasión macrovascular; 3) ausencia de
diseminación extrahepática. El modelo de hepatopatía terminal (MELD,
model for end-stage liver disease) puede ser de gran ayuda para valorar la
asignación del paciente a la lista de espera de trasplante hepático. En
pacientes cuidadosamente seleccionados se ha observado una supervivencia
libre de recaídas a los 4 años de hasta el 80%. Después del trasplante, la
supervivencia puede alcanzar hasta el 92% en pacientes concretos que
cumplen los criterios de Milán, y la invasión vascular predice una
supervivencia menor (Ann Surg Oncol 2008;15:1001). Los pacientes con
tumores pequeños pero irresecables pueden ser candidatos a ablación
tumoral, seguida de trasplante hepático.
Otros tratamientos «locales», como la ablación por radiofrecuencia (RFA,
radiofrequency ablation), la inyección de alcohol, la crioterapia y la
embolización química, pueden mejorar los síntomas y controlar la
enfermedad local en pacientes seleccionados. La RFA parece lograr mejores
resultados que la inyección de alcohol percutánea (PEI, percutaneous alcohol
injection) (Hepatology 2009;49:453; Am J Gastroenterol 2009;104:514; J
Hepatol 2010;52:380), con tasas de supervivencia a los 5 años del 70% en
pacientes concretos. La probabilidad de éxito con estos enfoques depende de
la experiencia del médico, el número, el tamaño y la localización de los
tumores, así como de la afectación vascular de éstos. Se dispone actualmente
de varias terapias arteriales dirigidas, aunque todas ellas parecen estar
contraindicadas en los pacientes con valores de bilirrubina mayores de 3
mg/dl, salvo que se utilice un tratamiento segmentario.
La radioterapia estereotáctica (SBRT, stereotactic beam radiation
therapy) consiguió una supervivencia libre de progresión (SLP) a los 2 años
del 33% en pacientes concretos (Cancer 2012;118:5424). También se ha
usado como terapia puente en aquellos pacientes con CHC y cirrosis a la
espera de un trasplante (J Surg Oncol 2012;105:692; Int J Radiat Oncol Biol

316
 Phys 2012;83:895; Liver Transpl 2012;18:949).
B. La quimioterapia citotóxica se ha asociado tradicionalmente a tasas de
respuesta bajas y a un control de la enfermedad cuestionable. En un estudio
clínico internacional en fase III con control de placebo en el que se asignaron
al azar a 602 pacientes con carcinoma hepatocelular para recibir sorafenib,
400 mg dos veces al día, o placebo, se demostró un beneficio en la
supervivencia global en los que recibieron el medicamento (10,7 meses frente
a 7,9 meses) (N Engl J Med 2008;359:378). Aproximadamente el 97% de los
pacientes de este estudio tenía una función hepática Child-Pugh A. Por tanto,
el sorafenib debe usarse con precaución en pacientes con función hepática
Child-Pough B. Debe considerarse la participación en ensayos clínicos con
nuevos fármacos y enfoques terapéuticos.
IV. EPIDEMIOLOGÍA. El CHC se encuentra entre las causas más frecuentes de
muerte por cáncer en todo el mundo y afecta con más frecuencia a los hombres
que a las mujeres. En Estados Unidos, el CHC es relativamente menos habitual,
aunque su frecuencia va en aumento, en parte por la infección por el virus de la
hepatitis C (Am Intern Med 2003;139:817). Cada año, entre el 1% y el 2% de los
pacientes con cirrosis inducida por la hepatitis C desarrolla un CHC. Aunque
este tipo de cáncer en los pacientes con hepatitis C aparece casi de forma
exclusiva en los casos con fibrosis avanzada o cirrosis, puede producirse
inducido por la hepatitis B sin cirrosis en una minoría de pacientes. Otros
factores de riesgo para el CHC son la cirrosis secundaria a otras causas (alcohol,
aflatoxina B), la cirrosis biliar primaria, la hemocromatosis hereditaria y la
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) en pacientes con diabetes (Hepatology
2003;37:917).

CANCER DE LA VESÍCULA BILIAR

I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes manifiestan típicamente síntomas referidos al
sistema biliar y a menudo se sospecha una colecistitis o un cólico biliar. La
sospecha de malignidad debe aumentar en los pacientes de edad avanzada,
con pérdida de peso y un dolor más continuo. En un estudio retrospectivo de
6 135 pacientes en una sola institución y tratados con resección curativa, el
47% de los carcinomas de vesícula biliar se diagnosticaron casualmente
durante una colecistectomía laparoscópica (J Surg Oncol 2008;98:485).
B. Objetiva. La exploración física puede poner de relieve la presencia de
ictericia, marcas de rascado por el prurito y hepatomegalia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Un valor de antígeno
carbohidrato 19-9 (CA 19-9) mayor de 20 μ/ml tiene una sensibilidad del 79% y
una especificidad del 79%. Aproximadamente el 93% de los pacientes con
cáncer de vesícula biliar en la que se planteó una cirugía por una enfermedad
benigna tendrá un valor de antígeno carcinoembrionario (ACE) mayor de 4
ng/ml (Int J Cancer 1990;45:821).
Una anomalía en la ecografía puede condicionar la necesidad de realizar una

317
 TC, una RM o una colangiopancreatografía con resonancia magnética (CPRM)
para caracterizar mejor la extensión de la enfermedad. La PET puede ayudar a
identificar adenopatías regionales y metástasis a distancia (J Am Coll Surg
2008;206:57; J Gastroenterol 2010;45:560). La colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica (CPRE) con ecografía endoscópica puede identificar
pacientes con una enfermedad irresecable o permitir la obtención de un
diagnóstico histológico. No existe un riesgo claro de diseminación durante la
obtención de muestras para citología durante la CPRE y la ecografía
endoscópica.
El diagnóstico suele establecerse en el momento de la cirugía, y en los casos
sospechosos y resecables debe plantearse una resección definitiva en lugar de
una colecistectomía. Además de las muestras para citología obtenidas durante la
CPRE, se usan la biopsia con aguja percutánea y la biopsia en sacabocados,
aunque esta última puede conllevar el riesgo de «dejar huellas» y debe
reservarse para los casos irresecables (Acta Cytol 1995;39:494). El cáncer de
vesícula biliar es típicamente un adenocarcinoma, aunque en casos infrecuentes
pueden aparecer otros subtipos histológicos. Los tumores de mayor grado se
asocian a un peor pronóstico, mientras que los tumores papilares infrecuentes se
asocian a un pronóstico mejor (Cancer 1992;70:1493). Cuando no se identifican
metástasis a distancia mediante radiografía, debe considerarse la laparoscopia
para completar la estadificación preoperatoria.
III. TRATAMIENTO. En los pacientes con tumores de la vesícula biliar
diagnosticados casualmente y candidatos a resección debe considerarse una
colecistectomía, una resección hepática en bloque, linfadenectomía y
posiblemente la resección del colédoco. Está justificado un planteamiento
similar en los pacientes con estadificación radiográfica preoperatoria en la que se
revela la posibilidad de resección de todos los tumores evidentes
radiológicamente. Cuando se acompañan de ictericia, el examen puede constar
de una CPRE/colangiografía transhepática percutánea/colangiorresonancia
magnética. Si la vesícula se extirpa intacta durante la colecistectomía, y se
identifica un tumor T1 con márgenes negativos, no se recomienda ampliar la
cirugía. La afectación ganglionar es sumamente inusual en el estadio T1. En caso
de T1b o mayor, se ha recomendado ampliar la cirugía, aunque las pruebas que
avalan una resección más radical en estos tumores no son definitivas (Arch Surg
2011;146:734; World J Gastroenterol 2012;18:4736).
En revisiones retrospectivas combinadas, la supervivencia a los 5 años para
los pacientes con tumores T1 generalmente alcanza el 100%, mientras que en
los T2 puede esperarse una supervivencia del 70-90% (Ann Surg 1992;215:326;
Eur J Surg 1997;163:419; Surgery 1994;115:751). La cirugía sigue siendo el
único tratamiento curativo, con supervivencias a los 5 años del 45% al 63% para
los pacientes con un estadio N1.
En un estudio clínico a pequeña escala, el complemento con 5-fluoroacilo
(FU) y radioterapia mejoró la supervivencia a los 5 años si se comparaba con el
tratamiento quirúrgico exclusivo (64% frente a 33%) (Int J radiat Oncol Biol
Phys 2002;52:167) y, como resultado, se ha recomendado en los pacientes con

318
 estadios superiores a T1. Sin embargo, los estudios de tratamiento
complementario para el cáncer biliar a menudo han constado de cánceres de la
vesícula biliar y del colédoco. En un metaanálisis de 6 712 pacientes se observó
una tendencia hacia una mejoría de la supervivencia global con el tratamiento
adyuvante, que fue mayor para aquellos con cánceres de vesícula comparado
con otros cánceres biliares (J Clin Oncol 2012;30:1934).
Los pacientes con enfermedad irresecable pero sin metástasis pueden
beneficiarse de la quimioterapia y la radioterapia (RT) combinadas, aunque este
enfoque no se ha estudiado en profundidad. La gemcitabina o la capecitabina,
por separado o combinadas, se han usado en pacientes con metástasis. El
pronóstico global del cáncer de vesícula biliar metastásico es desfavorable, con
una mediana de supervivencia de aproximadamente 6 meses en los pacientes no
tratados y aproximadamente sólo sobrevive el 5% de los pacientes a los 5 años.
Antes de iniciar la quimioterapia puede ser necesario realizar una
descompresión biliar, que también podría aliviar los síntomas. El estudio ABC-
02 fue un estudio clínico controlado en fase III en el que 410 pacientes con
colangiocarcinoma local avanzado o metastásico, cáncer de vesícula biliar o de
la ampolla, recibieron gemcitabina en monoterapia o combinada con cisplatino.
La supervivencia global fue de 11,7 meses para el tratamiento combinado frente
a los 8 meses con monoterapia (N Engl J Med 2010;362:1273).
IV. EPIDEMIOLOGÍA. La incidencia del cáncer de vesícula biliar muestra
grandes diferencias regionales y étnicas. Por ejemplo, el cáncer de vesícula es la
causa más importante de muerte por cáncer en mujeres chilenas. También se
observan tasas elevadas en otros países de Sudamérica, así como en países de
Europa central, Israel y en indios americanos, varones japoneses y otros. En
Estados Unidos, el cáncer de vesícula biliar es el cáncer más frecuente del árbol
biliar y es más habitual en las mujeres que en los hombres. Cada año se
producen aproximadamente 2 800 muertes por cáncer de vesícula biliar.
La inflamación crónica, asociada a menudo a litiasis biliar, se asocia al
cáncer de vesícula. De hecho, el 75-98% de los pacientes con cáncer de vesícula
habrá tenido litiasis biliar (Cancer Treat Res 1994;69:97). La denominada
«vesícula en porcelana» se asociará a cáncer hasta en el 25% de los pacientes.
Los pólipos de la vesícula y en particular los mayores de 1 cm y los que
aparecen en los pacientes de edad avanzada, merecen una atención especial (Br
J Surg 1992;79:227). Existen asociaciones entre los cánceres de la vesícula y
malformaciones de los conductos biliares, así como con la fiebre tifoidea.

COLANGIOCARCINOMA
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes suelen presentar pérdida de peso o síntomas
relacionados con obstrucción biliar, como ictericia, prurito o fiebre por
infección.
B. Objetiva. La exploración física puede revelar ictericia, una vesícula biliar
palpable (signo de Courvoisier) y aumento de tamaño del hígado.

319
 II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Los colangiocarcinomas
se originan en el árbol biliar y se clasifican en tumores intrahepáticos o
extrahepáticos. Los colangiocarcinomas extrahepáticos representan al 90% de
todos los colangiocarcinomas, e incluyen los colangiocarcinomas hiliares,
denominados con frecuencia tumores de Klatskin (Ann Surg 1996;224:463). Los
datos analíticos suelen mostrar una elevación de las pruebas funcionales
hepáticas, del ACE y del CA19-9. Para definir la extensión de la enfermedad se
emplean diversos estudios radiológicos, como ecografía, TC con contraste tardío
o RM, además de radiografías del tórax. La colangiopancreatografía retrógrada
con CPRE se emplea para colocar endoprótesis (stents) y para obtener muestras
para citología diagnósticas. La citología tiene una sensibilidad del 62%. En los
tumores hiliares puede usarse la colangiografía transhepática percutánea para
definir la afectación del conducto biliar proximal. La colangiorresonancia
magnética, la angiografía y la ecografía endoscópica (que también define una
masa para biopsia) desempeñan ciertos cometidos en la definición de la
extensión de la enfermedad y del compromiso vascular. Se ha demostrado que
las pruebas moleculares aumentan la sensibilidad del diagnóstico
(Gastroenterology 2006;131(4):1064).
El adenocarcinoma es la histología más frecuente y existen varios subtipos:
esclerosante, nodular y papilar. Los sistemas de estadificación revisados para
los colangiocarcinomas intrahepáticos y extrahepáticos incorporan rasgos
predictivos del pronóstico.
III. TRATAMIENTO. La cirugía es la que aporta las mejores probabilidades de
curación en los pacientes con la enfermedad confinada a una porción localizada
del hígado. La afectación de ambos lóbulos hepáticos indica por lo general una
enfermedad irresecable. La afectación ganglionar o más metástasis a distancia
suelen considerarse contraindicaciones para la cirugía curativa. En varias series,
la mediana de la supervivencia a los 5 años después de la cirugía oscilaba entre
15 y 29 meses y entre el 13% y el 42%, respectivamente. Pueden usarse
endoprótesis o cirugía para mejorar el drenaje biliar y disminuir los síntomas, y
posiblemente retrasar el deterioro funcional. Las endoprótesis (stents) de silastic
se cambian con regularidad, mientras que las metálicas no es necesario
cambiarlas, aunque pueden retirarse una vez obstruidas.
La laparoscopia parece mejorar la detección de las metástasis hepáticas y
peritoneales en los colangiocarcinomas intrahepáticos potencialmente
resecables y debe considerarse antes de la resección. En los colangiocarcinomas
intrahepáticos, la resección con márgenes negativos se ha asociado a una
mejoría de la supervivencia a los 5 años (39,8% frente a 4,7% en aquellos con
márgenes positivos) y a una menor recurrencia (53,9% frente a 73,6%) (Arch
Surg 2012;147:1107).
No se ha determinado el tratamiento postoperatorio adyuvante óptimo, pero
algunas opciones razonables en el colangiocarcinoma intrahepático (sobre todo
con márgenes tumorales positivos [R1] o enfermedad local residual [R2] tras la
resección) son la quimiorradioterapia a base de fluoropirimidina o la
quimioterapia sola con combinaciones a base de fluoropirimidina o

320
 gemcitabina.
Los tratamientos locorregionales para los colangiocarcinomas intrahepáticos
son la RFA, la embolización química transhepática (TACE, transhepatic
chemoembolization), las esferas liberadoras de fármacos con TACE (DEB-
TACE) y la embolización radioactiva transarterial con microesferas de ytrio
(TACE). Se ha demostrado que cada uno de estos enfoques es potencialmente
eficaz en series a pequeña escala. Por ejemplo, en una serie pequeña de
pacientes con colangiocarcinomas intrahepáticos irresecables, la supervivencia
global fue de 38,5 meses con RFA (AJR Am J Roentgeno 2011;196:W205).
En los colangiocarcinomas extrahepáticos, parece que la cirugía radical logra
una supervivencia a los 5 años del 20-42% para los tumores hiliares resecados y
del 16-52% para el colangiocarcinoma distal resecado (World J Clin Oncol
2011;2:94).
En series retrospectivas parece avalarse la quimioterapia o la
quimiorradioterapia complementarias, sobre todo en cánceres biliares de mayor
riesgo tras la resección.
El trasplante hepático es una posibilidad en los colangiocarcinomas sin
diseminación a distancia. La tasa de supervivencia global a los 5 años oscila
entre el 25% y el 42%. La quimiorradioterapia citorreductora o la
quimiorradioterapia complementaria parecen asociarse a una mejoría de la
supervivencia libre de recaídas comparadas con la resección curativa en
determinados pacientes (Ann Surg 2005;242:451; Arch Surg 2011;146:683).
IV. EPIDEMIOLOGÍA. Los colangiocarcinomas se asocian a procesos que
producen inflamación crónica, como la colangitis esclerosante primaria, los
cálculos del colédoco crónicos, los quistes del colédoco y los platelmintos
hepáticos. Parece que la hepatitis vírica es un factor de riesgo para los
colangiocarcinomas intrahepáticos.
Los colangiocarcinomas son más frecuentes en el sudeste asiático y China, y
la incidencia y la mortalidad derivada de estos cánceres va en aumento (J
Gastroenterol Hepatol 2002;17:1049).

LECTURAS RECOMENDADAS
Carcinoma hepatocelular
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322
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas de presentación típicos son ictericia indolora,
pérdida de peso, dolor abdominal, dolor de espalda, náusea, vómito y prurito.
Con poca frecuencia se desarrolla una diabetes de nueva aparición antes del
diagnóstico de cáncer de páncreas.
B. Objetiva. Los signos de la exploración física pueden consistir en ictericia de
escleróticas, ictericia corporal, ascitis, adenopatía supraclavicular izquierda
(ganglio de Virchow), adenopatía periumbilical (ganglio de la Hermana
María José) o metástasis en los fondos de saco perirrectales (balda o repisa de
Blumer).
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. El adenocarcinoma
ductal pancreático es el tipo histológico más frecuente del cáncer de páncreas.
Los tumores neuroendocrinos en el páncreas son infrecuentes (menos del 5%) y
tienen un pronóstico mucho mejor que el del adenocarcinoma ductal. El
tratamiento de los tumores neuroendocrinos pancreáticos es completamente
diferente al de los adenocarcinomas, lo que subraya la importancia que tiene
distinguir ambas histologías en el momento del diagnóstico. Las metástasis en el
páncreas son infrecuentes.
El procedimiento diagnóstico de referencia para el cáncer de páncreas es la
punción-aspiración con aguja fina con guía ecográfica endoscópica (ECO-
PAAF) del cáncer pancreático primario, sobre todo en pacientes sin metástasis
francas. Aunque normalmente se recoge una muestra de cepillado en los
pacientes que se someten a una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica
por una ictericia obstructiva, el rendimiento de la muestra para una citología
positiva es variable. En los pacientes con enfermedad metastásica, es razonable
obtener una biopsia a partir de focos metastásicos de fácil acceso. El marcador
tumoral CA19-9 no se utiliza para el diagnóstico, ya que puede estar elevado en
pacientes con procesos benignos, como la obstrucción biliar. Además, alrededor
del 10% de los pacientes con cáncer de páncreas tiene valores de CA19-9
normales debido a los fenotipos de Lewis negativos.
Como los síntomas son inespecíficos y no existe un método de cribado
(tamizaje) eficaz, sólo el 10-20% de los pacientes con cáncer de páncreas
presentan un estadio resecable en el momento del diagnóstico; por tanto, el
sistema de estadificación tumoral clásico TNM (tumor, ganglios, metástasis) no

323
 resulta práctico para la mayoría de los pacientes con estas neoplasias. El método
de estadificación clínico de elección se basa en los hallazgos radiológicos y
encuadra a los pacientes en cuatro categorías: cáncer resecable, en el límite de la
resecabilidad, localmente avanzado y enfermedad metastásica. Para delimitar de
forma óptima la afectación vascular del tumor, que constituye el factor
determinante más importante para la resección quirúrgica en el cáncer
localizado, la tomografía computarizada (TC) (barrido helicoidal de alta
velocidad de triple fase) con contraste es la técnica de imagen de elección, y
normalmente se denomina TC de «protocolo pancreático». En ocasiones es
preciso realizar la estadificación mediante laparoscopia para evaluar la
presencia de metástasis peritoneales. De hecho, hasta el 37% de los casos de
enfermedad aparentemente local avanzada tiene metástasis peritoneales visibles
en la laparoscopia (Gastrointest Surg 2004;8:1068).
III. TRATAMIENTO
A. Enfermedad resecable. La cirugía sigue siendo la única modalidad
claramente establecida para curar el cáncer de páncreas. Lamentablemente,
sólo el 10-20% de los pacientes acude con un estadio aparentemente
resecable. La técnica de Whipple está indicada en los tumores de la cabeza
del páncreas, mientras que la pancreatectomía distal se reserva para los
tumores en el cuerpo y la cola del páncreas. El resultado clínico es mejor si la
cirugía se practica en un centro quirúrgico con gran volumen de casos. De
todas las características anatomopatológicas del tumor resecado, la
positividad de los ganglios linfáticos parece ser el factor pronóstico más
importante de la evolución.
Ante una tasa de recurrencia distal del 70%, se recomienda asociar
tratamiento adyuvante (complementario) en los pacientes con una
recuperación adecuada de la resección curativa. Los tratamientos
complementarios han evolucionado con el paso de los años; sin embargo,
sigue existiendo controversia respecto a la radioterapia y en Europa no forma
parte del tratamiento adyuvante de estos pacientes. En la actualidad, cuatro
estudios aleatorizados a gran escala en fase III en el cáncer de páncreas han
demostrado los beneficios que aporta el tratamiento complementario (véase
Tabla 18-1). El CONKO-001 fue el primer estudio clínico aleatorizado en
fase III en demostrar beneficios sobre la supervivencia derivados de un ciclo
de 6 meses de gemcitabina como tratamiento complementario (JAMA
2013;310:1473). Las tasas de supervivencia global a los 5 y los 10 años eran
mejores en el grupo tratado con gemcitabina comparado con el grupo tratado
exclusivamente con cirugía (20,7% frente a 10,4%, y 12,2% frente a 7,7%,
respectivamente). La supervivencia libre de enfermedad también era
favorable en el grupo tratado con gemcitabina (13,4 meses frente a 6,7 meses;
cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,55; p < 0,001). El estudio ESPAC-3
se diseñó inicialmente para asignar al azar a pacientes con cáncer de páncreas
que se habían sometido a resección quirúrgica para recibir 5-FU más ácido
folínico o gemcitabina o sólo cirugía. El grupo tratado con cirugía se
suspendió debido a los beneficios comunicados con el tratamiento

324
 complementario con gemcitabina en el estudio CONKO-001. La mediana de
super-vivencia en el estudio ESPAC-3 fue de 23 meses para los pacientes que
recibían 5-FU más ácido folínico frente a los 23,6 meses para los que
recibieron gemcitabina (JAMA 2010;304:1073). Tanto el estudio CONKO-
001 como el ESPAC-3 se realizaron en Europa, donde la radioterapia no
formaba parte del régimen adyuvante.

m, meses; Gem, gemcitabina; 5-FU, 5-fluorouracilo; NA; no alcanzado; N/D, no disponible.

En Norteamérica, el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) llevó a

cabo un estudio (RTOG-9704) de pacientes con cáncer de páncreas después
de someterse a resección y que fueron asignados al azar para recibir
gemcitabina seguida de 5-FU y radiación seguida de gemcitabina o 5-FU,
seguido de 5-FU y radiación seguida de 5-FU. Los dos grupos de tratamiento
diferían en los componentes del tratamiento sistémico. El estudio documentó
una mejoría de la supervivencia en los pacientes con tumores de la cabeza del
páncreas tratados con un régimen a base de gemcitabina (20,5 meses frente a
16,9 meses, HR 0,82; p = 0,09) (JAMA 2008;299:1019). Más recientemente,
investigadores japoneses publicaron los resultados preliminares de sus
ensayos clínicos con S1 o gemcitabina como tratamiento complementario en
el cáncer de páncreas en la reunión de la American Society of Clinical
Oncology (ASCO) de 2013, y hasta la fecha, el beneficio aportado a la
supervivencia en este estudio ha sobrepasado al del resto de estudios
complementarios previos, con una tasa de supervivencia a los 2 años del 70%
en el grupo S1 y del 53% en el grupo tratado con gemcitabina. En la
actualidad, S1 sólo está disponible en Asia.
B. Tumores en el límite de la resecabilidad y cáncer de páncreas local
avanzado. Los tumores en el límite de la resecabilidad constituyen una
entidad emergente. Se distinguen de los tumores localmente avanzados por
tener una menor afectación de la vasculatura tumoral. Por ejemplo, si el
tumor linda con la arteria mesentérica superior (AMS), se considera un tumor
en el límite de la resecabilidad, ya que aún existen probabilidades de
resección, a pesar del hecho de que el riesgo de que el margen sea positivo

325
sigue siendo elevado. Si el tumor afecta a la AMS, entonces se considera
localmente avanzado, ya que la probabilidad de resección con un margen
limpio es nula; así pues, por definición, los pacientes con enfermedad
localmente avanzada no son candidatos a una resección curativa. Las
diferencias radiológicas detalladas de la afectación vascular entre el cáncer de
páncreas en el límite de la resecabilidad y el localmente avanzado pueden
encontrarse en el National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org).
Debido a la tasa de recurrencia a distancia del 70% en los pacientes que se
someten a una resección curativa, es lógico considerar el tratamiento
sistémico antes de la cirugía. Los motivos para explorar esta estrategia se
basan en la necesidad de identificar a los pacientes con una enfermedad de
progresión rápida para poder evitar que se sometan a una intervención
innecesaria, eliminando micrometástasis, mejorando la eficacia de la
radioterapia (ya que la cirugía puede interferir en la eficacia de la radioterapia
postoperatoria como resultado de la lesión vascular secundaria a la cirugía) y
reduciendo el estadio tumoral para disminuir el riesgo de márgenes
quirúrgicos positivos. Este planteamiento terapéutico sistémico de primera
línea para tratar el cáncer de páncreas en el límite de resecabilidad está
ganando aceptación en la comunidad oncológica. Aunque aún no se ha
definido el tratamiento de primera línea óptimo, los regímenes de
quimioterapia intensivos con beneficios demostrados sobre la supervivencia
en el estadio metastásico, como 5-FU, oxaliplatino, irinotecán
(FOLFIRINOX), o gemcitabina y nab-paclitaxel, se han extrapolado a este
contexto. En estos casos también se ha usado la combinación de
quimioterapia y radioterapia.
El tratamiento estándar para los pacientes con cáncer de páncreas
localmente avanzado es la quimioterapia sistémica. Los beneficios de la
quimioterapia y la radioterapia simultáneas en este contexto fue mencionada
inicialmente en el estudio Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en
Oncologie (GERCOR) (J Clin Oncol 2007;25:326). En él se revisaba la
evolución de los pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado
incluidos en los estudios GERCPR de fase II o III y que habían logrado la
estabilidad de la enfermedad después de 2-3 meses de tratamiento sistémico.
Se comparó la supervivencia de los que recibieron quimioterapia con la de
los que recibieron quimioterapia y radioterapia después de haber sido tratados
con tratamiento sistémico durante 3 meses. La supervivencia aumentaba en
más de 3 meses (15,0 meses frente a 11,7 meses; p = 0,0009) al añadir
radioterapia al régimen de quimioterapia; sin embargo, este estudio recibió
algunas críticas por su naturaleza retrospectiva. Más recientemente, se
completó un estudio pros-pectivo aleatorizado en fase III en pacientes con
cáncer de páncreas localmente avanzado. El estudio tenía un diseño factorial
2 × 2 mediante el cual los pacientes eran asignados en primer lugar para
recibir gemcitabina o gemcitabina más erlotinib durante 4 meses, y después
se distribuían de nuevo al azar para continuar con la quimioterapia o para
recibir quimioterapia y radioterapia. Los resultados preliminares de este

326
 estudio se presentaron en la ASCO Annual Meeting de 2013, sin que se
observaran diferencias en cuanto a la supervivencia entre los grupos tratados
exclusivamente con quimioterapia y los que recibieron quimioterapia y
radioterapia. Además, los pacientes que recibieron gemcitabina más erlotinib
no lograron beneficio adicional alguno en la supervivencia, pero sí
presentaron un ligero aumento en los efectos secundarios. Este estudio
prospectivo a gran escala proporciona un nivel de evidencia I de que la
administración simultánea de quimioterapia y radioterapia no proporciona
beneficios adicionales en la enfermedad localmente avanzada.
C. Cáncer de páncreas metastásico. Los pacientes con cáncer de páncreas
metastásico tienen mal pronóstico, con una supervivencia inferior a 1 año. La
gemcitabina ha sido la piedra angular del tratamiento de primera línea
durante la última década. Al compararla con 5-FU en pacientes con cáncer de
páncreas avanzado, la mediana de supervivencia era mejor con gemcitabina
(5,65 meses frente a 4,41 meses, p = 0,0022). El beneficio clínico se definía
por una mejoría ≥ 4 semanas en el dolor, el uso de analgésicos, la pérdida de
peso o el estado general sin empeoramiento de ninguno de estos síntomas. La
probabilidad de beneficios clínicos favorecía a la gemcitabina (24% frente a
5%). Como consecuencia de este estudio, pronto se estableció la gemcitabina
como el tratamiento habitual (J Clin Oncol 1997;21:3402).
En múltiples tipos de cáncer han aflorado tratamientos dirigidos, pero el
éxito de este planteamiento en el cáncer de páncreas ha sido más esquivo. El
erlotinib (un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico)
combinado con gemcitabina se probó en pacientes con cáncer de páncreas
avanzado. Los que recibieron gemcitabina más erlotinib lograron un
beneficio en la supervivencia pequeño, pero estadísticamente significativo,
comparado con los que sólo recibieron gemcitabina (6,24 meses frente a
5,91, HR, 0,82; p = 0,038). Curiosamente, la aparición de un exantema
parece ser un factor pronóstico positivo en los pacientes tratados con
erlotinib; los que desarrollaron un exantema de grado 0, 1 y 2 tuvieron una
mediana de supervivencia de 5,3, 5,8 y 10,5 meses, respectivamente (J Clin
Oncol 2007;25:1960).
Más recientemente, dos regímenes se han convertido en el tratamiento
habitual (estándar) de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico
(Tabla 18.2). En un estudio en fase III de FOLFIRINOX o de gemtacibina en
pacientes con cáncer de páncreas metastásico con buen estado general se
demostró un beneficio en la supervivencia con el FOLFIRINOX (11,1 meses
frente a 6,8 meses; p < 0,001). La mediana de la supervivencia libre de
progresión también fue favorable para los pacientes tratados con
FOLFIRINOX (6,4 meses frente a 3,3 meses; p < 0,001). La tasa de respuesta
también fue notablemente mayor en el grupo tratado con FOLFIRINOX
(31,6% frente a 9,4%; p < 0,001); sin embargo, los regímenes agresivos de
FOLFIRINOX generan efectos secundarios moderados, como neutropenia,
fatiga y diarrea (N Engl J Med 2011;364:1817).

327
 La combinación de nab-paclitaxel más gemcitabina como tratamiento de
primera línea ha ganado popularidad después de que la Food and Drug
Administration aprobase la administración de nab-paclitaxel en el cáncer de
páncreas. En un estudio aleatorizado en fase III (MPAC) de nab-paclitaxel
más gemcitabina frente a gemcitabina como tratamiento de primera línea en
los pacientes con cáncer de páncreas metastásico, se observó una mediana de
supervivencia global de 8,5 meses en el grupo con tratamiento combinado,
comparado con los 6,7 meses en el grupo tratado únicamente con
gemcitabina. La tasa de supervivencia al cabo de 1 año era mayor en los que
recibieron el tratamiento combinado, comparado con los que recibieron sólo
gemcitabina (35% frente a 22%; p < 0,001). Los efectos adversos graves del
régimen combinado consistían en neutropenia y neuropatía (N Engl J Med
2013;369:1691). En la actualidad, están combinándose múltiples fármacos
nuevos con nab-paclitaxel más gemcitabina en ensayos clínicos.
A pesar del mal pronóstico del cáncer de páncreas, alrededor del 40% de
los pacientes que progresan con el tratamiento de primera línea pueden
recibir un tratamiento de segunda línea. Hasta la fecha, en los pacientes en
los que progresa la enfermedad durante un tratamiento a base de gemcitabina,
se ha demostrado que el 5-FU y el oxaliplatino (régimen OFF) aportan
beneficios sobre la supervivencia en comparación con los pacientes tratados
con el mejor tratamiento sintomático (4,82 meses frente a 2,30 meses; p =
0,008) (Eur J Cancer 2011;47:1678). El régimen OFF se valoró después
frente al régimen FF (5-FU-ácido folínico) en un estudio aleatorizado en fase
III en pacientes con enfermedad metastásica, y la supervivencia fue superior
en los que recibieron OFF (5,89 meses frente a 3,09 meses; p = 0,01). El
estudio se publicó en forma de resumen. En los pacientes en los que la
enfermedad progresó a pesar del tratamiento de primera línea con
FOLFIRINOX o similar a él, el tratamiento de segunda línea de elección
natural fue un régimen basado en gemcitabina, pero todavía no se cuenta con
estudios que hayan respaldado este planteamiento terapéutico, dada la
adopción bastante reciente de FOLFIRINOX. Aparte de estas dos líneas
terapéuticas, aún no se dispone de un tratamiento estándar. Por lo general,
estos pacientes deben remitirse a estudios clínicos.

328
IV. EPIDEMIOLOGÍA. El cáncer de páncreas es la cuarta causa más frecuente de
muerte por cáncer en Estados Unidos. Se prevé que pase a ser la segunda causa
más frecuente de mortalidad oncológica en 2030. En 2013 se diagnosticaron
aproximadamente 46 000 casos de cáncer de páncreas y cerca de 40 000
fallecieron el mismo año, subrayando el pronóstico extremadamente infausto de
esta enfermedad. La mayoría de los casos de cáncer de páncreas son esporádicos,
pero el 10% son hereditarios. El riesgo de cáncer de páncreas aumenta en
poblaciones con pancreatitis hereditaria, cáncer de mama hereditario
(mutaciones BRCA y PALB2), síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de
melanoma de mola múltiple atípica familiar (FAMMM, familial atypical
multiple mole melanoma) y síndrome de Lynch.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Están investigándose nuevos enfoques
estratégicos para el cáncer de páncreas. Uno de los focos actuales de
investigación son las estrategias para desorganizar el estroma denso. Además,
recientemente se han impulsado estudios clínicos sobre el uso de inmunoterapia.
Como más del 90% de los tumores de páncreas albergan una mutación KRAS y
las terapias dirigidas contra ella no han tenido éxito, se están investigando
actualmente en estudios clínicos fármacos que inhiban a mediadores del KRAS
en sentido anterógrado.

LECTURAS RECOMENDADAS
Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable
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329
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los síntomas del carcinoma de células renales (CCR) pueden
deberse al crecimiento local del tumor, a síndromes paraneoplásicos o a
metástasis a distancia. La tríada clásica de dolor en el flanco, hematuria
macroscópica y masa abdominal palpable está presente en menos del 10% de
los pacientes y es sugestiva de enfermedad local avanzada. Los síndromes
paraneoplásicos aparecen en aproximadamente el 20% de los casos en el
momento de la presentación y hasta en el 40% a lo largo de la evolución de la
enfermedad. La hipercalcemia, la manifestación paraneoplásica más
frecuente del CCR, se observa en aproximadamente el 15% de los pacientes y
puede deberse a metástasis óseas o a la producción de proteína asociada a la
hormona paratiroidea o paratirina (PTHrP). La disfunción hepática no
metastásica, conocida también como síndrome de Stauffer, se caracteriza por
elevación de la fosfatasa alcalina y del tiempo de protrombina, así como
hipoalbuminemia, y algunos pacientes muestran también elevación de la
bilirrubina y de las transaminasas hepáticas. La mayoría de los pacientes
presentan fiebre, pérdida de peso, neutropenia y trombocitopenia. Los
síntomas mejoran o se resuelven en la mayoría de los pacientes que se
someten a nefrectomía. Aunque hasta el 5% de los pacientes presenta
eritrocitosis secundaria al aumento de la producción de eritropoyetina, la
anemia es un signo bastante más frecuente, generalmente con parámetros de
anemia de enfermedad crónica. La hipertensión puede observarse hasta en el
40% de los pacientes con CCR y suele deberse a la secreción de renina por
parte del tumor o bien es secundaria a la compresión parenquimatosa y de la
arteria renal (hipertensión nefrogénica). Los síntomas constitucionales, como
fiebre, pérdida de peso y fatiga aparecen en aproximadamente un tercio de los
pacientes en el momento de la presentación. Los focos de metástasis más
habituales son los pulmones, el hueso y el hígado. Las series de pacientes
más recientes han confirmado un aumento del porcentaje de pacientes
asintomáticos con diagnóstico casual durante una exploración radiológica por
problemas no relacionados.
B. Objetiva. Los hallazgos objetivos más frecuentes en el CCR son la hematuria
y la presencia de una masa en el costado. Los varicoceles escrotales suelen
estar en el lado izquierdo o bien son bilaterales por la mayor presión en la
vena renal izquierda y se descomprimen en decúbito supino. La presencia de

330
 varicoceles unilaterales en el lado derecho o la falta de reducción en decúbito
supino es sospechosa de la existencia de un trombo en la vena cava inferior
(VCI), que puede deberse al CCR.
II. EVALUACIÓN DE UNA MASA RENAL. Los pacientes con hematuria
inexplicada, dolor en el flanco o una masa sugestiva de CCR deben ser
evaluados con un estudio radiológico, preferiblemente mediante tomografía
computarizada. La resonancia magnética (RM) o la angiorresonancia magnética
(ARM) se pueden usar para delimitar aún más el sistema colector o la posible
afectación de la VCI. Debido a la gran actividad global del tejido renal sano y la
excreción de fluorodesoxiglucosa (FDG) por la orina, la tomografía por emisión
de positrones (PET) tiene un valor limitado en el diagnóstico del CCR. Con el
diagnóstico de presunción de CCR por las características radiológicas, la
mayoría de los pacientes sin metástasis se someterá a resección, que
proporcionará tanto el diagnóstico como el tratamiento. En los pacientes que no
son aptos para la cirugía puede realizarse una biopsia renal de las masas
pequeñas con un riesgo mínimo de diseminación tumoral y a estos pacientes se
les puede ofrecer un tratamiento mediante crioablación.
III. ANATOMÍA PATOLÓGICA. El CCR no es una enfermedad única, sino más
bien un grupo heterogéneo de tumores malignos que se originan en el epitelio
tubular renal, con una morfología, una biología y una respuesta al tratamiento
diferentes. El subtipo de células claras es el más frecuente, representando
aproximadamente el 75% de los casos. Se origina en el túbulo proximal y con
frecuencia presenta una pérdida cromosómica en 3p25, que es el locus del gen de
Von Hippel-Lindau (VHL). Estos tumores tienen un estroma vascular con
desarrollo frecuente de áreas hemorrágicas. Los carcinomas papilares
representan aproximadamente el 15% de los CCR, también se originan en el
túbulo proximal, son con más frecuencia bilaterales y multifocales en
comparación con otros subtipos, y pueden dividirse en tumores de tipo 1 y 2, que
pueden asociarse a mutaciones en c-met o la fumarato-hidratasa,
respectivamente. Los tumores cromófobos representan aproximadamente el 5%
de los casos de CCR, se originan en la nefrona distal, pueden asociarse a una
mayor incidencia de metástasis hepáticas en comparación con otras histologías y
tienen mejor pronóstico global que los carcinomas de células claras. Los
carcinomas del conducto colector suponen aproximadamente el 1% de los casos
y suelen comportarse de un modo agresivo, con metástasis en el momento de la
presentación. Los carcinomas medulares renales son tumores agresivos que se
asocian casi exclusivamente al rasgo drepanocítico. Los oncocitomas renales son
tumores benignos (Semin Cancer Biol 2013;23:3).
IV. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. El estudio diagnóstico
inicial de los pacientes con una masa renal sospechosa consiste en la anamnesis
y exploración física, hemograma completo, panel metabólico, análisis de orina y
radiografía de tórax. La RM del abdomen permite descartar la afectación de la
VCI. Si una masa central sugiere un carcinoma urotelial, habrá que realizar una
citología de orina. Como la mayoría de las metástasis óseas o cerebrales son
sintomáticas en el momento de la presentación, la gammagrafía y la RM cerebral

331
 sólo se realizan cuando sea clínicamente más conveniente.
La estadificación vigente del CCR es la siguiente: el estadio T se divide en
T1 (tumor ≤ 7 cm limitado al riñón; T1a ≤ 4 cm, T1b > 4 a 7 cm), T2 (tumor > 7
cm limitado al riñón), T3 (tumor que se extiende hacia las venas principales o a
los tejidos perinéfricos) y T4 (el tumor invade más allá de la fascia de Gerota y
afecta a la glándula suprarrenal homolateral). El estadio N se divide en N0
(ausencia de metástasis ganglionares regionales) y N1 (metástasis en los
ganglios regionales), mientras que el estadio M se divide en M0 o M1 en
función de la ausencia o presencia de metástasis a distancia. Los estadios I y II
se definen por la presencia de T1 y T2, respectivamente, sin metástasis
ganglionares ni a distancia. La presencia de T3 o N1 define al estadio III,
mientras que el estadio IV se define por T4 o M1.
V. TRATAMIENTO
A. Enfermedad localizada (estadio I). El tratamiento habitual (estándar) para
la enfermedad localizada es la resección quirúrgica, ya sea mediante una
nefrectomía radical o con una cirugía conservadora de nefronas. La
nefrectomía radical consiste en la extirpación completa de la fascia de Gerota
y de su contenido, incluyendo la grasa perirrenal, los ganglios regionales y la
glándula suprarrenal homolateral. Más recientemente, se ha indicado la
suprarrenalectomía, sobre todo en pacientes con lesiones de gran tamaño en
el polo superior o una glándula suprarrenal anómala en la TC, intentando
evitar las complicaciones derivadas de la insuficiencia suprarrenal (J Urol
2009;181:2009). La linfadenectomía regional proporciona información
diagnóstica, pero carece de un papel terapéutico establecido. La principal
complicación de la nefrectomía radical es el desarrollo de nefropatía crónica,
la cual aumenta el riesgo de episodios cardiovasculares y la mortalidad
global. Gracias a las técnicas de imagen modernas, se ha producido una
migración de estadios y en la actualidad la mayoría de los pacientes son
diagnosticados con un estadio T1a. La cirugía con conservación de nefronas,
o nefrectomía parcial, está indicada en los pacientes con T1a y casos
seleccionados de T1b. Sin embargo, este enfoque no está indicado para
pacientes con enfermedad en estadio II o III. Tanto la nefrectomía radical
como la conservadora de nefronas pueden practicarse mediante un abordaje
laparoscópico en función del tamaño del tumor primario. Los pacientes con
enfermedad en estadio T1a que no son candidatos para una cirugía
conservadora de nefronas pueden tratarse con tratamiento ablativo, ya sea
mediante crioablación o con ablación con radiofrecuencia (RAF, radio
frequency ablation), la cual debe ir precedida por la biopsia para establecer el
diagnóstico histológico para tratamientos futuros, en caso de necesidad. Los
pacientes con enfermedad T1a y una expectativa de vida breve o un riesgo
quirúrgico alto pueden ser candidatos para vigilancia, basándose en el hecho
de que, para estos tumores pequeños, la probabilidad de un tumor benigno es
del 20%, que sólo el 20-30% de los tumores dentro de este rango de tamaño
son variantes potencialmente agresivas y que el riesgo de desarrollar
metástasis es globalmente bajo (J Urol 2009;182:1271).

332
B. Enfermedad local avanzada (estadios II, III y T4). Los pacientes con CCR
en estadio II y III deben tratarse mediante nefrectomía radical. Después de
una resección quirúrgica completa, el riesgo estimado de recaída a los 5 años
de los pacientes con CCR localmente avanzados oscila desde el 11% en
T2N0 hasta 66% en T4N1. Los estudios clínicos aleatorizados en los que se
comparaba la inmunoterapia, bien mediante interferón alfa (IFN-α) o
interleucina 2 (IL-2), no pudieron demostrar una mejoría de la supervivencia
libre de enfermedad (SLE) ni de la supervivencia global comparados con la
observación. Cada vez hay más estudios de nueva generación sobre
tratamientos complementarios con inhibidores del factor de crecimiento
endotelial vascular (VRGF) o inhibidores de la diana de rapamicina en
células de mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin), con la SLE
como criterio de valoración (Oncologist 2014;19:1). No obstante, hasta la
fecha no se ha establecido el papel del tratamiento adyuvante en pacientes
con CCR resecados. La vigilancia en estos pacientes debe consistir en:
anamnesis, exploración física, panel metabólico y pruebas de imagen cada 6
meses durante los 2 primeros años y anualmente a partir del tercer año.
C. Enfermedad metastásica. El enfoque terapéutico estándar para los pacientes
con enfermedad metastásica es el tratamiento sistémico, aunque en algunos
casos la cirugía también puede desempeñar algún cometido.
1. Resección de metástasis solitarias. Los pacientes con enfermedad
oligometastásica aún pueden curarse con cirugía, sobre todo aquellos con
un foco único y presentación metácrona. En una serie retrospectiva de 278
pacientes con CCR recurrente entre 1980 y 1993, la supervivencia global
a los 5 años de 141 pacientes sometidos a resección curativa para sus
primeras metástasis fue del 44%. Además, las resecciones de segundas y
terceras metástasis tras el intento de resección curativa inicial logró una
supervivencia global del 45%, similar a la de los sometidos a la resección
inicial (J Clin Oncol 1998;16:2261).
2. Nefrectomía citorreductora. La extirpación del cáncer primario seguida
de INF-α se ha asociado a una mejoría significativa de la mediana de
supervivencia global comparado con la administración aislada de INF-α
en dos estudios aleatorizados idénticos a gran escala con un total de 331
pacientes (13,6 meses frente a 7,8 meses, p = 0,002) (J Urol
2004;171:1071). Los candidatos a una nefrectomía citorreductora deben
tener un tumor primario resecable, un buen estado general y una función
orgánica adecuada. Aunque se ha establecido el papel de la nefrectomía
citorreductora en los pacientes tratados con inmunoterapia posterior, su
uso en pacientes tratados con terapias dirigidas contra el VEGF no se ha
determinado de un modo prospectivo. Los candidatos óptimos para esta
estrategia serían los pacientes con una enfermedad metastásica de escaso
volumen, un tumor primario de fácil resección, sin enfermedades
asociadas que pudieran aumentar el riesgo de la cirugía y la anestesia, o
cuyos síntomas dominantes procediesen de la lesión primaria, bien fuera
hemorragia o dolor.

333
3. Tratamiento sistémico. Las principales opciones para el tratamiento
sistémico en pacientes con CCR metastásico son la inmunoterapia y el
tratamiento dirigido con inhibidores de VEGF y mTOR.
La inmunoterapia con citocinas se ha usado durante varios años, con
la IL-2 y el IFN-α como fármacos más importantes. La IL-2 en dosis altas
suele administrarse como 600 000 a 720 000 UI/kg por vía intravenosa en
15 min cada 8 h hasta un total de 14 dosis a lo largo de 5 días, en función
de la tolerancia, empezando un segundo ciclo tras 5-9 días de descanso, y
los pacientes que responden reinician la terapia en 6-12 semanas. En una
evaluación retrospectiva de 255 pacientes tratados en siete estudios en
fase II, la tasa de respuesta (TR) global fue del 14% y 12 pacientes (5%)
lograron una respuesta completa (RC). Los efectos secundarios se
relacionaron sobre todo con un síndrome de fuga capilar, incluyendo
hipotensión en el 96% de los casos y arritmias (J Clin Oncol
1995;13:688). En un análisis actualizado de 259 pacientes tratados con
IL-2 en dosis altas en el National Cancer Institute entre 1986 y 2006, 23
pacientes (9%) lograron una RC y 30 pacientes (12%) lograron una
respuesta parcial (RP). Aunque todos los pacientes con RP desarrollaron
finalmente una recurrencia de la enfermedad con una mediana de 15
meses, sólo 4 de los 23 pacientes con RC desarrollaron recurrencia en el
momento del último seguimiento, sin alcanzar la mediana de
supervivencia global (Cancer 2008;113:293). La administración de IL-2
en dosis altas debe restringirse a un pequeño subgrupo de pacientes con
matástasis, entre ellos los que presentan metástasis no viscerales, buen
estado general, función óptima de los órganos terminales y aquellos en
quienes la histología dominante es la de células claras. Debe ser
administrada por oncólogos y personal con amplia experiencia en el
tratamiento de los efectos adversos de este tratamiento y en hospitales con
un gran volumen de enfermos. El tratamiento con IFN-α se asocia a tasas
de respuesta menores y un beneficio duradero infrecuente. Por tanto, el
IFN-α no está indicado actualmente como monoterapia para los pacientes
con CCR metastásico. En una evaluación retrospectiva de 463 pacientes
procedentes de seis ensayos clínicos tratados con IFN-α como primera
línea, se usaron cinco factores para generar un modelo de riesgo,
conocido como modelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC): índice o estado general de Karnofsky (KPS, Karnofsky
performance status) < 80%, lactatodeshidrogenasa > 1,5 veces el límite
superior de la normalidad (LSN), hemoglobina sérica menor que el límite
inferior de la normalidad (LIN), calcio sérico > 10 mg/dl y tiempo
transcurrido desde el diagnóstico inicial hasta el tratamiento inferior a 1
año. La mediana de la supervivencia global y la supervivencia global a los
3 años para los pacientes con un riesgo bajo (0 factores), un riesgo
intermedio (1-2 factores) y un riesgo alto (3-5 factores) fue de 30 meses y
el 45%, 14 meses y el 17%, y de 5 meses y el 2%, respectivamente. La
SLP media para los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto fue de 8,3,

334
 5,1 y 2,5 meses, respectivamente (J Clin Oncol 2001;20:289).
Estudios más recientes han demostrado una actividad prometedora
para la muerte programada 1 (PD1) y su ligando (PDL1) en pacientes con
CCR. En un estudio en fase I, 9 de 33 pacientes (27%) respondieron al
tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab
(BMS936558). De los 8 pacientes que respondieron con al menos 1 año
de seguimiento, 5 presentaban una respuesta que había durado más de 1
año. Además, 9 pacientes (27%) presentaban una enfermedad estable
(EE) durante 24 semanas o más (N Engl J Med 2012;366:2443).
4. Tratamiento dirigido. Se han aprobado varios fármacos para el
tratamiento del CCR metastásico, como el anticuerpo monoclonal VEGF
bevacizumab, inhibidores de la tirosina-cinasa para múltiples dianas e
inhibidores mTOR.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al VEGF
circulante, evitando su interacción con el receptor del VEGF. Dos
estudios clínicos aleatorizados a gran escala demostraron beneficios
significativos a partir de la combinación de bevacizumab e IFN-α
comparado con la monoterapia con IFN-α solo. No obstante, los
resultados actualizados procedentes del estudio CALGB 90206 no
demostraron beneficios significativos en el grupo con tratamiento
combinado (18,3 meses frente a 17,4 meses) (J Clin Oncol
2010;28:2137). Los inhibidores de la tirosina-cinasa de VEGF aprobados
son sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib. Los dos inhibidores de
mTOR aprobados para el tratamiento del CCR metastásico son
temsirolimus intravenoso y everolimus oral.
En un análisis retrospectivo de 645 pacientes con CCR metastásico
tratados con sunitinib, sorafenib o con la combinación de bevacizumab
más IFN-α entre 2004 y 2008, se usaron seis factores pronósticos para
agrupar a los pacientes en tres categorías de riesgo. Los factores
pronósticos fueron: hemoglobina menor que el LIN, calcio sérico
corregido mayor que el LSN, KPS < 80%, tiempo desde el diagnóstico
hasta el tratamiento menor de 1 año, recuento absoluto de neutrófilos
mayor del LSN y recuento de plaquetas mayor que el LSN. No se
alcanzaron la mediana de supervivencia global y de supervivencia global
a los 2 años para los pacientes con categorías favorables (0 factores),
intermedias (1-2 factores) o desfavorables (3-6 factores), y fueron del
75%, 27 meses y el 53%, y 8,8 meses y 7%, respectivamente (J Clin
Oncol 2009;27:5794). Otra escala pronóstica se usó en el estudio ARCC,
en el que se distribuyeron al azar los pacientes para recibir temsirolimus,
IFN-α o ambos. Los criterios de inclusión especificaban que los pacientes
no hubieran sido tratados previamente y que tuvieran tres o más factores
de riesgo desfavorables (KPS 60–70, hemoglobina < LIN, calcio
corregido >10 mg/dl, LDD > 1,5 veces el LSN, menos de 1 año desde el
diagnóstico y metástasis en más de un foco orgánico). El estudio
demostró una mejoría de la supervivencia global media para la

335
 monoterapia con temsirolimus comparada con el IFN-α, y más efectos
secundarios sin beneficios en la supervivencia en el grupo con tratamiento
combinado (N Engl J Med 2007;356:2271).
5. Tratamiento del CCR de células no claras. Tanto la inmunoterapia
como las terapias dirigidas contra el VEGF pueden ser menos eficaces en
los pacientes con CCR de células no claras y en aquellos con histología
asociada a la variante sarcomatoide, siendo esta última una variante
agresiva con mal pronóstico. Hasta la fecha, existen menos datos sobre el
uso de estos fármacos en la histología de células no claras, ya que por lo
general estos pacientes quedaban excluidos de los ensayos aleatorizados
citados anteriormente y que concluían en la aprobación de dichos
fármacos. Aunque la quimioterapia tiene un papel limitado en los
pacientes con CCR metastásico, la gemcitabina, la doxorubicina y la
capecitabina pueden tener un papel limitado en la variante sarcomatoide.
Un metaanálisis de 7 771 pacientes con CCR inscritos en 49 estudios
incluían 1 244 pacientes (16%) con una histología de células no claras,
con una TR significativamente menor, una SLP media y una
supervivencia global comparable a la de la histología de células claras
(Eur Urol 2014, en fase de impresión).
El tratamiento inicial de los pacientes con CCR metastásico depende
de la histología y de la categoría de riesgo. El temsirolimus está indicado
fundamentalmente en los pacientes con mal pronóstico según el estudio
ARCC y pueden usarse dosis elevadas de IL-2 en pacientes concretos. El
tratamiento posterior tras la terapia de primera línea consiste en
everolimus y axitinib. Después del tratamiento con citocinas, las
principales opciones para el CCR de células claras consisten en sunitinib,
sorafenib, axitinib y pazopanib. En los pacientes con CCR de células no
claras, no existen todavía recomendaciones definidas y en esencia todos
los fármacos aprobados son aceptables.
VI. GENERALIDADES
A. Epidemiología. Cada año se diagnostican en Estados Unidos unos 65 000
casos de CCR, con 14 000 fallecimientos (Ca Cancer J Clin 2014;64:9). La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 64 años y la
proporción entre hombres y mujeres es de aproximadamente 1,5 a 1. La
incidencia del CCR es mayor en Europa y Norteamérica, comparada con Asia
y Sudamérica.
B. Factores de riesgo. Existen varios factores de riesgo establecidos y
sospechosos para el desarrollo de CCR (Hematol Oncol Clin North Am
2011;25:651). El tabaquismo es un factor de riesgo establecido para el
desarrollo de CCR, tanto en hombres como en mujeres, con una dependencia
importante de la dosis y una disminución de riesgo al abandonar el hábito. La
obesidad incrementa el riesgo de CCR tanto en hombres como en mujeres y
el incremento en las tasas de obesidad proporciona una explicación para el
incremento mantenido en la incidencia del CCR. La hipertensión es otro
factor de riesgo establecido para el CCR, independiente de la obesidad.

336
 Existen varios síndromes familiares asociados a un aumento del riesgo de
desarrollo de CCR, como el VHL (asociado al carcinoma de células claras),
el carcinoma de células papilares hereditario (asociado al CCR papilar de tipo
I), el CCR con leiomiomatosis hereditaria (causado por anomalías en la
fumarato-hidratasa y asociado al CCR papilar de tipo II, leiomiomas cutáneos
y uterinos), el síndrome de Birt–Hoggs–Dubé (asociado sobre todo a tumores
cromófobos u oncocitomas, fibrofoliculomas y quistes pulmonares) y el
complejo de la esclerosis tuberosa (asociado a angiomiolipomas renales
bilaterales y, con menos frecuencia, a carcinomas de células claras).

LECTURAS RECOMENDADAS
Cho E, Adami H-O, Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am
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Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal
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Vera-Badillo FE, Templeton AJ, Duran I, et al. Systemic therapy for non-clear cell carcinomas: a systematic
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337
 I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El síntoma de presentación más frecuente del cáncer de vejiga es
la hematuria, que suele ser macroscópica, intermitente y total (presente
durante todo el chorro de la orina). Prácticamente todos los pacientes con
cáncer de vejiga tienen al menos hematuria microscópica. Dado que la
hematuria suele ser intermitente, debe continuarse la evaluación adicional tras
el primer episodio incluso si los análisis de orina siguientes son negativos. En
un estudio prospectivo que evaluó 1 930 pacientes con hematuria
microscópica o macroscópica, 230 (11,9%) tenían cáncer de vejiga, de los
cuales 47 (4,8%) presentaban hematuria microscópica y 183 (19,3%)
hematuria macroscópica (J Urol 2000;163:524). Los síntomas de irritación de
las vías urinarias inferiores, entre ellos polaquiuria, micción imperiosa y
disuria, pueden indicar la presencia de hematuria microscópica y deben
promover un estudio diagnóstico adicional. Los síntomas obstructivos de las
vías urinarias inferiores, como el vaciado incompleto y la disminución de la
fuerza del chorro de la orina, pueden producirse en pacientes con un tumor
localizado en el cuello de la vejiga o en la uretra prostática. Los síntomas
relacionados con metástasis a distancia son inusuales en el momento de la
presentación.
B. Objetiva. La mayoría de los pacientes no presentan hallazgos específicos de
la enfermedad en la exploración física. Con la enfermedad más avanzada,
puede llegar a palparse una masa pélvica.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Estudio diagnóstico. La evaluación de los pacientes con hematuria incluye
el análisis de orina, la citología y pruebas de imagen de las vías urinarias
superiores. Se considera que la hematuria es clínicamente significativa
cuando existen más de tres hematíes por campo de alta resolución (HPF, high
power field). El elemento esencial para establecer el diagnóstico de cáncer de
vejiga es la cistoscopia con resección transuretral del tumor vesical
(RTUTV). La citología urinaria, que tiene una escasa sensibilidad pero una
gran especificidad, también debe realizarse para aumentar la detección de los
tumores malignos de las vías urinarias superiores. Los estudios de imagen
ayudan a definir la extensión del tumor y la presencia de lesiones sincrónicas
adicionales. La prueba de imagen que se usa con mayor frecuencia es la
urografía con TC, si bien también puede emplearse la pielografía intravenosa

338
 (PIV) en determinados casos.
B. Anatomía patológica y estadificación
1. Anatomía patológica. Los carcinomas uroteliales o de células de
transición son los subtipos histológicos más frecuentes de cáncer de
vejiga, representando más del 90% de los casos en los países occidentales.
Los tumores malignos no uroteliales más frecuentes son el carcinoma
escamoso, el adenocarcinoma y los carcinomas de células pequeñas. Las
características anatomopatológicas como la identificación de la variante
«anidada» del carcinoma urotelial, así como la presencia de elementos
sarcomatoides y plasmacitoides predicen una evolución clínica más
agresiva.
2. Estadificación. El cáncer de vejiga puede subdividirse ampliamente en
tres categorías: tumores sin invasión muscular, tumores con invasión
muscular y tumores metastásicos. Los tumores no invasivos pertenecen a
los estadios 0 y I, y se dividen en Ta (carcinoma papilar no invasivo), T1
(invasión del tejido conjuntivo subepitelial) y Tis (carcinoma in situ). El
estadio II se define como la invasión de la muscular propia y el estadio III
indica la invasión de tejido perivesical, ya sea microscópicamente o
macroscópicamente como una masa vesical o invasión de órganos
adyacentes. La invasión de la pared pélvica o abdominal indica un T4b,
que se clasifica como estadio IV. La afectación de los ganglios ilíacos o
regionales y la presencia de metástasis a distancia también indican un
estadio IV. El pronóstico y los objetivos del tratamiento son distintos para
cada categoría y oscilan desde la prevención de la recidiva, en los tumores
sin invasión muscular, hasta el tratamiento paliativo en la enfermedad
metastásica.
III. CÁNCER DE VEJIGA SIN INVASIÓN MUSCULAR. Aproximadamente el
75% de los tumores de vejiga no presentan invasión muscular. El tratamiento de
elección para estos tumores es la RTUTV con exploración bimanual bajo
anestesia. En la resección deben tomarse muestras del tejido muscular para
evaluar la invasión. Sin tratamiento adicional tras una RTUTV, más de la mitad
de los pacientes presentará una recidiva y el 10% de las recidivas progresan a la
invasión muscular. El factor más importante para esta progresión es el grado del
tumor. Otros factores de riesgo para la recidiva y la progresión son: tumores de
más de 3 cm de diámetro, tumores multifocales, estadio T1 y lesiones sésiles. La
mayoría de los pacientes con metástasis tienen un diagnóstico previo o
coincidente de tumor con invasión muscular, y es inusual la aparición de
metástasis en los pacientes sin antecedente de invasión muscular previa. El uso
inmediato de quimioterapia intravesical con mitomicina, tiotepa o epirrubicina
disminuye el riesgo de recidiva (J Urol 2004;171:2186). El International Bladder
Cancer Group recomienda la quimioterapia intravesical inmediata en los
pacientes con una afección de bajo riesgo (tumor solitario o primario, Ta de bajo
grado). El fármaco usado con mayor frecuencia en este contexto es la
mitomicina. Los pacientes con riesgo intermedio (tumores de bajo grado
múltiples o recurrentes) o elevado (T1, Tis o grado 3) deben tratarse con BCG

339
 (Bacilo Calmette-Guerin) con seis instilaciones semanales, que se inician tras la
cicatrización vesical tras la cirugía (J Urol 2011;186:2158). La BCG de
mantenimiento suele ofrecerse a los pacientes tras la inducción de 6 semanas. La
BCG se ha asociado a una disminución del riesgo de recidiva y progresión. En
un estudio clínico a gran escala aleatorizado dirigido por la European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) se demostró que
no existían beneficios con la BCG de mantenimiento durante 3 años en
comparación con el mantenimiento durante 1 año en pacientes con un riesgo
intermedio. En los pacientes de riesgo elevado, 3 años de BCG disminuían el
riesgo de recidiva, pero no el de progresión ni el de fallecimiento (Eur Urol
2013;63:462). La BCG está contraindicada en pacientes con hemorragia,
estenosis uretral, tuberculosis activa, infección de las vías urinarias,
inmunosupresión y en los 14 días siguientes a la RTUTV (Semin Oncol
2012;39:559). Los pacientes con riesgo elevado de progresión, entre ellos los
que presentan múltiples recurrencias y T1 de alto grado, deben considerarse para
una cistectomía inmediata.
IV. TUMOR CON INVASIÓN MUSCULAR. El tratamiento habitual (estándar)
para los pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular es la cistectomía
radical con extirpación de la vejiga, los órganos adyacentes y la disección de los
ganglios pélvicos, seguido de la derivación urinaria a través de un conducto ileal
o un reservorio urinario interno. La supervivencia tras la cistectomía radical
depende de la extensión del tumor y el estado de los ganglios. En los pacientes
que rechazan la cistectomía o que presentan afecciones comórbidas que impiden
una intervención quirúrgica mayor, se han estudiado métodos «con conservación
vesical» que usan una combinación de radioterapia y quimioterapia y que han
demostrado ser eficaces (J Clin Oncol 1998;16:3576).
A. Quimioterapia neoadyuvante. Teóricamente el beneficio que proporciona
es el tratamiento de la enfermedad metastásica oculta y se ha comprobado en
múltiples estudios clínicos. El Southwest Oncology Group (SWOG) 8710
distribuyó al azar 317 pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular
T2-T4a para ser tratados sólo con cistectomía radical o precedida de tres
ciclos de metotrexato, 30 mg/m2 los días 1, 15 y 22, vinblastina, 3 mg/m2 los
días 2, 15 y 22, y doxorrubicina, 30 mg/m2 más cisplatino, 70 mg/m2 el día 2
(M-VAC) (N Engl J Med 2003;349:859). La mediana de la supervivencia
global mediante análisis con intención de tratar aumentaba en el grupo
tratado con M-VAC neoadyuvante (77 meses frente a 46 meses, p = 0,06). El
estudio clínico BA06 30894 distribuyó al azar 900 pacientes con cáncer de
vejiga con invasión muscular en estadio T2-T4a para recibir tres ciclos de
cisplatino neoadyuvante, 100 mg/m2 el día 2 y metotrexato 30 mg/m2 más
vinblastina, 3 mg/m2, los días 1 y 8 (CMV), seguido por el tratamiento
estándar definitivo según el lugar de la participación (cistectomía radical o
radioterapia) o tratamiento local únicamente (Lancet 1999;354:533). La
supervivencia global a los 10 años aumentó desde el 30% en el grupo de
control al 36% en el grupo tratado con CMV neoadyuvante (HR 0,84, p =

340
 0,037). En un metaanálisis con 3 005 pacientes incluidos en 11 estudios
clínicos aleatorizados que comparaban la quimioterapia neoadyuvante con el
tratamiento local solo, la primera se asoció a un aumento de la supervivencia
global a los 5 años del 45% al 50% (HR 0,86, p = 0,02) (Lancet
2003;361:1927). Dado que la combinación de cisplatino y gemcitabina (GC)
se ha asociado a resultados similares, comparado con el M-VAC en pacientes
con enfermedad avanzada, también se suele utilizar en el contexto
neoadyuvante a pesar de la falta de datos prospectivos, particularmente desde
que análisis retrospectivos han demostrado tasas similares de respuesta
anatomopatológica completa y de supervivencia entre ambos regímenes
(Cancer 2008;113:2471; Urology 2012;79:384).
B. Quimioterapia adyuvante o complementaria. Debido a la ausencia de
estudios aleatorizados completados con tamaños de muestra adecuados, no
existe evidencia de nivel I del beneficio de esta modalidad y los resultados de
los estudios comunicados son dudosos (Eur Urol 2012;62:523). El
metaanálisis ABC evaluaba datos de 491 pacientes en seis estudios clínicos y
mostró una reducción del 25% del riesgo de fallecimiento con la
quimioterapia adyuvante, observándose la mayor parte del beneficio en
pacientes con tumores T3-T4 o afectación ganglionar (Eur Urol
2005;48:189). Más recientemente, datos actualizados de un estudio clínico
entre grupos aleatorizado y en fase III de EORTC demostró que la
quimioterapia postoperatoria inmediata en pacientes de alto riesgo lograba
una reducción del 22% del riesgo de fallecimiento, aunque no era algo
estadísticamente significativo debido al tamaño del estudio (660 pacientes).
Por tanto, en los pacientes que no recibieron quimioterapia neoadyuvante
debe, al menos, plantearse el uso de la quimioterapia complementaria, sobre
todo en los pacientes con rasgos de alto riesgo como afectación extravesical o
ganglios linfáticos positivos.
C. Radioterapia. En muchos países, la radiación externa se considera el
tratamiento habitual (estándar) para el cáncer de vejiga con invasión
muscular. En el estudio clínico BA06 30894, el tratamiento local consistía en
radioterapia, cirugía o ambos, según el criterio de los médicos encargados de
la terapia. La radioterapia se usaba en el 50% de los pacientes, incluyendo un
42% como modalidad única para el tratamiento local. Aunque no se
compararon los tratamientos locales, no se observó evidencia de un beneficio
preferente de la quimioterapia neoadyuvante en ninguno de los grupos.
Debido al elevado riesgo de recidiva local en pacientes con una categoría
anatomopatológica T3 o T4, debe considerarse en estos pacientes la
radioterapia adyuvante. Dado que la radioterapia neoadyuvante no mejora la
supervivencia en comparación con la cirugía en solitario, no está indicada en
este contexto.
D. Conservación de la vejiga. Las opciones con conservación de la vejiga son
alternativas a la cistectomía radical en determinados pacientes con estadio T2
o T3a que no son adecuados para la cirugía o que no muestran interés por un
abordaje tan agresivo, lo que se asocia a una importante morbilidad. Estos

341
 pacientes pueden tratarse sólo con resección transuretral (RTU), RTU seguida
de quimioterapia adyuvante, radioterapia o quimioterapia. Otra opción es la
cistectomía parcial, que permite la resección completa del tumor vesical con
amplios márgenes quirúrgicos. En los pacientes médicamente operables, la
terapia trimodal con RTU máxima seguida de quimiorradioterapia parece
asociarse a los mejores resultados. La presencia del cáncer de vejiga con
invasión muscular persistente o recurrente tras cualquiera de las formas de
conservación vesical representa una indicación formal para realizar una
cistectomía radical (BJU Int 2013;112:13).
V. ENFERMEDAD METASTÁSICA. Se ha observado que algunos agentes
usados como monoterapia producen una cifra significativa de remisiones
parciales. Lamentablemente, estas remisiones tienden a ser breves, en torno a
unos meses. Estos hallazgos animaron a los investigadores a buscar
combinaciones de agentes activos en monoterapia y estos esfuerzos han llevado
a una serie de combinaciones activas en el tratamiento del cáncer de vejiga. Las
clases de fármacos más activas en el cáncer de vejiga son: cisplatino, taxanos y
gemcitabina, que constituyen el eje central de la mayoría de los regímenes de
quimioterapia.
Los regímenes recomendados actualmente para los pacientes con cáncer de
vejiga avanzado y que son elegibles para el tratamiento con cisplatino incluyen
GC y M-VAC en dosis densa (DD-MVAC). Un estudio clínico a gran escala
distribuyó al azar 405 pacientes para recibir GC (gemcitabina, 1 000 mg/m2 los
días 1, 8 y 15, más cisplatino, 70 mg/m2 el día 2) o una dosis estándar de M-
VAC durante un máximo de seis ciclos (J Clin Oncol 2000;18:3068). El estudio
no demostró diferencias significativas en la tasa de respuesta (55% en ambos
grupos), en el tiempo de progresión (7,4 meses en ambos grupos) ni en la
mediana de la supervivencia global (13,8 meses con GC y 14,8 meses con M-
VAC). Debido a que la GC se asociaba a una menor tasa de efectos secundarios,
se convirtió en un régimen usado con mayor frecuencia que el M-VAC. El
EORTC 30924 distribuyó al azar 263 pacientes con cáncer de vejiga
metastásico o irresecable no tratado para recibir M-VAC estándar o DD-MVAC
(metotrexato, 30 mg/m2 el día 1, vinblastina 3 mg/m2 el día 2, doxorrubicina 30
mg/m el día 2 y cisplatino 70 mg/m2 el día 2, con factor estimulador de colonias
de granulocitos los días 3 a 7, repitiendo cada 15 días) (Eur J Cancer
2006;42:50). El régimen DD-MVAC se asociaba a un aumento de las tasas de
respuesta (64% frente a 50%, p = 0,009), de la mediana de la supervivencia libre
de progresión (9,5 meses frente a 8,1 meses, HR 0,73, p = 0,017) y de la
supervivencia global a los 5 años (21,8% frente a 13,5%, p = 0,042). Diversos
fármacos son activos en los pacientes con cáncer de vejiga y pueden usarse en el
tratamiento de segunda línea, entre ellos los taxanos, la ifosfamida, el
pemetrexed y la gemcitabina, si no se han utilizado previamente.
Los pacientes que no son candidatos para recibir tratamiento con cisplatino
pueden tratarse con combinaciones de gemcitabina, con mayor frecuencia con
carboplatino o taxanos (Int J Urol 2014;21:630).

342
 Los agentes biológicos dirigidos al receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), HER-2 y la angiogénesis, ya sea en solitario o en
combinación con quimioterapia, han demostrado unos resultados preliminares
prometedores, pero hasta que estén disponibles los datos de estudios clínicos
aleatorizados para demostrar su beneficio, el tratamiento estándar del cáncer de
vejiga sigue siendo la quimioterapia sola. Datos recientes han sugerido también
una actividad significativa de fármacos que inhiben la vía de la muerte celular
programada (PD-1) (J Clin Oncol 2014;32:325s) y están en marcha un gran
número de estudios clínicos que confirman los resultados preliminares.
VI. SEGUIMIENTO. Las recomendaciones para un seguimiento específico
dependen de la presentación clínica de la enfermedad. Los pacientes con cáncer
de vejiga no invasivo deben repetirse la cistoscopia y la citología urinaria a los 3
meses en el primer año de seguimiento. A partir de ahí, en los pacientes con cTa
de bajo grado pueden aumentarse los intervalos entre las cistoscopias, mientras
que en los pacientes con T1, Tis o tumores de alto grado debe realizarse la
cistoscopia y la citología urinaria cada 3 a 6 meses durante los 2 primeros años.
En los pacientes con tumores de alto grado deben plantearse las pruebas de
imagen de las vías urinarias superiores, con PIV, urografía con TC o urografía
con RM cada 1-2 años. En los pacientes con cáncer de vejiga con invasión
muscular tratados con cistectomía radical o preservación vesical, debe realizarse
citología urinaria, panel bioquímico y pruebas de imagen de tórax, abdomen y
pelvis cada 3 a 6 meses durante 2 años, con evaluaciones adicionales cuando esté
indicado. Los pacientes con Tis asociado en la uretra prostática o vesical, se
realizará citología con lavado uretral cada 6-12 meses (J Natl Compr Cancer
Netw 2013;11:446).
VII. GENERALIDADES
A. Epidemiología. El cáncer de vejiga es relativamente frecuente, con
aproximadamente 75 000 casos diagnosticados en Estados Unidos en 2014.
La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 65 años y se trata
de una enfermedad inusual en pacientes de menos de 40 años. Es más
frecuente en los hombres que en las mujeres (3:1) y en la raza blanca. Los
tumores superficiales constituyen el 75% de los casos en el momento del
diagnóstico, mientras que los tumores con invasión muscular suponen un
20% a un 25%.
B. Factores de riesgo. El factor de riesgo mejor definido para el cáncer de
vejiga en Estados Unidos es el consumo de cigarrillos, responsable de
aproximadamente el 50% de los casos. Otros factores de riesgo son la
exposición a carcinógenos laborales como los hidrocarburos aromáticos
policíclicos (PAH) y el benceno; la exposición laboral supone otro 25% de
los casos en Estados Unidos. La cistitis crónica por sondas permanentes
prolongadas o en pacientes con sección medular se asocia a un aumento del
riesgo de cáncer de vejiga, con un mayor porcentaje de histología escamosa.
La infección con Schistosoma haematobium, un parásito que se encuentra
fundamentalmente en África, Oriente Medio y la India, aumenta el riesgo de
cáncer de vejiga, principalmente asociado a histología de tipo escamoso.

343
 Puede producirse cáncer de vejiga iatrogénico debido a radioterapia pélvica o
a la exposición prolongada a la ciclofosfamida.

LECTURAS RECOMENDADAS
Brausi M, Witjes JA, Lamm D, et al. A review of current guidelines and best practice recommendations for
the management of nonmuscle invasive bladder cancer by the International Bladder Cancer Group. J Urol
2011;86:2158–2167.
Clark PE, Agarwal N, Biagioli MC, et al. Bladder cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013;11:446–475.
Grossman H, Natale R, Tangen C, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with
cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003;349:859–866.
Khadra MH, Pickard RS, Charlton M, et al. A prospective analysis of 1,930 patients with hematuria to
evaluate current diagnostic practice. J Urol 2000;163:524–527.
Meeks JJ, Bellmunt J, Bochner BJH, et al. A systematic review of neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for
muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2012;62:523–533.
Powles T. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A and clinical activity with metastatic urothelial bladder cancer.
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Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with
invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and
chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group 98-03. J Clin Oncol 1998;16:3576–
3583.
Sio TT, Ko J, Gudena VK, et al. Chemotherapeutic and targeted biological agents for metastatic bladder
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Smith ZL, Christodouleas JP, Keefe SM, et al. Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive
bladder cancer (MIBC): a review of the literature and practical approach to therapy. BJU Int 2013;112:13–
25.
Von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine,
doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized,
multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 2000;17:3068–3077.

344
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. El cáncer de próstata casi nunca causa síntomas al principio de la
enfermedad, ya que la mayoría de los adenocarcinomas se originan en la
periferia de la glándula lejos de la uretra.
En la era del antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific
antigen), el hallazgo más frecuente es la ausencia de síntomas. La presencia
de síntomas debidos al cáncer de próstata suele sugerir que se trata de
enfermedad localmente avanzada o metastásica. El crecimiento del cáncer de
próstata en torno a la uretra o hacia su interior o la afectación del cuello
vesical puede disminuir la fuerza del chorro de la orina y producir
polaquiuria, micción imperiosa, nicturia o hematuria. Sin embargo, muchos
de estos síntomas son inespecíficos y pueden observarse también con la
hiperplasia prostática benigna y el envejecimiento. La afectación de los
conductos eyaculadores puede causar hemospermia y la afectación
extraprostática de las ramas del plexo pélvico puede causar una disfunción
eréctil.
La enfermedad metastásica puede causar una amplia diversidad de
síntomas relacionados con las localizaciones de las metástasis. Los huesos
son localizaciones predilectas y el dolor es un síntoma habitual y a menudo
debilitante. Los hombres con metástasis raquídeas (vertebrales) pueden vivir
durante años; por tanto, es imperativa la realización de anamnesis y
exploraciones meticulosas y exhaustivas. Las consecuencias más
devastadoras de la afectación ósea son el dolor, las fracturas y la compresión
de la médula espinal o de raíces nerviosas. La compresión de la médula
espinal suele acompañarse de dolor de espalda que con frecuencia empeora
con la tos, los estornudos y la tensión o el esfuerzo (y otras actividades que
aumentan la presión extradural). A diferencia de lo que sucede con las causas
no malignas del dolor de espalda, el causado por el cáncer de próstata
metastásico suele empeorar por la noche. Si el tumor «pellizca» o «pinza» un
nervio periférico, el dolor de la espalda puede irradiar al tórax o el abdomen
o hacia las piernas. Los pacientes con compresión medular temprana
presentarán debilidad que, por un lado, progresa a parálisis durante semanas e
incluso meses. Por otro lado, la afectación medular tardía causa pérdida de
sensibilidad distal al nivel de la metástasis, retención urinaria e incontinencia
en cuestión de minutos a horas. Los síntomas clásicos del síndrome de cola

345
 de caballo (cauda equina) son dolor lumbar bajo, ciática bilateral, déficit
motores y sensitivos, incluyendo anestesia sacra y perianal, y pérdida del
control de esfínteres vesical y anal. Los retrasos del tratamiento producen
pérdida permanente de sensibilidad, función motora y continencia.
El cansancio es un síntoma importante de los pacientes, pero puede
producirse por muchas razones diferentes dependiendo del estado del tumor
del paciente. Si se debe a enfermedad avanzada o metastásica, puede ser un
indicador de infiltración de la médula ósea por el tumor con anemia asociada.
La afectación hepática se produce sólo en un 15%, generalmente al final de la
vida. Las metástasis hepáticas suelen deberse a adenocarcinomas poco
diferenciados o a tumores con diferenciación de células pequeñas
(neuroendocrinas).
La terapia de privación androgénica (ADT, androgen deprivation therapy)
o la quimioterapia, o ambas, pueden causar anemia, pero con la primera suele
ser leve, mientras que con la segunda puede ser moderada o intensa. El
edema de las extremidades inferiores puede deberse a afectación de los
ganglios linfáticos pélvicos, compresión de venas ilíacas y/o trombosis
venosa profunda (TVP).
La disnea puede deberse al tratamiento con quimioterapia, anemia,
embolia pulmonar y metástasis pulmonares, pero estas últimas aparecen
tardíamente en sólo el 15% de los pacientes. En la enfermedad avanzada, los
hombres mayores refieren cansancio y gradualmente pierden facultades, con
dolor óseo debilitante, debilidad en las piernas, disminución de la actividad,
escaso apetito, pérdida de peso y otros síntomas de enfermedad metastásica
avanzada.
B. Objetiva. Con el amplio uso de la determinación del PSA y los programas de
detección precoz, el hallazgo más frecuente en la exploración de la próstata
es la ausencia de hallazgos. A pesar del sesgo de anticipación que introduce
el cribado con PSA, los médicos deben ser capaces de realizar un tacto rectal
excelente para diagnosticar y establecer el estadio clínico del cáncer de
próstata localizado. La atención debe dirigirse a definir la presencia o la
ausencia de un nódulo y su localización con respecto al lóbulo derecho o
izquierdo y al rafe medio. Claramente, la ausencia de un nódulo no descarta
el diagnóstico de cáncer de próstata, y simplemente el endurecimiento de la
próstata puede indicar la presencia de tumor. A medida que los pacientes se
vuelven más obesos, el tacto rectal es más difícil de realizar, pero se debe
intentar definir la extensión extracapsular y la afectación de las vesículas
seminales. La sensibilidad y la especificidad del tacto rectal son escasas a
muy escasas, dependiendo del examinador, lo que puede conllevar tanto un
exceso como un defecto de diagnósticos.
Como en todos los pacientes oncológicos, el oncólogo debe efectuar una
exploración física detallada y exhaustiva, prestando especial atención a la
presencia de signos de anemia, linfadenopatías, dolor óseo con la palpación,
neuropatía y edema de las extremidades inferiores. En los hombres tratados
con ADT, la exploración testicular debe mostrar atrofia, mientras que su

346
 ausencia debe alertar al médico de que el paciente no presenta niveles de
testosterona de castración. Debido a la posibilidad de períodos prolongados
de buena calidad de vida y de supervivencia, incluso con enfermedad
metastásica, el cáncer de próstata sigue siendo una de las neoplasias que los
médicos deben descartar en la evaluación del carcinoma de tumor primario
desconocido.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. Los estudios de autopsias
han demostrado la presencia de cáncer de próstata localizado en
aproximadamente el 30% de los hombres de más de 50 años y el 70% de los de
más de 80 años. Sin embargo, con la disponibilidad del PSA sérico y la biopsia
con aguja de la próstata guiada por ecografía transrectal, cada vez se diagnostica
más el cáncer de próstata clínicamente confinado al órgano, si bien continúa la
duda sobre la importancia clínica de algunos tumores. Para comprender el
pronóstico y formular un plan terapéutico, es esencial definir el grado del tumor
y el estadio anatómico. Se han desarrollado varios modelos predictivos (p. ej.,
tabla de Partin, nomogramas de Kattan) cuyo uso está disponible en la práctica
clínica para asesorar a los pacientes y para plantear un plan terapéutico
razonable. La mayoría de estos modelos validados incluyen variables pronósticas
como el PSA, la puntuación de Gleason y el estadio o etapa clínica del cáncer.
A. Pruebas de laboratorio
1. PSA. El PSA es un marcador sérico que constituye el eje central del
diagnóstico y el tratamiento del cáncer de próstata. El uso de la
determinación del PSA ha ayudado a identificar casos de cáncer de
próstata que son o llegarán a ser clínicamente significativos, más que a
identificar simplemente casos de cáncer que no es probable que se
detecten hasta la autopsia. El PSA está directamente asociado al volumen
del tumor y el estadio clínico. Los valores normales del PSA dependen de
factores como la edad y la raza, y el nivel del PSA se ve afectado por la
biopsia prostática pero no significativamente por el tacto rectal.
Los niveles absolutos del PSA y la velocidad de variación de estos
niveles con respecto al tiempo pueden predecir la probabilidad de una
afección limitada al órgano e influir en las opiniones sobre la posibilidad
de curación. Niveles de PSA superiores a 10 μg/l se asocian a un mayor
riesgo de extensión extracapsular. El valor predictivo positivo de un PSA
entre 4 ng/ml y 10 ng/ml en pacientes con un tacto rectal normal es sólo
de aproximadamente el 30%. Para mejorar el rendimiento de la
determinación del PSA se han usado modificaciones como la velocidad
del PSA, la densidad del PSA y el cociente PSA libre/total. Algunos
médicos aconsejan el uso del PSA libre frente al PSA unido para
cuantificar mejor el riesgo de cáncer y la necesidad de una biopsia; los
niveles más elevados de porcentaje de PSA libre se asocian a rasgos
histopatológicos más favorables en tumores de próstata. Un nivel de corte
del 25% de PSA libre detecta el 95% de casos de cáncer al mismo tiempo
que evita un 20% de biopsias innecesarias.
Se ha estudiado la cinética del PSA para mejorar su determinación. Un

347
 estudio demostró que los hombres cuyo valor de PSA aumentaba más de
2 ng/ml durante el año anterior al diagnóstico de cáncer de próstata tenían
un riesgo elevado de muerte específica por cáncer incluso aunque
contaran con parámetros clínicos «favorables» (como un nivel de PSA <
10 ng/ml y una puntuación de Gleason < 6 en el momento del
diagnóstico) y que debieran someterse a una prostatectomía radical. En
estos hombres, la vigilancia activa puede no ser una opción adecuada. Su
mayor riesgo también les convierte en candidatos para formar parte de
estudios clínicos en los que se examinen varias estrategias terapéuticas de
combinación. Los médicos deben tener precaución al usar estas medidas,
ya que en los hombres con tumores con puntuaciones de Gleason de 8, 9 y
10 éstos pueden ser tan poco diferenciados que no sinteticen ni secreten
grandes cantidades de PSA.
2. Hemograma completo y perfil bioquímico. Los estudios de laboratorio
deben incluir un hemograma completo y un panel metabólico exhaustivo.
La enfermedad ampliamente metastásica puede causar anemia o
trombocitopenia debido a infiltración periférica y perfiles bioquímicos
normales en el momento del diagnóstico. Las pruebas alteradas deben
orientar el estudio, especialmente en los pacientes en quienes se sospecha
una afectación sólo localizada. Por ejemplo, una elevación de la fosfatasa
alcalina puede deberse a metástasis óseas y, por tanto, deberá realizarse
una gammagrafía ósea para descartar esta posibilidad.
B. Pruebas de imagen. La tomografía computarizada (TC), la resonancia
magnética y las gammagrafías óseas son importantes para valorar la
enfermedad avanzada, pero no están indicadas en el estudio diagnóstico
habitual del cáncer de próstata de bajo riesgo debido a su escasa sensibilidad
y a su costo elevado. Los médicos deben adoptar un enfoque dirigido a los
síntomas para el uso de las pruebas de imagen en la enfermedad de bajo
riesgo. En los pacientes con enfermedad de alto riesgo es más probable que se
obtenga un beneficio de las pruebas de imagen sistemáticas y son muchos los
médicos que usan la TC abdominal y la gammagrafía ósea como
complementos en la estadificación clínica de este grupo de pacientes. En
ellos, las pruebas de imagen pueden contribuir a identificar los casos con
afectación ganglionar, pero la sensibilidad es escasa incluso en este grupo de
riesgo. Se ha sugerido que puede usarse la RM prostática para catalogar más
el riesgo en los tumores de riesgo intermedio, mediante la identificación de la
afectación de las vesículas seminales y la extensión extraprostática antes de la
cirugía. Además, la RM es un posible complemento en pacientes en los que
se considera la vigilancia activa para ayudar a descartar tumores de mayor
tamaño que pueden haberse pasado por alto en la biopsia prostática inicial.
Los estudios de imagen actuales (TC, RM o tomografía por emisión de
positrones [PET]) no pueden mostrar con exactitud la presencia de
enfermedad metastásica en la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata
recién diagnosticado.
C. Linfadenectomía pélvica. La linfadenectomía pélvica raras veces se realiza

348
 en solitario en la práctica actual. Puede omitirse en el momento del
tratamiento quirúrgico en los pacientes con bajo riesgo de diseminación
ganglionar (PSA < 10, Gleason 6 y cáncer T1c). En un paciente ocasional con
enfermedad de alto riesgo, la linfadenectomía pélvica laparoscópica debe
considerarse para descartar la presencia de metástasis antes del tratamiento
definitivo. Sin embargo, la mayoría de estos pacientes de alto riesgo se
tratarán con resección quirúrgica o terapia multimodal con radiación y
privación androgénica.
D. Estadificación. El primer objetivo de un sistema de estadificación es
proporcionar una clasificación aceptada en la que los profesionales sanitarios
de todo el mundo puedan interpretar la extensión de la enfermedad del
paciente. Sin embargo, además, el estadio clínico o anatomopatológico (o
ambos) del paciente con cáncer de próstata puede guiar los debates sobre la
modalidad terapéutica óptima. El estadio clínico y anatomopatológico del
paciente es el estadio que se define en el momento del diagnóstico inicial.
Para responder preguntas de los pacientes sobre el pronóstico y las
opciones terapéuticas, se debe considerar el sistema de estadificación TNM
(tumor clínico y anatomopatológico, ganglios, metástasis), la puntuación de
Gleason y el nivel sérico de PSA en el contexto del estado general del
paciente. El oncólogo debe proporcionar estimados tanto de la supervivencia
específica del cáncer de próstata como de la supervivencia global. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico en los hombres
estadounidenses está disminuyendo, pero sigue situándose en torno a los 68
años y el promedio de los hombres viven en este momento hasta los 75 años.
En el futuro, se diagnosticará antes a los pacientes y vivirán más, lo que
conllevará más tratamiento, más «curaciones», más recidivas del PSA y
tiempos más prolongados con efectos secundarios por terapias de la
enfermedad recurrente.
1. El cáncer de próstata se estadifica según la 7.ª edición del AJCC Cancer
Staging Manual. El estadio T se divide en T1 (tumor clínicamente
indetectable por palpación o pruebas de imagen), T2 (tumor confinado a la
próstata: T2a, la mitad de un lóbulo o menos; T2b, más de la mitad de un
lóbulo; T2c, afectación lobular bilateral), T3 (extensión a través de la
cápsula: T3a, extensión extracapsular; T3b, invasión de vesículas
seminales) y T4 (invasión de estructuras adyacentes como el recto, los
músculos elevadores y la pared pélvica). N1 se define como la afectación
de ganglios regionales y M1 como la presencia de metástasis en ganglios
linfáticos no regionales, huesos u otras localizaciones. Además del estado
TNM, en la estadificación final se usan tanto el PSA (< 10, ≥ 10 a < 20, ≥
20) como la puntuación de Gleason (G1 ≤ 6, G2 7, G3 > 7). El estadio I se
define por la presencia de T1-T2a más G1. El estadio IIA se define por
T1-T2b más PSA < 20 y Gleason ≤ 7, y el estadio IIB se define como
T22c o T1-T2 con PSA > 20 o puntuación de Gleason > 7. El estadio III
se define por la presencia de T3 y el estadio IV por la presencia de T3 y
T4, N1 o M1.

349
 2. El grado histológico se determina mejor con el sistema de puntuación de
Gleason. El grado de Gleason es una clasificación de formación glandular
a partir de una imagen de relativamente escasa potencia. No se trata de
una clasificación histológica en el sentido básico, como un comentario
sobre nucléolos, proporción nuclear/citoplasmática, etc. El patrón tumoral
se clasifica desde el 1, para el tumor bien diferenciado, hasta el 5, para el
patrón poco diferenciado. La puntuación de Gleason es la suma de
puntuaciones de los patrones de Gleason primario y secundario
observados en la muestra de biopsia o de prostatectomía. Si existe un
patrón terciario 5 en una biopsia, la puntuación se comunica como patrón
secundario para describir mejor el riesgo de la enfermedad. Debido a que
el pronóstico varía según los grados de Gleason primario y secundario,
cada uno de ellos debe evaluarse junto con la puntuación resultado de la
suma. La mayoría de los hombres tienen puntuaciones de Gleason de
grado intermedio (Gleason 6 o 7) y es importante saber que las
puntuaciones de Gleason de biopsias guiadas por ecografía transrectal
pueden infravalorar un tumor. La revisión anatomopatológica de la
prostatectomía posterior puede aumentar las puntuaciones de Gleason; por
ejemplo, una puntuación «Gleason 3 + 3 = 6» puede aumentarse a una
puntuación «Gleason 3 + 4 = 7».
3. La combinación de estadio clínico, puntuación de Gleason y nivel de
PSA permite a los médicos pronosticar con más exactitud. Los pacientes
pueden clasificarse como de bajo riesgo (PSA ≤ 10, Gleason < 7 y estadio
hasta T2a), riesgo intermedio (PSA 10-20, Gleason de 7, estadio T2b) o
riesgo elevado (PSA > 20, Gleason > 7, estadio T2c). El grado histológico
es un buen factor predictivo de la evolución, pero no es tan bueno como la
puntuación sumatoria de Gleason. Los pacientes con tumores bien
diferenciados, moderadamente diferenciados y poco diferenciados tenían
tasas de fallecimiento a los 15 años por enfermedad no tratada del 9%, el
28% y el 51%, respectivamente.
III. TRATAMIENTO
A. Enfermedad localizada (T1 a T2 N0 M0). La consideración de las opciones
terapéuticas para la enfermedad localizada debe incluir los riesgos y los
beneficios de la cirugía, la radiación (externa o braquiterapia) o vigilancia
activa. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años para la
prostatectomía radical y la radioterapia es de aproximadamente el 60% al
70%. Recientemente, el estudio PIVOT no demostró beneficio alguno de la
intervención quirúrgica comparada con la observación en la enfermedad de
bajo riesgo. Estos resultados contrastan con el estudio SPOG-4 en el que se
observó un beneficio en la supervivencia con la prostatectomía frente a la
observación.
1. Prostatectomía radical. El resultado óptimo para el paciente tras la
prostatectomíaa radical (PR) es quedar libre de cáncer (con PSA sérico
indetectable) y recuperar la función urinaria y eréctil previa a la
intervención. La PR anatómica, también conocida como prostatectomía

350
 radical retropúbica, es la técnica de resección más habitual hoy en día y
permite la posibilidad de técnicas que conservan los nervios y que
aumentan la probabilidad de preservar la potencia eréctil y la continencia
total. El procedimiento se realiza a través de una incisión abdominal en la
línea media inferior y puede conllevar la disección de ganglios pélvicos
(hipogástrico y obturador). Los ganglios ilíacos externos no suelen
extirparse para reducir el riesgo de aparición de un futuro edema en las
extremidades inferiores. Las técnicas que conservan los nervios permiten
preservar haces neurovasculares si no están afectados por el tumor. La PR
es probablemente curativa en el cáncer de próstata confinado al órgano y
casi nunca lo es en la enfermedad metastásica/con afectación ganglionar.
a. Prostatectomía radical laparoscópica (PRL) con o sin asistencia
robótica. Los cirujanos han demostrado que puede realizarse una PRL
con o sin asistencia robótica con excelentes resultados. La PRL es una
intervención técnicamente exigente, que requiere un aprendizaje
importante. El promedio de pérdida de sangre intraoperatoria es menor
con el abordaje robótico o laparoscópico. No se han reconocido las
ventajas percibidas de que la prostatectomía laparoscópica o robótica
con una imagen quirúrgica aumentada mejoraría los resultados en el
paciente. Sin embargo, los resultados a corto plazo de la PR robótica
no son peores que los de la prostatectomía abierta. La prostatectomía
robótica es más cara que la PR. Hasta la fecha, ningún estudio clínico
prospectivo aleatorizado ha comparado ambos métodos. Al igual que
con los procedimientos quirúrgicos abiertos, los resultados con la
laparoscopia, incluyendo el estado de los márgenes quirúrgicos, la
continencia y la potencia, son reflejo de la técnica más que del
abordaje.
2. La linfadenectomía pélvica no proporciona beneficio curativo adicional
alguno, pero sí puede proporcionar información sobre el pronóstico. Sin
embargo, más recientemente, algunos autores han recomendado la
disección ampliada de ganglios pélvicos en los pacientes con enfermedad
de alto riesgo para estadificar adecuadamente la enfermedad con posible
beneficio terapéutico. La linfadenectomía pélvica puede ser especialmente
útil en pacientes con enfermedad de alto riesgo o localmente avanzada en
la que la terapia hormonal futura puede ser una consideración importante.
3. Radioterapia. La radioterapia prostática es un campo en continua
evolución, ya que nuevas y mejores tecnologías posibilitan la aplicación
de mayores dosis de radiación local dirigida, preservando tejidos sanos,
con menos efectos secundarios locales.
a. Radiación externa. Al menos dos estudios prospectivos han mostrado
que una dosis de 78 Gy a 79 Gy es mejor que una dosis de 70 Gy. El
modelado informático avanzado ha dado lugar al desarrollo de
radioterapia intensamente modulada (IMRT, intensely modulated
radiation therapy). Esta técnica usa herramientas complicadas que
controlan con precisión tanto la dosis de radiación como el tejido

351
 diana. Los resultados en los tumores T1/T2 son similares a los
observados con la cirugía, con un 87% de los pacientes libres de
recidiva local a los 10 años.
b. Braquiterapia. La radioterapia intersticial con implantes de semillas
(braquiterapia) es una alternativa a la radioterapia externa. Se ha
documentado que la braquiterapia en dosis elevadas se asocia a una
menor incidencia de disuria, polaquiuria y dolor rectal, en
comparación con la braquiterapia con dosis bajas.
4. Vigilancia activa. La vigilancia activa puede ser una alternativa segura al
tratamiento inmediato en hombres cumplidores con progresión de un
cáncer de bajo riesgo. El objetivo de esta vigilancia es evitar el
tratamiento excesivo en la mayoría de los pacientes mientras se administra
terapia curativa a los que necesitan tratamiento más agresivo. Antes de
iniciar la vigilancia activa, puede considerarse la reevaluación basal
adicional, incluyendo el estudio de la próstata mediante imágenes (RM
con espectroscopia) y biopsia con aguja sistemática guiada con ecografía.
Si estos estudios confirman un cáncer de bajo riesgo y el paciente elige la
vigilancia activa, se recomiendan controles con tacto rectal y PSA cada 3
a 6 meses indefinidamente, repitiendo las pruebas de imagen y la biopsia
12 a 18 meses después de la evaluación basal y, a partir de ahí, cada 2-3
años.
5. Crioterapia. Con las mejores técnicas de imagen ecográficas junto con
monitorización en tiempo real de la congelación y mejoras en la
tecnología de crioterapia con criosondas más pequeñas, se ha reavivado el
interés en la crioterapia. Con la tecnología de crioterapia de «tercera
generación», la morbilidad documentada es significativamente menor
comparada con la criotecnología de generaciones anteriores. La
crioterapia se limita actualmente a pacientes que no son buenos candidatos
para la PR o la radioterapia y cuya función sexual es deficiente. También
puede usarse como terapia de rescate (último recurso) en el cáncer de
próstata localmente recurrente tras la PR o el fracaso de la braquiterapia o
la radioterapia externa. Sin embargo, sigue sin llegarse a un acuerdo sobre
el papel de la crioterapia como tratamiento primario del cáncer de
próstata.
B. Enfermedad localmente avanzada (T3 N0). En los pacientes de alto riesgo
con enfermedad localmente avanzada, puede usarse tanto la cirugía como la
radioterapia como tratamiento estándar.
1. Cirugía. La prostatectomía radical puede emplearse con éxito en
pacientes con estadio T3 de la enfermedad. Hay que aconsejar a los
pacientes sobre la posibilidad de hallazgos adversos en el estudio
anatomopatológico final, como márgenes positivos, enfermedad
extracapsular e invasión de vesículas seminales. Si se encuentran estos
hallazgos anatomopatológicos, los pacientes serán candidatos a recibir
radioterapia adyuvante. Las directrices actuales ASTRO/AUA
recomiendan proporcionar radioterapia adyuvante a estos pacientes,

352
 basándose en la mejoría de la supervivencia libre de recurrencia
bioquímica en tres estudios clínicos aleatorizados. Se desconoce el papel
de la radioterapia adyuvante frente a la de rescate. Sin embargo, la eficacia
de la radioterapia de rescate es máxima cuando se aplica radioterapia con
un nivel de PSA inferior a 0,5.
2. Radiación. También se ha evaluado la combinación de hormonoterapia
con radioterapia únicamente en la enfermedad localmente avanzada
(enfermedad de riesgo intermedio y alto). La combinación de radioterapia
y hormonoterapia en la enfermedad de alto riesgo ha demostrado lograr
una supervivencia superior cuando se compara con la radioterapia en
solitario y parece que también hay un beneficio de la ADT en la
enfermedad de riesgo intermedio. La duración de la ADT (4 meses frente
a 36 meses) y su papel con dosis mayores de radioterapia (mayores de 72
Gy) está por determinar. Otra cuestión sin respuesta es el papel de la
radioterapia pélvica total frente a la radioterapia sólo sobre la próstata. La
combinación de hormonoterapia con braquiterapia en la enfermedad
localmente avanzada todavía no ha proporcionado datos convincentes de
beneficios sobre la supervivencia.
3. Aumento del PSA tras la prostatectomía o la radiación. El aumento
progresivo asintomático del PSA es un problema habitual en los pacientes
con cáncer de próstata tras la radioterapia o la cirugía. Los factores
pronósticos que hay que considerar en este contexto son el tiempo de
duplicación del PSA, el tiempo desde el tratamiento definitivo hasta el
aumento del PSA, la edad del paciente y las comorbilidades. Se han usado
numerosos métodos para predecir el fracaso y la mayoría de los médicos
consideran pacientes de mayor riesgo a los que presentan afectación de las
vesículas seminales, histología agresiva (Gleason mayor de 6) y un PSA
mayor de 10. D’Amico et al. documentaron que un tiempo de duplicación
del PSA de menos de 6 meses tiene un gran valor predictivo de progresión
de la enfermedad en comparación con el tiempo de duplicación de más de
10 meses.
Puede intentarse un control local tras el fracaso inicial. La radioterapia
puede proporcionar un control local adicional tras la PR, pero no ha
demostrado beneficio alguno sobre la supervivencia y puede asociarse a
mayores tasas de complicaciones relacionadas con la radiación. La
prostatectomía de rescate (último recurso) tras la radioterapia es una
opción, pero se asocia a tasas de complicaciones quirúrgicas mayores.
Otras opciones quirúrgicas en este contexto son la crioterapia y la
braquiterapia, pero no se dispone de estudios clínicos concluyentes que
apoyen el uso de estas modalidades.
La mayoría de los hombres con niveles crecientes de PSA tras el
tratamiento inicial reciben tratamiento médico (véase Sección III.C). Los
estudios que están en marcha tratarán de determinar si la combinación de
hormonoterapia y radioterapia aporta beneficios en pacientes con un PSA
que aumenta tras la cirugía definitiva.

353
C. Enfermedad metastásica (N+ o M+)
1. Tratamiento inicial (enfermedad hormonosensible). La castración
médica o quirúrgica sigue siendo el tratamiento de primera línea en la
enfermedad metastásica, ya que se asocia a un índice de respuesta mayor
del 80% y con frecuencia puede reducir los niveles de PSA hasta valores
indetectables. En los últimos tiempos, el cáncer de próstata metastásico ha
permanecido sensible a los efectos del bloqueo hormonal durante un
promedio de 12 a 18 meses. Actualmente, con sesgo de anticipación del
diagnóstico, el uso más extendido del PSA como marcador sérico, los
avances en las pruebas de imagen y la intervención hormonal precoz, los
hombres pueden responder a la privación androgénica durante 2 años o
más y algunos vivir hasta una década.
Debido al impacto psicológico de la castración quirúrgica, la mayoría
de los hombres estadounidenses prefieren el bloqueo androgénico médico
a la orquiectomía bilateral. Sin embargo, la cirugía es con toda seguridad
el tratamiento más rentable. Los agonistas de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) son los fármacos de primera línea usados con
más frecuencia. Como estos fármacos son agonistas, aumentarán
inicialmente los niveles séricos de testosterona y pueden provocar la
progresión del dolor, la enfermedad e incluso la compresión medular. Por
tanto, antes de la inyección de GnRH, está justificado probar con un
antagonista de receptores androgénicos (bicalutamida, 50 mg al día,
nilutamida, 150 mg al día o flutamida, 250 mg tres veces al día). De
forma sistemática, estos fármacos se inician 2 semanas antes de las
inyecciones y se prescriben durante 1 mes. A continuación, puede
administrarse acetato de leuprolida en forma de inyecciones
intramusculares durante 4 meses (30 mg), 3 meses (22,5 mg) o 1 mes (7,5
mg). Otro agonista de GnRH, la goserelina, se introduce como inyección
de liberación lenta en la pared abdominal anterior, por vía subcutánea,
cada 3 meses (10,6 mg) o cada mes (3,6 mg). Los efectos secundarios
más frecuentes son sofocos y disfunción eréctil. Sin embargo, durante el
primer año de ADT, muchos hombres presentarán anemia y cansancio,
pérdida de masa muscular y aumento de tejido adiposo y pérdida de
densidad ósea. El bloqueo androgénico combinado, con un agonista de
GnRH y el bloqueo de receptores androgénicos, no es sustancialmente
mejor que el agonista de GnRH en solitario.
El fracaso de la ADT de primera línea suele estar caracterizado por un
aumento asintomático del PSA, si bien también pueden observarse una
obstrucción del tracto de salida urinario, dolor óseo, etc. Esta transición
puede denominarse enfermedad independiente de la castración, pero el
receptor androgénico sigue presente y todavía puede responder a los
andrógenos. Por tanto, es importante mantener a los pacientes con ADT
con agonistas de GnRH. Si el paciente se trató sólo con un agonista de
GnRH, se puede añadir un bloqueo de receptores androgénicos (ARB). Si
el paciente se trató con bloqueo androgénico combinado, es razonable

354
 detener el tratamiento con ARB, para descartar un «síndrome de
abstinencia antiandrógenos». Sólo aproximadamente el 10% de estos
pacientes responderá, pero a veces pueden pasar 6 semanas hasta observar
una disminución de los niveles de PSA. Algunos datos sugieren que en
los tumores de un subgrupo de pacientes, las mutaciones del receptor de
andrógenos hacen que la flutamida actúe como un agonista, en lugar de
como un antagonista del receptor androgénico.
Finalmente, la terapia hormonal de segunda línea dejará de ser efectiva
y esta etapa puede tratarse con inhibidores de la síntesis de andrógenos
suprarrenales (ketoconazol, hidrocortisona o la combinación), estrógenos
y progestágenos. Aunque los estudios clínicos aleatorizados no han
demostrado un claro beneficio del uso de terapia hormonal de tercera
línea, claramente existe un subgrupo de pacientes que responden.
2. Enfermedad que no responde al tratamiento hormonal. Una vez que el
tumor ha progresado mediante ADT más terapia antiandrogénica, se
considera un cáncer de próstata recurrente a la castración. No obstante, el
tumor todavía puede responder a los andrógenos, por lo que es importante
mantener los niveles de castración de la testosterona.
La abiraterona (1 000 mg/día) combinada con prednisona (5 mg/12 h)
demostró mejorar los resultados en comparación con la prednisona sola.
Se observó una tendencia hacia la mejoría de la supervivencia en el
estudio aleatorizado en fase III en el contexto previo al docetaxel (N Engl
J Med 2013;378:138). La FDA aprobó el uso del fármaco en este
contexto. Los efectos secundarios de la abiraterona son: hipertensión,
hipopotasemia, edema periférico, fibrilación auricular, insuficiencia
cardíaca congestiva, lesión hepática y cansancio.
El segundo fármaco probado en este contexto es la enzalutamida. Se ha
completado un estudio aleatorizado para la aprobación por la FDA en el
contexto previo a la quimioterapia con docetaxel, y los resultados
preliminares se comunicaron en el Genitourinary Cancer Symposium en
febrero de 2014. La aprobación del fármaco está pendiente de la revisión
final del estudio clínico completo.
Hay que destacar que tanto la enzalutamida como la abiraterona se
probaron en hombres asintomáticos o con síntomas leves. Esta población
de estudio es diferente de la de los estudios con docetaxel, en los que los
hombres presentaban síntomas por la afectación metastásica. Además,
ambos estudios incluyeron hombres con enfermedad metastásica. La
progresión del PSA únicamente no fue una indicación para iniciar una u
otra medicación.
El sipuleucel-T es una alternativa para los hombres con cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración asintomático o
mínimamente sintomático. Su uso en este contexto fue aprobado por la
FDA a partir de los datos de un estudio clínico en fase III que demostraba
una ampliación de la supervivencia hasta 25,8 meses en el grupo tratado,
en comparación con 21,7 meses en el grupo de control. Los efectos

355
 secundarios fueron escalofríos, fiebre y cefalea (N Engl J Med
22010;363:411).
La quimioterapia se probó en el cáncer de próstata metastásico durante
cuatro décadas y se consideró un fracaso. Sin embargo, la mejora con
antieméticos, cuidados paliativos, control del dolor y factores de
crecimiento hematopoyéticos permitió finalmente estudios clínicos
adecuados en este grupo de hombres de edad. En un estudio aleatorizado
la antraciclina, mitoxantrona más prednisona demostró ser mejor que la
prednisona sola en cuanto a la calidad de vida, pero no en cuanto a la
supervivencia. No obstante, este régimen pasó a ser el grupo de control
para estudios clínicos de quimioterapia futuros. Finalmente, los taxanos y
otros inhibidores de microtúbulos demostraron ser activos en el cáncer de
próstata a finales de los años 1990. A continuación, se realizaron dos
estudios prospectivos multicéntricos aleatorizados y controlados en los
que se probaba la quimioterapia basada en docetaxel frente a la
mitoxantrona más prednisona en el cáncer de próstata metastásico,
independiente de la castración. Por primera vez, el tratamiento basado en
docetaxel logró una mediana y unas tasas de supervivencia global
superiores. El docetaxel más prednisona fue aprobado por la Food and
Drug Administration (FDA) estadounidense y se considera el tratamiento
estándar en ese país. Los estudios actuales van destinados a cuestionar si
la adición de fármacos antiangiogénesis mejorará los resultados. Los
importantes efectos secundarios del docetaxel son: cansancio, molestias y
dolor en músculos y articulaciones, alteraciones ungueales, diarrea y
secuelas de supresión medular. Debido a los posibles efectos secundarios,
el docetaxel debe usarse en pacientes con cáncer de próstata resistente a la
castración y sintomático.
El 223Ra es una terapia alternativa en los hombres con cáncer de
próstata recurrente tras el tratamiento hormonal y que no son candidatos a
la quimioterapia. El 223Ra admite partículas alfa y es absorbido por el
tejido óseo. En un estudio en fase III realizado con hombres con
metástasis óseas sintomáticas, la mediana de la supervivencia global fue
de 14 meses en los tratados con 223Ra y de 11,2 meses en el grupo tratado
con placebo. Algunos de los hombres del estudio habían sido tratados
antes con docetaxel. El tratamiento no debe usarse en hombres con
metástasis viscerales. Los efectos secundarios son: náuseas, diarrea,
vómitos e inflamación de las extremidades inferiores.
3. Fármacos aprobados tras la quimioterapia. Se han aprobado múltiples
fármacos para su uso en pacientes con recidiva o progresión de la
enfermedad tras la quimioterapia basada en docetaxel. El cabazitaxel con
prednisona fue aprobado por la FDA basándose en los datos de un estudio
aleatorizado en fase III que mostraba una prolongación de la
supervivencia global y de la supervivencia libre de progresión (Lancet
2010;376;1147). Este agente tiene un riesgo elevado de causar
neutropenia y también los pacientes con neuropatía grave no son

356
 candidatos al tratamiento.
Además, se ha aprobado el uso de enzalutamida y abiraterona en el
contexto posterior al docetaxel en hombres con cáncer de próstata
metastásico y sintomático resistente a la castración. Ambos fármacos han
demostrado prolongar la supervivencia en estudios clínicos en fase III
aleatorizados.
4. Preservación de la integridad ósea. Tanto el ácido zoledrónico como el
denosumab son agentes eficaces para la conservación de la integridad ósea
en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.
El ácido zoledrónico es un bisfosfonato y se administra por vía
intravenosa. En un estudio clínico aleatorizado, los hombres con
metástasis óseas asintomáticas o levemente sintomáticas mostraron una
importante reducción de los episodios relacionados con el esqueleto (33%
el ácido zoledrónico, 44% el placebo). El denosumab es un inhibidor del
ligando RANK que se comparó con el ácido zoledrónico en un estudio
doble ciego controlado con placebo. La incidencia de episodios
relacionados con el esqueleto fue similar con ambos fármacos, pero el
tiempo hasta el primer episodio se demoró 3,6 meses en el grupo tratado
con denosumab. Este fármaco se administra por vía subcutánea.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones del tratamiento
1. Complicaciones de la cirugía. Las complicaciones de la PR son
fundamentalmente la incontinencia urinaria y la impotencia, pero el
abordaje retropúbico y conservador de nervios ha disminuido las tasas de
complicaciones. En la mejor serie, se calcula que el 8% de los hombres
presentará incontinencia de esfuerzo tras la cirugía, con sólo un 1% a un
2% que necesitará usar más de un protector al día. Lamentablemente,
estudios a mayor escala, basados en la población, han demostrado tasas de
complicaciones mayores. Es menos probable que los pacientes se quejen
de incontinencia urinaria a los cirujanos y en algunos artículos el 11% de
los hombres tenían que usar dos o más protectores diarios tras la
prostatectomía.
La impotencia sigue siendo un problema importante y la tasa de
impotencia total aumenta con la enfermedad avanzada, la edad avanzada
y una técnica quirúrgica deficiente. Se calcula que un 20% a un 80% de
los hombres sin problema alguno de potencia antes de la cirugía la
conservará tras el procedimiento, pero las erecciones pueden no tener la
misma calidad. En los hombres de menos de 50 años, se conserva cierto
grado de potencia en aproximadamente el 91% de los casos, incluso
aunque se extirpe un haz neurovascular. Sin embargo, en los hombres de
más de 70 años, las tasas de potencia disminuyen a aproximadamente el
25% con la excisión de haces neurovasculares. Es importante explicar a
los hombres las terapias disponibles, tanto farmacológicas como no
farmacológicas, destinadas a restablecer la potencia. Tras la PR se

357
 conserva la sensibilidad del pene (a través del nervio pudendo), aunque la
inervación autónoma de los cuerpos del pene esté dañada. Los fármacos
como el sildenafilo, el vardanafilo y el tadalafilo pueden ayudar a los
hombres a recuperar la función eréctil y mejorar la actividad sexual y la
calidad de vida.
La tasa documentada de transfusiones de sangre en la prostatectomía
robótica o laparoscópica es del 1% al 2% comparada con el 5% al 10% de
la PR abierta. Otras complicaciones menos frecuentes son la trombosis
venosa profunda (1% a 3%) y la lesión rectal (menos del 1%). El riesgo
de mortalidad postoperatoria tras la PR es relativamente baja (menos del
0,5%) en hombres ancianos pero por lo demás sanos hasta los 79 años. En
un estudio a gran escala, 61 039 pacientes con cáncer de próstata se
trataron con PR como procedimiento principal en 1 552 hospitales
estadounidenses. La tasa de mortalidad tras la PR fue del 0,11% (66
fallecimientos). Los volúmenes específicos del procedimiento afectaban
predominantemente a las probabilidades de mortalidad intrahospitalaria
por PR.
2. Complicaciones de la radioterapia. Los efectos secundarios de la
radioterapia afectan con más frecuencia al recto y a la vejiga urinaria. Se
calcula que el 60% de los pacientes presentarán síntomas rectales
moderados, entre ellos dolor, tenesmo rectal o diarrea. Otros presentarán
síntomas de cistitis, hematuria, impotencia, incontinencia o dificultad con
la micción en torno al período de aplicación de la radioterapia. La mayoría
de estos síntomas se resuelve al completar el tratamiento. Menos del 1%
de los pacientes tratados con radioterapia convencional necesitan
hospitalización por efectos secundarios locales, entre ellos dolor rectal,
hemorragia rectal/urinaria u otros síntomas urinarios.
3. Complicaciones de la terapia de privación hormonal y los
antiandrógenos. Los hombres que están considerando la terapia ADT
deben conocer los efectos secundarios de ésta. La disminución de la
testosterona sérica total y libre causa hipogonadismo, impotencia y
disminución de la libido. Además, durante el primer año
aproximadamente, el paciente percibirá una disminución de la masa
muscular y un aumento del tejido adiposo, especialmente de distribución
centrípeta. Una reducción de la densidad mineral ósea puede causar
osteoporosis. Un aumento del cociente entre estrógenos y testosterona
puede causar sofocos, sudores y ginecomastia. Las alteraciones endocrinas
pueden causar un aumento de los componentes del síndrome metabólico,
como hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina,
dislipidemia (hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol-
lipoproteínas de alta densidad [HDL]). Estos cambios metabólicos pueden
conllevar un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Dado
que se detectan más hombres con cáncer de próstata a edades más
tempranas y estos hombres viven más tiempo, las consecuencias
metabólicas de la ADT irán en contra de los muchos beneficios del

358
 tratamiento.
4. Complicaciones de la quimioterapia. El docetaxel tiene una estructura
complicada y poco hidrosoluble. Por tanto, se formula en polisorbato-60 y
los efectos secundarios del tratamiento pueden deberse tanto al
quimioterápico como al disolvente. Pueden producirse reacciones
alérgicas como disnea, rubor facial, fiebre, dolor torácico, mareo, desmayo
o exantema cutáneo, pero son inusuales si se premedica a los pacientes
con dexametasona. Los síntomas osteoarticulares y los síntomas de dolor
y rigidez articular se encuentran entre los comunicados con más
frecuencia por los pacientes.
5. Complicaciones del tratamiento con bisfosfonato e inhibidores del
ligando RANK. Con estos tratamientos pueden producirse hipocalcemia,
artralgias y osteonecrosis mandibular. Los problemas dentales
preexistentes aumentan de forma significativa el riesgo de osteonecrosis
mandibular.
V. GENERALIDADES. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuente y
la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en los
hombres estadounidenses. El riesgo a lo largo de toda la vida de sufrir cáncer de
próstata es de aproximadamente el 16%, pero el riesgo a lo largo de la vida de
fallecer por cáncer de próstata es del 3,4%. Con el uso no comprobado, pero
extendido, del cribado mediante PSA, la presentación clínica del cáncer de
próstata ha variado desde enfermedad avanzada a localizada en más del 80% en
el momento del diagnóstico. El reto actual de la investigación es usar a favor
este plazo de tiempo para lograr una mejor supervivencia global y una mejor
calidad de vida con nuevos tratamientos. Sin embargo, el precio de la detección
precoz y del cribado es el «exceso de diagnósticos», que conlleva diagnóstico,
tratamiento y efectos secundarios, y la ansiedad en cientos de miles de hombres
que no habrían presentado síntomas de cáncer de próstata en su vida.
Con el aumento de los conocimientos sobre las aberraciones moleculares y
su influencia en los resultados clínicos, es probable que se llegue a personalizar
el tratamiento de este frecuente cáncer.

LECTURAS RECOMENDADAS
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360
 I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Los pacientes con cáncer testicular suelen presentarse con una
masa testicular sólida indolora. Con menos frecuencia, la masa testicular
puede volverse dolorosa por hemorragia o infarto en el tumor. Hasta en el
25% de los pacientes pueden observarse síntomas de enfermedad metastásica,
como dolor lumbar por afectación retroperitoneal voluminosa, dolor óseo y
síntomas pulmonares como tos, disnea y dolor torácico.
B. Objetiva. En los pacientes con un presunto cáncer testicular es esencial
realizar una exploración física detallada y exhaustiva. En esta exploración
debe incluirse la evaluación de los genitales externos y el escroto, la
palpación de cada testículo mediante la técnica bimanual, la exploración de
los ganglios linfáticos, prestando una particular atención a las zonas
supraclaviculares y la exploración mamaria en busca de la posible presencia
de ginecomastia. Si la exploración revela la presencia de una masa escrotal
sugestiva, el siguiente paso es la realización de una ecografía (ultrasonidos).
Una masa hipoecoica en el parénquima testicular debe considerarse una
neoplasia hasta que se demuestre lo contrario.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Enfoque práctico ante la aparición de una masa testicular. El diagnóstico
diferencial de los pacientes con una masa testicular incluye: tumor maligno,
hidrocele, varicocele, torsión testicular y epididimitis. En las masas
testiculares sospechosas, la evaluación adicional incluye la radiografía de
tórax y la determinación de las concentraciones séricas de α-fetoproteína
(AFP), gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) y lactatodeshidrogenasa
(LDH). Estos marcadores tumorales son útiles para el diagnóstico, el
pronóstico y la evaluación de los resultados del tratamiento. Ante un presunto
tumor maligno testicular, está indicada la derivación del paciente al Servicio
de Urología para una orquiectomía inguinal radical, que debe practicarse
antes de iniciar cualquier otro tratamiento en los pacientes con una sospecha
clínica importante de un tumor de células germinales (GCT, germ cell
tumor). Tanto la biopsia testicular como el abordaje quirúrgico transescrotal
están contraindicados debido a la posible diseminación del tumor. Si se
confirma histológicamente la presencia de un GCT, debe realizarse al
paciente una TC torácica, abdominal y pélvica. Pueden efectuarse otras
pruebas de diagnóstico por imagen como la gammagrafía ósea en los

361
 pacientes con un seminoma puro (diagnosticado mediante histopatología) o
con una elevación de la fosfatasa alcalina sérica. Las pruebas de imagen del
SNC, con TC o RM, estarán indicadas en los pacientes con síntomas del SNC
o en quienes presenten un coriocarcinoma puro (histopatológicamente),
metástasis pulmonares de gran volumen o una hCG basal de > 100 000.
Antes de efectuar cualquier intervención terapéutica que pueda afectar a la
fertilidad, incluidas la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, debe
considerarse la posibilidad de recurrir al banco de semen. Al menos el 70%
de los pacientes con GCT presentan oligospermia antes de cualquier
intervención.
B. Clasificación anatomopatológica de los tumores testiculares
1. Tumores de células germinales (GCT). Aproximadamente el 95% de los
tumores testiculares primarios se originan a partir de células germinales.
Los GCT tienen un pronóstico excelente, con más del 90% de curaciones
de los pacientes, incluyendo el 50% al 90% de quienes presentan
enfermedad avanzada. Los GCT se clasifican con fines clínicos en dos
grupos principales: seminomas y no seminomas. Los no seminomas
incluyen el carcinoma embrionario, el teratoma, el coriocarcinoma y el
tumor del saco vitelino y con frecuencia contienen más de un tipo celular.
Desde el punto de vista histológico, aproximadamente el 50% de los GCT
son seminomas puros, el 35% son no seminomas y el 15% presenta
características de ambos tipos. Los pacientes con histología mixta o una
AFP elevada deben tratarse como no seminomas. Los informes
anatomopatológicos deben incluir también la presencia o ausencia de
invasión vascular/linfática del tumor primaria, algo que tiene importancia
diagnóstica en los tumores en estadios iniciales.
a. Neoplasia testicular de células germinales intratubular. También
conocida como neoplasia intraepitelial testicular (TIN, testicular
intraepithelial neoplasm) o carcinoma in situ (CIS), la neoplasia
testicular de células germinales intratubular (TIGCN, testicular
intratubular germ cell neoplasia) es una lesión premaligna de células
germinales con una probabilidad del 70% de progresar a un GCT en 7
años. Suele encontrarse en testículos de aspecto normal que se
biopsian por indicaciones como evaluación de la fertilidad, testículo no
descendido (criptorquidia), tumores de células germinales
extragonadales (EGGCT, extragonadal germ cell tumors) o cuando un
testículo contralateral contiene un GCT maligno.
b. Seminomas. El seminoma puro es el tumor testicular más frecuente y
representa aproximadamente el 50% de los GCT. Suelen tener un
pronóstico más favorable, con más probabilidad de estar confinados al
testículo en la presentación y con una tasa de respuesta superior a la de
los tumores no seminomas tanto con la quimioterapia de primera línea
como con el tratamiento quimioterápico de rescate (último recurso).
Sólo los tumores con histología de seminoma puro y sin elevación de
la AFP se consideran seminomas con fines terapéuticos.

362
 Aproximadamente en el 20% de estos tumores presentan
sincitiotrofoblastos capaces de producir hCG. El seminoma se observa
típicamente en pacientes con, aproximadamente, 10 años más que los
pacientes que presentan tumores no seminomas.
c. No seminomas. Constituyen en torno al 35% de todos los tumores
testiculares y un 15% adicional de GCT con histología mixta se
clasifican dentro de este grupo. El pico de edad de incidencia se sitúa
entre los 15 y los 35 años, donde representa el tumor maligno
masculino más frecuente. Los no seminomas suelen mostrar una
histología mixta en cualquier combinación y también pueden incluir
características histológicas de los seminomas.
i. Tumor del saco vitelino. Los tumores del saco vitelino
(antiguamente denominados tumores del seno endodérmico) son
poco frecuentes y suelen asociarse a niveles significativamente
elevados de AFP y a una mayor tendencia a desarrollar metástasis
hepáticas.
ii. Coriocarcinoma. El coriocarcinoma puro puede presentarse con
niveles muy elevados de hCG, con frecuencia del orden de cientos
o miles. Estos tumores, aunque inusuales, pueden tener una carga
metastásica significativa, posiblemente incluso con una lesión
primaria oculta, y tienden a desarrollar metástasis en el SNC, donde
las lesiones tienen un mayor riesgo de hemorragia asociada.
iii. Carcinoma embrionario. En el carcinoma embrionario puro no
existe un patrón definitivo de marcadores tumorales, ya que estos
tumores pueden asociarse a niveles elevados de hCG, AFP o
ambas.
iv. Teratomas. Estos tumores tienen elementos de una o más capas
germinales en varias etapas de maduración. Desde el punto de vista
histológico, los teratomas se dividen en tres subgrupos: teratoma
maduro, teratoma inmaduro y teratoma con transformación maligna
(TTM). Los teratomas maduros e inmaduros pueden contener
elementos primitivos o maduros de origen ectodérmico,
endodérmico o mesodérmico, pero clínicamente no existen
diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, la presencia de
teratoma con transformación maligna (que contiene degeneración
maligna junto con líneas somáticas) tiene un significado pronóstico
negativo.
v. Otros tumores testiculares. Aproximadamente el 5% de los
tumores testiculares no tienen su origen en las células germinales.
Los tumores del estroma de los cordones sexuales suponen en torno
al 5% de todos los tumores testiculares e incluyen tumores
intersticiales (tumores de células de Leydig y tumores de células de
Sertoli), tumores de células de la granulosa y sarcomas. Los
rabdomiosarcomas embrionarios de los tejidos paratesticulares, el

363
 mesotelioma de la túnica vaginal (tunica vaginalis) y el
adenocarcinoma de la red testicular (rete testis) son
extremadamente inusuales. En hombres de más de 50 años, los
tumores malignos testiculares que no son GCT son con mayor
frecuencia linfomas.
vi. Tumor testicular oculto que se manifiesta como carcinoma de
origen primario desconocido. En el 5% al 10% de los GCT
testiculares la presentación inicial puede ser la enfermedad
metastásica sola. Los testículos pueden tener un pequeño tumor
asintomático, CIS, una cicatriz o un tumor testicular residual
detectado sólo mediante ecografía. Debido al pronóstico favorable
del cáncer testicular, los marcadores tumorales séricos para los
GCT deben formar parte del estudio diagnóstico en los pacientes
que acuden con un carcinoma de origen primario desconocido,
sobre todo en los casos con distribución en la línea media que
incluye linfadenopatías retroperitoneales y mediastínicas.
C. Marcadores tumorales séricos. Los marcadores tumorales séricos están con
frecuencia elevados en los GCT. Los tres marcadores tumorales que se han
establecido en los GCT testiculares son la AFP, la hCG y la LDH. Cualquier
elevación de la AFP implica la presencia de elementos no seminomatosos,
incluso si la histopatología del testículo se interpreta como seminoma puro.
Los marcadores tumorales séricos son útiles en pacientes con lesiones
testiculares sospechosas y proporcionan información tanto diagnóstica como
pronóstica. En los pacientes con histología no seminomatosa deben
determinarse los marcadores tumorales séricos antes de la disección
ganglionar retroperitoneal en los estadios I y II, inmediatamente antes de la
quimioterapia en los estadios II y III, antes de cada ciclo de quimioterapia, al
final del tratamiento y durante el período de vigilancia.
1. hCG. La hCG la producen los sincitiotrofoblastos. Pueden observarse
niveles inferiores a 200 en pacientes con seminoma puro, pero niveles más
elevados suelen indicar la presencia de elementos no seminomatosos. Los
niveles extremadamente elevados (quizá del orden de cientos de miles o 1
millón o más) sugieren un coriocarcinoma. La semivida de la hCG es de 1
a 3 días. Debido a la posible reactividad cruzada de las pruebas
diagnósticas para la hormona luteinizante (LH) y la hCG, un estado
hipogonadal (que se observa en ocasiones en pacientes tras la
orquiectomía o tras la quimioterapia o tras ambas), los niveles elevados de
LH pueden producir una hCG «positiva falsa», aunque generalmente no >
20. Niveles superiores, sobre todo si siguen aumentando, indican un
cáncer testicular recurrente.
2. AFP. Se produce exclusivamente en el tumor no seminomatoso y está
elevada en aproximadamente el 50% de estos tumores. La semivida de la
AFP es de 5 a 7 días. También puede estar elevada en la enfermedad
hepatocelular de cualquier etiología.
3. LDH. Es un marcador tumoral relativamente inespecífico, pero puede ser

364
 particularmente útil en el seguimiento de los pacientes sin elevaciones de
hCG ni de AFP, como en el seminoma puro sobre no seminoma con
marcadores negativos. En algunos análisis multivariable a gran escala se
ha observado que es una variable pronóstica independiente.
D. Estadificación. Además de la clasificación TNM (Tumor, Ganglios [Node],
Metástasis) tradicional, que valora el tumor primario, la afectación ganglionar
y la enfermedad metastásica, las directrices del American Joint Committee on
Cancer (AJCC) incluyen determinaciones de marcadores tumorales séricos
(S) en la estadificación de los GCT testiculares. El estadio I se define como la
enfermedad limitada al testículo; el estadio II se describe como la enfermedad
limitada a los ganglios retroperitoneales y el estadio III se caracteriza por la
afectación de ganglios no regionales o metástasis a distancia. El estadio T
puede subdividirse en T1 (invasión de la túnica albugínea y ausencia de
invasión vascular o linfática), T2 (invasión vascular o linfática, o afectación
de la túnica vaginal), T3 (invasión del cordón espermático) o T4 (invasión del
escroto). El estadio N puede subdividirse en N0 (ausencia de metástasis
ganglionares regionales), N1 (metástasis en uno o más ganglios que miden ≤
2 cm), N2 (metástasis en uno o más ganglios que miden > 2 cm y < 5 cm) o
N3 (ganglios linfáticos que miden > 5 cm). El estadio M puede subdividirse
en M0 (ausencia de metástasis a distancia), M1a (metástasis en ganglios no
regionales o metástasis pulmonares) y M1b (metástasis a distancia distintas
de las ganglionares no regionales o las pulmonares). El estadio de los
marcadores séricos (S) se divide en S0 (marcadores tumorales normales), S1
(hCG < 5 000 mUI/ml, AFO < 1 000 ng/ml y LDH < 1,5 veces el límite
superior de la normalidad [LSN]), S2 (hCG de 5 000 a 50 000, AFP de 1 000
a 10 000 o LDH 1,5 a 10 veces el LSN) y S3 (hCG > 50 000, AFP > 10 000 o
LDH > 10 veces el LSN). El estadio IA se define por T1N0M0, mientras que
IB se define por T2-4N0M0. Los estadios IIA, IIB y IIC se definen por la
presencia de N1, N2 o N3, respectivamente, sin metástasis a distancia. El
estadio III se define por la presencia de M1 o ganglios positivos más S2 o S3.

365
 En los pacientes con enfermedad avanzada que requieren quimioterapia
como tratamiento inicial se debe estratificar el riesgo usando el sistema de
clasificación del International Germ Cell Cancer Consensus Group
(IGCCCG) (Tabla 22-1). Los pacientes con seminoma o no seminoma se
estratifican en grupos pronósticos de riesgo basándose en la localización
primaria del tumor, la presencia de enfermedad metastásica no pulmonar y
los marcadores tumorales séricos. El estado de riesgo se usa para predecir el
pronóstico y para determinar la quimioterapia de primera línea adecuada. Las
tasas de curación en los pacientes con riesgo favorable, riesgo intermedio y
riesgo desfavorable son del 90%, el 75% y el 45%, respectivamente.
E. Problemas de fertilidad y banco se semen. La esterilidad (infertilidad) se
asocia tanto a la enfermedad como al tratamiento. Aproximadamente el 70%
de los pacientes recién diagnosticados muestran oligospermia en la
presentación, antes de recibir tratamiento alguno, y ciertamente los
tratamientos como la quimioterapia combinada y la radioterapia
abdominal/pélvica pueden afectar al recuento de espermatozoides hasta un
punto incluso mayor. A todos los pacientes a quienes se plantee el
tratamiento activo con una de estas dos modalidades se les aconsejará sobre
la criopreservación del semen, ya que la esterilidad tras el tratamiento puede
ser permanente. También debe recomendarse que los pacientes usen algún
método aprobado de anticoncepción durante la quimioterapia y durante un
año entero tras completar ésta.
III. TRATAMIENTO
A. Seminoma testicular
1. Seminoma en estadio I. A pesar de las TC normales, en el seminoma en
estadio I existe un riesgo del 15% de enfermedad metastásica oculta en los
ganglios locorregionales con la subsiguiente progresión de la enfermedad
si no se administra tratamiento adyuvante (complementario) alguno tras la
orquiectomía. Sin embargo, la tasa de curación en los pacientes con
seminomas en estadio clínico I es superior al 99% independientemente de
la estrategia terapéutica, y tanto la radiación adyuvante como la
quimioterapia adyuvante o la vigilancia con posterior tratamiento de
rescate en caso de recidiva representan opciones terapéuticas estándar
aceptables. Los principales factores de riesgo de recidiva en el seminoma
en estadio I son un tamaño tumoral > 4 cm y la invasión de la red
testicular (J Clin Oncol 2002;20:4448), así como la presencia de invasión
linfovascular.
a. Radioterapia. La radioterapia adyuvante con 20 Gy, en 10 fracciones
de 2 Gy cada una sobre el área infradiafragmática con o sin radiación
de los ganglios inguinales homolaterales, se asocia a una tasa de
recidiva del 3% al 4%. Los efectos secundarios de la radiación son:
efectos adversos gastrointestinales relacionados con la dosis, alteración
de la fertilidad y, posiblemente, tumores malignos tardíos. Los escasos
pacientes que recidivan casi siempre presentan enfermedad recurrente
fuera del campo de la radiación, típicamente en los 18 meses

366
 siguientes al diagnóstico del tumor primario y todavía pueden
rescatarse con quimioterapia. Las contraindicaciones para la
radioterapia adyuvante son el riñón pélvico o en herradura, la
enfermedad inflamatoria intestinal o la radiación previa, debido al
riesgo de radiación excesiva.
b. Vigilancia. Dado que el 85% de los pacientes ya se curan sólo con una
orquiectomía, por definición, todos estos pacientes se tratarán en
exceso si se les administra cualquier terapia adicional. La posibilidad
de curación de la enfermedad avanzada convierte a la vigilancia en la
opción terapéutica más adecuada en estos pacientes (J Clin Oncol
2013;31:3490). En un estudio retrospectivo que incluyó 1 344
pacientes con seminoma en estadio I tratados con vigilancia tras la
orquiectomía, se produjeron 173 (13%) recidivas con una mediana de
tiempo de 14 meses, y el 92% se produjeron en los 3 primeros años.
Tras una mediana de seguimiento de 52 meses, no se produjeron
fallecimientos relacionados con la enfermedad y el 99% de los
pacientes seguían vivos libres de enfermedad, 1 paciente había
fallecido por complicaciones relacionadas con el tratamiento y 16 (1%)
por causas no relacionadas (J Clin Oncol 2014, en prensa). Los datos
acumulados de varias experiencias observacionales a gran escala han
demostrado una supervivencia específica para la enfermedad a los 5
años del 99,7%.
c. Quimioterapia adyuvante con carboplatino. Una tercera alternativa
es la quimioterapia adyuvante con un ciclo de carboplatino con un área
bajo la curva (AUC, area under the curve) de 7. El estudio MRC TE
19/EORTC 30982 distribuyó al azar 1 447 pacientes con seminoma en
estadio I extirpado para recibir radioterapia adyuvante con 20 Gy o 30
Gy o un ciclo de carboplatino en monoterapia con AUC de 7. Los
datos desarrollados del estudio clínico mostraron una tasa libre de
recidiva a los 5 años del 94,7% y del 96% para los grupos tratados con
carboplatino y radioterapia, respectivamente (J Clin Oncol
2011;29:957). Sin embargo, esta intervención expondrá
innecesariamente al 85% de los pacientes que no necesitan tratamiento
adicional alguno a los efectos adversos de esas terapias.
2. Seminoma en estadio II. Un enfoque para el tratamiento del seminoma
en estadio IIA o IIB tras la orquiectomía es la radioterapia. La pauta
terapéutica habitual incluye los ganglios linfáticos paraaórticos y los
ganglios de la cadena ilíaca en el mismo lado del tumor primario
(denominada en palo de hockey invertido). Con ello se logra una tasa de
supervivencia libre de recidiva del 95% en el estadio IIA y del 89% en el
estadio IIB a los 6 años. Aunque algunos investigadores han propuesto
eliminar la porción pélvica del campo (sólo la banda paraaórtica), este
método claramente conlleva un mayor riesgo de recidiva de la enfermedad
en la pelvis.
El otro método, usado con mayor frecuencia en la era moderna, es el

367
 uso de quimioterapia de combinación con tres ciclos de cisplatino más
etopósido y bleomicina (BEP) o cuatro ciclos de etopósido y cisplatino
(EP) solo. En la Tabla 22-2 se muestran las pautas de quimioterapia
habituales.
3. Seminoma en estadio IIC y III. Los pacientes con seminoma avanzado
precisan quimioterapia según la estratificación del riesgo basada en la
clasificación del IGCCCG. Los pacientes con riesgos favorables pueden
tratarse con cuatro ciclos de EP o tres ciclos de bleomicina más etopósido
y cisplatino (BEP). Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen
riesgos favorables y el 10% un riesgo intermedio, con supervivencias
globales a los 5 años del 86% y el 72%, respectivamente.
4. Tratamiento de la masa residual. Tras el tratamiento de un seminoma
con quimioterapia, se recomienda evaluar de nuevo los marcadores
tumorales séricos y la TC torácica, abdominal y pélvica. Cuanto mayor
sea el volumen de la enfermedad inicialmente, mayor será la probabilidad
de que quede una masa residual al final de la quimioterapia. En la inmensa
mayoría de casos, no debe realizarse la resección de la masa residual tras
la quimioterapia. Estas masas casi siempre están compuestas por
necrosis/fibrosis y tras la radiación o la quimioterapia estos pacientes
tienen reacciones desmoplásicas densas, que aumentan considerablemente
el riesgo de complicaciones perioperatorias como lesiones vasculares o
renales. Los pacientes con marcadores tumorales séricos normales y
respuesta completa o tumores residuales que miden ≤ 3 cm no necesitan
tratamiento adicional. En el paciente con tumores residuales de más de 3
cm debe realizarse una tomografía por emisión de positrones (PET)
aproximadamente 6 semanas después de completar la quimioterapia, para
evaluar la presencia de tumor residual. Si la PET es negativa, no se
requiere otro tratamiento y el paciente debe mantenerse bajo vigilancia.
Sin embargo, dado que un resultado positivo en la PET suele indicar la
presencia de enfermedad residual activa, los pacientes pueden necesitar
una biopsia o una resección. Si no es posible efectuar la resección o si los
marcadores tumorales séricos están elevados, el tratamiento más adecuado
será con quimioterapia de segunda línea.

TABLA 22-2 Regímenes de quimioterapia de combinación que se

usan habitualmente en el cáncer de células germinales
testicular
BEP
Bleomicina, 30 unidades i.v. los días 1, 8 y 15 o los días 2, 9 y 16
Etopósido (VP-16), 100 mg/m2 i.v. los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. desde los días 1-5
EP
Etopósido (VP-16), 100 mg/m2 los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1-5

368
VeIP
Vinblastina, 0,11 mg/kg i.v. los días 1-2
Ifosfamida, 1 200 mg/m2 i.v. los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1-5
Mesna, 400 mg/m2 i.v. al día cada 8 h los días 1-5
VIP
Etopósido, 75 mg/m2 los días 1-5
Ifosfamida, 1 200 mg/m2 los días 1-5
Cisplatino, 20 mg/m2 los días 1-5
Mesna, 400 mg/m2 i.v. al día cada 8 h los días 1-5
TIP
Paclitaxel, 250 mg/m2 i.v. el día 1
Ifosfamida, 1 500 mg/m2 i.v. al día los días 2-5
Mesna, 500 mg/m2 i.v. antes y, a continuación, 4 h y 8 h después de cada dosis de ifosfamida
Cisplatino, 25 mg/m2 i.v. al día los días 2-5
Todos los regímenes se administran en ciclos de 21 días

B. Tumor testicular no seminoma

1. Estadio I. En los pacientes con enfermedad confinada en el testículo y
cuyos marcadores tumorales (si estaban elevados antes de la
orquiectomía) se normalizan, el 70% ya están curados de su enfermedad
con la orquiectomía y nunca presentarán recidiva. Por tanto, cualquier
terapia adicional (cirugía, quimioterapia) causará, innecesariamente,
efectos secundarios en ellos. Además, en el 30% que recidivará tras la
orquiectomía, su riguroso seguimiento debe asegurar una carga tumoral
relativamente pequeña en la recidiva, lo que se asocia a una tasa de
curación > 95% con tratamiento quimoterápico posterior. Por este motivo,
la vigilancia activa representa la mejor opción para estos pacientes. En un
estudio multicéntrico reciente que evaluó 1 139 pacientes con tumor no
seminoma sometido a vigilancia tras la orquiectomía, se observaron 221
(19%) recidivas, incluyendo 81 de 183 (44%) pacientes con invasión
linfovascular (ILV), 132 de 934 (14%) sin ILV y 8 de 21 (38%) con
situación de ILV desconocida. La mediana del tiempo hasta la recidiva y
el porcentaje de recidivas en 3 años fueron de 4 meses y el 98% para los
pacientes con ILV y de 8 meses y el 93% para aquellos sin ILV. La
supervivencia global específica de la enfermedad a los 5 años fue del
99,7% (J Clin Oncol 2014, en prensa). Con los patrones de recidiva, los
autores sugieren que la vigilancia consiste en la exploración física y la
determinación de marcadores tumorales cada 2 meses durante el primer
año, cada 3 meses durante el segundo año y cada 6 meses desde el tercer
al quinto año. La radiografía de tórax y la TC abdominal se recomiendan a
los 4, 8, 12, 18 y 24 meses tras la orquiectomía, planteándose la repetición
de la TC a los 36 y a los 60 meses.
Tradicionalmente, estos pacientes se trataban quirúrgicamente con una
disección ganglionar retroperitoneal completa, desarrollada en un

369
 momento en que la quimioterapia sistémica curativa no se había
desarrollado aún. A pesar de las modificaciones de este enfoque durante
las últimas décadas (disecciones modelo modificadas, abordajes con
preservación de nervios, etc.), este procedimiento se ofrece con mucha
menos frecuencia. Debido a ello, con la excepción de centros con gran
volumen de casos de cáncer testicular, son menos los urólogos formados
en esta técnica y su utilización seguirá disminuyendo en los pacientes con
estadio clínico I.
2. Estadio II. Los pacientes con estadio IIA y marcadores tumorales séricos
negativos deben tratarse con NS-RPLND (nerve sparing retroperitoneal
lymph node dissection, linfadenectomía retroperitoneal con conservación
nerviosa) aunque la administración de cuatro ciclos de EP o tres ciclos de
BEP sigue siendo una opción alternativa. En los pacientes con estadio IIB
y marcadores tumorales séricos negativos la opción principal es la
quimioterapia con cuatro ciclos de EP o tres ciclos de BEP. En caso de
respuesta completa o tumor residual de < 1 cm tras la quimioterapia, no se
necesita terapia adicional. Sin embargo, los tumores que miden 1 cm o
más tras la quimioterapia debe tratarse con NS-RPLND. El paciente con
marcadores tumorales séricos persistentemente elevados debe tratarse con
quimioterapia.
3. Estadios IIC y III. Al igual que los pacientes con seminomas, los que
presentan tumores no seminomas avanzados deben clasificarse según los
criterios del IGCCCG como afectados por enfermedad con buen
pronóstico, pronóstico intermedio o mal pronóstico.
a. Pacientes con buen pronóstico. Esta categoría incluye al 56% de los
pacientes y se asocia a una supervivencia global a los 5 años del 92%.
El tratamiento recomendado consiste en cuatro ciclos de EP o tres
ciclos de BEP, que han demostrado una eficacia similar. La sustitución
de carboplatino por cisplatino tanto en EP como en BEP se ha
asociado a peores resultados.
b. Pacientes con pronóstico intermedio y desfavorable. Los no
seminomas con pronóstico intermedio y desfavorable se observan en el
28% y el 16% de los pacientes, respectivamente, con una
supervivencia global a los 5 años del 80%, en el grupo de pronóstico
intermedio, y del 48%, en el grupo de pronóstico desfavorable. Los
pacientes deben tratarse con cuatro ciclos de BEP. Los estudios
clínicos, si se dispone de ellos, deben considerarse para los pacientes
de riesgo desfavorable. Si existen metástasis cerebrales, debe ofrecerse
la radioterapia craneal antes de la quimioterapia.
4. Tratamiento de las masas tras la quimioterapia. A los pacientes con
tumor no seminoma avanzado tratado con quimoterapia se les debe repetir
la TC entre 4 y 8 semanas después de completar la quimioterapia. En caso
de marcadores tumorales normalizados, la máxima reducción de la
enfermedad en respuesta a la quimioterapia puede no producirse hasta
durante un año tras completar la quimioterapia y no debe tomarse decisión

370
 alguna sobre una resección posterior de la enfermedad residual hasta
haberse producido la reducción máxima de ésta. En ese momento, si se ha
producido una reducción volumétrica < 90% (comparando con las TC
previas al tratamiento), debe plantearse la resección de la enfermedad
residual radiológica, debido a la posible presencia de teratoma. El
teratoma no responde a la quimioterapia, no secreta marcadores tumorales
y sólo se cura quirúrgicamente. No existe una prueba diagnóstica (incluida
la PET) que pueda diferenciar entre teratoma y tejido cicatricial. En el
momento de la resección, si sólo se encuentra necrosis/fibrosis o teratoma,
no se requiere otra terapia. Si se extirpa un tumor de células germinales
viable, está justificada la quimioterapia adicional (generalmente dos ciclos
adicionales de EP).
C. Tratamiento de la enfermedad recurrente tras la terapia inicial. Los
pacientes con enfermedad en estadio inicial que presentan enfermedad
recurrente o aquellos con un estadio avanzado que recidivan tras la
quimioterapia de primera línea pueden curar con quimioterapia adicional y la
supervivencia depende de varios factores, entre ellos la localización primaria
de la enfermedad, la respuesta al tratamiento de primera línea, la
supervivencia libre de progresión, los marcadores tumorales y la presencia de
metástasis hepáticas, óseas o cerebrales. Los regímenes habituales (estándar)
de quimioterapia de rescate incluyen vinblastina más ifosfamida y cisplatino
(VeIP) y paclitaxel más ifosfamida y cisplatino (TIP). La quimioterapia en
dosis elevadas, generalmente con carboplatino más etopósido, seguida de
autotrasplante de células madre es otra opción para los pacientes con GCT
recidivante o recurrente. El estudio clínico multicéntrico a gran escala 3 IT-
94 distribuyó aleatoriamente 280 pacientes para recibir sólo quimioterapia o
quimioterapia seguida de autotrasplante de células madre y no demostró
diferencias significativas en cuanto a la supervivencia (Ann Oncol 2010;
16:1152). En un análisis retrospectivo de 1 984 pacientes con GCT que
progresa tras la quimioterapia de primera línea, 604 pacientes (38%) lograron
una supervivencia libre de progresión que oscilaba desde el 75% en pacientes
con riesgo muy escaso (buen pronóstico) hasta el 5,6% en aquellos con riesgo
elevado (pronóstico desfavorable) (Tabla 22-3) (J Clin Oncol 2010;28:4906).
En el análisis de un subgrupo del estudio según el tratamiento de rescate, la
supervivencia libre de progresión a los 2 años fue significativamente mejor
con autotrasplante de células madre comparado con la quimioterapia en todos
los pacientes (49,6% frente a 27,8%, p < 0,001) y para cada categoría de
riesgo pronóstico. La supervivencia global a los 5 años también era mejor en
el grupo con autotrasplante (53,2 frente a 40,8%, p < 0,001), aunque no
alcanzó significación estadística en los pacientes con escaso riesgo (J Clin
Oncol 2011;29:2178).

TABLA 22-3 Modelo de pronóstico para el tratamiento de rescate

(último recurso)

371
 Factores Puntos
Localización primaria
Gonadal 0
Retroperitoneal 1
Mediastínica 3
Respuesta al tratamiento de primera línea
RC o RP con marcadores séricos negativos 0
RP con marcadores séricos negativos o EE 1
EP 2
Intervalo libre de progresión después del tratamiento de
primera línea
> 3 meses 0
≤ 3 meses 1
hCG sérica
≤ 1 000 0
> 1 000 1
AFP sérica
Normal 0
≤ 1 000 1
> 1 000 2
Metástasis hepáticas, óseas o cerebrales
No 0
Sí 1
Histología
Seminoma puro –1
No seminoma o tumores mixtos 0

AFP, alfafetoproteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial;
EE, enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva.
Puntuación final y supervivencia libre de enfermedad a los 2 años.
Muy baja (puntuación = – 1): 75,1%; baja (0): 51%; intermedia (1): 40,1%; elevada (2): 25,9%; muy elevada
(3): 5,6%.

Las recidivas tardías se definen como recurrencias que se producen 2 años

o más después de la quimioterapia inicial eficaz. Estas recidivas se producen
en aproximadamente el 3% de los pacientes, son más frecuentes en los
tumores no seminomas y se asocian típicamente a menos respuesta a la
quimioterapia y peores resultados. Se recomienda la cirugía en todas las
lesiones si son técnicamente posibles, con quimioterapia sola o seguida de
autotrasplante de células madre en la enfermedad irresecable (Hematol Oncol
Clin North Am 2011;25:615).
IV. GENERALIDADES Y EPIDEMIOLOGÍA. Aunque los GCT testiculares
suponen sólo el 2% de todo el conjunto de tumores malignos, son los tumores
sólidos más frecuentes en los hombres de edades comprendidas entre los 15 y los
34 años. La incidencia en todo el mundo ha superado la duplicación de casos en
los últimos 40 años. La incidencia de los GCT es menor en poblaciones
afroamericanas y asiáticas que entre los caucásicos (raza blanca). En un estudio

372
 reciente se ha documentado una frecuencia creciente de la enfermedad en
adolescentes y adultos jóvenes de origen hispano en Estados Unidos, y las
razones se desconocen. Las tasas de incidencia aumentan rápidamente y
alcanzan el máximo en adultos jóvenes, observándose a continuación un
descenso y una estabilización en los ancianos. La mediana de edad en el
momento del diagnóstico del seminoma es de aproximadamente 10 años más
que la del no seminoma.
Se han asociado varios factores al desarrollo de cáncer testicular, como el
cáncer testicular previo, los antecedentes familiares, la criptorquidia y el
síndrome de Klinefelter. Aproximadamente un tercio de los casos de cáncer
testicular que aparecen en pacientes con antecedente de criptorquidia lo hacen
en el testículo que ha descendido normalmente. Además, los familiares de
primer grado de pacientes con cáncer testicular tienen una mayor incidencia de
anomalías urogenitales no malignas, como por ejemplo hipospadias. Estos datos
sugieren que lo que se hereda es un defecto del campo urogenital, uno de cuyos
resultados puede ser la degeneración maligna del epitelio germinal. El riesgo a
lo largo de la vida de que un paciente con cáncer testicular presente un tumor
primario contralateral es de aproximadamente el 1,5%.
V. TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES EXTRAGONADAL. Un tumor de
células germinales extragonadal puede originarse a partir de epitelio germinal
residual que ha quedado atrás durante la migración gonadal en la embriogénesis
y puede observarse en la glándula pineal, el mediastino o el retroperitoneo sin
signos de una lesión primaria testicular. Estas lesiones se desarrollan de forma
característica en la línea media. Los tumores no seminomas mediastínicos
primarios y retroperitoneales primarios se asocian a un pronóstico peor
comparado con los tumores primarios testiculares.

LECTURAS RECOMENDADAS
Einhorn LH, Williams SD, Loeher PJ, et al. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-
prognosis disseminated germ cell tumors: a Southwestern Cancer Study Group protocol. J Clin Oncol
1989;7:387–391.
Gilligan TD, Seidenfeld J, Basch EM, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice
Guideline on uses of serum tumor markers in adult males with germ cell tumors. J Clin Oncol
2010;28:3388–3404.
International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). International germ cell consensus
classification: prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol
1997;15:594–603.
Kollmannsberger C, Tandstad T, Bedard PL. Patterns of relapse in patients with clinical stage I testicular
cancer managed with active surveillance. J Clin Oncol 2014;e-pub ahead of print 8/18/2014.
Motzer RJ, Agarwal N, Beard C, et al. Testicular cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009;7:672–693.
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cancer. J Clin Oncol 2013;31:3490–3493.
Oldenburg J, Fossa SD, Nuver J, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO clinical practice
guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):125–132.

373
I. CÁNCER EPITELIAL DE OVARIO
A. Epidemiología y etiología. En Estados Unidos se diagnostican cada año
aproximadamente 21 980 casos nuevos de cáncer de ovario y se calcula que
en 2014 se produjeron 14 270 fallecimientos a causa de esta enfermedad. El
cáncer de ovario sigue siendo la quinta causa más frecuente de muerte por
cáncer en las mujeres y la principal causa de muerte por cáncer ginecológico.
Se ha estimado que 1 de cada 70 mujeres estadounidenses desarrollará cáncer
de ovario a lo largo de su vida y que 1 de cada 100 fallecerá a causa de esta
enfermedad. La mayoría (85% a 90%) de los tumores malignos de ovario
tienen un origen epitelial. La mediana de edad en el momento del diagnóstico
es de 63 años y la incidencia es mayor en las mujeres de raza blanca. Como
factores de riesgo deben mencionarse la presencia de un antecedente familiar
importante, la nuliparidad, la menarquia precoz, la menopausia tardía, el
aumento de la edad, la raza blanca y la residencia en Norteamérica y Europa.
El uso de anticonceptivos orales y el embarazo se asocian a un riesgo menor,
lo que sugiere que la ovulación continua puede conllevar modificaciones
malignas. Se desconoce la etiología de los cambios malignos del epitelio
ovárico, que es contiguo al mesotelio, y es probable que se trate de una
combinación de efectos genéticos, ambientales y endocrinos.
B. Síndromes genéticos/familiares. El cáncer ovárico familiar puede estar
relacionado con un síndrome de cáncer de mama-ovario causado por una
mutación hereditaria en uno de dos genes, BRCA1 y BRCA2, en los
cromosomas 17 y 13, respectivamente. Algunos grupos étnicos como las
mujeres judías asquenazí tienen un mayor riesgo de sufrir una mutación en
uno de estos dos genes. Se ha documentado que las mujeres con una
mutación BRCA1 tienen un riesgo de sufrir cáncer de ovario a lo largo de la
vida del 16% al 44%, mientras que las que tienen mutaciones en BRCA2
tienen un riesgo menor, del 10%. Las mujeres con cáncer de ovario debido a
estas mutaciones tienden a presentar un curso más indolente de la enfermedad
que aquellas con enfermedad esporádica. El cáncer ovárico familiar con
especificidad de localización y el síndrome de Lynch II, en el que múltiples
miembros de una familia presentan tumores en el colon, el endometrio y el
ovario, son otros tipos de cáncer ovárico familiar. La herencia del cáncer
ovárico familiar es autosómica dominante y afecta a múltiples miembros en
generaciones sucesivas. Se dispone de datos suficientes para la ovariectomía

374
 (ooforectomía) profiláctica en las mujeres con una mutación conocida en
BRCA1 o BRCA2 tras completar la edad fértil o superar los 35 años de edad a
fin de evitar la aparición tanto de cáncer de mama como de ovario. Debe
ofrecerse consejo genético a todas las pacientes con cáncer ovárico epitelial,
cáncer tubárico y cáncer peritoneal.
C. Presentación clínica. Las mujeres acuden con síntomas inespecíficos de
distensión abdominal, dispepsia, saciedad precoz, anorexia, pérdida de peso o
estreñimiento y suelen tratarse como si tuvieran problemas gastrointestinales
como gastritis, síndrome de intestino (colon) irritable o problemas de vesícula
biliar. En la exploración física puede encontrarse ascitis, derrame pleural o
una masa abdominal. La mayoría de las pacientes con un estadio inicial de la
enfermedad se encuentran asintomáticas y, debido a la naturaleza inespecífica
de los síntomas, aproximadamente el 80% solicitan atención médica cuando
la enfermedad ya está avanzada (metastásica). El National Cancer Institute
(NCI) aconseja el estudio de cribado (tamizaje) anual tanto con
determinaciones de CA-125 como mediante ecografía transvaginal en las
mujeres con riesgo genético elevado basado en los antecedentes familiares;
sin embargo, en la población general no existen datos de que este estudio de
detección sea eficaz para mejorar la duración y la calidad de vida en las
mujeres con cáncer de ovario. Se están desarrollando algunos biomarcadores
con posibilidad de aplicación en el cribado del cáncer de ovario, pero no han
sido todavía validados ni evaluados en cuanto a su eficacia para la detección
precoz y la disminución de la mortalidad.
Cuando se encuentra una masa o ascitis al explorar a una mujer o
realizarle un estudio radiológico o ecográfico, debe valorarse el posible
riesgo de que la alteración represente un tumor maligno. El aspecto y el
tamaño en la ecografía o la tomografía computarizada (TC) combinado con la
edad de la paciente y los antecedentes familiares son factores que ayudan a
determinar la necesidad de efectuar una evaluación quirúrgica. La presencia
de una masa compleja con componentes tanto sólidos como quísticos, con
tabicaciones y ecos internos es sugestiva de cáncer. Las lesiones de aspecto
benigno o indeterminadas pueden mantenerse en observación durante un
período breve, a fin de evaluar su progresión. La determinación del antígeno
sérico Ca-125 puede, en ocasiones, servir de ayuda en las pacientes
posmenopáusicas. El CA-125 está elevado en más del 80% de las pacientes
con cáncer ovárico, pero esta prueba no es lo suficientemente sensible ni lo
suficientemente específica como para ser diagnóstica, ya que el antígeno
puede estar elevado en otras afecciones benignas y malignas. El antígeno
CA-125 tiene mayor utilidad en el seguimiento de la respuesta a la
quimioterapia postoperatoria y en la detección de la recidiva de la
enfermedad. En la actualidad no se dispone de pruebas definitivas y el
diagnóstico de certeza con frecuencia sólo se puede establecer mediante la
evaluación quirúrgica.
D. Tratamiento quirúrgico. La cirugía se realiza típicamente para establecer el
diagnóstico, determinar la etapa clínica y efectuar la citorreducción tumoral.

375
 Las excepciones a la cirugía inmediata son aquellas pacientes que no son
buenas candidatas a la intervención quirúrgica debido a la presencia de otras
comorbilidades o a su estado general deficiente. En ellas se realiza una
citología o biopsia de confirmación para establecer el diagnóstico y, a
continuación, se administra quimioterapia. Antes de la cirugía, las pacientes
se someten a un cribado (tamizaje) adecuado a todas las edades
(Papanicolaou, mamografía y detección selectiva de cáncer colorrectal), así
como a otras pruebas dependiendo del escenario clínico (enema baritado,
colonoscopia o cistoscopia, o ambas). En la evaluación de laboratorio debe
incluirse un hemograma completo, pruebas cruzadas, electrólitos, pruebas de
función hepática y renal, electrocardiograma y radiografía de tórax. Los
estudios adicionales dependen de la situación médica de las pacientes.
Debido a la probabilidad de que exista una afectación del intestino delgado y
grueso que requiere resección, se recomienda efectuar una preparación
intestinal minuciosa. La estadificación del cáncer ovárico es quirúrgica y los
procedimientos adecuados para ello deben consistir típicamente en: a)
incisión abdominal en la línea media; b) evacuación de la ascitis o lavados
peritoneales para análisis citológico; c) resección del tumor ovárico primario,
histerectomía abdominal total y salpingoovariectomía bilateral; d) biopsias de
epiplón u omentectomía; e) biopsias del peritoneo pélvico y abdominal,
incluyendo los surcos paracólicos, y f) obtención de muestras de los ganglios
retroperitoneales (pélvicos y paraaórticos), si está indicado por la ausencia de
afectación abdominal mayor de 2 cm o si están macroscópicamente afectados
por el tumor. En la tabla 23-1 se muestra el sistema de estadificación
quirúrgica establecido por la International Federation of Gynecology and
Obstetrics, que fue recientemente actualizado en enero de 2014 para mejorar
la utilidad y la reproducibilidad en todos los tipos de tumores de ovario (Int J
Gynecol Obstet 2014;124:1). La citorreducción del tumor es un elemento
esencial del tratamiento quirúrgico inicial ya que las mujeres con enfermedad
residual inferior a 1 cm tienen tasas de supervivencia superiores a las de
aquéllas con enfermedad residual más importante.
La supervivencia a los 5 años en pacientes con enfermedad en etapas
iniciales (estadio I o II) suele llegar a ser del 80% al 95%; sin embargo, las
pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o IV) tienen tasas de
supervivencia muy inferiores, del 30% al 40%.

TABLA 23-1 Sistema de estadificación FIGO actualizado para el

cáncer de ovario

Estadio Definición
IA Tumor limitado a un ovario con cápsula intacta y ausencia de tumor en la superficie
IB El tumor afecta a ambos ovarios
IC Vertido quirúrgico (IC1), rotura de la cápsula o tumor sobre la superficie ovárica
(IC2), células malignas en la ascitis o lavados peritoneales (IC3)
IIA Extensión o implante sobre el útero y/o las trompas de Falopio

376
IIB Extensión a otros tejidos intraperitoneales pélvicos
IIIA1 Ganglios retroperitoneales positivos (IIIA1(i) ≤ 10 mm, III1(ii) > 10 mm)
IIIA2 Afectación peritoneal extrapélvica microscópica
IIIB Metástasis peritoneales extrapélvicas macroscópicas ≤ 2 cm
IIIC Metástasis peritoneales extrapélvicas macroscópicas > 2 cm
IVA Derrame pleural con citología positiva
IVB Metástasis hepáticas, esplénicas o en órganos extraabdominales incluidos los
ganglios linfáticos

E. Tratamiento postoperatorio
1. Tumores epiteliales de escaso potencial maligno (LMP, low malignant
potential). Denominados también tumores limítrofes o dudosos, este
subgrupo representa aproximadamente el 10% al 15% de todos los
tumores epiteliales de ovario. Suelen ser tumores en estadio I (80%) y se
caracterizan histopatológicamente por: estratificación de células
epiteliales, aumento de mitosis, anomalías nucleares y células atípicas sin
invasión del estroma. Suele recomendarse la estadificación quirúrgica,
pero debido a que estos tumores tienden a aparecer en pacientes más
jóvenes, con frecuencia se puede conservar la fertilidad. El tratamiento
consiste en la simple resección quirúrgica. La quimioterapia parece
carecer de función en el tratamiento de la mayoría de estos tumores. Sin
embargo, se ha observado que, en raras ocasiones, los tumores LMP
tienen implantes invasivos (metástasis) y en estos casos las pacientes
deben tratarse de modo similar a la enfermedad claramente invasiva con
quimioterapia adyuvante. Sin embargo, por convenio, el tumor sigue
considerándose LMP ya que el diagnóstico se basa sólo en el tumor
primario. La enfermedad recurrente suele tratarse con citorreducción
quirúrgica repetida. El pronóstico de las pacientes sin implantes invasivos
es excelente y muy pocas fallecen a causa de la enfermedad, con un
tiempo promedio hasta la recurrencia de 10 años. El seguimiento de las
pacientes se realiza con frecuencia con determinaciones séricas del
antígeno CA-125 cada 3 a 12 meses, aunque no está claro si esto tiene
algún beneficio sobre la supervivencia. Además, se han conocido
pacientes que recidivan con enfermedad invasiva.
2. Enfermedad en estadio inicial. Las pacientes en estadio IA o IB con
grado 1 o 2 de enfermedad se consideran de bajo riesgo, con posibilidades
excelentes de supervivencia (90% a 95%). El tratamiento con
estadificación quirúrgica completa seguida de un riguroso seguimiento es,
típicamente, todo el tratamiento que requieren. En las pacientes que
desean conservar la fertilidad, puede plantearse una salpingoovariectomía
unilateral con estadificación adecuada en algunas pacientes con
enfermedad en estadio IA o IB. Las pacientes con enfermedad en estadio
IC, estadio I grado 3, estadio I grado 2 o estadio II se consideran con
riesgo elevado de recurrencia y se tratan con quimioterapia
complementaria (adyuvante) basada en platino para reducir el riesgo de

377
 recidiva. Con quimioterapia, la supervivencia libre de enfermedad es de
aproximadamente el 80%.
El número de ciclos de quimioterapia para el tratamiento de la
enfermedad en estadio inicial es discutible y, en 2006, el Gynecology
Oncology Group GOG 157 mostró que, comparados con tres ciclos, seis
ciclos de carboplatino y paclitaxel no alteran significativamente la tasa de
recidiva en el cáncer de ovario en estadio inicial y de alto riesgo, pero se
asocian a menos efectos secundarios. Sin embargo, hay quien cuestiona la
potencia estadística de este estudio, ya que existía una fuerte tendencia
hacia la disminución de la recurrencia en la enfermedad en estadio I con
seis ciclos (p = 0,073). Debido a estos hallazgos, en 2010, se realizó un
análisis de exploración de las pacientes incluidas en GOG 157 para
determinar si existían subgrupos de pacientes con cáncer de ovario en
estadio inicial de alto riesgo que pudieran beneficiarse de más ciclos de
quimioterapia (Gynecol Oncol 2010;116:301). Los autores observaron
que, comparados con tres ciclos, seis ciclos de quimioterapia adyuvante
pueden disminuir la recurrencia en las mujeres con tipos histológicos
serosos, con una diferencia estadísticamente significativa en las
supervivencias libre de recurrencia a los 2 años (93% para los seis ciclos
frente a 80,8% para los tres ciclos, p = 0,007). Lamentablemente, este
beneficio no se extendió a la supervivencia global. Además, se discute la
utilidad de los análisis de subgrupos para conformar tratamientos clínicos
y sería necesario un estudio clínico prospectivo aleatorizado para
confirmar estos hallazgos.
F. Enfermedad avanzada. La mayoría de las pacientes con cáncer ovárico
acuden con una enfermedad en un estadio avanzado (estadio III y IV). Deben
realizarse los máximos esfuerzos para lograr la citorreducción quirúrgica del
tumor antes de la quimioterapia, ya que los estudios han demostrado
unánimemente la mejoría de la supervivencia en las pacientes con una
citorreducción «óptima». La citorreducción óptima se ha definido de diversas
formas en la bibliografía; actualmente, el GOG la define como la ausencia de
nódulos tumorales residuales con un diámetro mayor o igual a 1 cm, aunque
son muchos los que usan hoy en día un estándar internacional de considerar
«óptima» la ausencia de enfermedad residual macroscópica. Las pacientes
con citorreducción óptima (< 2 cm) tienen una mediana de supervivencia
libre de progresión (SLP) y supervivencia global de 22 meses y 50 meses,
respectivamente (GOG 158), frente a las pacientes con citorreducción
subóptima, con 18 meses de SLP y 38 meses de supervivencia global (GOG
111). En un estudio que valoraba tasas de supervivencia con diámetros de
enfermedad residual específicos para determinar el objetivo óptimo de
citorreducción primaria, se observó que las pacientes sin enfermedad
macroscópica o inferior a 1 mm presentaban una mediana de supervivencia
global significativamente mayor en comparación con las pacientes con
enfermedad residual macroscópica mayor de 1 mm (Gynecol Oncol
2006;103:559). Las pacientes con enfermedad en un estadio avanzado

378
necesitarán quimioterapia adyuvante postoperatoria para tratar la enfermedad
residual. La quimioterapia basada en taxano y platino es la habitual (estándar)
para el tratamiento postoperatorio y se ha demostrado que aumenta la
supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Este tratamiento
estándar actual se basa en estudios clínicos que demuestran una eficacia
similar del carboplatino/paclitaxel y el cisplatino/paclitaxel con menos
efectos secundarios relacionados con la quimioterapia y un menor tiempo de
administración. El régimen consiste en la administración intravenosa de
paclitaxel (175 mg/m2) durante 3 h y carboplatino dosificado con un área
bajo la curva (AUC) de 5 a 7,5, utilizando la fórmula de Jeliffe para estimar
el aclaramiento de creatinina y la fórmula de Calvert para determinar el AUC.
Este régimen se administra cada 3 semanas durante un total de seis ciclos.
Las tasas de respuesta (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP] son
de aproximadamente el 80% con esta combinación, y más del 50% de las
pacientes mostrarán una respuesta clínica completa. Aunque la mayoría de las
pacientes toleran relativamente bien la quimioterapia basada en platino y
taxano, algunas desarrollan neuropatía periférica grave y se ha demostrado
que el uso del docetaxel causa menos neuropatía y tiene una eficacia similar
(J Natl Cancer Inst 2004;96:1682).
Estudios clínicos recientes han investigado el éxito de la quimioterapia de
mantenimiento en cuanto a la mejora tanto de la SLP como de la
supervivencia global. Una revisión Cochrane de 2013 observó ocho estudios
clínicos que incluían 1 644 mujeres en total y determinó que no existían
diferencias significativas en la SLP y la supervivencia global a los 3, 5 y 10
años entre las mujeres tratadas con quimioterapia de mantenimiento y las que
no la recibieron. Los estudios incluyeron regímenes con fármacos basados en
platino, doxorrubicina y paclitaxel. Sin embargo, en dos estudios clínicos en
fase III bien diseñados (ICON7 y GOG218) se investigó el uso de
bevacizumab, un anticuerpo monoclonal frente a VEGF, junto con
quimioterapia estándar en mujeres con cáncer de ovario recién diagnosticado,
cáncer peritoneal primario y cáncer tubárico. El estudio GOG 218 incluyó un
grupo con bevacizumab de mantenimiento también, y se observó una mejoría
significativa en la SLP de 3,8 meses en el grupo tratado con bevacizumab de
mantenimiento al comparar con los grupos tratados con la quimioterapia
habitual de paclitaxel y carboplatino y paclitaxel y carboplatino y
bevacizumab (N Engl J Med 2011;365:2473). En el estudio ICON7 se
comparaban dos grupos, uno tratado con la combinación habitual de
carboplatino y paclitaxel con seis ciclos de tratamiento y el grupo
experimental con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab, que incluía cinco a
seis ciclos más hasta unos 12 ciclos adicionales de tratamiento de
mantenimiento (N Engl J Med 2011;365:2484). El bevacizumab mejoró la
SLP; sin embargo, el análisis final de la supervivencia global no demostró
una mejoría clínicamente importante en la población distribuida al azar, con
una mejoría de 4,8 meses en la media del tiempo de supervivencia en un
subgrupo de mujeres con riesgo elevado de progresión. No obstante, el uso

379
de bevacizumab aumentó el número de efectos secundarios en ambos
estudios, entre ellos hipertensión y perforación intestinal. Actualmente, el
NCCN considera la administración de quimioterapia más bevacizumab una
opción razonable en el contexto del tratamiento de primera línea, pero no
recomienda el fármaco de forma sistemática en este momento debido a la
evidente ausencia de beneficio alguno sobre la supervivencia global.
En 2013, el Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) publicó sus
resultados de un estudio clínico prospectivo aleatorizado (JGOG 3016) que
comparaba el tratamiento estándar con carboplatino y paclitaxel cada 3
semanas con un grupo experimental de carboplatino cada 3 semanas
simultáneamente con paclitaxel semanal. En ambos grupos, el ciclo se repitió
cada 3 semanas hasta un total de nueve ciclos. El grupo con tratamiento con
dosis densa mostró una mejoría significativa de la SLP (28 meses frente a
17,5 meses) y de la supervivencia global (100,6 meses frente a 62 meses),
siendo las mujeres con > 1 cm de enfermedad residual tras el tratamiento
quirúrgico las que mostraron el mayor beneficio en la SLP (17,6 meses frente
a 12 meses) y la supervivencia global (51 meses frente a 33 meses). Sin
embargo, este beneficio no se extendió a pacientes con tipos histológicos
mucinosos o de células claras. Además, existía una mayor tasa de
interrupción y retraso del tratamiento debido a efectos secundarios en el
grupo tratado con dosis densa. Hay que señalar que se han observado mejores
resultados de supervivencia con quimioterapia habitual (estándar) en otros
estudios clínicos así como una posible diferencia en los resultados según la
raza, siendo las pacientes asiáticas las que tenían mejores resultados en este
estudio que en otros estudios con una predominancia de participación de
pacientes caucásicas (Lancet Oncol 2013;14:1020).
Anteriormente, la quimioterapia intravenosa ha sido el tratamiento
habitual; sin embargo, durante las últimas décadas también se ha investigado
la quimioterapia intraperitoneal (IP). Tres recientes estudios clínicos a gran
escala han demostrado mejoras en la supervivencia de las pacientes tratadas
por vía intraperitoneal (N Engl J Med 2006;354:34; N Engl J Med
1996;335:1950; J Vlin Oncol 2001;19:1001). Más recientemente, el GOG
172 documentó una SLP de 23,8 meses para la combinación IP y la
quimioterapia intravenosa frente a 18,3 meses para la quimioterapia
intravenosa sola (N Engl J Med 2006;354:34). Del mismo modo, la
supervivencia global fue más prolongada con el tratamiento combinado
IP/intravenoso (65,6 meses frente a 49,7 meses). Las pacientes que reciben
tratamiento IP presentan mayores efectos secundarios e incluso refieren peor
calidad de vida en algunos estudios; por tanto, muchos oncólogos todavía
demoran el uso de este método de tratamiento. Un pequeño estudio publicado
recientemente investigó el uso de quimioterapia IP en la práctica basada en la
comunidad. Identificaron 288 mujeres con cáncer de ovario en estadio 2
FIGO o superior diagnosticadas entre 2003 y 2008 en tres sistemas
integrados en Estados Unidos. Observaron que el 12,5% (n = 36) de las
mujeres recibieron quimioterapia IP entre 2003 y 2008, con una cota de uso

380
 del 26,9% de las pacientes en 2006. Estos resultados demostraban que el uso
de quimioterapia IP en pacientes con cáncer de ovario avanzado de reciente
diagnóstico no era habitual en el contexto de la comunidad (Front Oncol
2014;4:43).
No se recomiendan las laparotomías de reevaluación salvo que la paciente
participe en un protocolo, ya que se ha demostrado que estos estudios no
influyen en la supervivencia. Con menos frecuencia, se emplea la radiación
de abdomen y pelvis como tratamiento de la enfermedad avanzada o
recurrente (o ambas cosas). Tras la quimioterapia adyuvante, se controla a las
pacientes con exploraciones físicas, determinaciones de CA-125 y pruebas de
imagen (TC, RM y tomografía por emisión de positrones [PET]) según
indicación clínica para la enfermedad recurrente.
G. Enfermedad recurrente. A pesar del tratamiento habitual con cirugía
citorreductora y quimioterapia, hasta el 75% de las pacientes presentan
recidivas y finalmente fallecen a causa de la enfermedad. La mediana de la
supervivencia tras la recidiva desde el tratamiento inicial es de
aproximadamente 2 años. A las pacientes que se observa que progresan con
el tratamiento inicial o que presentan una recidiva debe ofrecérseles
tratamientos adicionales que seguramente permitirán controlar la enfermedad
y mantener la mejor calidad de vida posible. Hay que reconocer que muy
pocas de estas pacientes se curan finalmente de su enfermedad y en este
punto se anima intensamente a la participación en estudios clínicos. El primer
signo habitual de recidiva es una elevación del antígeno CA-125, lo que suele
ir seguido por signos de recidiva en la exploración o en una TC de abdomen y
pelvis. No está claro si el tratamiento precoz (antes del inicio de los síntomas
o de los signos radiológicos de enfermedad) de una paciente con una
elevación de CA-125 tiene algún efecto sobre el control de la enfermedad o
sobre la supervivencia global.
El tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente se basa en el
momento y la localización de la recurrencia. Las pacientes «sensibles al
platino» se definen como las que presentan una recurrencia más de 6 meses
después del momento de la RC inicial. Estas pacientes pueden volverse a
tratar de forma eficaz con pautas basadas en platino con respuestas
razonables (20% a 40%). El estudio ICON IV mostró que en las pacientes
con enfermedad sensible al platino, la quimioterapia de combinación (platino
más paclitaxel) producía RC o RP mejores (66% frente a 54%) así como
mejores SLP (13 meses frente a 10 meses) comparando con el tratamiento
sólo con platino en la enfermedad recurrente. Las pacientes con un intervalo
libre de enfermedad de más de 12 meses obtuvieron el mayor beneficio del
nuevo tratamiento con combinación de platino y paclitaxel.
Las pacientes que presentan una recurrencia antes de 6 meses («resistentes
al platino») pueden tratarse con diversos fármacos. Muchos especialistas
recomiendan usar monoterapia en este contexto para minimizar los efectos
secundarios e identificar más fácilmente los fármacos a los que no se
responde. Dado que no existe un fármaco de rescate de segunda línea ideal,

381
 debe animarse a las pacientes a participar en los protocolos en estudio
disponibles. Los fármacos de segunda línea tienen una tasa aproximada de
respuesta del 15% al 40%, dependiendo del fármaco y de la magnitud de los
tratamientos previos de quimioterapia. El tratamiento suele continuarse hasta
la normalización del antígeno CA-125, hasta que los efectos secundarios
impidan seguir con el tratamiento o hasta la progresión de la enfermedad. A
las pacientes en quienes la enfermedad sea progresiva se les ofrecerá a
continuación una pauta diferente, generalmente con un perfil de efectos
secundarios distinto para minimizar éstos.
En términos generales, debido a que la enfermedad recurrente es
típicamente incurable, el objetivo del tratamiento sigue siendo el tratamiento
paliativo de los síntomas y la prevención de complicaciones como la
obstrucción intestinal. Se han usado la radioterapia o la resección quirúrgica
(o ambas) para tratar con éxito la enfermedad localizada. Las indicaciones
para repetir la cirugía (citorreducción secundaria) son muy controvertidas y
las decisiones deben individualizarse. En general, si el intervalo libre de
progresión es superior a 1 año y la masa parece estar aislada o si produce
síntomas (obstrucción intestinal o renal), la resección quirúrgica puede
prolongar la supervivencia.
Las complicaciones del tratamiento se relacionan fundamentalmente con
el crecimiento continuo del tumor (obstrucción intestinal) y los efectos
secundarios de la quimioterapia. Las obstrucciones intestinales deben tratarse
inicialmente de forma conservadora con líquidos intravenosos y
descompresión gástrica. Pueden necesitarse estudios como radiografías
simples de abdomen, tránsito esofagogastroduodenal, enemas con contraste y
TC abdominal/pélvica para una avaluación adicional de la causa de la
obstrucción. Las obstrucciones persistentes pueden tratarse con
descompresión crónica (sonda de gastrostomía, sonda G) o exploración
quirúrgica en los casos en los que los estudios de imagen sugieran un foco
limitado de obstrucción. Los efectos secundarios de la quimioterapia están
relacionados con los fármacos concretos y se exponen en otros puntos de esta
obra.
H. Direcciones futuras. Se ha centrado una gran atención en la identificación
de los factores genéticos implicados en la génesis tumoral del cáncer de
ovario con la identificación de biomarcadores potencialmente útiles. La
inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se han estudiado tanto en
solitario como en combinación con quimioterapia. El tratamiento con
inhibidores del VEGF como el bevacizumab necesita optimizarse en cuanto a
la duración del tratamiento de mantenimiento y la identificación de otros
fármacos activos. Los inhibidores de poli (ADP-ribosa)-polimerasa (PARP,
poly (ADP-ribose) polymerase), como el olaparib, han demostrado efectos
prometedores en estudios clínicos en fase I y en estudios clínicos
aleatorizados que comparan el fármaco con doxorubicina liposómica. Se cree
que los inhibidores PARP causan una importante letalidad tumoral debido a

382
 la incapacidad de las células de reparar lesiones espontáneas del ADN sin la
vía de reparación PARP. La identificación de marcadores tumorales más
específicos podría usarse para identificar antes la enfermedad, en estadios con
más posibilidades de tratamiento. Los perfiles de expresión génica en
microchips parecen prometedores como herramientas pronósticas para la
identificación de dianas génicas y pueden arrojar algo de luz sobre los
mecanismos de resistencia a los fármacos. Los estudios clínicos actuales
están examinando nuevos quimioterápicos y nuevas combinaciones de
fármacos conocidos en un intento por mejorar la supervivencia de esta
devastadora enfermedad.
II. CARCINOMA DE LA TROMPA DE FALOPIO. El carcinoma de la trompa
de Falopio (carcinoma tubárico) es un tumor maligno ginecológico poco
habitual, que se comporta biológicamente como un carcinoma epitelial ovárico
seroso y que se estadifica y se trata de forma similar al carcinoma ovárico. La
presentación clásica es un flujo vaginal acuoso, profuso e intermitente (hydrops
tubae profluens). El diagnóstico casi nunca se establece preoperatoriamente,
aunque se ha detectado mediante una prueba de Papanicolaou. El pronóstico está
relacionado con el estadio de la enfermedad, con una supervivencia prolongada
de aproximadamente el 50% en los estadios I y II. Al igual que sucede con el
carcinoma ovárico, en caso de enfermedad avanzada la supervivencia
prolongada es inusual.
III. CÁNCER OVÁRICO DE CÉLULAS GERMINALES. Estos tumores
malignos se producen en mujeres jóvenes, tienen una tasa de curación elevada y
constituyen aproximadamente el 3% de los tumores de ovario. La mayoría se
manifiestan como lesiones en estadio inicial confinadas en un ovario, salvo los
disgerminomas que son bilaterales en el 15% de los casos. Los tipos celulares
que se observan son: disgerminomas, tumor del seno endodérmico (tumor del
saco vitelino), carcinoma embrionario, coriocarcinoma, teratoma inmaduro
(embrionario) y tumores malignos de células germinales mixtos. Casi siempre
puede realizarse una cirugía que preserve la fertilidad. La citorreducción
quirúrgica parece ser importante y probablemente se asocie a una mayor
supervivencia. La mayoría de estos tumores dispondrá de un marcador tumoral
para su seguimiento (gonadotropina coriónica humana [HCG], alfafetoproteína
[AFP], lactato-deshidrogenasa (LDH), CA-125 o enolasa específica neuronal
[NSE]). Tras la cirugía, la mayoría de los tumores se tratan con quimioterapia
excepto algunos IA/IB bien estadificados. El régimen BEP es el que se usa con
más frecuencia y consiste en una pauta de 5 días, si bien también se ha estudiado
un régimen de 3 días (cisplatino, 20 mg/m2 i.v. los días 1 a 5, bleomicina 30
unidades i.v. a la semana, etopósido 100 mg/m2 i.v. los días 1-5, repetido el ciclo
cada 3 semanas). Hay quien apoya la observación sólo para los tumores
malignos de células germinales localizados y completamente extirpados,
basándose en los datos de supervivencia y en estudios clínicos de grupos de
oncología pediátrica.
IV. TUMORES DEL ESTROMA OVÁRICO. La Organización Mundial de la
Salud (OMS) clasifica los tumores del estroma en cinco clases principales: a)

383
 tumores de células del estroma de la granulosa (tumor de células de la granulosa
adulto y juvenil en el grupo tecoma/fibroma); b) tumores de células del estroma
Sertoli (tumor de células de Sertoli, Leydig o Sertoli-Leydig); c)
ginandoblastoma; d) tumor de los cordones sexuales con túbulos anulares y e)
sin clasificar. Se trata de tumores poco frecuentes, que suelen ser de bajo grado y
estadio inicial, lo que hace que sean fácilmente curables con la simple resección
quirúrgica. La enfermedad recurrente o metastásica primaria suele tratarse con
citorreducción quirúrgica seguida de quimioterapia de combinación. La pauta
BEP es la que se usa con más frecuencia; sin embargo, datos recientes de Brown
et al. sugieren que los taxanos muestran actividad frente a los tumores del
estroma ovárico y tienen menos efectos secundarios que el régimen BEP.

LECTURAS RECOMENDADAS
Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J
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384
I. NEOPLASIA UTERINA
A. Enfermedad premaligna del endometrio
1. Generalidades. La hiperplasia endometrial es un grupo de trastornos
proliferativos, sobre todo de las glándulas endometriales y en menor
medida del estroma. Durante el ciclo menstrual normal, la estimulación de
estrógenos provoca el crecimiento y la proliferación del endometrio,
mientras que la progesterona conduce a la aparición de cambios
predeciduales y a la inhibición de la proliferación endometrial. En
ausencia de progesterona, la falta de oposición de los estrógenos puede
dar lugar a un grupo de neoplasias malignas endometriales. Esto suele
deberse a anovulación crónica (síndrome de ovario poliquístico y
perimenopausia), obesidad (producción elevada de estrógenos periféricos),
neoplasias de ovario productoras de estrógenos (tumor de células de la
granulosa), administración exógena de estrógenos (tratamiento hormonal
sustitutivo) y al uso de moduladores selectivos del receptor estrogénico
(SERM, selective estrogen receptor modulator), como el tamoxifeno, que
posee propiedades pseudoestrogénicas sobre el endometrio.
2. Presentación. La mayoría de las pacientes con hiperplasia endometrial
permanecen asintomáticas y por tanto estas lesiones precursoras pueden
pasar desapercibidas durante años. Algunas se diagnostican por síntomas
de metrorragia anormal o posmenopáusica. Otras pueden diagnosticarse
por hallazgos anómalos casuales en la ecografía solicitada por otros
motivos o por la detección de células endometriales anormales en la
prueba de Papanicolau (Pap). Los ciclos menstruales normales ocurren
cada 28 días (intervalo entre 21 y 35 días), con una duración normal de 2 a
7 días y una media de pérdida de sangre inferior a 80 ml. Deben evaluarse
las metrorragias fuera de estos rangos o cualquier metrorragia
posmenopáusica. Puede verse afectado cualquier grupo de edad, pero
habrá que estar especialmente preocupados cuando la metrorragia anormal
aparezca en mujeres de 35 años o más. Los factores de riesgo conocidos
son la obesidad, un antecedente de ciclos anovulatorios, el uso de
tamoxifeno, y el uso de estrógenos exógenos sin la administración
simultánea de fármacos progestágenos.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. El diagnóstico suele establecerse

385
 normalmente mediante una biopsia endometrial (cánula de pipelle) en la
consulta. Si no es diagnóstica o técnicamente no es factible, puede
realizarse una dilatación y legrado (DyL), con o sin histeroscopia, para
obtener más tejido con la finalidad de lograr un diagnóstico más preciso.
La International Society of Gynecological Pathologists clasifica la
hiperplasia endometrial en cuatro categorías diferentes en función de un
sistema de clasificación de 1994 basado en la estructura arquitectónica y
en las características citológicas: hiperplasia simple y compleja, con o sin
atipia en ambas.
4. Tratamiento y pronóstico
a. Hiperplasia simple o compleja sin atipia. El tratamiento suele ser
conservador y depende de los deseos de fertilidad de la paciente. El
riesgo de desarrollar una neoplasia maligna a lo largo de un período de
13-15 años sin tratamiento es del 1% para la hiperplasia simple y del
3% para la compleja (Tabla 24-1).
i. Pacientes con deseo fértil. El tratamiento consiste en inducir la
retirada de la hemorragia, seguido de inducción de la ovulación con
citrato de clomifeno. La retirada de la hemorragia puede lograrse
con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg v.o. al día durante 5-10
días (después de una prueba de embarazo negativa), seguido de
inducción de la ovulación con citrato de clomifeno, 50 mg v.o. el
día 5 de la hemorragia, manteniéndolo durante un total de 5 días. Si
la paciente no menstrúa en 1 mes, este ciclo puede repetirse con
dosis más altas de citrato de clomifeno después de una prueba de
embarazo negativa.
ii. Pacientes que no se plantean quedarse embarazadas. El
tratamiento suele consistir en la administración oral, intramuscular
o intrauterina de progestinas, seguida de una repetición de la
biopsia al cabo de 3-6 meses. Los regímenes aceptados consisten en
medroxiprogesterona, 10 mg v.o. durante 7-13 días/mes,
medroxiprogesterona depot, 150 mg i.m. cada mes, anticonceptivos
orales y un dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel. En el
92% de las pacientes tratadas con un DIU de levonorgestrel regresa
la hiperplasia.

386
Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behaviour of endometrial hiperplasia: a long-term study of
«untreated» hiperplasia in 170 patients. Cancer 1985;56:403-412.

b. Hiperplasia simple o compleja con atipia. El 23% de las hiperplasias

atípicas no tratadas progresa hacia cáncer de endometrio (8% para la
hiperplasia simple atípica y 29% para la hiperplasia compleja con
atipia) a lo largo de 11 años. Un punto más destacado es la existencia
de una tasa del 13-43% de cáncer endometrial simultáneo con la
hiperplasia atípica. En un estudio de cohortes prospectivo del
Gynecologic Oncology Group (GOG 167) en mujeres con hiperplasia
endometrial atípica, la tasa de cáncer endometrial simultáneo fue del
43% en las muestras analizadas, y el 31% de ellas mostraba invasión
del miometrio y el 11% invadía el 50% exterior del miometrio (Cancer
2006;106:812). Debido a estos hallazgos, las pacientes con hiperplasia
atípica deberían someterse a DyL, con o sin histeroscopia, para
descartar la presencia de cáncer invasivo en el endometrio del que no
se obtuvieron muestras.
i. Pacientes con deseo fértil. Para el tratamiento se han usado
fármacos progestacionales como el acetato de megestrol, 80-160
mg/día y DIU de levonorgestrel. La finalidad del tratamiento es
lograr una regresión completa de la enfermedad y la reversión a
endometrio normal, seguida de inducción de la ovulación o de
técnicas de reproducción asistida para quedarse embarazadas. Al
cabo de 3 meses de tratamiento se recomienda repetir la obtención
de muestras mediante biopsia o DyL.
ii. Pacientes que no se plantean quedarse
embarazadas. Tratamiento médico: la regresión llega hasta el
90% con progestágenos como medroxiprogesterona oral (40 mg
v.o. al día) y acetato de megestrol (160-320 mg v.o. al día en dosis
fraccionadas), así como DIU de levonorgestrel (Obstetric Gynecol
2012;120:1160). Se recomienda repetir cada 3-6 meses la biopsia o
la DyL para comprobar la persistencia o la progresión hasta lograr
la regresión. Tratamiento quirúrgico: histerectomía extrafascial
con inspección macroscópica y cortes congelados del endometrio
en busca de signos de cáncer endometrial.

387
 5. Las complicaciones son infrecuentes y menores, y suelen asociarse a
complicaciones quirúrgicas de la DyL, como los riesgos anestésicos,
infección, hemorragia y perforación uterina. Una preocupación subyacente
es el tratamiento quirúrgico inadecuado por un diagnóstico erróneo de
cáncer.
6. Seguimiento. En las pacientes sometidas a tratamiento médico debe
repetirse la obtención de muestras a intervalos regulares (cada 3-12 meses)
hasta la regresión de la patología endometrial. En aquellas con una
histología normal puede suspenderse el tratamiento o bien administrar
ciclos de progestágenos con obtención periódica de muestras
endometriales. El intervalo de seguimiento de las pacientes tras la
histerectomía no está definido, pero sería adecuado realizar exploraciones
anuales.
7. Focos de interés actuales. Los focos de interés actuales se centran en los
marcadores moleculares que pronostiquen la progresión a cáncer de
endometrio y factores pronósticos de importancia en el tratamiento
farmacológico que respete la fertilidad.
B. Cáncer endometrial
1. Generalidades. El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna
ginecológica más frecuente en Estados Unidos y su incidencia está
aumentando en los últimos 5 años. En 2013 se diagnosticaron cerca de 49
560 casos nuevos, de los que 8 190 fallecieron como consecuencia del
cáncer (CA Cancer J Clin 2013;63:11). La supervivencia a los 5 años para
la enfermedad localizada es del 96%, mientras que la supervivencia
relativa para todos los estadios es de aproximadamente el 82%. Existen
dos subtipos histológicos diferentes desde el punto de vista morfológico y
molecular: tipos I y II. Los factores de riesgo para el cáncer endometrial
de tipo I son la estimulación por estrógenos exógenos sin oposición
(estrógenos o tamoxifeno), la anovulación crónica, la obesidad, la diabetes
mellitus, la nuliparidad y una menopausia a edades tardías (mayor de 52
años). La histología de tipo II suele ser más esporádica y no se asocia a los
factores clínicos y físicos mencionados anteriormente.
2. Presentación. Más del 90% de las pacientes son atendidas por primera
vez por una metrorragia anormal. Merece la pena evaluar a todas las
mujeres con cualquier metrorragia o exudación posmenopáusica. También
merece la pena evaluar a aquellas con metrorragias posmenopáusicas o
perimenopáusicas anómalas, sobre todo con antecedentes de ciclos
anovulatorios, mayores de 35 años u obesas mórbidas. Las pruebas de Pap
con células glandulares atípicas de importancia indeterminada (AGUS,
atypical glandular cells of undetermined significance) en pacientes de
cualquier edad debe evaluarse con colposcopia, legrado endocervical y
biopsia endometrial. También debe evaluarse una prueba de Pap con
células endometriales en una paciente posmenopáusica.

388
 TABLA 24-2 Estadificación quirúrgica y grado de cáncer
endometrial FIGO, 2009

Estadio Descripción
IA Tumor limitado al útero, invasión del miometrio nula o inferior al 50%
IB Tumor limitado al útero, invasión del miometrio igual o mayor del 50%
II Invasión del estroma cervical
IIIA Afectación serosa uterina y de los anexos, o ambas
IIIB Metástasis vaginales y afectación parametrial, o ambas
IIIC1 Adenopatías pélvicas positivas
IIIC2 Adenopatías paraaórticas positivas (con o sin adenopatías pélvicas)
IVA Invasión de la mucosa vesical e intestinal/rectal, o de ambas
IVB Metástasis a distancia incluyendo adenopatías intraabdominales e inguinales, o
ambas

Grado Descripción
1 Menos del 5% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas
2 El 6-50% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas
3 >50% del tumor son láminas sólidas de células neoplásicas indiferenciadas

La citología se menciona por separado y no modifica el estadio.

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

3. Estudio diagnóstico y estadificación. La biopsia endometrial realizada

en la consulta (pipelle) es un método sumamente sensible para la
obtención de un diagnóstico tisular. Un metaanálisis de 39 estudios en 7
914 mujeres demostró una tasa de detección para cáncer endometrial del
91% y del 99,6% en mujeres pre y posmenopáusicas, respectivamente
(Cancer 2000;89:1765). Las mujeres con una biopsia no diagnóstica en la
consulta, metrorragia persistente anómala a pesar de una biopsia normal
en la consulta o las que no pueden realizarse una biopsia en la consulta
deben someterse a DyL fraccionado, con o sin histeroscopia. En todas las
mujeres deben buscarse otras neoplasias malignas, en función de la edad y
de los antecedentes familiares (prueba de Pap, ecografías, mamografías y
cribado de cáncer colorrectal). También puede ser necesario realizar
cistoscopias, proctoscopias y pruebas de imagen, en función de lo dictado
por la clínica, si se sospecha un estadio avanzado. La estadificación
quirúrgica del carcinoma endometrial fue adoptada por la International
Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) en 1988 y
posteriormente se revisó en 2009 (Tabla 24-2). Todas las pacientes
capaces desde el punto de vista médico deben someterse en primer lugar a
una exploración quirúrgica con una estadificación apropiada. Para realizar
la estadificación es necesaria una histerectomía extrafascial con
salpingoovariectomía (salpingo-ooforectomía) bilateral, toma de muestra
para citología peritoneal, disección de ganglios linfáticos pélvicos y
paraaórticos y biopsia de cualquier zona sospechosa, salvo en el caso de
tumores pequeños bien diferenciados sin invasión miometrial. La

389
 omentectomía o la biopsia del epiplón también está indicada en los
tumores de alto grado e histología de tipo II.
4. Tratamiento y pronóstico. El primer paso del tratamiento es la
histerectomía y la estadificación quirúrgica (abdominal, laparoscópica o
robótica). Cada vez es más frecuente la estadificación laparoscópica total
en los casos sospechosos de cáncer endometrial en estadio inicial y parece
que el recuento de adenopatías y la supervivencia son similares cuando se
compara con la laparotomía. La histerectomía elimina el tumor primario, y
los hallazgos intraoperatorios, como el tamaño y el grado del tumor y la
invasión endometrial, pueden facilitar el cálculo del riesgo o de la
afectación ganglionar y la necesidad de tratamiento complementario. Es
importante extirpar los anexos por el riesgo de metástasis en el ovario, por
los cánceres de ovario síncronos y por el riesgo de recurrencias futuras o
de cáncer primario en el ovario. La realización de una linfadenectomía es
motivo de debate. El estado de los ganglios tiene importancia pronóstica y
es esencial para decidir la necesidad de tratamiento complementario
postoperatorio. No obstante, como los riesgos y complicaciones asociadas
al procedimiento son importantes, aunque infrecuentes, el beneficio de la
linfadenectomía es controvertido en pacientes con escaso riesgo de
adenopatías positivas, riesgo elevado de complicaciones mórbidas y en
pacientes que recibirán tratamiento complementario por la presencia de
otros hallazgos. Históricamente, la radioterapia ha sido el tratamiento
complementario (adyuvante) de elección en pacientes con riesgo alto de
recurrencia. Sin embargo, el papel de la quimioterapia en todos los
estadios de cáncer endometrial está evolucionando. Aunque la enfermedad
en estadio I con escaso riesgo puede tratarse exclusivamente con cirugía,
el tratamiento complementario para otros estadios es variable y consiste
en braquiterapia vaginal, radioterapia pélvica con haz externo (EBRT,
external beam radiation therapy) y quimioterapia (Tabla 24-3).

TABLA 24-3 Tratamiento del cáncer endometrial

Posibles tratamientos complementarios a

Situación
considerar
Estadio IA o IB y grado 1 o 2 Ningún tratamiento adicional o braquiterapia vaginal
Estadio I y II con HIR Braquiterapia vaginal frente a RT pélvica
Braquiterapia vaginal con quimioterapia (actualmente en fase
de investigación, GOG 249)
Estadio IIIA (afectación serosa y/o Quimioterapia sistémica frente a RT pélvica y BV o
anexial) combinación
Estadio IIIB (afectación vaginal) Quimioterapia sistémica frente a RT y BV o combinación
Estadio IIIC (afectación ganglionar Quimioterapia sistémica frente a RT pélvica con radiación de
microscópica) campo ampliado a región paraaórtica (si estuviese
indicado) y quimioterapia sistémica
Estadio IIIC (afectación ganglionar RT paliativa frente a quimioterapia sistémica frente a
macroscópica), estadio IV y hormonoterapia frente a tratamientos dirigidos o
enfermedad recurrente (extrapélvica) combinaciones

390
 Enfermedad recurrente (pélvica) Radioterapia en pacientes sin RT anterior frente a posible
resección quirúrgica (exenteración) frente a quimioterapia
o combinaciones
Riesgo intermedio alto Factores de riesgo
Cualquier edad con tres factores de 1. Tumor con diferenciación moderada o escasa
riesgo
Edad >50 años con dos factores de riesgo 2. Invasión del espacio linfovascular
Edad >70 años con dos factores de riesgo 3. Invasión del tercio externo del miometrio

RT, radioterapia; BV, braquiterapia con manguito vaginal; HIR, riesgo intermedio-alto.

a. Estadio inicial. Los resultados del GOG 33 y el GOG 99 ayudaron a

definir una categoría de riesgo intermedio alto (HIR, high intermetiate
risk) en las pacientes con enfermedad en estadio I o II con un riesgo
mayor de recurrencia (Gynecol Oncol 2004;92:744). En los estudios
GOG 99 y PORTEC-1 se demostró que la EBRT disminuía la
recurrencia local en pacientes con estadio I o II HIR, comparado con el
grupo sin tratamiento complementario, pero los beneficios sobre la
supervivencia no fueron significativos. En el estudio PORTEC-2 se
comparaba la EBRT y la braquiterapia vaginal, confirmando que sus
efectos sobre la tasa de recurrencia local eran comparables. Por tanto,
se recomienda radioterapia complementaria basándose en los criterios
de HIR y los deseos de la paciente de un tratamiento adicional para
disminuir el riesgo de recurrencia o de tratamiento cuando se produzca
la recurrencia. Los datos acumulados de dos estudios clínicos
aleatorizados controlados demostraron una disminución significativa
de la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia
específica del cáncer (SEC) y la supervivencia global para las
pacientes con estadio I y II HIR tratadas con quimioterapia combinada
y radioterapia pélvica comparado con un tratamiento exclusivamente a
base de radioterapia pélvica. Actualmente hay dos estudios
aleatorizados en los que se compara una quimiorradioterapia
simultánea seguida de quimioterapia complementaria (PORTEC-3) o
braquiterapia vaginal seguida de quimioterapia (GOG 249) con
radioterapia pélvica exclusiva para el tratamiento del cáncer
endometrial en estadio inicial de HIR.
b. Estadio avanzado. La quimioterapia citotóxica para el cáncer
endometrial en estadio avanzado consta de los fármacos siguientes
(tasa de respuesta): cisplatino (20% a 35%), carboplatino (30%),
doxorrubicina (adriamicina; 20% a 35%), epirubicina (25%) y
paclitaxel. La combinación de doxorrubicina (60 mg/m2) más
cisplatino (50 mg/m2) (AC) cada 3 semanas logró una mejoría en la
tasa de respuesta del 42%, un intervalo libre de progresión de 6 meses
y una mediana de supervivencia global de 9 meses en un estudio
aleatorizado del GOG (J Clin Oncol 2004;22:3902). La combinación
de doxorrubicina (60 mg/m2 × 7 ciclos) y cisplatino (50 mg/m2 × 8

391
 ciclos) (AC) fue superior a la radiación abdominal completa (RAC, 30
Gy en 20 fracciones con un refuerzo de 15-Gy) en un estudio en fase
III de 202 pacientes distribuidas al azar con cáncer de endometrio en
fase III/IV con una citorreducción óptima hasta ≤ 2 cm de enfermedad
residual, con una SLP del 50% frente al 38% y una supervivencia
global del 55% frente al 42%, respectivamente (J Clin Oncol
2006;24:36). En 2004, un estudio del GOG demostró una mejoría de la
supervivencia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o
recurrente tratadas con TAP (paclitaxel, doxorrubicina, cisplatino)
comparado con cisplatino y doxorrubicina solas, aunque con mayores
efectos secundarios (J Clin Oncol 2004;22:2159). Actualmente está en
marcha un estudio en fase III en el que se compara TAP y PT
(carboplatino/paclitaxel) y los resultados preliminares demuestran que
la combinación PT no es inferior a TAP y su perfil de efectos
secundarios es más favorable. En el GOG 184, pacientes con cáncer de
endometrio en estadio III/IV fueron tratadas con radioterapia pélvica
seguida de AC o TAP. No se logró beneficio alguno al añadir
paclitaxel, pero el estudio demostró que la combinación de
radioterapia y quimioterapia era una alternativa terapéutica factible
con unos efectos secundarios aceptables.
El tratamiento con quimioterapia, radioterapia y/o hormonoterapia
es otra opción aceptable en las pacientes en las que la estadificación
quirúrgica y la citorreducción no son opciones factibles desde el punto
de vista médico. El tratamiento hormonal también se utiliza a menudo
en pacientes con enfermedad avanzada/recurrente con expresión de
receptores de estrógenos y de progesterona. La tasa de respuesta con
acetato de medroxiprogesterona (200 mg/día) o con acetato de
megestrol (160 mg/día) es de aproximadamente el 20%.
5. Complicaciones. Las complicaciones de la estadificación quirúrgica
consisten en dolor, hemorragia, infección y lesiones de estructuras
circundantes, como intestino, vejiga y vasos sanguíneos. Los quistes
linfáticos y el linfedema de las extremidades inferiores son
complicaciones infrecuentes de la linfadenectomía. Los efectos
secundarios inmediatos derivados de la quimioterapia pueden ser
complicaciones hematológicas, digestivas e infecciosas. Los efectos
inmediatos y tardíos de la radiación suelen guardar relación con
disfunciones intestinales y vesicales. El tratamiento coincidente con
quimioterapia y radioterapia está investigándose y los efectos secundarios
del tratamiento combinado siguen siendo una preocupación importante.
6. Seguimiento. Normalmente, las pacientes se valoran mediante
exploración física, una prueba Pap y exploraciones pélvicas cada 3 meses
durante el primer año, cada 3-4 meses durante el segundo año, cada 6
meses durante el tercer al quinto año y a continuación cada 6-12 meses.
7. Focos de interés actuales. Los esfuerzos actuales van dirigidos a desvelar
marcadores moleculares pronósticos e importantes para comprender la

392
 génesis tumoral del cáncer de endometrio. Los nuevos avances centrados
en la heterogeneidad etiológica y los defectos en las vías moleculares han
dado lugar a una mejora de la clasificación histológica y de la
identificación de tratamientos potenciales dirigidos contra defectos en
estas vías. En ensayos clínicos en fase III y preclínicos están estudiándose
terapias dirigidas contra aberraciones en las vías P13K/AKT/mTOR, las
vías de tirosina-cinasa y la angiogénesis. Aunque la monoterapia con estos
fármacos no ha logrado resultados alentadores, se está investigando
actualmente la terapia combinada con los regímenes quimioterápicos
usados en la actualidad. En estudios retrospectivos se ha observado una
mejoría del pronóstico en las pacientes con cáncer endometrial tratadas
con metformina. Están llevándose a cabo estudios para identificar las vías
que relacionan el uso de metformina con una mejoría del pronóstico del
cáncer endometrial.
C. Sarcomas
1. Generalidades. Los sarcomas son tumores infrecuentes que se originan a
partir de los componentes mesenquimatosos del útero y suponen el 3-8%
de los tumores uterinos. El GOG ha diseñado una clasificación amplia de
estas neoplasias basada en la histología: 1) neoplasias no epiteliales, como
el sarcoma del estroma endometrial (SEE), el leiomiosarcoma (LMS) y el
tumor de músculo liso con potencial maligno incierto (STUMP, smooth
muscle tumor of uncertain malignant potential), y 2) tumores mixtos
epiteliales y no epiteliales, como el adenosarcoma y el carcinosarcoma.
Los tipos homólogos contienen componentes sarcomatosos exclusivos del
tejido uterino, mientras que los tipos heterólogos producen componentes
del estroma que no son originarios del útero.

TABLA 24-4 Estadificación quirúrgica de los sarcomas uterinos,

FIGO 2009

Estadio Descripción
LMS
IA Tumor limitado al útero, < 5 cm
IB Tumor limitado al útero, > 5 cm
IIA Afectación anexial
IIB Tumor que se extiende hasta el tejido pélvico extrauterino
IIIA Tumor que invade el tejido abdominal, un foco
IIIB Tumor que invade el tejido abdominal, más de un foco
IIIC Metástasis a ganglios pélvicos y paraaórticos, o ambos
IVA Tumor que invade la mucosa vesical e intestinal, o ambas
IVB Metástasis a distancia
Sarcoma/adenosarcoma del estroma endometrial
IA Tumor limitado al endometrio/endocérvix, sin invasión miometrial
IB Invasión del miometrio del 50% o menos
IC Invasión del miometrio > 50%

393
 IIA Afectación anexial
IIB El tumor se extiende al tejido pélvico extrauterino
IIIA El tumor invade el tejido abdominal, un foco
IIIB El tumor invade el tejido abdominal, más de un foco
IIIC Metástasis a ganglios pélvicos y paraaórticos, o ambos
IVA El tumor invade la mucosa vesical e intestinal, o ambas
IVB Metástasis a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

2. Presentación. La presentación varía dependiendo del tipo de tumor. Los

carcinosarcomas suelen manifestarse en forma de metrorragia
posmenopáusica, mientras que el SEE y el LMS pueden provocar
metrorragia anormal, dolor pélvico que aumenta rápidamente de
intensidad o presión y dolor en la pelvis. Los sarcomas uterinos a menudo
se diagnostican de forma casual en las muestras de histerectomías y no
suele recomendarse una reintervención para la estadificación quirúrgica
completa.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. El estudio diagnóstico es similar al
del cáncer de endometrio y consiste en una biopsia endometrial o biopsia
mediante punción con aguja gruesa de cualquier masa que sobresalga a
través del cuello uterino. Pueden realizarse pruebas de imagen pélvicas
para definir el origen y el tamaño de las masas que protruyen. En la tabla
24-4 se resume la estadificación para el LMA y el SEE. A medida que se
descubre más sobre la biología y la actividad de estas neoplasias tan
infrecuentes, los carcinosarcomas uterinos pueden considerarse más
íntimamente relacionados con los carcinomas endometriales escasamente
diferenciados y por tanto se estadifican usando la clasificación FIGO 2009
para el cáncer endometrial (Tabla 24-2). Las pacientes deben tratarse
fundamentalmente mediante exploración quirúrgica con la estadificación
adecuada, ya que los resultados de la radioterapia primaria y la
quimioterapia han sido desalentadores.
4. Tratamiento y pronóstico. Aunque cada subtipo histológico del sarcoma
se comporta de manera diferente, en general la supervivencia es escasa y
más de la mitad de las pacientes fallece a causa de su enfermedad. En la
enfermedad en estadio I y II, la radioterapia complementaria suele mejorar
la tasa de recurrencias locales, pero tiene escaso efecto sobre la
supervivencia a largo plazo. La quimioterapia citotóxica puede
desempeñar algún papel como tratamiento complementario. El tratamiento
hormonal con dosis altas de progestina (acetato de megestrol, 240-360 mg
v.o./día) tiene una actividad demostrada en los sarcomas del estroma
endometrial, sobre todo en los que son de bajo grado. Los estadios
avanzados (III/IV) y recurrentes se han tratado con radioterapia con un
éxito escaso. La quimioterapia suele usarse con más frecuencia en este
contexto desde que en ensayos clínicos en fase II se ha demostrado unos
efectos secundarios tolerables y mejores respuestas en comparación con

394
 los datos históricos. La monoterapia con doxorrubicina (60 mg/m2 i.v.
cada 3 semanas) o con ifosfamida (1,2-1,5 g/m2 i.v., cada día durante 4-5
días) tiene una actividad demostrada contra el LMS, con tasas de respuesta
aproximadas del 25% y el 20%, respectivamente. La combinación de
gemcitabina (900 mg/m2 i.v. los días 1 y 8, cada 3 semanas) y docetaxel
(75 mg/m2 i.v. cada 3 semanas) logró tasas de respuesta favorables en la
enfermedad en estadio I-IV resecada por completo, así como en la
enfermedad avanzada y recurrente (Gynecol Oncol 2009;112:563). En los
carcinosarcomas, la ifosfamida más MESNA, con o sin cisplatino, mostró
una tasa de respuesta del 30-50% en pacientes con enfermedad avanzada,
persistente o recurrente (Gynecol Oncol 2000;79:147). El tratamiento
combinado lograba tasas de respuesta superiores, pero con más efectos
secundarios, y no aportaba ventaja alguna sobre la supervivencia respecto
a la monoterapia con ifosfamida (GOG117). Este régimen de
quimioterapia combinada lograba unos resultados parecidos a la radiación
completa para la enfermedad en estadio I-IV en un estudio GOG en fase
III (GOG150). La supervivencia en las pacientes con enfermedad
avanzada mejoraba al añadir paclitaxel (135 mg/m2 i.v. cada 3 semanas
hasta 8 ciclos de ifosfamida). Un estudio en fase II también demostró tasas
de respuesta aceptables con paclitaxel y carboplatino para el tratamiento
de los carcinosarcomas en las pacientes con enfermedad avanzada (J Clin
Oncol 2010;28:2727). Se ha demostrado que la resección quirúrgica del
sarcoma recurrente y la quimioterapia son beneficiosas en los sarcomas de
partes blandas y pueden aportar también alguna ventaja en los sarcomas
uterinos.
5. Focos de interés actuales. Los estudios clínicos recientes de
quimioterapia para el LMS avanzado o recurrente han consistido en:
doxorrubicina, 40 mg/m2, mitomicina, 8 mg/m2, y cisplatino, 60 mg/m2
cada 3 semanas; doxorrubicina liposomal, 50 mg/m2 i.v. cada 4 semanas;
y paclitaxel, 175 mg/m2 i.v. a lo largo de 3 h cada 3 semanas. Están en
marcha varios estudios para establecer el uso de paclitaxel y carboplatino
en el tratamiento del carcinosarcoma avanzado. La determinación de los
factores de riesgo, los factores pronósticos y la génesis tumoral para los
sarcomas uterinos también es uno de los focos de investigación actuales.
D. Enfermedad trofoblástica gestacional
1. Generalidades. El crecimiento anormal del trofoblasto humano se
denomina enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) y abarca un
espectro de anomalías del tejido trofoblástico, como las molas
hidatiformes clásicas (completas), las molas hidatiformes parciales, las
molas hidatiformes invasivas, el coriocarcinoma y los tumores
trofoblásticos de localización placentaria. La anomalía más frecuente, la
mola hidatiforme, tiene dos variedades anatomopatológicas, la mola
completa y la mola parcial. La mola completa es el subtipo más frecuente
de ETG y aparece típicamente debido a dispermia, de modo que ambos

395
 cromosomas paternos proceden de la fecundación de un óvulo vacío
(46,XX). Las molas parciales se producen por la fecundación de un óvulo
normal por dos espermatozoides (69,XXY), provocando un embarazo
anómalo en el que suelen identificarse partes del feto. La incidencia
publicada de la mola varía según la región del mundo, siendo en Estados
Unidos de 1:1 500 embarazos. La mola invasiva es un diagnóstico
anatomopatológico de un tumor benigno que invade el miometrio uterino
y que en ocasiones metastatiza. Se calcula que la incidencia es de 1:15
000 embarazos. El coriocarcinoma es un tumor maligno con tendencia a
metastatizar pronto y con una evolución agresiva y una incidencia de 1:40
000 embarazos. El 50% de los coriocarcinomas se desarrolla después de
una gestación molar, el 25% después de un embarazo a término y el 25%
después de un aborto o un embarazo ectópico. El tumor trofoblástico de
foco placentario es la variante menos frecuente, se origina del trofoblasto
intermedio y es relativamente resistente a la quimioterapia. Los tumores
secretan a menudo lactógeno placentario humano (LPH), que puede usarse
como marcador tumoral. La ETG es más frecuente en los extremos de la
edad fértil (adolescentes y mujeres de 40-50 años).
2. Presentación. La mayoría de los casos de ETG maligna/persistente se
observan después de una mola hidatiforme. Estas últimas suelen
manifestarse en forma de hemorragia vaginal y una prueba de embarazo
positiva. Casi todas las molas hidatiformes se diagnostican en la
actualidad mediante exploración ecográfica, demostrando el aspecto en
«tormenta de nieve» de la cavidad intrauterina llena de vesículas. En
ocasiones, las pacientes tendrán síntomas de preeclampsia, hipertiroidismo
e hiperemesis intensa, o todo ello. La exploración física suele revelar un
tamaño uterino mayor del correspondiente a la edad gestacional, aumento
de tamaño de ambos ovarios (por quistes tecaluteínicos) y generalmente
ausencia de ruidos cardíacos fetales o de partes del feto. La ETG también
puede aparecer después de una gestación normal, un aborto (espontáneo o
inducido) o un embarazo ectópico y es frecuente que el diagnóstico se
pase por alto en estas pacientes. La presentación es la misma en estas
pacientes, aunque el retraso en el diagnóstico puede condicionar una
diseminación metastásica generalizada.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. Después del diagnóstico de un
embarazo molar (generalmente mediante ecografía) la paciente debe
someterse a una radiografía de tórax (si es positiva, debe continuarse el
estudio diagnóstico; véase más adelante), determinación del grupo
sanguíneo y pruebas cruzadas y estudio cuantitativo sérico de
gonadotropina coriónica humana (HCG) beta. El pilar del tratamiento es la
DyL con aspiración y guía ecográfica, seguido de raspado con legras
cortantes. Poco después de iniciado el procedimiento debe administrarse
una infusión intravenosa con 20-40 UI de oxitocina u otros uterotónicos,
manteniéndola durante varias horas para evitar un sangrado excesivo. Las
pacientes con Rh negativo deben recibir inmunoglobulina Rh (RhoGAM)

396
 para prevenir la isoinmunización en embarazos futuros. El seguimiento
después de la cirugía se lleva a cabo con pruebas de embarazo
cuantitativas (β-HCG) semanalmente hasta que se normalice y después
mensualmente durante 1 año. El 80% de las molas se resolverá sólo con
DyL. La neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) persistente se
diagnostica con cualquiera de las situaciones siguientes (obsérvese que no
es imprescindible la verificación histológica): a) después de la evacuación
de una mola hidatiforme, el valor de HCG no disminuye del modo
adecuado (título mantenido o con 2 semanas consecutivas de aumento); b)
se descubre enfermedad metastásica o c) diagnóstico anatomopatológico
de coriocarcinoma o tumor trofoblástico de foco placentario. Una vez
establecido el diagnóstico de NTG persistente, el estudio diagnóstico
adicional debe constar de anamnesis y exploración física y de una
tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen, pelvis y posiblemente
craneal, si estuviese indicado. También debe realizarse una ecografía
pélvica para descartar un embarazo precoz en pacientes con
anticoncepción inadecuada. Además, es preciso realizar un hemograma
completo y un perfil metabólico (hepático y renal). Existe un sistema de
estadificación anatómico (FIGO 1992), pero casi nunca se usa en clínica.
El pronóstico y el tratamiento subsiguiente suelen basarse en el sistema de
los National Institutes of Health (NIH) aplicado por la mayoría de los
centros de enfermedad trofoblástica estadounidenses (Tabla 24-5).
4. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento viene condicionado por la
clase NIH o por la puntuación de la OMS. El pronóstico suele ser
excelente y la clave consiste en limitar los efectos secundarios del
tratamiento al máximo. El tratamiento debe instaurarse lo antes posible, ya
que los retrasos tienen consecuencias devastadoras. El tratamiento
fundamental de la NTG maligna es la quimioterapia. La cirugía se usa
para disminuir la cantidad de quimioterapia necesaria para lograr la
remisión o para extirpar los focos de enfermedad resistentes. El
tratamiento de la ETG no metastásica consiste en histerectomía para las
mujeres que ya no desean quedarse embarazadas y en todos los tumores
trofoblásticos con focos placentarios. La quimioterapia se recomienda en
todas las pacientes, incluso aunque se practique una histerectomía y suele
administrarse en forma de monoterapia. En la tabla 24-6 se resumen los
regímenes quimioterapéuticos usados para tratar la NTG. La NTG
metastásica de bajo riesgo se trata fundamentalmente con
monoquimioterapia; tanto el metotrexato como la actinomicina D deben
usarse por separado antes de recurrir a la poliquimioterapia. Se ha
observado que la monoterapia con actinomicina D intravenosa cada 14
días logra tasas de respuesta completa mejores que la administración de
metotrexato intramuscular semanal (GOG 174); sin embargo, todas las
pacientes curaron finalmente tras cambiar a otra monoterapia o a
regímenes con varios fármacos (J Clin Oncol 2011;29(7):825). La
enfermedad metastásica de alto riesgo se trata con regímenes de

397
 poliquimioterapia, añadiendo radiación en caso de que existan metástasis
cerebrales y cirugía para extirpar los focos resistentes en el útero o el
tórax, según las necesidades. Todas las pacientes que reciban
quimioterapia deben ser evaluadas con los estudios de laboratorio
convenientes (hemograma completo, panel hepático, renal o ambos) para
los regímenes concretos más una determinación de β-HCG en cada ciclo.
El tratamiento debe mantenerse al menos hasta que se obtengan tres
determinaciones normales de HCG. Se deben administrar al menos dos
ciclos después de la primera determinación normal de HCG.

TABLA 24-5 Clasificación pronóstica de la neoplasia trofoblástica

gestacional (NTG)
I. Enfermedad no metastásica
II. Enfermedad metastásica
A. NTG de riesgo bajo/buen pronóstico
1. Duración breve desde el último embarazo (< 4 meses)
2. HCG previa al tratamiento baja (< 40 000 mUI/ml en suero)
3. Ausencia de metástasis cerebrales o hepáticas
4. Ausencia de quimioterapia previa
5. El embarazo no llega a término
B. NTG de riesgo alto/mal pronóstico
1. Duración larga desde el último embarazo (> 4 meses)
2. HCG previa al tratamiento alta (> 40 000 mUI/ml en suero)
3. Metástasis cerebrales o hepáticas
4. Fracaso de la quimioterapia previa
5. Antecedente de embarazo a término

NIH, National Institutes of Health; HCG, gonadotropina coriónica humana.

TABLA 24-6 Regímenes terapéuticos para la NTG persistente

NTG no metastásica y NTG metastásica de riesgo bajo
Metotrexato, 30-50 mg/m2 i.m. cada semana (método de elección)
Metotrexato, 0,4 mg/kg i.v./i.m. al día × 5 días, repetición cada 2 semanas
Metotrexato, 1-1,5 mg/kg i.m. los días (1, 3, 5, 7) + ácido folínico, 0,1-0,15 mg/kg i.m. los días (2, 4, 6,
8), repetición cada 15-18 días
Actinomicina D, 10-13 µg/kg i.v./día × 5 días, repetición cada 14 días
Actinomicina D, 1,25 mg/m2 i.v. cada 14 días (superior al metotrexato semanal en GOG 174)
Etopósido, 200 mg/m2/día v.o. × 5 días cada 14 días

NTG metastásica de riesgo alto: régimen EMA-CO

Régimen EMA-CO
Día 1, etopósido, 100 mg/m2 i.v. (en 30 min); actinomicina D, 0,35 mg i.m. en bolo; metotrexato 100
mg/m2 i.v. en bolo, después 200 mg/m2 i.v. en infusión durante 12 h
Día 2, etopósido, 100 mg/m2 i.v. en 30 min; actinomicina D, 0,35 mg i.v. en bolo; ácido folínico, 15 mg
v.o., i.m. o i.v. cada 12 h × 4 dosis
Día 8, vincristina, 1 mg/m2 i.v. más ciclofosfamida, 600 mg/m2 i.v.
Repetir el ciclo entero cada 2 semanas. Los pacientes con metástasis cerebrales deben recibir además
radioterapia y metotrexato intratecal (12,5 mg el día 8) (Gynecol Oncol 1989;31:439).

398
 Régimen de tres fármacos (MAC)
Días 1-5, metotrexato, 15 mg i.m.; actinomicina D 0,5 mg i.v.; ciclofosfamida 3 mg/kg i.v.
Repetir el ciclo cada 15 días.

SNC, sistema nervioso central.

5. Complicaciones. Las complicaciones están relacionadas principalmente

con el régimen quimioterapéutico usado. La monoterapia normalmente se
tolera bien y con efectos secundarios mínimos. No deben biopsiarse los
focos sospechosos debido al riesgo de hemorragia.
6. Seguimiento. Hay que vigilar el valor sérico de HCG mensualmente
durante 1 año. La anticoncepción es necesaria durante un mínimo de 6
meses, aunque se prefiere durante 12 meses. Si la mujer queda
embarazada, debe realizarse una ecografía precoz para documentar un
embarazo intrauterino.
7. Focos de interés actuales. La quimioterapia para la NTG de bajo riesgo
está estudiándose actualmente en el GOG 275, en un estudio aleatorizado
con un régimen de metotrexato en varios días frente a dactinomicina
pulsada (1,25 mg/m2 i.v. pulsados cada 14 días). El valor pronóstico de la
producción residual de HCG modelada también se está validando en
pacientes tratadas en el GOG174.
II. NEOPLASIA CERVICOUTERINA
A. Lesiones preinvasivas del cuello uterino
1. Generalidades. Más de 2,5 millones de mujeres estadounidenses
presentan anomalías en la prueba de Pap y anualmente se diagnostican
más de 200 000 casos nuevos de displasia. El virus del papiloma humano
(VPH) se ha detectado en más del 90% de los carcinomas preinvasivos e
invasivos y hay pruebas sólidas de que el VPH es el factor etiológico en la
inmensa mayoría de las displasias y de los cánceres cervicales. Los
subtipos 16, 18, 45 y 56 del VPH se consideran de alto riesgo (VPH AR);
los subtipos 31, 33, 35, 51, 52 y 58 son de riesgo intermedio y los subtipos
6, 11, 42, 43 y 44 se consideran de bajo riesgo para la progresión al
cáncer. Otros factores de riesgo para el desarrollo de displasia cervical
son: tabaquismo, múltiples compañeros sexuales, nivel socioeconómico
bajo, primer coito a edades tempranas, presencia de VPH AR o
inmunodeficiencia.
2. Presentación. Las lesiones preinvasivas cervicouterinas suelen ser
asintomáticas, aunque pueden detectarse de modo fiable mediante
citología o biopsia. La mediana de edad es de aproximadamente 28 años y
suele haber factores de riesgo.
3. Cribado (tamizaje). La finalidad de los programas de cribado es
identificar a las mujeres con enfermedad preinvasiva y tratarlas
convenientemente para disminuir la incidencia y la tasa de mortalidad
derivada del cáncer cervical. Se calcula que unos 4 millones de mujeres al
año tendrán un resultado anómalo en la prueba Pap en Estados Unidos. En

399
 las comunidades en las que se ponen en marcha programas de cribado de
cáncer cervicouterino disminuyen los fallecimientos por esta neoplasia en
cerca del 90%, lo que los convierte en uno de los programas de cribado
oncológico de mayor éxito. Lamentablemente, la mayoría de las mujeres
en las que se desarrolla cáncer de cuello uterino no han sido detectadas
adecuadamente en estos programas. La American Cancer Society y el
American College of Obstetrics and Gynecology recomiendan iniciar el
cribado de citología cervical anual (prueba Pap) y el examen pélvico a los
21 años, independientemente del inicio de la actividad sexual. Las
excepciones son las mujeres con antecedentes de neoplasia intraepitelial
cervical (CIN, cervical intraepitelial neoplasia) 2 o superior, exposición a
dietilestilbestrol (DES) o con inmunodepresión. En 2012, la American
Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) junto con sus
organizaciones asociadas revisaron las directrices de consenso para
reflejar un mejor conocimiento de: 1) la evolución natural de la infección
por el VPH y los precursores de cáncer de cuello uterino y 2) las
implicaciones del tratamiento de la CIN sobre embarazos futuros en
mujeres jóvenes. Basándose en estas nuevas directrices, las mujeres de 21-
29 años deben someterse a un cribado con Pap cada 3 años. Debido a la
elevada prevalencia del VPH en este grupo de edad, no deben usarse las
pruebas para este virus ni como pruebas independientes ni como
complementarias, debido a su potencial lesivo (p. ej., impacto psicosocial,
molestias derivadas de procedimientos diagnósticos/terapéuticos
adicionales e incluso por el aumento del riesgo a largo plazo de
complicaciones gestacionales secundarias a los procedimientos de
resección). La recomendación de elección en las mujeres de 30-64 años es
la citología con pruebas complementarias para VPH cada 5 años. Otra
opción aceptable es una citología aislada cada 3 años.
4. Terminología. En 1988 se diseñó el sistema Bethesda para comunicar los
resultados de la citología cervicovaginal en un intento por simplificar y
uniformizar la comunicación de los resultados de la citología. Este sistema
se revisó en 1991 y en 2001 para aclarar la terminología y mejorar su
aplicación. Las muestras se describen actualmente en función de su
idoneidad («satisfactorias» o «insatisfactorias»), de la presencia de una
zona de transformación («presente» o «ausente») y de la evaluación de la
histología de la célula epitelial («negativa para lesión intraepitelial o
malignidad» o «anormal») (Tabla 24-7). Más recientemente, el proyecto
Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) de 2012 incorporó
cambios en su terminología de clasificación para reflejar las lesiones
escamosas del trayecto anogenital asociadas al VPH. En concreto, la CIN2
se estratificó basándose en la inmunotinción p16, de modo que las
muestras que son negativas para el p16 se denominan lesiones
intraepiteliales escamosas de grado bajo (LSIL, low grade squamous
intraepithelial lesion) y las positivas para el p16 se denominan lesiones
intraepiteliales escamosas de grado alto (HSIL, high grade squamous

400
 intraepithelial lesion).
5. Estudio diagnóstico. La colposcopia se realiza en circunstancias
concretas para precisar la evaluación de un resultado anómalo en la prueba
Pap. Se lleva a cabo mediante un colposcopio, que permite amplificar el
cuello uterino, que se trata con una solución de ácido acético al 4%. Las
características colposcópicas de la displasia consisten en cambios
acetoblancos, lesiones puntiformes y anomalías vasculares (mosaicismo).
Las zonas anómalas se biopsian para establecer el diagnóstico histológico
(normal, inflamación o CIN 1, 2 o 3). El legrado endocervical (LEC)
forma parte de la mayoría de los exámenes colposcópicos de rutina, sobre
todo de aquellos con anomalías citológicas de alto grado o cuando no se
aprecian anomalías ectocervicales en la colposcopia. Lo siguiente es una
estrategia sumamente simplificada para controlar una prueba Pap anómala
basada en las normas del ASCCP y no se aplicará en todas las situaciones.
En el caso de células escamosas atípicas de relevancia indeterminada
(ASCUS, atypical squamous cells of undetermined significance), la
prueba de ADN del VPH AR tiene al menos una eficacia del 80% para
detectar CIN 2 o 3 y, por tanto, suele realizarse a menudo una prueba
para VPH. Las pacientes de 25 años o más con ASCUS y con positividad
para el VPH AR deben someterse a colposcopia, mientras que en las
pacientes con ASCUS y VPH AR negativo se puede repetir el cribado al
cabo de 1 año. Si el resultado es ASCUS o peor, se recomienda una
colposcopia; si el resultado es negativo, se recomienda una citología a
intervalos de 3 años. Las células escamosas atípicas en las que no se
puede descartar HSIL (ASC-H) representan aproximadamente el 15%
de los resultados del Pap ASCUS, con un valor predictivo mucho mayor
para detectar CIN 2 o 3. Estas pacientes, así como aquellas con resultados
de citología de LSIL y HSIL deben someterse a un examen colposcópico.
Sin embargo, la prueba del VPH AR no está indicada para el ASC-H, las
LSIL y citología de HSIL, ya que la prueba casi siempre es positiva y no
modifica las decisiones terapéuticas (es decir, en estos grupos es necesaria
la colposcopia, con independencia de los resultados del VPH). Los
protocolos de «cribado y tratamiento» a veces se ponen en práctica ante la
preocupación de que haya falta de cumplimiento terapéutico y es una
opción aceptable para mujeres con citología de HSIL. En las mujeres del
resto de subcategorías de células glandulares atípicas (AGS) y
adenocarcinoma endocervical in situ (AIS), salvo las células
endometriales atípicas, se recomienda colposcopia con LEC, con
independencia de los resultados del VPH. Deben obtenerse muestras
endometriales junto con la colposcopia y el LEC en las mujeres de 35
años o más, ya que pueden tener riesgo de desarrollar
carcinoma/hiperplasia endometrial. Las mujeres con AGS, por lo demás
sin especificar, en las que no se identifica un CIN2+ se recomienda una
prueba conjunta a los 12 y a los 24 meses. En mujeres con AGS «a favor
de una neoplasia» o con citología AIS endocervical, se recomienda un

401
 procedimiento de resección si no se identifica enfermedad invasiva
durante el estudio colposcópico. Aparte de estos diagnósticos, también
puede ser necesaria una conización cervical diagnóstica en las situaciones
siguientes: 1) colposcopia inadecuada, 2) resultados del LEC positivos
para CIN 3, 3) una lesión de alto grado en la prueba de Pap que no
justifique una colposcopia o 4) una biopsia que sugiera microinvasión. Las
conizaciones cervicales a veces son procedimientos terapéuticos en
función de la extensión de la displasia o de la anomalía histológica.

TABLA 24-7 Sistema de Bethesda para clasificar las anomalías de

células epiteliales, 2001
Células escamosas
Células escamosas atípicas (ASC)
De relevancia indeterminada (ASCUS)
No se pueden descartar lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (ASC-H)
Lesiones intraepiteliales escamosas de grado bajo (LGSIL)
Abarca la displasia moderada a grave, el carcinoma in situ, CIN2 y CIN3
Carcinoma escamoso
Lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto (HGSIL)
Abarca la displasia moderada a grave, carcinoma in situ, CIN2 y CIN3
Carcinoma escamoso
Células glandulares
Células glandulares atípicas (AGS) (especificar endocervical, endometrial o, por lo demás, no
especificada)
Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS)
Adenocarcinoma

CIN, neoplasia intraepitelial cervical.

6. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento de la CIN depende de los

resultados de la biopsia. Sin embargo, la elección del tratamiento debe
tener en cuenta la edad de la paciente, su deseo de mantenerse fértil y la
experiencia del médico. Ningún tratamiento es eficaz al 100% y deben
comentarse a fondo los riesgos y los beneficios. En la CIN1 precedida de
ASCUS o citología de LSIL, el VPH 16/18 y el VPH persistente pueden
tratarse con una vigilancia con pruebas complementarias a los 12 meses.
Si la prueba para el VPH y la citología son negativas, se recomienda
repetir la prueba a los 3 años dependiendo de la edad. Tras dos resultados
negativos de la prueba de Pap pueden reanudarse las directrices para el
cribado sistemático. Más del 60% de estas anomalías se resolverán de
forma espontánea. Las colposcopias repetidas se realizarán en caso de
lesiones de alto grado (≥ CEA o VPH positivo) presentes en la prueba
Pap. La CIN2 mantiene el umbral de consenso para su tratamiento en
Estados Unidos, salvo en casos concretos (mujeres jóvenes de 21-24 años
con diagnóstico histológico de CIN2,3 por lo demás sin especificar y
mujeres embarazadas, etc.). Las alternativas terapéuticas (y sus tasas de
fracaso respectivas) para la CIN son: bisturí eléctrico (2,7%), criocirugía

402
 (8,7%), láser (5,6%), coagulación en frío (6,8%), procedimiento de
escisión con asa electroquirúrgica (LEEP, loop electrosurgical excisional
procedure) (4,3%), conización con bisturí «frío» (CKC, «cold» knife
conization) (4%) e histerectomía. Los LEEP han logrado una gran
aceptación y su uso se ha generalizado gracias a que son procedimientos
ambulatorios que se toleran bien y tienen efectos diagnósticos y
terapéuticos. En las CIN2, parece que el 40-58% regresará si no se tratan,
pero el 22% progresará a CIN3 y el 5% a cáncer invasivo. La tasa de
regresión espontánea estimada para la CIN3 es del 32-47% y hasta el 40%
de los casos progresa a un cáncer invasivo si no se tratan. Sin embargo, el
tratamiento del AIS sigue siendo motivo de debate, ya que muchas
suposiciones usadas para justificar el tratamiento conservador para CIN 2
y 3 no son aplicables. Por ejemplo, la determinación de la profundidad de
la invasión es menos clara, debido a la extensión del AIS hacia el canal
endocervical. Además, el AIS puede ser multifocal y discontinuo. Por
tanto, los márgenes negativos en una muestra no dan garantías de una
resección completa. Así pues, la histerectomía total sigue siendo el
tratamiento de elección en las mujeres que presenten paridad satisfecha.
En aquellas que desean mantener la fertilidad, la observación es una
opción, aunque conlleva un riesgo menor del 10% de AIS persistente. Una
nueva resección sería el tratamiento de elección en caso de que la paciente
renunciase a un tratamiento conservador, si los márgenes de la muestra
son positivos o si el LEC en el momento de la escisión contiene una CIN o
un AIS.
7. Complicaciones. Las complicaciones secundarias a los procedimientos de
escisión aparecen en el 1-2% de las pacientes. Entre las complicaciones
agudas se encuentran las hemorragias, la infección del cuello uterino o el
útero, los riesgos anestésicos y las lesiones de órganos próximos, como las
paredes laterales de la vagina, la vejiga y el intestino. Sin embargo, dado
que la mayoría de las pacientes está en edad fértil, los temas que más les
preocupan son las complicaciones a largo plazo relacionadas de la
integridad del cuello uterino y el impacto sobre embarazos futuros. La
estenosis cervical tras un LEEP puede llegar hasta el 4,3-7,7% de los
casos. No sólo altera el examen completo de la zona de transformación del
cuello uterino, sino que además obstruye el acceso a la cavidad uterina, lo
que provoca la posible aparición de hematómetra o piometra. En el
embarazo, las cicatrices y estenosis también pueden dificultar la dilatación
normal del cuello uterino durante el trabajo del parto. Otras
complicaciones obstétricas tras un LEEP, aunque controvertidas, son:
aumento del riesgo de aborto espontáneo, especialmente en las mujeres
con un intervalo breve entre el LEEP y el embarazo, abortos en el segundo
trimestre, rotura prematura de membranas y parto pretérmino.
8. Seguimiento. En general, las mujeres sometidas a observación por CIN1-
2 deben pasar revisiones con pruebas de Pap cada 6 meses, repitiendo la
colposcopia para el ACE o peor hasta los 24 meses, reanudando después

403
 el cribado sistemático. Lamentablemente, muchas mujeres no se revisan
puntualmente después de una citología cervical anómala. En un estudio
retrospectivo en más de 8 571 mujeres con citología cervical anómala, el
18,5% se perdió durante el seguimiento, incluyendo un 8% de aquellas
con HSIL. Las tasas de seguimiento fueron más altas en los casos con una
anomalía citológica de mayor grado (odds ratio [OR] 1,29, IC 95% 1,17-
1,42), en las pacientes de más edad (OR 1,03, IC 95% 1,02-1,27) y en las
sometidas a una prueba de Pap índice en una institución sanitaria de nivel
alto (OR 1,13, IC 95% 1,01-1,27). En las mujeres con CIN1, si la
enfermedad persiste durante 2 años, puede ser aceptable un seguimiento o
el tratamiento. En las tratadas por CIN2-3 se recomienda una prueba
conjunta a los 12 y a los 24 meses. Si las dos pruebas son negativas, se
recomienda repetirla a los 3 años, pero si alguna de estas pruebas está
alterada, se recomienda una colposcopia y un LEC. Si se identifica CIN2
o 3 en el margen del procedimiento de resección o en una muestra de LEC
obtenida inmediatamente después del procedimiento, es preferible un
seguimiento con citología y LEC 4-6 meses después del tratamiento. Otra
opción aceptable es repetir el procedimiento de resección.
9. Focos de interés actuales. Los nuevos avances en las pruebas
moleculares del VPH están en fase de desarrollo y están integrándose en
estrategias diagnósticas y preventivas. Se han aprobado dos vacunas para
el VPH en Estados Unidos para mujeres de 9 a 26 años. En junio de 2006,
la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó Gardasil
(Merck) como vacuna tetravalente profiláctica contra los subtipos del
VPH 16/18 (responsables del 70% de los cánceres cervicouterinos en todo
el mundo) y 6/11 (responsables del 90% de las verrugas genitales). Esta
vacuna recombinante es una mezcla de partículas pseudovíricas derivadas
de las proteínas de la cápside L1 de los tipos de VPH contra los que se
dirige. Se administra por vía intramuscular en tres dosis en los meses 0, 2
y 6. En 2007 empezó a disponerse en Estados Unidos de una vacuna
bivalente profiláctica, Cervarix. Desde las primeras aplicaciones, varios
estudios aleatorizados controlados (EAC) han establecido sus perfiles de
seguridad, refiriendo tasas de eficacia próximas al 100% contra
determinados tipos de VPH cuando se administran antes de la exposición
al virus. El Future II Study Group realizó un análisis combinado de cuatro
EAC para valorar el efecto de la vacunación profiláctica contra el VPH en
CIN2/3 y en el AIS (Lancet 2007;369:1861). En un análisis de intención
de tratar, se observó una disminución del 18% (IC 95% 7-29) en la tasa
global de CIN2/3 o de AIS secundario a cualquier tipo de VPH
comparado con placebo. El Costa Rica Vaccine Trial fue un estudio
comunitario en fase III aleatorizado, controlado, doble ciego de 7 466
mujeres de 18-25 años que fueron distribuidas al azar para recibir vacuna
bivalente de VPH o vacuna de la hepatitis A (J Infect Dis 2013;208:385).
Los casos CIN2+ no fueron significativamente diferentes entre los grupos
de estudio e igualmente la proporción de LEEP realizados en todas las

404
 mujeres vacunadas frente al VPH fue del 5% frente al 5,7% en el grupo
placebo, con una disminución relativa de la tasa del 11,3% (p = 0,24, 95%
IC: −8,91-27,8). Sin embargo, en un análisis de subgrupos de las pacientes
que no tenían exposición previa al VPH, el grupo vacunado mostró una
disminución de la tasa del 45,6% en los LEEP comparado con los
controles (p = 0,08, IC 95%: −9,34-73,90).
B. Cáncer cervicouterino: enfermedad invasiva
1. Generalidades: el cáncer cervicouterino es la tercera neoplasia maligna
ginecológica más frecuente en Estados Unidos y cada año se diagnostican
15 000 casos nuevos con 5 000 fallecimientos. En todo el mundo,
constituye la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer entre
mujeres, con unos 200 000 fallecimientos anuales. En las regiones del
mundo en las que se han puesto en marcha programas de cribado y
tratamiento para lesiones cervicales invasivas, ha disminuido la
mortalidad en cerca del 90%. La infección por VPH es una etiología bien
establecida para el desarrollo de cáncer, con un 70% de casos atribuidos a
los genotipos 16 y 18 del VPH.
2. Presentación. La mayoría de las pacientes con cáncer cervicouterino tiene
entre 45 y 55 años y acude con hemorragia o exudado vaginal anómalo, a
menudo serosanguinolento y maloliente. Los síntomas o indicadores
tardíos de una enfermedad más avanzada consisten en dolor en el costado
o la pierna, disuria, hematuria, hemorragia rectal, estreñimiento y edema
en extremidades inferiores. El cáncer invasivo detectado por la prueba Pap
es mucho menos frecuente. Visualmente, las lesiones del cáncer
cervicouterino son exofíticas (lo más frecuente), endofíticas o ulceradas.
Suelen estar sumamente vascularizadas y sangran con facilidad. Antes de
instaurar el tratamiento deben biopsiarse todas las lesiones con
confirmación anatomopatológica de enfermedad.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. Las mujeres cuyas biopsias
sugieren cáncer cervicouterino invasivo sin una lesión macroscópica en el
cuello uterino deben someterse a una biopsia de cono amplia para evaluar
a fondo la profundidad de la invasión. La estadificación FIGO para el
cáncer cervicouterino es clínica y está determinada fundamentalmente por
la exploración física, una radiografía de tórax, pielografía intravenosa
(PIV), cistoscopia, proctosigmoidoscopia y los resultados de la biopsia de
cono (si es necesario). La TC, la resonancia magnética (RM), la
linfangiografía y la tomografía por emisión de positrones (PET) se usan
como guía para el tratamiento, pero no deben aplicarse para modificar el
estadio. En la tabla 24-8 se resume la estadificación FIGO para el cáncer
de cuello uterino.

TABLA 24-8 Estadificación del cáncer de cuello uterino, FIGO

Estadio Descripción

405
 0 Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial
I Carcinoma confinado al cuello uterino
IA Enfermedad microscópica. Todas las lesiones visibles en estadio IB
IA1 Invasión del estroma ≤ 3 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
IA2 Invasión del estroma > 3 mm y ≤ 5 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
IB Lesión visible confinada al cuello uterino
IB1 Lesiones visibles ≤ 4 cm
IB2 Lesiones visibles > 4 cm
II El carcinoma se extiende más allá del cuello uterino, pero hasta el tercio distal de la
vagina o la pared lateral pélvica
IIA Dos tercios superiores de la vagina, pero sin afectación parametrial obvia
IIA1 Lesión clínicamente visible ≤ 4 cm
IIA2 Lesión clínicamente visible > 4 cm
IIB Afectación parametrial obvia, sin extensión a la pared lateral
III El carcinoma afecta al tercio inferior de la vagina o extensión a la pared lateral
pélvica. Todos los casos de hidronefrosis o de riñón no funcionante están
incluidos, salvo que se deba a otras causas
IIIA Afectación del tercio inferior de la vagina, pero sin pasar de la pared lateral pélvica
IIIB Extensión a la pared de la pelvis y/o hidronefrosis o riñón no funcionante
IV El carcinoma se extiende más allá de la pelvis verdadera
IVA Afectación de la mucosa vesical o rectal
IVB Metástasis a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

4. Tratamiento y pronóstico. En general, todos los tumores malignos

cervicouterinos pueden tratarse con radioterapia. Los aspectos específicos
del tratamiento y las alternativas quirúrgicas son: el estadio IA1 puede
tratarse mediante histerectomía extrafascial o sólo mediante conización
con bisturí frío cuando la mujer desee mantener su estado fértil. En caso
de invasión del espacio linfovascular (IELV), lo indicado será una
histerectomía radical o radical modificada con linfadenectomía (LND) o
radioterapia pélvica a implantes. El riesgo de metástasis ganglionares es
muy infrecuente (0,2%) y el pronóstico es excelente, con muy pocos casos
de muerte secundarios a la enfermedad. Las pacientes con estadio IA2,
IB1 y IIA pueden tratarse con histerectomía radical/traquelectomía con
linfadenectomía pélvica o radioterapia; ambas estrategias logran una
eficacia similar. Aunque es un tema controvertido, las lesiones > 4 cm
(estadio 1B2) deben tratarse con radioterapia primaria, salvo en casos de
protocolos de estudio o si hubiera alguna contraindicación para la
radioterapia (p. ej., masa anexial, enfermedad inflamatoria intestinal o
radioterapia previa). A las pacientes tratadas quirúrgicamente con
márgenes positivos, adenopatías positivas u otros factores de riesgo se les
debe ofertar una quimioterapia complementaria. La radiosensibilidad
puede potenciarse con cisplatino mediante la formación de aductos de
ADN-platino. Otros factores de riesgo son IELV más uno de los
siguientes: 1) penetración tumoral del tercio profundo; 2) penetración
tumoral hasta el tercio medio y un tumor clínico > 2 cm; 3) penetración

406
 superficial y un tumor > 5 cm o 4) tumor > 4 cm o invasión del tercio
profundo en ausencia de IELV. Las lesiones en estadio IB2, IIB-IVA se
tratan fundamentalmente con radioterapia, habitualmente con radiación de
la pelvis completa (5 040 cGy) en fracciones diarias de 180-200 cGy con
una a tres aplicaciones de braquiterapia. Las pacientes deben recibir
quimioterapia con cisplatino semanalmente (40 mg/m2 i.v.) como fármaco
desensibilizante de la radiación. Normalmente, en la semana previa a la
administración de la quimioterapia se realiza un hemograma completo con
fórmula, un panel metabólico (electrólitos y panel renal) y se determina el
valor sérico de magnesio. El estadio IVB suele tratarse con dosis
paliativas de radiación para minimizar los síntomas de dolor o hemorragia
vaginal. En este contexto, la quimioterapia no ejerce impacto significativo
alguno sobre la supervivencia. La enfermedad recurrente se trata
dependiendo del foco de la recurrencia y de los tratamientos previos. La
resección quirúrgica (p. ej., exenteración pélvica) suele intentarse si la
enfermedad es central y no se extiende a la pared lateral, ofreciendo la
mejor probabilidad de curación (50%). La radiación es otra opción si la
enfermedad recurrente está fuera de la zona previamente irradiada. Otra
alternativa es utilizar quimioterapia, aunque sigue sin estar claro el
régimen óptimo. La monoterapia con cisplatino (50-70 mg/m2 i.v. cada 3
semanas) ha logrado tasas de respuesta del 20-30% y actualmente
constituye el tratamiento estándar con el que se comparan otros fármacos.
La supervivencia a los 5 años por estadios es la siguiente: IB, 85% a 90%;
IIA, 73%; IIB, 65% a 68%; III, 35% a 44%; y IV, 15%. El
adenocarcinoma del cuello uterino se trata de la misma forma que el
carcinoma epidermoide. Otras variantes histológicas (células pequeñas:
neuroendocrino, carcinoide, células en avena; carcinoma verrugoso;
sarcoma; linfoma, y melanoma) son sumamente infrecuentes y van más
allá del objetivo de este texto.
5. Complicaciones. Las complicaciones quirúrgicas de la histerectomía
radical son: disfunción vesical prolongada (4%), formación de fístulas (1-
2%), quistes linfáticos con necesidad de drenaje (2-3%), embolia
pulmonar (menos del 1%) y mortalidad quirúrgica (menos del 1%). Las
complicaciones de la radioterapia pueden ser agudas y crónicas y varían
en función del volumen, el fraccionamiento y la dosis total de radiación.
El tejido normal del cuello uterino y el útero puede tolerar dosis altas de
20 000-30 000 cGy en unas 2 semanas. Sin embargo, la ablación de ovario
se produce con dosis de radiación de aproximadamente 25 Gy. Otros
órganos pélvicos sensibles son el colon sigmoide, el rectosigmoide y el
recto. Afortunadamente, la administración precisa de la radiación con una
radioterapia de intensidad modulada disminuye la afectación de los
órganos circundantes. Sin embargo, las complicaciones agudas de la
radioterapia son inflamatorias y consisten en cistitis, hematuria, proctitis
con tenesmo y diarrea, así como enteritis con náuseas. Las complicaciones
crónicas de la radioterapia se deben a endarteritis obliterante, que da lugar

407
 a fibrosis y necrosis de los tejidos sanos. Sin limitarse a las siguientes,
consisten en lesiones graves del intestino delgado y grueso (3-4%) como
obstrucción intestinal, diarrea crónica, incontinencia fecal y formación de
fístulas; estenosis ureterales y uretrales, disminución de la capacidad
vesical, hematuria y formación de fístulas urinarias (2%). La disfunción
sexual es frecuente hasta en el 60% de las mujeres y puede incluir
estenosis vaginal, acortamiento de la vagina, dispareunia y disminución de
los orgasmos.
6. Seguimiento. Más de un tercio de las pacientes tratadas sufrirán recidiva
de la enfermedad y el 80% de ellas recaerá 2 años después de completar el
tratamiento. Las pacientes deben revisarse cada 3 meses durante el primer
año, cada 3-4 meses durante el segundo año, cada 6 meses durante el
tercer al quinto año y, a partir de ahí, a intervalos de 6-12 meses. El
cribado con radiografía de tórax, TC o PET puede ser de gran ayuda para
evaluar a las pacientes sintomáticas o de alto riesgo. Se recomienda
considerar la PET a los 3, 9, 15 y 21 meses y después anualmente durante
5 años. Durante la consulta, debe prestarse una atención especial a la
pérdida de peso, el dolor abdominal, el dolor en la pierna y el edema en
las extremidades inferiores. La exploración debe constar de una
exploración física completa, palpando los ganglios supraclaviculares e
inguinales, un examen pélvico bimanual, una prueba de Pap y un examen
rectovaginal. La presencia de nodularidad del cuello uterino, la vagina o el
recto debe llevar a la realización de biopsias.
7. Focos de interés actuales. Numerosos quimioterápicos y varias
combinaciones de cisplatino, carboplatino, doxorrubicina liposomal,
bevacizumab, topotecán, ifosfamida y paclitaxel están investigándose para
la enfermedad avanzada, recurrente o progresiva, ya que la evolución de la
enfermedad no suele ser favorable. Más recientemente, se han logrado
avances en tratamientos biológicos dirigidos con bevacizumab. En un
estudio en fase III con cuatro grupos, GOG 240 distribuyó al azar a 452
mujeres con cáncer cervicouterino recurrente o metastásico para recibir
uno de dos regímenes de quimioterapia solo o combinado con 15 mg/kg
de bevacizumab. Los regímenes consistían en 1) cisplatino (50 mg/m2)
más paclitaxel (135 a 175 mg/m2) y 2) topotecán (0,75 mg/m2 los días 1 a
3) más paclitaxel (175 mg/m2 el día 1). Con una mediana de seguimiento
de 20,8 meses, la supervivencia global con bevacizumab más
quimioterapia fue de 17 meses frente a 13,3 meses exclusivamente con
quimioterapia (OR = 0,71, IC 95% 0,54-0,94, p = 0,0035). La SLP fue de
8,2 meses en las que recibieron bevacizumab frente a los 5,9 meses en las
que recibieron sólo quimioterapia (identificador de ClinicalTrials.gov:
NCT00803062).
III. CÁNCER VULVAR
A. Generalidades. El cáncer de vulva es la cuarta neoplasia maligna
ginecológica más frecuente, con menos de 3 000 casos diagnosticados

408
 anualmente en Estados Unidos. Clásicamente, el cáncer vulvar ha sido una
enfermedad de mujeres de edad avanzada, con una incidencia máxima entre
los 65 y los 75 años, aunque parece que la distribución por edades es
bimodal. Hay una incidencia cada vez mayor en pacientes jóvenes que
acuden con un cáncer vulvar en estadios precoces, que suele originarse a
partir de una enfermedad preinvasiva asociada al VPH (p. ej., distrofias
vulvares crónicas como la esclerosis liquenoide) y se asocia a antecedentes de
tabaquismo. Aunque no se conocen bien, otros factores etiológicos son las
toxinas ambientales/industriales, los irritantes crónicos y las infecciones
crónicas. Es sumamente importante conocer la anatomía de la vulva y sobre
todo del drenaje linfático, para comprender la progresión de la enfermedad.
B. Presentación. La inmensa mayoría de las pacientes se atienden por primera
vez por la presencia de prurito vulvar o una masa en esta zona, que surge
sobre todo de los labios mayores. Otros síntomas frecuentes del cáncer vulvar
son: dolor (23%), sangrado (14%), úlceras (14%), disuria (10%), exudado
(8%) y presencia de una masa inguinal (2,5%). Se han descrito retrasos
significativos de hasta 16 meses después de la aparición de los primeros
síntomas.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. Se deben biopsiar todas las lesiones
vulvares sospechosas, como bultos, úlceras, áreas pigmentadas y cualquier
lesión vulvar que muestre cambios de elevación, de color, de la superficie o
de sensibilidad, incluso aunque la paciente esté asintomática. El aspecto de
los tumores malignos vulvares puede ser sumamente variable: elevado,
ulcerado, exofítico, blanco, rojo y pigmentado. La aplicación de una solución
de ácido acético al 4% o de azul de toluidina a la vulva puede ayudar a definir
la extensión de algunas lesiones. La colposcopia casi nunca es de utilidad. La
biopsia se realiza con anestesia local usando un punzón de biopsia en
sacabocados de Keyes de 3-5 mm para obtener muestras de las áreas con peor
aspecto. La hemostasia se logra mediante presión directa, nitrato de plata o
ligaduras con suturas. Más del 90% de los tumores malignos vulvares son
carcinomas escamosos y el resto de otros tipos celulares (melanoma,
enfermedad de Paget extramamaria, carcinoma de células basales,
adenocarcinoma, carcinoma verrugoso y sarcoma) son sumamente
infrecuentes.
D. Tratamiento y pronóstico. La tendencia hacia el tratamiento quirúrgico del
cáncer vulvar se ha vuelto mucho más conservadora durante la última década.
Clásicamente, la resección incluía un pliegue labiocrural bilateral por encima
del monte de Venus y a través del pliegue de piel del margen posterior de la
vulva, extirpando por completo el tejido subcutáneo cubriendo con colgajos o
injertos cutáneos. El tratamiento actual para el cáncer vulvar invasivo es la
vulvectomía radical (bajando hasta la altura de la fascia perineal profunda
subyacente y el periostio púbico) con disección bilateral de los ganglios
inguinales (habitualmente, a través de incisiones cutáneas independientes).
Dos excepciones a esta recomendación son: 1) resultados de biopsia que
demuestran una invasión < 1 mm, en cuyo caso debe practicarse una

409
 resección radical con un margen de al menos 1 cm. Si el examen
anatomopatológico final confirma sólo microinvasión, no será necesario
obtener muestras de los ganglios linfáticos inguinales; 2) las lesiones
invasivas > 1 mm de menos de 2 cm de diámetro y a más de 2 cm desde la
línea media pueden estadificarse exclusivamente mediante disección
ganglionar inguinal homolateral. En la tabla 24-9 se resume la estadificación
FIGO. La resección quirúrgica en las pacientes con ganglios inguinales
negativos desde el punto de vista anatomopatológico es curativa en más del
90% de los casos. Más de la mitad de todas las pacientes con ganglios
linfáticos positivos fallecerá a causa de la enfermedad. Actualmente se
recomienda que las pacientes con dos o más ganglios inguinales positivos se
sometan a irradiación inguinal y pélvica después de la cirugía primaria.
E. Complicaciones. Aunque es menos cruenta que las técnicas previas del
pasado, la vulvectomía radical con linfadenectomía inguinofemoral sigue
asociándose a un aumento de los riesgos de dehiscencia de la herida (15-
20%), infección y formación de quistes. Afortunadamente, una técnica
quirúrgica diligente y el uso de drenajes aspirativos en la ingle ayudan a
reducir el riesgo de complicaciones postoperatorias. Estos drenajes suelen
retirarse cuando el rendimiento es inferior a 25 ml/día. La celulitis inguinal,
la linfangitis de la extremidad inferior y el linfedema son secuelas tardías y
guardan relación con la extensión del tratamiento inguinal (p. ej., las mujeres
de alto riesgo incluyen a aquellas que se someten a linfadenectomía
superficial y profunda y a irradiación de la ingle).
F. Seguimiento. La mayoría de las recurrencias (70-80%) se producen en los 2
primeros años tras la cirugía inicial. Las pacientes deben revisarse cada 3
meses durante el primer año, cada 4 meses durante el segundo año, cada 6
meses desde el tercer al quinto año y después a intervalos de 6-12 meses.
Durante este período, las biopsias deben practicarse en cada lesión
sospechosa. La disfunción sexual y la desfiguración de la imagen corporal
son algunas de las preocupaciones más frecuentes al finalizar el tratamiento y
deben evaluarse durante las revisiones.

TABLA 24-9 Estadificación del cáncer vulvar, FIGO

Estadio Descripción
0 Carcinoma in situ, carcinoma intraepitelial
I Tumor confinado a la vulva/periné
IA Lesión ≤ 2 cm de tamaño con invasión del estroma ≤ 1 mm*, sin metástasis
ganglionares
IA1 Lesión > 2 cm con invasión del estroma > 1 mm, sin metástasis ganglionares
IA2 Invasión del estroma > 3 mm y ≤ 5 mm de profundidad y ≤ 7 mm de anchura
II Tumor de cualquier tamaño con extensión a estructuras perineales adyacentes (tercio
inferior de la uretra, tercio inferior de la vagina, ano)
III Tumor de cualquier tamaño con o sin extensión a estructuras perineales adyacentes
(tercio inferior de la uretra, tercio inferior de la vagina, ano) con adenopatías
inguinofemorales positivas

410
 IIIA(i) Con una metástasis ganglionar (≥ 5 mm) o
IIIA (ii) 1-2 metástasis ganglionares (< 5 mm)
IIIB(i) Con ≥ 2 metástasis ganglionares (≥ 5 mm) o
IIIB(ii) ≥ 3 metástasis ganglionares (< 5 mm)
IIIC Con adenopatías positivas con diseminación extracapsular
IV El tumor invade otras estructuras regionales (dos tercios superiores de la uretra, dos
tercios superiores de la vagina) o a distancia
IVA(i) El tumor invade la mucosa de la uretra superior y la vagina, o ambas, la mucosa
vesical, la mucosa rectal o fijo al hueso pélvico, o
IVA (ii) Adenopatías inguinofemorales fijas o ulceradas

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

*La profundidad de la invasión se define como la medida del tumor desde la unión entre epitelio-estroma de
las papilas dérmicas adyacentes más superficiales hasta el punto más profundo de invasión.

G. Focos de interés actuales. La quimiorradioterapia con fines citorreductores

tiene la posibilidad de lograr tasas altas de respetabilidad quirúrgica sin la
morbimortalidad asociada a la exenteración pélvica. Sin embargo, los
regímenes quimioterápicos muestran una gran heterogeneidad. En el GOG
101 se investigó el uso de la quimiorradioterapia citorreductora (4 760 cGy
sobre el foco primario y los ganglios linfáticos, con administración
simultánea de cisplatino/5-FU) en pacientes con carcinoma vulvar local
avanzado (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1007). El 42% de 46
pacientes (91%) completó el protocolo de quimiorradioterapia, y de ellas, 38
(83%) tenía una enfermedad extirpable. Diecinueve (50%) presentaron
recidiva o progresión y 12 de las 38 pacientes (32%) que se sometieron a
cirugía seguían con vida y libres de enfermedad con una mediana de
seguimiento de 78 meses. Actualmente está investigándose el régimen de
quimioterapia óptimo para las pacientes con cáncer de vulva local avanzado
que no son candidatas a la resección. Los fármacos concretos son el 5-FU, la
mitomicina C, la bleomicina y el cisplatino. El GOG 205 fue un estudio en
fase II de 58 posibles candidatas para investigar el papel de la
quimiorradioterapia primaria con 5 días a la semana de radioterapia en
fracciones de 1,8 Gy hasta una dosis total de 57,6 Gy, junto con la
administración semanal de cisplatino, 40 mg/m2 i.v. (Gynecol Oncol
2012;124:529). Veintinueve mujeres (64%) lograron una respuesta clínica y
de esta cohorte, 22 (75%) se mantuvieron sin indicios de enfermedad al cabo
de una mediana de seguimiento de 24 meses.
IV. CÁNCER VAGINAL
A. Generalidades. Los tumores malignos vaginales son sumamente infrecuentes
y sólo representan el 1-2% de las neoplasias malignas ginecológicas. Los
carcinomas escamosos son los tumores primarios más frecuentes, suelen
localizarse en la pared anterior del tercio superior de la vagina y suelen ser
multifocales. No está clara cuál puede ser su etiología concreta, pero al igual
que en el cáncer cervicouterino la presencia del VPH 16 se ha asociado hasta
con el 66% de todos los casos nuevos de cáncer vaginal. Otros factores de
riesgo son haber tenido múltiples compañeros sexuales durante toda la vida,

411
 haber mantenido el primer coito a una edad temprana, el tabaquismo, la
exposición a DES y una displasia cervical o un cáncer anogenital o
cervicouterino previo.
B. Presentación. La hemorragia vaginal, espontánea o después del coito y el
exudado vaginal son los síntomas de presentación más frecuentes. Las
pacientes también pueden acudir por un resultado anómalo de la prueba Pap,
dolor pélvico, dispareunia y molestias intestinales o vesicales. Los síntomas
urinarios son frecuentes, ya que es habitual que las lesiones vaginales se
sitúen cerca del cuello vesical, comprimiendo la vejiga en estadios precoces.
Sin embargo, aproximadamente el 5-10% de las mujeres no presentan
síntomas y la enfermedad se sospecha en la exploración física.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. El diagnóstico definitivo se establece
mediante biopsia. La paciente con una prueba de Pap anómala y que se ha
sometido a una histerectomía o en la que el examen del cuello uterino no ha
demostrado enfermedad deberá someterse a una colposcopia vaginal con
toma de biopsias. En un estudio de 269 pacientes con cáncer vaginal
metastásico, el 84% procedía de focos genitales (la mayoría cáncer
cervicouterino y endometrial) y el resto del sistema digestivo o de la mama.
La estadificación del cáncer vaginal (Tabla 24-10) es similar a la del cáncer
cervicouterino en cuanto que se trata de un sistema de estadificación clínico.
El estadio 0 o neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN, vaginal intraepithelial
neoplasia) es una enfermedad preinvasiva y los grados se establecen del
mismo modo que en la CIN, de I a III. Las pacientes con enfermedad invasiva
deben ser evaluadas mediante una anamnesis y una exploración física
completas, prestando atención sobre todo a los ganglios supraclaviculares e
inguinales. La radiografía de tórax y la PIV están indicadas como parte de la
estadificación. La localización y el tamaño del tumor dictarán la necesidad de
efectuar cistoscopia y proctosigmoidoscopia para completar la estadificación.
Como otra opción, puede considerarse la TC o la RM.
D. Tratamiento y pronóstico. El carcinoma vaginal escamoso es, con
diferencia, el cáncer vaginal primario más frecuente y el tratamiento se basa
en el estadio: las lesiones en estadio 0 (enfermedad intraepitelial) tienen un
potencial maligno incierto y, por lo general, sólo se tratan las lesiones VAIN
III. A menudo son multifocales, de forma que el método de tratamiento debe
adaptarse a la presentación de la paciente. Los métodos más usados son la
resección quirúrgica simple y la ablación (vaporización con láser,
crioterapia), o ambos. Sin embargo, los tratamientos tópicos son alternativas
razonables, como la aplicación de imiquimod tres veces a la semana durante
unas 8 semanas, y 5-fluorouracilo (5-FU) tópico a la hora de acostarse
durante 5 días, repitiendo el ciclo cada 2-3 meses. El 5-FU no suele tolerarse
tan bien como el imiquimod tópico, ya que produce una irritación y una
sensación de quemazón significativas. Todas las lesiones invasivas (estadio I
a IV) pueden tratarse con alguna forma de radioterapia. Sin embargo, el
tratamiento quirúrgico es una opción para las lesiones ≤ 0,5 cm, sobre todo en
la parte superior de la vagina. Las lesiones de un grosor mayor de 0,5 cm

412
 deben tratarse con histerectomía radical, vaginectomía superior y
lindafenectomía pélvica bilateral. En las mujeres sometidas previamente a
histerectomía, normalmente se usa radioterapia externa e implantes
intersticiales. Las lesiones del tercio inferior de la vagina, aunque se
estadifican del mismo modo que las lesiones vaginales superiores, se
comportan clínicamente más como carcinomas vulvares. Por tanto, se
recomienda una linfadenectomía inguinofemoral bilateral. Las pacientes
pueden recibir también radioterapia ajustada a las lesiones concretas. Entre
las opciones se encuentran la braquiterapia sola (en tándem y ovoides,
cilindro vaginal intracavitario o implantes intestinales) o junto con
radioterapia externa para tratar los ganglios pélvicos, inguinales o ambos. Las
lesiones en estadio II a IV suelen tratarse en primer lugar con radioterapia
externa (5 000-6 000 cGy) para tratar las adenopatías pélvicas y para encoger
el tumor primario, lo que permite una aplicación más sencilla de la
braquiterapia con agujas intersticiales. La supervivencia libre de enfermedad
a los 10 años actuarial en las pacientes tratadas con irradiación definitiva por
estadios en el centro de los autores de este capítulo es: I, 75%; II, 49%; III,
32% y IV, 10%. La mayoría de las participantes en el estudio recibieron
tratamiento intersticial, intracavitario o ambos; sin embargo, ni la
supervivencia ni el control del tumor mejoraban significativamente al añadir
radiación externa. Los adenocarcinomas de células claras, los melanomas,
los rabdomiosarcomas y los tumores del seno endodérmico son tumores
inusuales de la vagina y van más allá del objetivo de esta obra.

TABLA 24-10 Estadificación del cáncer vaginal, FIGO

Estadio Características
0 Carcinoma in situ (carcinoma intraepitelial)
I Carcinoma limitado a la mucosa vaginal
II Carcinoma con afectación del tejido subvaginal, pero sin extensión a la pared
pélvica
III Carcinoma extendido a la pared pélvica
IV Extensión del carcinoma con afectación de la mucosa de la vejiga o el recto o
extensión más allá de la pelvis verdadera
IVA Diseminación a órganos adyacentes o extensión directa más allá de la pelvis
verdadera
IVB Diseminación a órganos a distancia

FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics.

E. Complicaciones. Las principales complicaciones del tratamiento

(fundamentalmente, la radiación) se observan en el 10-15% de las pacientes y
guardan relación directa con la dosis de radiación. La estenosis vaginal, las
fístulas (intestino grueso o delgado, vejiga y ureterales), la obstrucción
intestinal y ureteral y la perforación intestinal son infrecuentes.
F. Seguimiento. Las pacientes suelen revisarse cada 3-6 meses durante los 2

413
 primeros años después del tratamiento y anualmente a partir de ahí. La
revisión debe consistir en una exploración pélvica y una prueba de Pap. La
colposcopia vaginal y la biopsia están indicadas ante cualquier lesión
sospechosa. Al igual que en el cáncer vulvar, la disfunción sexual y la
desfiguración de la imagen corporal son temas preocupantes para las
pacientes una vez completado el tratamiento y deben valorarse en las
consultas de revisión. Las recurrencias pueden tratarse con éxito mediante
exenteración pélvica.
G. Focos de interés actuales. El cáncer cervicouterino y vaginal suelen tratarse
del mismo modo debido a que los hallazgos epidemiológicos e histológicos
son comparables. Para este fin, los autores de este capítulo estaban
interesados en estudiar la utilidad y la eficacia de la PET para detectar los
tumores primarios y las metástasis ganglionares en las pacientes con cáncer
vaginal. Se realizó un estudio retrospectivo de 23 pacientes consecutivas con
estadio clínico II a IVa. De las 21 pacientes con un tumor primario intacto, 9
(43%) se estudiaron con TC frente al 100% que se estudió con FDG-PET de
todo el cuerpo. La PET también se mostró superior a la TC para la detección
de adenopatías inguinales aumentadas de tamaño (4 frente a 3) y de
adenopatías inguinales y pélvicas (Int J Radiat Oncol Biol Phys
2005;62:733).

414
I. LINFOMA DE HODGKIN
A. Presentación.
1. Subjetiva. El linfoma de Hodgkin (LH) clásico suele manifestarse como
una adenopatía indolora en la región cervical, supraclavicular o ambas.
Son inusuales las adenopatías subdiafragmáticas aisladas o la afectación
orgánica. Aunque los estudios de estadificación ponen de relieve la
presencia de adenopatías mediastínicas en más del 85% de los pacientes,
los síntomas de tos, dolor torácico, disnea y síndrome de vena cava
superior (VCS) son infrecuentes, incluso en pacientes con una enfermedad
mediastínica voluminosa. Los síntomas sistémicos, o «síntomas B», como
fiebre (temperatura > 38 ºC), sudores nocturnos que empapan la ropa o
pérdida de peso (más del 10% del peso corporal basal en los 6 meses
anteriores) aparecen en el 30-40% de los pacientes con estadio III o IV,
pero en menos del 10% de los pacientes con estadio I o II. En la mayoría
de las series, la presencia de síntomas B augura un mal pronóstico. El 25%
de los pacientes con LH manifiesta prurito intenso generalizado, que suele
preceder al diagnóstico en meses, y cuya relevancia pronóstica se
desconoce. El dolor inducido por el alcohol en los ganglios afectados es
un síntoma raro de LH (menos del 1%). Los síntomas B y el prurito suelen
ceder a los pocos días de iniciado el tratamiento. Los síntomas B y la
afectación intraabdominal y extraganglionar con afectación pulmonar, de
la médula ósea, el hígado o el hueso son más frecuentes cuando el LH
aparece en pacientes de edad avanzada o en individuos con infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El LH debe considerarse
siempre en el diagnóstico diferencial de una fiebre de origen desconocido
en un paciente de edad avanzada, incluso sin indicios de adenopatías.
El linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (LPHL,
lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma), que representa menos
del 5% de los casos de LH en Estados Unidos y Europa, suele detectarse
por primera vez como una adenopatía solitaria de localización cervical,
axilar o inguinal. En el LPHL suele estar respetado el mediastino y, a
diferencia del patrón contiguo de la afectación ganglionar en el LH
clásico, no existe un patrón de diseminación uniforme.
2. Objetiva. Aunque la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por
emisión de positrones (PET) han reemplazado a la exploración física en la

415
 estadificación, sigue siendo pertinente una exploración detallada de todas
las áreas con ganglios linfáticos en los pacientes con LH. En ocasiones
pueden pasarse por alto ganglios pequeños supraclaviculares e
infraclaviculares en las TC de cuello y tórax. Además, las TC de tórax no
siempre incluyen la totalidad de las axilas, sobre todo en los pacientes de
mayor tamaño. La captación fisiológica en los músculos
esternocleidomastoideos en la PET puede disminuir la sensibilidad de esta
prueba en las regiones cervical y supraclavicular. La identificación de
todas las zonas ganglionares afectadas es de suma importancia en los
pacientes con estadios iniciales que podrían recibir quimioterapia limitada
y radioterapia del campo afectado (IFRT, involved field radiotherapy), y
también es particularmente importante en el seguimiento y la valoración
de la respuesta a la terapia.
B. Estudio diagnóstico y estadificación. El LH casi siempre se diagnostica
mediante biopsia por escisión del ganglio linfático, aunque en raras ocasiones
la biopsia de un foco extraganglionar puede ser la fuente del tejido
diagnóstico. Para el diagnóstico se exige la presencia de células de Hodgkin y
de células de Reed-Sternberg (HRS) en un fondo celular apropiado de células
inflamatorias. A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas, se
prefieren las biopsias por escisión a las biopsias con aguja gruesa para valorar
adecuadamente la arquitectura y la presencia de las células HRS, ya que éstas
pueden ser poco frecuentes. El sistema de clasificación propuesto por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) divide el LH en LH «clásico» o
LPHL nodular. Esta distinción es esencial, ya que el LPHL y el LH clásico
tienen evoluciones naturales, pronósticos y tratamientos diferentes. Los
estudios inmunohistoquímicos distinguen con precisión el LH clásico del
LPHL. En el primero, las células atípicas grandes generalmente expresan
CD15 y CD30, mientras que los antígenos asociados a los linfocitos T y B
suelen ser negativos. Por el contrario, las células tumorales del LPHL son
CD20+ (un antígeno panlinfocítico B), CD45+ (antígeno leucocitario
común), CD15- y un reactivo variable para CD30, un inmunofenotipo que se
observa a menudo en el LNH de linfocitos B. La citometría de flujo no es una
prueba diagnóstica de utilidad en el LH.
Los anatomopatólogos siguen describiendo cuatro patrones en el LH
clásico: con esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos y con
disminución linfocítica. El linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular
(NSHL, nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma) es el tipo más frecuente (60-
80%) y es responsable de la mayoría de los casos de LH en adultos jóvenes y
en los que presentan afectación mediastínica. Con los tratamientos actuales,
estos subtipos tienen escasa relevancia pronóstica.
El estudio diagnóstico adicional después de una biopsia diagnóstica de un
ganglio linfático consiste en una anamnesis y una exploración física,
determinaciones analíticas, estudios radiográficos y, en algunos casos, una
biopsia de médula ósea. Entre las pruebas analíticas esenciales figuran un
hemograma completo y la determinación de fosfatasa alcalina, calcio,

416
 albúmina y velocidad de sedimentación (VSG). Una minoría significativa de
pacientes presenta leucocitosis leve, neutrofilia, linfopenia y, en raras
ocasiones, eosinofilia. Se recomienda realizar la prueba para el VIH. Es
frecuente que la fosfatasa alcalina esté elevada y no implica necesariamente
que exista afectación hepática ni ósea. La anemia y la hipoalbuminemia
suelen observarse en pacientes con síntomas B y estadio III o IV.
En la tabla 25-1 se detalla el sistema de estadificación de Ann Arbor para
el LH. La designación E se aplica a la afectación extraganglionar, que está
limitada en extensión y es contigua a la afectación ganglionar. Desde la
aparición de la clasificación en 1971, se han sugerido modificaciones sutiles,
aunque nunca se han aceptado de modo universal. Una estadificación
adecuada exige la realización de una PET/TC corporal total. El cociente de
masa mediastínica (MMR, mediastinal mass ratio), definido como la
proporción del diámetro transversal máximo de la masa mediastínica con
respecto al diámetro intratorácico transversal máximo, constituye un factor
pronóstico importante y debe calcularse en todos los pacientes con
adenopatías mediastínicas significativas. Un MMR > 0,33 mediante
radiografía de tórax o > 0,35 por TC augura un mal pronóstico y modifica las
recomendaciones terapéuticas. Tradicionalmente, se recomendaban biopsias
de médula ósea bilaterales en pacientes con síntomas B, con estadio III o IV
conocido o con una presentación subdiafragmática en estadio I o II. Sin
embargo, en la era de la PET/TC es poco probable que los resultados de la
biopsia de la médula ósea modifiquen el pronóstico o la estrategia terapéutica
y probablemente puedan eliminarse como componente del estudio
diagnóstico sistemático.
C. Tratamiento y pronóstico. El tratamiento del LH ha sido una verdadera
historia de éxito, ya que aproximadamente el 80% de los pacientes logra
remisiones duraderas. Los esfuerzos actuales van encaminados a minimizar el
tratamiento, intentando evitar las complicaciones a corto y a largo plazo. La
mejor estrategia podría ser ajustar el tratamiento en función de los resultados
provisionales de una PET/TC seguido de tres ciclos de quimioterapia, si bien
no se dispone aún de datos desarrollados de estudios aleatorizados.

TABLA 25-1 Sistema de estadificación de Ann Arbor

Estadio Descripción
Estadio I Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o foco
extraganglionar (IE)
Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II)
o afectación localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIE)
Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) o afectación
localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIIE) o del bazo (IIIS) o de
ambos (IIISE)
Estadio IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares con o sin
afectación ganglionar asociada

417
1. Linfoma de Hodgkin clásico en estadio I/II: riesgo bajo. El LH en
estadio precoz suele considerarse «favorable» o de riesgo bajo si no
existen síntomas B ni focos de enfermedad voluminosa, definiéndose
voluminosa como un MMR > 0,33 o una masa ganglionar > 10 cm. Con
las estrategias terapéuticas actuales, casi el 90% de los pacientes con LH
favorable precoz se curan, si bien continúa el debate respecto a cuál podría
ser la mejor estrategia terapéutica por los problemas de los efectos
secundarios tardíos. Los ciclos de quimioterapia cortos, como ABVD
(doxorrubicina [adriamicina], bleomicina, vinblastina, dacarbazina)
seguidos de radio-terapia, han sido el tratamiento estándar (habitual) para
el LH de estadios bajos durante las dos últimas décadas. En el estudio
HD10 para el LH favorable inicial, el German Hodgkin Study Group no
demostró diferencias en la libertad de fracaso del tratamiento (LFT) a los
5 años con dos ciclos de ABVD seguidos de 20 Gy de IFRT, comparado
con cuatro ciclos de ABVD y 30 Gy de IFTR (N Engl J Med
2010;363:640). Intuitivamente, menos tratamiento condujo a una
disminución de los efectos secundarios agudos. Se necesitan seguimientos
más prolongados para determinar si una dosis de radiación menor
disminuye las secuelas tardías conocidas de la radiación, como segundas
neoplasias malignas, enfermedad cardiovascular, fibrosis pulmonar e
hipotiroidismo. Un tema preocupante, con una mediana de seguimiento de
7,5 años, es que el 4,6% de los pacientes del estudio HD10 desarrolló
segundas neoplasias malignas y en el seguimiento inicial no se apreciaron
diferencias en cuanto a la incidencia entre los grupos tratados con 20 Gy y
30 Gy. Un punto importante es que como candidatos sólo se incluían
aquellos con enfermedad limitada a no más de dos focos, sin afectación
extraganglionar ni enfermedad voluminosa, y una VSG < 50 en caso de
ausencia de síntomas B y < 30 en presencia de estos síntomas. La
radioterapia de los ganglios afectados (INRT) ha ido convirtiéndose
gradualmente en una alternativa a la IFRT; sin embargo, como en la
mayoría de los pacientes con LH están afectados los ganglios
mediastínicos, la mayoría de los que se someten a radioterapia seguirá
teniendo una exposición al menos leve en el corazón, los pulmones y las
mamas, con independencia de los esfuerzos por minimizar los campos de
tratamiento.
Puede lograrse la omisión de la radiación por completo en pacientes
cuidadosamente seleccionados. El tratamiento exclusivamente con
quimioterapia es particularmente atractivo en: mujeres de 15-30 años, un
subgrupo especialmente sensible a desarrollar cáncer de mama después de
la radiación mediastínica y axilar; los fumadores, debido al aumento
considerable del riesgo para desarrollar cáncer de pulmón tras la
radioterapia mediastínica y los pacientes con importantes antecedentes
familiares de enfermedad cardiovascular. En el seguimiento a largo plazo
de un estudio aleatorizado de ABVD frente al tratamiento basado en
radiación en pacientes con LH en un estadio limitado, se demostró una

418
 supervivencia mayor en el grupo tratado exclusivamente con
quimioterapia (94% frente a 87%, p = 0,04), a pesar de que la
supervivencia libre de progresión (SLP) era menor (N Engl J Med
2012;366:399). Aunque este estudio usó un campo y una dosis de
radiación anticuados, la demostración de que un tratamiento
exclusivamente con quimioterapia fuese curativo para la mayoría de los
pacientes con enfermedad favorable sigue siendo aplicable.
Una PET/TC provisional inicial negativa es un factor pronóstico
importante de SLP prolongada (Blood 2006;107:52). En el estudio United
Kingdom RAPID se trataron pacientes con LH no voluminoso en estadio
clínico I/IIA con tres ciclos de ABVD y se distribuyeron al azar los
pacientes con PET negativo para recibir IFRT o ningún otro tratamiento
adicional (Blood 2012;120: abstract. 547). Casi el 75% de los pacientes
tenía una PET/TC negativa después de tres ciclos de ABVD. La SLP a los
3 años y la supervivencia global fue del 93,8% y el 97%, respectivamente,
en los 209 pacientes con PET negativa distribuidos al azar para recibir
IFRT, comparado con el 90,7% y el 99,5%, respectivamente, en los 211
pacientes con PET negativa distribuidos al azar para no recibir ningún
otro tratamiento adicional. Estos resultados sumamente alentadores
respaldan el uso exclusivo de ABVD para lograr una PET/TC provisional
negativa inicial.
2. Linfoma de Hodgkin clásico en estadio I/II: alto riesgo. El tratamiento
estándar para los pacientes con enfermedad en estadio limitado y menos
favorable, incluyendo a aquellos con enfermedad voluminosa, es una
modalidad terapéutica combinada. Al menos el 80% se curó con esta
estrategia. El tratamiento estándar consiste en 4-6 ciclos de ABVD,
seguidos de IFRT. Un estudio de un grupo colaborativo a gran escala, el
E2496, en pacientes con LH voluminoso en estadio I/II y LH de buen
pronóstico en estadio III/IV, comparó el régimen ABVD con el régimen
Stanford V más 36 Gy de IFRT modificada en 268 pacientes con
enfermedad voluminosa en estadio I/II (J Clin Oncol 2013;31:684). En los
pacientes con enfermedad voluminosa, la SLP y la supervivencia global a
los 5 años fue del 82% y el 94%, respectivamente, sin diferencias entre los
grupos de tratamiento. No existen estudios aleatorizados en el LH
voluminoso en estadio precoz en los que se valore específicamente el
papel de la radioterapia. En British Columbia, la decisión de usar terapia
de modalidad combinada se basa en el resultado de una PET/TC al
finalizar el tratamiento después de haber completado un ciclo de ABVD.
En un análisis retrospectivo, los pacientes con enfermedad voluminosa
inicial y una PET negativa después de la quimioterapia mostraron un
tiempo hasta la progresión a los 3 años del 86% sin usar radioterapia de
consolidación (J Clin Oncol 2011;29:8034). Están en marcha estudios en
fase II en los que se están evaluando los resultados de la quimioterapia en
pacientes con PET provisional negativa. Fuera del contexto de un estudio
clínico, la terapia combinada, con ABVD × 4-6 ciclos más 30 Gy de

419
 IFRT/INRT, sigue siendo el tratamiento estándar (habitual), aunque en los
pacientes con PET provisionales y al final del tratamiento negativas, el
tratamiento exclusivamente con quimioterapia probablemente sea
adecuado en la mayoría de ellos.
3. LH clásico en estadio III/IV. Aproximadamente el 60-70% de los
pacientes con LH en estadio avanzado puede curarse con seis ciclos de
quimioterapia con ABVD, el tratamiento asistencial estándar. El
International Prognostic Factors Project en el LH avanzado identificó siete
factores pronósticos independientes en 1 618 pacientes con LH en estadio
avanzado (N Engl J Med 1998;329:1506): albúmina sérica < 4 g/dl,
hemoglobina < 10,5 g/dl, sexo masculino, edad ≥ 45 años, enfermedad en
estadio IV, leucocitosis > 15 000/mm3 y linfocitopenia (recuento de
linfocitos < 600/mm3 y/o recuento de linfocitos menor del 8% del total de
leucocitos). El sistema de puntuación International Prognostic Score (IPS)
demostró que los pacientes con el riesgo más bajo, con 0-2 características
de alto riesgo, tenían una libertad de progresión (LP) del 67-84% a los 5
años, mientras que los de riesgo más alto, con 4-7 factores de riesgo
adverso, tenían una LP del 42-51%. En un estudio más reciente en el que
se evaluaba el pronóstico en función de la puntuación IPS en 470
pacientes tratados entre 1980 y 2010 se demostraron resultados más
favorables que en la publicación inicial, con tasas de SLP a los 5 años del
81% para los pacientes de riesgo más bajo (IPS 0-3) y del 65% para los de
riesgo más elevado (IPS 4-7) (J Clin Oncol 2012;30:3383). Es un reto
justificar cambios en el tratamiento inicial basándose en la puntuación del
IPS, dado que el rango de los resultados es más estrecho. Las PET/TC
provisionales iniciales pueden vencer estos retos y permitir ajustar el
tratamiento con éxito. En el análisis de múltiples variables descrito con
frecuencia por Gallamini et al., los resultados de la PET después de dos
ciclos de ABVD fueron superiores, desde el punto de vista pronóstico, a
los factores de la IPS (J Clin Oncol 2007;25:3746).

420
G-CSF, factor estimulante de las colonias de granulocitos.

El German Hodgkin’s Study Group sigue aconsejando un régimen más

intenso, conocido como BEACOPP y BEACOPP escalado (esc) con
escalonamiento de la dosis (bleomicina, etopósido, doxorrubicina
[adriamicina], ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona) en
pacientes con LH en estadio avanzado (Tabla 25-2). En el seguimiento de
10 años del estudio aleatorizado en el que se comparaba COPP/ABVD
con quimioterapia escBEACOPP se demostró una LFT del 64% frente al
82%, y una supervivencia global del 75% frente al 86%, respectivamente
(J Clin Oncol 2009;27:4548–54). A pesar de estos resultados alentadores,
muchos oncólogos son reacios a recomendar escBEACOPP por su perfil
de efectos secundarios. El tratamiento con escBEACOPP provoca
azoospermia en la mayoría de los pacientes masculinos y menopausia
prematura en la mayoría de las pacientes femeninas mayores de 30 años.
Ocho ciclos de escBEACOPP se asociaron a una incidencia del 20% de
infecciones de grado 3-4 y a un riesgo del 3% de leucemia aguda
secundaria. Sin embargo, en un estudio aleatorizado de 6 ciclos
comparados con 8 ciclos, se demostró un perfil de efectos secundarios
más favorable con menos ciclos, con una incidencia menor de leucemia y
de síndrome mielodisplásico (0,3% frente a 2,8%) (Lancet
2012;379:1791). Estos efectos secundarios añadidos pueden ser
aceptables en los pacientes de mayor riesgo si pudieran confirmarse
mejores tasas de supervivencia global. En condiciones ideales, en un
futuro próximo se podrá ajustar el tratamiento con más eficacia escalando
hacia tratamientos más tóxicos en el pequeño subgrupo de pacientes con
PET provisional positiva precoz.
4. LPHL. El LPHL se caracteriza por su naturaleza indolente y su

421
 pronóstico favorable. Casi el 80% de los pacientes llega con una
enfermedad en estadio precoz. Se describieron tasas de SLP a los 10 años
del 85% (estadio I) y del 61% (estadio II) y de supervivencia global del
94% (estadio I) y del 97% (estadio II) en un estudio monocéntrico en más
de 100 pacientes tratados entre 1970 y 2005 (J Clin Oncol 2010;28:136).
Los fallecimientos debidos a la enfermedad son infrecuentes y la mayoría
posiblemente estén relacionados con el tratamiento, sobre todo
enfermedades cardíacas y segundas neoplasias malignas. Hay que destacar
que los pacientes con LHPL tienen riesgo de transformación a linfoma de
linfocitos B grandes difuso, sobre todo en el contexto de una enfermedad
intraabdominal. La mayoría de los médicos recomiendan actualmente la
observación tras la resección o sólo IFRT para el tratamiento del LHPL de
estadio precoz. Como la mayoría de los pacientes se atienden por primera
vez con una enfermedad en estadio I localizada en cuello, axila o ingle, la
exposición de los tejidos sanos está relativamente limitada con la IFRT. El
tratamiento de los casos infrecuentes con enfermedad en estadio III a IV
sigue siendo la quimioterapia, habitualmente combinada con rituximab (ya
que habitualmente el LHPL es positivo a la proteína CD-20, siendo el
rituximab un anticuerpo monoclonal específicamente dirigido al CD-20)
(Blood 2013;122:4288). A pesar de que algunos aconsejan usar los
regímenes habituales del LH, como ABVD, se han comunicado resultados
notables con quimioterapia R-CHOP.
5. Linfoma de Hodgkin recurrente. Todos los pacientes menores de 70
años que presentan recaída después de la quimioterapia o la terapia
combinada deben considerarse candidatos para trasplante de células
hematopoyéticas (HCT, hemayopoietic cell transplant) autólogo.
Inicialmente, deben tratarse con uno de los diversos regímenes de rescate
eficaces durante 2-4 ciclos para reducir la carga tumoral. Los regímenes
sin resistencia cruzada como ESHAP (etopósido, metilprednisolona,
citarabina en dosis altas, cisplatino) e ICE (ifosfamida, carboplatino,
etopósido) se asocian a tasas de respuesta del 73-88% en la recidiva del
LH. El tratamiento con GND (gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina
liposomal) es un régimen de rescate (último recurso) razonable para los
pacientes que no son candidatos al trasplante o para los que no responden
a regímenes de rescate basados en platino.
La quimioterapia con dosis altas y con HCT se asocia a tasas de SLP
del 40-50%. El tratamiento de rescate tiene más probabilidades de éxito
en los pacientes cuya remisión inicial duró más de 12 meses, cuyas
recaídas quedan confinadas a focos limitados, sin que se afecte la médula
ósea ni los pulmones en la recaída, y en aquellos que no presentan
síntomas constitucionales. Todavía está por determinar la mejor estrategia
para los pacientes con enfermedad favorable en estadio precoz, tratados
sólo con quimioterapia, con recaídas en los focos iniciales de la
enfermedad. La radiación o la quimioterapia de rescate en dosis
habituales seguida de radiación puede ser adecuado en los pacientes con

422
 una primera remisión de más de 12 meses y una recaída limitada a los
focos iniciales de la enfermedad, reservando el HCT para la segunda
recaída.
Brentuximab vedotina, un anticuerpo anti-CD30 conjugado con un
inhibidor potente de los microtúbulos, la monometil auristatina E
(MMAE), está aprobado para pacientes con recidiva o LH que no
responde (refractario) seguido de, al menos, dos líneas del tratamiento
previo. En un estudio de referencia en fase II, el brentuximab vedotina
lograba una tasa de respuesta global del 75%, con una mediana de SLP de
5,6 meses (J Clin Oncol 2012;30:2183). Entre el 34% de los pacientes
que lograron una respuesta completa, la mediana de la duración de la
respuesta fue de 20,5 meses. La repetición del tratamiento con
brentuximab vedotina en pacientes que respondieron previamente es una
opción y en un artículo reciente se describe una ORR del 60% con una
respuesta completa del 30% (J Hematol Oncol 2014;7:1).
Los pacientes que presentan recidiva tras el tratamiento con
brentuximab vedotina (y otros esquemas de rescate) son candidatos a
ingresar en protocolos específicamente definidos con fármacos
experimentales. En un reciente estudio de expansión de cohortes en fase I
de 23 pacientes con recidiva del LH, el tratamiento con nivolumab, un
anticuerpo que bloquea PD-1, se asoció a una ORR del 87% y a una SLP
del 86% a las 24 semanas. El 78% de los pacientes presentaba recidiva
después del tratamiento con brentuximab vedotina y el 78% tenía recaída
después del HCT (N Engl J Med 2014; Epub sin imprimir). En un estudio
en fase II de bendamustina se documentó una ORR del 53% con una
mediana de SLP de 5,2 meses (J Clin Oncol 2013;31:456). Se ha descrito
una ligera actividad con algunos fármacos nuevos, como panobinostat,
lenalidomida y everolimus. A menudo puede lograrse una paliación de
meses o años con el uso secuencial de monoquimioterapia. La vinblastina,
el clorambucilo, el etopósido oral, el CNNU, la vinorelbina y la
gemcitabina muestran actividad en este contexto.
D. Seguimiento. El 70% de todas las recidivas se produce en los 2 primeros
años tras el tratamiento y menos del 10% ocurre al cabo de 5 años. La
anamnesis y la exploración física sólo detectan el 70-80% del total de
recurrencias y al menos la mitad de ellas se detectan en citas solicitadas por el
paciente para la evaluación de síntomas, no para revisiones de seguimiento.
Una práctica frecuente consiste en realizar una anamnesis con exploración
física cada 3-4 meses durante los 2 primeros años y después cada 4-6 meses
durante los 3 años siguientes. Una radiografía de tórax anual sistemática
durante los 2 primeros años detecta la mayor parte del resto de recurrencias
asintomáticas. Todos los pacientes tratados con radiación cervical o
mediastínica deben someterse a una prueba anual de hormona estimulante del
tiroides o tirotropina (TSH). Las TC probablemente no deban realizarse con
más periodicidad que una anual durante los dos primeros años después del
tratamiento, a lo sumo, y sólo para evaluar la sintomatología a partir de ahí.

423
 Después de 5 años, la anamnesis con exploración física deberá repetirse
anualmente con el fin de detectar selectivamente complicaciones tardías; este
momento es el más conveniente para que el oncólogo o el médico de atención
primaria realicen el seguimiento.
Debe insistirse más en la educación del paciente que en realizar pruebas
de seguimiento sistemáticas. Los pacientes deben estar familiarizados con los
síntomas y con los patrones de recidiva, así como con los signos y síntomas
de las complicaciones tardías, como la afección tiroidea, segundos cánceres y
patología cardíaca. También es esencial educarles sobre la necesidad de
minimizar la exposición al sol, no fumar y disminuir los factores de riesgo
cardiovascular. A las mujeres que reciban radiación mediastínica o axilar se
les debe insistir en que se realicen autoexploraciones mamarias y las
mamografías anuales deben iniciarse 7-10 años después de haber completado
el tratamiento. Debe realizarse una RM mamaria anual junto a una
mamografía anual en las mujeres tratadas con radiación mediastínica o axilar
entre los 10 y los 30 años. También debe considerarse la necesidad de una
TC torácica helicoidal con dosis bajas en los fumadores nuevos o antiguos,
empezando 5 años después del tratamiento con alquilantes y 10 años después
del tratamiento con radiación supradiafragmática. Debe plantearse la
necesidad de una prueba de esfuerzo cardíaca aproximadamente cada 5-10
años después de la radioterapia mediastínica para evaluar la arteriopatía
coronaria.
E. Generalidades
1. Epidemiología y factores de riesgo. Cada año se diagnostican
aproximadamente 9 000 casos de LH en Estados Unidos. En los países
desarrollados el LH presenta una distribución por edad bimodal, de modo
que el primer pico aparece en la tercera década de la vida y el segundo a
partir de los 50 años. La incidencia en los hombres es ligeramente mayor
que en las mujeres. Existe una relación entre el LH y factores que
disminuyen la exposición a patógenos infecciosos a una edad precoz,
como una educación materna avanzada, el orden de nacimiento precoz, un
menor número de hermanos y vivir en residencias unifamiliares. Un
antecedente de mononucleosis infecciosa duplica o triplica el riesgo de LH
y sugiere que el virus de Epstein-Barr (VEB) puede ser un patógeno
etiológico. Aunque en el 30-50% de los pacientes con LH puede
detectarse ADN del VEB en las células HRS, no existen pruebas directas
de su papel etiológico. Los pacientes infectados por el VIH tienen un
riesgo ligeramente mayor de sufrir LH, pero no aumenta el riesgo en otras
patologías asociadas a inmunosupresión crónica. El aumento de la
incidencia en familiares de primer grado, una concordancia significativa
entre gemelos idénticos, pero no en gemelos bivitelinos, y la relación con
ciertos tipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA) sugieren una
predisposición genética para el LH.
2. Biología molecular. La amplificación y el análisis de los genes de células
HRS únicas ha proporcionado pruebas abrumadoras de que al menos el

424
 95% de los casos de LH representan trastornos de linfocitos B
monoclonales. Existen reordenamientos génicos de inmunoglobulinas
clonales en las células HRS tanto del LH clásico como del LHPL.
3. Genética. El análisis citogenético en los ganglios linfáticos afectados por
LH es limitado, debido al escaso número de mitosis que pueden obtenerse
a partir de suspensiones ganglionares y a la incapacidad para atribuir
anomalías a las células malignas. No se ha identificado un marcador
cromosómico específico para el LH, pero se han observado diversas
anomalías numéricas y estructurales en aproximadamente la mitad de los
casos de LH analizados. Los perfiles de expresión génica demuestran que
las variaciones en el microambiente tumoral se correlacionan con los
resultados.

LECTURAS RECOMENDADAS
Ansell SM, Lesokhin AM, Halwani A, et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory
Hodgkin’s lymphoma. New Engl J Med 2014 [Epub ahead of print].
Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in
patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomized, open-label, phase 3 non-
inferiority trial. Lancet 2012;379:1791–1799.
Engert A, Plutschow A, Eich HT, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin’s
lymphoma. N Engl J Med 2010;363:640–652.
Gordon LI, Hong, F, Fisher RI, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without
radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study
coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol 2013;31:684–691.
Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998;329:1506–
1514.
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-
stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2012;366:399–408.
Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients
with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2012;30:2183–2189.

425
I. Linfoma no Hodgkiniano
A. Presentación
1. Subjetiva. Los síntomas de presentación del linfoma no Hodgkiniano
(LNH) varían sustancialmente en función del subtipo anatomopatológico
y de la localización o localizaciones de la enfermedad. Los linfomas
indolentes, como el linfoma folicular (FL, folicular lymphoma) o los
linfomas de linfocitos pequeños (SLL, small lymphocytic lymphoma)
suelen debutar con adenopatías periféricas indoloras o, en ocasiones, con
dolor abdominal, distensión abdominal o lumbalgia relacionada con la
presencia de adenopatías mesentéricas o retroperitoneales voluminosas.
Debido a que en el 20% de los pacientes con FL se producen regresiones
espontáneas, puede que el enfermo describa un antecedente de una
adenopatía que aparece y desaparece. La mayoría de los pacientes con
linfoma indolente se encuentra bien y los síntomas B, como fiebre,
sudores nocturnos que empapan la ropa y pérdida de peso, son
infrecuentes. Los linfomas MALT (mucosa-associated lympoid tissue,
tejido linfoide asociado a mucosas) y los linfomas indolentes en focos
extraganglionares, sobre todo en el estómago y el pulmón, suelen ir
acompañados de síntomas leves relacionados con la localización de la
afectación. Los linfomas indolentes son infrecuentes antes de los 50 años
de edad.
Muchos linfomas agresivos, de los que el más frecuente es el de
linfocitos grandes difuso B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma),
también se manifiestan en forma de adenopatía periférica indolora sin
otros síntomas asociados. La fiebre, los sudores nocturnos o la pérdida de
peso aparecen en aproximadamente el 20% de los pacientes con estadios
avanzados. Las adenopatías retroperitoneales voluminosas son frecuentes
y pueden ser asintomáticas o asociarse a dolor abdominal leve, distensión
abdominal o lumbalgia. Las adenopatías mediastínicas son inusuales,
normalmente en mujeres jóvenes con DLBCL con esclerosis, y pueden
manifestarse con tos, disnea, dolor torácico o, en menos ocasiones, con un
síndrome de vena cava superior (VCS).
Los linfomas de células grandes extraganglionares primarios son
frecuentes y representan el 15-20% de todos los linfomas de células
grandes. Los LNH deben pensarse en el diagnóstico diferencial de una

426
 masa en cualquier órgano hasta que se confirme la anatomía patológica.
Aproximadamente el 50% de los linfomas extraganglionares aparece en el
aparato digestivo, incluyendo el estómago, el intestino, las amígdalas, la
nasofaringe y la orofaringe. Otros focos pueden ser huesos, testículos,
glándula tiroidea, piel, órbita, glándulas salivales, senos, hígado, riñón,
pulmón y sistema nervioso central (SNC).
Los linfomas muy agresivos, linfoblástico y de Burkitt, son poco
frecuentes en la población adulta, pero pueden aparecer con síntomas
agudos y poner en peligro la vida si no se interviene rápidamente. En los
adultos, los linfomas linfoblásticos aparecen con más frecuencia en
hombres jóvenes y con frecuencia se asocian a compromiso respiratorio
agudo debido al tamaño de la adenopatía mediastínica y a los derrames
pleurales o pericárdicos. Los linfomas de Burkitt suelen manifestarse con
dolor abdominal y en ocasiones con obstrucción intestinal asociada a una
adenopatía abdominal voluminosa y a la afectación del intestino.
Los pacientes con linfomas asociados al VIH (normalmente DLBCL o
de Burkitt) a menudo presentan un estadio de enfermedad avanzado,
síntomas B y afectación del hígado, la médula ósea o el SNC. Una
presentación singular de los linfomas asociados al VIH es el derrame
primario (en forma de derrame pleural o ascitis), entidad conocida como
linfoma de cavidades, que se caracterizan por la presencia de LNH a lo
largo de membranas serosas en ausencia de masas tumorales
identificables y con ascitis o derrames pleurales. Los linfomas con
derrame primario y los linfomas del SNC son sumamente infrecuentes en
los pacientes con un tratamiento antirretroviral adecuado.
Subtipos de LNH menos frecuentes a menudo tienen una presentación
clínica singular. Algunos ejemplos son la micosis fungoide, un LNH
cutáneo primario de linfocitos T caracterizado por parches y placas
pruriginosas; el linfoma de células del manto (MCL, mantle cell
lymphoma), que suele observarse en varones de edad avanzada con
hepatoesplenomegalia importante, y el linfoma de la zona marginal
esplénica, que se observa como una esplenomegalia aislada.
2. Objetiva. La exploración física con la documentación exacta del tamaño y
la localización de todos los ganglios aumentados de tamaño, la hipertrofia
amigdalina, la hepatoesplenomegalia y la afectación cutánea es importante
en el momento del diagnóstico inicial en los pacientes con LNH.
Exámenes físicos comparables durante y después del tratamiento
permitirán evaluar la respuesta progresiva sin necesidad de realizar TC
frecuentes. Algunos pacientes con linfomas indolentes suelen mantenerse
en observación sin tratamiento en el momento del diagnóstico,
dependiendo de la etapa clínica y el grado de afectación orgánica de la
enfermedad. Las exploraciones físicas regulares son esenciales para poder
intervenir antes de que se desarrollen síntomas significativos. En todos los
pacientes con linfoma linfoblástico o linfoma de Burkitt debe efectuarse
un examen neurológico detallado en busca de signos sutiles de afectación

427
 del SNC. La afectación activa del líquido cefalorraquídeo, las meninges o
el parénquima cerebral exige una estrategia más intensiva sobre el SNC.
B. Estudio diagnóstico y estadificación. La biopsia tisular adecuada es
fundamental para evaluar y tratar a todos los pacientes con LNH. La
clasificación más reciente de la OMS engloba más de 35 subtipos de LNH y
las neoplasias de linfocitos B representan el 80-90% de los casos (Tabla 26-
1). El tratamiento óptimo exige una subclasificación precisa. Históricamente,
el diagnóstico y la subclasificación obligaban a una biopsia por escisión del
ganglio linfático o, como alternativa, una biopsia quirúrgica de un foco
extraganglionar. Aunque sigue siendo la estrategia de elección, en algunos
casos de LNH, como por ejemplo, SLL, MCL, linfoma linfoblástico y en
ocasiones el DLBCL, ahora es una posibilidad realista lograr un diagnóstico
exacto mediante una biopsia con aguja gruesa. Los linfomas con un
inmunofenotipo singular son los que tienen más posibilidades de
diagnosticarse con precisión con material limitado. En pacientes sin un tejido
fácilmente accesible, lo razonable es empezar por una biopsia con aguja
gruesa guiada radiológicamente.
La inmunohistoquímica (IHQ), que actualmente se realiza de forma
sistemática en la mayoría de los casos nuevos de LNH, suele ser necesaria
para lograr una subclasificación precisa. Ejemplos frecuentes son la
diferenciación de los SLL (CD5+, CD23+) y MCL (CD5+, CD23–), la
presencia de ciclina D1 en los MCL, la verificación del linfoma linfoblástico
con tinciones de desoxinucleotidil-transferasa terminal (TdT) y la
identificación de linfomas de linfocitos T periféricos (PTCL, peripheral T-
cell lymphoma) con expresión aberrante de uno o más marcadores de
linfocitos T CD3, CD4, CD5, CD7 y CD8. Incluso con la ayuda de la IHQ,
los PTCL pueden ser difíciles de diagnosticar, ya que pueden mostrar un
aspecto histológico similar al de un ganglio linfático reactivo benigno y
carecen de un inmunofenotipo característico. Las biopsias en los pacientes en
quienes la historia clínica es sugestiva de linfoma, pero la revisión
histológica inicial y la IHQ mediante citometría de flujo o cortes tisulares
incluidos en parafina no son diagnósticos, deben someterse a pruebas para
receptores de linfocitos T y reordenamientos génicos de cadenas pesadas de
inmunoglobulinas. Los casos en los que el diagnóstico anatomopatológico no
parece compatible con la historia clínica deben ser revisados por un experto
en hematohistopatología.

TABLA 26-1 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud

de los LNH
Neoplasias de linfocitos B
Leucemia linfoblástica/linfoma de precursores de linfocitos Ba
Neoplasias de células maduras
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
Leucemia prolinfocítica de linfocitos B

428
 Linfoma linfoplasmocíticob
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal del tipo tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica
Leucemia de células pilosas (tricoleucemia)
Linfoma difuso de linfocitos B grandes
Subtipos: linfoma mediastínico (tímico), intravascular, de cavidades
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma de células plasmáticas
Neoplasias de linfocitos T
Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de linfocitos T
Neoplasias de células citolíticas (NK) y de linfocitos T maduros
Leucemia prolinfocítica de linfocitos T
Leucemia linfocítica granular grande de linfocitos T
Leucemia de células citolíticas (NK)
Linfoma de linfocitos T/células citolíticas extraganglionar, de tipo nasal (linfoma angiocéntrico)
Micosis fungoideb
Síndrome de Sézary
Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T
Linfoma periférico de linfocitos T (inespecífico)b
Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (HTKV1+)b
Linfoma sistémico de linfocitos grandes anaplásico (tipos celulares T y null)b
Linfoma anaplásico cutáneo primario de linfocitos grandesb
Linfoma subcutáneo de linfocitos T de tipo paniculitis
Linfoma intestinal de linfocitos T de tipo enteropatía
Linfoma hepatoesplénico de linfocitos T γ/δ

LNH, linfoma no Hodgkiniano; NK, natural killer (citolíticas naturales).

aLa clasificación de las leucemias agudas se ampliará en la clasificación de las neoplasias de precursores de
los linfocitos T y B, incorporando rasgos inmunofenotípicos y genéticos.
bNo se enumeran las variantes morfológicas y/o clínicas de estas enfermedades con el fin de que la
presentación sea más clara y sencilla.

TABLA 26-2 Sistema de estadificación de Ann Arbor

Estadio Descripción
Estadio I Afectación de una sola región ganglionar (I) o de un solo órgano o foco
extraganglionar (IE)
Estadio II Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II)
o afectación localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIE)
Estadio III Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III) o afectación
localizada de un órgano o foco extraganglionar (IIIE) o del bazo (IIIS) o de
ambos (IIISE)
Estadio IV Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos extraganglionares con o sin
afectación ganglionar asociada

El estudio diagnóstico adicional después de una biopsia diagnóstica consta

429
 de una anamnesis y una exploración física con documentación de la presencia
de adenopatías, hepatoesplenomegalia, estado general del paciente, presencia
de síntomas B, determinaciones de laboratorio, estudios radiológicos y, en la
mayoría de los casos, una biopsia de la médula ósea. Las determinaciones de
laboratorio necesarias son: hemograma completo, pruebas funcionales
hepáticas y determinaciones de calcio, creatinina y lactatodeshidrogenasa
(LDH). Las citopenias suelen indicar afectación de la médula ósea o, con
menos frecuencia, hiperesplenismo. La LDH es un factor pronóstico
importante en el International Prognostic Index (IPI). Si la LDH está elevada,
se deberá obtener el valor de ácido úrico para evaluar la posibilidad de un
síndrome de lisis tumoral. El cribado para el VIH está indicado en los
pacientes con LNH agresivos. El sistema de estadificación de Ann Arbor,
diseñado inicialmente para el linfoma de Hodgkin, también se usa para
estadificar los LNH (Tabla 26-2). Se han propuesto sistemas de
estadificación alternativos, pero nunca se han adoptado. Para lograr una
estadificación adecuada, se necesita una TC de tórax, abdomen y pelvis, así
como biopsias de médula ósea bilaterales. No siempre es necesario evaluar la
médula ósea en los pacientes de edad avanzada y asintomáticos con linfomas
indolentes si el hemograma completo es normal, ya que es poco probable que
los hallazgos modifiquen el tratamiento de la enfermedad. La PET/TC ha
mejorado la precisión de la estadificación inicial y la valoración de la
respuesta y se incorpora de rutina en los pacientes con subtipos agresivos de
LNH. El papel de la PET/TC en los linfomas indolentes sigue siendo motivo
de debate, aunque puede ser de utilidad en los pacientes con datos dudosos en
la TC y en los que parecen tener una enfermedad localizada en el momento
de la presentación, en el que la detección de focos adicionales podría
modificar el tratamiento. La PET/TC también es útil para identificar áreas
con sospecha de transformación, y aunque no debe reemplazar el cometido de
la biopsia, facilita la dirección del foco más conveniente para la biopsia. Los
pacientes con linfoma linfoblástico o de Burkitt deben someterse a una
punción lumbar. Cuando está afectado el anillo de Waldeyer, debe plantearse
la realización de una endoscopia alta o gastrointestinal alta, debido a la
elevada incidencia de afectación gástrica en estos pacientes.
C. Tratamiento y pronóstico
1. Linfomas indolentes. El Follicular Lymphoma International Prognostic
Index (FLIPI) describe cinco factores de mal pronóstico independientes:
edad igual o superior a 60 años, estadio III o IV, afectación de más de
cuatro áreas ganglionares, LDH elevada y valor de hemoglobina < 12
mg/dl (Blood 2004;104:1258). La supervivencia global a los 10 años en
los pacientes con tres o más factores de riesgo, según el FLIPI, es del
35%, comparada con el 70% en los pacientes con uno o ningún factor de
alto riesgo. El FLIPI sigue siendo pronóstico en la era del rutuximab (Ann
Oncol 2013;24:441). A pesar de la notable mejoría de los resultados
recientes para el FL, sigue sin observarse una estabilización de las curvas
de supervivencia libres de incidentes con el uso de quimioterapia y aún

430
queda por conseguir la «curación».
a. Estadios I o II. El diagnóstico del linfoma indolente en un estadio
limitado es poco frecuente, debido a la mejoría de la sensibilidad de
los estudios de estadificación como TC, PET/TC y el uso de la
citometría de flujo para evaluar las muestras de médula ósea. La
observación, la radioterapia del campo afectado (IFRT), la
monoterapia con rituximab, la combinación de rituximab y
quimioterapia y las terapias con modalidades combinadas con
rituximab con o sin quimioterapia con IFRT son opciones para los
pacientes con esta presentación tan inusual. No se han llevado a cabo
estudios aleatorizados en los que se comparen estas estrategias y las
decisiones terapéuticas deben basarse en la localización y en el
volumen de la enfermedad, así como en la edad del paciente, de modo
que se prefieren las estrategias más radicales en los pacientes más
jóvenes y en aquellos con una enfermedad voluminosa en estadio I y
II.
Los linfomas MALT gástricos y de otras localizaciones
extraganglionares suelen manifestarse con una enfermedad en estadios
iniciales. Los linfomas MALT gástricos parece que se producen como
resultado directo de la estimulación antigénica secundaria a infección
por Helicobacter pylori. Aproximadamente el 80% de los pacientes
con linfoma MALT gástrico logrará una remisión completa de la
enfermedad con el tratamiento adecuado para H. pylori, como
antibióticos e inhibidores de la bomba de protones. Los estudios a
largo plazo han demostrado una duración excelente de estas
remisiones y el 80-90% de los pacientes mantienen la remisión
histológica continua (J Clin Oncol 2005;23:8018; Gut 2012;61:507).
Para el subgrupo de pacientes con linfoma MALT gástrico que no
responden al tratamiento para H. pylori o que recaen después de él o
que son negativos para H. pylori, los resultados de la IFRT son
excelentes, y en una serie se menciona una libertad de fracaso del
tratamiento a los 10 años y una supervivencia global del 88% y del
70%, respectivamente (Ann Oncol 2013;24:1344). Otras
presentaciones extraganglionares aisladas, como la glándula salival, la
glándula tiroidea, la mama, la conjuntiva o un foco cutáneo aislado,
también se tratan eficazmente con IFRT en dosis bajas (30 Gy). La
transformación de los linfomas MALT en linfomas agresivos de
células grandes se produce en una minoría de pacientes, pero pueden
ser resistentes al tratamiento.
b. Estadio III o IV. A pesar de existir numerosos tratamientos eficaces,
aunque hasta la fecha «no curativos», nunca han existido pruebas
objetivas de que una intervención precoz, comparada con una
«conducta expectante», mejore la supervivencia global en los pacientes
asintomáticos (Lancet Oncol 2014;15:424). Un subgrupo de pacientes
con linfomas indolentes no tendrá indicaciones para tratamiento una

431
vez transcurridos más de 15 años desde el diagnóstico. Los pacientes
de edad avanzada y asintomáticos y con una enfermedad poco
voluminosa pueden todavía tratarse mejor mediante una observación
rigurosa hasta la progresión. El tratamiento habitual (estándar) actual
para los pacientes con linfomas indolentes que necesitan tratamiento
consiste en una combinación de rituximab y quimioterapia. La
estrategia terapéutica ha cambiado recientemente tras la publicación de
un estudio aleatorizado en el que se demuestra una mejoría
significativa de la duración de la remisión y del perfil de efectos
secundarios con bendamustina y rituximab (BR) comparado con R-
CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina,
prednisona) (Lancet 2013;381:1203). El estudio BRIGHT publicado
recientemente, en el que se comparaba BR con R-CHOP y R-CVP
(rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) no se mostró
inferior en el grupo con BR comparado con los grupos de
quimioterapia estándar (OR 97% frente a 91%) (Blood
2014;123:2944). Se necesita un seguimiento más prolongado para
realizar comparaciones de supervivencia libre de progresión (SLP) y
supervivencia global.
A menudo se adopta el mantenimiento del rituximab tras la
quimioinmunoterapia de primera línea basándose en los datos que
demuestran una mejoría de la SLP comparada con la observación
(59% frente a 43% a los 6 años); sin embargo, aún no se ha descrito
beneficio alguno en la supervivencia global (Lancet 2011;377:42). Los
estudios previos utilizaron diversos protocolos de mantenimiento,
como una dosis cada 3 meses durante 2 años, cuatro dosis semanales
cada 6 meses durante 2 años, cuatro dosis semanales a los 3 y 9 meses
después de haber completado la quimioinmunoterapia y una dosis cada
2 meses durante 8 meses, aunque se comprobaron en pacientes que
presentaron recaídas. Para el tratamiento de primera línea, el protocolo
de mantenimiento con la mayoría de los datos consiste en rituximab
cada 2 meses durante 2 años. No existen datos convincentes para
recomendar el rituximab de mantenimiento más allá de los 2 años. Los
efectos secundarios del rituximab son leves y se limitan
fundamentalmente a reacciones asociadas a la infusión, como fiebre,
escalofríos, mialgias, hipotensión transitoria y, rara vez,
broncoespasmo.
Una estrategia alternativa en los pacientes de edad avanzada y con
una enfermedad poco voluminosa y en aquellos con enfermedades
asociadas graves consiste en monoterapia con rituximab en cuatro
dosis semanales. El papel del rituximab de mantenimiento es más
controvertido tras la inducción con rituximab. Sin embargo, el perfil
de escasos efectos secundarios y las implicaciones de una mejoría de
la calidad de vida podrían, en teoría, justificar el papel del rituximab
de mantenimiento después de los tratamientos de primera línea con

432
 quimioinmunoterapia y rituximab.
c. Recidiva. Existen numerosas opciones eficaces para el linfoma
indolente recurrente. Si la primera remisión duró más de 1-2 años, los
pacientes suelen responder al mismo régimen administrado como
tratamiento de primera línea. Sin embargo, las duraciones de la
remisión suelen ser más breves con cada tratamiento posterior. Todos
los fármacos descritos previamente son activos en las recaídas. Los
pacientes con enfermedad local sintomática pueden recibir radiación.
Se han documentado tasas de respuesta de aproximadamente el 80%
con productos de radioinmunoterapia (RIT) como Zevalin®
(ibritumomab tiuxetán), un anticuerpo monoclonal anti-CD20
conjugado con el radioisótopo [90Y]. A pesar de los resultados
prometedores iniciales de la RIT, esta estrategia está infrautilizada por
el temor a que dañe las células pluripotenciales (células madre) y por
el riesgo de que se desarrollen leucemias secundarias.
Un tratamiento apasionante para los linfomas indolentes consiste en
la terapia dirigida con fármacos que alteran la vía del receptor de
linfocitos B (BCR). El idelalisib, un inhibidor de la isoforma delta de
la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) por vía oral, recibió recientemente
la aprobación para el tratamiento del linfoma folicular y el SLL. Están
investigándose otros fármacos dirigidos contra el BCR, como los
inhibidores de la BTK (tirosina-cinasa de Bruton) y de la SYK
(tirosina-cinasa esplénica). La lenalidomida, un fármaco oral con
propiedades inmunomoduladoras singulares, posee una actividad
significativa en el linfoma folicular.
Los trasplantes de células madre son otra opción en el linfoma
indolente recurrente. El único estudio aleatorizado de trasplante
autólogo frente a quimioterapia estándar para el linfoma indolente
recurrente demostró una mejoría de la SLP y de la supervivencia
global en el grupo de trasplante. Las tasas de mortalidad asociadas al
tratamiento para los trasplantes alogénicos han disminuido
notablemente gracias al uso de una menor intensidad de
acondicionamiento, aunque las complicaciones graves de la
enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica siguen limitando
esta estrategia a pacientes con remisiones breves o con enfermedad
que no responde tras las estrategias convencionales. En la era de los
tratamientos novedosos dirigidos para el LNH indolente, ha
disminuido el número de trasplantes de células madre y lo más
probable es que su uso siga disminuyendo.
2. Linfomas agresivos. Los linfomas agresivos más frecuentes son el de
células grandes, el de células del manto, de Burkitt y linfoblástico. Los
linfomas de linfocitos T periféricos (PTCL, peripheral T-cell lymphoma)
representan un espectro de subtipos distintos que suelen comportarse de
un modo agresivo. Los PTCL suponen aproximadamente el 10% de todos

433
los linfomas. Las estrategias estándar y los pronósticos varían en cada uno
de ellos y se describen por separado.
a. Linfoma de células grandes en estadio I o II. El tratamiento habitual
actual para el linfoma de células grandes en estadio limitado y no
voluminoso consiste en tres ciclos de R-CHOP seguidos de IFRT. En
un estudio en fase II de esta estrategia se demostró una SLP y una
supervivencia global a los 4 años del 88% y el 92%, respectivamente
(J Clin Oncol 2008;26:2944). El seguimiento a largo plazo de un
estudio previo en el que se comparaba quimioterapia más IFRT con
ocho ciclos de CHOP no demostró ventaja alguna de la IFRT más allá
de los 9 años debido a un exceso de recidivas tardías del linfoma en el
grupo de radiación (J Clin Oncol 2004;22:3032). Estos resultados han
conducido a recomendaciones para considerar seis ciclos de R-CHOP,
con o sin IFRT, como una estrategia alternativa, sobre todo en
pacientes de edad avanzada y en aquellos con características de alto
riesgo, como una elevación de la LDH.
El linfoma mediastínico primario de linfocitos B, un subtipo
singular del linfoma de células grandes que afecta de modo
característico a mujeres jóvenes, tradicionalmente no ha respondido
bien a la quimioterapia sola. La quimioinmunoterapia suele ir seguida
de una radiación mediastínica de consolidación. Dada la infrecuencia
de esta enfermedad, no existen estudios aleatorizados. Sin embargo, en
un estudio prospectivo pequeño en fase II de EPOCH-R (etopósido,
prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina y rituximab)
con dosis de infusión ajustada y sin radiación se observaron resultados
sobresalientes, con una supervivencia libre de incidentes y una
supervivencia global del 93% y el 97%, respectivamente, con una
media de 5 años (N Engl J Med 2013;368:1408).
b. Linfoma de células grandes en estadio III o IV. El tratamiento
habitual (estándar) para el DLBCL en estadio avanzado sigue siendo
seis ciclos de R-CHOP. Varios estudios están evaluando el efecto de
añadir nuevos fármacos con actividad conocida en un subtipo concreto
de DLBCL (linfocitos B de centro germinal o de centro no germinal)
al R-CHOP. Parece probable que los tratamientos futuros variarán
dependiendo de la célula de origen del DLBCL. Los pacientes con
translocaciones de C-Myc y en concreto los pacientes con linfomas
«doble hit» (translocaciones duales de C-Myc más BCL2 o, con menos
frecuencia, BCL6) tienen un pronóstico significativamente peor. Se
desconoce el mejor tratamiento para estos casos tan desafiantes. Están
llevándose a cabo estudios para evaluar el papel del EPOCH-R con
dosis ajustada.
El tratamiento intratecal profiláctico o el metotrexato en dosis altas
debe plantearse en pacientes con afectación testicular, orbitaria,
epidural, de senos paranasales o extensa de la médula ósea y con
elevación de la LDH. Estas presentaciones conllevan un riesgo alto de

434
 recidiva en el SNC, habitualmente meníngea. Se desconoce cuál es el
mejor tratamiento para la profilaxis, aunque las comparaciones de
estudios cruzados retrospectivos pueden sugerir un menor número de
recurrencias con el metotrexato en dosis altas (Cancer
2010;116:4283). Los pacientes con linfoma primario del SNC deben
tratarse con protocolos especializados con metotrexato en dosis altas,
citarabina y rituximab, considerándose el trasplante autólogo de
células madre (ASCT, autologous stem cell transplant) de
consolidación en los candidatos (J Clin Oncol 2013;31:3061). El
tratamiento con metotrexato en dosis altas combinado con radioterapia
cerebral total (WBRT, whole brain radiotherapy) aumenta la
incidencia de defectos cognitivos y debe evitarse siempre que sea
posible. La WBRT como modalidad única suele reservarse para los
pacientes de edad avanzada cuando no son candidatos para recibir
quimioterapia.
El International Prognostic Index (IPI) ayuda a predecir el
pronóstico en pacientes concretos con linfoma de células grandes en
estadios avanzados. La presencia o ausencia de cinco factores de mal
pronóstico independientes (edad superior a 60 años, estadios de
enfermedad III o IV, más de un foco extraganglionar, grado funcional
igual o mayor de dos y elevación de la LDH) predicen de forma eficaz
el riesgo de recidiva y de fallecimiento por el linfoma después de la
quimioterapia estándar. En los pacientes tratados con R-CHOP, las
tasas de supervivencia global a los 3 años según el IPI son de
aproximadamente el 87% para los pacientes con 0-1 factores de riesgo,
del 75% para los pacientes con 2 factores de riesgo y del 56-59% para
aquellos con 3 o más factores de riesgo (J Clin Oncol 2010;28:2373).
El subtipo de linfocitos B de centro no germinal (no-GCB), conocido
también como linfocito B activado (ABC, activated B-cell), se asocia a
un peor pronóstico comparado con el GCB. La inmunohistoquímica
aplicando los criterios de Hans (CD10, bcl-6, MUM1) como sustituto
del perfil molecular discrimina adecuadamente los subtipos, con tasas
de supervivencia global a los 5 años del 76% para el grupo de GCB,
comparado con el 34% para el grupo no-GCB (Blood 2004;103:275).
Hasta la fecha no se ha adoptado un instrumento pronóstico revisado
dirigido por la expresión de un biomarcador.
c. Linfoma de Burkitt. Los linfomas de Burkitt tienen mal pronóstico
con la quimioterapia R-CHOP estándar, por lo que están indicados los
tratamientos intensivos de corta duración. La mayoría de los
protocolos vigentes prescriben cuatro a seis ciclos de quimioterapia,
con dosis intensivas de alquilantes como ciclofosfamida o ifosfamida,
vincristina, antraciclinas y metotrexato en dosis altas, alternando con
dosis altas de citarabina y etopósido. Se han mencionado tasas de
supervivencia libre de incidentes a los 2 años del 70-90% con esta
estrategia. La profilaxis del SNC con metotrexato intratecal y

435
 citarabina es un componente esencial del tratamiento. Los pacientes
con elevación de la LDH y una enfermedad voluminosa deben ser
tratados con alopurinol o rasburicasa y una hidratación enérgica
durante la instauración del tratamiento para minimizar el riesgo de lisis
tumoral.
d. Linfoma linfoblástico. El tratamiento de este linfoma infrecuente
pero sumamente agresivo debe constar de quimioterapia combinada
intensiva y de profilaxis del SNC. La mayoría de los centros usa
actualmente tratamientos modelados después de regímenes para la
leucemia linfoblástica aguda (LLA) con inducción, consolidación y
mantenimiento con una duración total del tratamiento de 2-3 años. Las
tasas de supervivencia con esta estrategia son de aproximadamente el
60%.
e. Linfoma de células del manto. El linfoma de células del manto
(MCL) se comporta a menudo de un modo agresivo y se caracteriza
por múltiples recurrencias, aunque en un subgrupo de pacientes la
enfermedad sigue una evolución más indolente. El MCL se produce
con más frecuencia en hombres de más de 60 años. Las estrategias
intensivas, como R-hiperCVAD (rituximab, ciclofosfamida en dosis
altas, vincristina, doxorrubicina, dexametasona) alternada con
metotrexato en dosis altas y ara-C se asocian a remisiones y
supervivencias más prolongadas que con R-CHOP y R-CVP, pero no
se han demostrado estabilizaciones en la SLP. El ASCT de
consolidación en la primera remisión se asociaba a una SLP a los 5
años de aproximadamente el 60% (J Clin Oncol 2009;27:6101). El
tratamiento con un régimen menos intensivo de bendamustina y
rituximab se asociaba a una media de SLP de casi 3 años. Las tasas
favorables de SLP y de supervivencia global asociadas a regímenes
novedosos sin trasplante junto con la disponibilidad de varios fármacos
activos en las recaídas ha desafiado el papel del trasplante. La
administración de rituximab de mantenimiento se ha convertido en
habitual, aunque no se ha descrito su papel tras el rituximab y la
bendamustina.
f. Linfoma asociado al VIH. Las estrategias terapéuticas han cambiado
con la aparición de la terapia antirretroviral de gran actividad
(HAART, highly active antirretroviral therapy). Antiguamente, la
mayoría de los médicos estaba a favor de la quimioterapia en dosis
bajas, ya que los estudios en los que se comparaba el tratamiento con
dosis bajas o dosis estándar mostraban una respuesta y tasas de
supervivencia similares, así como más efectos secundarios con la dosis
estándar. Estas prácticas han dejado de seguirse. Algunas pruebas
sugieren que el R-EPOCH es el régimen óptimo para el DLBCL
asociado al VIH. No existen datos aleatorizados, pero debe
considerarse la profilaxis del SNC en todos los pacientes con linfomas
asociados al VIH.

436
 g. Linfoma periférico de linfocitos T. El tratamiento óptimo de los
PTCL sigue sin conocerse. El régimen CHOP se asocia a una tasa de
curación aproximada del 30%. Se están llevando a cabo numerosos
estudios clínicos para evaluar combinaciones de fármacos nuevas con
los regímenes existentes.
h. Recaídas. Los pacientes de menos de 70-75 años sin enfermedades
simultáneas de importancia deben considerarse candidatos a un
tratamiento con dosis altas y trasplante autólogo o alogénico de células
madre en la recidiva. Existen varios regímenes de rescate eficaces,
como la citorreducción previa al trasplante, y que consisten sobre todo
en ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido), ESHAP (etopósido,
metilprednisolona, citarabina en dosis altas, cisplatino) o DHAP
(dexametasona, citarabina en dosis altas y cisplatino). El rituximab se
añade normalmente a estos regímenes en los pacientes con linfomas de
linfocitos B. Datos recientes sugieren que el régimen R-DHAP es
mejor que el R-ICE en los pacientes con DLBCL del subtipo GCB (J
Clin Oncol 2011;29:4079). En los pacientes con recidiva
quimiosensible, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5
años después del trasplante es de aproximadamente el 50%, mientras
que en los pacientes con recidiva refractaria es inferior al 15%. El
trasplante de células madre alogénicas debe considerarse en pacientes
con una duración de la remisión inferior a 1 año después del
tratamiento inicial, enfermedad refractaria en recidiva y todos los
pacientes con linfoma linfoblástico o de Burkitt recurrente. Las
opciones terapéuticas para los que no son candidatos a trasplante son
gemcitabina, oxaliplatino ± rituximab; lenalidomida ± rituximab
(sobre todo en el subtipo no-GCB DLBCL) y bendamustina ±
rituximab.
D. Complicaciones
1. Asociadas al tratamiento. La mayoría de las terapias de primera línea
para los linfomas indolentes se tolera bien, con un riesgo mínimo de
efectos secundarios graves. La mayoría de los pacientes presenta síntomas
moderados a graves asociados a la infusión, como fiebre, escalofríos,
disnea e hipotensión, durante la administración de la primera dosis de
rituximab. Estos efectos adversos son infrecuentes con las dosis
posteriores. El rituximab casi nunca se ha asociado a reactivación de
hepatitis B. Se recomienda la administración simultánea de entecavir a los
pacientes con anticuerpos positivos (J Clin Oncol 2013;31:2765).
Las posibles complicaciones de la quimioterapia CHOP son: caída del
pelo, un riesgo moderado de fiebre y neutropenia, náuseas y vómitos
mínimos si se usan antieméticos antagonistas de la serotonina, neuropatía
secundaria a los alcaloides de la vinca, miocardiopatía asociada a
antraciclinas y, en raras ocasiones, cistitis hemorrágica asociada a la
ciclofosfamida. Las directrices actuales de la American Society of
Clinical Oncology (ASCO) recomiendan la administración profiláctica de

437
factores estimulantes de las colonias hematopoyéticas en pacientes
mayores de 65 años tratados con CHOP (J Clin Oncol 2006;24:3187).
Otro escenario clínico que podría justificar el uso profiláctico de factores
de crecimiento es el paciente con una afectación extensa de la médula y
citopenias en el momento del diagnóstico.
Los regímenes de primera línea para los linfomas linfoblástico y de
Burkitt así como la mayoría de los regímenes de rescate para el LNH
agresivo recurrente provocan efectos secundarios importantes asociados a
ellos, y en particular, citopenias y aumento del riesgo de infecciones
potencialmente mortales. Junto a estos regímenes deben administrarse
factores de crecimiento profilácticos. La insuficiencia renal y la mucositis
son frecuentes con los regímenes que contienen metotrexato en dosis
altas. Los efectos secundarios cerebelosos, la somnolencia y, con menos
frecuencia, el coma se han descrito con dosis altas de citarabina, sobre
todo en pacientes de edad avanzada. Estos regímenes deben administrarse
en el ámbito hospitalario con una monitorización rigurosa de los
electrolitos, la creatinina y el equilibrio hídrico.
Los pacientes con linfoma linfoblástico o de Burkitt en estadio
avanzado corren un riesgo significativo de sufrir lisis tumoral aguda
durante la instauración del tratamiento. Los pacientes con elevación de la
LDH o la creatinina son los que tienen el riesgo máximo. Las
complicaciones de la lisis tumoral son: hiperpotasemia, hiperfosfatemia,
hiperuricemia, insuficiencia renal, hipocalcemia y fallecimiento. Durante
2-3 días debe administrarse una hidratación intravenosa intensa (250-500
ml/h). Debe evitarse la administración de bicarbonato. Aunque la
alcalinización de la orina mejora la excreción de ácido úrico, la
alcalinidad sistémica aumenta la probabilidad de hipocalcemia, lo que en
ocasiones provoca tetania y arritmias cardíacas. Antes de iniciar la
quimioterapia debe administrarse alopurinol o rasburicasa y en caso de
que se administre alopurinol debe mantenerse durante 10-14 días. Si no
puede mantenerse un flujo de orina alto, puede que sea preciso realizar
hemodiálisis urgente para tratar y prevenir la aparición de anomalías
bioquímicas potencialmente mortales.
El síndrome mielodisplásico (SMD) asociado al tratamiento y la
leucemia mielógena aguda (LMA) secundaria son complicaciones tardías
infrecuentes, pero devastadoras, del tratamiento para los LNH. Estas
complicaciones pueden aparecer en pacientes con linfomas indolentes
como consecuencia de años de tratamiento alquilante intermitente.
También aumenta el riesgo de SMD/LMA después del trasplante de
células madre, ya que hasta un 12% de los pacientes desarrolla esta
complicación con una mediana de 4 años después del trasplante. La
mayoría tiene cariotipos complejos, con deleciones (pérdidas) en los
cromosomas 5 y 7. El pronóstico es funesto. Fármacos de
radioinmunoterapia como Zevalin® (ibritumomab tiuxetán) también
pueden asociarse a un mayor riesgo de SMD y LMA, sobre todo en los

438
 pacientes tratados previamente con intensidad.
2. Asociados a la enfermedad. La mayoría de los pacientes con linfomas
indolentes están asintomáticos en el momento de la presentación y no
sufren complicaciones significativas de la enfermedad hasta los estadios
finales. En ocasiones, un linfedema asociado a adenopatía pélvica o la
hidronefrosis asociada a adenopatía retroperitoneal puede precisar un
tratamiento urgente. Tanto la radioterapia como la quimioterapia son
modalidades eficaces en este contexto.
Los pacientes con histologías agresivas presentan en ocasiones
complicaciones graves asociadas a la enfermedad, sobre todo los que
tienen linfoma linfoblástico o de Burkitt. Entre estas complicaciones se
encuentran: obstrucción de las vías respiratorias secundaria a adenopatía
paratraqueal, taponamiento cardíaco, paraplejía secundaria a compresión
medular, hemorragia digestiva, obstrucción o perforación intestinal,
síndrome de vena cava superior (VCS), obstrucción ureteral, neuropatías
craneales o radiculopatías asociadas a afectación meníngea y, en contadas
ocasiones, nefropatía por hipercalcemia o ácido úrico. Cuando aparecen
estas complicaciones en la presentación inicial o en la primera recaída, es
imperativo instaurar rápidamente la quimioterapia. En los pacientes con
enfermedad en estadios avanzados o refractaria, estas complicaciones
suelen ser mortales y lo más adecuado es el tratamiento sintomático.
E. Seguimiento. Los objetivos del seguimiento son tranquilizar al paciente,
detectar los LNH recurrentes o progresivos y monitorizar las complicaciones
a largo plazo del tratamiento. Los planes asistenciales de supervivencia
proporcionan resúmenes y guías terapéuticas y pueden ser útiles cuando se
trasladan los cuidados al médico de atención primaria. La ansiedad y la
depresión, asociadas a menudo al temor a la recidiva, son frecuentes en el
período inicial. Pueden ser necesarios los consejos individuales, los grupos de
apoyo y, en ocasiones, el uso a corto plazo de antidepresivos.
Como ya se ha mencionado, los pacientes asintomáticos con linfoma
indolente suelen mantenerse en observación sin tratamiento. El seguimiento
adecuado de estos pacientes consiste en realizar una anamnesis y una
exploración física cada 3-4 meses, junto con un hemograma completo,
determinación de LDH y del valor de creatinina una o dos veces al año. Los
pacientes con enfermedad intraabdominal significativa, pero sin adenopatías
periféricas, pueden beneficiarse de una TC abdominal y pélvica anual. Aparte
de una monitorización rigurosa, hay que instruir a los pacientes para que
comuniquen los posibles síntomas de progresión, como adenopatías nuevas o
que aumentan de tamaño, dolor abdominal o de espalda, distensión
abdominal, edema de extremidades inferiores o síntomas B. Debido a la
naturaleza recurrente de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con
linfoma indolente necesita un seguimiento de por vida con un oncólogo.
En los pacientes con linfomas agresivos que logran la remisión con el
tratamiento inicial, se han revisado recientemente las recomendaciones
relativas a la estrategia óptima para reflejar el hecho de que la inmensa

439
 mayoría de las recidivas no se detectan mediante las tomografías de rutina y
que las tomografías de vigilancia no son equivalentes para la detección
precoz y para mejorar la supervivencia. La mayoría de las recurrencias de los
LNH agresivos se producen en los 2 primeros años tras el tratamiento y rara
vez después de transcurridos 5 años. Los focos de recurrencia incluyen, al
menos, uno de los focos afectados previamente en el 75% de los casos y sólo
hay focos nuevos en el 25%. Una estrategia razonable para el seguimiento de
estos pacientes consiste en realizar una anamnesis y una exploración física
cada 3 meses durante 2 años y cada 6 meses durante los 3 años siguientes,
con hemogramas completos y determinaciones de LDH en cada consulta.
Probablemente no sea necesario realizar las tomografías más de una vez al
año durante los 2 primeros años, y sólo para evaluar la aparición de síntomas
nuevos durante 3-5 años. Las TC sistemáticas pueden no estar indicadas en
todos los pacientes con riesgo de recurrencia bajo, incluidos aquellos sin
características de riesgo elevado en el momento del diagnóstico.
F. Generalidades
1. Epidemiología y factores de riesgo. En 2014 se calculaba que había 70
800 casos nuevos de LNH. Entre 2002 y 2011, la tasa de incidencia anual
de LNH aumentó en un 0,5% anual, lo que supone un declive si se
compara con las tres décadas precedentes. Las tasas de mortalidad han
estado disminuyendo un promedio de 2,7% cada año desde 2001 hasta
2010. La incidencia de LNH es ligeramente mayor en los hombres que en
las mujeres y aumenta exponencialmente con la edad. Algunos patógenos
infecciosos, como el VEB, el VIH, el virus de la leucemia de linfocitos T
humanos (HTLV)-1, H. pylori, el virus de la hepatitis C y VHH8, están
claramente relacionados con la patogenia de ciertos subtipos de LNH.
Otros patógenos infecciosos, como Clamydia psittaci y Borrelia
burgdorferi muestran asociaciones discrepantes, con gran variabilidad
geográfica. Otros factores asociados a un aumento significativo del riesgo
de LNH son los trastornos autoinmunitarios, sobre todo del síndrome de
Sjögren y la artritis reumatoide, aunque es difícil separar los efectos de los
fármacos inmunosupresores usados para tratar estas enfermedades de la
enfermedad autoinmunitaria basal. Los inhibidores del factor de necrosis
tumoral (TNF) se han asociado a linfomas de linfocitos T, sobre todo del
subtipo de linfocitos T hepatoesplénicos. Se han mencionado asociaciones
inconstantes con pesticidas, tintes para el pelo, ciertos trabajos, el
tabaquismo, el consumo de alimentos ricos en grasas animales y las
transfusiones sanguíneas.
2. Biología molecular. Determinados linfomas tienen translocaciones
distintivas que provocan una expresión no regulada de genes, que da lugar
a una alteración de la señalización apoptótica y a una disregulación del
ciclo celular. La mayor parte de los casos de linfoma folicular contiene
una translocación cromosómica t(14;18), que produce una disrregulación
del gen bcl-2, uno de los genes más importantes de la apoptosis. La
sobreexpresión de bcl-2 parece inhibir la muerte celular. Una

440
 supervivencia celular ampliada puede aumentar la oportunidad de que la
célula adquiera defectos genéticos en genes de crecimiento y
proliferación. Se han descrito numerosas translocaciones y anomalías de la
expresión génica en los LNH, pero van más allá del objetivo de este
capítulo. Ejemplos de anomalías mejor caracterizadas son la translocación
t(8;14) en la mayoría de los linfomas de Burkitt, que provoca una
disregulación del oncogén c-myc, y una translocación t(11;14) en la
mayoría de los LCM con disregulación de bcl-1 y sobreexpresión de la
ciclina D1.
3. Patogenia. Los linfomas representan un amplio conjunto de enfermedades
singulares que muestran heterogeneidad, incluso dentro de subtipos
concretos, a nivel genotípico, fenotípico, morfológico y clínico. Los
avances en los perfiles de expresión génica alcanzados durante la última
década fueron cruciales para identificar que subtipos diferentes del
linfoma se asemejan a sus células de origen. La expansión más reciente de
las tecnologías de secuenciación han sido una parte integral del mejor
conocimiento de los impulsores genéticos y epigenéticos en la
linfomagénesis que finalmente conducen al desarrollo de estrategias
dirigidas racionales. Uno de los avances más apasionantes en el linfoma
ha sido la reciente aprobación de nuevos fármacos como el ibrutinib y el
idelalisib que se dirigen contra cinasas anterógradas cruciales en la vía del
receptor de linfocitos B (BCR) que se activan de forma tónica y crónica,
contribuyendo a la viabilidad y la resistencia tumoral.
G. Focos experimentales actuales. Algunos ejemplos de las investigaciones en
marcha dirigidas a mejorar el tratamiento son:
1. Evaluación continuada de inhibidores dirigidos a la vía del receptor de
linfocitos B (p. ej., BTK, PI3K, SYK).
2. Desarrollo de una terapia génica adoptiva usando anti-CD19 del receptor
del antígeno quimérico (CAR, chimeric antigen receptor) que expresan
linfocitos T en pacientes con linfomas de linfocitos B.
3. Desarrollo de anticuerpos monoclonales adicionales dirigidos contra
dianas diferentes de CD20.
4. Validación de índices pronósticos nuevos basados en el IPI añadiendo
factores biológicos como la clasificación tumoral basada en la expresión
génica.
5. Clarificación del papel de la PET/TC en la reestadificación provisional
precoz de los LNH agresivos para determinar si los resultados mejoran en
los pacientes de alto riesgo cuando el tratamiento se adapta a los hallazgos
de las modalidades de imagen.

LECTURAS RECOMENDADAS
Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, et al. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond:
evolving concepts and practical applications. Blood 2011;117(19):5019–5032.
Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in
first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123:2944–2952.

441
Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as
first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label multicenter,
randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203–1210.
Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden
follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3 randomized
controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42–51.

442
I. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. La leucemia aguda suele manifestarse con síntomas o signos
asociados a pancitopenia o infiltración de órganos. La neutropenia intensa
(recuento absoluto de neutrófilos [RAN] menor de 100/ml) predispone a la
aparición de fiebre e infección, sobre todo en los senos paranasales, la zona
perirrectal, la piel, los pulmones y la orofaringe. La trombocitopenia se asocia
a púrpura, petequias, hemorragia gingival, epistaxis y hemorragia retiniana.
La anemia puede provocar fatiga, disnea, dolor torácico o mareos.
Otros síntomas de presentación menos frecuentes son adenopatías,
esplenomegalia y hepatomegalia, que aparecen con más frecuencia en la
leucemia linfoblástica aguda (LLA) que en la leucemia mielógena aguda
(LMA). Entre el 5-10% de los pacientes con LLA padecerá afectación del
sistema nervioso central (SNC), causante de cefalea, confusión y déficit
neurológicos focales o una combinación de ellos. Los subtipos monocíticos
de la LMA pueden infiltrar la piel (leucemia cutánea) o las encías, dando
lugar a la aparición de pápulas de color púrpura indoloras con la palpación o
hiperplasia gingival, respectivamente. Los tumores compuestos de blastos
mieloides, conocidos como sarcomas granulocíticos o cloromas, pueden
afectar a casi cualquier órgano y puede preceder a la afectación de la médula
ósea por la LMA.
Un síndrome denominado leucostasis, aparece en el 5% de los pacientes
con LMA y un recuento de blastos absoluto (recuento de leucocitos ×
porcentaje de blastos circulantes) superior a 100 000/µl. Los síntomas
consisten en compromiso respiratorio y manifestaciones del SNC como
cefalea o confusión. Una leucoaféresis de urgencia puede salvar la vida del
paciente. La transfusión de concentrados de hematíes puede aumentar la
viscosidad de la sangre y debe reducirse al mínimo hasta que pueda realizarse
una leucoaféresis.
B. Objetiva. Aproximadamente la mitad de los pacientes presenta un recuento
de leucocitos elevado y la mayoría tiene blastos circulando en sangre
periférica. La trombocitopenia, la anemia y la neutropenia se deben a la
supresión de la hematopoyesis normal en la médula ósea. La aparición de
hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia puede indicar un síndrome de
lisis tumoral (SLT). En la mayoría de los pacientes con LLA y en numerosas
variantes monocíticas de la LMA se observa una elevación de la

443
 lactatodeshidrogenasa (LDH). Valores analíticos falsos asociados a
hiperleucocitosis (recuento de leucocitos mayor de 100 000/µl) y al
metabolismo de los blastos son una prolongación falsa de las pruebas de
coagulación, hipoxia e hipoglucemia. La coagulación intravascular
diseminada (CID) es frecuente en la leucemia promielocítica aguda (LPA) y
se asocia a anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia,
hipofibrinogenemia, elevación de los productos de degradación de la fibrina y
prolongación del tiempo de protrombina.
La presencia de una masa mediastínica en la radiografía de tórax sugiere
una LLA de linfocitos T. Hasta en el 50% de los pacientes con LLA puede
detectarse osteopenia o lesiones líticas.

TABLA 27-1 Estrategia de actuación en el paciente con una

leucemia aguda de diagnóstico reciente
Anamnesis/exploración física
Infección: fiebre; síntomas localizados, sobre todo de los senos, boca, región anogenital y pulmones
Hemorragia: petequias, equimosis, epistaxis, hemorragia oral/digestiva, molestias visuales, síntomas de
hemorragia intracraneal, como cefalea y defectos neurológicos
Anemia: disnea de esfuerzo, ICC, angina, ortostatismo, síncope
Leucemia del SNC: cefalea, confusión, defectos neurológicos
Leucostasis: disnea, cefalea, confusión
Leucemia monocítica: hiperplasia gingival y/o nódulos cutáneos indoloros CON la palpación
Otros
Los síntomas de larga duración sugieren mielodisplasia previa
Hermanos de mismos padres, alergias, problemas médicos de importancia
Factores de riesgo para VIH, hepatitis previa
Quimioterapia previa, exposición a bencenos
Pruebas analíticas sistemáticas
Antes del tratamiento: bioquímica sanguínea, PFH, hemograma/fórmula manual, TP/TTP, PDF,
fibrinógeno, ácido úrico, LDH, prueba de embarazo, VIH, HLA de clase I/II, análisis de orina,
grupo sanguíneo/pruebas cruzadas
Durante el tratamiento: hemograma completo diario y bioquímica sanguínea y PFH dos veces por
semana
Estudios radiográficos
Radiografía de tórax
Venticulografía isotópica (MUGA)
Procedimientos
Colocación de una vía de acceso venoso central
Punción lumbar en caso de sospecha de leucemia del SNC
Leucoaféresis en caso de leucostasis
Tratamiento del paciente febril
Hemocultivo, cultivo de orina y de los fosos de infección sospechosos
Inspección del catéter venoso permanente
Iniciar con rapidez una antibioterapia de amplio espectro
Cefepima o ceftazidima o imipenem
Vancomicina si se sospecha infección de la línea venosa
Alergia a betalactámicos: ciprofloxacino o levofloxacino y vancomicina
Sepsis clínica: añadir gentamicina
Infección oral o intraabdominal posible: añadir cobertura para anerobios

ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; SNC, sistema nervioso central; VIH, virus de la inmunodeficiencia

444
humana; PFH, pruebas funcionales hepáticas; TP, tiempo de protrombina; TTP, tiempo de tromboplastina
parcial; PDF, productos de degradación de la fibrina; LFH, lactato deshidrogenasa; HLA, antígeno
leucocitario humano.

II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. En la tabla 27-1 se

muestra el estudio diagnóstico recomendado en los pacientes con una leucemia
aguda de diagnóstico reciente. La anamnesis y la exploración física detalladas
van dirigidas a identificar la duración y la gravedad de los síntomas, indicios de
leucemia extramedular (incluido el SNC) y la presencia de factores de riesgo,
como la exposición previa a fármacos quimioterápicos. Entre los factores que
influirán en las decisiones terapéuticas se encuentran problemas médicos
coexistentes, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o de
la hepatitis, y la presencia de hermanos biológicos (por la probabilidad de un
trasplante alogénico). Las pruebas de laboratorio exhaustivas pueden descubrir
disfunción orgánica, SLT, CID o infección. También es importante enviar una
muestra de sangre periférica para tipificar el antígeno leucocitario humano
(HLA), ya que muchos pacientes son futuros candidatos a trasplante de células
pluripotenciales. La ventriculografía isotópica (MUGA, multiplegated
acquisition scan) y otras pruebas de función cardíaca suelen realizarse de forma
sistemática antes de que el paciente empiece con un tratamiento a base de
antraciclinas (por el hecho conocido de la miocardiotoxicidad).
La punción-aspiración y biopsia de la médula ósea y los estudios
citogenéticos, como el análisis de cariotipo convencional y la hibridación in situ
con fluorescencia (FISH, fluorescent in situ hybridization), la citometría de flujo
multicolor y los estudios de citoquímica son esenciales para el diagnóstico y la
clasificación de las leucemias agudas. Los estudios moleculares mediante
reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) para la
duplicación en tándem interna de la tirosina-cinasa 3 del tipo FMS (FLT3)
(mutación FLT3-ITD), la mutación del gen de la nucleofosmina (NPM-1), la
mutación c-Kit y la mutación en el gen de la proteína de unión alfa
potenciadora/CCAAT tienen importancia pronóstica e implicaciones
terapéuticas sobre las opciones de tratamiento posteriores a la remisión en la
LMA. Aunque recientemente ha sido sustituida por la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), la clasificación Franco-Americana-
Británica (FAB) sigue siendo un sistema usado con frecuencia para describir las
leucemias agudas. La clasificación FAB se basa en la morfología, la citoquímica
y la citometría de flujo para definir a los subtipos de la LMA (M0 a M7) y de la
LLA (L1 a L3). La aplicación de estos criterios exige un examen detallado de la
sangre periférica y del aspirado de la médula ósea con un recuento de los
blastos, que se caracterizan por un cociente núcleo/citoplasma alto con
cromatina nuclear fina y uno o más nucléolos. Los criterios de la FAB definen
la LMA cuando el porcentaje de blastos es > 30% en el aspirado de médula
ósea; la LMA se define en la clasificación de la OMS por un porcentaje de
blastos > 20%. Hay pocas excepciones. Para el diagnóstico de leucemia
mielomonocítica aguda, el conjunto de mieloblastos y promonocitos debe
suponer al menos el 20% de la celularidad de la médula ósea. La leucemia

445
 eritroide aguda es otra excepción, en la que existe más de un 50% de
precursores eritroides en la médula ósea y los mieloblastos deben suponer más
del 20% de las células no eritroides. Además, las anomalías t(8;21), inv(16),
t(16;16) y t(15;17) son diagnósticas de LMA, con independencia del porcentaje
blastos en la médula ósea. La citoquímica puede ser de suma utilidad para el
diagnóstico de la leucemia aguda (p. ej., los blastos mieloides son positivos para
la mieloperoxidasa), pero en la actualidad, la citometría de flujo es el método
más importante para determinar el subtipo de leucemia. Las células linfoides se
identifican por la presencia de CD10, CD19 y CD20 (linfocito B) o CD2, CD3,
CD4, CD5 y CD8 (linfocito T). Los marcadores mieloides son CD13, CD33 y
CD117/c-Kit; CD14 y CD64 (marcadores monocíticos); glucoforina A
(eritroide); y CD41 (megacariocítico).
Los subtipos de LMA y LLA, definidos según el sistema FAB, tienen una
importancia pronóstica y terapéutica limitada. Por otro lado, la clasificación de
la OMS incorpora características citogenéticas y clínicas de importancia
pronóstica conocida. En el sistema de la OMS, los subtipos de LMA se
organizan en cuatro categorías: LMA con anomalías genéticas recurrentes,
LMA con displasia de múltiples líneas celulares (asociada a menudo a un
síndrome mielodisplásico [SMD] precedente), LMA asociada a tratamiento y
LMA no clasificada de otro modo (Tabla 27-2). La LMA asociada a tratamiento
y la LMA con displasia de múltiples líneas celulares suelen tener mal pronóstico
y los pacientes con estos subtipos pueden ser candidatos a trasplante alogénico
precoz de células madre. En la clasificación de la OMS, la LLA se divide en
LLA de precursores de linfocitos B o LLA de precursores de linfocitos T. La
leucemia/linfoma de Burkitt se agrupa con neoplasias malignas de linfocitos B
maduros.
Debe recalcarse la importancia crucial de los estudios citogenéticos, como el
cariotipo convencional y la FISH, y los estudios moleculares para mutaciones
FLT3-ITD, NPM1, c-Kit y CEBPA, para el pronóstico y el tratamiento de la
leucemia aguda. Por tanto, en la muestra inicial de médula ósea y de sangre
periférica deben realizarse los estudios citogenéticos y los estudios moleculares
anteriormente mencionados. La detección precoz de la LPA (FAB-M3, LMA
con t[15;17]) es particularmente importante, ya que estos pacientes corren
riesgo de desarrollar CID y el tratamiento óptimo inicial consiste en ácido todo-
trans retinoico (ATRA; véase Sección III.B). Las ventajas y los inconvenientes
de los instrumentos diagnósticos de uso común para el diagnóstico de la LPA se
resumen en la tabla 27-3.
III. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO. En ausencia de tratamiento
antileucémico, la mediana de la supervivencia de los pacientes con un
diagnóstico nuevo es de 2-4 meses. La quimioterapia induce respuestas en la
mayoría de los pacientes con leucemia aguda, aunque en muchos la remisión es
breve. La finalidad de la quimioterapia de inducción es la remisión completa
(RC), requisito imprescindible para la curación. La RC se define como la
normalización de los recuentos sanguíneos (RAN mayor de 1 500/ml, número de
plaquetas mayor de 100 000/ml), con menos del 5% de blastos en el

446
 aspirado/biopsia de la médula ósea. Las opciones terapéuticas después de la
remisión son una quimioterapia adicional o el trasplante de células madre. La
quimioterapia administrada durante la RC puede ser de consolidación (de una
intensidad similar a la de inducción) y de mantenimiento (de una intensidad
menor durante 18-36 meses).

TABLA 27-2 Clasificación de la leucemia mieloide aguda de la

Organización Mundial de la Salud
LMA con anomalías genéticas recurrentes
t(8;21); (AML1/ETO)
inv(16) o t(16;16); (CBFb/MYH11)
LPA (LMA con t(15;17) y variantes)
Anomalías en 11q23 (LLM)

LMA con displasia de múltiples estirpes

Con un SMD o un trastorno mieloproliferativo previo
Sin un SMD o un trastorno mieloproliferativo previo

LMA y SMD asociados al tratamiento

Relacionados con un agente alquilante
Relacionados con un inhibidor de la topoisomerasa II

LMA no clasificada de otro modo

Diferenciación mínima
Sin maduración
Con maduración
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica y monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megaloblástica aguda
Leucemia basófila aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide

LMA, leucemia mieloide aguda; LPA, leucemia promielocítica aguda; SMD, síndrome mielodisplásico

447
FISH, Hibridación in situ con fluorescencia; LPA, leucemia promielocítica aguda; RT-PCR, reacción en
cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa; PML, leucemia promielocítica; RAR, receptor del ácido
retinoico.

A. LMA. Como ya se ha mencionado, el pronóstico de los pacientes con LMA

depende en gran medida del grupo de riesgo de leucemia. Basándose en los
perfiles citogenéticos, la LMA se clasifica en tres grupos de riesgo. Las
anomalías moleculares como las mutaciones FLT3-ITD, NPM1, c-Kit y
CEBPA tienen gran impacto sobre el pronóstico. Las directrices del National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) han incluido estas mutaciones en la
clasificación de riesgo de la LMA (Tabla 27-4). La translocación entre los
cromosomas 8 y 21 (AML-ETO, t[8;21]), presente en algunos pacientes con
LMA FAB-M2, y la inversión 16, presente en la mayoría de los pacientes con
FAB-M4Eo, tienen un pronóstico favorable sólo con quimioterapia. La
citogenética desfavorable, detectada en el 30-40% de los pacientes con LMA,
consiste en monosomías o deleciones (pérdidas) de los cromosomas 5 y 7 (–
5, –7, 5q–, 7q–) y tres o más anomalías cromosómicas. El 50% de los
pacientes con LMA muestra una citogenética de riesgo intermedio, sobre
todo un cariotipo normal. En una serie amplia del Cancer and Leukemia
Group B (CALGB), la tasa de supervivencia a los 5 años fue del 55%, del
24% y del 5% para los pacientes con una citogenética favorable, intermedia y
desfavorable, respectivamente.
Un campo de investigación activo es la identificación de factores
pronósticos moleculares que pueden guiar las decisiones terapéuticas en
pacientes con citogenética normal. Una de dichas anomalías es la mutación
FLT3-ITD, presente en el 20-30% de todas las LMA y en el 30-40% de las
LMA con cariotipo normal (LMA-KN). La mutación FLT3-ITD se asocia a
un número alto de leucocitos y a un pronóstico peor. Por ejemplo, en los 224
pacientes con LMA y citogenética normal, la supervivencia a los 5 años fue
del 20% para los pacientes con una mutación FLT3 ITD, frente al 42% para
aquellos con FLT3 de tipo salvaje. Las mutaciones NPM-1 se detectan en el
30% de todas las LMA y en el 50% de las LMA-KN. Una mutación NPM-1
aislada en la LMA-NK se asocia a tasas de RC más altas y a una mejoría de
la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y de la supervivencia global,
logrando resultados similares a los de las LMA de riesgo favorable. Sin
embargo, los pacientes con mutación NPM-1 y FLT3-ITD tienen resultados
más parecidos a los de las mutaciones FLT3-ITD aisladas. Las mutaciones
CEBPA pueden detectarse en cerca del 10% de los pacientes con LMA y en
el 15% de los pacientes con LMA-NK. La LMA-NK con la mutación
CEBPA tiene una duración de la remisión mejor y una supervivencia global
similar a la de la LMA con factor de unión nuclear (CBF, core binding
factor) [LMA-CBF, otro término para la LMA con t(8:21) y LMA con
inv(16)]. La mutación doble de CEBPA (mutación de ambos alelos) es
menos frecuente (5% de las LMA-NK). En un estudio reciente se demostró
que el beneficio sobre la supervivencia global de la mutación CEBPA se
limita a los pacientes con mutación doble. En este estudio se demostraron

448
 tasas de supervivencia globales a los 8 años del 54%, el 31% y el 34% en la
mutación doble de CEBPA, la mutación única de CEBPA y la CEBPA de
tipo salvaje, respectivamente.

La mutación c-Kit es otra anomalía molecular con un impacto pronóstico

significativo en la LMA con t(8;21) y en la LMA con inv(16). Los grupos de
mutación más importantes están en el exón 17 y en el exón 8. Las mutaciones
c-Kit se observan en aproximadamente el 20-30% de los pacientes con LMA-
CBF. En la LMA-CBF de riesgo favorable, la mutación c-Kit aumenta el
riesgo de recaída y disminuye la supervivencia global sobre todo en los
pacientes con t(8;21). Según las directrices vigentes del NCCN, la LMA-
CBF con mutación c-Kit se considera una LMA de riesgo intermedio.

TABLA 27-5 Regímenes quimioterapéuticos para la leucemia

mielógena aguda
Régimen quimioterapéutico 7 y 3 para la LMA de diagnóstico recientea
Ara-C, 100 mg/m2/día en infusión continua durante 7 días
Idarrubicina, 12 mg/m2/día o daunorrubicina, 45-90 mg/m2/día × 3 los días 1, 2 y 3 de ara-C
Administración de quimioterapia adicional: realizar biopsia de médula ósea el día 14 de la quimioterapia;
si la celularidad es > 20% y los blastos son > 5%, administrar un segundo ciclo de quimioterapia (5 y
2): mismas dosis que antes con 5 días de ara-C y 2 días de daunorrubicina

Régimen de consolidación con ara-C a dosis altasb

Arabinósido de citosina: 3 g/m2 en 500 ml de suero glucosado al 5% i.v. a lo largo de 3 horas, cada 12
horas dos veces al día, los días 1, 3, 5 (total, seis dosis)
Antes de cada dosis, hay que descartar disfunción cerebelosa; si existe, suspender la administración del
fármaco y no reanudarla; una forma de monitorizar la función cerebelosa consiste en pedirle al
paciente que firme en una hoja de papel antes de cada dosis; cuando se produce un cambio
significativo en la firma, el médico debe valorar al paciente antes de administrar más tratamiento
Para evitar la queratitis química, administrar colirios de dexametasona, 2 gotas al 0,1% cada 6 horas
empezando 1 hora antes de la primera dosis y manteniéndolas hasta haber transcurrido 48 horas

449
 después de la última dosis

Regímenes para la LPAc

Régimen ATRA + ATO:
Inducción de remisión: ATO a diario (0,15 mg/kg) i.v. más ATRA v.o. (45 mg/m2) hasta la RC
morfológica o durante un máximo de 60 días
Tratamiento de consolidación: ATO (0,15 mg/kg) i.v., 5 días por semana, 4 semanas si y 4 semanas no,
durante un total de 4 ciclos, y ATRA (45 mg/m2) a diario, 2 semanas si y 2 semanas no, durante un
total de 7 ciclos
ATRA + quimioterapia:
Inducción de remisión: idarrubicina i.v. (12 mg/m2/día) los días 2, 4, 6 y 8 más ATRA v.o. a diario (45
mg/m2) hasta la RC morfológica o durante un máximo de 60 días
Tratamiento de consolidación: tres ciclos de consolidación consistentes en idarrubicina 5 mg/m2/día
los días 1-4 (primer ciclo), mitoxantrona 10 mg/m2/día los días 1-5 (segundo ciclo) e idarrubicina
12 mg/m2 el día 1 (tercer ciclo). Además, se administrará ATRA 45 mg/m2/día simultáneamente
con quimioterapia desde el día 1 al día 15 durante cada ciclo de consolidación
Tratamiento de mantenimiento: tratamiento de mantenimiento durante 2 años con 6-mercaptopurina 50
mg/m2/día, metotrexato intramuscular 15 mg/m2/semana alternando con ATRA 45 mg/m2/día
durante 15 días cada 3 meses

LMA, leucemia mieloide aguda; ara-C, arabinósido de citosina.

aDe Bloomfield CD, James GW, Gottlieb A, et al. Treatment of acute myelocytic leukemia: a study by cancer
and leukemia group B. Blood 1981;58:1203–1212, and Bob L, Gert JO, Wim van P, et al. High-dose
daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2009;361:1235–1248, con
autorización.
bDe Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute
myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;331:896, con autorización.
cDe Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic
leukemia. N Engl J Med 2013;369:111–121, con autorización.

Durante más de 20 años, la quimioterapia de inducción de remisión

estándar para la LMA ha consistido en citarabina (arabinósido de citosina,
ara-C) y una antraciclina. El régimen más frecuente combina 7 días de
citarabina en infusión continua (100-200 mg/m2/día) con 3 días de
daunorrubicina o idarrubicina (7 + 3; Tabla 27-5). A los 14-21 días de haber
iniciado el tratamiento, se repite el examen de la médula ósea y los pacientes
con una celularidad de la médula del 20% o más y más del 5% de blastos se
consideran pacientes con enfermedad residual. Los pacientes con enfermedad
persistente pueden lograr una remisión después de un segundo ciclo, aunque
abreviado, de citarabina y antraciclina (5 + 2). El 60-70% de los pacientes
logra una RC después de una quimioterapia de inducción estándar,
recuperándose los neutrófilos (RAN mayor de 500/ml) y las plaquetas (más
de 20 000/µl) al cabo de un promedio de 21-25 días después de iniciado el
tratamiento. La incapacidad para lograr la RC con la quimioterapia de
inducción puede deberse a una leucemia resistente o a muerte precoz. La
mortalidad asociada al tratamiento aumenta con la edad, con un estado
general deficiente y cuando hay una disfunción orgánica de base, pudiendo
llegar hasta el 30-40% en los pacientes de edad avanzada. La leucemia
resistente se asocia a un trastorno hematológico precedente y a una

450
citogenética adversa y ambas cosas se observan con más frecuencia en los
pacientes ancianos.
Los pacientes presentan recidiva invariablemente si no reciben tratamiento
adicional después de lograr la RC. Por el contrario, el tratamiento tras la
remisión puede lograr tasas de curación de hasta el 40%. Entre las estrategias
de consolidación que suelen usarse se encuentran la citarabina en dosis altas
(HDAC, high-dose cytarabine) o el trasplante alogénico de células madre. El
HDAC (Tabla 27-4) puede vencer las resistencias a las dosis convencionales
del fármaco, alcanzándose una remisión completa en aproximadamente el
40% de los casos con leucemia resistente. Basándose en ello, se llevaron a
cabo estudios de consolidación con HDAC para la LMA en la primera
remisión completa (RC1). El valor de la consolidación con HDAC se
demostró en un estudio CALGB, en el que se distribuyeron al azar 596
pacientes en RC1 para consolidación con cuatro ciclos de citarabina en dosis
convencionales (100 mg/m2/día × 5 días), en dosis intermedias (400
mg/m2/día × 5 días) o en dosis altas (3 g/m2, total de seis dosis × 5 días).
Entre los pacientes de 60 años o menos, la supervivencia libre de progresión
a los 4 años fue del 44% para la consolidación con HDAC frente al 24% para
la citarabina a dosis convencionales. Los pacientes mayores de 60 años
evolucionaron desfavorablemente, independientemente del tipo de
consolidación recibida, y menos del 20% logró una remisión duradera. El
análisis de subgrupo de este estudio clínico subraya el papel crucial de la
citogenética para predecir el resultado del tratamiento de consolidación para
la LMA. La probabilidad de curación calculada entre los pacientes con
citogenética favorable (t[8;21] e inv16) que recibieron HDAC fue del 84%,
frente a menos del 25% para los pacientes con citogenética desfavorable.
La HDAC puede producir efectos neurotóxicos importantes,
principalmente disfunción cerebelosa y con menos frecuencia somnolencia o
confusión. La función cerebelosa debe evaluarse antes de cada dosis y el
fármaco debe suspenderse en caso de que aparezcan indicios de
neurotoxicidad. Una manera sensible de valorar la función cerebelosa
consiste en pedirle al paciente que firme con su nombre en una hoja de
registro antes de cada dosis. Otro efecto tóxico singular de la HDAC es la
queratitis, que puede evitarse mediante la administración de colirios de
dexametasona, dos gotas al 0,1% en cada ojo cada 6 h, desde el momento en
el que se instaura el tratamiento hasta pasadas 48 h desde la finalización de la
HDAC. Otros posibles efectos adversos del HDAC son un exantema
eritematoso, a menudo más intenso en las palmas y las plantas, y disfunción
hepática.
En varios estudios clínicos se ha examinado el papel de la consolidación
con trasplante alogénico en pacientes de menos de 55-60 años con LMA en
RC1. En esos estudios, el trasplante se asociaba a una mejoría de la
supervivencia libre de leucemia con quimioterapia. Sin embargo, los estudios
no demostraron de manera uniforme una mejoría de la supervivencia global,
probablemente porque el trasplante se asocia a una mortalidad más alta

451
relacionada con el tratamiento y porque algunos pacientes que recaen después
de la quimioterapia de consolidación pueden salvarse con el trasplante. En
estos estudios también se comprobó que el grupo de riesgo citogenético era el
determinante más importante de la supervivencia, con independencia de que
la consolidación fuese con quimioterapia o con trasplante.
Los datos disponibles de los estudios clínicos permiten establecer
recomendaciones terapéuticas para algunos grupos. Como el 60-70% de los
pacientes con LMA y un riesgo favorable logra sobrevivir a los 3 años con
una consolidación intensiva a base de HDAC, la quimioterapia es el
tratamiento de elección para este grupo. Por otro lado, los pacientes con un
riesgo desfavorable tienen una supervivencia libre de enfermedad sumamente
baja con la quimioterapia convencional. En ellos, el trasplante alogénico en
RC1 constituye el tratamiento de elección, en caso de que pueda identificarse
un hermano compatible o un donante sin relación compatible. El tratamiento
óptimo de los pacientes con riesgo intermedio no está claro. La quimioterapia
de consolidación y el trasplante alogénico de células madre son estrategias
posteriores a la remisión aceptadas para los pacientes de riesgo intermedio.
Cuando los pacientes con LMA recidivan después de la quimioterapia
convencional, suelen hacerlo en los 3 primeros años. El riesgo de recaída una
vez transcurridos más de 5 años desde el diagnóstico es del 5% o menos. En
los pacientes con LMA recurrente y en los que no se logra una RC a pesar de
una quimioterapia de inducción óptima, la única opción terapéutica con
potencial curativo es el trasplante de células madre. En los pacientes con un
donante con HLA compatible, el trasplante alogénico es el tratamiento de
elección en los menores de 60 años. Resultados recientes con regímenes de
intensidad reducida sugieren que, en ausencia de problemas médicos
importantes, los pacientes de edad avanzada pueden someterse con garantías
a un trasplante alogénico. Sin embargo, la recidiva es frecuente y sólo el 20-
30% de los trasplantados en la segunda remisión completa (RC2) se cura. Los
factores pronósticos más importantes son el estado de la enfermedad en el
momento del trasplante (RC2 frente a recaída) y la presencia o ausencia de
enfermedad injerto contra huésped.
Los pacientes con LMA activa que son trasplantados no logran buenos
resultados, de modo que suelen realizarse intentos por lograr la RC antes del
trasplante. Los regímenes quimioterapéuticos de rescate (último recurso) para
la enfermedad refractaria o recurrente consisten en HDAC con o sin una
antraciclina, etopósido con mitoxantrona o regímenes con fludarabina. Se
recomienda fervientemente la participación en un ensayo clínico.
El gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo anti-CD33 recombinante
humanizado, conjugado con el citotóxico caliqueamicina, fue aprobado por la
FDA en el año 2000 para el tratamiento de la LMA recurrente en pacientes de
60 años o más. El CD33 ese encuentra en los blastos leucémicos de más del
80% de los pacientes con LMA y también se expresa en los progenitores
hematopoyéticos comprometidos. Cuando el anticuerpo se une al CD33, la
caliqueamicina se internaliza, lo que conduce a la muerte celular. El

452
 gemtuzumab ozogamicina se retiró del mercado en el año 2010 ante las
dudas sobre su seguridad en un estudio aleatorizado.
B. LPA. La LPA es un subtipo de LMA con características clínicas y
anatomopatológicas diferentes, caracterizado por una translocación recíproca
entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17. El punto de ruptura en el
cromosoma 17 altera al gen que codifica un receptor nuclear para el ácido
retinoico (RAR-α), y su translocación, sobre todo al cromosoma 15, da lugar
a una proteína de fusión, la PML-RAR-α. La detección de esta proteína se
asocia a buen pronóstico. De hecho, los pacientes con LPA que logran la RC
tienen una mejor supervivencia a largo plazo que otros pacientes con LMA.
Debido a su respuesta singular al tratamiento específico, es crucial lograr un
diagnóstico preciso y rápido. Actualmente se acepta que los indicios
moleculares del reordenamiento PML/RAR-α constituyen el sello distintivo
de la enfermedad, ya que puede observarse en ausencia de t(15,17).
En cuanto se tiene en cuenta el diagnóstico de LPA, lo más importante es
identificar y tratar la coagulopatía asociada a la LPA. Entre el 5% y el 10%
de los pacientes con LPA fallece por complicaciones hemorrágicas durante la
quimioterapia de inducción y aproximadamente la mitad de dichas muertes se
producen en la primera semana tras el diagnóstico. Como consecuencia, la
monitorización de la CID con determinaciones del fibrinógeno sérico dos
veces al día y una reposición intensiva con crioprecipitados (5-10 unidades
en caso de un fibrinógeno < 100 mg/dl) es una práctica común durante las
primeras semanas de tratamiento de la LPA. Los pacientes también pueden
necesitar una transfusión liberal de plasma fresco congelado. En caso de
coagulopatía o hemorragia, el recuento de plaquetas debe mantenerse por
encima de 30-50 000/ml.
La LPA se clasifica en tres grupos de riesgo basándose en el recuento de
leucocitos y de plaquetas: 1) riesgo bajo, con leucocitos ≤ 10 000/µl y
plaquetas > 40 000/µl, 2) riesgo intermedio con leucocitos ≤ 10 000/µl y
plaquetas < 40 000/µl y 3) riesgo alto con leucocitos > 10 000/µl. Los
resultados para la LPA de riesgo bajo o intermedio son similares cuando se
usa trióxido de arsénico (ATO) en el tratamiento de consolidación (algunos
grupos ya lo usan incluso en la inducción a la remisión); como resultado, la
LPA se encuadra fundamentalmente en el riesgo alto cuando los leucocitos
son > 10 000/µl y de riesgo bajo/intermedio cuando los leucocitos son ≤ 10
000/µl. El tratamiento de la LPA consta de tres fases: inducción,
consolidación y mantenimiento. El objetivo del tratamiento de inducción es
la RC morfológica. La RC molecular (ausencia de PML/RAR-α en la médula
ósea mediante RT-PCR) es el objetivo de la consolidación.
Un rasgo distintivo de la LPA es su sensibilidad a ATRA. La ventaja que
aporta la inclusión de ATRA en el tratamiento de primera línea para la LPA
se ha establecido claramente en la actualidad en varios estudios aleatorizados,
con RC del 72-95% y supervivencias libres de enfermedad a los 3-4 años del
62-75%. En estos estudios también se comprobó que la supervivencia libre
de enfermedad mejoraba cuando el ATRA se administraba junto con una

453
quimioterapia basada en antraciclina. ATRA con una antraciclina, combinada
a menudo con citarabina, sigue siendo el tratamiento estándar (habitual) para
los pacientes con LPA de alto riesgo.
En algunos estudios, se omitía citarabina de los regímenes de inducción,
de consolidación, o de ambos, sin consecuencias. Debido a la falta de
estudios aleatorizados, se necesitan resultados a largo plazo de dichos
estudios para aclarar el papel que desempeña la citarabina en el tratamiento
de la LPA. En un reciente estudio en fase III aleatorizado (APL0406) se
comparó ATRA más trióxido de arsénico (ATO) con ATRA más idarrubicina
en la LPA de riesgo bajo/intermedio. El grupo de experimentación recibió
ATRA más ATO a diario hasta que la RC morfológica se siguió de
consolidación con ATO 5 días a la semana durante 4 semanas cada 8
semanas durante cuatro ciclos y ATRA a diario durante 2 semanas cada 4
semanas durante siete ciclos. El grupo de control recibió ATRA más
idarrubicina de inducción seguida de consolidación con ATRA más
idarrubicina, seguida de tratamiento de mantenimiento con ATRA y
quimioterapia en dosis bajas. La tasa de RC fue del 100% en el grupo tratado
con ATRA más ATO y del 95% en el grupo tratado con ATRA más
idarrubicina. Las tasas de supervivencia libre de incidentes a los 2 años fue
del 97% en el grupo ATRA más ATO y del 86% en el grupo ATRA más
idarrubicina, confirmando la similitud y quizás la superioridad de ATRA más
ATO para la inducción y la consolidación en la LPA de riesgo
bajo/intermedio. Basándose en estos resultados, tanto ATRA más ATO como
ATRA más idarrubicina son regímenes de inducción aceptables para los
pacientes con riesgo bajo/intermedio, pero suele preferirse ATRA más ATO
por su eficacia y tolerancia.
El mantenimiento es la fase final del tratamiento de la LPA. En varios
estudios se ha demostrado que al añadir tratamiento de mantenimiento con
ATRA y/o quimioterapia después de una consolidación posterior a la
remisión intensiva se mejoraba la supervivencia libre de enfermedad y la
supervivencia global. Sin embargo, aún quedan muchas cuestiones por
responder. Existe cierta controversia respecto al beneficio del tratamiento de
mantenimiento en los pacientes con LPA que reciben ATO como parte de la
consolidación y están en una fase de RC molecular después de la
consolidación. Asimismo, aún se desconoce el régimen de mantenimiento
óptimo. En un estudio, la combinación de ATRA (45 mg/m2/día, 15 días cada
3 meses) con 6-mercaptopurina (90 mg/m2/día, por vía oral) y metotrexato
(15 mg/m2/semana, por vía oral) se asociaba a las tasas de recurrencia más
bajas, sobre todo en pacientes con LPA y un recuento de leucocitos alto. En
la figura 27-1 se resume la estrategia terapéutica para los pacientes con una
LPA de diagnóstico reciente.
La evaluación de la respuesta inicial al tratamiento de inducción debe
realizarse mediante aspiración y biopsia de la médula ósea en función de la
recuperación del recuento (aproximadamente 5 semanas después del primer
día de inducción). Debido a los efectos de diferenciación de la ATRA, la

454
evaluación de la respuesta inicial (día 14 de la biopsia de la médula ósea) será
engañosa. El objetivo del tratamiento de inducción es la RC morfológica. Los
estudios citogenéticos suelen ser normales en esa fecha. La PCR para la
PML/RAR-α suele ser positiva en dicho momento y no se considera un
fracaso de la inducción. La RC molecular (negatividad de la PCR) es la meta
del tratamiento de consolidación; por tanto, la evaluación de la RC molecular
debe efectuarse después de, al menos, dos ciclos de consolidación. Los
pacientes que no han alcanzado la remisión molecular una vez finalizada la
consolidación, deben recibir un tratamiento de rescate (que se comenta a
continuación). La RT-PCR debe usarse para monitorizar la recidiva de la
enfermedad y la aparición de una copia de PML-RAR-α detectable es motivo
para considerar el tratamiento de rescate.
Los dos factores más importantes que influyen en las tasas de RC y la
supervivencia en los pacientes con LPA son la edad y el recuento de
leucocitos en el momento del diagnóstico. Factores pronósticos favorables
son una edad menor de 30 años y un recuento de leucocitos < 5 000-10 000/
µl. Por el contrario, otras características biológicas, como el tipo de isoforma
de PML-RAR-α, no parecen influir en los resultados. Datos recientes
sugieren que la expresión del antígeno CD56 en los promielocitos se asocia a
un aumento del riesgo de recaídas.
Aunque el ATRA suele tolerarse bien, algunos pacientes desarrollan una
complicación singular denominada síndrome de ácido retinoico (SAR). El
SAR suele producirse poco después de haberse iniciado el ATRA (7-12 días)
y se diagnostica por la clínica. Se caracteriza por fiebre inexplicada (80%),
aumento de peso (50%), dificultad respiratoria (90%), infiltrados pulmonares
(80%), derrame pleural (50%) o pericárdico (20%), hipotensión (10%) e
insuficiencia renal (40%). El SAR es el efecto secundario más grave de
ATRA y a menudo, aunque no siempre, se asocia al desarrollo de
hiperleucocitosis. Su incidencia varía del 6% al 25% y la mortalidad también
es variable (7-27%). Aún no se ha establecido la mejor estrategia para
predecir, prevenir o tratar este síndrome. La instauración precoz de
corticoides (dexametasona, 10 mg i.v. dos veces al día) junto con
citorreducción (quimioterapia de inducción o hidroxiurea) se asocia a una
resolución rápida del síndrome en la mayoría de los pacientes. La
interrupción de ATRA es una práctica común tras la aparición del SAR. Este
síndrome no se ha observado cuando ATRA se administra como tratamiento
de mantenimiento.

455
Figura 27-1. Algoritmo propuesto para los pacientes con un diagnóstico de LPA (leucemia promielocítica
aguda) reciente. ATRA, ácido retinoico holo-trans; RC, remisión completa.

Aproximadamente el 10-25% de los pacientes tratados con una terapia a

base de ATRA finalmente recidivan. La duración de la primera RC y la
consecución de una segunda remisión con PCR negativa tras la reinducción
constituyen determinantes pronósticos. La primera opción como tratamiento
de rescate suele ser el ATO. En un estudio estadounidense, el 85% de los
pacientes tratados con LPA recurrente que reciben ATO logró la RC y el
91% de ellos lograba la remisión molecular. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes presentará recidiva sin tratamiento adicional, que puede consistir en
un ciclo adicional de ATO, quimioterapia y/o trasplante autó-logo o
alogénico de células madre. Los efectos secundarios del ATO son la
prolongación del intervalo QT, que en contadas ocasiones conduce a la
aparición de torsades de pointes, y el síndrome de diferenciación de la LPA,
que se similar al SAR.
Los pacientes con LPA que se someten a un trasplante autólogo de células
madre mientras se encuentran en la segunda remisión tienen una
supervivencia libre de leucemia a los 7 años del 30%. Sin embargo, después
de la estratificación basada en el estado de la médula injertada mediante
PCR, parece que los pacientes trasplantados con células de la médula ósea
negativas para PML-RAR-α tienen más probabilidades de tener remisiones
clínicas y moleculares prolongadas. Por el contrario, la recaída tras el

456
 trasplante autólogo es inevitable en los pacientes con una PCR positiva
después del tratamiento de reinducción y de consolidación. El trasplante
alogénico de células madre puede ser la modalidad terapéutica de elección en
este contexto.
C. LLA. Los subtipos de relevancia clínica de la LLA se definen por el
inmunofenotipo (progenitor de linfocitos B, linfocitos B y linfocitos T)
determinado mediante citometría de flujo. Al igual que en la LMA, la
citogenética tiene un valor pronóstico y terapéutico crucial. La translocación
entre los cromosomas 12 y 21 (TEL-AML, t[12;21]), observada en el 25% de
la LLA pediátrica, pero rara vez en la LLA del adulto, se asocia a buen
pronóstico. La citogenética asociada a mal pronóstico consiste en anomalías
de 11q23 (leucemia de estirpe o linaje mixto [LLM]) y la presencia del
cromosoma Ph (BCR-ABL, t[9;22]).
La subdivisión precisa de la LLA es esencial para establecer un
diagnóstico apropiado. Aproximadamente el 70-75% de los pacientes tienen
LLA de precursores B, el 20-25% de precursores T y casi un 5% de linfocitos
B maduros. La LLA de linfocitos B maduros expresa inmunoglobulina de la
superficie celular y se caracteriza por la t(8;14), que da lugar a la fusión del
oncogén myc con parte del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina.
Algunas variantes de translocaciones afectan a myc y a genes de cadenas
pesadas (t[2;8], t[8;22]). La LLA de linfocitos B maduros es el equivalente
leucémico del linfoma de Burkitt y se define arbitrariamente por la presencia
de más de un 20% de blastos en la médula ósea. La LLA de linfocitos
B/linfoma de Burkitt es una neoplasia de proliferación rápida y su
tratamiento suele complicarse con síndrome de lisis tumoral (SLT). El
tratamiento de la LLA de linfocitos B maduros difiere del resto de tipos de
LLA en que la quimioterapia intensiva se administra en un período
relativamente breve (2 a 8 meses) sin quimioterapia de mantenimiento.
Algunos componentes importantes de este tratamiento son dosis totales altas
de ciclofosfamida y/o ifosfamida administradas en fracciones a lo largo de
varios días, junto con HDAC y metotrexato en dosis altas. Parece que la
adición de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, al régimen de
quimioterapia mejora la tasa de RC y la supervivencia libre de enfermedad.
La quimioterapia intratecal se incluye en el tratamiento de la LLA de
linfocitos B maduros, ya que sin una profilaxis adecuada la recaída del SNC
es frecuente. Con una combinación intensiva de quimioterapia y tratamiento
intratecal, el 50-70% de los pacientes logra una supervivencia libre de
enfermedad duradera.
El tratamiento de la LLA de linfocitos T y de progenitores B en los
adultos se adaptó de los regímenes diseñados para la LLA de la infancia de
alto riesgo. El tratamiento consta de cuatro elementos: inducción,
consolidación y mantenimiento, así como profilaxis del SNC. Para la
inducción, las combinaciones de vincristina, prednisona o dexametasona, L-
asparaginasa y una antraciclina logran tasas de RC del 75-90%. La inclusión
de ciclofosfamida y citarabina parece aumentar la tasa de RC y la duración de

457
la remisión, sobre todo en los pacientes con LLA de linfocitos T. El
tratamiento de consolidación estándar consta de varios ciclos de
quimioterapia con los fármacos usados durante la inducción, junto con
antimetabolitos como 6-mercaptopurina y metotrexato. En varios estudios
clínicos se ha examinado el papel de la consolidación intensiva con HDAC y
metotrexato en dosis elevadas. Los pacientes con LLA Ph+ se benefician de
la incorporación de un inhibidor de tirosina-cinasa (TKI, tyrosine kinase
inhibitor) BCR-ABL, como el imatinib, al régimen terapéutico.
Aunque la recaída del SNC es sumamente infrecuente en la LMA, en
ausencia de profilaxis del SNC el riesgo de recaída en el SNC en la LLA
supera el 10%; por tanto, el tratamiento de consolidación ha incluido
normalmente quimioterapia intratecal y radiación craneal. Sin embargo, la
radiación craneal puede asociarse a secuelas neurológicas a largo plazo,
como deterioro de las funciones intelectuales. Estudios recientes indican que
la combinación de profilaxis intratecal y quimioterapia con penetrancia en el
SNC se asocia a un riesgo de recidiva del SNC similar al logrado con
profilaxis intratecal y radioterapia craneal.
En los pacientes con LLA de linfocitos T y de progenitores B, la
inducción y la consolidación suelen ocupar los 6 primeros meses tras el
diagnóstico. A continuación, los pacientes prosiguen hacia una quimioterapia
de mantenimiento. El régimen usado con más frecuencia consiste en 6-
mercaptopurina por vía oral a diario, metotrexato semanal por vía oral, una
dosis intravenosa única de vincristina mensual y 5 días de prednisona al mes.
El tratamiento de mantenimiento se continúa hasta que han transcurrido 24-
36 meses tras el diagnóstico. Con esta estrategia, la probabilidad de
supervivencia libre de enfermedad a los 5 años se acerca al 25-50%.
Aparte de la importancia de la citogenética para establecer el resultado de
la LLA, el recuento de leucocitos y la edad tienen una relevancia pronóstica
independiente en los modelos multivariables. Otro factor importante es la
tasa de eliminación de blastos; los pacientes que alcanzan una RC con
rapidez tienen más probabilidades de lograr una remisión duradera.
Basándose en los datos del estudio CALBG, la LLA de linfocitos T y de
progenitores B del adulto puede dividirse en tres grupos pronósticos. Los
pacientes con riesgo favorable se caracterizan por todo lo siguiente: ausencia
de citogenética adversa, edad menor de 35 años, recuento de leucocitos < 30
000/µl y remisión alcanzada en las 4 semanas posteriores al diagnóstico.
Estos pacientes tienen una probabilidad de supervivencia libre de enfermedad
a los 3 años del 50-75% con quimioterapia, de modo que el trasplante se
reserva para las recaídas. Los pacientes con riesgo desfavorable se
caracterizan por cualquiera de los siguientes: citogenética adversa (sobre todo
t[9;22]); para el progenitor B, recuento de leucocitos > 100 000/µl; más de 4
semanas para lograr la RC y edad > 60 años. En estos pacientes, la
supervivencia libre de enfermedad a los 3 años es del 0-20% con la
quimioterapia convencional, de modo que el trasplante alogénico es el
tratamiento de elección para los pacientes menores de 60 años con donantes

458
 histocompatibles. Los pacientes de edad avanzada pueden ser candidatos para
el trasplante alogénico si su estado de salud es bueno. Aunque no se han
realizado estudios aleatorizados para evaluar el efecto del TKI de
mantenimiento después del trasplante de células madre en la LLA Ph+,
varios estudios a pequeña escala sugieren que el TKI de mantenimiento logra
una SLE y una supervivencia global mejores en la LLA Ph+. El resto de
pacientes con riesgo intermedio representan aproximadamente un tercio del
total de casos de LLA y abarcan sobre todo a pacientes menores de 60 años
con LLA de progenitores B. En ellos, la quimioterapia es el tratamiento de
elección, ya que no se ha demostrado que el trasplante mejore la
supervivencia.
La mayoría de los pacientes adultos con LLA presentará una recidiva de la
enfermedad. La reinducción tiene más éxito si el paciente ha permanecido en
RC durante más de 1 año antes de la recidiva. Los regímenes
quimioterapéuticos de rescate pueden consistir en HDAC, etopósido o
fármacos alquilantes. La nelarabina, un análogo de araguanosina, es activa en
la LLA de linfocitos T recurrente. Al igual que sucede en los pacientes con
LMA recurrente, el trasplante alogénico de células madre es el único
tratamiento potencialmente curativo para los pacientes con recidiva de la
LLA, y en los candidatos que logran una segunda remisión debe recurrirse lo
más rápidamente posible al trasplante.
Durante los últimos años se han logrado avances significativos en la
inmunoterapia para la LLA. La mayoría de las LLA son LLA pre-B y más
del 90%, el 80% y el 50% expresan CD19, CD22 y CD20, respectivamente.
La inmunoterapia para la LLA puede clasificarse en cuatro categorías: 1),
anticuerpo desnudo, 2) captadores bioespecíficos de linfocitos T (BiTE), 3)
tratamiento de linfocitos T basado en el receptor de antígeno quimérico
(CAR, chimeric antigen receptor) y 4) inmunotoxinas. En varios estudios se
ha demostrado que al añadir rituximab a la inducción y la consolidación de la
LLA pre-B CD20+ mejoraba la SLE y la supervivencia global. Actualmente
se está investigando el efecto del rituximab en un estudio aleatorizado en
pacientes con LLA CD20+ con cromosoma Philadelphia negativo. El
fármaco experimental blinatumomab, un CD19 BiTE (captador biespecífico
de linfocitos T), es uno de los tratamientos modernos más prometedores para
la LLA. Se ha demostrado su actividad en la eliminación de la enfermedad
residual mínima y una tasa de RC alta en pacientes con una recidiva de la
LLA. La inmunoterapia basada en CD19 CAR es otro de los tratamientos
emergentes para la LLA. En varios estudios en fases iniciales se han logrado
resultados prometedores. También se encuentran en las fases iniciales varios
estudios con inmunotoxina CD19.
D. Afectación del SNC con la leucemia aguda. Los pacientes con leucemia
aguda que desarrollan síntomas o signos neurológicos deben ser evaluados
mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM)
craneal y en ausencia de una masa proceder a la punción lumbar. El líquido
cefalorraquídeo debe enviarse para determinar el valor de glucosa y

459
 proteínas, y para realizar cultivos rutinarios, tinción de Gram, determinación
de antígeno criptococócico, recuento y fórmula diferencial y citología. Si no
existe contaminación con sangre periférica, los pacientes con blastos en el
LCR deben recibir quimioterapia intratecal, preferiblemente a través de un
reservorio Ommaya. También puede considerarse la radioterapia craneal. El
tratamiento intratecal puede consistir en metotrexato, 12-15 mg, o citarabina,
50-100 mg. Los fármacos deben ser estériles y sin conservantes. La citología
y el recuento celular con citocentrifugado debe repetirse con cada tratamiento
intratecal hasta que desaparezcan los blastos. El tratamiento intratecal se
administra dos veces a la semana hasta que desaparecen los blastos y luego
mensualmente durante 6-12 meses.
El inicio súbito de una parálisis inexplicada de algún par craneal en un
paciente con leucemia aguda suele deberse a leucemia del SNC,
independientemente de si el LCR muestra blastos. Estos pacientes deben
tratarse como se ha descrito anteriormente. Como la recaída de la leucemia
aislada del SNC suele seguirse poco después de una recaída sistémica, deberá
considerarse la quimioterapia de rescate seguida de trasplante alogénico si la
recaída afecta al SNC.
IV. COMPLICACIONES Y TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
A. Transfusiones. La práctica totalidad de los adultos con leucemia aguda
necesitará tratamiento sintomático con múltiples transfusiones de plaquetas y
de hematíes. Si no existe hemorragia, pueden detenerse con seguridad las
transfusiones de plaquetas hasta que el recuento sea igual o inferior a 10 000/
µl. Los pacientes que sangran o que necesitan someterse a un procedimiento
quirúrgico deben tener un recuento de plaquetas mantenido por encima de 50
000/µl (> 100 000/µl en caso de hemorragia del SNC). La menstruación debe
suprimirse para disminuir las pérdidas sanguíneas uterinas. El umbral para la
transfusión sistemática de hematíes puede variar de un paciente a otro. La
política de la Washington University consiste en transfundir sangre para
mantener una cifra de hemoglobina > 8 g/dl. Sin embargo, los pacientes más
jóvenes pueden tolerar cifras más bajas, mientras que los de mayor edad o
aquellos en estado grave pueden requerir un umbral más alto para esta
transfusión. La hipofibrinogenemia, habitualmente como resultado de CID o
por el tratamiento con L-asparaginasa, debe tratarse con crioprecipitados
cuando la cifra de fibrinógeno disminuye a < 100 mg/dl. Todos los
hemoderivados deben radiarse (2 850 cGy) para intentar evitar la enfermedad
injerto contra huésped asociada a la transfusión.
Una respuesta deficiente a las transfusiones de plaquetas puede deberse a
la contaminación de los leucocitos de los hemoderivados que causa
aloinmunización. La refractariedad plaque-taria puede reducirse
transfundiendo productos leucorreducidos y minimizando el número de
transfusiones que recibe un paciente. Los pacientes con escasos incrementos
a las transfusiones plaquetarias pueden responder a hemoderivados con
compatibilidad HLA. Los familiares son una fuente potencial de
hemoderivados con compatibilidad HLA, aunque el uso de productos de

460
 donantes relacionados puede aumentar el riesgo de rechazo de un posterior
trasplante alogénico de células madre de un hermano.
Hay que intentar prevenir las infecciones con citomegalovirus (CMV)
asociadas a las transfusiones en cualquier paciente que sea un candidato
potencial al trasplante alogénico, ya que la reactivación del CMV después de
un trasplante alogénico puede provocar una enfermedad mortal o
potencialmente mortal. Para este fin, los pacientes seronegativos para el
CMV deben recibir productos que hayan sido obtenidos de donantes
seronegativos. Si no se dispone de ellos, puede reducirse el riesgo de
transmisión del CMV mediante la leucorreducción de los productos
plaquetarios. Los pacientes seropositivos para el CMV pueden recibir
hemoderivados de donantes seropositivos o seronegativos.
B. Infección. La infección es una de las causas más importantes de muerte en
los pacientes con leucemia aguda. Estos enfermos corren un riesgo alto de
infección, sobre todo por los períodos de neutropenia prolongados. Además,
los catéteres permanentes y la afectación de las barreras mucosas (mucositis o
enteritis por quimioterapia) proporcionan puertas de entrada a los
microorganismos infecciosos. Como la mayoría de las infecciones se origina
a partir de la flora microbiana saprofita del paciente, no se necesita adoptar
procedimientos de aislamiento rigurosos. No obstante, es muy importante la
higiene adecuada de las manos y los pacientes deben llevar mascarilla cuando
están con mucha gente. La infección transmitida por alimentos es sumamente
infrecuente y lo razonable sería prohibir sólo el consumo de carne cruda.
La profilaxis antimicrobiana durante los períodos de neutropenia,
inmunosupresión o ambos puede disminuir la incidencia de algunas
infecciones víricas, micóticas y bacterianas. En los pacientes con aftas o
seropositividad para herpes simple se recomienda aciclovir (400 mg v.o. tres
veces al día o 125 mg/m2 i.v. dos veces al día). Los pacientes con LLA se
tratan con un ciclo largo de corticoides y por tanto corren el riesgo de
desarrollar neumonía por Pneumocystis. Deben recibir profilaxis contra
Pneumocystis con trimetoprima/sulfametoxazol un comprimido de doble
potencia dos veces al día, 2 días a la semana, dapsona 100 mg/día o
pentamidina en aerosol 300 mg al mes. Durante los períodos de neutropenia o
con un uso prolongado de corticoides, la administración de nistatina (15 ml
enjuagados y tragados, cinco veces al día) o un comprimido de clotrimoxazol
(cinco veces al día) puede disminuir la candidiasis oral. El uso de otros
antibióticos como profilaxis infecciosa es motivo de debate. Las
fluoroquinolonas por vía oral disminuyen el riesgo de infección por
microorganismos gramnegativos, pero se asocian a un aumento del riesgo de
bacteriemia por grampositivos y de Pseudomonas aeruginosa resistente a
fluoroquinolonas. Como no se ha demostrado que la profilaxis con
antimicóticos sistémicos disminuya el riesgo de mortalidad asociada al
tratamiento, no se recomienda su administración sistemática durante la
quimioterapia de inducción.
La fiebre > 38,3 ºC en un paciente neutropénico (RAN < 500/µl) exige

461
 una evaluación y un tratamiento rápidos, ya que las infecciones bacterianas
pueden poner en peligro la vida con rapidez. Hay que cultivar la sangre y la
orina y deben administrarse antibióticos de amplio espectro de forma
empírica (cefepima o ceftazidima, 1 g i.v.). La vancomicina debe añadirse en
las situaciones siguientes: mucositis grave, indicios de infección asociada a
catéteres, fiebre igual o mayor de 40 ºC, hipotensión o colonización conocida
con estreptococos o estafilococos resistentes. Los pacientes con alergia a
betalactámicos pueden recibir aztreonam o una fluoroquinolona con
vancomicina. Los pacientes febriles con hipotensión o dificultad respiratoria
deben recibir, al menos, una dosis de un aminoglucósido (gentamicina 5
mg/kg i.v.). Cuando persisten la fiebre o la neutropenia durante más de 3 días
y no se ha identificado foco infeccioso alguno, puede añadirse cobertura
antimicótica empírica (caspofungina, 70 mg i.v., con dosis de carga × 1 y a
continuación 50 mg i.v. cada día o fluconazol, 400 mg i.v. cada día). Los
pacientes febriles con leucemia aguda recurrente o de diagnóstico nuevo
deben recibir antibióticos de amplio espectro empíricos con independencia de
que presenten o no neutropenia.
Una vez que se empieza el tratamiento con antibióticos, deben mantenerse
hasta que se recupere el recuento de neutrófilos (RAN > 500/µl), incluso
aunque se resuelva la fiebre. Por lo demás, la elección de la duración del
tratamiento antimicrobiano vendrá determinada por el foco infeccioso. La
bacteriemia se trata con un ciclo de antibióticos durante 10-14 días. Los
catéteres permanentes deben retirarse en caso de fungemia, bacteriemia
persistente o bacteriemia por Staphylococcus aureus o Pseudomonas. Los
pacientes con antecedentes de infección por Aspergillus o especies Mucor
deben recibir un tratamiento antimicótico prolongado, sobre todo si es
probable una neutropenia intensa durante los ciclos posteriores de
quimioterapia.
La tiflitis (enterocolitis neutropénica) es un síndrome de inflamación del
colon derecho en pacientes neutropénicos. Se manifiesta con fiebre, dolor
abdominal y dolor a la palpación que puede imitar a una apendicitis. La
etiología no está clara. El tratamiento consiste en antibióticos de amplio
espectro, incluyendo cobertura frente a anaerobios, y aspiración nasogástrica.
La intervención quirúrgica se reserva para los pacientes con perforación
intestinal o sospecha de necrosis intestinal.
C. Factores de crecimiento. El uso de factores de crecimiento mieloide en la
leucemia aguda sigue siendo polémico a pesar de numerosos estudios
aleatorizados. El tratamiento con factor estimulante de las colonias de
granulocitos (G-CSF) o de factor estimulante de las colonias de granulocitos-
macrófagos (GM-CSF) después de la quimioterapia de inducción acorta la
duración del RAN < 500/µl en 3-6 días. La duración de la hospitalización y
de la antibioterapia también se acortan gracias a la administración de factores
de crecimiento. Aunque la eficacia de la quimioterapia no está comprometida
por el uso de estos agentes, la mayor parte de las pruebas indican que los
factores de crecimiento no mejoran la probabilidad de RC ni la supervivencia

462
 a largo plazo. A menudo, los factores de crecimiento se reservan para los
pacientes de edad más avanzada o para aquellos con una infección
potencialmente mortal.
D. Acceso intravenoso. A todos los pacientes con leucemia aguda se les debe
colocar un catéter venoso central. Suelen elegirse catéteres temporales como
el de Hohn, ya que la presencia de fiebre, coagulopatía o incrementos de los
recuentos plaquetarios son escasos con las transfusiones de plaquetas son
contraindicaciones relativas para colocar un catéter tunelizado de mayor
duración.
E. Síndrome de lisis tumoral. El síndrome de lisis tumoral (SLT; véase
Capítulo 35) es una complicación de la rápida degradación tumoral tras la
quimioterapia. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por la presencia
de hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia intensas,
así como insuficiencia renal oligúrica aguda. Los factores de riesgo para el
SLT son una LLA de linfocitos B, un recuento de leucocitos > 50 000/µl, una
LDH > 1 000 UI/l, disfunción renal y elevación de ácido urico o fósforo antes
del tratamiento. Todos los pacientes con una leucemia aguda de diagnóstico
reciente deben recibir una hidratación intensa para mantener la diuresis por
encima de 2,5 litros/día y la volemia debe monitorizarse rigurosamente. Si la
función renal del paciente es normal, se administrará alopurinol, 600 mg, el
día antes de la quimioterapia, seguido de 300 mg/día hasta que el recuento de
leucocitos sea < 1 000/µl. Si el ácido úrico previo al tratamiento es > 9 mg/dl,
puede usarse rasburicasa en lugar de alopurinol para disminuir con rapidez el
valor del ácido úrico. En los pacientes con riesgo alto de SLT deben
monitorizarse los valores de electrólitos, calcio, magnesio y fósforo dos o tres
veces al día durante los 2-3 primeros días de la quimioterapia de inducción.
V. SEGUIMIENTO. Los pacientes en RC tras el tratamiento de inducción y
consolidación necesitan un riguroso seguimiento. El mayor riesgo de recidiva de
la leucemia aguda es en los 3 primeros años tras la conclusión del tratamiento.
Durante este período, los pacientes deben ser evaluados mediante anamnesis,
exploración física y hemograma completo cada 2-3 meses. La biopsia de la
médula ósea debe repetirse cada 3-6 meses o si los recuentos sanguíneos
disminuyen o si se observan blastos en sangre periférica. Como los pacientes
pueden tener recaídas en focos extramedulares, las lesiones cutáneas o de partes
blandas sospechosas deben biopsiarse para descartar un sarcoma granulocítico y
los defectos neurológicos graves deben evaluarse mediante técnicas de imagen
cerebrales y punción lumbar para descartar leucemia del SNC. La
monitorización molecular de la LPA (RT-PCR para PML-RAR-α) debe
realizarse cada 2-3 meses durante los 3 años siguientes a la consolidación en los
pacientes con riesgo alto de recaída y sobre todo en aquellos con un recuento de
leucocitos inicial > 10 000/µl. La recaída de la leucemia aguda es sumamente
infrecuente una vez transcurridos 5 años y el seguimiento tras dicho período
disminuye en frecuencia.
VI. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO. Cada año se diagnostican
en Estados Unidos unos 13 000 casos nuevos de leucemia aguda. La incidencia

463
 anual de LMA es de unos 3,5/100 000 y la de la LLA aproximadamente de
1,5/100 000 personas. Aunque la leucemia aguda representa sólo un 5% de todos
los casos nuevos de cáncer, constituye la causa más frecuente de muerte
oncológica en personas menores de 35 años. La LLA tiene una distribución por
edad bimodal. La mayoría de los casos se producen en la infancia, con un pico
de incidencia aproximadamente a los 5 años, y después hay un segundo pico de
incidencia a partir de los 60 años. La incidencia de la LMA aumenta
bruscamente a partir de los 50 años, siendo la mediana de edad de unos 65 años.
Menos del 5% de los casos de leucemia aguda pueden atribuirse a la
exposición previa a agentes leucemógenos. La radiación ionizante y los
bencenos están claramente asociados al aumento del riesgo de LMA, en
particular aquella de linaje mixto (mixed lineage), con un promedio de latencia
de unos 5 años. Dos clases de quimioterápicos guardan relación con el aumento
del riesgo de leucemia aguda (leucemia secundaria). Los agentes alquilantes
pueden causar LMA aproximadamente unos 4-8 años tras la exposición. La
LMA que se origina en este contexto suele asociarse a un SMD previo y a una
citogenética adversa, sobre todo en forma de anomalías de los cromosomas 5 y
7. Los inhibidores de la topoisomerasa II, como etopósido o antraciclinas, se
asocian a LMA o leucemia de estirpe o linaje mixto (LLM) con una latencia
breve (1-2 años) y sin un trastorno previo del tipo de la mielodisplasia. Las
anomalías citogenéticas que más se asocian a los inhibidores de topoisomerasa
II afectan al gen de la LLM en 11q23. Dado el mal pronóstico de la leucemia
asociada al tratamiento, debe considerarse el trasplante alogénico en la primera
remisión completa (RC) si se dispone de un donante.
Se han descrito casos raros de familias con una predisposición genética a la
leucemia aguda, pero en la inmensa mayoría de los casos no existe un riesgo
hereditario claro. Sin embargo, se observa leucemia aguda en miembros de la
familia con más frecuencia de la que cabría esperar al azar. Los hermanos de los
mismos progenitores tiene aproximadamente el doble de riesgo y la tasa de
concordancia de leucemias infantiles en los gemelos idénticos puede llegar a ser
de hasta el 25%. El único patógeno infeccioso asociado a la leucemia aguda es
el virus de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV)-1, causante de la
leucemia/linfoma del adulto de linfocitos T. Entre los trastornos congénitos que
aumentan el riesgo de leucemia aguda se encuentran el síndrome de Down,
trastornos asociados a un aumento de la fragilidad cromosómica (síndrome de
Bloom y anemia de Fanconi) y los asociados a inmunodeficiencia
(agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y ataxia telangiectasia).
VII. DIRECCIONES FUTURAS
A. Monitorización de la enfermedad residual mínima. Después de la
inducción de la remisión, la mayoría de los pacientes con leucemia aguda
reciben varios ciclos de quimioterapia agresiva con la finalidad de eliminar la
leucemia subclínica. Una técnica sensible y específica para la detección de la
enfermedad residual mínima (ERM) puede aportar información pronóstica
relevante, permitiendo adoptar decisiones terapéuticas racionales. Como ya se
ha comentado, la detección de la ERM desempeña ya un papel relevante en el

464
 tratamiento de la LPA: la detección del transcrito de fusión PML-RAR-α
después del tratamiento de consolidación identifica a los pacientes con riesgo
alto de recidiva clínica. La monitorización de la ERM en otros subtipos de
LMA resulta difícil, ya que se han detectado reordenamientos moleculares
sensibles a la PCR en una proporción relativamente pequeña de pacientes. La
citometría de flujo multicolor puede usarse para detectar inmunofenotipos
leucémicos anómalos. La monitorización de la ERM en la LLA está facilitada
por la presencia de un gen clonotípico del receptor de linfocitos T o de
reordenamientos del gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
Además, la BCR-ABL puede seguirse en los pacientes con LLA Ph+. Sin
embargo, el papel de la monitorización de la ERM y la necesidad de lograr un
estado de ERM negativo siguen sin definirse en la LMA y la LLA.
B. Identificación de los factores pronósticos moleculares. Aunque la
citogenética ha demostrado ser sumamente valiosa para estratificar el riesgo
de los pacientes con leucemia aguda, sigue existiendo una proporción
importante de pacientes que se encuadran en un grupo indeterminado o
«intermedio». Están buscándose marcadores moleculares aparte de las
mutaciones FLT3-ITD, NPM1 y CEBPA para distinguir a los pacientes con
riesgo intermedio que podrían beneficiarse de un tratamiento más intensivo,
como el trasplante de células madre. Las mutaciones en IDH1/IDH2 y en
DNMT3A pueden observarse en aproximadamente el 15% y el 30% de las
LMA-NK, respectivamente. La relevancia pronóstica de estas mutaciones
debe estudiarse más a fondo. Los perfiles de expresión génica mediante
tecnología de micromatrices (microarray) y la secuenciación del genoma
completo/exoma pueden aclarar mejor la clasificación de los pacientes en
grupos de riesgo, además de identificar nuevas dianas terapéuticas.
C. Tratamientos nuevos. Debido a la elevada tasa de enfermedad recurrente y
resistente entre los adultos con leucemias agudas, la necesidad de
tratamientos eficaces y nuevos es importante. Los fármacos más novedosos
para la leucemia aguda recurrente son la clofarabina, un nucleósido de purina
con actividad en la LMA y en la LLA, y la nelarabina, un análogo de
araguanosina que es activo en la LLA recurrente de linfocitos T. El imatinib y
otros inhibidores de la tirosina-cinasa (como el dasatinib y el nilotinib) BCR-
ABL tienen actividad en la LLA Ph+ y están investigándose como parte del
tratamiento de primera línea para la enfermedad recurrente. Algunos
fármacos prometedores para el tratamiento de la LMA son agentes
hipometilantes, como azacitidina y decitabina, inhibidores de la histona
desacetilasa, inhibidores de la farnesil-transferasa, inhibidores FLT3 y el
inmunomodulador lenalidomida. Muchos de estos nuevos fármacos están
siendo investigados para el tratamiento de la LMA en los pacientes de edad
avanzada, en los que los tratamientos actuales son particularmente tóxicos y
por lo general ineficaces. La inmunoterapia basada en BiTE y CAR puede
modificar notablemente el paradigma terapéutico de la LLA.

LECTURAS RECOMENDADAS

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467
I. INTRODUCCIÓN. Las leucemias crónicas son neoplasias malignas de las
líneas mieloide o linfoide que, históricamente, se han caracterizado por tener una
evolución indolente cuando se comparan con sus homólogas agudas. Aunque la
naturaleza indolente de estas enfermedades conlleva una mediana de
supervivencia relativamente prolongada en comparación con otras neoplasias
malignas, las leucemias crónicas no se han considerado normalmente curables,
salvo en algunos casos después de trasplantes alogénicos de células
hematopoyéticas (TCH). En este capítulo se revisan las características clínicas y
los enfoques terapéuticos de las leucemias crónicas más frecuentes, la leucemia
mielógena crónica (LMC) y la leucemia linfocítica crónica (LLC).
La LMC es la leucemia crónica más frecuente de origen mieloide y se
encuadra dentro de los trastornos mieloproliferativos clonales de la clasificación
de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se caracteriza por leucocitosis
en sangre periférica debida a una expansión de células mieloides bien
diferenciadas y frecuentemente se detecta de forma casual en analíticas de
rutina. Un hecho notable de esta leucemia es que fue la primera en la que se
identificó un reordenamiento cromosómico clonal etiológico, t(9;22), o
cromosoma Filadelfia (Ph), que se yuxtapone a la tirosin-cinasa ABL próxima a
la región del grupo de punto de ruptura (BCR, breakpoint cluster region), dando
lugar a la proteína de fusión BCR-ABL (con actividad leucemógena
constitutiva). El tratamiento de la LMC se ha revolucionado en los últimos 15
años gracias a la inhibición dirigida de BCR-ABL mediante el inhibidor oral de
la tirosina-cinasa, mesilato de imatinib, que ha proporcionado la primera
constatación del tratamiento oncológico dirigido con moléculas pequeñas. El
tratamiento de la LMC sigue evolucionando con rapidez gracias al
descubrimiento de nuevas generaciones de inhibidores moleculares pequeños de
BCR-ABL, y entre los retos actuales están la definición de la estrategia óptima
para tratar a los pacientes con LMC que han desarrollado resistencia o que no
son capaces de tolerar esos fármacos.
La LLC es la leucemia linfoide más frecuente y se combina en la
clasificación de la OMS con el linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL,
small lymphocytic lymphoma) como una neoplasia de linfocitos B maduros. Los
avances en el conocimiento de la fisiopatología de la LLC han actualizado la
visión de la evolución natural, las causas genómicas y los factores pronósticos
importantes de esta enfermedad. Las mejoras en el tratamiento inicial de la LLC

468
 consisten en la combinación de fármacos quimioterapéuticos con anticuerpos
monoclonales y actualmente se han ampliado las opciones terapéuticas en
pacientes con enfermedad resistente a análogos de purinas, como la fludarabina,
incluyendo inhibidores de la cinasa como idelalisib (inhibidor PI3Kδ) e
ibrutinib (inhibidor BTK). También se dispone de pruebas preliminares de
actividad de otros fármacos y parece que el uso de la inmunoterapia es
particularmente prometedor.
II. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
A. Epidemiología. La LMC representa el 14% de todas las leucemias y el 20%
de las leucemias del adulto, con una incidencia anual de 1,6 casos/100 000
adultos. Desde la aparición del imatinib, la mortalidad anual ha disminuido al
1-2%. La mediana de la edad de presentación es de 67 años y la incidencia
aumenta con la edad. La etiología es dudosa; no se ha observado correlación
alguna con gemelos monocigóticos, grupos étnicos o situación económica.
Sin embargo, se ha confirmado una incidencia significativamente mayor en
supervivientes de los desastres nucleares de Hiroshima y Nagasaki, en
radiólogos y en pacientes tratados con radiación en la columna por
espondilitis anquilosante.
B. Patogenia. Desde un punto de vista histórico, la LMC fue la primera
enfermedad en la que se relacionó una anomalía cromosómica con la
patogenia de la enfermedad: el cromosoma 22 acortado, denominado
cromosoma Filadelfia (Ph). Más adelante, se observó en el 90-95% de los
pacientes con LMC el gen de fusión BCR-ABL secundario a la translocación
común t(9;22). Esta fusión de la serina-cinasa BCR (región de agrupamiento
de punto de ruptura, breakpoint cluster region) con el homólogo humano
ABL1 del oncogén del virus de la leucemia murina de Abelson da lugar a una
actividad constitutiva tirosina-cinasa de ABL y, por tanto, a una actividad no
regulada de diversas vías de transducción de señales que controlan la
proliferación y la apoptosis celular. El BCR-ABL también puede desempeñar
algún cometido directo en las señales que conducen a la independencia de la
señalización de crecimiento externo, la modulación de la adhesión celular y la
reparación del ADN. Los pacientes con LMC que carecen realmente de la
fusión génica BCR-ABL se denominan LMC atípicos (LMCa) y suponen
menos del 5% de los casos de LMC. Recientemente se observaron
mutaciones en el gen del receptor de G-CSF denominado factor estimulador
de colonias 3 (CSF3R) en el 40% de los pacientes con LMCa y mutaciones
en la proteína de unión a conjuntos (SETBP1, set binding protein) en el 25%
de los pacientes con LMCa. Curiosamente, algunos casos de LMCa albergan
mutaciones en ambos genes. Sin embargo, este capítulo se centrará
únicamente en la LMC con BCR-ABL positivo.
C. Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio. La LMC se diagnostica de
forma accidental en la mayoría de los pacientes. La constelación de síntomas
se debe sobre todo a la anemia y la esplenomegalia simultáneas: cansancio,
saciedad precoz, sensación de plenitud abdominal, pero también puede incluir
pérdida de peso, hemorragias o hematomas en fases avanzadas. La

469
 leucocitosis con desviación mieloide es universal. A diferencia de los casos
de leucemia aguda, en los que la detención de la maduración es la norma, en
el frotis periférico se observan granulocitos en todas las fases de la
maduración. La anemia y la trombocitosis son frecuentes, aunque en el 10-
15% de los pacientes se detecta basofilia (más del 7%). La actividad de la
fosfatasa alcalina leucocitaria (LAP, leucocyte alkaline phosphatase) suele
estar disminuida, aunque puede aumentar con infecciones, el estrés, al lograr
la remisión o en la progresión a la fase blástica (BP, blast phase). El
diagnóstico se confirma mediante la detección del cromosoma Ph t(9;22)
(q34.1;q11.21). En aproximadamente el 5% de los pacientes puede detectarse
fusión BCR-ABL sin la citogenética del cromosoma Ph clásica y en raras
ocasiones puede haber translocaciones que afectan a tres o más cromosomas.
La médula ósea es típicamente hipercelular y desprovista de grasa. Están
presentes todas las etapas de la diferenciación mieloide y pueden estar
aumentados los megacariocitos, lo que sugiere que la fase crónica de la LMC
es una enfermedad de maduración discordante, en la que un retraso en la
maduración mieloide provoca un aumento de la masa de células mieloides.
D. Evolución natural. La evolución natural de la LMC es un proceso trifásico:
una fase crónica, una fase acelerada y una fase blástica. La mayoría de los
pacientes acude en fase crónica, caracterizada por una acumulación
asintomática de células mieloides diferenciadas en la médula ósea, el bazo y
la sangre periférica. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes progresa
invariablemente desde la fase crónica a la fase acelerada y finalmente a la
fase blástica, aunque algunos pacientes en la fase crónica evolucionan
directamente a la fase blástica sin que intervenga la fase acelerada.
En los 2 años posteriores al diagnóstico inicial de LMC, el 5-10% de los
pacientes no tratados entrará en fase blástica. En los años siguientes, la tasa
de progresión anual aumenta hasta el 20-25% y la progresión se produce
normalmente entre los 3 y los 6 años posteriores al diagnóstico.
La definición de LMC en fase acelerada se basa en características clínicas
y de laboratorio y se caracteriza por un incremento de la detención de la
maduración. Los criterios actuales de la OMS constan de al menos uno de los
siguientes: 10-19% de blastos en sangre periférica o médula ósea, recuento de
basófilos periféricos del 20% o más, trombocitopenia persistente < 100 000/
µl sin relación con el tratamiento, trombocitosis persistente > 1 000 000/µl
que no responde al tratamiento, aumento creciente del tamaño del bazo y
aumento del recuento de leucocitos que no responde al tratamiento, o indicios
citogenéticos de evolución clonal. Una vez que se produce la fase acelerada o
la crisis blástica, el éxito de cualquier tratamiento disminuye de forma
espectacular.
Los criterios vigentes de la OMS para el diagnóstico de la fase blástica
(también denominada crisis blástica) constan de al menos uno de los
siguientes: recuento de blastos en sangre periférica o en médula ósea ≥ 20%,
grandes focos o grupos de blastos en la biopsia de médula ósea o focos
extramedulares.

470
 Se han diseñado varios modelos pronósticos (puntuación Sokal, Hasford,
sistema estadificación del MD Anderson Cancer Center) para estratificar a
los pacientes en grupos con promedios de supervivencia diferentes usando
variables como la edad, el tamaño del bazo, el recuento de plaquetas, el
porcentaje del recuento de blastos en sangre periférica, el hematocrito, la
evolución citogenética clonal y el sexo. Aunque estos sistemas de puntuación
se diseñaron antes de la aparición del imatinib, el análisis a posteriori del
estudio IRIS (International Randomized Study of Interferon vs. STI-571)
proporcionó una validación inicial de la puntuación Sokal en esta población
tratada con imatinib. Otros factores pronósticos de los resultados derivados
del estudio IRIS son la respuesta al imatinib a los 3, 12 y 18 meses. La
puntuación EUTOS, que se diseñó específicamente para predecir la respuesta
en los pacientes con LMC sometidos a tratamiento inicial con imatinib, es
relativamente simple y se basa en el tamaño del bazo y en el porcentaje de
basófilos circulantes. Predice mejor la remisión citogenética completa a los
18 meses de iniciado el tratamiento con imatinib, lo que supone un factor
pronóstico importante de los resultados en los pacientes con LMC. Sin
embargo, aún queda por ver si la puntuación EUTOS predice la
supervivencia/respuesta en los pacientes con LMC que están siendo tratados
con los inhibidores de tirosina-cinasa modernos.
E. Tratamiento de la leucemia mieloide crónica: inhibidores de la tirosina-
cinasa
1. Mesilato de imatinib. El imatinib es un inhibidor de la tirosina-cinasa
(TKI) dirigido que antagoniza la actividad de la tirosina-cinasa ABL y c-
Kit y a los factores de crecimiento α y β derivados de las plaquetas. Con
concentraciones nanomolares, el imatinib se une al sitio de unión del
trifosfato de adenosina (ATP) de la proteína de fusión BCR-ABL mientras
está en una configuración inactiva, provocando una inhibición
competitiva. Esto logra abolir casi por completo la autofosforilación de
BCR-ABL, inactiva la señalización anterógrada desrregulada a través de
múltiples vías, como JAK-STAT, PI3K, RAS, AKT y ERK, inhibiendo
por tanto de forma específica el crecimiento de células progenitoras de la
médula ósea positivas para BCR-ABL.
La práctica actual consiste en iniciar el tratamiento con imatinib en una
dosis de 400 mg una vez al día, pudiendo aumentarla hasta 600 mg una
vez al día en caso de progresión de la enfermedad, falta de respuesta
hematológica a los 3 meses, falta de respuesta citogenética al cabo de 6-
12 meses o en caso de pérdida de respuesta previa a una dosis de 400 mg.
En el estudio clínico IRIS en fase III, una dosis inicial de 400 mg/día
seguida de un aumento hasta 400 mg dos veces al día en caso de
necesidad logró una respuesta hematológica completa (RHC) del 98% y
una respuesta citogenética completa (RCC) del 87% a los 60 meses, con
una supervivencia estimada a los 5 años del 90%. Sin embargo, dosis más
elevadas, de hasta 600 mg y 800 mg, no se han asociado a una mejoría de
los resultados de la supervivencia.

471
 Los efectos secundarios del mesilato de imatinib suelen ser leves, pero
consisten en supresión hematológica (neutropenia, trombocitopenia y
anemia), síntomas constitucionales (diarrea, edema y exantema) y rara
vez daños orgánicos (transaminitis, hipofosfatemia y posible
cardiotoxicidad). Estos efectos suelen tratarse con factores de crecimiento
o disminuyendo la dosis, pero en ocasiones es preciso suspender el
tratamiento, ya sea de forma breve o permanente.
2. Resistencia a imatinib. La resistencia al imatinib se ha observado en el 2-
4% de los pacientes, anualmente durante los 3 primeros años de
tratamiento con este fármaco y puede disminuir después. Los mecanismos
propuestos son la adquisición de mutaciones puntuales en el dominio SH1
de la cinasa de BCR-ABL, la sobreexpresión de BCR-ABL, la activación
de vías independientes de BCR-ABL como las cinasas SRC, el aumento
del flujo de salida de imatinib a través de una bomba de resistencia
multifarmacológica (RMF) y una citogenética progresivamente anómala
(alteraciones citogenéticas adicionales). De todos ellos, parece que las
mutaciones puntuales en el dominio SH1 de la cinasa probablemente sean
las que desempeñan el papel más importante y se han documentado más
de 50 mutaciones diferentes en el 42-90% de los casos resistentes. El asa
de unión al ATP (P-loop) y las mutaciones T3151 son particularmente
frecuentes en la LMC en fase avanzada. Las mutaciones también se han
observado de novo en pacientes en fase crónica no tratados, lo que sugiere
que pueden existir antes del tratamiento y se detectan lentamente durante
éste. A medida que va disminuyendo la progresión con el paso del tiempo,
ha dejado de pensarse que el tratamiento con imatinib induce nuevas
mutaciones. Estas mutaciones actúan disminuyendo la afinidad por la
unión del imatinib en el bolsillo de unión del ATP o variando la cinética
de BCR-ABL para preferir la configuración activa, a la que el imatinib no
se unirá.
La resistencia al imatinib puede vencerse incrementando la dosis o con
un inhibidor de tirosina-cinasa de segunda generación. Los inhibidores de
segunda generación son eficaces en la mayoría de las mutaciones, con la
excepción de T315I, que imparte un grado de resistencia alto a todos los
TKI disponibles en la actualidad, con la excepción del ponatinib. Por este
motivo, el análisis de mutaciones es esencial para determinar la evolución
clínica una vez observada la resistencia.
3. Inhibidores de tirosina-cinasa de segunda generación. Desde la
introducción inicial de imatinib se han desarrollado varios inhibidores de
tirosina-cinasa más potentes.
a. Dasatinib. El dasatinib es un inhibidor potente de la tirosina-cinasa
ABL, pero también inhibe cinasas de la familia SRC, c-Kit, EPHA2 y
receptor β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGFRβ). Es activo contra la mayoría de las formas de mutación
resistentes al imatinib del ABL1, salvo para T315I y F317V. El
tratamiento de primera línea para la fase crónica de la LMC con la

472
 dosis diaria estándar de 100 mg/día de dasatinib se asocia a tasas de
respuesta más rápidas e intensas comparado con el imatinib. Sin
embargo, hasta la fecha no se ha demostrado ventaja alguna en la
supervivencia con el uso de dasatinib sobre imatinib como tratamiento
de primera línea en la fase crónica de la LMC. También se ha
demostrado que el dasatinib logra tasas de respuesta excelentes como
fármaco de segunda línea en la fase crónica de la LMC en pacientes
con intolerancia o resistencia (salvo en los pacientes con las
mutaciones mencionadas anteriormente) al imatinib. En general, el
dasatinib se tolera bien y las citopenias y la diarrea que provoca se
tratan fácilmente. El derrame pleural es un efecto secundario
relativamente frecuente y suele ser más habitual en pacientes con una
LMC en fase acelerada, antecedentes cardíacos previos, hipertensión, y
en aquellos que reciben dosis mayores de dasatinib (70 mg dos veces
al día frente a 100 mg una vez al día).
b. Nilotinib. El nilotinib es un inhibidor sumamente potente de la
tirosina-cinasa de ABL que también inhibe a otras tirosina-cinasas,
como c-Kit y PDGFR, pero a diferencia del dasatinib carece de
actividad contra las cinasas de la familia SRC. Al igual que el
dasatinib, el nilotinib es activo frente a la mayoría de las mutaciones
en ABL1, pero carece de actividad contra la mutación T315I. Con una
dosis de 300 mg/día, los pacientes logran respuestas más rápidas e
intensas que con el imatinib, aunque no se ha comprobado mejoría en
cuanto a la supervivencia. Además de los efectos secundarios
habituales como náusea, vómito, diarrea y mielosupresión, el nilotinib
también se ha asociado a una prolongación significativa del intervalo
QTc en algunos pacientes, por lo que en su etiqueta hay un recuadro
negro de advertencia de la FDA. Debido a esta prolongación del QTc,
es importante corregir cualquier anomalía electrolítica antes de
administrarlo y a continuación debe monitorizarse periódicamente su
posible aparición.
c. Bosutinib. El bosutinib posee actividad contra las cinasas BCR-ABL y
de la familia SRC, pero su actividad es mínima contra c-Kit y PDGFR.
Además, posee actividad contra la mayoría de las mutaciones
resistentes al imatinib, salvo T315I y V299L. Comparado con el
imatinib, la administración de bosutinib en una dosis diaria de 500 mg
en los pacientes con LMC en fase crónica conduce a respuestas más
rápidas y algo más intensas; sin embargo, como sucede con otros TKI
de segunda generación, no se ha demostrado ventaja alguna en la
supervivencia. En general, el bosutinib muestra un perfil de efectos
secundarios favorable con un efecto mínimo sobre el intervalo QTc. La
diarrea es el efecto secundario no hematológico más frecuente de este
fármaco; otros efectos no hematológicos relativamente frecuentes son
la elevación de la ALT, aumento de la lipasa, hiperglucemia y
anomalías electrolíticas, que suelen tratarse sin necesidad de suspender

473
 el fármaco ni modificar su posología. En la actualidad, el bosutinib
está aprobado como fármaco de segunda línea en los pacientes con
intolerancia y resistencia (o ambas cosas) a TKI previos (imatinib,
dasatinib e nilotinib).
d. Ponatinib. El ponatinib es un potente inhibidor oral de la tirosina-
cinasa con actividad frente a una amplia gama de tirosina-cinasas,
como formas mutantes de T315I de la tirosina-cinasa ABL1. En un
estudio en fase II con una dosis diaria de 45 mg, en los pacientes con
LMC en fase crónica y resistencia (incluidos los pacientes con
mutaciones T315I) o intolerancia al tratamiento previo con otros TKI
el ponatinib inducía una respuesta citogenética mayor del 56%, una
respuesta citogenética completa del 46% y una respuesta molecular
mayor del 34%. Además, la supervivencia libre de progresión y la
supervivencia global estimadas a los 12 meses fue del 80% y el 94%,
respectivamente. La presencia de mutaciones T315I, una edad joven,
la exposición previa a menos TKI y una duración más breve de la
leucemia se asociaban a tasas de respuesta más elevadas. Los efectos
secundarios más frecuentes documentados con la administración de
ponatinib son la trombocitopenia, la neutropenia, el exantema, el dolor
abdominal y la retención de líquidos, todos ellos fácilmente tratables
(N Engl J Med 2013;369:1). Sin embargo, en el 25% o más de los
pacientes tratados con ponatinib se han mencionado complicaciones
vasculares graves como episodios tromboembólicos (arteriales y
venosos), lo que condujo a la retirada del fármaco del mercado a
finales de 2013. No obstante, el fármaco se reintrodujo en la primavera
de 2014 con indicaciones más restringidas. Actualmente, está
aprobado en una dosis diaria oral de 45 mg para los pacientes adultos
con LMC que alberguen la mutación T315I y en aquellos en los que
hayan fracasado el resto de TKI. Aparte de los episodios
tromboembólicos, el ponatinib también lleva en su etiqueta un
recuadro negro de advertencia por posible insuficiencia cardíaca y
hepatotoxicidad. En los pacientes que están siendo tratados con
ponatinib debe vigilarse rigurosamente la aparición de fenómenos
tromboembólicos, y a pesar de la falta de pruebas sobre su eficacia
muchos médicos lo administran en la actualidad junto con ácido
acetilsalicílico como profilaxis para esos episodios tromboembólicos.
4. Estudio diagnóstico inicial, tratamiento y monitorización de la
enfermedad en la LMC en fase crónica. Aparte de la analítica de rutina,
con hemograma completo y fórmula y un panel metabólico (bioquímico)
global, los pacientes deben someterse a aspirado y biopsia de la médula
ósea con un análisis citogenético convencional (cariotipo) para identificar
al cromosoma Filadelfia. En un número reducido de pacientes con
translocaciones variantes o crípticas en las que no se detecta con facilidad
el cromosoma Filadelfia mediante el cariotipo convencional, puede usarse
la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para identificar la fusión

474
génica BCR-ABL1 en estos pacientes. La PCR cuantitativa en sangre
periférica (o de la médula en el diagnóstico) (qPCR) se efectúa
inicialmente (antes de iniciar el tratamiento) y después cada 3 meses para
monitorizar la respuesta una vez iniciada la terapia.
Las recomendaciones actuales para instaurar el tratamiento consisten
en imatinib, 400 mg/día, nilotinib, 300 mg dos veces al día, o dasatinib,
100 mg/día. El imatinib sigue siendo un fármaco de primera línea
razonable, aunque los pacientes con una puntuación Sokal o Hasford de
riesgo intermedio o alto pueden considerarse candidatos a recibir nilotinib
o dasatinib. El bosutinib está aprobado actualmente para uso como TKI
de segunda línea cuando hayan fracasado los TKI de primera línea.
En los pacientes con LMC en los que se haya iniciado un tratamiento
con TKI se evaluarán las respuestas hematológicas, citogenéticas y
moleculares. La remisión hematológica completa (RHC) se define como
la normalización de los recuentos sanguíneos periféricos (células no
inmaduras, < 5% de basófilos en la fórmula, recuento de leucocitos < 10
× 109/l y recuento de plaquetas < 450 × 109/l). La RHC también incluye
la ausencia de esplenomegalia palpable en la exploración física. La
respuesta citogenética se define como respuesta citogenética completa
(RCC) por la ausencia de cromosoma Filadelfia, respuesta citogenética
mayor (RCM) con presencia del cromosoma Filadelfia del 1-35%,
respuesta citogenética menor (RCm) del 36-95% y sin respuesta cuando
el % del cromosoma Filadelfia es de >95% en el análisis de bandas de la
médula ósea con al menos 20 metafases valorables en el estudio. La
respuesta molecular se define como una respuesta molecular mayor
(RMM) cuando la qPCR para transcritos de BCR-ABL1 en sangre
periférica son ≤ 0,1% en la International Scale (IS), lo que equivale a una
reducción de ≥ 3 log desde el valor estandarizado. La remisión molecular
completa (RMC) denota transcritos de BCR-ABL1 indetectables
mediante qPCR; sin embargo, como la sensibilidad de la qPCR ha
aumentado de manera constante, cada vez está más claro que la RMC es
un término confuso, ya que puede seguir detectándose un carga de clones
malignos muy baja en pacientes que, por lo demás, se encuentran en
RMC, y por tanto se ha propuesto que deje de utilizarse esta terminología.
Se ha demostrado un aumento en el riesgo de progresión a las fases
acelerada y blástica si el tratamiento con TKI inicial no alcanza
determinados objetivos clínicos, que actualmente son una respuesta
hematológica completa con recuentos periféricos normales y transcritos
de BCR-ABL mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
(qPCR) ≤ 10% (International Scale, IS), y/o ≤ 35% de células de la
médula ósea con cromosoma Ph positivo a los 3 meses, transcritos de
BCR-ABL mediante qPCR ≤ 1% (IS), y/o 0% de células en médula ósea
con cromosoma Ph positivo a los 6 meses, transcritos de BCR-ABL
mediante qPCR ≤ 0,1% (IS) a los 12 meses después del inicio del
tratamiento con TKI. La imposibilidad de alcanzar cualquiera de estos

475
 objetivos justifica una vigilancia estrecha, un cambio en el tratamiento y
un análisis de mutación del dominio de la tirosina-cinasa ABL.
Una vez iniciado el tratamiento, los pacientes deben realizarse
hemogramas completos con fórmula leucocitaria (diferencial de 5 partes)
semanales hasta la remisión hematológica completa. A continuación, el
seguimiento consiste en qPCR de BCR-ABL en sangre periférica con
hemograma completo y bioquímica cada 3 meses durante 3 años y, si el
paciente continúa manteniendo una respuesta molecular mayor, cada 3-6
meses a partir de ahí. La biopsia de la médula ósea con análisis
citogenético se realiza en el momento del diagnóstico y se repite a los 3 y
a los 6 meses si no se dispone de qPCR para los transcritos BCR-ABL. La
biopsia de la médula ósea con análisis citogenético se realiza de nuevo a
los 12 meses si el paciente sigue en RMM y, a continuación, de nuevo a
los 18 meses si la médula previa a los 12 meses no mostró RCC. La FISH
de sangre periférica puede reemplazar a la qPCR para los transcritos de
BCR-ABL con el fin de monitorizar la progresión de la enfermedad en los
centros en los que no se dispone fácilmente de qPCR. Cualquier signo de
progresión de la enfermedad, como un cambio en los recuentos
sanguíneos, una elevación en el número de transcritos de BCR-ABL o
ambas cosas, debe reevaluarse con rapidez mediante una biopsia de la
médula ósea con análisis citogenético, así como con un análisis de
mutaciones para BCR-ABL.
5. Duración del tratamiento. La duración del tratamiento aún está por
definir, pero se recomienda una inhibición indefinida de la tirosina-cinasa.
Datos recientes sugieren que los inhibidores de la tirosina-cinasa no son
citotóxicos sobre las células precursoras iniciales con positividad BCR-
ABL quiescente. En varios estudios recientes a pequeña escala se ha
demostrado la posibilidad de suspender con seguridad el tratamiento con
TKI en pacientes en RMM y con puntuaciones de riesgo de Sokal bajas.
Éste sigue siendo un campo en continua evolución y en este momento la
suspensión completa o transitoria de TKI sólo debiera plantearse en el
contexto de un ensayo clínico.
6. Quimioterapia convencional. Hasta 1980, la hidroxiurea y el busulfán
eran los dos fármacos más eficaces contra la LMC. Ambos logran un
control hematológico leve asociado a mielosupresión, pero sin afectar la
transformación uniforme a la fase aguda de la enfermedad.
Posteriormente, se usó interferón α, solo o combinado con citarabina,
demostrándose una mejoría de la respuesta comparado con la
quimioterapia convencional entonces en boga, y con respuestas
citogenéticas mayores en el 40-50% de los pacientes y hasta un 80% de
ellos lograba una respuesta duradera consiguiendo una supervivencia a los
10 años del 75%. Sin embargo, el tratamiento con interferón α se complica
con efectos secundarios como síntomas pseudogripales, anorexia, pérdida
de peso, depresión, trastornos autoinmunitarios (TAI), trombocitopenia,
alopecia, exantemas y neuropatías, lo que conlleva la suspensión del

476
 fármaco en el 20% de los pacientes. Dado que la respuesta a los
inhibidores de la tirosina-cinasa es mayor y a su perfil de efectos
secundarios relativamente benigno, la quimioterapia y el interferón no han
logrado una aceptación generalizada para su uso en la LMC.
F. Tratamiento de la leucemia mielógena crónica: opciones de trasplante
1. Trasplante alogénico de células hematopoyéticas. El TCH alogénico de
donantes con y sin relación con el paciente sigue siendo el único
tratamiento curativo conocido para la LMC. El trasplante procedente de
un hermano compatible durante la fase crónica se asocia a una
supervivencia del 50-70% a los 10 años. Los resultados del trasplante de
donantes sin relación con el paciente son algo menos espectaculares, pero
están mejorando con los adelantos en las técnicas de compatibilidad y con
las medidas sintomáticas. El objetivo del TCH alogénico es curar la LMC
erradicando el clon leucémico mediante quimioterapia mieloablativa, y
restaurando la hematopoyesis a través del trasplante de células madre
procedentes de un donante sano. Además, las células inmunitarias
alogénicas derivadas del donante confieren un efecto importante de injerto
contra leucemia (GVL, graft-versus-leukemia), que actúa evitando la
recurrencia de la enfermedad. El GVL se ha relacionado íntimamente con
la presencia de la enfermedad injerto contra huésped (GVHD, graft versus
host disease). La GVHD no se desarrolla en los pacientes que reciben
trasplantes de gemelos idénticos. Estos individuos tienen, al menos, el
doble de riesgo de recaída de LMC que los receptores de hermanos con
HLA idéntico.
Los mejores resultados se consiguen cuando los pacientes son
trasplantados en la fase crónica, con una supervivencia a los 5 años en
torno al 50-60%. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo después del
TCH alogénico en la fase acelerada es sólo del 20-40%, mientras que la
supervivencia tras los trasplantes realizados en la fase blástica disminuye
más, situándose en torno al 20%. Las mayores tasas de supervivencia para
el trasplante de donantes con y sin relación con el paciente en la era
previa al imatinib se documentan en pacientes trasplantados en el año
siguiente al diagnóstico, donde las supervivencias a largo plazo con
estrategias en la fase crónica llegan a ser hasta del 60-70%.
El uso de TCH alogénico también está limitado por la disponibilidad
de donantes histocompatibles, ya que sólo un tercio de los pacientes
tendrá un hermano HLA compatible y sólo alrededor del 50% de los
pacientes son capaces de localizar a un donante no emparentado idóneo
(70% para las personas de raza blanca y 15% para afroamericanos y otras
minorías en Estados Unidos). Sin embargo, los avances recientes en
alternativas a la donación de TCH alogénico, como el trasplante
haploidéntico y del cordón umbilical, han ampliado todavía más la
disponibilidad de la modalidad del trasplante para pacientes que carecen
de donantes con compatibilidad HLA, con o sin relación familiar. Se ha
observado que una edad superior a 50-60 años constituye una dificultad

477
 notable para lograr el éxito del trasplante, sobre todo en los trasplantes de
donantes no emparentados, aunque esto se ha mejorado gracias a la
intensidad modificada y al trasplante no mieloablativo.
La mayoría de los pacientes con LMC trasplantados en la fase crónica
se curan, si bien la morbimortalidad asociada al trasplante sigue siendo un
problema importante. La incidencia acumulada de GVHD grave es de
aproximadamente el 20-35% en el trasplante de hermanos compatibles y
del 40-55% en los receptores de trasplantes de donantes no emparentados.
La infección es una causa importante de mortalidad sin recaída en el
trasplante alogénico. La GVHD y la inmunosupresión son factores que
predisponen a la aparición de complicaciones infecciosas.
2. Trasplante alogénico de médula ósea en la era de los TKI. Sigue en
estudio el efecto del tratamiento con inhibidores de la tirosina-cinasa antes
del trasplante, lo que podría retrasar éste y por tanto aumentar sus riesgos.
En los primeros estudios retrospectivos comparando pacientes
trasplantados tratados con imatinib con controles históricos, no se
demostraron diferencias en las tasas de éxito del injerto y de GVHD aguda
o crónica, lo que sugiere que las demoras en el tratamiento no influyen de
modo adverso en el trasplante propiamente dicho. Una consideración
importante para el TCH alogénico en la era de los TKI viene sugerida por
los pacientes con mutaciones T315I u otras mutaciones resistentes a todos
los TKI, los pacientes que son intolerantes a los TKI disponibles en la
actualidad y los que acuden en fase blástica.
En los pacientes de alto riesgo que se presentan con cambios
citogenéticos además del cromosoma Ph, que demuestran una
complejidad citogenética creciente, que no cumplen con los objetivos
estándar del tratamiento a los 3, 6, 12 y 18 meses, o que muestran cifras
de qPCR del BCR-ABL crecientes, debe evaluarse que los hermanos
muestren compatibilidad para el antígeno leucocitario humano (HLA) y la
posibilidad de donantes no emparentados. Una enfermedad progresiva a
pesar de una inhibición adecuada de la tirosina-cinasa justifica que se
considere el trasplante lo antes posible.
La recidiva tras el trasplante se ha tratado satisfactoriamente mediante
infusión de linfocitos del donante e inhibición de la tirosina-cinasa. El
análisis de mutaciones del dominio cinasa del ABL puede guiar la
elección terapéutica más adecuada.
G. Leucemia mielógena crónica en fase acelerada y blástica. A pesar de los
enormes avances en el tratamiento de la LMC en fase crónica, los resultados
de los pacientes en fase acelerada o fase blástica no son los óptimos. Debe
realizarse un análisis de mutaciones de BCR-ABL y considerar cuanto antes el
trasplante o la inclusión en un ensayo clínico. Sin embargo, como la mayoría
de los pacientes que desarrollan actualmente una fase acelerada han sido
tratados previamente con imatinib, cabe esperar mutaciones en BCR-ABL y
una sobreexpresión de éste. Un incremento simple de la posología del
imatinib casi nunca es un tratamiento suficiente. Los pacientes

478
 diagnosticados de LMC en fase acelerada se tratan normalmente con TKI de
segunda generación. Los pacientes con la mutación T315I o que muestran
intolerancia a otros TKI se tratan con ponatinib. La omacetaxina es otra
alternativa en los pacientes que albergan esta mutación, ya que ha demostrado
cierta actividad en este contexto. El TCH alogénico se reserva como opción
para los pacientes que no logran una respuesta intensa al tratamiento con
TKI.
La fase blástica se caracteriza por evolución citogenética en
aproximadamente el 70% de los pacientes. Las anomalías cromosómicas más
frecuentes son la trisomía 8 en el 30-40% de los pacientes, un cromosoma Ph
adicional en el 20-30% e isocromosoma 17 en el 15-20%. Las mutaciones
correspondientes en p53 también se observan en el 20-30% de los pacientes,
la amplificación de c-myc en el 20% y, con menos frecuencia, mutaciones y
deleciones (pérdidas) de ras, Rb o p16. Al igual que en la leucemia
mielógena aguda (LMA) de novo, una citogenética compleja se asocia a las
tasas de respuesta y a la supervivencia más bajas.
El tratamiento de la LMC en fase blástica sigue siendo un reto y viene
condicionado por las características hematológicas. En el 50% de los
pacientes se aprecian rasgos mieloides, en el 25% rasgos linfoides y en el
25% indiferenciados. Los pacientes con crisis blásticas mieloides se tratan
con TKI de segunda generación (solos o combinados con la misma
quimioterapia que en la LMA), seguidos de TCH alogénico. Sin embargo,
incluso después del TCH alogénico, la supervivencia sigue estando en torno
al 20-30%.
Los pacientes con crisis blásticas linfoides suelen tratarse normalmente
con Hyper CVAD u otros regímenes con vincristina y prednisona más un
TKI. Se ha demostrado que esta estrategia induce tasas de respuesta
aceptables con una RHC aproximada del 80% y una RCC en el intervalo del
50% al 60%. En estos pacientes se ha demostrado una prolongación de la
supervivencia si esta estrategia va seguida de TCH alogénico (93 meses en
una serie del MD Anderson Cancer Center).
III. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (LLC)
A. Epidemiología. La LLC es la leucemia más frecuente en los adultos, siendo
responsable de aproximadamente el 30% de las leucemias del adulto en
Estados Unidos. Cada año se diagnostican unos 16 000 casos nuevos, con
unos 4 600 atribuibles a la LLC anualmente en Estados Unidos. Según la
base de datos oncológica del Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER), desde 2007 a 2011 la mediana de edad de presentación fue de 71
años y sólo el 14% de los pacientes tenía menos de 60 años en el momento
del diagnóstico. La incidencia de LLC ajustada a la edad fue de 6/100 000
varones y de 3,1/100 000 mujeres al año, con una proporción entre varones y
mujeres de 2:1. No existen factores de riesgo ambiental o laboral claros que
puedan predisponer a la LLC y no parece que los pacientes expuestos a
radiación padezcan con más frecuencia LLC. Curiosamente, la incidencia de
LLC es mucho menor (10% de la incidencia de los países occidentales) en

479
 países asiáticos como China y Japón, lo que se ha atribuido a factores
genéticos más que ambientales. La LLC (y otras neoplasias malignas)
aparecen con una frecuencia mayor de la prevista entre familiares de primer
grado de pacientes con LLC (riesgo relativo de aproximadamente 1,5-7,5), lo
que supone el riesgo familiar más alto de todas las neoplasias malignas
hematológicas, sugiriendo que un subgrupo de pacientes tiene factores de
riesgo hereditarios. Están en marcha estudios de cohortes familiares con LLC,
y puede que la identificación en el futuro de genes implicados en la LLC
familiar aporte datos sobre la patogenia de esta leucemia. Hay que destacar
que la linfocitosis B monoclonal (MBL, monoclonal B lymphocytosis) con un
fenotipo de LLC se detectó en el 3,5% de los sujetos de control sanos
normales y que hubo un incremento significativo en la detección de dichas
células en familiares de pacientes con LLC (13,5%). Actualmente se acepta
que la MBL precede al desarrollo de la LLC, pero sólo una minoría de
individuos con MBL desarrolla finalmente la enfermedad.
B. Patogenia. La LLC es un trastorno linfoproliferativo clonal caracterizado por
la acumulación de linfocitos B neoplásicos, funcionalmente incompetentes,
en la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo u otros órganos.
Tras su encuentro con el antígeno, el linfocito B normal accede al centro
germinal y prolifera, y los genes del receptor de linfocitos B sufren una
hipermutación somática que permite la maduración de la afinidad del receptor
de linfocitos B y la selección de clones de estos linfocitos con gran afinidad
por el antígeno. A pesar de su aspecto morfológico uniforme y de su
inmunofenotipo, parece existir una heterogeneidad notable en los pacientes
con LLC en relación con el estado de mutación de la región variable de la
cadena pesada de la inmunoglobulina (Ig) (IgVH), lo que suele indicar si el
linfocito B ha experimentado hipermutación somática en el centro germinal.
En la LLC, aproximadamente el 50% de los pacientes tienen una IgVH
mutada (M-IgVH), indicativa de un linfocito B posterior al centro germinal,
mientras que otros pacientes tienen una IgVH no mutada (UM-IgVH), dato
de gran relevancia pronóstica. Aún no se han identificado los equivalentes de
las células de la LLC durante el desarrollo de los linfocitos B; sin embargo, el
inmunofenotipo de la LLC es parecido al de los linfocitos B activados,
maduros y sin exposición a antígenos. En experimentos de matrices o chips
(array) de expresión génica recientes se señala que tanto las células de la
LLC M-IgVH como UM-IgVH se parecen más a los linfocitos B de memoria
que a otro subgrupo de linfocitos B normales identificados. Además, la
sobreexpresión de la src tirosina-cinasa ZAP-70 en la LLC, que normalmente
es expresada en los linfocitos T y citolíticos (NK, natural killer) y no en los
linfocitos B, está íntimamente relacionada con el subgrupo UM-IgVH. Los
avances futuros sobre la definición de la relación entre las células de la LLC
y el desarrollo de los linfocitos B normales puede aportar otras dianas
terapéuticas en la LLC.
A diferencia de numerosas neoplasias malignas hematológicas, las células
de la LLC no contienen translocaciones cromosómicas equilibradas

480
detectables mediante las técnicas citogenéticas tradicionales. Sin embargo, en
la tecnología de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en células que
no están en división (es decir, citogenética en interfase) se han identificado
anomalías cromosómicas recurrentes en aproximadamente el 80% de los
casos de LLC. Las anomalías citogenéticas más frecuentes en la LLC son
del(13q14), del(11q), trisomía 12 y del(17p), que influyen sobre el pronóstico
(Tabla 28-1). Los genes implicados en la deleción (pérdida) 13q14 aún no se
han identificado definitivamente; sin embargo, el gen del retinoblastoma (Rb)
se sitúa cerca de esta región en el mapa génico. Se han cartografiado
(mapeado) dos micro-ARN (miR-15 y miR-16) en el locus 13q y también son
posibles candidatos para mediar este efecto del locus en la LLC. La
del(11q22-23) engloba el locus del gen mutado de la ataxia telangiectasia
(ATM) y se han observado mutaciones en el gen ATM en la LLC, lo que
sugiere que el ATM puede ser una diana para esta deleción. Del mismo
modo, la del(17p) abarca al gen supresor tumoral (antioncogén) p53 y
también existen mutaciones puntuales de p53 en los pacientes con LLC con
mal pronóstico, lo que sugiere que p53 es el gen diana en los pacientes con
LLC y del(17p). No se han identificado los genes importantes para los
efectos de la trisomía 12. Aproximadamente el 95% de las LLC tienen un
aumento de la expresión del oncogén antiapoptótico Bcl-2 y el 70% tienen
valores de expresión equivalentes a los de las células del linfoma folicular
que contienen t(14;18). Las células de la LLC utilizan otros mecanismos para
aumentar la expresión de Bcl-2 y típicamente no contienen la t(14;18) clásica
presente en el linfoma folicular. Estudios recientes de secuenciación del
genoma oncológico han definido mutaciones somáticas recurrentes en
pacientes con LLC. Estos genes afectan a vías comunes, como el control del
ciclo celular y del daño del ADN (ATM, p53), la señalización Notch
(NOTCH1, FBXW7), el corte y empalme de ARN (SF3B1, DDX3X) y la
señalización del receptor de tipo toll/citocina (MYD88 DDX3X, MAPK1).
De éstas, las mutaciones p53 afectan aproximadamente al 10%, las
mutaciones NOTCH1 a otro 10% y las mutaciones SF3B1 al 10-15% de los
pacientes con LLC, y todas confieren un pronóstico desfavorable
independiente. Además, los pacientes con LLC muestran una heterogeneidad
clonal importante y las investigaciones en curso están estudiando en qué
medida la arquitectura LLC subclonal afecta al tratamiento contra la LLC y, a
su vez, está influenciado por ella.

481
ATM, ataxia telangiectasia mutada; SLP, supervivencia libre de progresión; Flu, fludarabina; ?, no
identificado definitivamente.

C. Presentación clínica, características analíticas y diagnóstico. Los

pacientes con LLC pueden manifestar una amplia gama de síntomas, signos y
anomalías analíticas en el momento del diagnóstico inicial. Muchos pacientes
se encuentran asintomáticos y el hemograma completo de rutina muestra
linfocitosis, mientras que algunos manifiestan fatiga extrema o síntomas B
como fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso no intencionada ≤ 10% del
peso corporal. Otros se presentan con adenopatías indoloras, anemia,
trombocitopenia e infecciones. La exploración física es normal en el 20-30%
de los pacientes, pero se puede observar adenopatías, esplenomegalia y
hepatomegalia en casi la mitad de los pacientes. Los hallazgos analíticos
invariables son linfocitosis (> 5 000/µl) y pueden incluir anemia,
trombocitopenia, elevación de los valores de lactatodeshidrogenasa (LDH),
elevación de los valores de B2M, prueba de Coombs positiva, aumento
policlonal de los valores de gammaglobulina o hipogammaglobulinemia. El
frotis de sangre periférica muestra típicamente numerosos linfocitos
pequeños, de aspecto maduro, con agrupamientos de cromatina y sin
nucléolo, con células «emborronadas» que aparecen como artefactos de
células de la LLC frágiles. La biopsia de la médula ósea muestra infiltrado de
linfocitos pequeños siguiendo un patrón nodular, intersticial o difuso. Los
hallazgos histopatológicos de los ganglios linfáticos en la LLC/SLL consisten
en un borramiento difuso de la arquitectura ganglionar mediante linfocitos
pequeños, de aspecto maduro, con una tasa de mitosis baja y pocos (< 10%)
prolinfocitos de mayor tamaño. La sangre periférica, la médula ósea o la
citometría de flujo de los ganglios linfáticos revela un inmunofenotipo
característico (Tabla 28-2). Los criterios diagnósticos esenciales para la LLC
identificados por el grupo de trabajo internacional de esta leucemia (IWG,
international working group) consisten en una linfocitosis B monoclonal
absoluta de más de 5 000/µl con una morfología típica, y con frecuencia la
médula ósea está infiltrada con linfocitos pequeños que suponen más del 30%
de las células nucleadas y un inmunofenotipo típico (CD5+, CD23+,CD10−,
CD19+, CD20+dim, CyclinD1−, CD43±). Además, las pruebas siguientes
pueden ser útiles en ciertas circunstancias: análisis genético molecular para
detectar reordenamientos de receptores antigénicos, FISH de interfase para
17p−, 11q−, 13q−, +12, y determinación de la expresión de CD38 o ZAP-70,
o ambos. El diagnóstico diferencial de la LLC incluye a otros linfomas
indolentes de linfocitos B (células del manto, folicular, linfoplasmocítico),
leucemia de células peludas o tricoleucemia, leucemia linfocítica granular
(LLG) grande, leucemia prolinfocítica (LPL) y leucemia/linfoma de
linfocitos T adultos. Una vez establecido el diagnóstico, el estudio inicial
debe constar de exploración física, determinación del estado general del
paciente, valoración de los síntomas B, hemograma completo con fórmula,
LDH, panel metabólico (bioquímico) global y, en ciertas circunstancias,
determinaciones cuantitativas de inmunoglobulinas, recuento de reticulocitos,

482
 prueba de Coombs directa, tomografía computarizada (TC), tomografías de
tórax, abdomen y pelvis, B2M y ácido úrico.
D. Estadificación y pronóstico. Los sistemas de estadificación clínica de Rai y
Binet se describieron por primera vez en la década de 1970 y proporcionaban
información pronóstica de la supervivencia basándose en los hallazgos de la
exploración física y en los recuentos sanguíneos (Tabla 28-3). Estos sistemas
de estadificación clínica se han validado ampliamente y su uso está
generalizado en la práctica clínica para proporcionar estimaciones de la
supervivencia a los pacientes. Sin embargo, la evolución clínica de los
pacientes en las primeras fases de la enfermedad es heterogénea: algunos no
necesitan tratamiento durante muchos años, mientras que otros tienen una
progresión rápida y respuestas desfavorables al tratamiento. Además, estos
sistemas de estadificación aportan escasa información para predecir los
resultados clínicos en los pacientes en fases iniciales o las respuestas al
tratamiento. Se han identificado otros parámetros de laboratorio como
marcadores de la carga tumoral y como factores de un pronóstico
desfavorable independientes, como la elevación de la LDH, un tiempo de
duplicación de los linfocitos inferior a 12 meses y un patrón de infiltrado
difuso de la médula ósea. Las proteínas séricas también se han relacionado
con un pronóstico desfavorable, como la elevación de los valores de timidina-
cinasa (TK, thymidine kinase), CD23 soluble (sCD23) y β2-microglobulina
(β2M). Hay que destacar que los pacientes con elevación del valor de β2M
tienen una supervivencia más breve y responden peor a las estrategias de
quimioterapia tradicionales. En la tabla 28-4 se resumen los factores
pronósticos de la LLC.

TABLA 28-2 Características inmunofenotípicas de procesos

malignos que afectan a los linfocitos B maduros

Trastorno Inmunofenotipo común

LLC
Leucemia prolinfocítica
Linfoma de células del manto
Linfoma folicular
Tricoleucemia
DR+, CD19+, CD20+, CD5+, CD22-, CD23+, CD10-, slg débil
DR+. CD19+, CD20+. CD5-, CD22+, CD23-, CD10-, slg brillante
DR+, CD19+, CD20+, CD5+, CD22+, CD23-, CD10-, slg moderada
DR+, CD19+, CD20+, CD5-, CD22+, CD23-, CD10+, slg brillante
DR+, CD19+, CD20+, CD5-, CD22+, CD23-, CD10-, CD11c+, slg
brillante

LLC, leucemia linfocítica crónica; slg, inmunoglobulina de superficie.

El estado de mutación del locus IgVH constituye un parámetro genético

importante para el pronóstico de la LLC, de modo que la IgVH mutada (M-
IgVH) se asocia a una progresión lenta y a una supervivencia prolongada,
mientras que la IgVH no mutada (UM-IgVH) se asocia a una evolución
desfavorable y a una progresión rápida. Otros marcadores secundarios de la
UM-IgVH y de pronóstico desfavorable son la expresión de CD38 y ZAP-70
por parte de las células de la LLC detectada mediante citometría de flujo. En

483
 estudios recientes se ha sugerido que más del 20% de la expresión de ZAP-
70, valorada mediante citometría de flujo, se asociaba a una mediana de la
supervivencia inferior a 5 años, comparada con los 10 años en los pacientes
con una expresión menor del 20%, y en la actualidad su disponibilidad es
muy amplia. De este modo, se predecían mejor los resultados en los pacientes
con LLC en comparación con las pruebas del estado de mutación de la IgVH.

HG, hipertrofia ganglionar.

La citogenética en interfase ha identificado subgrupos de pacientes con

LLC favorables (13q-) con intervalos libres de tratamiento y supervivencias
globales mejores, y desfavorables (17p-, 11q-), con intervalos libres de
tratamiento y supervivencias globales breves (Tabla 28-2). En concordancia
con esto, los subgrupos de pacientes con mutaciones en p53 (17p) o ATM
(11q) tienen un pronóstico peor. Cuando se incluían en el análisis
multivariable de parámetros moleculares como el estado de mutación de la
IgVH 17p- y 11q-, el estadio clínico no se identificaba como un factor
pronóstico independiente. Se han identificado cuatro grupos pronósticos
moleculares diferentes (17p-, 11q-, UM-IgVH, M-IgVH) y han
proporcionado el marco para estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo.
Actualmente se han generalizado las pruebas de laboratorio mediante
citogenética de interfase para las anomalías genéticas de relevancia clínica en
los pacientes con LLC. Aunque estos avances en los factores pronósticos
genéticos y moleculares son prometedores, la decisión de tratar a los
pacientes con LLC basándose en ellos exige una validación en ensayos
clínicos prospectivos aleatorizados. Más recientemente, se han identificado
mutaciones somáticas recurrentes en la LLC que se han integrado en las
puntuaciones de riesgo basadas en la citogenética. Por ejemplo, en un estudio
retrospectivo de pacientes con LLC no tratados previamente se identificaron
grupos de alto riesgo (anomalías de p53 o BIRC3), riesgo intermedio
(mutaciones NOTCH1 o SF3B1 y/o deleción 11q), riesgo bajo (trisomía 12 o
ausencia de anomalías citogenéticas) y riesgo muy bajo (13q- como anomalía

484
 aislada). Estos hallazgos necesitan confirmarse en estudios clínicos
prospectivos y deben ser evaluados en pacientes que no responden o con
recurrencias.

TABLA 28-4 Factores pronósticos en la leucemia linfocítica crónica

Favorables Desfavorables
Estadio clínico Rai o Binet bajo Estadio clínico Rai o Binet alto
Tiempo de duplicación de linfocitos > 12 Tiempo de duplicación de linfocitos < 12 meses
meses
Infiltrado nodular o intersticial de la Infiltrado difuso de la médula ósea
médula ósea
IgVH mutada IgVH no mutada
ZAP-70 negativa (bajo) ZAP-70 positiva (alto)
CD38 negativo CD38 positivo
13q- Anomalías 17p-/p53, anomalías 11q-/ATM, +12
Aumento de valores de: β2M, LDH, sCD23
Presencia de mutaciones NOTCH1, SF3B1, TP53, ATM

ATM, ataxia telangiectasia mutada; LDH, lactatodeshidrogenasa; β2M, β-2 microglobulina.

E. Complicaciones asociadas a la leucemia linfocítica crónica

1. Transformación de Richter. El síndrome de Richter (SR), descrito
originariamente como el desarrollo de un LNH agresivo en pacientes con
LLC/SLL, se utiliza normalmente en la actualidad para describir cualquier
neoplasia maligna agresiva, como el linfoma difuso de linfocitos B
grandes (DLBCL, diffuse large B-cell limphoma) o, con menos frecuencia,
para la LPL, el linfoma de Hodgkin (LH), el linfoma linfoblástico, la
tricoleucemia o el LNH de linfocitos T agresivo. El SR aparece en el 2-8%
de los pacientes con LLC y los resultados son contradictorios en cuanto a
si el tratamiento con análogos de purinas aumenta el riesgo de
transformación. En aproximadamente el 80% de los pacientes, el clon
maligno en el SR se desarrolla mediante transformación del clon de LLC
original (relacionado molecularmente con la LLC original), mientras que
en el 20% de los pacientes surge como una neoplasia maligna
independiente. Esta distinción tiene importancia clínica, ya que los
pacientes con SR/DLBCL sin relación clonal tienen un pronóstico similar
a la DLBCL de novo y el tratamiento de primera línea con R-CHOP es
adecuado. El SR se sospecha clínicamente en los pacientes con LLC/SLL
que tienen un grupo de ganglios linfáticos que aumenta rápidamente de
tamaño, una esplenomegalia o una hepatomegalia rápidamente
progresivas, una LDH y una β2M elevadas, síntomas B nuevos (fiebre,
sudores nocturnos, pérdida de peso) o un declive brusco del estado
general. Los pacientes con un presunto SR deben someterse a una biopsia
tisular para confirmar el diagnóstico. El tratamiento del SR con relación
clonal suele consistir en las combinaciones de quimioterapia intensivas
usadas en el LNH (p. ej., R-CHOP), con tasas de respuesta del 5-43% y

485
 una mediana de supervivencia de 5 a 8 meses. En los pacientes que
responden se prefiere un trasplante de células madre en CR1 y
normalmente se ofrece a aquellos que responden inicialmente a la
quimioterapia y que son buenos candidatos al trasplante con un donante
con compatibilidad HLA. En los pacientes que no responden a R-CHOP
existen otras posibilidades en forma de regímenes de rescate como OFAR,
RDHAP o RICE. En general, el SR con relación clonal tiene peor
pronóstico y se necesitan estrategias terapéuticas nuevas.
2. Complicaciones autoinmunitarias. Los fenómenos autoinmunitarios son
frecuentes en la LLC, aparecen con más frecuencia en los pacientes con
estadios avanzados y en aquellos con UM-IgVH y consisten en anemia
hemolítica autoinmunitaria (AHAI), trombocitopenia autoinmunitaria
(TAI), neutropenia autoinmunitaria y aplasia eritroide pura (AEP) (Tabla
28-5). En los pacientes con LLC y anemia aislada debe realizarse una
evaluación de laboratorio en la que se incluya una prueba de Coombs
directa (antiglobulina directa), LDH, bilirrubina indirecta y recuento de
reticulocitos. Es importante señalar que puede que estas pruebas no
aporten datos compatibles con hemólisis en los pacientes con LLC, ya que
la elevación de la LDH puede deberse a otras causas en la LLC y un
recuento bajo de reticulocitos podría deberse a respuestas escasas de la
médula ósea cuando se infiltra por la LLC. Además, las complicaciones
autoinmunitarias pueden desencadenarse en los pacientes con LLC en el
momento del tratamiento con fludarabina. El tratamiento de la AHAI en
los pacientes con LLC es similar a la estrategia de corticoides en los
pacientes sin LLC, con un ciclo típico de prednisona de 1 mg/kg/día hasta
lograr la respuesta, seguido de una disminución gradual prolongada a lo
largo de 2-3 meses. Si la complicación autoinmunitaria no responde a los
corticoides, otros posibles tratamientos son la inmunoglobulina
intravenosa (IVIG), la ciclosporina, la esplenectomía y el rituximab.
Además, el tratamiento de la LLC subyacente puede mejorar las
citopenias autoinmunitarias.
3. Complicaciones infecciosas. La inmunodeficiencia asociada a la LLC es
multifactorial e incluye hipogammaglobulinemia, disfunción de linfocitos
T y citolíticos y disminución de la función fagocítica. Las complicaciones
infecciosas son frecuentes y responden a un tratamiento antimicrobiano
adecuado. En pacientes con LLC e hipogammaglobulinemia (IgG < 500
mg/dl) e infecciones graves recurrentes, el tratamiento con IVIG 400
mg/kg i.v. cada 3-4 semanas (objetivo de la IgG hasta aproximadamente
500 mg/dl) disminuye la tasa de infección bacteriana grave sin
consecuencias claras sobre la supervivencia global. Los pacientes tratados
con fludarabina o alemtuzumab desarrollan defectos inmunitarios de
linfocitos T asociados al tratamiento, y corren un riesgo notablemente
mayor de reactivación de infección por citomegalovirus (CMV),
Pneumocystis, virus de la varicela-zóster, virus herpes, listeria y otras
infecciones oportunistas. Debe plantearse la profilaxis contra

486
 Pneumocystis, virus del herpes simple (VHS) y virus de la varicela-zóster
(VVZ), así como la monitorización de la reactivación del CMV al tratar a
los pacientes con LLC con estos fármacos.

TABLA 28-5 Complicaciones asociadas a la leucemia linfocítica

crónica

Complicación Pacientes afectados (%)

Autoinmunitaria
Anemia hemolítica 10-25
Trombocitopenia 2
Neutropenia 0,5
Aplasia eritrocítica pura 0,5
Hipogammaglobulinemia 20-60
Infecciones
Especies de Streptococcus, Staphylococcus
Especies de Haemophilus
Varicela-zóster
Especies de Legionella, Pneumocystis, Listeria
Especies de Toxoplasma
Transformación de la enfermedad
Leucemia prolinfocítica 10
Transformación de Richter 3-5
Segundos cánceres (pulmón, piel, gastrointestinal) 5-15

F. Decisión para iniciar el tratamiento. El tratamiento de la LLC ha sido

históricamente paliativo, ya que hasta la fecha los regímenes
quimioterapéuticos no han tenido influencia sobre la supervivencia global, y
por tanto el diagnóstico de la LLC no obliga a la necesidad de instaurar
tratamiento. Entre las indicaciones para iniciar el tratamiento se encuentran:
ser candidato a tratamiento en un ensayo clínico; estadio clínico avanzado
(Rai III/IV); citopenias autoinmunitarias; infecciones recurrentes; síntomas
B; afectación que ponga en peligro la función de un órgano; citopenias;
enfermedad voluminosa; progresión rápida de la enfermedad; transformación
histológica o preferencia del paciente por un tratamiento inmediato. No
parece que la observación hasta que surja una indicación para iniciar el
tratamiento tenga algún impacto sobre la supervivencia global de los
pacientes ni sobre la respuesta al tratamiento cuando éste se instaura. Este
paradigma de la observación inicial puede cambiar en el futuro a medida que
los tratamientos para la LLC se vuelven más eficaces y se desarrollen
estrategias para monitorizar la enfermedad residual mínima.
G. Tratamiento inicial de la leucemia linfocítica crónica. El objetivo de la
quimioterapia para la LLC sigue siendo paliativo; sin embargo, estos
objetivos están reevaluándose actualmente en ensayos clínicos, ya que las
combinaciones de quimioterapia y anticuerpos monoclonales, inhibidores de

487
cinasas y, más recientemente, estrategias de inmunoterapia han logrado tasas
de remisión completa altas y, en algunos casos, la eliminación de la
enfermedad basada en técnicas moleculares y de citometría de flujo sensibles.
Entre las opciones aceptadas para el tratamiento de primera línea se
encuentran los ensayos clínicos (preferidos como tratamiento estándar, pero
no curativos), la radioterapia (especialmente para la SLL en estadio I), los
agentes alquilantes (p. ej., clorambucilo o ciclofosfamida), los análogos de
purinas (fludarabina) o combinaciones como fludarabina más rituximab (FR),
fludarabina más ciclofosfamida más rituximab (FCR) (véanse los regímenes
terapéuticos en el Apéndice). Los ensayos clínicos aleatorizados han
establecido tasas de remisión completa más altas e intervalos de SLP más
prolongados para la fludarabina que para los agentes alquilantes y de la FC
sobre la fludarabina sola; sin embargo, no se han demostrado diferencias en
cuanto a la supervivencia global. Un estudio de intergrupos estadounidense
está comparando FCR, FR y FR seguido de consolidación con lenalidomida,
y puede aportar datos de ensayos clínicos aleatorizados para priorizar estos
regímenes cuando se publiquen los resultados. Además, un estudio europeo
está comparando FCR con BR en el contexto inicial, y los resultados
preliminares sugieren que la eficacia es la misma y que los efectos
secundarios con BR son menores en los pacientes de < 65 años. La duración
del tratamiento está encaminada clínicamente a paliar la causa
desencadenante para el tratamiento y se establece normalmente en 4-8 ciclos.
Estudios clínicos sugieren una duración de la remisión más prolongada en los
pacientes que logran una remisión completa (RC). Algunos estudios en
marcha sobre citogenética y enfermedad residual mínima molecular están
intentando aclarar cómo influye la enfermedad residual mínima en la recaída
y si el tratamiento dirigido hacia esta enfermedad residual mínima tras el
tratamiento inicial resulta clínicamente beneficioso. Antes de instaurar el
tratamiento, se debe prestar atención a la profilaxis del síndrome de lisis
tumoral, sobre todo en pacientes con un recuento de linfocitos muy elevado o
con enfermedad voluminosa. Además, los pacientes tratados con análogos de
purina deben recibir profilaxis contra Pneumocystis y virus de la varicela-
zóster. Asimismo, los pacientes tratados con anti-CD20 mAb corren riesgo de
reactivación de la hepatitis B y C, y se recomiendan pruebas para estas
infecciones víricas antes de iniciar el tratamiento. En muy raras ocasiones, los
anti-CD20 mAb pueden causar leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) y esta complicación debe tenerse en cuenta en los pacientes que
desarrollan síntomas cognitivos o neurológicos. Actualmente, se usa el
régimen FCR como tratamiento de primera línea estándar para los pacientes
con LLC más jóvenes y en buena forma física, y BR u
obinutuzumab/ofatumumab más clorambucilo para los pacientes de más
edad. Los pacientes que presentan una deleción (pérdida) 17p o una mutación
p53 corren un riesgo considerable de no responder o de tener una remisión
muy breve al tratamiento estándar basado en fludarabina, y deben
considerarse como candidatos a ensayos clínicos. Mientras que FCR y FR

488
 pueden inducir remisiones y suponer el tratamiento adecuado para la LLC
con deleción 17p en este momento, otras estrategias alter-nativas son:
alemtuzumab más rituximab, ibrutinib, idelalisib más rituximab,
metilprednisolona en dosis altas más rituximab, u obinutuzumab más
clorambucilo. En pacientes con deleción 11q, el tratamiento basado en
alquilantes parece mejorar el pronóstico. Los pacientes más jóvenes o con
enfermedades asociadas mínimas pueden tratarse con FCR, BR, PCR u
obinutuzumab más clorambucilo, mientras que los de > 70 años y con
enfermedades asociadas son mejores candidatos para el tratamiento con
obinutuzumab o rituximab más clorambucilo o BR. La investigación clínica
para definir la estrategia terapéutica óptima para los pacientes con LLC
continúa a un ritmo rápido y, a medida que surgen datos nuevos, lo más
probable es que estas recomendaciones terapéuticas sigan evolucionando.
H. Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica con recidiva o recurrente.
El tratamiento de los pacientes con LLC que han recaído después de haber
transcurrido al menos 1 año desde el tratamiento ha cambiado de forma
espectacular en los últimos años. Actualmente, las opciones terapéuticas son:
ibrutinib (inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton), idelalisib (inhibidor
PI3K-γ), ofatumumab (anti-CD20 mAb de segunda generación) y
obinutuzumab (ADCC optimizado anti-CD20 mAb), y alemtuzumab (anti-
CD52 mAb). Los pacientes que logran una remisión prolongada después del
tratamiento inicial con regímenes a base de fludarabina-rituximab pueden
seguir tratándose del mismo modo que los no tratados, volviéndose a tratar
con terapias de primera línea. Sin embargo, las opciones de segunda línea
proporcionan alternativas excelentes con menos incidencias de
complicaciones a largo plazo y de mielosupresión. Sigue sin estar claro qué
tratamiento de segunda línea es la mejor opción inicial, ya que esto no se ha
aclarado en estudios aleatorizados ante las aprobaciones recientes de una
serie de fármacos novedosos. En un estudio aleatorizado en el que se
comparaba ibrutinib con ofatumumab, el primero se asociaba a una tasa de
respuesta aproximada del 70% y a una SLP a los 2 años del 75%. Tanto la
SLP como la supervivencia global mejoraron en comparación con el
tratamiento con ofatumumab (N Engl J Med 2014;371:213). Los factores
pronósticos adversos típicos como 17p y la deleción 11q no afectaban ni la
OR ni la SLP. Un punto importante es que el ibrutinib puede inducir una
linfocitosis aislada en los pacientes con LLC, que aparece en las primeras
semanas del tratamiento y puede persistir durante semanas o meses, lo que no
implica progresión de la enfermedad. Un efecto tóxico importante, pero
infrecuente (5%) y escasamente comprendido del ibrutinib son los episodios
hemorrágicos, que no tienen una explicación clara en este momento. El
idelalisib es un inhibidor de la PI3K-γ con actividad en la LLC con recidiva y
que en la actualidad está aprobado para su udo junto al rituximab. En los
pacientes con LLC recurrente que no se consideraron candidatos adecuados
para recibir fármacos citotóxicos, el idelalisib más rituximab obtuvo una OR
del 81% (RC 0%) y se observó una mejoría de la SLP y de la supervivencia

489
global comparado con rituximab más placebo en el grupo control (N Engl J
Med 2014;370:997). Como estímulo, en un análisis de subgrupos no se
demostraron diferencias en cuanto a los resultados en pacientes con deleción
17p, mutación p53 o en pacientes con IGVH no mutada. Al igual que con el
ibrutinib, también se observó una linfocitosis transitoria, que parecía estar
amortiguada por el tratamiento simultáneo con rituximab. Entre las opciones
anti-CD20-mAb se encuentran el rituximab, el ofatumumab y el
obinutuzumab, aunque con frecuencia se usan combinaciones de un fármaco
dirigido con quimioterapia. Otras estrategias terapéuticas para los pacientes
con LLC recurrente/refractaria son un nuevo tratamiento con diversas
combinaciones de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab, que lograron tasas
de respuesta global del 29-59% en esta población de pacientes, aunque
también se asocian a un perfil de efectos secundarios significativo, sobre todo
en pacientes de edad avanzada tratados previamente con fármacos similares.
Los corticoides en dosis elevadas (p. ej., metilprednisolona) junto con anti-
CD20-mAbs también han logrado respuestas en pacientes con LLC
refractaria, con tasas de respuesta de hasta el 77%, incluyendo a pacientes
con anomalías genéticas p53 o 17p. El alemtuzumab ha demostrado su
actividad en la LLC que no responde a la fludarabina; sin embargo, debido al
alto riesgo de infecciones graves, se reserva para la LLC con recidivas
múltiples y que no responde a otros fármacos, a la presencia de deleción 17p
o a los casos en los que el paciente sufre una transformación a una leucemia
prolinfocítica más agresiva. En los pacientes tratados con dosis elevadas de
metilprednisolona o alemtuzumab pueden producirse infecciones
potencialmente mortales, por lo que es preciso administrar una profilaxis
sistemática frente a esas infecciones. No está clara la duración de la remisión
a largo plazo con el ibrutinib y otros fármacos novedosos, pero cabe esperar
que la mayoría de los pacientes recaiga y que necesiten un tratamiento anti-
LLC secuencial. Los ensayos clínicos también están evaluando la posibilidad
de cambiar abiertamente a otros fármacos novedosos y combinar diversos
fármacos para optimizar la tasa, la intensidad y la duración de la respuesta.
El trasplante de células madre alogénico mieloablativo se ha usado
históricamente de forma limitada en los pacientes con LLC, sobre todo por lo
avanzado de su edad. Estudios de registro en un único centro pequeño
realizados en pacientes concretos con LLC sometidos a trasplante de células
madre han demostrado tasas de mortalidad asociadas al tratamiento del 24-
46%, una SLP del 26-62% y una supervivencia global del 31-76% a los 3-10
años del seguimiento proyectado. Estudios recientes con un trasplante de
células madre alogénico de intensidad menor o no mieloablativo han
mostrado resultados prometedores, con tasas de mortalidad asociadas al
tratamiento del 15-22%, una SLP del 52-67% y una supervivencia global del
60-80%, con un seguimiento proyectado a los 2 años breve. En general, los
resultados son mejores en los pacientes jóvenes, con enfermedades asociadas
poco relevantes y en aquellos con enfermedad quimiosensible previa al
trasplante. Se siguen investigando los regímenes de acondicionamiento

490
óptimos, la edad para que el paciente sea candidato al trasplante y los
regímenes quimioterapéuticos de rescate.
A pesar de las recientes aprobaciones de fármacos por parte de la FDA,
están evaluándose numerosos fármacos en ensayos clínicos en fases iniciales
para pacientes con LLC recurrente o refractaria, y debiera plantearse la
inclusión de éstos en algún ensayo clínico. La lenalidomida es un análogo de
la talidomida con varios mecanismos de acción potenciales que ha mostrado
una actividad clínica considerable como monoterapia en varias enfermedades
hematológicas, como el mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico. Dos
ensayos clínicos en fase II han investigado dosis de lenalidomida de 25
mg/día los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días en pacientes con LLC
recurrente, mostrando una tolerancia excelente y tasas de respuesta global del
32-65% y una tasa de respuesta completa del 5-9%. Un aspecto importante
fue la observación de una reacción de estallido tumoral después del
tratamiento, que debe interpretarse como una progresión rápida de la
enfermedad. Estudios más recientes han combinado la lenalidomida con el
rituximab con una OR del 66% (RC del 12%) con tasas de respuesta
similares en pacientes con deleción 17p, siendo esta combinación una opción
para la recidiva de la LLC. El flavopiridol es una flavona sintética con
actividad clínica precoz en un estudio de un solo centro que demostró tasas
de respuesta globales del 43% (muchas de las cuales duraron más de 12
meses), así como respuestas en pacientes con características genéticas de alto
riesgo. El efecto secundario más importante fue un síndrome de lisis tumoral,
que debe vigilarse rigurosamente al tratar con este fármaco a los pacientes
con LLC. Están en marcha estudios clínicos sobre la lenalidomida y el
flavopiridol solos o con otros fármacos.
En resumen, dependiendo de las características del paciente, las opciones
adecuadas para la LLC recurrente son: ensayos clínicos, ibrutinib, idelalisib,
alemtuzumab, ofatumumab, obinutuzumab, regímenes quimioterapéuticos de
combinación basados en fludarabina o bendamustina, corticoides en dosis
altas, lenalidomida y, en los candidatos apropiados, un trasplante de células
madre. Finalmente, los linfocitos T autólogos manipulados mediante
ingeniería genética para expresar receptores de antígeno quimérico (CAR)
anti-CD19 parecen tener una actividad preliminar en algunos pacientes con
LLC refractaria. Como se ha demostrado que estos linfocitos T persisten
durante mucho tiempo en el paciente, esta estrategia proporciona la
posibilidad de una inmunidad anti-LLC relativamente duradera sin los
efectos secundarios del trasplante alogénico de células madre hematológicas,
y centrará las metas de los estudios futuros sobre la LLC. Están
investigándose otros fármacos de inmunoterapia, como los captadores
biespecíficos de linfocitos T (BiTE) como el blinatumomab, que captan
simultáneamente células tumorales (a través de anti-CD19 scFV) y linfocitos
T (a través de anti-CD3 scFV). También se está explorando el bloqueo del
punto de control inmunitario, por ejemplo, con antagonistas anti-PD-1/PD-
L1/L2.

491
LECTURAS RECOMENDADAS
Leucemia mielógena crónica
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492
I. MIELOMA MÚLTIPLE
A. Presentación subjetiva. Los síntomas de presentación del mieloma múltiple
(MM) pueden incluir dolor óseo, cansancio e infecciones bacterianas
recurrentes. El letargo es un síntoma habitual que se observa hasta en un
tercio de los pacientes en el momento del diagnóstico y que suele atribuirse a
anemia progresiva y a alteraciones metabólicas. La hipercalcemia sintomática
es frecuente en el momento del diagnóstico y puede observarse en
aproximadamente el 30% de los pacientes. La pérdida de peso puede ser un
síntoma acompañante hasta en el 20% de los pacientes. Un síntoma menos
frecuente es por ejemplo la neuropatía secundaria a la paraproteína
monoclonal (proteína M), una característica de aproximadamente el 5% de
los pacientes recién diagnosticados de MM. La fiebre de origen tumoral es
inusual y se trata de un diagnóstico de exclusión; los pacientes con MM y
fiebre tienen una infección mientras no se demuestre otra cosa. Un tercio de
los pacientes tiene un diagnóstico previo de un proceso proliferativo de
células plasmáticas antes del diagnóstico de MM.
B. Presentación objetiva. En la exploración física puede detectarse palidez,
dolor óseo con la palpación, una masa subcutánea secundaria a un
plasmocitoma o signos neurológicos focales debidos a compresión de la
médula espinal. La hepatomegalia, la esplenomegalia y la linfadenopatía son
signos poco frecuentes.
C. Estudio diagnóstico y estadificación
1. Datos de laboratorio. En el momento del diagnóstico, el 75% de los
pacientes presentan anemia, que suele ser normocrómica y normocítica.
Los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden estar preservados, aunque
la sustitución de la médula ósea por el MM puede causar pancitopenia. El
examen de la extensión de sangre periférica puede mostrar la formación
en «pilas de monedas» («rouleaux»). La velocidad de sedimentación
globular (VSG) suele estar elevada en el MM. Casi el 20% de los
pacientes tendrá un nivel de creatinina > 2 mg/dl en el momento del
diagnóstico. La hipercalcemia debida a una afectación ósea extensa y la
hiperuricemia pueden afectar a la función renal. La albúmina tiene
importancia pronóstica y es un componente del International Staging
System. En los pacientes en quienes se sospeche un MM debe realizarse
una electroforesis de proteínas séricas (SPEP, serum protein

493
 electrophoresis) y una electroforesis de proteínas urinarias (UPEP,
urinary protein electrophoresis). La inmunofijación es más sensible que la
electroforesis y se realiza para confirmar la presencia y el tipo de una
paraproteína (proteína M). En más del 90% de los pacientes puede
detectarse una proteína M en suero. La paraproteína es una IgG en
alrededor del 50% de los casos y una IgA en el 20% de los casos. Las
paraproteínas IgD, IgE e IgM son muy inusuales. Las paraproteínas IgM
casi siempre se asocian a macroglobulinemia de Waldenstrom (MW).
Existen cadenas ligeras libres en aproximadamente el 15% de los
pacientes. Las cadenas ligeras kappa (κ) son más frecuentes que las
cadenas lambda (λ), en una proporción aproximada de 2:1. Se produce
proteinuria de Bence-Jones cuando las cadenas ligeras se filtran
libremente en el glomérulo y se excretan en la orina. La cadena ligera casi
nunca se detecta en la SPEP, pero sí se detectará en la UPEP. Si se
detectan cadenas ligeras en la orina, debe obtenerse una muestra de orina
de 24 h para cuantificar la proteína y monitorizar la respuesta al
tratamiento. El análisis de cadenas ligeras libres séricas (SFCL, serum-
free light chain) permite actualmente la cuantificación de las cadenas
ligeras en suero de un modo directo y eficaz. El mieloma no secretor
constituye menos del 5% de los pacientes. Éstos no presentan paraproteína
detectable en SPEP, UPEP e inmunofijación; sin embargo, una mayoría
presentará un cociente κ:λ anómalo en el SFCL.
2. Pruebas de imagen radiológica. En todos los pacientes debe realizarse
un estudio radiológico esquelético que incluya el cráneo, la columna
vertebral, la pelvis, los fémures y los húmeros. Casi el 80% de los
pacientes presenta al menos una anomalía en las radiografías y dos tercios
de los pacientes muestran lesiones líticas en sacabocados. En el 25% de
los pacientes se detectan fracturas patológicas, fracturas vertebrales por
compresión u osteoporosis. La gammagrafía ósea detecta una respuesta
osteoblástica y es, por tanto, menos sensible que las radiografías simples
para detectar la afectación ósea por MM. La resonancia magnética (RM)
de la columna vertebral es más sensible que las radiografías simples para
detectar lesiones precoces y puede considerarse en los pacientes con
estudios esqueléticos negativos o cuando esté clínicamente indicada por
síntomas sospechosos. En los pacientes en quienes se sospecha la
presencia de plasmocitomas solitarios debe realizarse una RM para
descartar la presencia de enfermedad sistémica. La tomografía por emisión
de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) está actualmente
aprobada para el estudio diagnóstico inicial y el seguimiento de los
pacientes con MM. Es especialmente útil en quienes presentan
enfermedad no secretora u oligosecretora, un problema cada vez mayor en
los pacientes con recidiva o que no responden al tratamiento.
3. Evaluación de la médula ósea. Los pacientes deben someterse a una
punción-aspiración y biopsia de médula ósea para cuantificar las células
plasmáticas en ella. Las células plasmáticas malignas se tiñen

494
 positivamente para CD138. La monoclonalidad se establece mediante
inmunotinciones que demuestran tinción de inmunoglobulinas
citoplásticas limitada a κ o λ. No se recomienda el cariotipado como
herramienta diagnóstica. El análisis citogenético convencional en el MM
suele resultar difícil debido a la fracción de crecimiento lento y a la
escasez de células mitóticas. Sin embargo, en el MM suelen encontrarse
anomalías citogenéticas usando diversas sondas de hibridación in situ con
fluorescencia (FISH, fluorescent in situ hybridization) (del 13q, t[4;14],
t[11;14], del 17p, t(14, 16), t (14, 20) en células en interfase. El índice de
marcaje de células plasmáticas (PCLI, plasma cell labeling index)
realizado en biopsias de médula ósea mide el porcentaje de células de MM
que sintetizan ADN; un índice de marcaje elevado implica un MM más
agresivo y un pronóstico desfavorable. La evaluación mediante citometría
de flujo de múltiples parámetros está actualmente en estudio para la
identificación de enfermedad residual mínima (ERM). Los pacientes que
logran una respuesta completa (RC) con ERM negativa pueden tener un
mejor pronóstico en comparación con quienes presentan enfermedad
persistente tras el tratamiento.
D. Diagnóstico. Los criterios históricos para el diagnóstico del MM han sido
sustituidos por los criterios del International Myeloma Working Group
(IMWG) para el diagnóstico de las discrasias de células plasmáticas (Tabla
29-1). La lesión orgánica es el rasgo definitorio que separa el MM de una
gammapatía monoclonal o un mieloma quiescente (larvado o smoldering).
Recientemente, se han publicado criterios revisados que actualizan los
criterios del IMWG (Tabla 29-2), y que añaden algunos biomarcadores así
como hallazgos radiológicos como datos que definen el MM.
E. Estadificación. Antiguamente, la estadificación del MM se realizaba según el
sistema de estadificación de Durie-Salmon. En los tiempos actuales, este
sistema ha sido sustituido por el International Staging System (Tabla 29-3),
un sistema simplificado que utiliza sólo la microglobulina β-2 y la albúmina.
F. Tratamiento. La decisión del tratamiento inicial gira en torno al hecho de si
se considera o no al paciente candidato a un trasplante.
1. Posible candidato a trasplante. En los pacientes que pueden ser
candidatos al trasplante, el tratamiento habitual (estándar) consiste en
dosis elevadas de quimioterapia (HDT, high-dose chemotherapy) con
trasplante autólogo de células madre. Las tasas de respuesta a la HDT se
aproximan al 90% y en torno a la mitad de los pacientes logran respuesta
completa (RC).
a. Terapia de inducción. Los pacientes adecuados para el trasplante
suelen recibir terapia de inducción con 4 a 6 meses de un régimen de
dos o tres fármacos que incluye un inhibidor de proteasomas, un
fármaco inmunomodulador (talidomida o lenalidomida) y un
corticoesteroide. Los tratamientos compuestos por bortezomid,
lenalidomida y desametasona (VRD) o bortezomib, ciclofosfamida y
dexametasona (VCD) han demostrado ser eficaces y con mayores tasas

495
 de RC en comparación con los regímenes con dos fármacos. Todavía
no se dispone de datos concretos a largo plazo sobre los beneficios de
estos regímenes sobre la supervivencia global. Dado que sólo se cuenta
con datos limitados de la comparación de los regímenes disponibles,
las decisiones terapéuticas deben adoptarse basándose en las
características de los pacientes y en los perfiles de efectos secundarios.
Los agentes alquilantes, como el melfalán, deben evitarse antes de la
obtención de células madre en los pacientes candidatos a trasplante, ya
que producen efectos tóxicos sobre ellas.
b. Obtención de células madre y trasplante. Tras la terapia de
inducción, se obtienen células madre del paciente, se administra HDC
de consolidación y se procede al trasplante. Por otro lado, se pueden
obtener y almacenar células madre del paciente en primer lugar y a
continuación realizar otras terapias convencionales, posponiendo el
trasplante hasta la primera recidiva. En estudios clínicos aleatorizados
se ha demostrado una equivalencia de las supervivencias con ambos
métodos. Sin embargo, el análisis de la calidad de vida y la
supervivencia libre de episodios se inclina hacia el trasplante precoz.
El tratamiento habitual de acondicionamiento para el trasplante se
realiza con melfalán. Aunque estudios clínicos controlados del
trasplante generalmente excluyen a los pacientes de más de 65 años,
los avances en los cuidados paliativos han permitido la aplicación de
HDT y trasplante autólogo a pacientes de más de 70 años. Medicare
autoriza el procedimiento en pacientes de hasta 78 años de edad. Los
efectos secundarios de la quimioterapia en dosis elevadas son la
mucositis y las complicaciones infecciosas. La mortalidad global
relacionada con el trasplante es del 1% al 2%. La repetición de la HDT
y el trasplante a los 6 meses («trasplante en tándem») puede mejorar la
supervivencia de los pacientes que presentan una respuesta parcial algo
inferior a una muy buena respuesta parcial (menos del 90% de
reducción de paraproteína) tras el primer trasplante.

TABLA 29-1 Sistema de clasificación IMWG

Mieloma múltiple
Mieloma quiescente
MGUS
Plasmocitoma solitario óseo
Proteína M en suero y/o orina
Células plasmáticas en médula ósea (clonales) ≥ 10% y/o plamocitoma
Disfunción orgánica relacionada (≥ 1 de los criterios CRAB)a, b
Proteína M en suero ≥ 3 g/dl o
Células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 10%
Ausencia de signos de disfunción orgánica relacionadaa
Proteína M en suero < 3 g/dl
Células plasmáticas clonales en médula ósea < 10%
Ausencia de signos de otros trastornos proliferativos de linfocitos B
Ausencia de signos de disfunción orgánica relacionadaa
Ausencia de proteína M en suero y/o orinac
Área única de destrucción ósea debida a células plasmáticas clonales
Médula ósea no compatible con mieloma múltiple

496

Plasmocitoma extramedular
Estudio esquelético normal (y RM de columna y pelvis si se realiza)
Ausencia de alteración orgánica o tisular asociada (otras aparte de lesión
ósea solitaria)c
Ausencia de proteína M en suero y/o orinac
Tumor extramedular de células plasmáticas clonales
Médula ósea normal
Estudio radiológico esquelético normal
Ausencia de alteración orgánica o tisular relacionadaa

MGUS, gammapatía monoclonal de significado desconocido; RM, resonancia magnética.

aCriterios CRAB: incluyen hipercalcemia ≥ 10,5 mg/dl, insuficiencia renal con Cr > 2 mg/dl, anemia > 2 g/dl
por debajo del límite inferior de la normalidad o < 10 g/dl o lesiones óseas (lesiones líticas u osteoporosis).
bEn ocasiones, pueden producirse algunos otros tipos de disfunción orgánica que conllevan la necesidad de
tratamiento. Esta disfunción es suficiente para apoyar una clasificación de mieloma si se demuestra estar
relacionada con éste.
cA veces existe un pequeño componente M.

TABLA 29-2 Sistema de clasificación revisado del International

Myeloma Working Group
Mieloma múltiple Proteína M en suero y/u orina
Células plasmáticas en médula ósea (clonales) ≥ 10% y/o plasmocitoma
Disfunción orgánica relacionada (≥ 1 de los criterios CRAB)a,c
Uno o más biomarcadores de malignidadb
Mieloma quiescente Proteína M en suero ≥ 3 g/dl o proteína M en orina ≥ 500 mg
Células plasmáticas clonales en médula ósea 10-60%
Ausencia de episodios definitorios de mieloma o amiloidosis

aCriterios CRAB: incluye hipercalcemia 11 mg/dl o 1 mg/dl > que el límite superior de la normalidad,
insuficiencia renal con CrCl < 40 ml/min o Cr sérica > 2 mg/dl, anemia > 2 g/dl por debajo del límite inferior
de la normalidad o < 10 g/dl o lesiones óseas (lesiones líticas observadas en radiografías esqueléticas, TC o
PET-TC).
bPorcentaje de células plasmáticas clonales en médula ósea ≥ 60%, cociente cadenas ligeras libres séricas
afectadas:no afectadas ≥ 100, > 1 lesión focal en los estudios de RM.
cEn ocasiones, pueden producirse algunos otros tipos de disfunción orgánica que conllevan la necesidad de
tratamiento. Esta disfunción es suficiente para apoyar una clasificación de mieloma si se demuestra estar
relacionada con éste.

2. Paciente no candidato a trasplante. Los pacientes recién diagnosticados

que no son buenos candidatos para el trasplante constituyen la mayoría de
los casos. Los objetivos del tratamiento son lograr un control rápido de la
enfermedad y limitar la aparición de complicaciones. Existen numerosos
regímenes para tratar a estos pacientes. Históricamente, el eje central del
tratamiento ha consistido en melfalán y prednisona (MP). Con el
desarrollo de nuevos fármacos, los estudios clínicos aleatorizados
observaron mejores resultados con tratamientos que combinaban MP con
los agentes nuevos. La adición de talidomida (MPT) mejoró la
supervivencia en comparación con el esquema con MP. Igualmente, la
combinación de MP y lenalidomina (MPR) demostró una tasa de
respuesta y una supervivencia libre de progresión (SLP) superiores al

497
 comparar con el esquema con MP sola. El bortezomid en combinación
con MP (VMP) ha demostrado, además, mejoras en la tasa de respuesta, el
tiempo de progresión y la supervivencia global al comparar con MP.
Aunque los regímenes triples basados en melfalán mejoraron los
resultados en los pacientes no candidatos al trasplante, datos recientes
sugieren que los regímenes con dos fármacos como lenalidomida y
dexametasona pueden ser tan eficaces como los tratamientos triples
basados en melfalán.
3. Tratamiento de mantenimiento. En un estudio CALGB, la lenalidomida
de mantenimiento después del trasplante se asoció a mejoras tanto de la
SLP como de la supervivencia global. Sin embargo, en un estudio similar
French IFM el beneficio de la lenalidomida de mantenimiento se limitaba
a la SLP. Aunque en algunos estudios la talidomida ha demostrado
mejorar la supervivencia global tras el trasplante, también se asocia a un
aumento de los efectos secundarios, sobre todo neuropatía y
tromboembolia. Del mismo modo, el bortezomib de mantenimiento ha
demostrado mejorar la SLP y la supervivencia global cuando se usa en
pacientes que recibieron terapia de inducción con un esquema basado en
bortezomib. Incluso en los pacientes no candidatos a trasplante, la
administración de lenalidomida y dexametasona hasta la progresión se
asoció a una mejoría de la supervivencia global en comparación con la
terapia de duración fija con MPT.
4. Recidiva o enfermedad que no responde al tratamiento. En los
pacientes con MM, la recidiva es casi universal y la enfermedad que no
responde al tratamiento se observa con frecuencia. La enfermedad
progresiva se define por una hipercalcemia (≥ 11,5 mg/dl), plasmocitomas
que progresan o de nueva aparición, o un aumento absoluto predefinido o
un aumento del 25% sobre lo obtenido con la mejor respuesta en una serie
de marcadores que incluyen:
• Proteína sérica M (aumento absoluto ≥ 0,5 g/dl).
• Proteína monoclonal en orina (aumento absoluto de 200 mg/24 h).
• Porcentaje de células plasmáticas en médula ósea (aumento del 10% si
no hay proteína M).
• Diferencia en los estudios FLC-κ y FLC-λ (debe ser > 10 mg/dl con un
cociente anómalo K/L).
En la actualidad no existe un tratamiento estándar para la recidiva ni
para la enfermedad que no responde al tratamiento. En los posibles
candidatos que no han sido trasplantados, la HDT/trasplante autólogo de
células madre constituye una opción. En los que han sido trasplantados
previamente, puede intentarse repetir la HDT o añadir quimioterapia
convencional. Si la respuesta anterior fue significativa y la recidiva se
demora, puede considerarse la repetición de los regímenes previos. Se han
aprobado específicamente algunos fármacos en el contexto de la recidiva
y la enfermedad refractaria:

498
 a. Carfilzomib. Se trata de un inhibidor del proteasoma de segunda
generación aprobado por la FDA para los pacientes que han sido
tratados con al menos dos tratamientos previos, incluyendo un
inhibidor de proteasoma y un inmunomodulador, y han demostrado
progresión en los 60 días siguientes a la quimioterapia.
b. Pomalidomida. Es un análogo de la talidomida que ha mostrado
actividad en el MM. La combinación de pomalidomida y
dexametasona está aprobada por la FDA para pacientes que han
recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y
bortezomib, y cuya enfermedad ha progresado en los 60 días siguientes
al tratamiento.
c. Otros regímenes. Algunas combinaciones de antineoplásicos
convencionales siguen usándose con frecuencia tras el fracaso del
tratamiento con inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores.
Entre ellos se encuentran diversas combinaciones como C-VAD
ciclofosfamida, vincristina, adriamicina [doxorrubicina] y
dexametasona), D-CEP (dexametasona, ciclofosfamida, etopósido y
cisplatino), DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino,
doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido) y M2 (vincristina,
carmustina, ciclofosfamida y melfalán).
5. Trasplante alogénico. El trasplante alogénico mieloablativo en el MM se
asocia a una tasa reducida de posible curación, mientras que la elevada
mortalidad inicial relacionada con el tratamiento (TRM, treatment-related
mortality) limita su uso. Recientemente, varios estudios clínicos han
evaluado el trasplante autólogo en tándem con el trasplante autólogo
seguido de trasplante alogénico no mieloablativo. Aunque algunos
estudios con seguimiento a largo plazo han sugerido una mejoría de la
supervivencia global con un trasplante autólogo en tándem y un trasplante
alogénico no mieloablativo, la mayor parte de los estudios no han
observado beneficio alguno con esta estrategia y se está a la espera del
seguimiento a largo plazo. Se necesitan más estudios clínicos que evalúen
el papel del trasplante autólogo seguido de trasplante alogénico para la
enfermedad que recidiva/refractaria o como tratamiento inicial en
pacientes de alto riesgo.
G. Tratamientos complementarios
1. Bisfosfonatos. Los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por
osteoclastos y forman parte del tratamiento de las lesiones esqueléticas en
el MM. Se ha demostrado que disminuyen los efectos sobre el esqueleto,
mejoran el control del dolor y limitan la hipercalcemia. La FDA ha
aprobado el ácido zoledrónico o el pamidronato intravenoso para esta
indicación y se administra con un esquema mensual. Las recomendaciones
actuales sugieren 2 años de tratamiento continuo en los pacientes que
permanecen en remisión. Los bisfosfonatos pueden continuarse durante
más tiempo en la enfermedad que progresa o en la afectación ósea activa.
Los principales efectos secundarios que hay que controlar son la

499
 osteonecrosis mandibular y la insuficiencia renal. El estudio clínico MRC
IX demostró un efecto sobre la supervivencia global del ácido zoledrónico
en comparación con el cladronato independiente del efecto sobre los
episodios relacionados con el sistema esquelético.
2. Eritropoyetina (epoetina). La anemia es una complicación habitual del
MM. La eritropoye-tina disminuye la necesidad de transfusiones en los
pacientes con esta enfermedad, incluidos los que presentan enfermedad
que no responde al tratamiento.
3. Radiación. El MM es un tumor radiosensible. La radiación externa puede
aliviar eficazmente áreas específicas de dolor óseo o áreas con efecto de
masa (expansivo) como la compresión de la médula espinal.
4. Cirugía. Las radiografías de los huesos largos realizadas para la
estadificación o para evaluar el dolor pueden revelar la presencia de
lesiones líticas preocupantes por posibles fracturas inminentes. La
consulta con los cirujanos ortopédicos y la colocación quirúrgica
preventiva de clavos pueden evitar parte de la morbilidad de una fractura.
Los pacientes a quienes se les coloca clavos suelen tratarse con
radioterapia de la zona tras la intervención.
5. Hemodiálisis. La insuficiencia renal puede aparecer en etapas iniciales de
la enfermedad. La alteración renal puede ser reversible si el MM responde
al tratamiento y es adecuado recurrir a la hemodiálisis. El valor de la
plasmaféresis para reducir el nivel de paraproteína en esta situación es
discutible.
6. Profilaxis de infecciones. Los pacientes con MM tienen un déficit de
inmunidad humoral debido a la disminución de las cifras de
inmunoglobulinas normales. El riesgo de infección aumenta más debido a
la supresión directa de la médula ósea por la quimioterapia y por la
inmunosupresión asociada a las dosis elevadas y prolongadas de
corticoesteroides. Todos los pacientes con MM deben ser vacunados
contra la neumonía por estreptococos. En los pacientes tratados con
inhibidores de proteasoma, se recomienda la profilaxis frente al herpes
zóster. Además, algunos pacientes pueden beneficiarse de la terapia con Ig
i.v. para suplementar los niveles crónicamente bajos de IgG.
7. Profilaxis de la tromboembolia venosa. La profilaxis de la
tromboembolia venosa profunda se recomienda en los pacientes tratados
con combinaciones de fármacos inmunomoduladores con dosis elevadas
de esteroides y quimioterapia. Se cree que el ácido acetilsalicílico es
suficiente en la mayoría de los pacientes. Aquellos pacientes con riesgo
elevado de sufrir tromboembolia deben tratarse con anticoagulación
completa.
H. Seguimiento. El seguimiento riguroso de los niveles seriados de la proteína
monoclonal en suero, orina o ambos permite el control sistemático del estado
de la enfermedad. La evaluación de SFLC cuantitativo debe usarse como
herramienta adicional para evaluar la respuesta en el paciente adecuado. En

500
 los pacientes que han recibido múltiples líneas de tratamiento y presentan
recidiva o enfermedad refractaria al tratamiento, las células plasmáticas
malignas pueden desdiferenciarse y cesar la secreción de una proteína
monoclonal o cadena ligera. Las PET pueden ser útiles en el seguimiento de
estos pacientes. El estudio radiológico esquelético y la biopsia de médula
ósea suelen repetirse cuando se sospecha la progresión de la enfermedad.
I. Evolución natural
1. Supervivencia. Históricamente, el régimen MP fue el primero en
demostrar un beneficio sobre la supervivencia global desde una mediana
de 6 meses a 3 años. La aparición de la quimioterapia en dosis elevadas
con trasplante autólogo proporcionó un beneficio adicional a la
supervivencia, aumentando la mediana de la supervivencia global a 5 años
o más. Con la aparición del bortezomib y los fármacos
inmunomoduladores, los datos apoyan una mejora adicional de 18 meses a
2 años en la supervivencia global. Se espera que la reciente aprobación de
la pomalidomida y el carfilzomib mejore todavía más las tasas de
supervivencia global. Además, hay nuevos fármacos en desarrollo que
parecen prometer la extensión de este beneficio aún más.
2. Factores pronósticos. Algunos factores pueden evaluarse en el estudio
diagnóstico inicial para contribuir al pronóstico. Los niveles de
microglobulina β2 sérica se correlacionan con la carga tumoral y la
función renal; los niveles elevados son un marcador importante de
disminución de la respuesta al tratamiento y empeoramiento de la
supervivencia global. Otros factores de mal pronóstico son el nivel
elevado de lactatodeshidrogenasa (LDH), el PCLI elevado, la albúmina
baja, signos plasmablásticos en la médula ósea y la presencia de células
plasmáticas circulantes. Más recientemente, el cariotipo ha surgido como
el mejor factor predictivo de los resultados. Los criterios de Mayo
Stratification for Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART) dividen
a los pacientes en grupos de riesgo estándar, intermedio y elevado. Los
criterios mSMART son:
• Riesgo elevado. Del 17p, t(14;16), t(14;20) o perfil de expresión génica
de alto riesgo (GEP, gene expression profiling).
• Riesgo intermedio. Del 13 o hipodiploidía,t(4;14), PCLI ≥ 3%.
• Riesgo estándar. El resto de anomalías.
J. Generalidades
1. Epidemiología. Basándose en datos SEER, la incidencia del MM es de
aproximadamente 6 por 100 000 personas/año. Representa el 1,3% de
todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados y el 1,8% de todos los
fallecimientos por cáncer. En general, la incidencia y la prevalencia
parecen estar aumentando a medida que la población envejece y el
tratamiento mejora. Hay que señalar que entre la población afroamericana
el riesgo de MM duplica el de la población de raza blanca y que los
hombres se afectan con mayor frecuencia que las mujeres. Se trata de una

501
 enfermedad de la edad avanzada, con una mediana de edad en el momento
del diagnóstico de 69 años. Se desconoce la etiología del MM. Algunos
factores ambientales, como el benceno y la exposición a la radiación
parecen ser predisponentes.
2. Fisiopatología. Las citocinas proporcionan señales de crecimiento
autocrino y paracrino a las células del mieloma. La IL-6, el factor de
crecimiento 1 similar a la insulina, el factor 1 derivado de células del
estroma y el factor de crecimiento endotelial vascular han demostrado su
importancia en el crecimiento y la supervivencia de las células del
mieloma. Se cree que la interacción entre células del MM y células del
estroma que implican a moléculas de adhesión como la molécula de
adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión vascular 1
(VCAM-1) proporciona señales de supervivencia esenciales. Los síntomas
clínicos se deben a la infiltración de órganos por células malignas o al
depósito del exceso de cadenas ligeras. Las lesiones óseas líticas, una
característica del MM, parecen estar mediadas por el aumento de la
expresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear κβ
(RANKL) y la disminución de la expresión de osteoprotegrina (OPG).
También se cree que los factores activadores de osteoclastos derivados del
tumor como el aumento de los niveles de IL-3, IL-6 y proteína
inflamatoria de macrófagos 1 α (MIP-1 α, macrophage inflammatory
protein 1), así como la inhibición de osteoblastos a través de la proteína
dickkopf-1 (DKK-1) derivada del MM desempeñan un papel esencial en el
desarrollo de lesiones líticas. La inhibición de osteoblastos y la activación
de osteoclastos causan directamente destrucción ósea y suelen provocar
hipercalcemia clínica asociada al MM. La disfunción renal suele deberse a
un exceso de cadenas ligeras, aunque pueden intervenir también cadenas
pesadas. La anemia se produce por invasión de la médula ósea por células
malignas y posteriores alteraciones en el microentorno medular.
3. Biología molecular. Se cree que las célula maligna del MM surge por
transformación de una célula plasmática del centro posgerminal. Se
desconoce la patogenia, pero en casi todos los casos agresiones genéticas
iniciales hacen que se establezca una gammapatía monoclonal de
significado desconocido (MGUS, monoclonal gammopathy of
undetermined significance), un trastorno de células plasmáticas
premaligno. La mayoría de las alteraciones cariotípicas características del
mieloma múltiple pueden detectarse en pacientes con MGUS. Se cree que
posteriores cambios genéticos adicionales en las células plasmáticas y
alteraciones en el microambiente conducen al MM evidente. Se piensa que
mutaciones de activación de Ras, la alteración de la regulación de Myc, la
inactivación de Rb y la pérdida o mutación de p53 son acontecimientos
tardíos esenciales en la patogenia. La secuenciación genómica a gran
escala ha mostrado una carga mutacional promedio de 35 mutaciones de
cambio de aminoácidos y 21 reordenamientos cromosómicos en regiones
de codificación de proteínas. Las mutaciones estadísticamente

502
 significativas en regiones codificantes de proteínas son: NRAS, KRAS,
FAM46C, DIS3, TP53, HLA-A, MAGED1, CCN1, FAM46C, PNRC1 y
ALOXI2B. Con frecuencia se encuentran otras mutaciones en BRAF, genes
de la vía NF-κB y enzimas modificadoras de histonas, entre ellas
reguladores de HOXA9.
K. Fronteras de la investigación. El número de fármacos con actividad en el
MM sigue ampliándose. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra CS-1 y
CD38 entrarán probablemente a formar parte del arsenal terapéutico en el
futuro. Se están investigando nuevos inhibidores de proteasoma orales.
Además, diversos compuestos, entre ellos inhibidores de la transducción de
señales y de los puntos de control del ciclo celular, se encuentran actualmente
formando parte de estudios clínicos.
II. OTROS TRASTORNOS DE LAS CÉLULAS PLASMÁTICAS
A. Gammapatía monoclonal de importancia o significado indeterminado
(MGUS). MGUS se define por la ausencia de disfunción orgánica en el
contexto de una proteína monoclonal < 3 g/dl y < 10% de células plasmáticas
infiltrantes en la médula ósea. La prevalencia varía según la raza y la edad.
En un estudio a gran escala de pacientes de raza blanca, la prevalencia de
MGUS en los pacientes de > 50 años de edad fue del 3,2%. La población
afroamericana y los hombres tienden a presentar mayores tasas de MGUS.
Esta afección suele diagnosticarse de forma casual en un estudio diagnóstico
realizado por un aumento de las proteínas totales séricas, neuropatía o en el
estudio de anemia o insuficiencia renal en el marco de otros factores
etiológicos. Los pacientes con MGUS deben monitorizarse con SPEP cada 6-
12 meses. Un 1% de los pacientes con MGUS progresan cada año a una
discrasia de células plasmáticas más importante desde el punto de vista
clínico. Puede usarse un modelo de estratificación del riesgo basado en tres
factores para predecir el riesgo de progresión durante 20 años: un nivel sérico
de proteína monoclonal ≥ 1,5 g/dl, MGUS no IgG o un cociente SFLC
anómalo. El riesgo de progresión para los pacientes con 3, 2, 1 o 0 de estos
factores es de 58%, 37%, 21% y 5%, respectivamente.
B. Mieloma quiescente. El mieloma múltiple quiescente o larvado (SMM,
smoldering multiple myeloma) es un estadio intermedio entre MGUS y MM.
Se define por una proteína monoclonal de > 3 g/dl y/o infiltración de la
médula ósea por ≥ 10% de células plasmáticas, en ausencia de signos de
lesión orgánica. La presencia de ambas características definitorias en el
contexto de un cociente FLC fuera del intervalo de referencia de 0,125 a 8
describe un subgrupo de pacientes con un riesgo de progresión a un MM
manifiesto particularmente desfavorable. A los 5 años de seguimiento, los
pacientes con 3, 2 o 1 de estas características tenían un riesgo acumulado de
progresión del 76%, 51% y 25%, respectivamente. Existe un gran interés por
definir un grupo de SMM que pueda beneficiarse de tratamiento.
C. Leucemia de células plasmáticas. La leucemia de células plasmáticas se
produce cuando existen niveles elevados de células plasmáticas circulantes

503
 (mayores de 2 × 109/l o > 20% en la fórmula leucocitaria). La enfermedad es
agresiva y la supervivencia es inferior a la del MM. En los casos que
aparecen sin un trastorno de células plasmáticas anterior, la mediana de la
supervivencia es de 6 a 11 meses. Cuando la leucemia de células plasmáticas
aparece como episodio tardío en un paciente con un MM diagnosticado, la
mediana de la supervivencia es de 2 a 6 meses. Los pacientes con estos
trastornos suelen tener anomalías citogenéticas de riesgo desfavorable como
tasas elevadas de deleciones (pérdidas) de p53. Para tratar a estos pacientes se
recurre a la terapia agresiva con múltiples fármacos.
D. Plasmocitomas solitarios óseos. Estos pacientes presentan una sola lesión
ósea sin signos de enfermedad sistémica. Debe realizarse una RM de la
columna y una PET (Tabla 29-2) para descartar la existencia de lesiones
ocultas. La radiación proporciona un control local excelente, con un 90% de
los pacientes libres de recidiva local. En este momento, no existen datos que
indiquen que la quimioterapia o los bisfosfonatos durante o tras la radiación
proporcionen algún beneficio a los pacientes con plasmocitoma solitario. Los
pacientes con lesiones de más de 5 cm de diámetro tienen el mayor riesgo de
recidiva tras la quimioterapia. La mediana de la supervivencia global es de
unos 10 años. Hasta el 50-60% de los pacientes puede desarrollar un MM
manifiesto tras la radioterapia.
E. Plasmocitomas extramedulares. Los plasmocitomas extramedulares son
proliferaciones clonales de células plasmáticas que se originan fuera de la
médula ósea (Tabla 29-1). Las lesiones se producen con mayor frecuencia en
la cabeza y el cuello, pero pueden observarse prácticamente en cualquier
órgano. El estudio inicial y la evaluación son similares a los de los pacientes
con plasmocitoma solitario, y debe procurarse descartar cualquier
enfermedad adicional. Las lesiones responden a la radioterapia y la
quimioterapia no proporciona beneficio adicional alguno. La supervivencia
global a los 5 años oscila entre el 40% y el 85%, y el 30% al 50% de los
pacientes presentará MM al cabo de una mediana de 1,5 a 2,5 años.

TABLA 29-3 Sistema de estadificación internacional del mieloma

múltiple

Criterios Mediana de supervivencia

Estadio I β-2M < 3,5 mg/l y albúmina ≥ 3,5 62 meses
g/dl
Estadio II Ni I ni IIIa 44 meses
Estadio III β2-M ≥ 5,5 mg/l 29 meses

β-2M, β-2-microglobulina.
El estadio II presenta dos categorías: β-2-microglobulina sérica < 3,5 mg/l pero albúmina sérica < 3,5 g/dl, o
β-2-microglobulina sérica de 3,5 mg/l a < 5,5 mg/l independientemente del nivel de albúmina sérica.

III. AMILOIDOSIS

504
A. Presentación subjetiva. Los pacientes con amiloidosis AL suelen
presentarse con síntomas inespecíficos como cansancio, pérdida de peso y
mareo. La hipotensión ortostática puede ser un síntoma de presentación y
puede ser secundario a varias secuelas de la amiloidosis, como síndrome
nefrótico, disminución de volumen intravascular, miocardiopatía restrictiva o
neuropatía autónoma (vegetativa). Puede aparecer edema por un síndrome
nefrótico inducido por sustancia amiloide o cardiopatía congestiva. La
infiltración de tejidos blandos puede causar fragilidad capilar y hematomas;
la equimosis periorbitaria es un síntoma clásico de AL. Otras manifestaciones
son: macroglosia, endocrinopatías, neuropatía y síndrome del túnel carpiano.
B. Presentación objetiva. Los hallazgos físicos en la AL varían dependiendo de
los sistemas orgánicos afectados. La exploración puede revelar la presencia
de macroglosia, equimosis periorbitaria, hepatomegalia o edema. La
afectación nerviosa puede causar déficit sensitivos, motores o autónomos. El
estudio de laboratorio puede mostrar insuficiencia renal o hipoalbuminemia
debida a síndrome nefrótico. En el electrocardiograma, pueden observarse
voltajes bajos en las derivaciones de las extremidades en aproximadamente el
50% de los pacientes. La miocardiopatía amiloidea puede observarse en la
ecocardiografía en forma de hipertrofia con un patrón de llenado restrictivo o
con un aspecto «espumoso» del miocardio. La RM cardíaca puede mostrar un
patrón cebra de realce en el interior del miocardio.
C. Estudio diagnóstico. El primer paso en el estudio diagnóstico de la AL es
sospechar el diagnóstico. Un indicio de la posibilidad de esta enfermedad es
el descubrimiento de una paraproteína en el suero o la orina del paciente. Un
diagnóstico de amiloidosis AL mediante criterios IMWG requiere la
evidencia de un trastorno proliferativo monoclonal de células plasmáticas
además de lesión orgánica y confirmación anatomopatológica de depósito de
amiloide AL. Si existe sustancia amiloide tisular confirmada, la demostración
de una proteína M en suero u orina, un cociente SFLC anómalo o una
población clonal de células plasmáticas en la médula ósea es suficiente para
completar el diagnóstico. La paraproteína puede ser una inmunoglobulina
completa, aunque sólo el componente de cadena ligera contribuye a la
formación de sustancia amiloide. Puede que sólo exista una pequeña cantidad
(menos de 1 g/dl) de paraproteína. Pueden usarse los análisis SFCL en
pacientes con inmunofijación sérica negativa. Las cadenas ligeras λ se
asocian con el triple de frecuencia a la proteína AL, probablemente porque
poseen más frecuentemente características amiloidogénicas. Bajo la luz
polarizada, la sustancia amiloide muestra birrefringencia de color verde
manzana cuando se tiñe con rojo Congo. Las tinciones con inmunoperoxidasa
de muestras de tejido pueden diferenciar entre tipos distintos de amiloide. La
espectroscopia de masas es una prueba más sensible y específica cuando se
compara con la inmunohistoquímica y cada vez se usa más para definir y
delimitar tipos de sustancia amiloide. Suele realizarse una biopsia inicial de
la grasa abdominal en un intento por establecer un diagnóstico histológico
mientras se evita la biopsia de órganos vitales. La presencia de sustancia

505
 amiloide tiene una especificidad del 100%, pero la sensibilidad varía y puede
ser inferior al 75%. Una biopsia de médula ósea será positiva para depósito
amiloide en el 60% de los casos. En la mayoría de los casos de AL primaria,
las células plasmáticas clonales representan menos del 10% de la médula. En
casos inusuales, no puede encontrarse población clonal alguna, y el
diagnóstico debe realizarse con precaución. El MM y la amiloidosis a veces
coexisten; en el estudio diagnóstico se ha observado que un 20% de los
pacientes con AL tiene MM. Y que en un 10% a un 15% de los pacientes con
MM finalmente aparecerá amiloidosis. La troponina T y el propéptido
natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) son potentes factores
predictivos de supervivencia en los pacientes con AL.
D. Tratamiento. Al igual que en el MM, la decisión inicial con respecto al
tratamiento consiste en determinar si un paciente es candidato al trasplante.
Como norma general, los pacientes que pueden ser candidatos al trasplante
deben tener un nivel bajo de troponina T y NT-proBTN y niveles limitados
de disfunción orgánica.
1. Terapia en dosis elevadas/trasplante autólogo. Datos retrospectivos
avalan el papel del trasplante autólogo en la amiloidosis y muestran
mejoras significativas en la supervivencia global al comparar con la
quimioterapia tradicional. En un estudio clínico aleatorizado que comparó
la quimioterapia convencional con el trasplante autólogo no se observó
mejoría alguna de la super-vivencia global. Sin embargo, la población de
pacientes de este estudio presentó una afectación orgánica importante y
una mortalidad relacionada con el trasplante elevada, y se opina que no es
representativa de los pacientes que pueden ser candidatos a trasplante en
la actualidad. Cuando se elige el trasplante, los regímenes basados en
melfalán son el tratamiento habitual.
2. Pacientes no candidatos a trasplante. El melfalán y la dexametasona se
han usado ampliamente como tratamiento en los pacientes que no son
candidatos al trasplante. Recientemente, los regímenes que contienen
bortezomib han demostrado una actividad excelente y los
inmunomoduladores pueden desempeñar también un papel en esta
enfermedad.
3. Direcciones futuras. El interés se centra en la investigación de nuevas
terapias de combinación así como en nuevos inhibidores de proteasomas e
inmunomoduladores.
E. Epidemiología y supervivencia. La incidencia estimada es de 5,1 a 12,8
nuevos casos por millón de personas al año. El pronóstico depende de los
órganos afectados, y la afectación hepática y cardíaca presagia peores
evoluciones. La mediana de la supervivencia es de aproximadamente 1-2
años en los pacientes que no se tratan e inferior a 6 meses en los pacientes
con amiloidosis cardíaca. Sin embargo, en los pacientes con enfermedad
limitada los tratamientos actuales pueden ofrecer una supervivencia global
superior a 5 años.

506
 F. Fisiopatología. La amiloidosis constituye un grupo de síndromes en los que
los síntomas aparecen por infiltración de los tejidos con proteínas mal
plegadas insolubles. En la amiloidosis primaria (AL), la sustancia amiloide
está compuesta por cadenas ligeras de paraproteína secretadas por células
plasmáticas monoclonales que se depositan en los tejidos siguiendo una
conformación en hoja plegada β. Otras fuentes de proteína amiloide son la
inflamación crónica en la amiloidosis secundaria (AA), la microglobulina β-2
en la amiloidosis asociada a hemodiálisis y la transtiretina en la amiloidosis
familiar.
IV. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM. En la clasificación del
linfoma no Hodgkiniano (LNH) de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
la macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un subgrupo de linfoma
linfoplasmocítico (LPL), una neoplasia de linfocitos B maduros estrechamente
relacionada con la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de linfocitos
pequeños (LLC/LLP).
A. Presentación subjetiva. Los pacientes se presentan con síntomas
inespecíficos como fiebre, sudores nocturnos, cansancio, pérdida de peso y
neuropatía periférica. Hasta en un tercio de los pacientes, la IgM monoclonal
puede provocar la aparición de un síndrome de hiperviscosidad (SHV), con
una tríada clásica de síntomas que incluyen hematomas y hemorragia,
alteraciones visuales y síntomas neuropsiquiátricos. Los depósitos de IgM en
los órganos pueden producir lesiones cutáneas purpúricas y diarrea intensa
con esteatorrea. La hemorragia de las mucosas se debe a la interferencia,
mediada por la paraproteína, con factores de la coagulación y la función
plaquetaria. Los síntomas neuropsiquiátricos asociados al SHV incluyen
accidentes isquémicos transitorios (TIA), parálisis, crisis convulsivas,
demencia o coma. En ocasiones, la paraproteína IgM puede actuar como una
crioglobulina y causar un síndrome de Raynaud y cianosis acral.
B. Presentación objetiva. Muchos pacientes con MW no muestran hallazgos
físicos evidentes. En el examen del fondo de ojo, pueden observarse
hemorragias retinianas, exudados o papiledema. Aproximadamente un tercio
de los pacientes tienen hepatomegalia, esplenomegalia y linfadenopatías. La
IgM puede actuar como anticuerpo contra antígenos autólogos, lo que
produce un fenómeno autoinmunitario como neuropatía periférica
desmielinizante, crioglobulinemia, enfermedad por crioaglutininas,
glomerulonefritis, pénfigo paraneoplásico o retinitis.
C. Estudio diagnóstico y estadificación. La anemia es la alteración analítica
más frecuente en la evaluación inicial. Son hallazgos ocasionales:
pseudohiponatremia por elevación de los niveles de proteínas, insuficiencia
renal y proteinuria. La VSG puede estar muy aumentada o ser normal. La
LDH y la microglobulina β-2 suelen estar elevadas. El diagnóstico se basa en
la presencia de una proteína monoclonal IgM, afectación de > 10% de la
médula ósea por LPL (linfocitos pequeños que muestran diferenciación de
células plasmáticas o plasmacitoide) y expresión de un inmunofenotipo típico
por infiltrado de la médula ósea. El análisis inmunofenotípico debe descartar

507
 otros trastornos linfoproliferativos, entre ellos CLL/SLL. Las células LPL
expresan inmunoglobulina citoplásmica, distinguiéndolas de las células
CLL/SLL, que no la expresan. Otros marcadores inmunofenotípicos son
similares a los de CLL, incluyendo la expresión de CD19 y CD20. La
evaluación inicial debe incluir también la determinación de la viscosidad
sérica. La hiperviscosidad sintomática no suele aparecer hasta que la
paraproteína IgM es mayor de 3 g/dl y la viscosidad sérica es más de 5 cp
(valor normal de 1,4 a 1,8 cp), aunque los síntomas pueden aparecer con
niveles menores de paraproteína y menor viscosidad sérica. El International
Prognostic Staging System for WM (IPSSWM) utiliza cinco características
adversas (edad > 65, Hb ≤ 11,5 g/dl, recuento de plaquetas ≤ 100 000, β-2-
microglobulina > 3 mg/dl e igM sérica > 70 g/dl) para estratificar pacientes
en grupos de riesgo bajo, intermedio y alto. Los pacientes con bajo riesgo son
los que tienen menos de 65 años y uno o ningún factor de riesgo y tienen una
supervivencia a los 5 años del 87%. Los pacientes de riesgo intermedio son
los mayores de 65 años o los que tienen dos factores de riesgo. Los pacientes
de riesgo elevado tienen más de dos factores de riesgo. La supervivencia
global a los 5 años en los pacientes de riesgo intermedio o alto es del 68% y
del 38%, respectivamente.
D. Tratamiento. El objetivo del tratamiento es limitar los síntomas y evitar la
lesión orgánica. El tratamiento va dirigido a reducir la viscosidad sérica y
tratar el linfoma subyacente. Hay que destacar que los síntomas neurológicos
graves o la hemorragia que no responde debida a hiperviscosidad son una
emergencia oncológica y requieren plasmaféresis urgente y quimioterapia
para reducir los niveles de IgM circulante. Los regímenes terapéuticos varían,
pero el tratamiento inicial suele realizarse con una combinación basada en
rituximab. El rituximab puede causar un brote inicial de IgM y los pacientes
con niveles elevados de IgM (> 5 g/dl) deben someterse a citorreducción con
quimioterapia antes de añadir rituximab al tratamiento. Nuevos fármacos
como el bortezomib y la talidomida en combinación con rituximab y
dexametasona como tratamiento inicial han producido resultados excelentes.
Otros fármacos con actividad son la bendamustina, análogos de nucleósidos
(fludarabina, pentostatina y cladribina) y los regímenes basados en
alquilantes. El trasplante autólogo de células madre es una opción en los
pacientes candidatos a ello con recidiva de la enfermedad o enfermedad
refractaria.
E. Epidemiología/evolución natural. La MW es una enfermedad inusual que se
observa en 3,4 por millón de hombres y 1,7 por millón de mujeres al año. La
mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 64 años. A diferencia
del mieloma múltiple, la MW se produce con más frecuencia en personas de
raza blanca que en afroamericanos. La mediana de la supervivencia varía
según la puntuación IPSSWM y oscila entre más de 10 años en los pacientes
de bajo riesgo hasta 44 meses en los pacientes de riesgo elevado. Los
pacientes pueden desarrollar finalmente enfermedad resistente al tratamiento
o sufrir transformación a una neoplasia de mayor grado.

508
 V. SÍNDROME POEMS (POLINEUROPATÍA, ORGANOMEGALIA,
ENDOCRINOPATÍA, PROTEÍNA M Y CAMBIOS CUTÁNEOS [SKIN]).
El síndrome POEMS es un trastorno infrecuente con síntomas variables. Con
mayor frecuencia, los pacientes se presentan en la quinta o sexta década de vida
con entumecimiento «en guantes y calcetines», parestesias, debilidad, cansancio
u otros síntomas inespecíficos. El diagnóstico se basa en los criterios de la
Clínica Mayo y requiere la presencia de una proteína monoclonal (prácticamente
siempre limitada a κ) y una polineuropatía, habitualmente periférica. Además de
estas características necesarias, el diagnóstico depende de la presencia de al
menos un criterio mayor y uno menor. Los criterios mayores son: enfermedad de
Castleman, lesiones óseas osteoescleróticas y elevación de los niveles de VEGF
sérico (tres a cuatro veces el límite superior de la normalidad). Los criterios
menores son: organomegalia, endocrinopatía, cambios cutáneos, papiledema,
trombocitosis, policitemia y sobrecarga de volumen. Las lesiones óseas
osteoescleróticas son el criterio mayor más frecuente y se producen en el 97% de
los casos, y se debe establecer el diagnóstico con prudencia en caso de que estas
lesiones falten. Las endocrinopatías más frecuentes en el síndrome POEMS son
la diabetes mellitus y la disfunción gonadal. Los cambios cutáneos pueden ser
hiperpigmentación, hemangiomas, alteraciones del cabello o acrocianosis. La
biopsia de médula ósea muestra generalmente menos del 5% de células
plasmáticas. Puede usarse la radiación para el tratamiento de la enfermedad
limitada, mientras que una afectación más amplia suele requerir tratamiento
sistémico con regímenes similares a los del mieloma. El trasplante de células
madre de sangre periférica tras dosis elevadas de tratamiento se ha usado de
forma eficaz y debe reservarse para pacientes jóvenes con enfermedad extensa o
neuropatía rápidamente progresiva. La evolución del síndrome POEMS es
extremadamente indolente, con una mediana de supervivencia de casi 14 años.
VI. ENFERMEDAD POR DEPÓSITO DE CADENAS LIGERAS/CADENAS
PESADAS. Algunos pacientes con manifestaciones clínicas de amiloidosis pero
sin tejido amiloide detectable pueden tener una enfermedad por depósito de
cadenas ligeras (EDCL) no amiloide. Esta enfermedad se debe a un proceso
similar a la amiloidosis AL, pero las cadenas ligeras circulantes carecen de la
capacidad para formar láminas con plegamiento α y, por tanto, la sustancia
amiloide no se deposita en los tejidos orgánicos. La EDCL tiende a manifestarse
con síndrome nefrótico o insuficiencia renal. La mediana de la edad de
presentación se sitúa entre los 50 y los 60 años. A diferencia de la AL,
predominan las cadenas ligeras φ sobre las κ; los depósitos en la EDCL no
adoptan la estructura amiloidea ni se tiñen con rojo Congo. La mayoría de los
pacientes tiene proteína M detectable en suero u orina y pueden tener una
discrasia de células plasmáticas asociada o un trastorno linfoproliferativo. Al
igual que la EDCL, los pacientes con enfermedad por depósito de cadenas
pesadas (EDCP) no tienen sustancia amiloide detectable, pero sí presentan
signos de lesión orgánica por depósito de cadenas pesadas de inmunoglobulinas
monoclonales. Los depósitos de cadenas pesadas suelen ser truncados y no
tienen componentes de cadenas ligeras asociados. Las cadenas pesadas proceden

509
 con mayor frecuencia de IgG e IgA (cadenas pesadas φ y κ). El promedio de
edad en el momento de la presentación se sitúa entre los 50 y los 60 años. Los
síntomas iniciales habituales son insuficiencia renal, hipertensión, proteinuria y
anemia. Es frecuente la presencia de un síndrome nefrótico. El diagnóstico se
basa en la demostración de la presencia de cadenas pesadas en órganos. El
tratamiento de ambas enfermedades es similar al descrito para la amiloidosis AL.
VII. ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS. En raras ocasiones, se
encuentra una proteína M que es una cadena pesada truncada sin cadena ligera
asociada. Se observan tres clases de enfermedad por cadenas pesadas, basándose
en la clase de cadena pesada producida: cadenas pesadas alfa (α), gamma (γ) y
mu (µ). Las paraproteínas con cadenas pesadas γ y µ son infrecuentes y suelen
asociarse a LNH. La EDCPα se asocia a enfermedad inmunoproliferativa del
intestino delgado (IPSID, immunoproliferative small intestine disease), también
denominada linfoma mediterráneo. La IPSID, que actualmente se considera un
linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), afecta principalmente a
adultos jóvenes en áreas mediterráneas, el norte de África y Oriente Medio que
sufren enfermedades intestinales crónicas y malnutrición. Las adenopatías
periféricas son inusuales, pero puede palparse adenopatías retroperitoneales en
forma de una masa abdominal. La infiltración difusa del intestino por linfocitos
o células plasmáticas produce un intestino que en la endoscopia o técnicas de
imagen se aprecia engrosado, duro, en forma de tubo. La proteína M de cadenas
pesadas α truncadas asociada a la IPSID es una molécula de IgA anómala que
puede detectarse mediante inmunofijación en muestras de suero, orina o tejidos,
o secreciones yeyunales obtenidas mediante endoscopia. La electroforesis es
menos efectiva para detectar cadenas pesadas, ya que migran como una mancha
en lugar de como una banda diferenciada. La biopsia del intestino o de ganglios
mesentéricos es necesaria para establecer el diagnóstico. Debe evaluarse la
presencia de patógenos intestinales como Giardia. Al igual que los MALTomas
gástricos asociados a Helicobacter pylori, la IPSID en su etapa inicial puede
responder a antimicrobianos dirigidos contra cualquier patógeno intestinal
documentado. La enfermedad más avanzada puede requerir quimioterapia
adecuada para el LNH de bajo grado. La IPSID tiene una evolución indolente y
aproximadamente dos tercios de los pacientes permanecen con vida a los 5 años.

LECTURAS RECOMENDADAS
Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119(24):5650–5658.
Gatt ME, Palladini G. Light chain amyloidosis 2012: a new era. Br J Haematol 2013;160(5):582–598.
Gertz MA. Waldenstrom macroglobulinemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification, and management.
Am J Hematol 2013;88(8):703–711.
Gertz MA. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2013 update on diagnosis, prognosis and treatment. Am J
Hematol 2013;88(5):416–425.
Giralt S, Koehne G. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma: what place, if
any? Curr Hematol Malig Rep 2013;8(4):284–290.
Landgren O, Kyle RA, Rajkumar SV. From myeloma precursor disease to multiple myeloma: new diagnostic
concepts and opportunities for early intervention. Clin Cancer Res 2011;17:1243–1252.
Oe Y, Soma J, Sato H, Ito S. Heavy chain deposition disease: an overview. Clin Exp Nephrol 2013;17(6):771–
778.
Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364(11):1046–1060.

510
Palumbo A, Mina R. Management of older adults with multiple myeloma. Blood Rev 2013;27(3):133–142.
Treon S. How i treat waldenstrom macroglobulinemia. Blood 2009;114(12):2375–2385.

511
 I. ENFOQUE DEL PACIENTE CON SARCOMA. Los pacientes con sarcoma
deben ser tratados por un equipo multidisciplinario con amplia experiencia. Ya
que el tratamiento habitual en un gran número de los sarcomas sigue siendo el
ensayo clínico, el acceso a los avances y la experiencia más recientes en el
ámbito del sarcoma es esencial para esta población de pacientes. Cualquier
oncólogo que vea menos de 10 casos al año debe solicitar segundas opiniones,
que se consideran también obligadas en la mayor parte de los tipos histológicos
más inusuales.
II. GENERALIDADES. Los sarcomas son tumores malignos del tejido conjuntivo
(del griego sarx, carne), incluyendo tejido adiposo, músculo, vasos sanguíneos y
tejido óseo. La mayor parte de estos tejidos comparten un origen embriológico
común y surgen principalmente de tejidos derivados del mesodermo. Las
manifestaciones clínicas de los sarcomas dependen de la localización anatómica
de origen y de los órganos que resultan involucrados. Los signos y síntomas de
presentación varían considerablemente, desde un bulto o tumoración indolora
hasta el dolor debilitante y el fallo del órgano concreto. Debido al gran número
de neoplasias que se catalogan como sarcomas, estos tumores pueden dividirse
ampliamente en neoplasias de tejidos blandos (extremidades, retroperitoneales y
viscerales) y sarcomas óseos.
A. Epidemiología. Los sarcomas comprenden el 1% de los tumores malignos de
los adultos y el 7% de los tumores malignos en los niños. En Estados Unidos,
la incidencia de los sarcomas de tejidos blandos es de aproximadamente 10
000 casos al año y la incidencia de sarcomas del tejido óseo es de
aproximadamente 3 000 casos al año (CA Cancer J Clin 2013;63:11). Ésta es
probablemente una infravaloración del número total de casos debido a la falta
de un código ICD9 unificador.
B. Factores de riesgo. La mayoría de los casos de sarcoma son esporádicos, sin
factores de riesgo identificables. Sin embargo, se han reconocido algunos
factores predisponentes, algunos de los cuales se exponen a continuación.
1. Radiación. Se han observado sarcomas que se originan en tejidos que han
recibido radioterapia externa previa o cerca de ellos. Estos sarcomas
inducidos por la radiación suelen producirse al menos 5 años después de
la aplicación de la radioterapia. La mayoría de estas lesiones son de grado
elevado y, característicamente, se trata de osteosarcomas, sarcoma
pleomorfo no diferenciado (UPS, undifferentiated pleomorphic sarcoma)

512
 y angiosarcomas.
2. Exposición a productos químicos. También se ha observado que
determinados productos químicos conducen a la aparición de sarcomas,
entre ellos herbicidas fenoxi, dioxina y arsénico. Los agentes alquilantes
como la ciclofosfamida, el melfalán y las nitrosoureas que se usan en
tumores malignos en la infancia también se han asociado a la aparición de
sarcomas en la edad adulta.
3. Afecciones genéticas. Algunos síndromes se han asociado a los sarcomas.
Los pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (mutaciones en NF1) tienen
un riesgo del 10% de desarrollar un tumor maligno de la vaina de nervios
periféricos en la edad adulta (Neuro Oncol 2013;15:135). Aparecen
sarcomas en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni, retinoblastoma
familiar (osteosarcoma), síndrome de Gardner (tumores desmoides),
esclerosis tuberosa (rabdomiosarcoma) y síndrome de Gorlin
(rabdomiosarcoma). En el tratamiento de los pacientes con estos
síndromes es importante la intervención de un consejero genético.
4. Otros riesgos asociados al sarcoma. Se ha observado la aparición de
linfangiosarcomas en un brazo linfedematoso tras una mastectomía
(síndrome de Stewart-Treves). El sarcoma de Kaposi se asocia a la
infección por el herpesvirus humano 8 (VHH8) y el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). La enfermedad de Paget ósea es un
factor de riesgo para el desarrollo de osteosarcoma y fibrosarcoma. La
lesión no se considera un factor de riesgo para el desarrollo de sarcomas
de tejidos blandos.
C. Biología molecular. Desde el punto de vista genético, los sarcomas se
dividen en dos clases: de citogenética compleja (osteosarcoma o
leiomiosarcoma) y sarcomas relacionados con translocaciones específicas.
Algunas alteraciones citogenéticas son características de determinados
sarcomas. A continuación se muestra una lista de tumores seleccionados y
sus mutaciones cariotípicas (J Natl Compr Cancer Netw 2012;10:951).
1. Tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PPNET, peripheral
primitive neuroectodermal tumor) y sarcoma de Ewing: con mayor
frecuencia, t(11;22) EWS1-FLI.
2. Tumor desmoplásico de células redondas y pequeñas t(11;22) EWSR1-
WT1.
3. Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13) o (1;13) PAx 3 o 7-FOXO1.
4. Liposarcoma mixoide/de células redondas t(12;16) o t(12;22) FUS-
DD1T3 o EWSR1-DD1T3.
5. Liposarcoma bien diferenciado/diferenciado amplificación de 12q14-15
MDM2 y CDK4.
6. Sarcoma alveolar de partes blandas t(X;17) ASPL-TFE3.
7. Sarcoma de células claras t(12;22) o t(2;22) EWSR1-ATF1 o EWSR1-
CREB1.

513
 8. Dermatofibrosarcoma protuberans t(17;22) ColIA1-PDGFRB.
9. Sarcoma fibromixoide de bajo grado t(7;16) o t(11;16) FUS-CREB2L2 o
FUS-CREb3L1.
10. Sarcoma sinovial t(X;18) SS18-SSX1, 2 o 4.
III. SARCOMA DE TEJIDOS BLANDOS
A. Generalidades. Los sarcomas de tejidos blandos representan más de 50
histologías diferentes. El diagnóstico anatomopatológico se basa en la
similitud de estos tumores a los tejidos sanos. A pesar de esta diversidad,
muchas de las manifestaciones clínicas y de las decisiones terapéuticas son
comunes para varios tipos histológicos con algunas notables excepciones.
B. Anamnesis. La presentación de los sarcomas de partes blandas varía según el
punto de origen.
1. Sarcoma de extremidades. Aproximadamente la mitad de todos los
sarcomas de tejidos blandos se originan en las extremidades. La mayoría
se observan primero como una masa indolora en los tejidos blandos. El
dolor existe en menos de un tercio de los pacientes en el momento de la
presentación. Los pacientes suelen referir un antecedente de traumatismo,
pero en la mayoría de los casos probablemente el traumatismo no causó la
masa, sino que llamó la atención sobre ella. Los hematomas espontáneos
en pacientes sin tratamiento anticoagulante deben considerarse con un
grado elevado de sospecha de malignidad.
2. Sarcomas retroperitoneales. La mayoría de los pacientes tiene una masa
abdominal (80%) y aproximadamente la mitad presenta dolor abdominal
impreciso e inespecífico. Con menos frecuencia se observa pérdida de
peso, con saciedad precoz, náuseas y vómitos en menos del 40% de los
pacientes. Hasta en el 30% de los pacientes aparecen síntomas
neurológicos, particularmente parestesias.
3. Sarcomas viscerales. Los signos y síntomas se relacionan con el órgano
de origen. Por ejemplo, los sarcomas gástricos producen frecuentemente
dispepsia y hemorragia digestiva. La hemorragia y el tenesmo rectales se
observan en los sarcomas del recto. La disfagia y el dolor torácico son
síntomas habituales de presentación de los sarcomas esofágicos. En los
leiomiosarcomas uterinos suele observarse hemorragia vaginal indolora.
C. Exploración física. La exploración de un paciente con sarcoma debe incluir
una evaluación del tamaño de la masa y su movilidad con respecto a los
tejidos blandos subyacentes. También debe realizarse una exploración
neurovascular específica de la zona. La valoración del estado general del
paciente también es importante.
D. Diagnóstico y estadificación. Además de la anamnesis y la exploración
física exhaustivas, la evaluación de los pacientes con sarcoma de partes
blandas incluye una biopsia así como estudios radiológicos.
1. Estudios radiológicos. Los estudios necesarios para una estadificación
adecuada varían dependiendo de la localización de la enfermedad. Para los

514
 tumores de tejidos blandos de las extremidades y la pelvis, la resonancia
magnética (RM) es la técnica de imagen de elección. La RM permite
diferenciar el tumor de los músculos circundantes y proporciona una
imagen multiplanar. Sin embargo, para los sarcomas retroperitoneales y
viscerales, la tomografía computarizada (TC) proporciona la mejor
definición anatómica del tumor y la visualización adecuada del hígado,
que es la localización más frecuente de metástasis de los sarcomas
viscerales y retroperitoneales. La angiografía no suele estar indicada en la
estadificación de los sarcomas porque la RM define con precisión la
afectación vascular. Por otro lado, la gammagrafía ósea tiene escasa
sensibilidad y especificidad para detectar la invasión ósea y casi nunca se
recomienda. La tomografía por emisión de positrones (PET) no es una
prueba sistemática para la mayoría de los sarcomas, pero puede ser útil en
los sarcomas de alto grado, los angiosarcomas y los tumores del estroma
gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumors).
Debido a que aproximadamente el 88% de las metástasis del sarcoma
de extremidades se producen en los pulmones, es necesario obtener
imágenes torácicas. Para las lesiones pequeñas y superficiales, puede
bastar con una radiografía de tórax preoperatoria para evaluar la presencia
de metástasis pulmonares, pero en los pacientes con tumores de alto grado
o de tumores de más de 5 cm, también debe realizarse una TC torácica de
estadificación.
2. Anatomía patológica
a. Generalidades. La clasificación histológica de los tumores de tejidos
blandos se organiza en función de los tejidos sanos a los que se parece.
A diferencia de los carcinomas, los sarcomas no muestran cambios in
situ, no parecen originarse a partir de tumores de tejidos blandos
benignos (con la excepción de tumores malignos de la vaina de nervios
periféricos en pacientes con neurofibromatosis). El comportamiento
clínico viene determinado más por la localización anatómica, el grado
y el tamaño que por un tipo histológico específico. Por tanto, la
mayoría de los sarcomas de partes blandas se tratan del mismo modo a
pesar de presentar histologías distintas, con la notable excepción de los
GIST y el rabdomiosarcoma.
El grado histológico de un sarcoma es el mejor indicador
pronóstico de la aparición de enfermedad recurrente. Las
características histopatológicas que determinan el grado son la
celularidad, la diferenciación, el pleomorfismo, la necrosis y el
número de mitosis (Tabla 30-1).
Los tres subtipos histopatológicos más frecuentes son el sarcoma
pleomorfo no diferenciado (UPS, undifferentiated pleomorphic
sarcoma), el liposarcomaa y el leiomiosarcoma. A menudo es posible
correlacionar la localización de un tumor con su histología. Por
ejemplo, la mayor parte de los sarcomas retroperitoneales son
liposarcomas o leiomiosarcomas.

515
 b. Características clinicopatológicas de tipos tumorales específicos
i. UPS (anteriormente denominado histiocitoma maligno fibroso).
Es un tumor que se observa en adultos de edad avanzada con un
pico de incidencia entre los 60 y los 70 años de edad. Suele
observarse primero como una masa indolora. La zona afectada con
mayor frecuencia es la extremidad inferior, pero también pueden
observarse en la extremidad superior y la región retroperitoneal.
ii. Liposarcoma. Es principalmente un tumor de adultos con un pico
de incidencia entre los 50 y los 65 años. Puede localizarse en
cualquier zona corporal, pero con mayor frecuencia en el muslo o el
retroperitoneo. Se han reconocido varios tipos de liposarcoma y
existen diferentes evoluciones clínicas. El liposarcoma bien
diferenciado suele ser una lesión que no produce metástasis. El
liposarcoma esclerosante también es una lesión de bajo grado. Los
liposarcomas mixoides/de células redondas (o lipoblásticos) son
lesiones de grado bajo o intermedio y típicamente tienen una
translocación t(12;16) (q13-14;p11). Los liposarcomas
fibroblásticos y pleomorfos son lesiones de grado elevado y
típicamente más agresivos.
iii. Leiomiosarcomas. Pueden surgir en cualquier localización, pero
más de la mitad se encuentran en el útero y las regiones
retroperitoneal o intraabdominal.
iv. Sarcoma de Kaposi. Puede observarse como lesiones
pigmentadas y elevadas en la piel. Afecta clásicamente a hombres
italianos y judíos de edad avanzada y es relativamente indolente.
Suele aparecer en las extremidades inferiores. Existe una variante
más agresiva que se observa en niños más pequeños y es endémica
de algunas zonas de África. En los pacientes con infección por el
VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) puede
producirse una forma diseminada y agresiva de esta enfermedad.

TABLA 30-1 Directrices para la clasificación histológica de los

sarcomas
Sarcomas de bajo grado Sarcoma de alto grado
Buena diferenciación Escasa diferenciación
Hipocelular Hipercelular
Aumento del estroma Estroma mínimo
Hipovascular Hipervascular
Necrosis mínima Necrosis abundante
< 5 mitosis/campo de gran aumento > 5 mitosis/campo de gran aumento

v. Angiosarcoma. Es un tumor maligno agresivo del revestimiento de

los vasos sanguíneos. Puede surgir en cualquier órgano, pero se
observa con mayor frecuencia en la región de la cabeza y el cuello,
la mama, el hígado y áreas previamente radiadas. La piel suele

516
 verse afectada. Los angiosarcomas mamarios se producen
típicamente en mujeres jóvenes y de mediana edad, a menudo tras
la radiación por cáncer de mama. Los angiosarcomas hepáticos
surgen en adultos previamente expuestos a dióxido de torio,
insecticidas o cloruro de polivinilo. Los angiosarcomas son también
el tumor primario maligno más frecuente del miocardio.
vi. Sarcoma sinovial. Suele observarse en adultos jóvenes entre los
15 y los 40 años de edad. La localización más habitual es la rodilla.
A diferencia de la mayor parte de los sarcomas de tejidos blandos,
estas lesiones suelen ser indoloras.
vii. Rabdomiosarcoma. Es un tumor maligno del músculo
esquelético del que se reconocen cuatro categorías: pleomorfo,
alveolar, embrionario y botrioide. El rabdomiosarcoma pleomorfo
suele aparecer en las extremidades de pacientes de más de 30 años.
Es intensamente anaplásico y puede confundirse con el UPS desde
el punto de vista histopatológico. El rabdomiosarcoma alveolar es
un tumor muy agresivo que afecta a adolescentes y adultos jóvenes.
Su histología se asemeja a la de los alvéolos pulmonares. El
rabdomiosarcoma embrionario se origina principalmente en la
región de la cabeza y el cuello, en especial en la órbita. Suele
afectar a lactantes y a niños, con un pico de incidencia a los 4 años
de edad. El rabdomiosarcoma botrioide se ha englobado dentro de
la categoría embrionaria. Tiene un aspecto macroscópico de masas
polipoides y muestra predilección por el tracto urinario y genital.
Se produce principalmente en niños con un promedio de edad de 7
años. Los rabdomiosarcomas que se originan a partir de
liposarcomas desdiferenciados deben tratarse como liposarcomas.
viii. GIST. Los tumores del estroma gastrointestinal son sarcomas
que pueden iniciarse en cualquier punto del tracto gastrointestinal,
pero que se observan con más frecuencia en el estómago (50%) o el
intestino delgado (25%). La mayor parte de los GIST tienen una
mutación en c-KIT, lo que provoca una activación constitutiva de
este receptor tipo tirosina-cinasa.
3. Estadificación. El sistema de estadificación de los sarcomas de tejidos
blandos incorpora el grado histológico (G), el tamaño del tumor primario
(T), la afectación ganglionar (N, nodal) y la presencia de metástasis a
distancia (M) (Tabla 30-2). El grado del tumor es el rasgo predominante
en la predicción de la recurrencia metastásica precoz y muerte.
Transcurridos 2 años de seguimiento, el tamaño de la lesión pasa a ser tan
importante como el grado histológico. Se han realizado cambios recientes
en el sistema de estadificación en lo que respecta a las metástasis
ganglionares, ya que los tumores N1 se consideran actualmente como de
estadio III.
IV. ENFOQUE TERAPÉUTICO BASADO EN LA ETAPA CLÍNICA
(ESTADIO)

517
A. Enfermedad inicial (estadio I a III)
1. Sarcomas de tejidos blandos en las extremidades
a. Cirugía. La cirugía es el elemento esencial en el tratamiento de los
sarcomas de tejidos blandos de las extremidades en etapas iniciales.
Durante los últimos 20 años, se ha producido un cambio gradual en el
tratamiento quirúrgico de los sarcomas de tejidos blandos de las
extremidades alejándose de la cirugía ablativa radical, como la
amputación y la resección compartimental, hacia la cirugía
conservadora de la extremidad. Actualmente, en la inmensa mayoría
de los pacientes se practican cirugías de conservación de la
extremidad.
Al realizar una cirugía de este tipo, es importante lograr márgenes
adecuados. Antiguamente, los abordajes quirúrgicos muy
conservadores en los que el plano de disección es inmediatamente
adyacente a una pseudocápsula (un área que rodea al tumor que está
compuesta por fimbrias tumorales y tejido sano) se asociaban a una
tasa de recurrencia local del 37% al 63%. Sin embargo, una resección
local amplia que abarque un reborde de tejido sano en torno a la lesión
logra mejorar el control local, con una tasa de recurrencia local del
30% sin tratamiento adyuvante (complementario). La resección
planificada debe englobar la piel, los tejidos subcutáneos y el tejido
blando adyacente al tumor, incluyendo la zona de biopsia previa y
cualquier localización de drenaje asociada. La extirpación del tumor
debe realizarse con un mínimo de un margen de 1 cm de tejido sano
circundante.

518
Adaptado de Greene F, Page D, Fleming I, et al. AJJC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, NY:
Springer-Verlag, 2002; con autorización.

En la mayoría de los pacientes adultos con sarcoma, no suele

recurrirse a la linfadenectomía regional debido a la escasa prevalencia

519
 (2% a 3%) de metástasis ganglionares. Sin embargo, los pacientes con
angiosarcomas, rabdomiosarcomas embrionarios, sarcoma sinovial y
sarcomas epitelioides tienen una mayor incidencia de afectación
ganglionar y deben explorarse y someterse a pruebas de imagen por
posibles linfadenopatías.
b. Radioterapia adyuvante (complementaria). La escisión local amplia
es todo lo que se requiere hacer en los sarcomas de tejidos blandos de
las extremidades de bajo grado y pequeños (T1), con una tasa de
recidiva local inferior al 10%. Sin embargo, se requiere radioterapia
adyuvante en algunas ocasiones: prácticamente en todos los sarcomas
de extremidades de alto grado, lesiones de más de 5 cm (T2) y cuando
los márgenes quirúrgicos son positivos o dudosos en pacientes en
quienes no puede realizarse una escisión adicional. En los sarcomas de
tejidos blandos de extremidades T2 o en cualquier sarcoma de alto
grado, la cirugía conservadora de la extremidad más radioterapia para
mejorar el control local se ha convertido en el tratamiento estándar
(habitual). Cuando se planifica la radioterapia adyuvante, hay que
colocar grapas (clips) metálicas en los márgenes de la resección para
facilitar la determinación del campo a radiar.
c. Quimioterapia adyuvante (complementaria). El beneficio de la
quimioterapia complementaria para la mayor parte de los sarcomas de
tejidos blandos de las extremidades es controvertido. El Sarcoma
Meta-analysis Collaboration efectuó un metaanálisis formal de datos
individuales de 1 568 pacientes que participaron en 13 estudios
clínicos. El análisis demostró que se observaba una reducción
significativa del riesgo de recurrencia local o a distancia en los
pacientes tratados con quimioterapia adyuvante. Existía también una
disminución del riesgo de recidiva a distancia (metástasis) en el 30%
de los pacientes tratados. Sin embargo, la supervivencia global no
cumplía los criterios de significancia estadística entre el grupo control
y el grupo tratado con quimioterapia adyuvante, con un cociente de
riesgos (HR, hazard ratio) de 0,89 (Lancet 1997;350:1647). La mayor
parte de los estudios clínicos aleatorizados examinados en este
metaanálisis estaban limitados por cifras de pacientes, características
heterogéneas de los pacientes y la enfermedad y regímenes
terapéuticos diversos. Sin embargo, en un estudio clínico aleatorizado
de un grupo homogéneo de pacientes con sarcomas de tejidos blandos
de las extremidades y del tronco de alto grado se demostró una ventaja
significativa en la supervivencia con la administración de cinco ciclos
de quimioterapia adyuvante con ifosfamida (1,8 g/m2 los días 1 y 5) y
epirrubicina (60 mg/m2 los días 1 y 2) tras el tratamiento local
definitivo (J Clin Oncol 2001;19:1238). En este estudio clínico, el
grupo tratado con quimioterapia presentó una mediana de la
supervivencia global de 75 meses frente a los 46 meses que presentó el
grupo en observación (p = 0,03). Otro estudio clínico demostró que la

520
 administración de tres ciclos de ifosfamida y epirrubicina adyuvantes
equivalía a la administración de cinco ciclos de terapia adyuvante (J
Clin Oncol 2012;30:850). La única excepción se observa con los
rabdomiosarcomas, en los que la quimioterapia neoadyuvante y
adyuvante se acepta como tratamiento estándar.
d. Radioterapia neoadyuvante. Antes de una resección definitiva,
puede ser necesario administrar radiación. Suele realizarse más en los
tumores cuya resecabilidad es dudosa (limítrofe) o en aquellos
localizados junto a la cápsula articular. La dosis típica es de 50 Gy. A
veces, si los márgenes no son adecuados, se administra una dosis de
refuerzo tras la intervención quirúrgica. Sin embargo, la radiación
neoadyuvante se asocia a dificultades en la cicatrización de las heridas.
En un estudio clínico en fase III del National Cancer Institute of
Canada (NCIC) que comparó la radioterapia adyuvante
(postoperatoria) y neoadyuvante (preoperatoria) se demostraron unas
tasas de control local, de evolución metastásica y de supervivencia
global similares entre ambos grupos de pacientes (Lancet
2002;359:2235). Sin embargo, los pacientes tratados con radiación
preoperatoria presentaron una incidencia significativamente mayor de
complicaciones de las heridas (35% frente a 17%).
e. Radiación como tratamiento definitivo. En el tratamiento del
sarcoma de tejidos blandos irresecable o médicamente no operable, la
radioterapia sola proporciona una tasa de supervivencia a los 5 años
del 25% al 40% y una tasa de control local del 30%. Si es posible, las
dosis de radiación deben ser, al menos, de 65 Gy.
f. Braquiterapia. La braquiterapia también se ha usado en el tratamiento
de los sarcomas y el agente usado con más frecuencia es el Indio-192.
Presenta tasas de control local comparables a las de la radioterapia
externa adyuvante, si bien algunos datos sugieren una mayor tasa de
complicaciones de las heridas y un retraso de la curación cuando los
implantes se cargan antes del tercer día del postoperatorio. Las
ventajas de la braquiterapia son la disminución de la duración de todo
el tratamiento, desde 10-12 semanas a 10-12 días y el hecho de que
pueden irradiarse menores volúmenes de tejido, lo que puede mejorar
los resultados funcionales. Sin embargo, los menores volúmenes
pueden no ser adecuados, dependiendo del tamaño y el grado del
tumor.
2. Sarcomas retroperitoneales
a. Cirugía. Al igual que sucede con otros sarcomas de tejidos blandos, la
cirugía es el principal tratamiento de los sarcomas retroperitoneales.
Los tumores de < 5 cm de diámetro y que no se localizan junto a
vísceras adyacentes o estructuras neurovasculares vitales se consideran
resecables. Si un tumor tiene una gran sospecha clínica se tratarse de
un sarcoma y es irresecable, puede que no sea necesaria la realización
de una biopsia preoperatoria. Hay que considerar una biopsia

521
 preoperatoria cuando una resección incompleta es una posibilidad
razonable para permitir la terapia neoadyuvante. Si se realiza la
biopsia, debe ser una biopsia con aguja gruesa (biopsia core).
Lamentablemente, en sólo el 50% de los pacientes con sarcomas
retroperitoneales en estadio inicial puede realizarse una resección
quirúrgica completa. De los tumores extirpados, aproximadamente la
mitad presentarán una recurrencia local. Por tanto, la terapia
adyuvante desempeña un papel importante en el tratamiento de los
sarcomas retroperitoneales.
b. Radioterapia adyuvante y neoadyuvante. La radioterapia adyuvante
se recomienda con mayor frecuencia en los pacientes con tumores de
alto grado o con márgenes positivos. La radiación se inicia típicamente
3 a 8 semanas después de la cirugía para permitir la cicatrización de la
herida. Se han documentado tasas de control local a los dos años del
70% con la adición de radioterapia postoperatoria.
La radioterapia neoadyuvante se usa en pacientes con sarcomas
retroperitoneales. Puede aplicarse a pacientes con tumores
marginalmente resecables y en aquellos en quienes cabe esperar la
necesidad de radioterapia postoperatoria. La radioterapia
neoadyuvante ofrece diversas ventajas sobre la postoperatoria, entre
ellas campos de radiación más pequeños y reducción de la magnitud
en el procedimiento quirúrgico.
c. Tratamiento de sarcomas retroperitoneales localmente avanzados
irresecables. Los sarcomas retroperitoneales irresecables pueden
tratarse de varias formas. La radioterapia puede administrarse como
tratamiento paliativo y con la esperanza de que el tumor pueda ser
resecable. Puede realizarse cirugía paliativa para disminuir los
síntomas locales. También puede administrarse quimioterapia.
3. Sarcomas viscerales
a. Generalidades. El descubrimiento de la importancia de una mutación
en c-KIT de la tirosina-cinasa en los GIST ha conllevado un cambio
radical en el tratamiento de este sarcoma. Los leiomiosarcomas deben
teñirse para c-KIT a fin de descartar un GIST.
b. Tratamiento de los sarcomas viscerales que no son GIST
i. Cirugía. La cirugía es el tratamiento primario de los sarcomas
viscerales.
ii. Radiación adyuvante y neoadyuvante. La radioterapia adyuvante
es necesaria si el tumor es de alto grado o si los márgenes son
positivos. Suele iniciarse 3 a 8 semanas tras la cirugía para permitir
la curación de la herida. La radiación neoadyuvante puede
considerarse para poder realizar una cirugía menos radical o para
transformar un tumor previamente irresecable en un tumor
operable.
iii. Tratamiento de sarcomas viscerales avanzados localmente

522
 irresecables. Los sarcomas intraabdominales irresecables pueden
tratarse de diversos modos. Puede administrarse radioterapia como
tratamiento paliativo con la esperanza de que el tumor pueda llegar
a resecarse. Puede usarse la cirugía paliativa para reducir síntomas
locales. También puede administrarse quimioterapia.
c. Tratamiento del GIST. Al igual que con otros sarcomas, la cirugía es
el tratamiento primario para los tumores GIST no metastásicos. El
imatinib es un inhibidor de tirosina-cinasa, pequeña molécula con
importante actividad inhibidora contra c-KIT. En un estudio inicial, se
trató a 147 pacientes con GIST metastásico con 400 mg/m2/día de
imatinib o con 600 mg/m2/día del mismo fármaco. En el 54% de los
casos se observaron respuestas parciales y en el 28% se observó
enfermedad estable (N Engl J Med 2002;347:472). La dosis inicial de
imatinib es de 400 mg al día, que debe continuarse hasta la progresión
de la enfermedad. Si la enfermedad progresa, las opciones terapéuticas
consisten en mayores dosis de imatinib (600-800 mg/día) o el uso de
sunitinib, otro inhibidor de tirosina-cinasa que ha demostrado actividad
en el GIST que no responde al imatinib. Una opción como tratamiento
de tercera línea es el regorafenib (Lancet 2013;381:295).
Si un tumor es marginalmente resecable o la cirugía causaría
morbilidad importante, puede administrarse tratamiento neoadyuvante
con imatinib durante 3 a 6 meses. Hay que señalar que puede tardarse
4 meses o más en observarse una respuesta al imatinib en la TC,
aunque pueden observarse rápidamente cambios en la FDG-PET (en
días).
B. Tratamiento de la recidiva local. La recidiva local de los sarcomas de
tejidos blandos debe tratarse con resección quirúrgica siempre que sea
posible. Se usa con frecuencia la radiación adyuvante. En la recidiva
irresecable de la enfermedad se prefiere la radiación.
C. Tratamiento de los sarcomas de tejidos blandos metastásicos.
1. Generalidades. Los sarcomas de tejidos blandos metastásicos pueden
dividirse en aquellos que presentan metástasis limitadas o los que
presentan metástasis extensas. La enfermedad metastásica limitada se
define como la presencia de metástasis resecables que afectan a un solo
sistema orgánico. El pronóstico de estos dos grupos de pacientes es muy
diferente. Es posible (aunque improbable) curar la enfermedad metastásica
limitada, mientras que los pacientes con enfermedad metastásica extensa
sólo pueden ser tratados de forma paliativa.
2. Tratamiento de la enfermedad metastásica limitada. En los pacientes
con un número limitado de metástasis pulmonares, la resección de las
metástasis ha logrado cierta mejora de la supervivencia cuando se
compara con la no intervención quirúrgica. Si se realiza una resección
completa, las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 23% y el
50% (Ann Thorac Surg 2011;92:1780). En los pacientes con sarcomas

523
 viscerales y metástasis hepáticas limitadas, a veces se pueden extirpar las
metástasis mediante cirugía, quimioembolización o ablación por
radiofrecuencia.
3. Tratamiento de la enfermedad metastásica extensa. El objetivo del
tratamiento en pacientes con sarcoma metastásico es la paliación y la
prolongación de la supervivencia. La quimioterapia sistémica es la
principal modalidad del tratamiento. La radiación y la cirugía pueden
usarse con fines paliativos.
Se han usado numerosos quimioterápicos como monoterapia en los
sarcomas de tejidos blandos. La doxorrubicina y la ifosfamida se
encuentran entre los más activos. La doxorrubicina fue el primer fármaco
significativamente activo frente a los sarcomas de tejidos blandos, con
una tasa de respuesta global objetivo de aproximadamente el 25%. La
infusión continua de doxorrubicina o el uso de desrazoxane disminuye el
riesgo de cardiotoxicidad y la intensidad de la náusea al mismo tiempo
que mantiene una actividad antitumoral equivalente. La dacarbazina
(DTIC) también tiene actividad en los sarcomas de tejidos blandos, con
una tasa de respuesta del 17%. Es particularmente efectiva en los
leiomiosarcomas uterinos. Se ha observado que la ifosfamida muestra una
actividad significativa en el sarcoma, con una tasa de respuesta del 24% al
38%. Basándose en la evidencia de una mayor tasa de respuesta con dosis
mayores de ifosfamida, los estudios clínicos de «ifosfamida en dosis
elevadas» (con 12-14 g/m2) mostraron tasas superiores de respuesta
tumoral (y efectos secundarios) tras una dosis estándar ineficaz (5-7 g/m2)
de ifosfamida.
Cuando la doxorrubicina se combinó con DTIC (régimen AC o
ADIC), se observaron mayores tasas de respuesta tumoral (17% a 40%).
Para mejorar más la tasa de respuesta, se añadieron varios fármacos a la
combinación ADIC. Una combinación de [sodio-2]-mercaptoetano
sulfonato (MESNA), doxorrubicina, ifosfamida y DTIC (MAID) produjo
una tasa de respuesta de aproximadamente el 47% con un 30% de
respuestas completas. La quimioterapia de combinación se ha comparado
con la doxorrubicina en monoterapia en ocho estudios clínicos en fase III
aleatorizados. En algunos de ellos se observaron tasas de respuesta
superiores con la quimioterapia de combinación, pero en ninguno de los
estudios se observó ventaja significativa alguna sobre la supervivencia.
Las gráficas de supervivencia de Kaplan-Meier se superponen en cada
estudio clínico y entre estudios. El régimen MAID casi nunca se usa
actualmente en los casos con metástasis; en lugar de ello, se usa un solo
fármaco o una combinación de doxorrubicina e ifosfamida.
Otro régimen de quimioterapia de combinación que ha mostrado
actividad en los sarcomas de tejidos blandos, sobre todo en los
leiomiosarcomas, es la gemcitabina y el docetaxel, con una tasa de
respuesta del 50% en un estudio clínico en fase II (J Clin Oncol
2007;25:2755). En pacientes con angiosarcoma metastásico, el paclitaxel

524
 ha mostrado una actividad antitumoral significativa.
V. SARCOMA ÓSEO
A. Sarcomas óseos. Pueden derivar de cualquiera de las células del tejido óseo,
como el cartílago (condrosarcoma), el hueso (osteosarcoma, sarcoma
osteogénico parosteal), la notocorda (cordoma) o células de origen
desconocido (sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno y
adamantimoma).
B. Presentación. La presentación clínica de los sarcomas óseos puede sugerir el
diagnóstico anatomopatológico antes de realizar la biopsia.
1. Anamnesis. El dolor localizado y la inflamación son las manifestaciones
clínicas características de los sarcomas óseos. El dolor es inicialmente
insidioso, pero puede llegar a ser constante. En ocasiones, una fractura
patológica será la causa de que el paciente solicite atención médica. Si el
tumor se localiza en las extremidades inferiores, el paciente puede
presentar claudicación. Los síntomas generales (constitucionales) son
inusuales, pero pueden observarse en pacientes con sarcoma de Ewing o
en pacientes con enfermedad metastásica. Una anamnesis adecuada debe
interrogar sobre el tiempo desde la aparición de la lesión y los posibles
cambios que se hayan producido en ella. El crecimiento rápido o los
cambios en la lesión suelen indicar una etiología maligna.
También es importante interrogar sobre los factores de riesgo para el
desarrollo de sarcomas óseos, como cualquier antecedente de radioterapia
y de osteopatía crónica. La enfermedad de Paget ósea puede originar un
osteosarcoma y tumores de células gigantes óseos. Localizaciones de
osteomielitis crónica pueden producir osteosarcomas y carcinomas
escamosos. En raras ocasiones, la displasia fibrosa puede dar lugar a
osteosarcoma. Los condrosarcomas pueden surgir de un encondroma
benigno preexistente (solitario o múltiple en la enfermedad de Ollier,
también llamada encondromatosis múltiple o discondroplasis de
osificación encondral) o exostosis (exostosis múltiple hereditaria).
2. Exploración física. La exploración física puede mostrar la presencia de
una masa palpable. Puede observarse un derrame articular y la amplitud de
movimiento de la articulación puede estar limitada con rigidez o dolor. La
exploración neurovascular y ganglionar suele ser normal.
3. Estudio diagnóstico y estadificación. La evaluación debe incluir una
biopsia y la revisión de pruebas radiológicas adecuadas.
a. Estudio radiológico. Debe incluir radiografías simples de la lesión y
RM o TC. Las radiografías biplanares del hueso afectado son útiles
para determinar la zona afectada específica en el hueso, el patrón y la
extensión de destrucción ósea, la existencia de cambios periósticos y la
presencia de mineralización de la matriz en el interior del tumor.
Pueden observarse lesiones osteolíticas (de destrucción ósea) en
carcinomas metastásicos, mieloma múltiple y tumores óseos
primarios. Unos bordes bien definidos (geográficos) de destrucción

525
 ósea pueden indicar un crecimiento más lento o una lesión menos
agresiva, como un condrosarcoma de bajo grado. Cuando el tumor se
extiende más allá del área de destrucción lítica, el crecimiento más
agresivo puede asociarse a un patrón «apolillado». Los patrones de
crecimiento rápido y agresivo pueden asociarse a destrucción cortical,
una masa de tejidos blandos y un patrón impregnado de destrucción
ósea.
Las lesiones osteoblásticas (de formación ósea) pueden asociarse a
enfermedad metastásica (p. ej., cáncer de próstata, mama, páncreas y
cáncer microcítico de pulmón) o a osteosarcoma.
Las reacciones periósticas pueden observarse en radiografías
simples que proporcionan indicios adicionales para el diagnóstico. Un
patrón en «sol naciente (sunburst)» se asocia al osteosarcoma clásico.
Una reacción perióstica lamelar o «en capas de cebolla» se asocia más
al sarcoma de Ewing. Las reacciones periósticas espiculadas se
asocian a tumores de crecimiento rápido como el sarcoma de Ewing.
Una reacción perióstica elevada (triángulo de Codman) puede
observarse en diversos tumores.
La RM es la técnica de imagen de elección para la evaluación de la
mayor parte de los sarcomas óseos y permite la visualización de la
relación del tumor con las estructuras neurovasculares, las
articulaciones adyacentes y los tejidos blandos circundantes. La RM
también puede demostrar fácilmente la extensión intramedular del
tumor y la presencia de metástasis óseas discontinuas (skip).
La TC de la localización primaria puede considerarse en lugar de la
RM para demostrar destrucción cortical con más exactitud y para
evaluar los tumores pélvicos. La TC torácica es la técnica de imagen
de elección para los pulmones, que son la localización inicial más
frecuente de metástasis. La gammagrafía ósea con tecnecio (99Tc) es
importante para valorar la extensión del tumor en el hueso como
localización primaria y la presencia de metástasis óseas discontinuas
(skip) o metástasis óseas a distancia.
b. Datos de laboratorio. En los pacientes con sarcoma de Ewing puede
detectarse anemia o leucocitosis. En pacientes con osteosarcoma,
sarcoma de Ewing o enfermedad de Paget se observan niveles
elevados de fosfatasa alcalina y lactatodeshidrogenasa (LDH). Puede
observarse una alteración de la prueba de tolerancia a la glucosa en los
casos de condrosarcoma.
c. Histopatología de los sarcomas óseos. La clasificación de las
neoplasias óseas se basa en la célula de origen. Los sarcomas óseos
primarios pueden mostrar un fenómeno de desdiferenciación en el que
estas neoplasias muestran un patrón histológico dimórfico con
patrones de bajo y alto grado del tumor. El tratamiento vendrá dictado
por la lesión de alto grado.

526
 i. Osteosarcoma. Es el tumor óseo maligno primario más frecuente,
con una incidencia anual de tres casos por millón de personas. Se
observan picos de incidencia en los adolescentes y los ancianos. La
mayor parte de los osteosarcomas se producen en la región
metafisaria, cerca de la placa de crecimiento, de huesos largos
inmaduros desde el punto de vista esquelético. Las localizaciones
más habituales son la parte distal del fémur, la parte proximal de la
tibia y la parte proximal del húmero.
ii. Sarcoma de Ewing. Representa el 10% al 15% de todos los
tumores óseos malignos primarios. Es el segundo tumor óseo
maligno en cuanto a frecuencia en los niños y los adolescentes. El
pico de incidencia se observa en la segunda década de la vida y
tiende a aparecer en la diáfisis de los huesos largos. Las
localizaciones más habituales son el fémur, seguido de la pelvis y, a
continuación, la piel. El sarcoma de Ewing y los PPNET
(peripheral primitive neuroectodermal tumor) comparten un origen
genético común, una translocación entre los cromosomas 11 y 22.
Cuando surge en el hueso, este tumor se reconoce como sarcoma de
Ewing y cuando surge en tejidos blandos, este sarcoma se reconoce
como un PPNET. El tratamiento es similar en ambos casos,
mediante una combinación de quimioterapia y medidas locales
(cirugía y radiación). El sarcoma de Ewing es uno de los tumores
de células pequeñas redondas y azules. El diagnóstico diferencial
de estos tumores incluye el linfoma, el neuroblastoma, el
retinoblastoma y el rabdomiosarcoma.
iii. Condrosarcoma. Es el segundo tumor óseo maligno primario más
frecuente y representa aproximadamente el 20% de todos los
tumores óseos malignos primarios. Suele observarse en pacientes
de más de 40 años de edad y puede detectarse en cualquier hueso, si
bien la mayor parte de los casos se observan en la pelvis (30%), el
fémur (20%) y la cintura escapular (15%).
iv. Adamantimoma. Es un tumor osteolítico indolente que suele
aparecer en la parte superior de la tibia.
v. Tumor óseo de células gigantes. El tumor óseo de células gigantes
u osteoclastoma representa aproximadamente el 5% de todos los
tumores óseos primarios. El pico de incidencia se sitúa en la tercera
década de la vida y existe predilección por las mujeres. Son
tumores típicamente epifisarios-metafisarios, la mayoría en la parte
distal del fémur y la parte proximal de la tibia.
d. Estadificación de los sarcomas óseos. En la Tabla 30-3 se muestra la
estadificación de los sarcomas óseos. Entre los indicadores de
pronóstico adverso se encuentran la elevación de la LDH, el aumento
de la fosfatasa alcalina y un tumor primario axial. En los pacientes con
sarcoma de Ewing debe realizarse una biopsia de médula ósea para
determinar la estadificación.

527
C. Tratamiento de los sarcomas óseos
1. Principios generales del tratamiento local. La escisión quirúrgica es el
elemento esencial del tratamiento de los pacientes con sarcoma óseo de
bajo grado. En los tumores de alto grado está indicado el tratamiento
multimodal. Como ejemplo, en los osteosarcomas de alto grado la
poliquimioterapia preoperatoria va seguida de la extirpación quirúrgica del
tumor y, a continuación, quimioterapia adyuvante adicional. Es esencial
distinguir el osteosarcoma de alto grado de una variante de bajo grado, el
osteosarcoma parosteal, ya que este último tiene un potencial maligno
menor y no requiere quimioterapia adyuvante. En ocasiones, el
osteosarcoma parosteal se convertirá en desdiferenciado (alto grado) y se
comportará como el osteosarcoma agresivo clásico.

528
Adaptado de Greene F, Page D, Fleming I, et al. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed. New York, NY:
Springer-Verlag, 2002; con autorización.

a. Cirugía de conservación de extremidades. La Musculoskeletal

Tumor Society y el NCCN reconocen la escisión amplia, mediante
amputación o mediante un procedimiento de conservación de la
extremidad, como abordaje quirúrgico recomendado para los sarcomas
óseos de alto grado. Actualmente, el 75% al 80% de los pacientes
pueden tratarse con una cirugía que preserve la extremidad. Este tipo
de resección se basa en resección completa del tumor, reconstrucción
esquelética efectiva y cobertura adecuada de tejidos blandos. Existen
tres tipos de procedimientos de conservación de la extremidad.
i. Resección osteoarticular: es una escisión del hueso que contiene el
tumor y la articulación adyacente. Es el procedimiento más habitual
porque la mayoría de los sarcomas óseos se originan en la metáfisis
de huesos largos.
ii. Resección intercalada: consiste en extirpar únicamente el hueso
que contiene el tumor.
iii. Resección ósea completa: se trata de una escisión de todo el
hueso y las articulaciones adyacentes. Se usa cuando el tumor se
extiende a lo largo de la articulación o la invade. La reconstrucción
suele efectuarse mediante artroplasia protésica.
2. Tratamiento del osteosarcoma. La supervivencia a los cinco años del
paciente con osteosarcoma tratado sólo con cirugía es inferior al 20%,
debido a que es probable que exista diseminación metastásica en el 80%
de los pacientes en el momento del diagnóstico. La adición de
quimioterapia adyuvante ha mejorado la supervivencia en el osteosarcoma
de alto grado, lo que permite una supervivencia prolongada de hasta el
80%.
a. Quimoterapia neoadyuvante y adyuvante. La quimioterapia
neoadyuvante empezó como una estrategia para permitir la cirugía de
conservación de la extremidad, proporcionando tiempo para la
creación de prótesis personalizadas. Debido a su aceptación, se han
reconocido otras ventajas con este método. Permite tratar antes la
enfermedad micrometastásica oculta, evitando la aparición de clones
resistentes y permitiendo potencialmente la citorreducción del tumor
primario para mejorar las posibilidades de la cirugía que preserva la
extremidad.
Entre los fármacos quimioterápicos activos en el osteosarcoma se
encuentran la doxorrubicina, el cisplatino y el tratamiento de rescate
con ácido folínico y metotrexato en dosis elevadas. Estos fármacos se
usan típicamente en combinación para mejorar la respuesta, aunque no
existe acuerdo todavía sobre la combinación y la duración óptimas del
tratamiento.
La respuesta histológica al tratamiento preoperatorio se ha

529
 reconocido como un factor pronóstico importante. Se han desarrollado
varios sistemas para la clasificación (gradación) de la respuesta
histológica a la quimioterapia, pero la necrosis de más del 90% de
células tumorales se asocia al mejor pronóstico. Si el tumor se ha
resecado hasta márgenes negativos y mostró una buena respuesta
histológica a la quimioterapia, el paciente seguirá con quimioterapia
durante 2 a 12 ciclos más. Si el tumor se extirpó por completo pero
presenta menos del 90% de necrosis, se intentará quimioterapia de
rescate con fármacos no usados en el tratamiento de inducción, pero
no está claro el efecto que este cambio en la quimioterapia produce
sobre los resultados. Si los márgenes del tumor son positivos, debe
intentarse de nuevo la cirugía local.
b. Radioterapia. La radioterapia no se usa de forma sistemática en el
tratamiento del osteosarcoma, pero puede mostrar utilidad en los
pacientes que rechazan la resección definitiva o como tratamiento
paliativo en los pacientes con enfermedad metastásica.
c. Tratamiento de la enfermedad metastásica. Aproximadamente el
10% al 20% de los pacientes con osteosarcoma tienen signos de
enfermedad metastásica en la presentación. Algunos de ellos pueden
ser candidatos a la resección quirúrgica de metástasis pulmonares. En
los pacientes con afectación metastásica más extensa se usa la
quimioterapia para controlar la enfermedad y como tratamiento
paliativo de los síntomas.
3. Tratamiento del sarcoma de Ewing. El tratamiento del sarcoma de
Ewing y los PPNET asociados consiste en una estrategia de modalidad
combinada.
a. Tratamiento del tumor primario. El tratamiento óptimo para el
control tumoral local no está bien definido. Históricamente, la
radioterapia ha sido el elemento esencial del tratamiento local, pero se
ha producido una reciente tendencia hacia la cirugía. No se han
realizado estudios clínicos prospectivos aleatorizados para comparar
ambos métodos, pero datos retrospectivos sugieren mejoras en el
control local y la supervivencia cuando la cirugía se realiza con una
resección completa del tumor. Los pacientes con enfermedad
irresecable o márgenes positivos requieren radioterapia para mejorar el
control local.
b. Quimioterapia. Antes de la disponibilidad de fármacos eficaces para
quimioterapia, menos del 10% de los pacientes con sarcoma de Ewing
sobrevivían más de 5 años, aunque sólo el 15% al 35% de los
pacientes con sarcoma de Ewing/PPNET tengan signos de enfermedad
metastásica en la presentación. Esto sugiere que muchos pacientes con
sarcoma de Ewing tienen una diseminación microscópica oculta de la
enfermedad en el momento en que se establece el diagnóstico. El First
Intergroup Ewing’s Sarcoma Study demostró una mejora en la tasa de
supervivencia de los pacientes tratados de forma sistémica con VACA

530
 (vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y doxorrubicina). El
Second Intergroup Ewing’s Sarcoma Study usó el tratamiento con
VACA, pero con una pauta intermitente y una dosis superior y alcanzó
una mejoría de la supervivencia a 5 años (73%).
La adición de ciclos alternos de ifosfamida y etopósido al VAC
mejoró aun más la supervivencia en los pacientes con sarcoma de
Ewing no metastásico y PPNET.
c. Sarcoma de Ewing metastásico recurrente. Aunque la curación no
es un objetivo realista, la quimioterapia de combinación agresiva
(VAC o IE) y la radioterapia siguen pudiendo lograr una supervivencia
libre de progresión prolongada.
4. Tratamientos para el condrosarcoma. Los condrosarcomas son un
grupo de tumores que surgen de la matriz del cartílago y constituyen el
tercer tumor óseo más frecuente. Existen muchos subtipos de
condrosarcoma y no todos se tratan del mismo modo.
a. Tratamiento del tumor primario. Como los condrosarcomas suelen
ser tumores de crecimiento lento no metastatizantes, la mayor parte se
tratan únicamente con cirugía. El condrosarcoma desdiferenciado
debe abordarse de forma similar al osteosarcoma y el condrosarcoma
mesenquimatoso debe tratarse como si fuera un sarcoma de Ewing.
b. Quimioterapia. Debido a que los condrosarcomas crecen
generalmente de forma lenta, la mayoría son resistentes a la
quimioterapia. El tratamiento habitual (estándar) del condrosarcoma
metastásico es el ensayo clínico.
VI. DIRECCIONES FUTURAS. En el tratamiento de los sarcomas se incluye la
búsqueda e investigación de fármacos y combinaciones de fármacos más
eficaces y terapias dirigidas que aprovecharán las características genéticas de
estos tumores.

LECTURAS RECOMENDADAS
Biermann JS, Adkins DR, Agulnik M, et al. Bone cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2013;11:688–723.
Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced
gastrointestinal stromal tumors. New Eng J Med 2002;347:472–480.
Demetri GD, Reichardt P, Kang Y-K, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal
stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381:295–302.
Gyorki DE, Brennan MF. Management of recurrent retroperitoneal sarcoma. J Surg Oncol 2014;109:53–59.
Kolberg M, Holand M, Agesen TH, et al. Survival meta-analyses for >1800 malignant peripheral nerve sheath
tumor patients with and without neurofibromatosis type 1. Neuro Oncol 2013;15:135–147.
O’Sullivan B, Davis AM, Turcotte R, et al. Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue
sarcoma of the limbs: a randomised trial. Lancet 2002;359:2235–2241.
von Mehren M, Benjamin RS, Bui MM, et al. Soft tissue sarcoma, version 2.2012: featured updates to the
NCCN guidelines. J Natl Compr Cancer Netw 2012;10:951–960.

531
I. MELANOMA MALIGNO
A. Generalidades
1. Epidemiología. Los datos del Surveillance, Epidemiology, and End
Results Program (SEER) demuestran un aumento constante de la
incidencia del melanoma cutáneo desde 1975 y un promedio continuo del
1,8% de aumento año a año entre 2002 y 2011. La American Cancer
Society estima que en 2014 se diagnosticaron aproximadamente 76 100
casos de melanoma y que 9 710 personas fallecieron a causa de esta
enfermedad. El riesgo en Estados Unidos de ser diagnosticado de
melanoma a lo largo de la vida es de aproximadamente 1:50 en las
personas de raza blanca, de 1:1 000 en las personas de raza negra y de
1:200 en las de origen hispano. En general, entre los nuevos casos de
melanoma predominan los hombres sobre las mujeres (27,7 frente a 16,7
nuevos casos por 100 000).
2. Factores de riesgo. Existen claros factores determinantes genéticos y
ambientales para el riesgo de sufrir melanoma. En un estudio se observó
que las mutaciones en el gen de supresión tumoral (antioncogén)
CDKN2A se encuentran en el 39% de las familias con múltiples casos de
melanoma, mientras que en otro estudio basado en la población detectó
que aunque las mutaciones en CDKN2A se asociaban a un mayor riesgo
de familiares de primer grado con melanoma, sólo una de 18 familias con
tres o más familiares de primer grado afectados portaban mutaciones en
CDKN2A, lo que sugiere que existen otros factores hereditarios. Algunas
variantes génicas de escasa penetrancia asociadas a un aumento del riesgo
de melanoma incluyen el receptor de melanocortina 1 (MC1R), la
tirosinasa (TYR), la cinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4), el factor de
transcripción de microftalmía (MITF), BAP1 y otros. Se están
describiendo nuevos factores de riesgo genéticos con la proliferación de
secuenciación de nueva generación, incluyendo un reciente estudio que
identificó un polimorfismo no génico que afectaba a la región reguladora
en la telomerasa (TERT) en una familia con múltiples miembros con
melanoma. A pesar de la identificación de factores de riesgo genéticos, la
utilidad de su detección no está establecida y las pruebas genéticas no son

532
 una práctica sistemática en el contexto clínico.
La exposición ambiental más importante que determina el riesgo de
sufrir melanoma y cáncer de piel de tipo no melanoma es la exposición a
la radiación ultravioleta (UV). La Organización Mundial de la Salud
(OMS) ha clasificado la radiación UV entre 100 nm y 400 nm como
carcinógeno conocido. La exposición UV interactúa con factores de
riesgo genéticos, entre ellos la piel clara, el cabello pelirrojo (variantes
MCR1) y los síndromes de sensibilidad UV como la xerodermia
pigmentaria (o xerodermia pigmentosa). Las personas de piel clara tienen
un mayor riesgo de sufrir melanoma por exposición UV. Además, los
datos del registro SEER demuestran que el antecedente de melanoma
multiplica por 10 el riesgo de un melanoma subsiguiente en comparación
con la población general, lo que probablemente refleje una confluencia de
causas genéticas y ambientales. Otros factores de riesgo son: mayor
número de nevos (nevi) (> 50), antecedente de más de cinco nevos
clínicamente atípicos, grandes nevos congénitos y antecedente de
supresión inmunitaria con trasplante de órgano sólido.
B. Melanoma cutáneo primario
1. Diagnóstico. Los melanomas cutáneos surgen habitualmente sin que
exista un precursor clínicamente evidente, aunque en algunos casos nevos
benignos se asocian a melanoma en el estudio histológico. Los pacientes
pueden referir la aparición de una nueva lesión cutánea o el cambio en una
lesión ya existente y, en ocasiones, percibirán síntomas asociados como
prurito y hemorragia. Las lesiones primarias no pigmentadas o
amelanóticas comprenden aproximadamente el 5% de los melanomas
cutáneos.
a. Exploración física. En la evaluación de una lesión cutánea
pigmentada, los criterios morfológicos ABCD son útiles, pero no
definitivamente absolutos.
• Asimetría. Una mitad de la lesión no es igual a la otra.
• Bordes irregulares. La lesión tiene bordes irregulares o con
muescas o hendiduras.
• Color abigarrado. La pigmentación es una mezcla heterogénea de
color bronceado, pardo o negro. La decoloración rojiza, blanca o
azul es particularmente preocupante.
• Diámetro. La lesión mide más de 6 mm de diámetro.
• Evolución. Cualquier cambio de las características clínicas de una
lesión percibido por el paciente o el médico.
Hay que prestar una particular atención a las lesiones que evolucionan
mediante documentación clínica (documentación escrita o fotográfica)
o por lo que el paciente refiere. Juntos, estos conjuntos de criterios es
lo que se denomina en ocasiones el ABCDE del melanoma. Las
lesiones que presentan una o más de estas características deben recibir
atención médica, preferiblemente por un dermatólogo, y hay que

533
 evaluar la posibilidad de que sea un melanoma. Otras características
como prurito, hemorragia y presencia de ulceración deben someterse
rápidamente también a una evaluación meticulosa por un posible
melanoma. Además del examen de la lesión en cuestión, es esencial
que un dermatólogo realice una exploración exhaustiva de toda la piel
para evaluar y controlar a los pacientes con nevos múltiples o atípicos,
además de preguntar sobre antecedentes de exposición solar excesiva
y antecedente de melanoma o cáncer de piel de tipo no melanoma.
Hay que efectuar un examen del cuerpo entero, incluyendo el cuero
cabelludo, las manos y los pies, los genitales y la cavidad bucal.
b. Biopsia. El diagnóstico diferencial de una lesión cutánea pigmentada
comprende: nevo atípico, crecimiento benigno sobre un nevo
melanocítico, lentigo solar, queratosis seborreica, angioma y otros
crecimientos malignos como el carcinoma basocelular (CBC) y el
carcinoma escamoso. Cuando se plantea la posibilidad de melanoma u
otra lesión maligna, debe realizarse una biopsia sin demora para
establecer el diagnóstico.
• Biopsia por escisión o escisional. La extirpación de todo el espesor
de la lesión clínica completa con márgenes de 1 mm a 3 mm es
óptima para el diagnóstico y la estadificación fiable según la
profundidad o grosor de Breslow. Evitar márgenes más amplios
facilita la localización (mapeo) exacta del ganglio centinela si se
requiere más adelante.
• Biopsia por incisión o incisional. En lesiones de gran tamaño o
lesiones en localizaciones especiales como las palmas o las plantas,
el rostro, las orejas o los dedos, puede ser adecuada la incisión de
espesor completo o la biopsia en sacabocados del máximo grosor
de la lesión clínica.
• Saucerización (biopsia por afeitado o rebanado). En lesiones
superficiales como el lentigo maligno, donde melanocitos atípicos
pueden extenderse más allá de la lesión clínicamente observada, se
prefiere la muestra amplia. En las lesiones sospechosas de
melanoma no se recomienda la biopsia por afeitado o rebanado
superficial.
c. Documentación y clasificación histológica. El grosor (o espesor) de
Breslow en milímetros, la presencia o ausencia de ulceración
histológica, la tasa de mitosis dérmica por milímetro cuadrado y la
presencia o ausencia en los márgenes laterales o profundo constituyen
los elementos mínimos (esenciales) que deben documentarse en la
evaluación histológica del melanoma. Se pueden incluir elementos
adicionales promovidos por la American Academy of Dermatology,
como la presencia o ausencia de regresión, presencia de microsatélites,
linfocitos que infiltran el tumor, invasión linfovascular, neurotropismo
o presencia o ausencia de fase de crecimiento vertical. El
anatomopatólogo también puede documentar el subtipo histológico,

534
 que incluye: melanoma de extensión superficial, melanoma nodular,
melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral. El
melanoma de diseminación superficial es el subtipo más frecuente y
constituye el 75% de todos los melanomas, mientras que el lentigo
maligno comprende el 10% al 15% y se cree que presenta una fase de
crecimiento de extensión radial. Los melanomas nodulares son, por
definición, melanomas en fase de crecimiento vertical. El melanoma
lentiginoso acro es el tipo menos frecuente y surge de forma
característica en localizaciones especializadas como las palmas de las
manos, las plantas de los pies y en la zona subungueal. Además de los
cuatro subtipos dominantes, existen variantes como el melanoma
nevoide y el melanoma desmoplásico. Aunque diferentes desde el
punto de vista histológico, el subtipo no afecta a la estadificación y no
influye en el tratamiento ni el pronóstico, con la excepción del
melanoma desmoplásico puro en el que puede no estar indicada la
biopsia del ganglio centinela.
d. Dilemas diagnósticos. La distinción entre el melanoma y crecimientos
benignos puede ser problemática, a pesar del exhaustivo examen
clínico y la obtención de una muestra adecuada de la lesión. Puede
utilizarse la inmunohistoquímica para resaltar las células de origen
melanocítico, entre ellas S100, MART-1 y HMB-45. Estos antígenos
no son específicos del melanoma, pero pueden resaltar la arquitectura
de la lesión, así como ayudar a identificar la presencia de metástasis
ganglionares. En determinados casos, pruebas adicionales de detección
de aberraciones cromosómicas y variabilidad del número de copias con
hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ
hybridization) o hibridación genómica comparativa (CGH,
comparative genomic hybridization) pueden ayudar a distinguir
lesiones benignas de lesiones malignas.
Estadificación. El sistema de estadificación usado con mayor
frecuencia se encuentra en la séptima edición del AJCC Cancer
Staging Manual. El estadio T se define por el grosor (espesor) del
tumor (T1 ≤ 1 mm, T2 1,01 mm a 2 mm, T3 2,01 mm a 4 mm y T4 > 4
mm). La presencia de ulceración define el subestadio b. El estadio N
se define por el número de ganglios linfáticos afectados N1 1 ganglio
afectado, N2 2 a 3 ganglios afectados y N3 4 o más ganglios
afectados, ganglios apelotonados o metástasis en tránsito). El estadio
M puede subdividirse en M1 (afectación de piel, tejido subcutáneo o
ganglios a distancia con LDH normal), M2 (metástasis pulmonares
con LDH normal) y M3 (metástasis en otros órganos o cualquier
metástasis con LDH elevada). Los estadios del melanoma son: IA
(T1b o T2a), IIA (T2b o T3a), IIB (T3b o T4a), IIC (T4b), III (N1, N2
o N3), IV (M1). Aunque muchos de los criterios de estadificación
siguen siendo los mismos, el nuevo sistema refleja el aumento de la
utilización de la técnica de biopsia del ganglio centinela y el aumento

535
acompañante de la detección de micrometástasis. Hay que destacar
que la microestadificación distingue actualmente la tasa mitótica <
1/mm2 o ≥ 1/mm2 como criterio de estadificación aparte para
determinar lesiones de T1a a T1b, respectivamente, además de los
criterios existentes con respecto a la presencia o ausencia de
ulceración. Los factores pronósticos más importantes en la
estadificación del melanoma son el grosor de la lesión primaria
medido en milímetros, la presencia de ulceración histológica, la tasa o
índice mitótico y la afectación de ganglios regionales. El grosor del
melanoma primario se denomina grosor de Breslow y se mide en
milímetros desde la parte más superior de la capa granular de la
epidermis hasta la base del fondo tumoral más profundo en la dermis.
Los límites del grosor de Breslow para la clasificación del tumor
primario son 1, 2 y 4 mm, aunque la actividad mitótica y la ulceración
modifican la estadificación tumoral. Ésta, en combinación con los
hallazgos clínicos, es la que guía los siguientes pasos de la evaluación
de la estadificación.
i. Biopsia del ganglio centinela. El melanoma de estadio 0, I y II se
localiza en la piel, mientras que el melanoma de estadio III indica
presencia de metástasis a distancia, que se detecta mediante
exploración clínica o mediante biopsia del ganglio centinela. La
linfogammagrafía y la biopsia del ganglio centinela se realizan al
efectuar la escisión local amplia y proporcionan valor pronóstico a
los pacientes con melanoma primario de > 1 mm de grosor.
Numerosos estudios lo avalan y recientemente se ha reafirmado en
el análisis final del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-
1 (MSLT-1). Generalmente, no se recomienda la biopsia del
ganglio centinela en los melanomas primarios de menos de 0,75
mm y no existe acuerdo general en el caso de los melanomas que
miden entre 0,76 mm y 1 mm.
ii. Pruebas de imagen. En el melanoma en estadio I o II no suelen
recomendarse las pruebas de imagen sistemáticas salvo que se usen
para evaluar signos y síntomas específicos. La excepción es la
ecografía de una cuenca de drenaje ganglionar para examinar un
ganglio indeterminado, lo que puede ayudar a tomar decisiones
sobre la realización de una punción-aspiración con aguja fina
(FNA, fine-needle aspiration) o una biopsia del ganglio centinela.
En el estadio II determinado por la biopsia del ganglio centinela,
ganglios clínicamente positivos o metástasis en tránsito, se
recomienda una TC con contraste basal con o sin tomografía por
emisión de positrones con tomografía computarizada (PET-TC) o
RM, dependiendo del contexto clínico. Ante un presunto estadio
IV, además de una TC torácica, abdominal y pélvica, se
recomienda una RM cerebral con refuerzo de gadolinio en la
estadificación inicial, debido a su mayor sensibilidad para detectar

536
 lesiones pequeñas (< 1 cm) de la fosa posterior en comparación con
la TC craneal. La PET-TC también es adecuada para la
estadificación inicial.
iii. FNA. Las presuntas metástasis regionales sospechadas en la
exploración física o mediante pruebas de imagen deben evaluarse
histopatológicamente mediante FNA. En el contexto adecuado, esto
puede efectuarse en caso de un presunto estadio IV salvo cuando no
se dispone de material para realizar pruebas genéticas. En este caso,
se prefiere la biopsia a la FNA.
iv. Lactato deshidrogenasa. La elevación de la concentración sérica
de lactatodeshidrogenasa (LDH) es un factor predictivo
independiente de mal pronóstico en el melanoma en estadio IV y
define la designación de enfermedad en estadio M1c. la
supervivencia a los 2 años en caso de LDH normal y LDH elevada
en el momento de la estadificación es del 40% y el 18%,
respectivamente, para el estadio IV (J Clin Oncol 2009;27:6199).
Por esta razón, hay que evaluar los niveles de LDH en la
estadificación inicial de los pacientes en estadio IV. No se
recomienda monitorizar los niveles de LDH en los pacientes con
enfermedad locorregional.
C. Tratamiento de la enfermedad localizada
1. Escisión local amplia. En la enfermedad en estadio 0, I y II, la escisión
local amplia de la lesión primaria con márgenes clínicos adecuados
proporciona la mayor probabilidad de control local. En el melanoma in
situ se recomiendan márgenes de 0,5 cm a 1 cm. Un margen de 1 cm es
adecuado para melanomas primarios con un grosor de Breslow ≤ 1 mm,
mientras que los melanomas de 1,01 mm y 2 mm de grosor requieren un
margen de 1 cm a 2 cm. Cualquier melanoma con un grosor de Breslow >
2 mm requiere un margen clínico de 2 cm. No se ha demostrado que
márgenes más agresivos que los recomendados mejoren la supervivencia.
En la enfermedad en estadio III con ganglios clínicamente evidentes, se
aplican los mismos márgenes para el control local, mientras que en la
enfermedad en estadio III en tránsito la escisión debe ser completa con
márgenes limpios si es posible.
2. Tratamiento no quirúrgico. Aunque la escisión quirúrgica es el
tratamiento habitual en el melanoma in situ, puede considerarse la
administración tópica de imiquimod sobre todo en el melanoma in situ o
en casos de lentigo maligno cuando no se puede lograr la curación.
D. Tratamiento del melanoma avanzado
1. Tratamiento adyuvante o complementario. Ningún tratamiento
adyuvante administrado a pacientes con melanoma de bajo riesgo (estadio
IA) o riesgo intermedio (estadio IB, IIA) ha demostrado beneficio alguno.
El interferón α 2b fue autorizado por la Food and Drug Administration
(FDA) en 1995 para la administración a pacientes con melanoma en

537
estadio IIB, IIC y III (alto riesgo) extirpado quirúrgicamente. El esquema
aprobado consiste en 1 año de tratamiento adyuvante por vía intravenosa
durante las 4 primeras semanas con 20 MU/m2 cada día (lunes a viernes),
seguido de la administración subcutánea de 10 MU/m2 durante 48
semanas 3 días a la semana. Se hidrata sistemáticamente a los pacientes
con 500 ml de suero salino antes de cada dosis i.v. de interferón durante
las semanas 1 a 4. Se tratan previamente con paracetamol, 650 mg por vía
oral. Se han realizado tres estudios clínicos aleatorizados controlados
usando este esquema aprobado por la FDA y se han publicado los
resultados del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1684,
ECOG 1690 y ECOG 1694. En una reciente actualización de los tres
estudios clínicos (Clin Cancer Res 2004;10:1670) se confirma el beneficio
duradero con una mejoría de la supervivencia libre de recidiva (SLR) para
una mediana de seguimiento de 12,6 meses en pacientes que recibieron
interferón en comparación con el grupo control.
Puede administrarse interferón α 2b pegilado como tratamiento
adyuvante a pacientes con melanoma que ha sido extirpado
quirúrgicamente y con afectación linfática macroscópica o microscópica.
Las mayores reducciones del riesgo se observaron en pacientes con
ulceración y estadio IIb/III-N1. La eficacia del IFN/PEG-IFN es menor en
pacientes en estadio III-N2 con ulceración y uniformemente ausente en
pacientes sin ulceración. La dosis recomendada es de 6 µg/kg/semana por
vía subcutánea, ocho dosis, seguido de 3 µg/kg/semana hasta durante 5
años (J Clin Oncol 2012;30:3810). En el tratamiento del melanoma
extirpado quirúrgicamente la quimioterapia citotóxica adyuvante o la
interleucina 2 (IL-2) adyuvante en dosis elevada carecen de papel alguno.
En dos estudios clínicos a gran escala controlados y aleatorizados
(ECOG 1609 y EORTC 18071) se ha evaluado el ipilimumab como
tratamiento adyuvante en pacientes de alto riesgo en estadio III tras la
resección quirúrgica. Los datos finales de la supervivencia libre de
recurrencia (SLR) en ASCO 2104 para el estudio EORTC 18071
demostraron una mejora de la mediana de SLR con ipilimumab adyuvante
(17,1 meses para el grupo con placebo a 26,1 meses para el grupo con
ipilimumab [HR 0,75 IC 0,64 a 0,90, p = 0,0013]). Además, la tasa de
SLR a los 3 años de 46,5% en el grupo tratado con ipilimumab mejoró
significativamente comparada con la de 34,8% del grupo con placebo.
Todavía no se dispone de datos sobre la supervivencia global.
También se están evaluando actualmente fármacos dirigidos como los
inhibidores de serina/treonina-proteína cinasa B-Raf (BRAF), en
monoterapia o en combinación con inhibidores MEK, como tratamiento
adyuvante en casos de melanoma cutáneo de alto riesgo en estadio III
quirúrgicamente extirpado mutado para BRAF V600E/K. Los estudios en
fase III aleatorizados controlados con placebo están en marcha y no se
dispone de datos en la actualidad.
a. Efectos secundarios del interferón. Los efectos secundarios y

538
 adversos del interferón son importantes y hay que asesorar a todos los
pacientes antes de iniciar el tratamiento (Oncologist 2005;10:739).
Prácticamente todos los pacientes refieren cansancio y pueden
presentar fiebre, escalofríos y sudoración (70% de pacientes, grado 3 a
4). La mielosupresión, la hepatotoxicidad y los síntomas neurológicos
son frecuentes. La depresión puede ser grave y hay que adoptar
medidas de precaución con la derivación adecuada del paciente a
profesionales de salud mental. Se recomienda el uso de inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en pacientes
adecuados (N Engl J Med 2001;344:961). En aproximadamente el 50%
de los pacientes se demora el tratamiento o se reduce la dosis durante
las primeras 4 semanas de tratamiento de inducción. Los criterios de
selección que se usan actualmente en la práctica incluyen pacientes de
edad igual o inferior a 60 años sin otras enfermedades importantes, que
comprenden los riesgos y los beneficios del tratamiento. Se han
publicado excelentes directrices para ayudar a tratar los efectos
secundarios. Finalmente, la administración de interferón junto con
radiación no se contempla.
2. Enfermedad metastásica. Los ganglios linfáticos regionales y a
distancia, la piel, los pulmones, el hígado y el encéfalo son las
localizaciones a distancia más frecuentes de las metástasis del melanoma
cutáneo. El pronóstico depende de las localizaciones de las metástasis,
siendo las cerebrales y las hepáticas las causantes de la menor
supervivencia, seguidas por las metástasis pulmonares; las metástasis
ganglionares y cutáneas son las de pronóstico más favorable. Los
pacientes con afectación ganglionar regional o una sola localización a
distancia (incluyendo cerebro o pulmón, particularmente con neumopatía)
deben considerarse para la resección quirúrgica. La resección quirúrgica
completa de los ganglios afectados puede proporcionar una importante
supervivencia a largo plazo en muchos pacientes. El análisis final de los
datos de MSLT-1 trató de orientar sobre si la linfadenectomía completa en
pacientes con melanoma y ganglio centinela positivo proporcionaba algún
beneficio a la supervivencia específica del melanoma comparado con la
linfadenectomía demorada. Los datos para los melanomas de grosor
intermedio sugieren un beneficio en la supervivencia para la
linfadenectomía, aunque análisis posteriores de subgrupos no
proporcionan una evidencia definitiva (N Engl J Med 2014;370:599). A
pesar de esta controversia, las directrices actuales apoyan completar la
linfadenectomía de las cuencas de drenaje ganglionares del ganglio
centinela positivo (J Clin Oncol 2012;30:2912). El próximo estudio
clínico MSLT-2 evaluará si los pacientes con ganglio centinela positivo se
benefician de la linfadenectomía completa o de la vigilancia ganglionar
con ecografía (ultrasonidos).
El tratamiento del melanoma metastásico ha mejorado
considerablemente desde el año 2011. Los avances en inmunología y en

539
oncología molecular facilitaron el establecimiento de estrategias
terapéuticas que han tenido un efecto importante en los cuidados de los
pacientes. Un descubrimiento esencial en 2002 identificó la mutación
BRAF V600 como una mutación conductora esencial que se encuentra en
aproximadamente el 50% de las muestras de melanoma cutáneo
independientemente de la geografía (Nature 20022;417:949). Entre los
pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF, se detectó la
mutación BRAF V600E en el 80% al 85% de los pacientes y la mutación
BRAF V600K en aproximadamente el 10% de los casos. Parece que los
genotipos que no son V600E/K se producen con mayor frecuencia en
pacientes de edad avanzada (> 65 años). No se han detectado mutaciones
raras diferentes a V600E/K (exón 15) mediante la prueba diagnóstica
aprobada por la FDA de mutación de BRAF V600 Cobas 4800 (PCR
cuantitativa en tiempo real) y la prueba de mutación THxIDBRAF. Por
tanto, en determinados casos, está justificada la secuenciación del ADN
del exón 15. Un método emergente para detectar la mutación BRAF
V600E es la implementación del análisis de inmunohistoquímica (IHC)
usando un anticuerpo monoclonal específico para la proteína mutada
V600E. El anticuerpo monoclonal VE1 (específico para BRAF V600E)
demuestra sensibilidad del 97% y especificidad del 98% para detectar la
proteína mutante V600E mediante análisis de IHC. Es imperativo que no
se administren inhibidores BRAF a pacientes con melanoma de tipo
BRAF salvaje (sin mutación detectada) ya que existe evidencia de una
activación paradójica de la vía MAPK en varias estirpes celulares, entre
ellas los melanocitos. Para determinados grupos de pacientes BRAF tipo
salvaje (p. ej., de mucosas, acral y lesión crónica cutánea causada por el
sol) se comprueba la mutación KIT.
Desde el año 2011, el ipilumumab, el vemurafenib, el dabrafenib y el
trametinib han obtenido la aprobación reguladora para el melanoma no
resecable o metastásico (estadio III/IV) y cada uno de los fármacos ha
demostrado prolongar la supervivencia en estudios clínicos aleatorizados
al compararlos con la dacarbazina. Además, la combinación de dabrafenib
y trametinib se aprobó en 2014 basándose en la tasa de respuesta tumoral
(24%) y en la duración de la respuesta al tratamiento del melanoma
metastásico tras el tratamiento con ipilimumab. Posteriormente, el
nivolumab recibió la autorización acelerada de la FDA para la misma
indicación poco después a finales de 2014 basándose en la tasa de
respuesta tumoral (40%) y la tasa de supervivencia al año (72,9%). A
pesar de la introducción de estos nuevos fármacos, la participación en
estudios clínicos sigue siendo la mejor opción para la mayoría de los
pacientes. Antes de 2011, la dacarbazina y la IL-2 se contemplaban como
el tratamiento habitual para los pacientes con melanoma metastásico
recién diagnosticado. En algunos centros especializados estadounidenses,
se recomendaban dosis elevadas de IL-2 como tratamiento de primera
línea basándose en la observación de que el 3% al 5% de determinados

540
pacientes pueden alcanzar una remisión completa duradera. La
dacarbazina y los regímenes citotóxicos de combinación como
carboplatino más paclitaxel se reservan generalmente para pacientes en
quienes ha fracasado (o no son candidatos para recibirlo) el tratamiento
con inhibidores de puntos de control o fármacos dirigidos como los
inhibidores BRAF.
El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal inmunomodulador que
promueva la activación de linfocitos T bloqueando la interacción de
CTLA-4 con sus ligandos CD80/CD86 (familia B7). El ipilimumab es un
anticuerpo humano IgG1 kappa para CTLA-4 humano. Dado que CTLA-
4 es un regulador negativo de la activación de linfocitos T, el ipilimumab
permite que continúe la activación y proliferación de éstos tras la
estimulación antigénica interfiriendo con un punto de control
homeostático que normalmente inhibe el crecimiento de linfocitos T. El
ipilimumab fue aprobado en marzo de 2011 para su uso en pacientes con
melanoma irresecable o metastásico administrado cada 3 semanas (3
mg/kg i.v. durante 90 min) durante cuatro dosis, realizándose el examen
inicial de reestadificación 2 semanas después de la cuarta dosis o dosis
final. La tasa de respuesta global es del 10% al 15%, y un pequeño
subgrupo muestra progresión de la enfermedad en la evaluación inicial
antes de la regresión tumoral. En estudios clínicos aleatorizados, se ha
demostrado que el ipilimumab prolonga la supervivencia global en
pacientes con melanoma metastásico (New Engl J Med 2010;363:711).
Un análisis agrupado reciente de pacientes con melanoma tratados en
varios estudios clínicos con ipilimumab confirma una tasa de
supervivencia a los 3 años del 22%, lo que sugiere un beneficio a largo
plazo duradero en este grupo. El ipilimumab puede causar graves efectos
secundarios que provocan reacciones autoinmunitarias graves, y a veces
mortales, que producen dermatitis, colitis, hepatitis, endocrinopatía y
neuropatía. Se han documentado también efectos autoinmunitarios menos
frecuentes como nefritis, neumonitis, meningitis, pericarditis, uveítis,
iritis y anemia hemolítica. Hay que evaluar a los pacientes al principio y
antes de cada dosis de ipilimumab además de realizar pruebas de
laboratorio adecuadas (pruebas funcionales hepáticas y pruebas de
función tiroidea). Las normas para el tratamiento de los efectos
secundarios las detallan los fabricantes del fármaco y debe recurrirse a
ellas para las recomendaciones y algoritmos terapéuticos específicos de
los efectos secundarios concretos. Hay que interrumpir
permanentemente el ipilimumab e iniciar el tratamiento sistémico
con dosis elevadas de corticoides en caso de aparición de reacciones
inmunomediadas graves.
El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de puntos
de control que bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos (PD-
L1/PD-L2). Es un anticuerpo IgG4 kappa humanizado específico para
PD-1 humano. Al unirse al receptor de PD-1 y bloquear la interacción con

541
los ligandos del receptor, el pembrolizumab libera la inhibición, mediada
por la vía de PD-1, de la respuesta de linfocitos T, incluyendo la respuesta
inmunitaria antitumoral. Los resultados de un estudio en fase 1
aleatorizado de comparación de dosis (2 mg/kg frente a 10 mg/kg) en
pacientes con melanoma cuya enfermedad progresaba tras el ipilimumab
documenta OR de 26% (RECIST v1.1) confirmada por una revisión
central independiente (Lancet 2014;384:1109). Los episodios adversos de
cualquier grado más frecuentes relacionados con el fármaco en la cohorte
fueron el cansancio, el prurito y el exantema. La tasa de efectos adversos
graves relacionados con la inmunidad es del 2%. La dosis aprobada por la
FDA es de 2 mg/kg i.v. durante 30 min cada 3 semanas.
El nivolumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de puntos de
control que también bloquea la interacción de PD-1 con sus ligandos (PD-
L1/PD-L2). Es un anticuerpo inhibidor de punto de control inmunitario
totalmente humano IgG4 kappa de muerte programada 1 (PD-1) que
bloquea selectivamente la interacción del receptor de PD-1 con sus dos
ligandos de muerte programada conocidos, PD-L1 y PD-L2,
interrumpiendo la señal negativa que regula la activación y proliferación
de linfocitos T. Los resultados de un estudio clínico en fase 3 controlado
y aleatorizado en pacientes con melanoma avanzado BRAF tipo salvaje
documentaron una OR de 40% con nivolumab comparado con el 13,9%
con dacarbazina (NEJM online publicado el 16 de noviembre de 2014).
La tasa de supervivencia al cabo de 1 año fue de 73% en el grupo tratado
con nivolumab y del 42% en el grupo tratado con dacarbazina (HR 0,42, p
< 0,001). Los efectos adversos relacionados con el fármaco más
frecuentes de cualquier grado en la cohorte tratada con nivolumab fueron
cansancio, prurito y náusea. La tasa de efectos adversos graves
relacionados con la inmunidad es de aproximadamente el 5%. La dosis
aprobada por la FDA es de 3 mg/kg i.v. durante 60 min cada 2 semanas.
Se aconseja la interrupción permanente de pembrolizumab o nivolumab y
el inicio de tratamiento sistémico con dosis elevadas de corticoesteroides
si aparecen efectos adversos graves inmunomediados.
El vemurafenib es un inhibidor de cinasas oral para el tratamiento de
pacientes con melanoma metastásico o irresecable con mutación BRAF
V600E. La dosis recomendada es de 960 mg cada 12 h con o sin
alimentos y el fármaco está disponible en forma de comprimidos de 240
mg. Las pruebas clínicas amplias en el melanoma con mutación BRAF
V600E confirman una tasa de respuesta del 50% al 60% con una mediana
de supervivencia libre de progresión (SLP) de 6-7 meses y mediana de
supervivencia global de 13 a 14 meses (Lancet Oncol 2014;15:323). El
vemurafenib también presenta actividad clínica en pacientes con
mutación BRAF V600K. El perfil de efectos secundarios incluye
advertencia de efectos adversos cutáneos como reacciones de
hipersensibilidad (prurito, fiebre y eritema), fotosensibilidad, alopecia,
exantema (incluido síndrome de Stevens-Johnson) y desarrollo de

542
carcinoma escamoso así como queratoacantoma, papiloma cutáneo y
nuevo melanoma primario. Otros efectos secundarios conocidos son
artralgias, mialgias, náusea, cansancio, uveítis, visión borrosa,
hepatotoxicidad con elevación de pruebas funcionales hepáticas y
prolongación del intervalo QT. El vemurafenib no debe administrarse al
mismo tiempo que el ipilimumab debido a la aparición de
hepatotoxicidad. Se recomienda una evaluación dermatológica basal y
cada 2 meses durante el tratamiento con vemurafenib debido a los
diversos efectos secundarios cutáneos. Igualmente, se recomienda la
monitorización del ECG basal y a intervalos aconsejados para valorar la
prolongación del intervalo QT > 500 ms.
El dabrafenib es un inhibidor de cinasas oral para el tratamiento de
pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF
V600E/K. En enero de 2014, se aprobó el uso de dabrafenib en
combinación con trametinib para el tratamiento del melanoma con
mutación BRAF V600E/K basándose en la tasa de respuesta y la mediana
de duración de la respuesta (véase más adelante). La dosis recomendada
es de 150 mg dos veces al día. El dabrafenib se proporciona en cápsulas
de 50 mg y 75 mg y muestra una eficacia similar comparado con el
vemurafenib con tasa de respuesta de 50% a 60%. El perfil de efectos
secundarios es similar; sin embargo, existen algunas diferencias
importantes. Se observa un posible riesgo de anemia hemolítica en
pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD). La
fiebre es más frecuente con el dabrafenib. Pueden producirse reacciones
febriles graves y fiebre de cualquier intensidad complicada con
hipotensión, escalofríos, deshidratación o insuficiencia renal, y el
dabrafenib debe detenerse con fiebre >39 °C. Al igual que el
vemurafenib, se recomienda realizar evaluaciones dermatológicas basales
y cada 2 meses. Hay que señalar que se han diagnosticado segundas (no
cutáneas) neoplasias malignas como adenocarcinoma pancreático con
mutación KRAS en pacientes tratados con dabrafenib y se cree que se
debe a una activación paradójica de la vía de la cinasa MAP en tumores
con mutación RAS, al igual que la experiencia con pacientes tratados con
vemurafenib.
El trametinib es un inhibidor MEK oral para el tratamiento de
pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF
V600E/K. El trametinib como monoterapia no está indicado para
pacientes tratados anteriormente con un inhibidor BRAF. En este
momento, el uso principal del trametinib es en combinación con
drabafenib para el tratamiento de melanoma con mutación BRAF
V600E/K. La dosis recomendada de trametinib tanto en monoterapia
como en combinación con drabafenib es de 2 mg/día. Es un fármaco que
se proporciona en forma de comprimidos de 0,5 mg, 1 mg y 2 mg. En
publicaciones sobre el trametinib en monoterapia se ha demostrado una
tasa de respuesta del 20% al 25% en pacientes con melanoma con

543
 mutación BRAF V600E/K. La miocardiopatía, la oclusión de la vena
retiniana o el desprendimiento de retina, la neumopatía intersticial y la
hiperglucemia son efectos secundarios inusuales. Los efectos adversos
más frecuentes son el exantema, la diarrea y el linfedema.
La combinación de un inhibidor BRAF (como el dabrafenib) y un
inhibidor MEK (como el trametinib) es el tratamiento sistémico de
elección para pacientes con malanoma irresecable o metastásico con
mutación BRAF V600E/K (NEJM 2014;371:1877). La dosis
recomendada de dabrafenib es de 150 mg dos veces al día y la de
trametinib es de 2 mg al día administrados 1 h antes o 2 h después de una
comida. El tratamiento se continúa hasta la progresión de la enfermedad o
hasta la aparición de efectos secundarios inaceptables. Las reacciones
adversas más frecuentes (> 20%) para la combinación son: fiebre,
escalofríos, cansancio, exantema, náusea, vómito, diarrea, dolor
abdominal, edema periférico, tos, cefalea, artralgias, sudores nocturnos,
disminución del apetito, estreñimiento y mialgias. En estudios clínicos se
han observado episodios hemorrágicos importantes como hemorragia
intracraneal o digestiva, tromboembolia venosa/embolia pulmonar y
miocardiopatía con una incidencia superior (incidencia del 5% al 10%)
comparado con los pacientes tratados sólo con dabrafenib (ninguno
documentado). Hay que evaluar la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo como determinación basal y al mes y, a continuación, cada 2-3
meses en pacientes tratados con la combinación (o con trametinib en
monoterapia). Se recomienda la evaluación dermatológica frecuente para
valorar los efectos secundarios cutáneos y nuevas lesiones en la piel.
3. Terapias en investigación. La investigación clínica para el tratamiento
del melanoma metastásico se muestra activa en dos amplias áreas: nuevos
métodos de inmunoterapia y tumores con mutación BRAF V600
resistentes a los fármacos. Se están estudiando anticuerpos monoclonales
dirigidos a PD-1 y PD-L1 en pacientes con melanoma metastásico y los
resultados son alentadores con tasas de respuesta del 30% al 40%
documentadas en pacientes no tratados con ipilimumab y pacientes que no
responden a este fármaco. Se ha documentado una señal preliminar de
actividad para la combinación de ipilimumab y nivolumab, un anticuerpo
monoclonal anti muerte celular programada (PD1). El desarrollo de
nuevas combinaciones de inhibidores dirigidas a la vía MAPK constituye
una prioridad. Las terapias de combinación con inhibidor BRAF e
inhibidor MEK junto con anticuerpos monoclonales inhibidores de puntos
de control (como anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L1) parecen prometedoras
para el melanoma con mutación BRAF y se encuentran actualmente en
estudios clínicos en fase 1. Se está investigando la terapia con linfocitos T
con especificidad antigénica adoptiva en importantes centros
universitarios. La participación en estudios clínicos sigue siendo la mejor
opción ya que la mayoría de los pacientes presentará finalmente
progresión de la enfermedad y, por tanto, se necesitan con urgencia

544
 opciones terapéuticas más eficaces.
4. Metástasis cerebrales. La supervivencia prevista de pacientes con
metástasis intracraneales depende del número de lesiones metastásicas así
como de la presencia de síntomas neurológicos y del estado general. Un
porcentaje reducido (< 5%) de pacientes presentará una sola recidiva en el
sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con más de tres metástasis
intracraneales por melanoma y déficit neurológicos focales tienen un
pronóstico especialmente desfavorable. A pesar del tratamiento definitivo
con corticoides y radioterapia craneal total en pacientes con múltiples
metástasis cerebrales por melanoma, la mediana de supervivencia es de 3
a 4 meses. En pacientes sometidos a craneotomía y resección quirúrgica
completa de una metástasis intracraneal solitaria, la mediana de
supervivencia es de 9 meses. Los resultados con radiocirugía
estereotáctica como tratamiento definitivo para 1-2 metástasis cerebrales
parecen ser equivalentes a los de la cirugía; sin embargo, faltan datos de
un estudio clínico aleatorizado. Merece mención la reciente observación
de que el melanoma con mutación BRAF V600E/K en el SNC es sensible
a los inhibidores BRAF orales. Tanto el vemurafenib como el dabrafenib
se han estudiado en esta población cuando se administran como
monoterapia. Sin embargo, se aconseja precaución y no se recomienda el
uso del inhibidor BRAF con radiación coincidente a la espera de la
evaluación clínica formal. Según nuestra experiencia, parece seguro
administrar inhibidor BRAF (con una ventana de 10 días) antes o después
de la radioterapia en pacientes con un buen estado general; sin embargo,
está justificado el estudio clínico adicional en esta población de pacientes.
E. Seguimiento. Los pacientes con antecedente de melanoma deben controlarse
de forma rigurosa con exámenes ganglionares y dermatológicos detallados.
Se les debe enseñar a explorarse la piel ya que tienen un mayor riesgo de
sufrir un segundo melanoma primario y recidiva de la enfermedad. Además,
debe aconsejarse a estos pacientes el uso diario de un protector solar que
bloquee la radiación UVA y UVB. También se les debe enseñar estrategias
para evitar la luz solar como evitar el sol en las horas centrales del día y usar
prendas de ropa protectoras. Los pacientes con diagnóstico de melanoma no
pueden donar sangre, tejidos ni órganos sólidos.
El seguimiento de los pacientes con melanoma en estadio 0 debe constar
de exploraciones cutáneas de por vida. Las recomendaciones actuales para
los estadios IA a IIA sin evidencia de enfermedad indican la realización de
anamnesis y exploración física cada 6-12 meses durante los primeros 5 años
y luego cada año durante toda la vida. No se recomiendan las pruebas de
imagen sistemáticas y sólo deben considerarse cuando el cuadro clínico así lo
determina. El melanoma en estadio IIB y superior sin signos de enfermedad
justifica la exploración física cada 3-6 meses durante los 2 primeros años tras
el diagnóstico, a continuación cada 3-12 meses y luego anualmente. Se
considera la evaluación radiológica con radiografía de tórax, TC o PET-TC
cada 4-12 meses, así como una RM cerebral cada 12 meses para valorar la

545
 presencia de metástasis o recidiva de la enfermedad. No se recomienda el
cribado radiológico sistemático en el estadio IIB y superior si no objetiva
signos de enfermedad después de 5 años, salvo que los síntomas justifiquen
la realización de pruebas de diagnóstico por imagen.
F. Consideraciones especiales
1. Melanoma de origen primario desconocido. Los pacientes pueden
mostrar afectación metastásica sin un melanoma cutáneo primario
identificable. Los casos de melanoma con tumor primario desconocido
representan menos del 5% del conjunto de melanomas. La mayoría de los
pacientes presentan enfermedad subcutánea o metástasis ganglionares
localizadas que se manifiestan clínicamente como linfadenopatía; sin
embargo, en los pacientes con metástasis pulmonar solitaria así como con
metástasis cerebral solitaria se observa con frecuencia que tienen
melanoma metastásico tras el examen histopatológico. En estos casos
inusuales, debe solicitarse el análisis mutacional BRAF y KIT. En todos
los pacientes se efectuará una evaluación exhaustiva con examen de la
piel, el cuero cabelludo, el periné, los ojos y las mucosas, ya que los
melanocitos también se encuentran en el ojo (conjuntiva y úvea), el
intestino, el oído interno y la nasofaringe. En numerosos estudios se ha
demostrado que estos pacientes tienen la misma supervivencia que los
pacientes con tumores primarios identificados según el estadio de la
enfermedad y que deben tratarse en consonancia.
2. Melanoma de mucosas. El melanoma de mucosas es inusual y representa
menos del 1% de todos los melanomas. Puede observarse en cualquier
mucosa incluyendo nasofaringe, mucosa oral, laringe, vulva, recto y ano.
En el momento de la presentación estos tumores suelen estar avanzados,
por lo que el pronóstico es desfavorable. El tratamiento consiste en la
escisión local con márgenes negativos. Se recomienda realizar pruebas
moleculares para detectar mutaciones BRAF o KIT. Se han documentado
respuestas clínicas al ipilimumab en pacientes con melanoma de mucosas
avanzado con una tasa de respuesta objetivo de 6,6% y una mediana de
supervivencia global de 6,4 meses.
3. Melanoma ocular. Los melanomas oculares representan también menos
del 5% de los casos de melanoma. La mayor parte de los casos son
melanomas uveales o coroideos y el melanoma conjuntival es menos
frecuente. La evaluación ecográfica especializada junto con la biopsia de
la lesión constituye una herramienta importante para el diagnóstico inicial.
El tratamiento del melanoma conjuntival es la escisión quirúrgica
completa. En los melanomas uveales o coroideos localizados existen
múltiples opciones terapéuticas y hay que considerar factores como el
tamaño del tumor, el diagnóstico anatomopatológico y la visión en el ojo
afectado y en el contralateral, la presencia de metástasis la edad del
paciente y el estado general. Las opciones terapéuticas consisten en
enucleación, radiación, fotocoagulación y termoterapia. A diferencia de
los melanomas conjuntivales, los melanomas uveales y coroideos suelen

546
 metastatizar en el hígado. No existe un tratamiento sistémico efectivo para
el melanoma ocular metastásico. En los pacientes con metástasis
fundamentalmente hepáticas, debe considerarse el tratamiento regional. El
inhibidor MEK suletinib (AZD6244) se está evaluando actualmente como
fármaco en investigación para el melanoma ocular metastásico y los datos
preliminares confirman actividad como monoterapia (JAMA
2014;311:2397). También se ha estudiado el ipilimumab en el melanoma
ocular metastásico y los informes preliminares documentan actividad
clínica mínima.
Curiosamente, el perfil mutacional del melanoma uveal es distinto al
del melanoma cutáneo y > 85% de los melanomas uveales muestran una
mutación GNAQ/GNA11 (con más frecuencia en el codón 209); por el
contrario, las mutaciones BRAF son inusuales. El melanoma conjuntival
puede albergar en raras ocasiones una mutación BRAF. La mayor parte
de los principales centros de oncología ocular usan actualmente la prueba
de perfil de expresión génica DecisionDx-UM (Castle Biosciences) para
el melanoma uveal primario. Esta prueba pronóstica (validada en un
estudio clínico multicéntrico) estratifica el melanoma uveal en tres grupos
basados en el clasificador de 15 genes (Ophthalmology 2012;119:1596).
Los pacientes de Clase 1A tienen un riesgo muy escaso de producir
metástasis (2% a los 5 años), mientras que los de Clase 1B tienen un
riesgo relativamente bajo con un 25% de desarrollo de metástasis a
distancia a los 5 años del diagnóstico. Por el contrario, los pacientes de
Clase 2 tienen riesgo elevado de recurrencia a distancia con un 72% de
desarrollo de metástasis a los 5 años.
II. CARCINOMA ESCAMOSO CUTÁNEO
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma escamoso es el segundo tipo más frecuente
de cáncer de piel en Estados Unidos. La inmensa mayoría de los casos se
producen en piel con exposición crónica a la luz solar en personas de edad
avanzada. La probabilidad de desarrollar este tipo de cáncer es doble en
los hombres con respecto a las mujeres y su incidencia es más de 20 veces
mayor en personas de piel clara que en pacientes con piel pigmentada. La
incidencia también aumenta en latitudes más próximas al ecuador, lo que
refleja la importancia de la exposición ultravioleta (UV) en la patogenia
del carcinoma escamoso.
2. Factores de riesgo. El principal factor de riesgo para el desarrollo del
carcinoma escamoso es la radiación UV solar. Los recursos terapéuticos
de radiación UV como psoraleno más ultravioleta A (PUVA) aumentan
considerablemente el riesgo de carcinoma escamoso al igual que las
fuentes de radiación UV usadas en estética (los bronceados en cabina
suponen aproximadamente un exceso de casos de carcinoma escamoso de
72 000 cada año (MBJ 2012;345;e5909). Otros factores de riesgo son:
inmunosupresión, especialmente en pacientes sometidos a trasplante de
órganos sólidos, piel clara, exposición a radiación ionizante, infección con

547
 determinados subtipos de papilomavirus humano, cicatrices de
quemaduras, úlceras no cicatrizadas, aumento de la edad y trastornos
hereditarios como la xerodermia pigmentaria o la epidermólisis bullosa
distrófica recesiva.
B. Diagnóstico y estadificación. El carcinoma escamoso se manifiesta en forma
de pápula o placa eritematosa, escamosa y que aumenta de tamaño en una
zona de piel expuesta al sol, que es persistente y que pueda sangrar y ser
dolorosa a la palpación. Generalmente, se cree que existe un continuo desde
lesiones precursoras, conocidas como queratosis actínica, hasta el carcinoma
escamoso in situ (enfermedad de Bowen) y carcinoma escamoso invasivo.
Aunque el carcinoma escamoso puede sospecharse por la clínica, se necesita
la biopsia para establecer un diagnóstico definitivo. Son varias las técnicas de
biopsia adecuadas, entre ellas biopsia por raspado, en sacabocados, por
incisión (incisional) o por escisión (escisional). Además, debe realizarse una
exploración dermatológica completa y palpación de los ganglios de drenaje.
Si no existe evidencia de afectación metastásica, no es necesario el estudio
adicional de laboratorio ni con técnicas de imagen. La estadificación del
carcinoma escamoso mediante el sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis)
ha sido revisada en la séptima edición de las directrices de la AJCC para
incluir el grosor tumoral, ya que puede tener valor pronóstico. En un estudio
prospectivo del carcinoma escamoso en 615 pacientes no se demostraron
metástasis en tumores de menos de 2 mm de grosor, mientras que la tasa
aumentó al 4% en tumores de 2,1 mm a 6 mm y al 16% en tumores de más de
6 mm (Lancet Oncol 2008;9:713). Sin embargo, el sistema que existe tiende a
agrupar evoluciones desfavorables en tumores T2 y, por tanto, hace las
clasificaciones T3 y T4 menos significativas debido a la inusual aparición de
metástasis óseas. Por ello, se ha propuesto un sistema alternativo de
estadificación para poder estratificar mejor los pronósticos favorables y
desfavorables.
C. Tratamiento. Existen varias opciones terapéuticas para el tratamiento del
carcinoma escamoso. Las lesiones in situ y de bajo riesgo en localizaciones
desprovistas de vello pueden tratarse con raspado (curetaje) y
electrodesecación. La mayor parte de las lesiones se extirpan quirúrgicamente
con márgenes de 0,4 cm si son lesiones de menos de 2 cm de tamaño y
márgenes de más de 0,6 cm si las lesiones son mayores de 2 cm o presentan
bordes mal definidos. Estos márgenes logran tasas de curación del 90% al
95%. La cirugía micrográfica de Mohs puede emplearse para lesiones con
riesgo elevado de recurrencia y metástasis, por ejemplo, carcinoma escamoso
de la parte central de la cara, las orejas, los párpados, los labios, tumores
recurrentes, carcinomas escamosos de más de 2 cm, carcinomas escamosos
con subtipos histológicos agresivos, que aparecen en cicatrices o que
aparecen en pacientes inmunocomprometidos. La cirugía micrográfica de
Mohs consiste en el uso de cortes congelados o permanentes para evaluar lo
más cerca posible del 100% del margen quirúrgico evaluando los márgenes
profundo y circunferencial. Otras terapias para el carcinoma escamoso son la

548
 criocirugía, la radiación y, en raras ocasiones, la quimioterapia o
inmunoterapia intralesional. La radioterapia suele reservarse para pacientes
que no son buenos candidatos a la cirugía. La radiación se usa como terapia
complementaria en pacientes con enfermedad metastásica y carcinomas
escamosos de alto riesgo extirpados, entre ellos los que presentan invasión
perineural extensa. Los pacientes con enfermedad avanzada pueden
beneficiarse de la quimioterapia de combinación basada en platino. El
cetuximab, el anticuerpo monoclonal contra el receptor de EGF, se ha
estudiado en pacientes con carcinoma escamoso avanzado y muestra ligera
actividad clínica (J Clin Oncol 2011;29:3419). En la enfermedad metastásica
se recomienda el tratamiento multidisciplinario y el estudio clínico.
Se ha tratado de emplear la quimioprevención en pacientes con alto riesgo
de desarrollar carcinoma escamoso cutáneo, sobre todo en pacientes
receptores de trasplante de órganos sólidos. Estas modalidades oscilan desde
el uso de inmunomoduladores tópicos, como el imiquimod, hasta los
retinoides tópicos y orales y el 5-fluorouracilo tópico. El uso de estos
fármacos tópicos produce irritación, que suele tolerarse bien. Sin embargo, el
tratamiento con retinoides orales puede asociarse a alteraciones de los lípidos
séricos, algo que ya puede ser problemático en esta población de pacientes.
Además, la interrupción del retinoide oral puede asociarse a un rebote en la
cifra de carcinomas escamosos.
D. Pronóstico. La gran mayoría de los carcinomas escamosos pueden curarse
mediante cirugía. Sin embargo, la incidencia de recurrencia local es de 1% a
10% dependiendo del método usado y puede ser de aproximadamente el 20%
para lesiones de alto riesgo en localizaciones de alto riesgo como en la oreja.
La incidencia de metástasis a partir de un carcinoma escamoso cutáneo es del
2% al 6%. Cuando el carcinoma escamoso metastatiza, se dirige típicamente
al ganglio linfático de drenaje. Algunos carcinomas de este tipo tienen una
evolución más agresiva, se les denomina de alto riesgo y suponen un riesgo
de producir metástasis superior al 10% e incluyen lesiones en los labios y
orejas, lesiones de más de 2 cm, lesiones de mayor grosor, carcinomas
escamosos en cicatrices, recurrentes, con invasión perineural y carcinomas
escamosos en pacientes inmunodeprimidos.
E. Seguimiento y prevención. Los carcinomas escamosos de escaso riesgo se
controlan mediante examen cutáneo de todo el cuerpo cada 3 a 12 meses
durante los 2 primeros años, cada 6 a 12 meses durante los siguientes 3 años
y anualmente a partir de ahí. El seguimiento de los carcinomas escamosos de
alto riesgo debe consistir en examen de la piel y los ganglios linfáticos cada
1-3 meses durante el primer año, cada 2-4 meses durante el siguiente año,
luego cada 4-6 meses durante los siguientes 3 años y cada 6-12 meses a partir
de ahí según las directrices NCCN de 2014. En estos pacientes hay que
insistir en la protección solar y en evitar la luz del sol. En los pacientes de
alto riesgo, entre ellos pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos
o inmunodeprimidos, la queratosis actínica debe tratarse enérgicamente y el
umbral para biopsiar lesiones sospechosas debe ser bajo.

549
III. CARCINOMA BASOCELULAR
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma basocelular (CBC) es el cáncer más
frecuente en Estados unidos, con más de 2 millones de nuevos casos cada
año. Es más frecuente en los hombres que en las mujeres y su incidencia
está aumentando en todos los grupos de edad (JAMA, 2005:294:681).
2. Factores de riesgo. La exposición ambiental a los rayos UV del sol o de
las cabinas de bronceado confiere un importante riesgo para desarrollar
CBC y ambas exposiciones pueden evitarse. Aproximadamente 98 000
casos adicionales de CBC pueden atribuirse a cabinas de bronceado (BMJ
2012;345:e5909). Además, el riesgo aumenta con antecedentes de
inmunosupresión, el aumento de la edad, la exposición a radiación
ionizante o arsénico y el antecedente de cáncer de piel de tipo no
melanoma. La predisposición genética a la lesión UV de personas de piel
clara y trastornos hereditarios como la xerodermia pigmentaria confiere
riesgo de sufrir CBC. Pocos pacientes acudirán con numerosos
carcinomas basocelulares de inicio precoz como una característica del
síndrome de carcinoma basocelular nevoide, o síndrome de Gorlin, que se
debe a mutaciones en el gen PTCH1. Otros síndromes con CBC de inicio
precoz son los síndromes de Bazex-Dupré-Christol y Rombo. Los
pacientes con CBC múltiples o precoces o amplios antecedentes familiares
deben remitirse para la evaluación por un dermatólogo.
B. Diagnóstico y estadificación. El CBC se manifiesta clásicamente como una
pápula de color rosado, perlada, con un borde enrollado y arborización
telangiectásica en una zona de piel expuesta al sol, aunque hay variantes
frecuentes pigmentadas, ulceradas o de morfología morfeaforme. Los
pacientes pueden referir que la lesión sangra con facilidad, no cicatriza o que
le duele al tocarla. Aunque en muchos casos se sospecha el diagnóstico de
CBC basándose en el aspecto clínico, la biopsia lo confirma y proporciona
información valiosa al médico responsable. Las características metatípicas,
infiltrantes, morfeaforme, esclerosante o micronudular en la histología
representan un patrón de crecimiento agresivo. Cualquiera de las técnicas de
biopsia es aceptable como el raspado (curetaje), la biopsia en sacabocados,
incisional o escisional. El CBC casi nunca produce metástasis y generalmente
no son necesarios estudios adicionales más allá del examen de toda la piel.
C. Tratamiento. El CBC se trata con medidas destructivas o quirúrgicas. El
curetaje (raspado) y la electrodesecación proporcionan un método rápido y
eficaz para destruir los CBC, con una tasa de curación de más del 90%. La
escisión quirúrgica de los CBC con márgenes de al menos 4 mm proporciona
una tasa de curación en torno al 95%. Al igual que los carcinomas escamosos,
los CBC en localizaciones de alto riesgo como la cara y los genitales, los
tumores de mayor tamaño en áreas de bajo riesgo, los tumores con histología
agresiva y los CBC recurrentes pueden tratarse con cirugía micrográfica de
Mohs. La crioterapia y la radioterapia también son opciones para los
pacientes con CBC de bajo riesgo y que no son buenos candidatos para la

550
 cirugía.
En el CBC superficial, la aplicación tópica de 5-fluorouracilo puede
eliminar más del 90% y se ha demostrado que el imiquimod elimina más del
80% de estos CBC.
En el CBC localmente avanzado o metastásico debe considerarse el
tratamiento sistémico con vismodegib. Este fármaco es un nuevo inhibidor
oral de pequeña molécula de homólogos SMO (smoothened), una diana
anterógrada de PTCH1, y tiene importante actividad clínica ya que la mayor
parte de los CBC dependen de la activación de la vía hedgehog (Hh). En un
estudio clínico multicéntrico en fase 2 con pacientes con CBC localmente
avanzado (n = 63) o metastásico (n = 33) el tratamiento con vismodegib
demostró actividad clínica significativa, con tasas de respuesta objetivo del
43% en la enfermedad localmente avanzada y del 30% en la enfermedad
metastásica (Sekulic A, et al. NEJM 2012). La dosis recomendada es de 150
mg/día. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron espasmos
musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso, cansancio, náusea, diarrea,
disminución del apetito, estreñimiento, artralgias, vómito y ageusia.
D. Pronóstico. El pronóstico de los pacientes con CBC es excelente y la
mayoría de ellos cura con las modalidades anteriormente mencionadas. Si no
se tratan, los CBC siguen aumentando de tamaño y son localmente
destructivos. Se producen metástasis en menos del 0,1% y las localizaciones
habituales son los ganglios linfáticos, los pulmones y los huesos. Aunque se
considera incurable, los pacientes con CBC metastásico deben considerarse
para recibir tratamiento sistémico con inhibidor de la vía Hh o para su
inclusión en un ensayo clínico.
E. Seguimiento y prevención. Los pacientes con antecedente de CBC tienen
una posibilidad del 50% de presentar un segundo CBC en un período de 5
años. Por tanto, al igual que los pacientes con carcinoma escamoso, se
recomienda el seguimiento riguroso con exploración de la piel cada 6-12
meses. Hay que insistir a los pacientes en la importancia de evitar factores
precipitantes como la exposición al sol, las cabinas de bronceado y la
radiación ionizante.
IV. CARCINOMA DE CÉLULAS DE MERKEL
A. Generalidades
1. Epidemiología. El carcinoma de células de Merkel (CCM) es un cáncer
de piel infrecuente. En Estados Unidos, se diagnostican aproximadamente
1 500 casos al año. El CCM es más frecuente en personas ancianas de piel
clara, con un promedio de edad en el momento del diagnóstico entre 74 y
76 años. El 95% de todos los casos se observan en pacientes de raza
blanca.
2. Factores de riesgo y patogenia. Se cree que el CCM se origina a partir de
las células de Merkel en las capas basales de la epidermis y presenta
características tanto epiteliales como neuroendocrinas. Se piensa que el
poliomavirus de células de Merkel (MCPyV, Merkel cell polyomavirus),

551
 descubierto en 2008, desempeña un papel etiológico en el desarrollo del
CCM y se encuentra en el 80% al 100% de los casos examinados, si bien
el virus de Merkel puede encontrarse en piel sana o en carcinomas
escamosos. Aunque no está clara la patogenia, existen factores de riesgo
identificables para el desarrollo del CCM, como la exposición al sol y a
dispositivos que proporcionan radiación UV, la inmunosupresión, el
antecedente de cáncer de piel, la piel clara y la edad superior a 70 años.
B. Diagnóstico y estadificación. El CCM se manifiesta típicamente como una
pápula-nódulo en forma de cúpula, de color rosado a rojo, de crecimiento
rápido y asintomático, en la región de cabeza y cuello o en las extremidades
superiores. Los tumores son fundamentalmente dérmicos, aunque
aproximadamente el 10% surgen en la epidermis. Se necesita la biopsia y el
estudio histológico para establecer el diagnóstico de CCM y tinciones
especiales con un perfil de CK-20 y neurofilamento positivo y TTF-1
negativo ayudan a distinguir el CCM de otros tumores neuroendocrinos como
el carcinoma microcítico de pulmón (Am J Dermatopathol 2006;28:99). En
las lesiones dudosas, hay que considerar otros marcadores neuroendocrinos
como cromogranina A, CD56 y sinaptofisina. En los pacientes con lesiones
sospechosas de CCM o aquellos con un diagnóstico confirmado de CCM
debe obtenerse anamnesis y exploración física completas, incluyendo una
exploración completa de la piel y los ganglios linfáticos. En la séptima
edición del manual de estadificación AJCC se usan los tamaños de 2 cm y 5
cm como puntos de corte (límites) para las lesiones T1, T2 y T3. Las lesiones
que invaden hueso, músculo, fascia o cartílago se consideran T4. La
enfermedad en estadio I incluye lesiones T1, mientras que el estadio II
incluye lesiones T2 a T3 sin afectación ganglionar (estadio IIA/B) o T4
(tumor primario localmente invasivo, estadio IIC). La enfermedad en estadio
III se define por cualquier lesión T con afectación ganglionar clínicamente o
anatomopatológicamente evidente o metástasis en tránsito, mientras que el
estadio IV se define por cualquier afectación a distancia. Debe realizarse
también a los pacientes TC, RM o, preferiblemente, PET-TC de
estadificación, que tiene una especificidad del 90% y una sensibilidad del
90%, para buscar tanto ganglios linfáticos regionales como metástasis a
distancia (Am J Clin Dermatol 2013;14:437). La PET-TC es particularmente
útil para la evaluación de los estadios II o III (tumores de más de 2 cm sin
afectación ganglionar perceptible). Si no se detecta afectación ganglionar en
la exploración clínica, se recomienda realizar en los pacientes en estadio I o II
una biopsia de ganglio centinela con inmunotinción, ya que los ganglios con
histopatología negativa (estadios IA y IIA) indican una evolución mejor que
los ganglios clínicamente negativos sin biopsia de ganglio centinela (estadios
IB y IIB). Si los ganglios son clínicamente positivos, debe intentarse una
punción-aspiración con aguja fina y si el resultado es negativo, debe
plantearse la biopsia abierta.
C. Tratamiento. El elemento esencial del tratamiento de la enfermedad
primaria es la escisión local amplia con márgenes de 2 cm o cirugía

552
 micrográfica de Mohs cuando no son posibles márgenes de 2 cm. A pesar de
la resección con márgenes amplios, la posibilidad de recurrencia local es
elevada. También es importante señalar que la biopsia del ganglio centinela
debe realizarse antes de la escisión definitiva, sobre todo en cabeza y cuello,
donde el patrón de drenaje es complejo. Aunque las directrices de la NCCN
recomiendan biopsias de ganglio centinela para la estadificación, sigue
dudándose de sus efectos sobre la supervivencia. Existen algunos datos que
indican que una escisión local amplia combinada con radioterapia adyuvante
puede beneficiar a la supervivencia. En un análisis retrospectivo de 1 187
casos de la base de datos SEER, la mediana de supervivencia se prolongó con
radioterapia adyuvante en comparación con la cirugía sola (63 meses frente a
45 meses, p = 0,03) (Mojica P et al. J Clin Oncol 2007;25:1043). Los
pacientes con CCM recurrente pueden tratarse con escisión local amplia,
radiación y quimioterapia si hay metástasis. La quimioterapia basada en
platino con o sin etopósido suele reservarse para pacientes con enfermedad
metastásica; sin embargo, debido a lo inusual de este tumor, la bibliografía
sigue siendo escasa en lo que respecta al tratamiento sistémico para el CCM
metastásico. En este caso, se recomienda el tratamiento por un equipo
multidisciplinario y la participación en un ensayo clínico.
D. Pronóstico. Las tasas de supervivencia a los 5 años del CCM varían según el
estadio, siendo el estadio IA el que presenta el mejor pronóstico, entorno al
80%, que desciende al 60% en los estadios IB y IIA y a aproximadamente el
50% en los estadios IIB, IIC y IIIA. El pronóstico es peor para el estadio IIIB
(supervivencia a los 5 años del 25%) y el CCM metastásico (estadio IV,
supervivencia a los 5 años del 20%). Estas cifras se basan en los datos de la
National Cancer Database desde 1986 a 2000. Los resultados tienden a
empeorar en los pacientes inmunodeprimidos.
E. Seguimiento. Debido a las tasas elevadas de recurrencia local y enfermedad
metastásica, el seguimiento de los pacientes debe ser riguroso con
exploración física completa cada 3 a 6 meses durante los 2 primeros años,
incluyendo examen de piel y ganglios linfáticos. La mediana del tiempo hasta
la recurrencia es de 8 meses, con 90% de recurrencias en los primeros 24
meses. Están surgiendo nuevos métodos para monitorizar la enfermedad. En
los pacientes con anticuerpos frente a oncoproteínas negativos en el momento
de actividad de la enfermedad se puede realizar un seguimiento de la
recurrencia mediante determinaciones seriadas de los valores de
oncoproteínas (Cancer Res 2010;70:8388).

LECTURAS RECOMENDADAS
Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet 2014;383:816–827.
Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS, et al. Ipilimumab and its toxicities: a multidisciplinary approach.
Oncologist 2013;18:733–743.
Gorantla VC, Kirkwood JM. State of melanoma: an historic overview of a field in transition. Hematol Oncol
Clin North America 2014;28:415–435.
Griewank KG, Scolyer RA, Thompson JF, et al. Genetic alterations and personalized medicine in melanoma:
progress and future prospects. J Natl Cancer Inst 2014;106:435.

553
I. CARCINOMA TIROIDEO
A. Definición. El cáncer tiroideo agrupa diferentes neoplasias: cáncer
diferenciado (papilar, folicular, de células de Hurthle y variante folicular del
cáncer papilar), medular (esporádico y hereditario), poco diferenciado,
anaplásico y diversas formas de linfoma. La localización más habitual de
diseminación del cáncer tiroideo son los ganglios cervicales, siendo el más
afectado el compartimento ganglionar central.
B. Epidemiología. En 2013, se detectaron 60 220 nuevos casos de cáncer
tiroideo en Estados Unidos, con un número desproporcionado de mujeres y
pacientes de edad inferior a 55 años. Estudios realizados en Asia revelan que
el cáncer tiroideo se ha convertido en el cáncer diagnosticado con más
frecuencia en mujeres. Se calcula que en 2014, la incidencia del cáncer
tiroideo en las mujeres ha sobrepasado al de los hombres en una proporción
de 4:1. A pesar de la creciente incidencia de este tipo de cáncer, el pronóstico
sigue siendo favorable, lo que refleja la naturaleza indolente de la
enfermedad. La mayoría de los casos (90%) son carcinomas tiroideos bien
diferenciados de tipo papilar, folicular o de células de Hurthle. Las tasas de
supervivencia a los 10 años en estos subtipos son del 93%, el 85% y el 76%,
respectivamente.
1. Diferenciado. Los subtipos del carcinoma tiroideo diferenciado son:
papilar, folicular, de células de Hurthle y poco diferenciado. El carcinoma
papilar es el más frecuente, supone el 85% y metastatiza habitualmente en
los ganglios linfáticos. Por el contrario, los carcinomas foliculares son
más propensos a las metástasis sistémicas.
2. Poco diferenciado. Tiende a ser más agresivo, no suele presentar avidez
por el yodo y tiene peor pronóstico.
3. Anaplásico. Estos carcinomas casi nunca se pueden curar. El tratamiento
consiste en la escisión quirúrgica, si es posible, y protocolos
experimentales o radiación paliativa. La supervivencia suele medirse en
semanas a meses.
4. Carcinoma medular de tiroides (CMT). Puede aparecer como tumor
esporádico (75%) o formando parte de los síndromes de neoplasia
endocrina múltiple (MEN2A y MEN2B, 25%). Los CMT esporádicos y
hereditarios tienen evoluciones clínicas similares, pero las lesiones

554
 esporádicas suelen aparecer en una etapa más avanzada de la vida como
masas cervicales debido fundamentalmente a la ausencia de cribados, casi
siempre tienen metástasis ganglionares y requieren una disección
ganglionar amplia. Los CMT hereditarios suelen detectarse por un proceso
de cribado familiar que permite la detección precoz y la realización de una
tiroidectomía preventiva en portadores genéticos presintomáticos.
a. MEN2A y MEN2B. El elemento característico de estos síndromes es
el CMT, que puede ser bilateral y multifocal. El síndrome MEN2A se
caracteriza por CMT (penetrancia de 100%), hiperparatiroidismo
(penetrancia < 25%), feocromocitoma (penetrancia < 40% y
enfermedad de Hirschsprung (penetrancia < 3%). El síndrome MEN2B
se caracteriza por CMT (penetrancia 100%), feocromocitoma
(penetrancia 50%), megacolon (penetrancia 100%) y características
faciales y esqueléticas («hábito marfanoide»). Los síndromes MEN2 se
deben a mutaciones de ganancia de función en líneas germinales en el
protooncogén RET. Existen sólidas correlaciones genotipo-fenotipo.
Por ejemplo, la enfermedad de Hirschsprung sólo se asocia a
mutaciones en el codón 609, 611, 618 y 620, mientras que MEN2B
suele asociarse a mutación en el codón 918. En los pacientes con
mutaciones hereditarias en el protooncogén RET identificadas por
cribado genético debe realizarse una tiroidectomía profiláctica. Los
pacientes con CMT establecido deben tratarse con cirugía tras el
cribado preoperatorio para feocromocitoma. Los pacientes con CMT
metastásico también son candidatos para recibir tratamiento con
inhibidores de tirosina-cinasa. Existe controversia sobre la edad
apropiada para la tiroidectomía profiláctica, la extensión de la
disección ganglionar basada en el nivel de calcitonina y el momento
oportuno para el tratamiento sistémico en la enfermedad metastásica.
C. Presentación
1. Subjetiva. Los pacientes con cáncer tiroideo de cualquier tipo suelen
presentar una masa tiroidea o ganglionar en el cuello, que puede asociarse
a ronquera, disfagia o dificultad para respirar.
2. Objetiva. La exploración física revela la presencia de una masa en la
glándula tiroidea que se desplaza arriba y abajo con la deglución, pero que
puede estar fija si existe invasión local importante. Puede haber
linfadenopatía cervical. Con frecuencia existe una voz ronca apreciable.
D. Diagnóstico. Se establece generalmente mediante citología por aspiración
con aguja fina.
E. Estudio diagnóstico
1. Evaluación de laboratorio. Las pruebas analíticas diagnósticas
específicas son: pruebas de función tiroidea, tiroglobulina y niveles de
calcitonina. Tras el tratamiento del cáncer tiroideo diferenciado se utilizan
los niveles de tiroglobulina y anticuerpos antitiroglobulina como
marcadores tumorales para el seguimiento de los pacientes. Tras el

555
 tratamiento, se mide la tiroglobulina con o sin modulación del nivel de
TSH (alcanzada mediante supresión de hormona tiroidea o administración
de tiroglobulina recombinante). En los pacientes con CMT se realiza el
seguimiento de los niveles de calcitonina, que se usan preoperatoriamente
para ayudar a determinar la magnitud de la disección ganglionar y
postoperatoriamente para el cribado de persistencia de la enfermedad,
recurrencia y progresión.
2. Pruebas de imagen. La ecografía demostrará la presencia de la masa
tumoral intratiroidea y ganglios adyacentes. La tomografía computarizada
de cuello, tórax y abdomen puede ser útil para distinguir la diseminación
pulmonar y mediastínica de la enfermedad. Las características de los
ganglios metastásicos en el cuello son: presencia de calcificaciones,
lesiones redondeadas, anchas pero bajas, y obliteración del hilio graso. El
único papel actual recomendado para la FDG-PET es en los pacientes con
carcinoma diferenciado con niveles de tiroglobulina elevados tras la
cirugía y pruebas con contraste yodado negativas. En el carcinoma
medular, se prefiere la tomografía computarizada más que la PET.
3. Endoscopia. Debe realizarse una laringoscopia a todos los pacientes con
ronquera, ya que puede revelar parálisis de cuerdas vocales. Si se
sospecha invasión traqueal o esofágica, está justificada una broncoscopia,
una endoscopia o ambas.
F. Anatomía patológica. La microscopía óptica sistemática de la muestra
histológica tras la tinción con hematoxilina y eosina puede identificar las
principales subclases citológicas del cáncer tiroideo. Si se sospecha
carcinoma medular o linfoma, pueden necesitarse tinciones especiales para
marcadores de calcitonina o inmunoglobulina. Algunas mutaciones genéticas
identificadas mediante pruebas moleculares de tejidos y aspirados, como
BRAF, RAS, PAX8-PPAR gamma y reordenamientos RET-PTC, se han
asociado al cáncer tiroideo diferenciado, aunque existe controversia sobre su
utilidad en la orientación del tratamiento quirúrgico.
G. Tratamiento. La resección quirúrgica suele ser la modalidad terapéutica de
elección en el cáncer tiroideo confinado al cuello, aunque la magnitud de la
disección y de las terapias adyuvantes varía dependiendo del subtipo de la
enfermedad.
1. Cirugía. En el cáncer tiroideo diferenciado, está indicada la tiroidectomía
total en tumores > 4 cm de diámetro o tumores < 4 cm con factores de
riesgo como edad > 45 años, metástasis de ganglios cervicales, histología
poco diferenciada o extensión extratiroidea. Existe controversia sobre la
realización o no de una disección ganglionar central como profilaxis. Sin
embargo, la subcategoría de carcinoma folicular mínimamente invasivo
sigue una evolución indolente y puede tratarse adecuadamente mediante
lobulectomía. En el CMT suele recomendarse la tiroidectomía total y los
niveles de calcitonina y las pruebas de imagen preoperatorias deben
determinar la extensión de la disección ganglionar. En el cáncer tiroideo
anaplásico, no existe acuerdo sobre si la tiroidectomía está siempre

556
 indicada o no. El papel de la cirugía en el linfoma suele estar limitado al
diagnóstico tisular únicamente o en situaciones con compromiso de las
vías respiratorias.
2. Tratamiento con yodo radioactivo (RAI, radioactive iodine). El tejido
tiroideo capta yodo de forma selectiva y es la principal localización
corporal para el uso de este elemento. Por tanto, es posible efectuar una
terapia radioactiva dirigida. El RAI se recomienda en tumores primarios >
4 cm, extensión extratiroidea macroscópica o niveles postoperatorios
elevados de tiroglobulina sin estimulación (> 5 ng/ml a 10 ng/ml). El RAI
puede aplicarse selectivamente en tumores primarios que miden entre 1
cm y 4 cm, con histología de alto riesgo, invasión linfovascular,
afectación ganglionar cervical, multifocalidad macroscópica o niveles
postoperatorios de tiroglobulina sin estimulación > 5 ng/ml a 10 ng/ml. El
RAI no está indicado para lesiones pequeñas, unifocales, intratiroideas, ni
en caso de niveles postoperatorios indetectables de tiroglobulina sin
estimulación. Además, el RAI tampoco está indicado en caso de
enfermedad residual macroscópica. El momento exacto para la
administración de RAI adyuvante es específico de cada centro.
3. Radioterapia externa. El papel de este tratamiento en el cáncer tiroideo
se limita a tumores de subtipo anaplásico. Puede ser de naturaleza
adyuvante o paliativa.
4. Terapia hormonal. La hormona estimulante tiroidea o tirotropina (TSH,
thyroid-stimulating hormone) es una hormona trófica que estimula el
crecimiento de células neoplásicas tiroideas. El mantenimiento de unos
niveles bajos de TSH suele ser óptimo en estos pacientes. La supresión
total mediante suplementación oral con levotiroxina suele recomendarse
en todos los pacientes; sin embargo, algunos datos recientes sugieren que
al hacerlo se coloca a algunas poblaciones, como los ancianos, en
situación de mayor riesgo de sufrir taquiarritmias cardíacas y
desmineralización ósea. Las directrices actuales se inclinan hacia un
método estratificado. En los pacientes con enfermedad residual conocida o
con riesgo elevado de recurrencia, los niveles de TSH deben mantenerse
por debajo de 0,1 mU/l. En los pacientes con bajo riesgo y con evidencia
bioquímica pero sin evidencia estructural de enfermedad, la TSH debe
mantenerse entre 0,1 mU/l y 0,5 mU/l. Los pacientes libres de enfermedad
deben tener niveles de TSH cercanos al límite inferior del valor de
referencia normal. Tras varios años libres de enfermedad, los pacientes
pueden mantenerse dentro de los valores de referencia. La supresión
crónica de TSH puede causar carencias de calcio y de vitamina D.
5. Tratamiento sistémico. Los quimioterápicos convencionales tienen
utilidad limitada en el tratamiento del cáncer tiroideo metastásico. Sin
embargo, en estudios clínicos aleatorizados controlados con placebo se ha
demostrado clínicamente el papel de los inhibidores de tirosina-cinasa
tanto en el cáncer tiroideo diferenciado que no responde al RAI como en
el cáncer tiroideo medular irresecable o metastásico. El tratamiento con

557
 estos inhibidores ha demostrado asociarse a una mejoría de la
supervivencia libre de progresión, pero no en la curación. Sin embargo, es
un tratamiento que produce efectos secundarios, y el tratamiento de éstos
es esencial para que los pacientes cumplan con él. La tasa de progresión
de la enfermedad es una variable esencial para determinar si el paciente es
o no candidato al tratamiento sistémico. Éste debe recomendarse más en
pacientes con enfermedad progresiva que en los que presentan enfermedad
estable o indolente. Otra opción al tratamiento sistémico es la
citorreducción quirúrgica del tumor, aunque los datos disponibles sobre
esta intervención son limitados y el beneficio sobre la supervivencia está
por determinar.
En el momento de publicar esta obra, los inhibidores de tirosina-cinasa
aprobados por la FDA para el uso en el CMT son el vandetanib y el
cabozantinib. Los ensayos clínicos serían lo ideal para el resto de
subtipos. Si no se dispone de ensayo clínico, se pueden considerar los
inhibidores de tirosina-cinasa comercializados como axatinib, pazopanib,
sunitinib o vandetanib.
En cuanto al tratamiento del carcinoma tiroideo anaplásico, la
enfermedad suele manifestarse como un tumor localmente avanzado e
irresecable. Suele emplearse quimioterapia adyuvante y neoadyuvante,
que suele emprenderse con un equipo multidisciplinario y dirigido a una
atención agresiva o paliativa. Los regímenes actuales consisten en
doxorrubicina, paclitaxel, cisplatino o paclitaxel más carboplatino.
6. Vigilancia y mantenimiento: pacientes con cáncer tiroideo
diferenciado. En este caso, el seguimiento debe realizarse con
exploración física, TSH y niveles de tiroglobulina y anticuerpos
antitiroglobulina a los 6 meses y los 12 meses de la cirugía, y a
continuación de forma anual hasta que el paciente esté libre de
enfermedad. Hay que efectuar ecografías cervicales periódicas. Puede
plantearse la aplicación de ciclos adicionales de RAI en determinados
tumores que responden en pacientes de alto riesgo. En los pacientes con
cáncer tiroideo medular debe realizarse exploración física, determinación
de los niveles de calcitonina y ACE, y ecografía o TC en pacientes con
marcadores séricos elevados.
II. CARCINOMA PARATIROIDEO
A. Definición. Es un tumor maligno extremadamente inusual de las glándulas
paratiroideas, mucho menos frecuente que los adenomas o la hiperplasia
paratiroidea benigna.
B. Epidemiología. Se producen menos de 100 casos al año en Estados Unidos.
La supervivencia a los 5 años es del 90%, mientras que la supervivencia a los
10 años es del 50%. Las tasas de recurrencia de esta neoplasia maligna
indolente se aproximan al 50% incluso con la resección en bloque. La
mortalidad suele deberse a las complicaciones metabólicas del
hiperparatiroidismo maligno.

558
 C. Presentación
1. Subjetiva. Los pacientes suelen presentarse con múltiples síntomas
asociados a hiperparatiroidismo primario, como nefrolitiasis, osteoporosis,
hipertensión, alteraciones del estado de ánimo, cansancio, debilidad
muscular u otros síntomas sutiles. Los pacientes tienden a presentar
hiperparatiroidismo grave (calcio sérico > 15 mg/dl), que puede
manifestarse con síntomas más graves o crisis hiperparatiroideas.
2. Objetiva. El carcinoma paratiroideo es extremadamente inusual y la
sospecha suele surgir durante la cirugía. Antes de ésta, los pacientes
pueden presentar una masa cervical palpable (50%) o síntomas de
invasión local, como ronquera.
D. Diagnóstico. El diagnóstico es histológico en el momento de la cirugía,
generalmente con signos de invasión macroscópica vascular o capsular o de
estructuras adyacentes.
E. Estudio diagnóstico. Es idéntico al de la afectación benigna (niveles de
calcio sérico y de hormona paratiroidea, ecografía, gammagrafía con 99mTc-
sestamibi). En los pacientes con una elevación persistente de los niveles de
hormona paratiroidea tras la cirugía debe realizarse un estudio en busca de
metástasis con pruebas de imagen del cuerpo entero mediante TC, FDG-PET,
gammagrafía con sestamibi o todas ellas.
F. Tratamiento
1. Quirúrgico. Resección radical en bloque con lobulectomía tiroidea
homolateral con ganglios linfáticos adyacentes.
2. Tratamiento sistémico. Muy poco investigado, y generalmente con
malos resultados.
3. Vigilancia y mantenimiento. El seguimiento de los pacientes debe
efectuarse con determinaciones de los niveles de calcio y de hormona
paratiroidea. Se deben efectuar pruebas de imagen en pacientes con
presunta recurrencia de enfermedad persistente.
III. TUMORES SUPRARRENALES
A. Definición. Los tumores suprarrenales benignos son muy frecuentes y se
encuentran hasta en el 9% de la población. La clasificación incluye
adenomas, lipomas, mielolipomas, quistes y feocromocitomas benignos. Los
tumores malignos de la glándula suprarrenal incluyen feocromocitomas
malignos, carcinoma adrenocortical (CAC) y metástasis. Los orígenes más
frecuentes de metástasis suprarrenales son el cáncer de pulmón, el cáncer
renal, el melanoma y el cáncer tiroideo. Los tumores que surgen de la médula
suprarrenal son el neuroblastoma y el feocromocitoma. Los tumores que
surgen de la corteza suprarrenal son fundamentalmente no funcionales y
también incluyen aldosteronomas, adenomas que secretan cortisol y tumores
que secretan tanto cortisol como hormonas masculinas; estos últimos suelen
ser malignos, como el CAC. Los niños pueden presentar neuroblastomas
suprarrenales.

559
B. Epidemiología. Se han documentado lesiones suprarrenales encontradas
casualmente en el 1% al 4% de las TC abdominales. Además, las lesiones se
observaron hasta en un 9% de las autopsias de adultos. En el 27% de los
pacientes con otras neoplasias diagnosticadas en el momento del
fallecimiento existen metástasis suprarrenales. Los médicos deben sopesar el
riesgo de la neoplasia frente a la morbilidad y el costo de intervenciones
adicionales. De los diagnósticos histológicos de los incidentalomas
suprarrenales, los adenomas suponen el 55%, las lesiones metastásicas el
31%, los feocromocitomas y los tumores malignos suprarrenales el 4,3%, la
hiperplasia el 2% y los lipomas/mielolipomas el 1,4%.
Además de evaluar la funcionalidad, el estudio diagnóstico de los
incidentalomas trata de detectar CAC. El tamaño del tumor es un factor
predictivo de la probabilidad de CAC. La prevalencia es aproximadamente el
2% de las lesiones de < 4 cm, el 6% de las lesiones de 4,1 cm y el 25% de
lesiones > 6 cm. Los pacientes con CAC suelen tener un pronóstico muy
desfavorable. La supervivencia a largo plazo se relaciona con la etapa clínica
del tumor en el momento del diagnóstico y la posibilidad de realizar una
resección quirúrgica por un cirujano experto. No obstante, la supervivencia a
los 5 años sigue siendo de aproximadamente el 20% al 25%.
Los feocromocitomas son tumores neuroendocrinos de la glándula
suprarrenal que se originan en la médula suprarrenal y pueden almacenar,
sintetizar y secretar catecolaminas. Aproximadamente el 10% son bilaterales,
el 10% son extraadrenales, el 10% se producen en niños, el 10% son
familiares (MEN2A, VHL y NF-1) y el 10% son malignos, aunque los
feocromocitomas extrasuprarrenales o paragangliomas tienen una mayor
incidencia de malignidad (15% a 35%). Un número reducido de
feocromocitomas malignos presenta metástasis en el momento de establecer
el diagnóstico inicial, pero un número significativo desarrollará metástasis
tras el tratamiento. Lamentablemente, incluso con evaluación histológica
inmunohistoquímica, la diferenciación entre feocromocitomas benignos y
malignos en ausencia de metástasis es difícil. Se requiere investigación
adicional y es esencial el seguimiento a largo plazo.
C. Presentación
1. Subjetiva. El 60% de los tumores malignos primarios son funcionales y,
por tanto, se manifiestan según su perfil hormonal. Sin embargo, muchos
de estos síntomas abarcan un amplio espectro y se manifiestan durante un
período prolongado, demorando el diagnóstico. La mayoría de los
pacientes se presentan remitidos por un médico en quien surgió un alto
índice de sospecha o por un hallazgo casual en una prueba de imagen
realizada por otro motivo («incidentaloma»).
2. Objetiva. En raras ocasiones se trata de un tumor suprarrenal identificable
en una exploración física; sin embargo, la hiperexpresión funcional de
cortisol, hormonas de virilización, pueden causar signos importantes en la
exploración física (síndrome de Cushing con virilización). En el CAC los
pacientes pueden referir dolor abdominal y en el flanco o sensación de

560
 plenitud o fiebre debida a hemorragia en el interior de lesiones de gran
tamaño.
D. Diagnóstico. Habitualmente, existe una correlación de las pruebas
diagnósticas y las pruebas bioquímicas sin biopsia preoperatoria. Con
frecuencia, es importante la atención por un endocrinólogo.
E. Estudio diagnóstico
1. Estudios de laboratorio. El estudio analítico de una masa suprarrenal es
amplio pero dirigido, destinado a aclarar la capacidad funcional del tumor,
lo que afecta al tratamiento preoperatorio. Además, pueden usarse
marcadores hormonales para la vigilancia postoperatoria. El cribado
(detección selectiva) básico del hipercortisolismo consiste en una prueba
de supresión con dexametasona en dosis bajas o una valoración del
cortisol en orina de 24 h. Para la aldosterona, se valoran en primer lugar la
presión arterial y la concentración sérica de potasio. Si estos parámetros
están alterados, se obtienen los niveles de aldosterona y actividad renina
plasmática. En los feocromocitomas, el mejor método de cribado es la
determinación de metanefrinas y normetanefrinas plasmáticas.
2. Pruebas de imagen. Como se mencionó anteriormente, muchos tumores
suprarrenales se encuentran casualmente en una TC realizada por otras
indicaciones. Lamentablemente, suelen ser datos de calidad insuficiente.
La técnica de imagen ideal es la TC de alta resolución, de corte muy fino,
o la RM de la glándula suprarrenal, idealmente con un protocolo
específico de cada centro. La TC suele ser insuficiente en el 90% de las
lesiones > 1 cm de diámetro. La RM es de particular utilidad cuando
existe una presunción clínica de feocromocitoma debido a la posibilidad
de distinguir entre adenomas. La gammagrafía con 131I-
metayodobencilguanidina (MIBG) es otra modalidad de diagnóstico por
imagen que puede emplearse para identificar feocromocitomas tanto
intrasuprarrenales como extrasuprarrenales.
El aspecto de una lesión suprarrenal en las imágenes es esencial para
lograr un diagnóstico correcto y, por tanto, justifica la revisión. En cuanto
a las características específicas, los adenomas suprarrenales tienden a ser
homogéneos y presentar contornos lisos con bordes nítidos. En la TC sin
contraste, la densidad del tejido mide < 10 unidades Hounsfield (UH),
mientras que en la TC con contraste mide < 25 UH. En la RM, existe una
desaparición de señal en el desplazamiento químico en fase opuesta.
Comparativamente, los CAC muestran un patrón de refuerzo no
homogéneo con necrosis central, bordes irregulares, calcificaciones,
preservación de ganglios linfáticos locales o invasión de estructuras
adyacentes especialmente de la vena cava inferior (o todo ello). En la TC
sin contraste, las densidades tisulares son > 10 UH. Los CAC tienden a
medir > 6 cm en el momento del diagnóstico, aunque el umbral (límite)
de 4 cm para el diagnóstico se asocia a sensibilidad del 93% y
especificidad del 24%. En el feocromocitoma, las densidades tisulares en

561
 la TC oscilan entre 40 UH y 50 UH, y en la RM el dato esencial es la gran
intensidad de la señal en imágenes ponderadas en T2 sin desaparición de
señal en la imagen con desplazamiento químico en fase opuesta. La
invasión extracapsular de estructuras adyacentes sugiere un
feocromocitoma maligno.
El papel de la PET en el cáncer suprarrenal se limita a la estadificación
del CAC y en el caso de lesiones suprarrenales metastásicas cuando esté
clínicamente indicado por la neoplasia maligna primaria.
3. Biopsia. Tras descartar un feocromocitoma, se considera segura la
realización de la biopsia de una lesión suprarrenal. Ésta suele efectuarse
mediante guía por la imagen en casos de posibles metástasis o linfoma, si
el diagnóstico alterara el tratamiento. Habitualmente, no es necesario el
diagnóstico histológico antes de la resección de masas suprarrenales
evidentemente malignas.
F. Tratamiento. Cualquier lesión suprarrenal con características preocupantes o
un tamaño > 4 cm debe considerarse para resección quirúrgica. Las lesiones
benignas pero funcionales también se tratan con cirugía, pero no se exponen
aquí. Esta exposición se centra en el feocromocitoma maligno, el CAC y las
metástasis suprarrenales.
1. Cirugía. La cirugía desempeña un papel en las metástasis suprarrenales
solitarias, específicamente si el paciente presenta síntomas (dolor en el
flanco), el tumor primario está controlado y se considera que la metástasis
suprarrenal puede extirparse totalmente. Si se compara con otros subtipos
histopatológicos, se observa una mejora de la supervivencia en los
pacientes tras la suprarrenalectomía de una metástasis solitaria por un
adenocarcinoma. Parece que la calidad de vida mejora cuando la
suprarrenalectomía se realiza en la enfermedad metastásica sintomática. Si
bien es discutible, el procedimiento puede realizarse mediante cirugía
abierta o mediante cirugía laparoscópica.
En el CAC, la intervención de elección es la suprarrenalectomía
abierta con el fin de realizar la resección en bloque de la glándula
suprarrenal afectada y los tejidos circundantes y linfadenectomía. Puede
englobar: riñon, hígado, bazo o vena cava inferior (o todos ellos). Si se
evita la «violación» de la cápsula suprarrenal, se reduce el riesgo de
recurrencia local. Cuando el CAC no se diagnosticó antes de la
intervención, los datos retrospectivos indican un aumento del riesgo de
recurrencia local y diseminación de la enfermedad tras la
suprarrenalectomía laparoscópica en comparación con la cirugía abierta.
En los feocromocitomas debe considerarse siempre la resección
quirúrgica, incluso en presencia de enfermedad metastásica, aunque sólo
sea para aliviar los síntomas mediante la citorreducción tumoral. Se
tratará de extirpar las lesiones metastásicas locales y a distancia, que con
frecuencia pueden identificarse antes de la intervención mediante MIBG.
En las lesiones hepáticas o lesiones específicas, puede que sea necesario
considerar la crioterapia o la quimioembolización transarterial.

562
2. Hormonal. La terapia hormonal para las lesiones suprarrenales va
dirigida a tratar o prevenir desequilibrios hormonales más que a los
tumores en sí. No obstante, se trata de un componente esencial en el
tratamiento de estos pacientes. En las lesiones productoras de cortisol,
todos los pacientes deben tratarse tras la intervención con glucocorticoides
exógenos durante 6 a 18 meses para permitir el reequilibrio del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal. Los pacientes con enfermedad de
Cushing clínica o subclínica deben tratarse también con glucocorticoides
preoperatorios. Si existe un exceso de aldosterona, deben considerarse los
suplementos con mineralocorticoides.
En el tratamiento del feocromocitoma, es necesario el bloqueo
alfaadrenérgico 1 a 3 semanas antes de la cirugía con el fin de evitar la
labilidad intraoperatoria de la presión arterial. Investigaciones recientes
sugieren una posible mejora adicional si se añade metirosina, un inhibidor
de tirosina-cinasa. Si el tumor no puede extirparse por completo, se
continuará el bloqueo alfaadrenérgico tras la intervención.
3. Sistémico. En las lesiones metastásicas de la glándula suprarrenal, el
tratamiento sistémico va dictado por las directrices sobre el tumor
primario.
En el CAC, se ha utilizado como tratamiento adyuvante el mitotano,
un derivado del insecticida DDT, que actúa mediante un efecto supresor
directo sobre la corteza suprarrenal y, por tanto, tiene un amplio perfil de
efectos secundarios. Todavía no se sabe si el tratamiento sistémico
adyuvante es efectivo en el CAC, por lo que no existen criterios para la
selección de los pacientes. En el momento de esta publicación, están en
marcha múltiples estudios de investigación para valorar los efectos
aditivos del mitotano con quimioterápicos más tradicionales. Algunas de
estas combinaciones constan de etopósido, doxorrubicina y cisplatino más
mitotano, así como gemcitabina y 5-fluorouracilo o capecitabina más
mitotano.
En los feocromocitomas inoperables, se han sugerido varios protocolos
para el tratamiento sistémico. Históricamente han incluido
ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina (CVD). Estrategias más
frecuentes han sugerido lomustina y 5-fluorouracilo para lesiones
indolentes y etopósido y un fármaco basado en platino para las lesiones
agresivas.
4. Radiación. En el tratamiento de los feocromocitomas malignos, la
radiación neoadyuvante desempeña un papel en la citorreducción,
paliación y tratamiento de las metástasis óseas dolorosas. En los pacientes
que muestran captación radioactiva del MIGB (análogo de la
noradrenalina) en las pruebas de imagen preoperatorias, se ha usado la
administración adyuvante de MIGB radioactivo como radiofármaco en el
feocromocitoma. La mayoría de los pacientes presentan mejoría
sintomática, que proporciona beneficios en la supervivencia
proporcionales a su respuesta bioquímica. Debido a la transición del

563
 MIGB desde una intervención diagnóstica a una terapéutica y debido a la
escasa respuesta terapéutica a la quimioterapia sistémica, hay quien
sugiere que el MIBG es el tratamiento más útil en los feocromocitomas no
resecables. También se han usado análogos radiomarcados de la
somastatina como la octreotida. Siguen los estudios de investigación sobre
la posible combinación de estos dos tratamientos con radiofármacos. Se
aplican las dosis límite de radiación corporal total y el perfil de efectos
secundarios es directamente proporcional a la dosis recibida.
5. Vigilancia y mantenimiento. En los pacientes con lesiones suprarrenales
que no cumplen los criterios para someterse a una resección quirúrgica
está justificado repetir las pruebas de imagen 3 a 6 meses después del
diagnóstico y, a continuación, anualmente. Debe completarse la
evaluación hormonal subsiguiente cada 5 años salvo que exista algún
cambio en la situación clínica.

LECTURAS RECOMENDADAS
Beitler AL, Urschel JD, Velagapudi SR, et al. Surgical management of adrenal metastases from lung cancer. J
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Bradley CT, Strong VE. Surgical management of adrenal metastases. J Surg Oncol 2014;109(1):31–35.
Dreicer R. Systemic therapy for advanced adrenal cancer. J Surg Oncol 2012;106:643–646.
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Moley JF. Medullary thyroid carcinoma: management of lymph node metastases. J Natl Compr Canc Netw
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Schlumberger M, Bastholt H. Dralle, et al; European Thyroid Association Task. 2012 European thyroid
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564
 I. DEFINICIÓN. El carcinoma de origen desconocido (COD) se define como un
tumor maligno metastásico demostrado por biopsia cuya localización primaria
no puede identificarse durante la evaluación previa al tratamiento, que consiste
en anamnesis y exploración física exhaustivas, pruebas de laboratorio y
radiológicas habituales y una investigación histológica detallada.
II. PRESENTACIÓN
A. Subjetiva. Aunque el COD comprende un grupo heterogéneo de tumores con
evoluciones naturales diferentes, existen algunas características típicas.
Algunas de las manifestaciones clínicas son: síntomas locales de corta
evolución relacionados con las localizaciones metastásicas (dolor, hinchazón
y tos) y síntomas generales (pérdida de peso, cansancio y fiebre).
B. Objetiva. La exploración física está alterada con frecuencia, con hallazgos
como derrames, linfadenopatía y hepatomegalia, que indican la localización
de la afectación metastásica. Hay que realizar una exploración detallada de la
piel (para descartar la presencia de melanoma o tumores de la piel de tipo no
melanoma), las mamas, el recto, los pulmones y los genitales. Las
localizaciones afectadas con mayor frecuencia son los ganglios linfáticos, el
hígado, los huesos, los pulmones y la pleura. La mayoría de los pacientes
presentan múltiples localizaciones metastásicas debido a diseminación precoz
y, a diferencia de los tumores primarios de origen conocido, el patrón suele
ser imprevisible.
III. DIAGNÓSTICO. El diagnóstico se establece mediante biopsia. Dado que deben
realizarse varios estudios, es importante consultar con el anatomopatólogo para
determinar si la muestra es suficiente, ya que la aspiración con aguja fina usada
habitualmente contiene una cantidad limitada de tejido y no proporciona
información sobre la arquitectura histológica.
IV. ESTUDIO DIAGNÓSTICO
A. Evaluación inicial. Con el diagnóstico histológico de malignidad
demostrado, hay que realizar una investigación clínica limitada a los
pacientes para identificar la localización primaria y los subgrupos favorables.
En esta evaluación hay que incluir anamnesis y exploración física completas
(con exploración pélvica y rectal), hemograma completo, perfil bioquímico,
análisis de orina, prueba de detección de sangre oculta en heces, radiografía
de tórax, tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis y endoscopia

565
 dirigida por los síntomas. Las pruebas diagnósticas adicionales se basan en la
presentación clínica, el sexo y los hallazgos histopatológicos. No deben
efectuarse pruebas radiológicas y endoscópicas exhaustivas porque, incluso
con un amplio estudio, la localización primaria se evidencia en menos del
25% de los pacientes. Hasta el 80% de los tumores primarios pueden
encontrarse en series de autopsias, con mayor frecuencia en los pulmones y el
páncreas.
B. Pruebas de imagen. La evaluación radiológica inicial puede limitarse a
radiografía de tórax y TC de tórax, abdomen y pelvis. La radiografía de tórax
suele realizarse durante la evaluación inicial incluso sin que existan síntomas
respiratorios, ya que en un gran número de pacientes finalmente se
diagnosticará un cáncer de pulmón. Los estudios radiológicos con contraste
deben reservarse para pacientes con hallazgos relacionados con el órgano que
se va a examinar. La TC del abdomen y la pelvis puede detectar la
localización primaria en aproximadamente un tercio de los pacientes, también
puede ser particularmente útil en la detección de carcinomas pancreáticos
ocultos. La mamografía está indicada en la investigación diagnóstica de todas
las mujeres con COD, sobre todo en los casos de adenocarcinoma con
metástasis en ganglios axilares. La RM mamaria puede estar indicada en
casos en los que la sospecha de cáncer de mama primario se mantiene
elevada a pesar de un resultado negativo de la mamografía. La experiencia
con la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-
PET) en el COD ha sido limitada hasta la fecha y se necesitan series
prospectivas de mayor tamaño antes de usarla de forma sistemática. Algunos
de los problemas asociados al uso de la PET son el costo elevado, la tasa
elevada de positivos falsos y la ausencia de mejora en la supervivencia tras la
identificación del tumor primario. No obstante, la PET puede ser
particularmente útil en pacientes con carcinoma escamoso en los ganglios
linfáticos cervicales, en quienes puede llegar a detectar una localización
primaria en el área de cabeza y cuello en aproximadamente un tercio de los
casos y en pacientes con una sola localización metastásica, en los que
metástasis adicionales pueden influir en el tratamiento.
C. Endoscopia. La endoscopia no puede recomendarse durante el estudio
sistemático en pacientes con COD que están asintomáticos, sino que debe
emplearse dependiendo de la presentación clínica. Por tanto, debe realizarse
una endoscopia nasal (otorrinolaringológica) en pacientes con afectación
ganglionar cervical por carcinoma escamoso, broncoscopia en pacientes con
síntomas pulmonares, endoscopias gastrointestinales en pacientes con
síntomas abdominales o sangre oculta en heces y proctoscopia o colposcopia
en pacientes con afectación de ganglio inguinales.
D. Anatomía patológica
1. Microscopía óptica. La microscopía óptica de la muestra histológica tras
tinción con hematoxilina y eosina puede identificar los cinco subtipos
histológicos principales de COD: adenocarcinoma (50% a 60%),
carcinoma o adenocarcinoma poco diferenciados (30%), carcinoma

566
 escamoso (5% a 15%), neoplasias malignas indiferenciadas (5%) y
carcinomas neuroendocrinos (1%).
2. Inmunohistoquímica. La inmunohistoquímica (IHC) representa la
técnica especializada más disponible para la clasificación de las neoplasias
y puede ayudar a identificar la estirpe tumoral mediante el uso de
anticuerpos marcados con peroxidasa contra antígenos tisulares
específicos. La inmunoperoxidasa (IP) puede usarse en muestras fijadas
con formol, lo que suele hacer innecesaria la repetición de la biopsia y
puede identificar varios componentes celulares, reduciendo así las
posibilidades diagnósticas (Tabla 33-1). La IHC puede ayudar a
determinar si una neoplasia poco diferenciada es un carcinoma, un
sarcoma, un linfoma o un melanoma, y si un carcinoma es
adenocarcinoma, carcinoma escamoso, tumor de células germinales o
carcinoma neuroendocrino. Las citoqueratinas (CK, cytokeratin) son una
familia de filamentos intermedios característicos de los carcinomas. El
perfil de citoqueratinas puede ser útil en la identificación de la
localización del tumor primario y las más usadas en los pacientes con
COD son CK7 y CK20. La citoqueratina CK7 se encuentra con mayor
frecuencia en tumores de pulmones, ovario, endometrio y mama, y no se
encuentra en tumores de la parte inferior del tracto gastrointestinal; CK20
se expresa en las células gastrointestinales y uroteliales. Por tanto, el
fenotipo CK7/CK20 puede ser muy útil para reducir las posibilidades del
diagnóstico diferencial en la identificación de la localización del tumor
primario, particularmente los adenocarcinomas (Tabla 33-2). Los
pacientes con CK7+ y TTF-1 positivo es probable que tengan cáncer de
pulmón, mientras que los pacientes con CK7-/CK20+/CDX2+ es probable
que tengan cáncer de la zona gastrointestinal inferior.
3. Microscopía electrónica. La microscopía electrónica permite la
visualización de las características estructurales de los tumores como
orgánulos celulares, gránulos y uniones celulares. Puede ser útil en la
identificación de tumores neuroendocrinos (gránulos neurosecretores),
melanoma (premelanosomas) y sarcomas poco diferenciados. También
puede ayudar a diferenciar entre linfoma y carcinoma o adenocarcinoma y
carcinoma escamoso, aunque no ubica la localización primaria de la
neoplasia. Debido a que la microscopía electrónica es cara, requiere
tiempo y no cuenta con una amplia disponibilidad, su uso debe reservarse
para los casos con estirpe dudosa tras la microscopía óptica y la
inmunohistoquímica.
4. Marcadores tumorales. Los marcadores tumorales séricos usados
habitualmente como ACE, CA 19-9 y CA 125 tienen un valor limitado en
el diagnóstico de los pacientes con COD. La tiroglobulina puede estar
aumentada en pacientes con metástasis óseas, lo que sugiere un tumor
primario tiroideo oculto. El CA 125 puede ser útil en mujeres con
adenocarcinomatosis papilar peritoneal. Deben comprobarse los niveles
séricos de gonadotropina coriónica humana β (β-HCG) y alfafetoproteína

567
 (AFP) en hombres jóvenes y de antígeno prostático específico (PSA) en
hombres de edad avanzada, para descartar cáncer testicular y prostático,
respectivamente.

TABLA 33-1 Tinción de inmunoperoxidasa

Tipo de tumor Inmunohistoquímica

Carcinoma
Linfoma
Melanoma
Sarcoma
Cáncer de mama
Tumor de células germinales
Tumor neuroendocrino
Cáncer de próstata
Tiroideo
Carcinoma escamoso
Carcinoma urotelial
Carcinoma hepatocelular
Células de Merkel
CK, EMA
CLA (CD45)
S-100, Mart1/MelanA, HMB-45
Vimentina, desmina, antígeno factor VIII (angiosarcoma)
CK7, EMA, GCDFP-15, mamaglobina, RE, RP
β-HCG, AFP, PLAP, CK, EMA
Cromogranina, sinaptofisina, NSE, CK, EMA, CD56
Prosteína, PSA, CK, EMA
Tiroglobulina, TTF-1, calcitonina (CMT), CK, EMA
CK 5/6, p63, p40
Uroplaquina, trombomodulina
Hepar1, CD10, CD13
Cromogranina, sinaptofisina

AFP, alfafetoproteína; CK, citoqueratina; CLA, antígeno leucocitario común (common leukocyte antigen);
CMT, carcinoma medular tiroideo; EMA, antígeno de membrana epitelial (epitelial membrane antigen); β-
HCG, gonadotropina coriónica humana β; HMB, melanoma humano negro (human melanoma black); NSE,
enolasa específica de neuronas (neuron-specific enolase); PLAP, fosfatasa alcalina placentaria (placental
alkaline phosphatase); PSA, antígeno específico prostático; RE, receptor estrogénico; RP, receptor de
progesterona; TTF-1, factor de transcripción tiroideo 1 (thyroid transcription factor 1).

TABLA 33-2 Fenotipo CK

Fenotipo CK Tumores
CK7-/CK20- Cabeza y cuello, hígado, pulmón (escamoso), próstata, renal
CK7+/CK20- Vías biliares y páncreas, mama, cervicouterino, endometrial, pulmón
(adenocarcinoma), ovario (no mucinoso), tiroideo
CK7-/CK20+ Colon, carcinoma de células de Merkel
CK7+/CK20+ Vías biliares y páncreas, ovario (mucinoso), urotelial

5. Genética. El análisis genético de la muestra de biopsia puede

proporcionar características adicionales sobre el origen de la neoplasia
maligna, ya que un gran número de tumores muestra alteraciones
citogenéticas características (Tabla 33-3).
6. Expresión y perfil de microARN. El perfil molecular que incluye
expresión génica y microARN puede ayudar a identificar la localización
primaria de un COD, ya que los perfiles moleculares varían entre
diferentes cánceres y suelen ser comparables a los perfiles del tejido de
origen sano subyacente. El perfil molecular tiene la posibilidad de mejorar

568
 las evoluciones en pacientes con COD, especialmente cuando los
resultados permiten el tratamiento específico de la localización en tipos
tumorales favorables. Algunos estudios han demostrado una buena
concordancia entre los lugares de origen que el perfil molecular predice y
las localizaciones sospechadas del tumor primario basándose en hallazgos
clinicohistopatológicos. Sin embargo, se mostró que estos resultados eran
menos exactos cuando la inmunohistoquímica sugería dos o más
localizaciones. Aunque existen escasos datos que describen el efecto del
perfil molecular sobre los resultados en pacientes con COD, sí puede ser
útil el perfil molecular cuando el estudio clínico y anatomopatológico no
es capaz de desvelar la localización del tumor primario.
V. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
A. Subgrupos favorables. Tras descartar el linfoma y el sarcoma mediante una
evaluación histopatológica meticulosa, la inmensa mayoría de pacientes
recibirá el diagnóstico de carcinoma. El paso siguiente en la investigación es
determinar si pertenecen a uno de los diversos subgrupos de pacientes con
COD que requieren enfoques terapéuticos específicos que pueden llevar a
mejorar la evolución y, posiblemente, a lograr la curación (Tabla 33-4).
1. Mujeres con adenopatía axilar aislada. Los pacientes con COD y
adenopatía axilar aislada suelen ser mujeres y el diagnóstico más probable
es el cáncer de mama. En la muestra ganglionar debe comprobarse:
receptores estrogénicos, receptores de progestágenos y HER2/neu. Si la
mamografía da un resultado negativo, el tumor mamario oculto puede
detectarse mediante RM. En el 40% al 80% de los casos el tumor primario
puede identificarse tras la mastectomía. Las pacientes con ganglios
axilares móviles (N1) deben tratarse como cáncer de mama en estadio IIA,
mientras que las pacientes con ganglios fijos (N2) deben tratarse como
cáncer de mama en estadio IIIA.

TABLA 33-3 Algunas anomalías citogenéticas

Tumor Anomalía
Linfomas
Linfoma anaplásico de células grandes t(2;5)
Linfoma de Burkitt t(8;14), t(2;8) y t(8;22)
Linfoma folicular/linfoma difuso de células grandes B t(14;18)
Linfoma de células del manto t(11;14)
Sarcomas
Rabdomiosarcoma alveolar t(2;13)
Leiomioma uterino t(12;14)
Sarcoma sinovial t(X;18)
Tumores de células germinales i(12p)
Retinoblastoma del(13)
Tumor de Wilms del(11)

569
 TABLA 33-4 Subgrupos favorables y tratamiento

Subgrupo Tratamiento
Mujeres con adenocarcinoma que sólo afecta a ganglios Tratar como cáncer de mama en estadio
axilares IIA (T0 N1) o IIIA (T0 N2)
Mujeres con adenocarcinoma seroso papilar en la cavidad Tratar como carcinoma ovárico en estadio
peritoneal III
Hombres con metástasis óseas blásticas y PSA elevado Tratar como cáncer de próstata con
terapia hormonal
Hombres con carcinoma poco diferenciado con distribución en Tratar como tumores de células
la línea media germinales extragonadales
Carcinoma escamoso de ganglios cervicales Tratar como cáncer de cabeza y cuello
localmente avanzado
Linfadenopatía inguinal aislada por carcinoma escamoso Disección ganglionar inguinal con o sin
radioterapia adyuvante
Carcinoma neuroendocrino poco diferenciado Quimioterapia basada en platino
Metástasis única Tratamiento local con cirugía o
radioterapia

PSA, antígeno específico prostático.

2. Mujeres con adenocarcinoma seroso papilar de la cavidad peritoneal.

La presencia de ascitis y adenocarcinoma peritoneal en mujeres es típico
del carcinoma ovárico, aunque este patrón de diseminación también puede
producirse en tumores de pulmón, mama y el tracto gastrointestinal. Sin
embargo, en un gran número de pacientes no se encuentra el tumor
primario. Aunque se desconoce el origen de estas células, algunas
características histológicas como la configuración papilar o los cuerpos de
psamoma son típicas del carcinoma ovárico. Se cree que muchas de estas
pacientes, en quienes no se evidencia un tumor primario ovárico ni
abdominal en la laparotomía, tienen un carcinoma peritoneal primario. La
incidencia del carcinoma peritoneal primario aumenta en mujeres con
antecedente de carcinoma ovárico y mutaciones BRCA1. Debe
considerarse que las pacientes de este subgrupo tienen un carcinoma
ovárico en estadio III y deben tratarse con cirugía citorreductora seguida
de quimioterapia basada en platino.
3. Hombres con metástasis óseas blásticas y PSA elevado. Los hombres
de edad avanzada con adenocarcinoma metastásico de origen desconocido
que afecta predominantemente a los huesos y aquellos con PSA sérico
elevado o tinción de PSA positiva en la muestra de biopsia deben tratarse
como cáncer de próstata metastásico.
4. Hombres con carcinoma poco diferenciado de distribución en la línea
media. Los hombres jóvenes con una neoplasia poco diferenciada y
distribución tumoral predominantemente en la línea media (mediastino y
retroperitoneo) deben tratarse como tumores de células germinales
extragonadales incluso en ausencia de niveles séricos elevados de AFP o
β-HCG. La presencia de isocromosoma 12p en algunos tumores permite

570
 su clasificación como tumores de células germinales.
5. Carcinoma escamoso de los ganglios linfáticos cervicales. Los
pacientes con ganglios cervicales medios o superiores suelen ser de
mediana edad o de edad avanzada, con antecedente frecuente de
tabaquismo y consumo de alcohol. La principal sospecha en estos
pacientes es un tumor primario de cabeza y cuello, y el estudio
diagnóstico debe incluir la evaluación completa de las vías respiratorias
superiores. Si no existe un tumor primario identificable, debe considerarse
que los pacientes tienen un cáncer de cabeza y cuello localmente
avanzado. Los pacientes con adenopatías supraclaviculares o cervicales
inferiores pueden tener un cáncer de pulmón y debe realizarse una
fibrobroncoscopia durante el estudio diagnóstico, sobre todo en caso de
exploración de cabeza y cuello no reveladora y pruebas de imagen
torácicas no diagnósticas. Si no se encuentra el tumor primario, el
pronóstico de este subgrupo de pacientes suele ser desfavorable.
6. Linfadenopatía inguinal aislada de carcinoma escamoso. La mayoría
de los pacientes con adenopatías inguinales tienen un tumor primario
detectable en el área genital o anorrectal. Por tanto, durante el estudio
diagnóstico inicial hay que evaluar tanto los genitales como el recto. Si no
puede identificarse el cáncer primario, puede lograrse una supervivencia
prolongada con linfadenectomía inguinal con o sin radioterapia adyuvante.
En algunos pacientes puede ser útil la adición de quimioterapia, ya sea
neoadyuvante o adyuvante.
7. Metástasis única. En un número reducido de pacientes únicamente se
identifica una sola lesión metastásica a pesar de realizar una evaluación
clínica y radiológica completa. Aunque pueden evidenciarse en poco
tiempo otras localizaciones metastásicas, algunos pacientes pueden lograr
un intervalo libre de enfermedad prolongado con terapias locales como la
cirugía o la radioterapia. A pesar del papel dudoso, puede considerarse la
quimioterapia adyuvante en los pacientes con un buen estado general.
8. Carcinoma neuroendocrino de bajo grado. El tumor carcinoide
metastásico y los tumores de los islotes se consideran dentro de este
subgrupo. El tratamiento consiste en el uso de octreotida de acción
prolongada y terapia local cuando esté clínicamente indicado. En
determinados casos pueden usarse citotóxicos como la estreptozocina.
B. Pacientes no seleccionados. Con la excepción de pacientes de los subgrupos
favorables, la mayoría de los pacientes con COD se mantienen relativamente
resistentes a la quimioterapia, lo que indica que el pronóstico es muy
desfavorable. Aunque la mediana de supervivencia en los pacientes que
participan en estudios clínicos oscila entre 6 y 10 meses, los datos de la
población de registros tumorales documentan medianas de supervivencia de 2
a 3 meses en pacientes no seleccionados. Un modelo pronóstico propuesto
por el grupo de estudio francés se basó en una valoración del estado general
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) superior a 1 y cifras alteradas
de lactatodeshidrogenasa (LDH). Los pacientes con ninguno, uno o dos

571
 factores de riesgo tenían medianas de supervivencia de 10,8, 6 y 2,4 meses,
respectivamente (J Clin Oncol 2002;20:4679). Los pacientes con buen estado
general pueden beneficiarse de la quimioterapia. No ha surgido régimen
quimioterápico alguno como el tratamiento de elección, y el que se usa con
mayor frecuencia incluye una combinación de platino y un taxano (Tabla 33-
5). El papel de un tercer fármaco como la gemcitabina o el etopósido sigue
sin estar claro.

VI. GENERALIDADES. El COD metastásico es una entidad frecuente y supone el

2,3% de todos los casos de cáncer comunicados a la base de datos Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER) entre 1973 y 1987. Representa el
séptimo u octavo tipo de cáncer más habitual y la cuarta causa más frecuente de
muerte tanto en hombres como en mujeres. La mediana de edad en el momento
de la presentación es de aproximadamente 60 años y es ligeramente más
prevalente en los hombres.
La característica del COD es la aparición de metástasis antes de que el tumor
primario pueda detectarse. Estos tumores se caracterizan por diseminación
precoz, diseminación metastásica imprevisible y comportamiento muy agresivo.

LECTURAS RECOMENDADAS
Culine S, Kramar A, Saghatchian M, et al. Development and validation of a prognostic model to predict the
length of survival in patients with carcinoma of an unknown primary site. J Clin Oncol 2002;20:4679–
4683.
Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancers of unknown primary site: ESMO clinical practice guidelines for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011;22(Suppl 6):i64.
Kamposioras K, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Exploring the biology of cancer of unknown primary:

572
 breakthroughs and drawbacks. Eur J Clin Invest 2013;43:491.
Massard C, Loriot Y, Fizazi K. Carcinomas of an unknown primary origin—diagnosis and treatment. Nat Rev
Clin Oncol 2011;8:701.
Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, et al. Diagnostic and therapeutic management of cancer of unknown
primary. Eur J Cancer 2003;39:1990–2005.
Pavlidis N, Fizazi K. Cancer of unknown primary. Crit Rev Onc Hematol 2005;54:243–250.
Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2012;379:1428–1435.
Rubin BP, Skarin AT, Pisick E, et al. Use of cytokeratins 7 and 20 in determining the origin of metastatic
carcinoma of unknown primary, with special emphasis on lung cancer. Eur J Cancer Prev 2001;10:77–82.
Van De Wouw AJ, Jansen RLH, Speel EJM, et al. The unknown biology of the unknown primary tumor: a
literature review. Ann Oncol 2003;14:191–196.
Varadhachary R. Carcinoma of unknown primary: focused evaluation. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:1406.

573
CUIDADOS GENERALES DEL PACIENTE CON INFECCIÓN POR
EL VIH Y CÁNCER
I. GENERALIDADES. Aproximadamente el 20% de los pacientes con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desarrollan una neoplasia
maligna a lo largo de la vida y a menudo es la primera prueba de infección por
este virus. También es responsable del 28% de los fallecimientos de enfermos de
SIDA. Las neoplasias malignas más frecuentes en esta población son el linfoma
no Hodgkiniano, el sarcoma de Kaposi y el carcinoma anogenital. La incidencia
de otras neoplasias malignas también está aumentada en los pacientes infectados
por el VIH, como linfoma de Hodgkin (LH), cáncer de pulmón, mieloma
múltiple, tumores testiculares, carcinomas hepatocelulares (CHC) y sarcomas de
la infancia. La frecuencia de tumores malignos no definitorios de SIDA ha
aumentado significativamente en los últimos 15 años y se ha atribuido a la
expansión de la población infectada por el VIH y al envejecimiento. La mayoría
de estas neoplasias malignas se asocia a virus oncogénicos, como el virus de
Epstein-Barr (VEB), el virus del herpes humano 8 (VHH-8) y el virus del
papiloma humano (VPH). Cuando los recuentos de CD4 disminuyen por debajo
de 200 células/ml, los pacientes infectados por el VIH suelen presentar mayores
efectos secundarios con la quimioterapia. En este contexto es frecuente la
necesidad de modificar la posología farmacológica y retrasar algunas dosis. Es
frecuente que los médicos responsables tengan que realizar modificaciones
personalizadas de la posología en los pacientes con peor estado general.
Además, deben conocer cualquier interacción farmacológica del tratamiento
antirretroviral de gran actividad (HAART, highly active antirretroviral therapy)
con las terapias antitumorales y con los fármacos para tratamiento paliativo. Es
imprescindible la comunicación constante entre los oncólogos médicos, los
especialistas en enfermedades infecciosas y los radiooncólogos y oncólogos
quirúrgicos. La mejoría del estado nutricional puede minimizar la toxicidad y
acelerar la recuperación tras el tratamiento. La labor de los trabajadores sociales
es sumamente valiosa en estos pacientes, ya que a menudo atraviesan
dificultades económicas, sociales y personales.
II. ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS PARA LA INFECCIÓN POR EL VIH.
Deben plantearse en los pacientes que desconocen su infección por el VIH, pero
desarrollan una neoplasia maligna que aparece con más frecuencia en la
infección por este virus. Muchos pacientes con infección por el VIH desconocen

574
 sus factores de riesgo o niegan su existencia. Se recomienda realizar pruebas de
detección del VIH en todos los individuos que se presentan con linfomas B
agresivos, sarcoma de Kaposi o carcinomas anogenitales, así como en aquellos
con cualquier neoplasia maligna que tengan riesgo de infección por el VIH
superior a la media (p. ej., drogadictos, homosexuales o bisexuales, individuos
con un número elevado de compañeros sexuales y los que proceden de países
africanos, del sudeste asiático o de regiones del Caribe donde el VIH sea
especialmente prevalente). Estas personas deben poder acceder a los servicios de
asesoramiento adecuados antes y después de las pruebas. La prueba de detección
selectiva del VIH consiste en el análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas
(ELISA), que si es positivo, se confirma mediante inmunoelectrotransferencia
Western o análisis plasmático de ARN del VIH. Las pruebas de anticuerpos
frente al VIH rápidas son una alternativa aceptable al ELISA y su uso está muy
generalizado. Si el VIH se diagnostica coincidiendo con una de estas neoplasias
malignas, puede estar indicada la evaluación clínica adicional de la infección por
el virus. Durante el estudio de las neoplasias malignas asociadas al virus deben
determinarse el ARN del VIH plasmático y el valor de CD4. Sin embargo, es
importante saber que la quimioterapia puede ocasionar fluctuaciones importantes
en el recuento de CD4, de modo que puede no constituir un parámetro preciso
del estado inmunitario en algún momento en particular en el diagnóstico y
durante el manejo médico.
III. HAART. El tratamiento antirretroviral de gran actividad suele recomendarse
como terapia simultánea para la neoplasia maligna y, en algunos casos, como
profilaxis frente a infecciones oportunistas (IO). Aunque deben tenerse en cuenta
las interacciones farmacológicas y efectos secundarios excesivos, actualmente
hay pruebas suficientes como para respaldar la administración simultánea de
HAART en todos los pacientes infectados por el VIH-1.
A. Los regímenes de HAART consisten en el uso de, al menos, tres
antirretrovirales con inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la
transcriptasa inversa (zidovudina, didanosina; didesoxicitidina, estavudina,
lamivudina, abacavir y tenofovir emtricitabina) combinados con inhibidores
no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (nevirapina, delaviridina,
efavirenz, rilpivirina, etravirina) e inhibidores de proteasa (IP) (indinavir,
ritonavir, nelfinavir, saquinavir, amprenavir, lopinavir más ritonavir,
atazanavir, tipranvir, fosamprenavir y darunavir), inhibidores de la fusión (T-
20, maraviroc) o inhibidores de la integrasa (raltegravir, dolutegravir y
elvitegravir). Existen comprimidos en los que se combinan varios
nucleósidos, como Combivir® (zidovudina más lamivudina), Epzicom®
(lamivudina más abacavir), Trizivir® (zidovudina más lamivudina más
abacavir) o Truvada® (tenofovir más emtricitabina). Un régimen triple de
nucleósidos sin un inhibidor no nucleosídico, un IP o un inhibidor de la
integrasa o un inhibidor de la entrada no es apropiado. Los comprimidos
combinados que proporcionan combinaciones de HAART adecuadas son
Atripla® (efavirenz más tenofovir más emtricitabina), Complera® (rilpivirina

575
 más tenofovir más emtricitabina) y Stribild® (elvitegravir más cobicistat más
tenofovir más emtricitabina).
B. Los beneficios de la HAART consisten en una menor incidencia de
desarrollo de neoplasias malignas asociadas al VIH, sobre todo de linfoma
primario del SNC y sarcoma de Kaposi. Además, con la HAART, el inicio de
las neoplasias malignas se sitúa en un valor de CD4 más alto, mejora la
tolerancia a la quimioterapia con dosis completas, mejora las tasas de
respuesta y la duración de ésta y mejora la supervivencia durante el
tratamiento de la neoplasia. Los estudios farmacocinéticos han sugerido que
el metabolismo y el aclaramiento de varios fármacos quimioterápicos
citotóxicos no se ven afectados por el HAART, aunque sigue
recomendándose precaución cuando se utilizan dosis de quimioterapia altas,
como por ejemplo durante estudios de trasplante de células madre. Varios
antivirales son inductores, inhibidores o ambas cosas del citocromo Cyp3A4,
como los IP, elvitegravir (componente de Stribild) y, en menor medida, los
inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. De este modo,
pueden producirse interacciones con quimioterápicos dirigidos que también
son inhibidores o inductores de Cyp3A4 (p. ej., dasatinib, imatinib, nilotinib,
erlotinib, gefitinib, everolimus, sunitinib, sorafenib y pazopanib).
C. Entre las recomendaciones específicas para combinar HAART con
quimioterapia se encuentran evitar el análogo de nucleósidos zidovudina,
debido a la neutropenia y la anemia excesivas que provoca. Asimismo, el IP
atazanavir, que causa hiperbilirrubinemia en casi un tercio de los pacientes,
también puede resultar problemático cuando se utilizan antraciclinas o
alcaloides de la vinca. Algunos autores también han sugerido que los
regímenes de HAART, incluidos los IP, pueden asociarse a mayor
mielosupresión cuando se combinan con quimioterapia que aquellos en los
que no se administran IP, aunque este punto sigue siendo controvertido. Se
recomienda precaución al usar antirretrovirales asociados a neurotoxicidad
(p. ej., didanosina, estavudina y didesoxicitidina) junto con regímenes de
quimioterapia que incluyan alcaloides de la vinca, sobre todo en pacientes
con neuropatía asociada al VIH previa. Los IP suelen causar efectos
secundarios gastrointestinales. También hay que señalar que los inhibidores
nucleosídicos pueden provocar acidosis láctica, el abacavir puede provocar
reacción de hipersensibilidad multisistémica, la emtricitabina provoca en
ocasiones hiperpigmentación de palmas y plantas, la etravirina causa
exantema, la nevirapina puede ocasionar hepatotoxicidad y el efavirenz se
asocia a menudo a efectos adversos del sistema nervioso central. El
atazanavir, el lopinavir potenciado con ritonavir y el saquinavir se asocian a
una prolongación del intervalo QT, al igual que las antraciclinas, el trióxido
de arsénico, dasatinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib y tamoxifeno. Por tanto,
debido a la posibilidad de muerte súbita, estas combinaciones deben evitarse.
Los regímenes que toleran bien los pacientes no tratados previamente con
HAART que recibirán quimioterapia pueden ser Truvada® (300 mg de
tenofovir más 200 mg de emtricitabina) una vez al día con Sustiva® (600 mg)

576
 una vez al día, o Truvada® una vez al día con raltegavir (400 mg) dos veces
al día. El régimen inicial de elección basado en IP para pacientes no tratados
previamente con HAART consiste en ritonavir (100 mg) potenciado con
darunvair (800 mg) una vez al día con Truvada® una vez al día.
D. El inicio del tratamiento con HAART debe acompañarse de: pruebas
funcionales hepáticas; determinaciones basales de amilasa y lipasa, ya que
varios antirretrovirales (p. ej., didanosina) pueden causar pancreatitis; la
prueba de genotipo para VIH para identificar mutaciones con resistencia
farmacológica; determinaciones de glucemia en ayunas y perfil lipídico, ya
que los IP pueden ocasionar dislipidemias e intolerancia a la glucosa; pruebas
serológicas para sífilis, virus de las hepatitis A, B y C, análisis de
toxoplasmosis y citomegalovirus (CMV); pruebas para glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa en caso de que se necesite administrar dapsona; citología de
Papanicolau del cuello uterino, examen oftalmológico y cribado para VPH
anal o cervical, en caso de disponer de él; prueba cutánea de tuberculina,
radiografía de tórax y electrocardiograma, ya que el VIH puede asociarse a
miocardiopatía. También debe considerarse la vacunación contra la gripe
(influenza estacional y H1V1), las hepatitis A y B y contra Streptococcus
pneumoniae.
E. El tratamiento óptimo del paciente infectado por el VIH debe realizarse en
colaboración con el especialista en enfermedades infecciosas. Durante el
tratamiento activo, hay que evaluar los valores repetidos de ARN del VIH y,
tras la conclusión del tratamiento, debe realizarse recuento de CD4 y del
ARN del VIH.
IV. PROFILAXIS PARA LAS INFECCIONES OPORTUNISTAS (IO).
También está indicada en pacientes con recuento de CD4 disminuido. Como la
quimioterapia también puede afectar temporalmente al recuento de CD4, se ha
sugerido ampliar las recomendaciones de la profilaxis de IO a los pacientes
tratados con quimioterapia. Así, si se prevé que el recuento de CD4 disminuirá
por debajo de 200 células/mm3, se recomienda administrar profilaxis para la
neumonía por Pneumocystis jiroveci con bacitracina, tres veces por semana, o
dapsona o atovacuona en los pacientes alérgicos. Si se prevé que el recuento de
CD4 va a disminuir por debajo de 50/mm3, también estará indicada la profilaxis
para Mycobacterium avium intracellulare (MAI) con azitromicina semanal. En
los individuos con IO previas, con un recuento de CD4 por encima de estos
valores de corte y en los que se ha suspendido la profilaxis antibiótica, puede
estar indicada la reanudación de la profilaxis antibiótica simultáneamente con
quimioterapia. También se recomienda una atención especial para evaluar los
posibles signos clínicos de IO en el paciente VIH positivo que recibe
quimioterapia del modo siguiente: cualquier recuento de CD4: candidiasis oral o
esofágica, micobacterias como tuberculosis, neumonías bacterianas,
histoplasmosis o coccidioidomicosis; CD4 < 100: MAI, toxoplasma, encefalitis,
y CD4 < 50: retinitis, neumonitis o colitis por CMV o leucoencefalopatía
multifocal progresiva.

577
V. EVALUACIÓN DE LA ANEMIA EN EL PACIENTE VIH POSITIVO CON
UNA NEOPLASIA MALIGNA. Hay que tener en cuenta causas diferentes a la
quimioterapia o los antirretrovirales, entre las que se deben incluir causas que
disminuyan la eritropoyesis, como: fármacos (p. ej., trimetoprima-sulfametoaxol,
ganciclovir y dapsona; carencias nutricionales de hierro, folato o vitamina B12;
efectos del VIH incontrolado sobre las células del estroma de la médula ósea;
infecciones oportunistas (p. ej., parvovirus, micobacterias típicas o atípicas o
histoplasmosis) y procesos previos (p. ej., drepanocitosis o talasemia). Por otro
lado, también deben considerarse causas de pérdida de eritrocitos como:
hemólisis secundaria a púrpura trombocitopénica trombótica, déficit de glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, anemia hemolítica autoinmunitaria o hemólisis
inducida por fármacos; hemorragia digestiva que puede complicar un linfoma,
un sarcoma de Kaposi (SK) o infecciones entéricas por CMV, Candida o
parásitos; hiperesplenismo asociado a infección, linfoma o cirrosis que puede
complicar las infecciones por los virus de la hepatitis B o C.
VI. EVALUACIÓN DE LA NEUTROPENIA EN PACIENTES VIH
POSITIVOS CON UNA NEOPLASIA MALIGNA. Se deben considerar aquí
otras posibles causas aparte de la quimioterapia o los antirretrovirales, entre ellas
causas de disminución de la mielopoyesis por fármacos (p. ej., ganciclovir,
trimetoprima-sulfametoxazol, pentamidina, rifabutina y dapsona), carencias
nutricionales (p. ej., déficit de folato o vitamina B12), infecciones (p. ej.,
infección por VIH no controlada, micobacterias típicas o atípicas, histoplasma) o
afectación de la médula ósea por la neoplasia maligna (p. ej., linfoma, mieloma
múltiple). En la neutropenia autoinmunitaria o en el hiperesplenismo puede
aumentar la pérdida de neutrófilos. Se ha demostrado que la administración de
factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) es segura y eficaz en
los pacientes infectados por el VIH, aunque sigue existiendo controversia acerca
del uso del factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-
CSF), ya que puede potenciar la replicación del VIH en los macrófagos.
VII. EVALUACIÓN DE LA TROMBOCITOPENIA EN EL PACIENTE VIH
POSITIVO CON UNA NEOPLASIA MALIGNA. Se deben tener en cuenta
otras causas aparte de la quimioterapia y los antirretrovirales. Entre las causas de
disminución de la trombopoyesis se encuentran: fármacos (p. ej., trimetoprima-
sulfametoxazol, pirimetamina, ganciclovir, fluconazol y claritromicina);
carencias nutricionales (p. ej., folato, vitamina B12); infecciones (p. ej., infección
por el VIH no controlada, micobacterias, histoplasma o Bartonella henselae);
afectación de la médula ósea por el linfoma. Las causas de disminución de la
supervivencia de las plaquetas son: púrpura trombocitopénica inmunitaria
secundaria a infección por el VIH o procesos autoinmunitarios; púrpura
trombocitopénica trombótica e hiperesplenismo.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES (DLBCL)

ASOCIADOS AL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA (SIDA)

578
 I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. Los linfomas no Hodgkinianos (LNH) son 100-200 veces más frecuentes en
las personas VIH positivas que en la población general y aparecen en el 5-
10% de los individuos infectados por el virus. El DLBCL (diffuse large B-
cell lymphoma) asociado al VIH representa aproximadamente el 5% de todos
los casos de DLBCL en Estados Unidos. Los linfomas asociados al SIDA son
generalmente neoplasias malignas agresivas de linfocitos B que se
manifiestan a cualquier edad y que pueden presentarse con afectación
extraganglionar en más del 60% de los individuos.
B. La anamnesis pertinente debe incluir el estado general, la duración de la
infección por el VIH, el tratamiento de las infecciones oportunistas (IO) y el
régimen antirretroviral actual.
C. Los síntomas B, como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso > 10% del
peso corporal normal, son sumamente frecuentes, pero sólo deben atribuirse
al linfoma asociado al SIDA una vez descartadas las IO. También puede
observarse cansancio extremo causado por la afectación de la médula ósea.
D. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede ser asintomático o
asociarse a dolor o síntomas obstructivos. Debe distinguirse de la
linfadenopatía generalizada persistente (LGP) secundaria a la replicación del
VIH o a otras IO asociadas al SIDA. La esplenomegalia es frecuente y puede
guardar relación con la causa de las adenopatías.
E. La afectación gastrointestinal en forma de anorexia, náusea, vómito,
hemorragia, cambios en los hábitos intestinales u obstrucción ocurre en el 10-
25% de los pacientes. La ictericia y las molestias abdominales pueden
deberse a afectación linfomatosa hepática o pancreática.
F. La afectación del SNC o meníngea que produce crisis comiciales, trastornos
del estado mental y defectos neurológicos aparece en el 10-30% de los
pacientes. Hay que considerar otras causas de defectos neurológicos en esta
población de pacientes, como la encefalopatía asociada al VIH.
G. Los derrames pleurales o pericárdicos pueden provocar disnea y molestias
torácicas.
H. La exploración física debe consistir en el examen meticuloso y en
mediciones de las adenopatías, del bazo y del hígado. Los exámenes
pulmonar y cardíaco pueden revelar la presencia de derrames pleurales o
pericárdicos. Hay que realizar un examen neurológico a fondo para
determinar la presencia de meningismo o defectos neurológicos focales.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Anatomía patológica. El diagnóstico definitivo del LNH asociado al SIDA
se determina mediante la identificación del linfoma en las biopsias
ganglionares o de otros tejidos (médula ósea, líquido cefalorraquídeo [LCR],
líquido pleural e hígado) en un individuo infectado. El DLBCL se caracteriza
por grandes células no escindidas que suelen expresar el marcador de la
superficie celular de linfocitos pan-B, CD20, y el antígeno común linfocitario
CD45, pero no CD3. El factor de transcripción Bcl-6 se expresa en el subtipo

579
 centroblástico, pero no en el inmunoblástico. Por el contrario, el subtipo
inmunoblástico se caracteriza típicamente por la expresión de CD138, así
como por la proteína 1 de membrana latente (LMP-1, latent membrane
protein) de VEB. El DLBCL centroblástico parece originarse en el centro
germinal (CG), mientras que el DLBCL inmunoblástico es un linfoma post-
CG. El DLBCL del tipo pseudolinfocítico B del CG debe considerarse
cuando CD10 se expresa en > 30% de las células tumorales malignas o si las
células son CD10−, BCL6+ e IRF4/MUM1−. El resto se consideran de los
tipos B activado o del tipo no CG. La citogenética o la FISH (hibridación in
situ con fluorescencia) deben llevarse a cabo en las translocaciones MYC, ya
que estas variantes tienen una evolución peor con el tratamiento CHOP.
B. Pruebas de laboratorio. El hemograma completo puede revelar la presencia
de anemia, leucopenia o trombocitopenia, incluso aunque no exista afectación
medular. La bioquímica sérica puede poner de relieve anomalías en las
pruebas funcionales hepáticas, elevación de lactatodeshidrogenasa (LDH),
calcio o ácido úrico. Durante el tratamiento también deben monitorizarse los
valores de electrólitos y creatinina.
C. Radiología/procedimientos
1. Tomografía computarizada (TC): es necesario realizar TC de tórax,
abdomen y pelvis, además de TC o RM cerebral, para determinar el
estadio de los LNH asociados al SIDA. Se debe prestar una atención
especial a las adenopatías mesentéricas, una localización que no suele
estar afectada por LGP (linfadenopatía persistente generalizada).
2. PET: suele ser útil para distinguir una adenopatía secundaria a un
linfoma, que generalmente muestra una captación significativa de
fluorodesoxiglucosa (FDG), de la asociada a la LGP o las IO, que
muestran una captación de FDG menos intensa. Otra alternativa útil para
este fin es la gammagrafía con galio. La PET o la gammagrafía con galio
son útiles para detectar enfermedad residual después del tratamiento y
para distinguir la fibrosis del tumor refractario.
3. Aspiración y biopsias de médula ósea: ponen de relieve la afectación de
la médula ósea en aproximadamente el 20% de los pacientes y pueden
asociarse a un aumento del riesgo de afectación del SNC.
4. Punción lumbar: el LCR debe enviarse para su examen citológico. El
recuento de células y la proteinorraquia pueden ser normales o estar
elevados, mientras que los valores de glucosa pueden ser bajos. El análisis
del LCR mediante citometría de flujo para el ADN del VEB mediante la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede predecir una meningitis
linfomatosa.
D. Sistema de estadificación de Ann Arbor: este sistema de estadificación
para los LNH también se usa en los LNH asociados al SIDA. Entre los
factores pronósticos que se correlacionan con escasa supervivencia en los
pacientes con LNH asociado al SIDA se encuentran: enfermedad en estadio
IV, índice de Karnofsky menor del 70%, recuento de CD4 < 100/mm3,

580
 elevación de LDH y antecedentes de IO antes del diagnóstico del linfoma.
III. TRATAMIENTO
A. m-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida,
vincristina y dexametasona): se usaba en los pacientes con DLBCL asociado
a SIDA en la era previa al HAART. En un régimen con dosis bajas, lograba
remisiones completas en el 41% de los casos y una mediana de supervivencia
de 35 semanas, mientras que m-BACOD en dosis estándar con GM-CSF
lograba un 52% de remisiones completas con mediana de supervivencia de 31
semanas y más efectos secundarios de grado 3 (70% frente a 51%). Desde la
demostración en la población VIH-negativa de que m-BACOD tenía la
misma eficacia que CHOP, el primero ha dejado de usarse de forma
sistemática en el DLBCL asociado a SIDA.
B. CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona): administrado
en las mismas dosis que en la población VIH-negativa junto con HAART y
G-CSF es un régimen idóneo y eficaz (J Clin Oncol 2001;19:2171). En un
estudio no aleatorizado, este tratamiento lograba una tasa de respuesta
completa (RC) del 30% cuando se administraba en dosis bajas y del 48%
cuando se administraban las dosis completas. La quimioterapia no afectaba
de forma adversa a la actividad del HAART. Además, el HAART con un IP
(inhibidor de proteasa), indinavir, no tenía efecto alguno sobre el
aclaramiento de doxorrubicina y sólo disminuía el aclaramiento de
ciclofosfamida por factor de 1,5, lo que no se traducía en neutropenia
excesiva.
C. R-CHOP no era significativamente más eficaz que CHOP en el LNH
asociado a SIDA (tasas de RC del 58% y el 47%, respectivamente) en un
estudio, pero era considerablemente más tóxico (efectos secundarios graves
asociados al tratamiento del 14% y el 2%). En este estudio aleatorizado, el
aumento de la mortalidad con R-CHOP comparado con CHOP se debía
fundamentalmente a causas infecciosas, sobre todo en pacientes con
recuentos de linfocitos CD4 <50/mm3. Sin embargo, estudios clínicos
posteriores con profilaxis antibiótica a base de quinolonas en pacientes con <
100 CD4/mm3 obviaban esta complicación. Por otra parte, en un metaanálisis
de estudios con diferentes formas de quimioterapia, con o sin rituximab, se
demostró una disminución del riesgo de recurrencia de linfoma y de la
mortalidad de cualquier etiología al añadir rituximab a la quimioterapia
combinada (Blood 2013;122:3251).
D. CDOP (ciclofosfamida, doxorrubicina liposomal, vincristina y prednisona):
combinado con rituximab logró una RC del 47% en un estudio de 40
pacientes.
E. Régimen EPOCH en infusión ajustado a la dosis (DA) (etopósido,
prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina): con factor de
crecimiento lograba remisión completa del 74% en 39 pacientes, con una
supervivencia libre de enfermedad del 60% a los 53 meses. En este estudio
clínico, se suspendieron los antirretrovirales durante la quimioterapia, y tras

581
 la reinstauración del HAART el recuento de CD4 se recuperó a los 12 meses
y la carga vírica disminuyó por debajo del valor basal a los 3 meses. Algunas
características importantes de este régimen son que utiliza 5 días de
prednisona oral (60 mg/m2/día), infusión de 4 días de etopósido (50
mg/m2/día), vincristina (0,4 mg/m2/día hasta un total de 2 mg) y
doxorrubicina (10 mg/m2/día) y ciclofosfamida el día 5, seguido de G-CSF o
Neulasta® (pelfilgastrim). En el ciclo 1 la dosis de ciclofosfamida es de 375
mg/m2 en pacientes con CD4 < 100 y de 750 mg/m2 en pacientes con CD4 ≥
100. En los ciclos siguientes, la dosis de ciclofosfamida se incrementaba en
187 mg/m2 en cada ciclo hasta un máximo de 750 mg/m2 si no había
aparecido neutropenia o trombocitopenia de grado 3 o 4, y se disminuía en
187 mg/m2 en cada ciclo en caso de que se hubiesen producido dichas
complicaciones. Así pues, es necesaria la monitorización del hemograma
completo los días 8, 10 y 12 de cada ciclo como guía para el tratamiento
posterior. La administración simultánea de rituximab más EPOCH logró RC
del 73% en un estudio, con una supervivencia libre de progresión (SLP) a los
5 años y una supervivencia global del 84% y el 68%, respectivamente, en
otro estudio.
F. Régimen de un ciclo breve de EPOCH-RR: incluye la administración de
rituximab los días 1 y 5 de cada ciclo. Para establecer el número de ciclos del
tratamiento, debe volverse a determinar el estadio de cada paciente con TC y
FDG-PET después del segundo ciclo de tratamiento y después de cada ciclo,
hasta alcanzar la RC o lograr que no disminuya más el tamaño tumoral. Los
criterios para detener el tratamiento tras un mínimo de tres ciclos de
tratamiento es que la reducción de los productos tumorales bidimensionales
sea menor del 25% comparado con la TC provisional previa y que los valores
de captación estandarizados en la FDG-PET hayan disminuido al menos un
50% en comparación con la FDG-PET previa al tratamiento. Con un
seguimiento de 5 años, la SLP y la supervivencia global fue del 84% y el
68%, respectivamente, y el 79% de los individuos sólo necesitó tres ciclos de
tratamiento.
G. CDE (ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido): es un régimen de infusión
alternativo que ha logrado tasas de RC del 46-86%, pero con neutropenia y
trombocitopenia de grado 3 o 4 del 75% y el 55%, respectivamente.
H. ACVBP (doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina y
prednisolona): es un régimen intensivo alternativo que se usa sobre todo en
Europa. En un estudio, la supervivencia global a los 5 años fue del 51% en
los pacientes con pronóstico favorable.
I. Las indicaciones para la profilaxis del SNC en el DLBCL asociado al SIDA
no están bien definidas. Se ha sugerido que la afectación de la médula ósea
aumenta a medida que lo hace la probabilidad de afectación del SNC así
como la afectación paravertebral, paranasal, epidural, testicular o sistémica
generalizada. Cuando se administra profilaxis para el SNC, suelen
recomendarse 4 semanas de tratamiento de citarabina intratecal (50 mg) o

582
 metotrexato (12 mg).
J. La meningitis linfomatosa debe tratarse con citarabina intratecal o
metotrexato, 2 a 3 veces por semana a través de un reservorio Omaya hasta
que el LCR esté limpio de células malignas y, a continuación, semanalmente
durante 4 semanas y posteriormente mensualmente. La duración del
tratamiento todavía no está bien definida, pero suele administrarse a lo largo
de 6-12 meses. Una alternativa es la administración de citarabina liposomal
(Depocyt®) con un ciclo de 5 días de decadron (dexametason) 4 mg dos
veces al día con cada tratamiento, en las semanas 1 y 3 para inducción, en las
semanas 5, 7, 9 y 13 para la consolidación y en las semanas 17, 21, 25 y 29
para el mantenimiento. En los pacientes que no responden a la quimioterapia
intraventricular pueden realizarse estudios de flujo del LCR tras la instilación
de un radioisótopo para identificar posibles bloqueos.
K. La radioterapia puede administrarse con fines citorreductores, en lesiones
del SNC que aumentan rápidamente de volumen o que comprimen órganos o
como consolidación en pacientes con un linfoma localizado después de la
quimioterapia.
L. La duración del tratamiento de primera línea para el DLBCL asociado al
SIDA debe ser de 3 a 8 ciclos, salvo que existan efectos secundarios
importantes o progresión del linfoma. Debe constar de 1-2 ciclos tras la
consecución de la RC. En los pacientes con enfermedad en estadio I y
características pronósticas favorables, el tratamiento adecuado consiste en
tres ciclos de tratamiento seguidos de radioterapia del campo afectado.
M. Los regímenes de quimioterapia de rescate para los linfomas asociados al
SIDA no son muy eficaces (tasas de respuesta del 10-25%) ya que en la
mayoría de los pacientes recae en pocos meses, como en la población VIH-
negativa. Estos regímenes consisten en rituximab con etopósido y una dosis
elevada de arabinósido de citosina y cisplatino (ESHAP), mitoguazona o una
combinación de etopósido, mitoxantrona y prednimustina. El uso de
rituximab con ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) es una elección
razonable para un régimen de rescate, pero aún no se han publicado estudios
en pacientes con SIDA. Existe poca experiencia publicada con dexametasona,
cisplatino, citarabina (DHAP), mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido
(MINE) o con regímenes de carmustina, etopósido, citarabina, melfalán
(miniBEAM) en esta población de pacientes.
N. El trasplante autólogo de células madre también se ha usado en los
linfomas recurrentes o refractarios asociados al SIDA, sobre todo en la era
del HAART. En los pacientes con buen estado general, sin afectación
inmunitaria grave, las obtenciones de células madre tuvieron éxito en el 80-
100% de los casos y los fracasos del injerto fueron inusuales. En esos
estudios se ha documentado la existencia de supervivientes a largo plazo,
pero el número de pacientes de cada serie sigue siendo escaso. En uno de
ellos, con 68 pacientes procedentes de 20 instituciones, incluyendo 16
pacientes en su primera RC y 44 con más de una RC, remisión parcial o

583
 recaída sensible a quimioterapia, y en 8 pacientes con enfermedad resistente a
quimioterapia, la mortalidad sin recaída fue del 30% a los 24 meses. Hasta la
fecha sólo se han publicado artículos anecdóticos sobre el uso de trasplantes
alogénicos en individuos infectados por el VIH.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones de la enfermedad. Los tumores de crecimiento rápido
pueden comprometer las vías respiratorias y otros órganos vitales. Puede
aparecer disfunción hepática significativa, hipercalcemia y recaídas del SNC.
Las infecciones oportunistas y otras enfermedades asociadas al SIDA son
causas de morbimortalidad en los pacientes con LNH asociados al SIDA; por
tanto, la profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii y otras
micobacterias debe mantenerse durante el tratamiento del linfoma activo, si
está indicado.
B. Complicaciones del tratamiento
1. La quimioterapia linfocitotóxica puede disminuir el número de CD4 y el
recuento total de linfocitos, aumentando el riesgo de mielosupresión grave
y de infecciones. Las posibles interacciones con la quimioterapia y el
HAART pueden ocasionar efectos secundarios importantes e inesperados
que pueden obligar a retrasar o reducir la dosis, comprometiendo
posiblemente el tratamiento óptimo contra el linfoma.
2. La quimioterapia intratecal puede causar aracnoiditis química que es
relativamente aguda, déficit neurológicos subagudos que aparecen en días
o semanas o encefalopatía crónica que aparece en semanas o meses.
3. La miocardiopatía puede aparecer después de la administración de
doxorrubicina, sobre todo en pacientes que reciben dosis acumuladas de
más de 550 mg/m2, pero puede aparecer con dosis acumuladas menores en
pacientes que recibieron radioterapia torácica o en los que padecen otros
trastornos cardíacos, como la miocardiopatía asociada al VIH.
4. La reactivación de virus es una posible complicación de los tratamientos
basados en rituximab, sobre todo VHB, VHC y el virus de John
Cunningham (JVC). La monitorización de los valores de VHB y VHC
durante el tratamiento está indicada en los individuos con infecciones
persistentes crónicas. Se recomienda tratamiento antiviral en los pacientes
con VHB positivo de alto riesgo.
V. SEGUIMIENTO. Durante el tratamiento, debe obtenerse la anamnesis, la
exploración física, el hemograma completo, el perfil bioquímico y el valor de
LDH antes de iniciar cada ciclo terapéutico y cuando esté indicado por la clínica.
Con el DA-EPOCH-R se necesitan determinaciones más frecuentes del
hemograma completo para que sirvan de guía para el ciclo siguiente. Tras
concluir el tratamiento, en los pacientes con remisión completa es preciso
realizar seguimientos y estudios de laboratorio cada 1-3 meses durante 1 año,
cada 2-4 meses durante el segundo año y luego cada 3-6 meses. Las TC suelen
realizarse cada 3-6 meses durante 2 años. Es importante recordar que estos
pacientes corren riesgo de sufrir recaídas de sus LNH asociados al SIDA o de

584
 desarrollar un segundo LNH asociado al SIDA.
VI. GENERALIDADES
A. La infección por VEB ocurre en cerca del 50% de los DLBCL asociados al
SIDA. En estos casos, se expresan antígenos de latencia de tipo 3, como los
antígenos del VEB 1 y 2 (EBNA-1 y 2), proteínas latentes (PL) 3A y 3C, así
como la proteína de membrana latente 1 (LMP-1). Las tinciones
inmunohistoquímicas para la LMP-1 o la hibridación in situ para el ARN
asociado al VEB (EBER) suele usarse para identificar el VEB en las muestras
anatomopatológicas.
B. La inducción del antígeno crónico de la expansión policlonal de linfocitos
B y la desregulación de citocinas (sobre todo de las interleucinas 6 y 10)
durante la infección por el VIH también pueden contribuir a la
transformación.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. Los estudios actuales del
DLBCL asociado al SIDA están evaluando: 1) la combinación de vorinostat con
quimioterapia DA-EPOCH-R como tratamiento de primera línea, 2) la seguridad
y la eficacia de la actividad antitumoral de bortezomib combinado con R-ICE en
individuos con enfermedad recurrente o refractaria y 3) la seguridad y la
actividad de DA-EPOCH con o sin rituximab en el linfoma difuso de células
grandes B con c-Myc positivo. En los estudios futuros se comparará CHOP con
quimioterapia oral con tratamiento antirretroviral simultáneo en pacientes con
linfoma asociado al VIH en el África subsahariana y se evaluará el ibrutinib en
pacientes con LNH de linfocitos B recurrente o refractario o en el tratamiento de
primera línea en combinación con quimioterapia. Existe también un interés
considerable en examinar los efectos del trasplante alogénico de células madre,
con o sin células sin CCR5 en reservorios de VIH.

LINFOMAS DE TIPO BURKITT ASOCIADOS AL SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma de tipo Burkitt (LB) supone el 15-
40% de los casos de LNH asociados a SIDA. El LB asociado al SIDA supone
aproximadamente el 20% de todos los casos de LB en Estados Unidos. Las
manifestaciones de los pacientes con este linfoma son similares a las de los
pacientes VIH negativos en cuanto a histología, etapas clínicas de la enfermedad
y proporción de afectación de la médula ósea y el SNC.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN. La anatomía patológica
del LB asociado al SIDA se caracteriza por una población de linfocitos pequeños
no escindidos, que muestran típicamente un aspecto en «cielo estrellado» y un
patrón de crecimiento cohesivo, si bien pueden observarse variantes atípicas con
células de tamaño medio con diferenciación plasmocitoide o con pleomorfismo
nuclear. Las células tumorales son generalmente CD10+ y CD20+ y suelen
expresar proliferación del antígeno Ki67 en casi el 100% de las células malignas,
factor de transcripción Bcl-6 y, con menos frecuencia, proteína antiapoptótica
Bcl-2. Estos tumores se clasifican como linfomas de alto grado. Pueden usarse

585
 estudios citogenéticos y diagnósticos moleculares para confirmar la presencia de
la translocación 8;14 o la localización variante 2;8 o 8;22, y todas ellas suponen
una translocación de myc con un locus de inmunoglobulina.
III. TRATAMIENTO
A. CHOP: este tratamiento se usó en el LB asociado al SIDA antes del
desarrollo del HAART y las respuestas eran parecidas a las de los DLBCL
asociados al SIDA. Sin embargo, con el HAART, el LB asociado al SIDA
puede tener peor pronóstico que el DLBCL asociado al SIDA cuando se trata
de forma similar, lo que sugiere la necesidad de un tratamiento más radical en
este contexto.
B. R-hiper-CVAD: es un régimen de ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina,
dexametasona y rituximab hiperfraccionado, que se administra en ciclos
alternativos con dosis altas tanto de arabinósido de citosina como de
metotrexato, seguido de ácido folínico durante un total de ocho ciclos. La
profilaxis antibiótica se realiza con una quinolona, fluconazol y
valganciclovir, junto con regímenes profilácticos convencionales para la
neumonía por Pneumocystis jirovecii, MAI y CMV, cuando esté indicado. En
un estudio monocéntrico, 9 de 11 pacientes lograron RC y 1 RP. En todos los
pacientes se producía mielosupresión de grado 3 o 4, así como fiebre o
infección durante el 35% de los ciclos de quimioterapia. En 6-7 pacientes a
los que se les administró HAART junto con quimioterapia la RC se mantuvo
durante una mediana de 29 meses.
C. R-CODOX-M/IVAC (ciclofosfamida, doxorrubicina, dosis altas de
metotrexato/ifosfamida, etopósido y dosis altas de citarabina): se usó para el
tratamiento de 14 pacientes VIH positivos, de los que el 63% logró RC, con
una supervivencia libre de enfermedad a los 2 años del 60%. Los efectos
secundarios de grado 3 o 4 consistieron en anemia (100%), neutropenia
(88%), trombocitopenia (75%), mucositis (75%), fiebre neutropénica (63%),
sepsis (38%), neuropatía (38%) y nefrotoxicidad (24%). En un estudio de 34
pacientes con LB asociado a SIDA tratados con R-CODOX-M/IVAC, la
supervivencia global al año era del 83%.
D. DA-EPOCH-R: se utilizó en 30 pacientes con LB, incluyendo 13 con LB
asociado a SIDA, que recibieron 3-6 ciclos de tratamiento, incluyendo 1 ciclo
después de lograr la remisión completa, alcanzando SLP y supervivencia
global en 12 de los 13 pacientes durante una mediana de seguimiento de 36
meses (New Engl J Med 2013;369:1915). La tolerancia de este régimen es
bastante mejor que con R-Hiper-CVAD o R-CODOX-M/IVAC.
E. Quimioterapia intratecal profiláctica: se realiza con metotrexato o
arabinósido de citosina; debe administrarse a todos los pacientes con LB
asociado a SIDA, generalmente durante 4-6 semanas en pacientes sin
citología positiva en el LCR.
IV. COMPLICACIONES. Los riesgos de mielosupresión, síndrome de lisis
tumoral y neurotoxicidad son mayores para los pacientes con LB asociado a
SIDA que reciben tratamientos más intensivos, como R-Hiper-CVAD o R-

586
 CODOX-M/IVAC, que en los pacientes con DLBCL asociado a SIDA a los que
se administra R-CHOP.
V. SEGUIMIENTO. Es el mismo que el que se ha descrito para los pacientes con
DLBCL asociado a SIDA.
VI. GENERALIDADES. El LB asociado a SIDA está relacionado con infección
por VEB en el 80% de los casos. Sin embargo, el patrón de latencia difiere del
descrito para el DLBCL asociado a SIDA, con expresión de EBNA-1, pero no de
LMP1 o EBNA2. Como sucede en el LB no asociado al VIH, siempre hay
translocaciones entre genes de inmunoglobulinas y myc. También es prevalente
la inactivación mutacional de la proteína supresora tumoral p53.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. Está previsto un estudio de
confirmación de los resultados con DA-EPOCH-R para el LB asociado a SIDA.

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

ASOCIADO AL SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA
ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma primario del sistema nervioso central
(PCNSL, primary central nervous system lymphoma) suele presentarse en
personas con inmunodepresión grave y recuentos de CD4 menores de 50/mm3.
Este tipo de linfoma representa cerca del 13% de todos los casos de PCNSL en
Estados Unidos. Por tanto, con la generalización del HAART, la incidencia de
PCNSL asociado a SIDA ha disminuido significativamente. Los síntomas de
presentación típicos son confusión, pérdida de memoria, letargo o signos
neurológicos focales. Los pacientes pueden debutar también con crisis
comiciales, cefalea, pérdida de memoria o demencia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El diagnóstico diferencial incluye linfomas sistémicos con afectación del
SNC, toxoplasmosis, encefalopatía por el VIH, leucoencefalopatía multifocal
progresiva y otras infecciones asociadas a virus, hongos o micobacterias.
Algunos investigadores han sugerido que en los pacientes con pruebas
serológicas de exposición previa a toxoplasma podría estar indicada la
administración de un ciclo de 14 días de tratamiento antitoxoplasmosis para
evaluar la respuesta. Sin embargo, dada la disponibilidad de otras
modalidades diagnósticas, esta estrategia rara vez se utiliza en la actualidad y
la demora en el tratamiento con esta estrategia puede ser potencialmente
peligrosa.
B. El estudio diagnóstico debe constar de TC de tórax, abdomen y pelvis para
descartar un linfoma sistémico. La PET corporal podría estar indicada en
casos concretos. Si los resultados de estas tomografías son negativos, no está
clara la necesidad de una biopsia de médula ósea, ya que el rendimiento de
los resultados positivos en este contexto puede ser muy escaso. Los pacientes
deben someterse a un examen oftalmológico con lámpara de hendidura para
descartar un linfoma intraocular simultáneo.

587
 C. La RM o la TC cerebrales muestran típicamente afectación multifocal. Sin
embargo, las lesiones son característicamente de mayor tamaño y menos
numerosas que las asociadas a la encefalitis por Toxoplasma. Las lesiones
pueden tener refuerzo anular y a menudo se asocian a edema y desviación de
las estructuras cerebrales normales, y pueden observarse en cualquier
localización encefálica.
D. La PET o tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT,
single-photon emission computer tomography) son útiles para distinguir el
PCNSL de otras lesiones cerebrales asociadas al VIH, como la
toxoplasmosis, que puede mostrar menos captación de FDG.
E. La biopsia cerebral es la prueba de referencia para el diagnóstico, aunque la
localización del tumor y otros factores pueden imposibilitar este
procedimiento. Las biopsias cerebrales estereotácticas guiadas por TC pueden
lograr rendimientos diagnósticos con morbilidad aceptable, comparable a la
de la biopsia cerebral abierta.
F. La PCR del VEB en LCR es una prueba sensible (80%) y específica (99%)
para el PCNSL asociado a SIDA, ya que la infección por el VEB se asocia
uniformemente a este proceso. En los pacientes con PCR positiva para el
VEB en el LCR y con PET o SPECT con captación intensa en la lesión
cerebral puede obviarse la biopsia. La anatomía patológica es típicamente
un linfoma difuso de células grandes B, normalmente del tipo
inmunoblástico, con distribución angiocéntrica.
III. TRATAMIENTO. El tratamiento del PCNSL también debe incluir HAART, ya
que mejora notable-mente la supervivencia.
A. La radioterapia cerebral total aislada se usaba en la era previa al HAART,
ya que la mediana de la supervivencia de los pacientes que acudían con
PCNSL era de sólo 1-3 meses como consecuencia de infecciones oportunistas
(IO). Normalmente, se usaban 4 000 cGy en fracciones de 267 cGy cada una.
La irradiación craneal aislada logra una tasa de regresión tumoral del 53% y
ligera mejoría de la supervivencia si se compara con los individuos no
tratados. Dada la naturaleza multifocal del PCNSL asociado a SIDA, la
radiación debe dirigirse hacia todo el encéfalo y a los campos meníngeos
hasta la altura de la segunda vértebra cervical, sin irradiación vertebral. En
los pacientes con un estado general deficiente, con inmunodepresión intensa
y en los pacientes con infección por VIH multirresistente, puede ser el
tratamiento más conveniente. Los estudios de autopsia demostraban que los
pacientes que no recibieron radioterapia fallecían como consecuencia de la
progresión del linfoma, mientras que los que sí la recibían lo hacían a
consecuencia de IO.
B. Metotrexato en dosis altas (2,5-3,5 g/m2 cada 14 días) con rescate con ácido
folínico lograba una RC del 50%, una mediana de supervivencia global de 10
meses y mejoría en la calidad de vida. En los pacientes con buen estado
general, sin inmunodepresión grave y que responden al tratamiento con
HAART puede ser apropiado un régimen de quimioterapia con dosis altas de

588
 metotrexato, seguido de irradiación craneal, como en la población con
PCNSL y VIH negativo. Sin embargo, en estudios recientes se ha puesto en
duda la necesidad de irradiación craneal en los pacientes que logran la
remisión completa con quimioterapia. El tratamiento con dosis altas de
metotrexato exige la monitorización meticulosa de los valores de este
fármaco y ajustar las dosis de ácido folínico si se observa un retraso en la
eliminación del metotrexato. Este último no debe usarse en individuos con
acumulación de líquido en el tercer espacio.
C. Las dosis altas de arabinósido de citosina añadidas a las dosis altas de
metotrexato mejoraban las tasas de respuesta en el PCNSL VIH-negativo en
dos estudios aleatorizados a pequeña escala en fase 2, aunque las tasas de
mielosupresión y de infecciones neutropénicas eran mayores.
D. Los corticoides se usan para limitar el edema, pero no está clara su
influencia sobre la supervivencia.
E. El rituximab desempeña un papel en los linfomas del SNC que no se asocian
a SIDA cuando se administra por vía sistémica, pero son anecdóticas las
publicaciones para su uso en el PCNSL asociado a SIDA. La administración
de rituximab por vía intratecal sigue en fase experimental.
F. Otros fármacos (p. ej., temozolomida, topotecán, procarbazina, vincristina
ifosfamida) y el trasplante de células madre siguen evaluándose en el PCNSL
asociado a SIDA.
IV. COMPLICACIONES
A. Las complicaciones del PCNSL incluyen el linfoma ocular que puede
afectar al vítreo, la úvea o la retina y que suele ser bilateral. Puede
administrarse irradiación ocular bilateral o citarabina o metotrexato en dosis
altas, que atraviesan el vítreo. El linfoma leptomeníngeo puede tratarse con
metotrexato intratecal o con citarabina a través de un reservorio Ommaya.
B. Las complicaciones del tratamiento del PCNSL asociado a SIDA son las
infecciones oportunistas coincidentes y la neurotoxicidad secundaria a la
radioterapia cerebral total.
V. SEGUIMIENTO. Debe realizarse mensualmente durante el primer año una vez
completado el tratamiento, con RM cerebrales cada 3 meses y con menos
frecuencia a partir de ahí.
VI. GENERALIDADES. El PCNSL asociado a SIDA ocurre en el 2-11% de los
pacientes infectados por el VIH, lo que supone una incidencia de la enfermedad
3 600 veces mayor, comparado con la población general. Las células latentes
infectadas por VEB se desarrollan en clones neoplásicos en el SNC
relativamente inmunoprivilegiado debido a la disminución de la vigilancia
inmunitaria por la disminución de linfocitos T asociada al VIH.

LINFOMAS PRIMARIOS DE CAVIDADES ASOCIADOS AL

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA

589
 A. Los linfomas primarios de cavidades (PEL, primary effusion lymphoma)
suponen el 1-5% de los LNH asociados al VIH. En los pacientes VIH-
negativos, incluyendo los pacientes de edad avanzada y los receptores de
trasplante de órganos, se presenta con una frecuencia 200 veces menor. En
los pacientes VIH-positivos estos linfomas se asocian de un modo uniforme
al VHH 8.
B. Las presentaciones clásicas de los PEL son: ascitis, derrame pleural o
derrames pericárdicos sin patrones de crecimiento infiltrante ni masas
tumorales. Algunos casos de PEL se extienden a tejidos subyacentes a las
cavidades serosas, como ganglios linfáticos, epiplón, mediastino y pulmón.
Otros casos de linfomas sólidos con VHH 8 positivo son variantes
extracavitarias de los PEL.
C. Los PEL aparecen sobre todo en hombres homosexuales y en las etapas
finales de la infección por el VIH (media del recuento de CD4 de 98/mm3).
En un estudio, el 64% de los pacientes presentaba manifestaciones previas de
SIDA. Los PEL se observan con más frecuencia en pacientes con
manifestaciones previas de la infección por el VHH 8 como sarcoma de
Kaposi o enfermedad de Castleman.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Para diagnosticar al paciente con PEL suele ser necesario practicar
toracocentesis, pericardiocentesis o paracentesis diagnóstica.
B. El PEL se clasifica como un LNH en estadio IV.
C. La anatomía patológica del PEL suele mostrar diferenciación de células
plasmáticas, demostrada por la expresión de CD138 o sindecan 1. Las células
expresan típicamente antígeno leucocitario común, CD45, EMA y antígenos
de activación, HLA-DR, CD23, CD25, CD30, CD38, CD70 y CD77. Sin
embargo, suelen existir marcadores de linfocitos T y linfocitos B negativos,
como el CD20, aunque hay reordenamientos génicos de inmunoglobulinas
clonales. Aunque las grandes células malignas pleomorfas pueden parecerse a
las células de Reed-Sternberg (RS), no expresan CD15.
III. TRATAMIENTO
A. CHOP: este tratamiento era en general ineficaz en la era previa al HAART
(Nador Blood 1996;88:645). No obstante, ante la disponibilidad actual de
HAART, el régimen CHOP puede ser una alternativa terapéutica adecuada
para estos pacientes si su grado funcional y su estado inmunitario son buenos.
En estos linfomas, que típicamente no expresan CD20, no se recomienda
administrar rituximab. También se han publicado casos anecdóticos del uso
de otros regímenes de quimioterapia combinada para el PEL, como los
descritos para el DLBCL. Otros regímenes, como DAEPOCH, pueden ser
eficaces para el PEL.
B. El HAART sin tratamiento adicional ha demostrado su eficacia para el
PEL asociado al SIDA, según algunos artículos anecdóticos.
C. Entre los factores pronósticos más importantes para la respuesta se
encuentran el buen estado general y la utilización previa de HAART. En un

590
 estudio con diversos regímenes terapéuticos, de los que CHOP era el más
frecuente, la supervivencia global era superior a 3 años en el 32% de los
pacientes.
IV. GENERALIDADES. Los PEL asociados al SIDA se asocian de un modo
uniforme a infección por VHH 8 y a una coinfección frecuente con VEB. No
está claro por qué surgen los PEL en las cavidades corporales, pero hay datos
que señalan que el Bcl-2 se activa por hipoxia, lo que podría contribuir al
desarrollo del linfoma.

LINFOMA DE HODGKIN ASOCIADO AL SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA. El linfoma de Hodgkin (LH) muestra una
incidencia 10-25 veces mayor en la población VIH-positiva en comparación con
la población VIH-positiva.
A. En el momento del diagnóstico, el 74-92% de los pacientes con LH
asociado al VIH presenta enfermedad en una etapa avanzada, con afectación
extraganglionar frecuente, como médula ósea, hígado y bazo, mientras que la
afectación mediastínica es inusual. Además, el 70-96% de los pacientes
presenta síntomas B. Se observa afectación de la médula ósea en el 40-50%
de los pacientes y es el primer indicador de la enfermedad en el 20% de los
casos. A diferencia de la población VIH-negativa, es frecuente la
diseminación ganglionar a distancia del linfoma como, por ejemplo,
afectación hepática sin afectación esplénica o afectación pulmonar sin
afectación de los ganglios mediastínicos.
B. El recuento medio de CD4 en el momento de la presentación oscila entre
275-300/mm3.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos puede deberse al VIH o al
LH, y la PET pueden ser útil para distinguir la etiología. También deben
descartarse otras causas coincidentes de aumento de tamaño ganglionar,
como infección por micobacterias o citomegalovirus o el LNH.
B. La anatomía patológica muestra el subtipo de celularidad mixta como la
variante más frecuente en los individuos infectados por el VIH, así como
mayor frecuencia del subtipo con disminución de linfocitos comparado con el
LH VIH-negativo. La LMP-1 se expresa en casi todos los casos en las células
de RS y éstas son típicamente CD15+CD30+CD45−.
C. La evaluación para la estadificación se describe por el DLBCL asociado a
SIDA, salvo por el hecho de que puede omitirse la RM/TC cerebral y la
punción lumbar salvo que existan síntomas neurológicos. Antes de usar
bleomicina deben realizarse pruebas funcionales respiratorias.
III. TRATAMIENTO
A. Se recomiendan regímenes de quimioterapia en dosis completas
combinadas con HAART y G-CSF. Sin embargo, hay que saber que los G-

591
 CSF aumentan la probabilidad de efectos secundarios pulmonares por
bleomicina, por lo que deben usarse las dosis más bajas posibles de factores
estimuladores del crecimiento.
B. ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) junto con
apoyo de G-CSF es el régimen más usado, en las mismas dosis que en la
población VIH-negativa. En la era anterior al HAART, este régimen lograba
RC del 42%. En la era posterior al HAART se han mencionado tasas del 87%
y el 91% en estudios independientes. En trabajos recientes se demuestra que
la infección por el VIH no afecta de modo adverso a la supervivencia global
ni a la supervivencia libre de incidentes en pacientes con LH tratados con
ABVD (J Clin Oncol 2012;30:4056).
C. EBVP (epirrubicina, bleomicina, vinblastina y prednisona): logra RC del
74%, con leucopenia de grado 3 o 4 en el 32% de los pacientes.
D. El régimen Stanford V (doxorrubicina, vinblastina, mecloretamina,
etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona) logró una remisión completa
del 81%, una supervivencia global a los 3 años del 51% y una supervivencia
libre de enfermedad del 68%. Este régimen mantiene o incrementa la
intensidad de la dosis de algunos fármacos, pero reduce la dosis acumulada
de bleomicina y doxorrubicina comparado con el régimen ABVD, y puede
disminuir la incidencia de disfunción pulmonar y cardíaca.
E. El régimen BEACOPP (ciclofosfamida, doxorrubicina, etopósido,
procarbazina, prednisona, bleomicina y vincristina) logró RC en los 12
pacientes tratados y una supervivencia a los 2 años del 83%, aunque se
observó leucopenia de grado 3 o 4 en el 75% de los casos.
F. El tratamiento adaptado al riesgo se usó en un estudio de LH asociado al
VIH. Los pacientes con estadio inicial favorable recibieron 2-4 ciclos de
ABVD más la radiación del campo afectado, mientras que los pacientes con
enfermedad desfavorable en la etapa inicial recibieron cuatro ciclos de
BEACOPP o una combinación de cuatro ciclos de ABVD, seguido de
radioterapia si la enfermedad era > 5 cm o si la enfermedad residual era > 2
cm. Los pacientes con enfermedad avanzada recibieron 8 ciclos de
BEACOPP. Se consiguió la RC en el 96% de los pacientes, y la
supervivencia libre de progresión fue del 92% y la supervivencia global a los
2 años fue del 91%.
G. No se han publicado estudios de tratamiento de rescate en pacientes con
SIDA. Sin embargo, los pacientes que recaen más de 12 meses después de
haber logrado la remisión completa inicial pueden ser candidatos al
tratamiento con uno de los regímenes de primera línea ya descritos. Los
pacientes que recaen en un período más breve pueden ser candidatos a
estrategias de rescate similares a las descritas para el DLBCL asociado al
SIDA. Aún está por definir el papel del tratamiento de rescate en el LH
asociado al VIH.
IV. COMPLICACIONES. Las complicaciones de la enfermedad o del tratamiento
son las descritas para el DLBCL, añadiendo una posible fibrosis pulmonar

592
 secundaria a la administración de bleomicina. Esta complicación, caracterizada
por neumonitis aguda con fiebre, congestión, tos y disnea, se produce con mayor
frecuencia después de dosis de más de 200-400 U/m2, pero puede aparecer con
dosis menores cuando también se utiliza radioterapia torácica.
V. SEGUIMIENTO. El seguimiento debe ser el mismo que se ha descrito para los
linfomas difusos de células grandes B asociados al SIDA.
VI. GENERALIDADES. El VEB se ha identificado en el 80-100% de los casos de
LH asociado al VIH, comparado con aproximadamente el 50% en la población
VIH-negativa. Las células de RS del LH procedentes de pacientes VIH-
negativos suelen derivar de linfocitos B de CG, mientras que las de los pacientes
con LH asociado al VIH lo hacen desde linfocitos B post-CG.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES. La investigación actual está
centrándose en la posible sustitución de brentuximab por bleomicina en el
régimen ABVD, debido a la excelente tasa de respuesta al brentuximab en el LH
recurrente VIH-negativo, aunque la administración simultánea de bleomicina y
brentuximab conlleva efectos secundarios pulmonares importantes. Otros
trabajos están examinando el uso del trasplante de células madre, ya sea
autólogo o alogénico, para el tratamiento del LH asociado al VIH, así como en
estrategias dirigidas contra la infección por el VEB.

CARCINOMAS ANALES ASOCIADOS AL SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. Los individuos infectados por el VIH tienen una tasa de carcinoma anal 30-
120 veces mayor que los no infectados por este virus. Estos carcinomas
escamosos se deben a infecciones por VPH de alto riesgo. Estas neoplasias
malignas no están claramente asociadas a inmunosupresión, aparecen en
personas con amplia gama de recuentos de CD4 y no se consideran
enfermedades definitorias de SIDA. Parece que la incidencia de carcinomas
anales ha aumentado desde la introducción de la HAART, si bien no han
variado las características clínicas ni la supervivencia global.
B. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el dolor y la hemorragia.
Sin embargo, los tumores grandes pueden afectar al esfínter anal y provocar
la aparición de incontinencia.
C. La exploración clínica identificará una masa y debe documentarse su tamaño
y su posición dentro del canal anal o en el margen anal. El examen rectal
puede detectar un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos perirrectales.
D. En todos estos pacientes debe realizarse una proctosigmoidoscopia.
E. En las mujeres debe efectuarse una exploración ginecológica completa,
sobre todo si el tumor está situado en la zona anterior del canal anal o si está
afectado el periné. Los indicios de afectación de la mucosa vaginal sugieren
la posibilidad de una fístula rectovaginal desarrollada durante el tratamiento.
Si no puede realizarse un examen pélvico por el dolor, deberá efectuarse bajo

593
 anestesia.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. Las estrategias de cribado para la displasia anal o cervical se basan en el
recuento de CD4 y en la experiencia local.
B. La anatomía patológica demuestra que los tumores anales distales tienden a
queratinizarse, mientras que los más proximales no están queratinizados y se
denominan tumores cloacogénicos o basaloides. Sin embargo, el
comportamiento clínico de ambos tipos de tumores es similar.
C. El diagnóstico diferencial abarca otros tumores infrecuentes que se originan
en el canal anal y que deben distinguirse del carcinoma escamoso, entre ellos
los adenocarcinomas de los conductos o las glándulas anales, los sarcomas de
células claras y tumores neuroendocrinos.
D. Los estudios de estadificación deben consistir en ecografía endoanal, TC,
RM o PET.
E. El pronóstico depende del sexo, el estadio tumoral, el estado de los ganglios
y la respuesta a la quimiorradioterapia. Los pacientes con tumores bien
diferenciados tienen un pronóstico más favorable que aquellos con tumores
escasamente diferenciados.
III. TRATAMIENTO. El tratamiento se basa normalmente en la combinación de
quimioterapia y radioterapia.
A. Entre las opciones de quimioterapia se encuentran el fluorouracilo y la
mitomicina como en la población de pacientes VIH-negativos, fluorouracilo
en monoterapia o fluorouracilo con cisplatino. Las tasas de control local
alcanzan el 80-90% en los tumores de menos de 4 cm y el 70-85% en los
tumores de mayor tamaño. El control local y la supervivencia libre de
enfermedad mejoran al añadir mitomicina al fluorouracilo. Los pacientes con
infección por el VIH y recuentos de CD4 > 200/mm3 generalmente toleran
bien el tratamiento similar al de los pacientes sin VIH, aunque la tasa de
efectos secundarios cutaneomucosos y la supresión de la médula ósea puede
ser mayor en los pacientes VIH-positivos. Los pacientes con recuentos de
CD4 < 200/mm3 pueden tolerar peor la quimioterapia y debe plantearse la
suspensión o la reducción de la dosis de mitomicina.
B. La enfermedad recurrente o residual se asocia a morbilidad importante
asociada a trastornos en la cicatrización de la heridas, a infecciones de las
heridas o a la aparición de trayectos sinusales. El tratamiento de rescate para
la enfermedad local recurrente en casos concretos puede consistir en
disección de los ganglios linfáticos inguinofemorales, exenteración pélvica o
radioterapia adicional si la región no ha recibido la dosis máxima tolerada.
C. Las metástasis a distancia se tratan de forma paliativa y la quimioterapia
activa consta de cisplatino y fluorouracilo. En casos concretos puede
considerarse la resección de metástasis aisladas en el hígado o el pulmón.
IV. COMPLICACIONES. Las complicaciones tardías de la quimiorradioterapia
ocurren en el 3-16% de los pacientes al cabo de 3-10 años y consisten en

594
 necrosis del ano, sobre todo con más de 60 Gy de radioterapia externa o después
de implantes intersticiales. Otras complicaciones son: vejiga neurógena,
estenosis uretral, afectación del intestino delgado, citopenia, diarrea intratable y
sarcoma inducido por radiación. Estas complicaciones son más frecuentes en
pacientes con CD4 < 200/mm3 (J Clin Oncol 2008;26:2550).
V. SEGUIMIENTO. El seguimiento de los pacientes tratados consiste en el
examen rectal y proctoscopia cada 2 meses durante 1 año, cada 3 meses en el
segundo año y cada 6 meses a partir de ahí. Si al cabo de 3 meses existe un
engrosamiento persistente, podría estar indicado seguimiento con TC o RM.
VI. GENERALIDADES. Los carcinomas escamosos anogenitales se asocian
uniformemente a infección por VPH, sobre todo con cepas de alto riesgo (16, 18,
31 y 35). La proteína supresora tumoral p53 se une a la proteína E6 del VPH y
promueve la degradación, aboliendo las funciones de detención del ciclo celular
y apoptosis. La proteína E7 del VPH se une a proteínas de la familia del
retinoblastoma, p105, p107 y p130, y favorece la transición del ciclo celular a la
fase S.
VII. FOCO DE INVESTIGACIÓN ACTUAL. Se centra en examinar la eficacia
de vacunas para prevenir la adquisición de cepas de VPH de alto riesgo.
Además, también se están examinando vacunas que expresan epítopos E6 y E7
del VPH como vacunas terapéuticas. El uso de la coagulación por infrarrojos
para el tratamiento de la neoplasia intraepitelial escamosa de alto grado del canal
anal también se está estudiando. Asimismo, se investigará el papel del cidofovir
contra el VPH en la displasia perianal de alto grado.

SARCOMA DE KAPOSI ASOCIADO AL SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
I. PRESENTACIÓN CLÍNICA
A. El SK aparece en los individuos con infección por el VIH con una frecuencia
entre 500 y 10 000 veces superior que en la población general. Aunque
aparece más habitualmente en pacientes con < 200 linfocitos CD4/mm3, el
recuento de CD4 en el momento de la presentación puede ser sumamente
variable y el SK puede ser la primera manifestación del SIDA.
B. La presentación clínica depende del foco y del grado de afectación del SK.
Las manifestaciones de la enfermedad pueden oscilar desde máculas cutáneas
inocuas asintomáticas hasta lesiones viscerales potencialmente mortales. La
evolución clínica del SK también es sumamente variable, con un incremento
rápido en el número y el tamaño de las lesiones en algunos pacientes a lo
largo de semanas o meses o con lesiones indolentes que van encogiéndose de
forma gradual con los años.
C. La anamnesis pertinente debe incluir la descripción de todas las zonas de
afectación inicial del SK, la duración de la lesión y las tasas de progresión, la
presencia de lesiones bucales, digestivas o pulmonares, la presencia de edema
asociado al SK y de otros síntomas asociados al mismo, de enfermedades
definitorias de SIDA, de otras enfermedades de transmisión sexual, de

595
 infecciones oportunistas y de tratamiento antirretroviral pasado o presente.
D. La exploración física consta de la valoración del estado general del paciente,
una evaluación completa de la piel, la boca y los ganglios linfáticos, y del
tórax, el abdomen, la región genital y rectal y una evaluación neurológica.
Para poder valorar más adelante el ritmo de progresión de la enfermedad y la
respuesta al tratamiento, es preciso realizar determinaciones basales de al
menos cinco lesiones indicadoras, describir si esas lesiones son planas o están
elevadas y determinar el número de lesiones en cada zona (p. ej., pierna
izquierda, torso, cabeza y cuello). Las fotografías o los dibujos de las zonas
de afectación del SK son útiles para las evaluaciones de seguimiento.
1. Manifestaciones cutáneas. El SK se manifiesta típicamente en forma de
lesiones cutáneas pigmentadas, de un tamaño que oscila desde unos
milímetros hasta varios centímetros, planas o elevadas, de color rosado,
púrpura o marrón. Estas lesiones suelen ser indoloras y no pruriginosas,
aunque en ocasiones sangran y pueden desarrollar infección superficial o
celulitis. El SK visceral puede no acompañarse de manifestaciones
cutáneas.
a. El SK facial afecta típicamente a las regiones nasal, periorbitaria o
conjuntival. Pueden ser estéticamente desagradables y generar
ansiedad y estigmatización social.
b. El SK oral aparece en el 30% de los pacientes y a menudo afecta al
paladar duro y blando y, en ocasiones, a las encías, la lengua, las
amígdalas y la faringe. Las lesiones pueden ser maculares, nodulares o
exofíticas y ocasionar disfagia, odinofagia o dificultades del habla.
c. El SK genital se caracteriza por manchas eritematosas irregulares del
prepucio o el cuerpo del pene.
d. El SK de los pies puede causar dolor y dificultades para la
ambulación.
e. Puede aparecer linfedema debido a la afectación dérmica y linfática
del SK, ocasionando edema sin fóvea, a veces leñoso, en las
extremidades inferiores y los genitales, en ocasiones
desproporcionadamente más intenso que el grado de afectación del
SK. Las grietas cutáneas pueden causar exudado, ulceraciones y
sobreinfecciones bacterianas.
2. El SK ganglionar puede manifestarse en forma de adenopatías indoloras
secundarias a la sustitución focal o total por el SK. Debe distinguirse de la
linfadenitis linfomatosa, micobacteriana o por el VIH.
3. Las manifestaciones viscerales más frecuentes afectan a los pulmones y
al sistema digestivo.
a. El SK pulmonar afecta al 40% de los pacientes con SK y suele
asociarse a disnea sin fiebre, tos o hemoptisis. Puede ser progresivo,
debilitante y causar rápidamente la muerte si no se trata.
b. El SK digestivo aparece en cualquier punto del sistema digestivo en el

596
 40% de los pacientes en el momento del diagnóstico y por lo general
es asintomático, aunque en ocasiones se acompaña de hemorragia,
obstrucción o enteropatía.
c. En el SK pueden verse afectados otros órganos como el bazo, la
médula ósea, el hígado, el corazón y el pericardio. Sin embargo, la
afectación del SNC por SK es sumamente inusual.
II. ESTUDIO DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
A. El diagnóstico de SK debe confirmarse en todos los pacientes mediante
biopsia en al menos una ocasión. El diagnóstico diferencial de las lesiones
pigmentadas en los pacientes infectados por el VIH comprende: equimosis,
nevos (nevi), melanomas, lesiones cutáneas asociadas a Bartonella henselae y
dermatofibromas.
B. Exploraciones clínicas
1. La evaluación de la enfermedad cutánea incluye el recuento del número
de lesiones si es < 50 o del número de lesiones en una sola parte del
cuerpo, la medición de los diámetros biperpendiculares de cinco lesiones,
la descripción del color de las lesiones y si son planas o elevadas, si existe
edema asociado al tumor la documentación fotográfica de las lesiones.
2. La evaluación de las lesiones mucosas debe consistir en la descripción
del tamaño de las lesiones y su ubicación.
3. La evaluación de la enfermedad visceral debe dirigirse principalmente a
la valoración de las lesiones pulmonares y digestivas. Hay que realizar
una radiografía de referencia y repetirla al menos anualmente o, en los
casos en que esté indicado, una TC. La endoscopia de vías digestivas altas
o bajas debe recomendarse fervientemente en caso de hemorragia
digestiva, vómito, dolor u otros síntomas abdominales.
C. Anatomía patológica. El diagnóstico de SK se establece mediante biopsia y
examen histológico de las lesiones cutáneas, de las adenopatías o de tejidos
viscerales. La histopatología típica muestra proliferación de células
fusiformes que pueden expresar marcadores endoteliales como PECAM-1
(CD31), CD34, LYVE1, podoplanina (D2-40) y FLI1, y marcadores del virus
herpes del SK (KSHV, HHV8) como LANA, mezclados con células
endoteliales, fibroblastos, células inflamatorias y eritrocitos extravasados. En
el SK no relacionado con el SIDA pueden detectarse hallazgos histológicos
similares.
D. Radiología y procedimientos endoscópicos
1. En todos los pacientes con SK debe realizarse una radiografía de tórax
de referencia (basal) para descartar SK pulmonar y otros trastornos
cardiopulmonares asociados a la infección por el VIH. En los pacientes
con SK pulmonar pueden observarse infiltrados reticulonodulares
intersticiales localizados o difusos con prominencia mediastínica, que
deben diferenciarse del linfoma o de la neumonía por Pneumocystis
jirovecii y de otras neumonías típicas (p. ej., bacterianas) y atípicas
(neumonías por micobacterias, CMV o histoplasma). El SK también

597
 puede manifestarse con infiltrados alveolares, derrame pleural o nódulos
pulmonares aislados. Las lesiones del SK normalmente captan talio o
muestran positividad en la PET y captación de galio negativa, a diferencia
de las infecciones pulmonares.
2. La broncoscopia puede revelar lesiones eritematosas endobronquiales
parecidas al SK, incluso con estudios radiológicos normales. Como las
biopsias transbronquiales tienen escaso rendimiento histológico, puede
establecerse un diagnóstico de presunción de SK pulmonar basándose en
la presencia de disnea sin fiebre, en la radiografía de tórax y en los datos
de la broncoscopia después de descartar otros procesos patológicos.
E. La estadificación del SK utiliza el sistema de clasificación del AIDS Clinical
Trials Group (ACTG), que categoriza a los pacientes como de riesgo bueno o
malo basándose en su carga tumoral (T), la función inmunitaria (I) y la
presencia de enfermedades sistémicas (S). T0 indica SK de riesgo «bueno»
limitado a la piel y/o los ganglios linfáticos y/o con enfermedad oral mínima,
mientras que T1 indica que se trata de lesiones de riesgo «malo» asociadas a
linfedema sintomático, ulceración tumoral, enfermedad oral extensa y/o
afectación visceral. La función inmunitaria se clasifica en función de si el
recuento de CD4 es < o ≥ 150/mm3. S0 se define como la ausencia de
antecedente de infecciones oportunistas, síntomas B, otras enfermedades
relacionadas con el VIH y puntuación de Karnofsky de al menos 70%. Los
pacientes con SK de riesgo «bueno» son T0I0S0.
F. Pronóstico. En la era del HAART, el pronóstico viene determinado sobre
todo por los estadios T y S, mientras que en la era del uso del HAART el
recuento de CD4 no influye de modo significativo sobre la supervivencia. La
supervivencia global a los 3 años es del 88% en los pacientes con T0S0, del
81% en los pacientes con T0S1, del 80% en los pacientes con T1S0 y del
53% en los pacientes con T1S1.
G. La morbilidad derivada del SK se asocia a lesiones dolorosas en la boca o
en las plantas de los pies, linfedema, síntomas asociados a SK visceral o
trastornos psicológicos derivados de las consecuencias estéticas de las
lesiones del sarcoma.
H. La mortalidad del SK se asocia fundamentalmente al SK pulmonar y, con
menos frecuencia, a la hemorragia de las lesiones gastrointestinales.
III. TRATAMIENTO
A. A los pacientes con riesgo «bueno» o asintomáticos y un SK de riesgo
«malo» estable se les puede ofrecer tratamiento local o sistémico.
1. Los tratamientos locales consisten en radioterapia con haz de electrones,
ácido 9-cis retinoico tópico, inyecciones intralesionales o iontoforesis de
vinblastina (0,1 ml de 0,1 mg/ml) o sulfato de tetradodecil sódico al 3%
(0,1-0,3 ml), crioterapia, coagulación con láser o resección quirúrgica. A
pesar de la eficacia de estos procedimientos, pueden producirse varias
complicaciones. La radioterapia puede causar linfedema residual crónico,
telangiectasias postirradiación, cambios cutáneos leñosos y la reaparición

598
 del SK después del tratamiento. Resulta más tóxico para las lesiones
mucosas que para las cutáneas. El gel de ácido retinoico puede provocar
inflamación local y abrillantamiento de la piel, con resultados estéticos
poco agradables. Los tratamientos fotodinámicos pueden causar dolor
moderado y fotosensibilidad durante varias semanas después del
tratamiento. Las inyecciones intralesionales causan necrosis o esclerosis
de las lesiones mucocutáneas, que pueden resultar bastante dolorosas. La
crioterapia puede dejar áreas hipopigmentadas, que pueden resultar
problemáticas sobre todo para las personas de piel oscura. La resección
quirúrgica no es lo mejor en el caso de lesiones grandes por la reaparición
del SK en los márgenes.
2. El tratamiento exclusivamente con HAART logra una tasa de respuesta
en torno al 80% en los pacientes con lesiones T0, pero las respuestas son
inusuales en los pacientes con lesiones T1. Esta estrategia tiene más
probabilidades de ser eficaz en los pacientes no tratados previamente con
HAART en los que el VIH no se ha controlado previamente de forma
adecuada y que cumplirán estrictamente la pauta del HAART. El tiempo
hasta la respuesta es de 3 a 9 meses. Se ha comprobado que los regímenes
HAART basados en IP y en inhibidores no nucleosídicos de la
transcriptasa inversa tienen la misma eficacia. También hay que señalar
que el SK progresivo puede desarrollarse en pacientes que han iniciado
recientemente el HAART, lo que se atribuye a síndrome de reconstitución
inmunitaria.
3. Se ha documentado que la talidomida logra respuestas en el 30-50% de
los pacientes, en dosis de 100-1 000 mg/día (200 mg/día es la dosis
máxima tolerada habitual), pero se asocia a fatiga, estreñimiento,
neuropatía, xerostomía, neutropenia, hipotensión ortostática, riesgo de
defectos congénitos y, con menos frecuencia, hiperglucemia o
hipoglucemia, hipotiroidismo, temblor, elevación de las transaminasas
séricas o trombosis. Actualmente está estudiándose el uso de otros
análogos de la talidomida, como lenalidomida y pomalidomida.
4. El interferón-α logra respuestas en aproximadamente el 30% de los
pacientes cuando se usa en dosis elevadas (> 20 mU/m2, tres veces a la
semana), pero consigue menos respuestas con dosis inferiores cuando se
usa solo, aunque las respuestas a las dosis bajas mejoran cuando se asocia
a IP. El interferón-α puede causar neutropenia, síntomas pseudogripales y
depresión. No se ha documentado el uso de interferón pegilado para el
SK.
B. Los pacientes con SK visceral, sintomático, de riesgo «malo» o con SK
rápidamente progresivo deben tratarse con HAART combinado con
quimioterapia u otros fármacos experimentales. Deben evitarse las dosis
farmacológicas de corticoides sistémicos, ya que pueden acelerar la
progresión del SK.
1. Las antraciclinas liposomales constituyen el tratamiento inicial más

599
 adecuado y tanto la doxorrubicina liposomal (20 mg/m2 i.v. cada 2-3
semanas) como la daunorrubicina (40 mg/m2 i.v. cada 2-3 semanas)
logran tasas de respuesta del 25-90%. Entre los efectos adversos de grado
3 o 4 se encuentran: mielosupresión (36%), náusea y vómito (15%),
anemia (10%) y síndrome mano-pie. La incidencia de lesión por
extravasación, mucositis, náusea, alopecia y miocardiopatía con las
antraciclinas liposomales es menor que con las antraciclinas no
liposomales.
2. El paclitaxel, 100 mg/m2 cada 2-3 semanas, suele considerarse el fármaco
de segunda línea más eficaz y mejor tolerado, aunque algunos oncólogos
lo recomiendan como fármaco de primera línea para el SK potencialmente
mortal. Se han documentado tasas de respuesta del 59-71%, con mediana
de la duración de la respuesta de 10 meses. Los efectos tóxicos más
importantes son la mielosupresión (grado 3 o 4 en el 35%), la alopecia, la
neuropatía y la reacción de hipersensibilidad. En el SK asociado al SIDA
no se han estudiado el paclitaxel liposomal y el abraxano.
3. El etopósido oral puede ser útil como fármaco de tercera línea en dosis de
50 mg/día durante 7 días de cada ciclo de 14 días. En un estudio clínico de
36 pacientes, la tasa de respuesta fue del 36%, con mediana de la duración
de la respuesta de 25 semanas. Este tratamiento se complicaba con
neutropenia de grado 3 o 4 en el 36% de los pacientes.
4. La vinorelbina tiene una tasa de respuesta del 43% en los pacientes con
uno o más tratamientos sistémicos previos para el SK, pero se asocia a
mielosupresión.
5. Los regímenes de quimioterapia alternativos que pueden considerarse
incluyen bleomicina, docetaxel o una combinación de doxorrubicina,
bleomicina y vincristina.
6. La duración del tratamiento depende de cada paciente. En general, la
quimioterapia se administra hasta que se alcanza una meseta en la
respuesta y a continuación puede interrumpirse la dosis o administrarse
con menos frecuencia. La quimioterapia crónica puede asociarse a efectos
secundarios relacionados acumulados y limitantes relacionados con el
tratamiento.
IV. COMPLICACIONES
A. Complicaciones del SK asociado al SIDA. Aunque el SK visceral, sobre
todo gastrointestinal y pulmonar, puede llegar a ser mortal, la
inmunosupresión y las infecciones oportunistas asociadas al SIDA siguen
siendo la causa más importante de morbimortalidad en pacientes con SK. Las
sobreinfecciones bacterianas, micóticas y parasitarias en lesiones ulceradas y
exudativas no son infrecuentes. También puede observarse disnea grave
secundaria al SK pulmonar y hemorragia por la afectación gastrointestinal del
SK.
B. Complicaciones del tratamiento. El uso de HAART con tratamiento
sistémico contra el sarcoma de Kaposi, como paclitaxel, puede causar

600
 importantes efectos secundarios en algunos pacientes con SK asociado a
SIDA. El metabolismo del paclitaxel, del docetaxel y de los IP anti-VIH
implica a la isoforma 3A4 del citocromo P450.
V. SEGUIMIENTO. La frecuencia del seguimiento puede variar desde 15 días a
cada 6 meses, dependiendo de la etapa de la enfermedad, el ritmo de progresión
o de regresión y el tipo de tratamiento. Durante las visitas de seguimiento deben
medirse las lesiones indicadoras, el número de lesiones de SK en las regiones
indicadoras y el carácter de las lesiones descritas. Dependiendo de los hallazgos
clínicos se repetirán las fotografías y las radiografías de tórax.
VI. GENERALIDADES
A. El SK se produce en personas VIH-negativas como hombres de edad
avanzada del este de Europa, mediterráneos y descendientes de judíos, en
pacientes sometidos a inmunosupresión (p. ej., asociada a trasplante de
órganos o de médula ósea) y hombres jóvenes de la zona ecuatorial de África,
así como en los individuos infectados por el VIH. El SK asociado al SIDA se
produce en individuos homosexuales o bisexuales y, en muy raras ocasiones,
en otros grupos de riesgo para la infección por el VIH. La incidencia de SK
asociado a SIDA ha disminuido significativamente con el uso de HAART en
Estados Unidos. Sin embargo, en otras partes del mundo con acceso limitado
al HAART, la incidencia sigue aumentando.
B. Parece que la patogenia del SK implica la expresión, por parte de células
fusiformes, de citocinas como interleucina 6, factor de crecimiento de
fibroblastos básico, factor de crecimiento endotelial vascular (VEFG),
metaloproteinasas de la matriz, factor de necrosis tumoral α, oncostatina M,
factor de crecimiento derivado de las plaquetas e interferón γ.
C. El VHH8, denominado también VHSK, parece ser el patógeno etiológico de
este trastorno, y las células con infección latente son las que en mayor
medida contribuyen a su desarrollo. Una pequeña proporción de células con
replicación vírica del VHH8 también puede contribuir a la patogenia de la
enfermedad. El VHH8 se encuentra en el SK asociado al SIDA, así como en
el SK que se desarrolla en las poblaciones sin infección por el VIH. Varios
genes víricos implicados en la patogenia del SK son los que codifican
homólogos de proteínas antiapoptosis Bcl-2 y un inhibidor de la apoptosis
mediado por Fas, interleucina 6, ciclina D, factores reguladores del inter-
ferón, quimiocinas y receptores acoplados a proteína G. Aún no se dispone de
forma sistemática de pruebas serológicas para el VHH8. La mediana de
tiempo estimada para el desarrollo del SK en las personas infectadas por el
VIH-1 y con VHH8 positivo es de unos 10 años. Parece que el VHH8 se
transmite sexualmente, aunque las concentraciones del virus en el semen
parecen ser muy bajas. La transmisión hematógena parece probable, pero es
ineficiente. También es posible la transmisión vertical de madre a hijo, sobre
todo a través de la saliva.
VII. FOCOS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES
A. Los productos antiangiogénicos se han estudiado extensamente en el SK

601
 asociado al SIDA. Entre ellos se encuentra la talidomida, así como varios
productos que están en estudios clínicos de fase I y II, como el análogo de
fumagilina TNP-470, el inhibidor del receptor de VEFG SU5416, el
dipéptido antiangiogénico IM862, el bevacizumab, la lenalidomida, efrín e
inhibidores de la vía Notch. El inhibidor de metaloproteinasa de la matriz,
COL-3, un análogo de tetraciclina, logró una tasa de respuesta del 44% para
una mediana de duración superior a 25 semanas en una cohorte de 17
pacientes. Este tratamiento se complicaba con cefalea, fotosensibilidad o
exantema. Un inhibidor de la síntesis de colágeno, la halofunginona, también
está sometiéndose a estudio clínico en el SK asociado al SIDA. Asimismo, se
ha demostrado que la interleucina 12 es un potente inhibidor de la
angiogénesis, quizá a través de la inducción de la proteína 10 inducible y
están llevándose a cabo estudios clínicos con este producto. También se
estudiará un oligonucleótido de sentido contrario contra el ARNm del VEGF
en el SK asociado al SIDA. Igualmente, existen pruebas de que los IP
antirretrovirales actúan como inhibidores de la angiogénesis.
B. Los inhibidores de la señalización del receptor del factor de crecimiento
como el imatinib se estudiaron como inhibidores del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas y de los receptores c-kit. En un estudio de 10
individuos a los que se administraron 600 mg/día, 5 mostraron remisión
parcial, pero en 8 de ellos se observó diarrea, depresión o neutropenia de
grado 3 o 4. Otros estudios se basan en los mediadores de las vías de
señalización, como la fosfatidil-inositol-cinasa 3, la serina-treonina-cinasa
Akt, la cinasa del receptor extracelular Erk, el factor nuclear kappa B, la
diana de rapamicina (TOR) y la ciclina D.
C. También se han usado de forma sistemática retinoides de diferenciación
celular en pacientes con SK asociado a SIDA. El ácido 9-cis-retinoico oral
(alitretionina o Panretin®) logró una tasa de respuesta del 37%, pero casi la
mitad de los pacientes interrumpió el tratamiento por cefalea o efectos
secundarios cutáneos. Con los retinoides, incluida la alitretinoína, también se
ha documentado la aparición de hipertrigliceridemia y pancreatitis subclínica.
No se han publicado artículos sobre el uso de bexaroteno en el SK asociado
al SIDA.
D. El tratamiento anti-VHH8 con cidofovir o foscarnet se ha documentado en
estudios retrospectivos anecdóticos. Por ejemplo, el tiempo hasta la
progresión del SK se prolongó en pacientes tratados con foscarnet comparado
con los pacientes tratados con ganciclovir (211 días frente a 22 días). Los
inhibidores de la histona desacetilasa, como el butirato y el ácido valproico, y
los inhibidores del factor nuclear kappa (p. ej., nortezomib), que inducen
expresión génica lítica del VHH8, están evaluándose en ensayos clínicos.

OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS ASOCIADAS AL SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA
Aunque algunas neoplasias malignas pueden ser más frecuentes en las personas VIH-

602
positivas que en las VIH-negativas, las estrategias terapéuticas suelen ser similares,
sobre todo si la carga vírica está bien controlada y el recuento de CD4 no ha
disminuido intensamente.
I. CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC). Es cinco veces más frecuente en
las personas VIH-positivas que en la población general, sobre todo por la mayor
tasa de infección persistente por los virus de la hepatitis B y C. Sin embargo, las
tasas más altas de alcoholismo, la esteatohepatitis no alcohólica y la diabetes
pueden contribuir al desarrollo de CHC en los individuos VIH-positivos. En
todas las personas con positividad para el VIH se recomienda realizar un cribado
de infección activa por el VHB y el VHC. La vacuna contra la hepatitis B debe
administrarse a todos los que no estén inmunizados contra el VHB. El
tratamiento antiviral se recomienda en los pacientes con infección persistente e
indicios de hepatopatía. Se recomienda realizar cribado para el CHC con
ecografía cada 6 meses en los pacientes con cirrosis. El tratamiento del CHC en
los pacientes VIH-positivos mediante trasplante, TACE o sorafenib
(dependiendo del estadio) es similar al de los individuos VIH-negativos. Sin
embargo, los resultados del trasplante para el CHC pueden ser peores en
aquellos con positividad para el VIH, en términos de recurrencia del VHC y del
CHC.
II. CÁNCER DE PULMÓN. Aparece con una frecuencia 2,5-5 veces mayor en los
individuos VIH-positivos que en la población general y es la neoplasia maligna
no definitoria de SIDA que se diagnostica con más frecuencia en esta población.
El riesgo de cáncer de pulmón no está relacionado con el grado de
inmunosupresión inducido por el VIH.
III. CÁNCER DE LABIO. Aparece con una frecuencia 3,1 veces mayor en los
pacientes infectados por el VIH que en la población general. Algunos de estos
tumores malignos pueden estar relacionados con el VPH.
IV. CÁNCER CERVICOUTERINO. Los tumores malignos cervicouterinos
aparecen con una frecuencia tres veces mayor en las mujeres que en la población
general. En el momento de diagnosticar la infección por el VIH se recomienda
realizar citología Pap, repitiéndola a los 6 meses en caso de que fuese normal. Si
en la citología Pap inicial o de seguimiento se demuestra la presencia de
inflamación grave, debe repetirse el estudio a los 3 meses. Si la citología Pap
muestra lesiones intraepiteliales escamosas o células escamosas atípicas de
importancia indeterminada, debe realizarse examen colposcópico y, si está
indicado, la biopsia. Las infecciones por VPH de alto riesgo se observan con
más frecuencia en las mujeres sexualmente activas infectadas por el VIH que en
las mujeres no infectadas por este virus. Cuando el cáncer cervicouterino se
presenta en una mujer infectada por el VIH con recuento de CD4 < 500/mm3,
aparece a edad más temprana y con estadio más avanzado, y se asocia a peores
consecuencias que en las mujeres sin infección por el VIH. No obstante, la
incidencia y la respuesta terapéutica del cáncer cervicouterino permanece
invariable con el HAART. El uso de radioterapia combinada con quimioterapia
también puede tolerarse peor en las mujeres infectadas por el VIH que en las
mujeres que no están infectadas por este virus. Al igual que en las pacientes con

603
 VIH negativo, los tumores cervicouterinos en estadios iniciales y no
voluminosos responden bien a la intervención quirúrgica, y en el caso de los
tumores más avanzados el tratamiento habitual consiste en quimiorradioterapia
combinada con cisplatino.
V. CÁNCER DE PENE. Se observa con una frecuencia 3,9 veces mayor en los
individuos VIH-positivos que en la población general.
VI. OTROS. En los individuos infectados por el VIH se han observado incidencias
más elevadas de seminomas testiculares, mieloma múltiple, enfermedad de
Castleman multicéntrica, cáncer de piel melanótico y no melanótico, carcinoma
de próstata, tumores cerebrales y leucemia que en la población general.

LECTURAS RECOMENDADAS
Ammari ZA, Mollberg NM, Abdelhady K, et al. Diagnosis and management of primary effusion lymphoma in
the immunocompetent and immunosuppressed hosts. Thoracic Cardiovasc Surg 2013;61:343–349.
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604
 I. INTRODUCCIÓN. El cáncer es una enfermedad del envejecimiento; la
incidencia de la mayoría de las neoplasias malignas aumenta con la edad. Más de
la mitad de los diagnósticos de cáncer y casi el 70% de los fallecimientos de
causa oncológica tienen lugar en pacientes mayores de 65 años. Debido al
envejecimiento de la población, el número de adultos de edad avanzada con
cáncer aumentará en un 67% para el año 2030. Hay diferencias significativas en
las tasas de mortalidad específicas por cáncer entre las personas mayores y los
jóvenes. Estas disparidades asociadas a la edad probablemente difieren en cuanto
a la causa entre las diferentes neoplasias malignas, pero algunos factores que
podrían contribuir a ello son las diferencias en el cribado, un estadio más
avanzado en el momento del diagnóstico, diferencias en la biología de la
enfermedad a lo largo del espectro de edad y un tratamiento menos agresivo en
los adultos de edad avanzada.
A. Lagunas de conocimiento en el tratamiento de los adultos de edad
avanzada con cáncer. Otro de los factores que contribuye a las diferencias
terapéuticas entre adultos mayores y jóvenes es la creciente vulnerabilidad de
los primeros a los efectos secundarios del tratamiento y la
infrarrepresentación de este grupo de población en los ensayos clínicos. Los
adultos de edad avanzada tienen menos probabilidades de intervenir en
ensayos clínicos debido a la existencia de criterios de exclusión restrictivos
basados en el estado general o en la presencia de enfermedades coincidentes,
aunque si se les preguntase, probablemente estuviesen tan de acuerdo en
participar en ellos como los más jóvenes. Esta infrarrepresentación de este
grupo de edad en los ensayos clínicos ha conllevado que los conocimientos
sobre la seguridad y la eficacia de los tratamientos oncológicos en este grupo
de población tengan algunas lagunas. Afortunadamente, a medida que ha ido
aumentando el número de adultos mayores con cáncer, cada vez se está
prestando más atención a la necesidad de profundizar en la base de
conocimientos para tratar a los ancianos con cáncer.
II. BIOLOGÍA DEL CÁNCER EN LOS ADULTOS DE EDAD AVANZADA.
Existe la percepción mantenida de que, en general, el cáncer en los pacientes de
edad avanzada es menos agresivo que en los adultos más jóvenes. El cáncer de
mama podría ser un ejemplo, ya que es más probable que exprese receptores
hormonales. Sin embargo, en general, la mayoría de los tumores malignos no
muestran diferencias biológicas importantes asociadas a la edad. En algunos

605
 casos, como en la leucemia mieloide aguda y en el linfoma difuso de células
grandes B, la edad avanzada sí se relaciona con una biología más agresiva y
resistente al tratamiento. Por tanto, en este grupo de edad, las decisiones
terapéuticas no vienen determinadas en gran medida por la biología de la
enfermedad, sino más bien por el grado de salud del individuo.

TABLA 35-1 Dominios de la valoración geriátrica integral (CGA)

Dominio Escalas/parámetros de uso común

Enfermedades asociadas (comorbilidad) • Índice de comorbilidad de Charlson
• Escala de clasificación de enfermedades acumulada: geriatría
• Evaluación de comorbilidad del adulto-27 (ACE-27)
• Índice de comorbilidad del trasplante de células
hematopoyéticas (HCT-CI)
Rendimiento físico • Listo a tiempo
• Duración breve del rendimiento físico
Grado funcional • Actividades de la vida diaria
• Bañarse
• Continencia
• Vestirse
• Asearse
• Moverse
• Alimentarse
• Actividades instrumentales de la vida diaria
• Usar el teléfono
• Desplazarse andando hasta lugares situados a cierta
distancia
• Hacer la compra en el supermercado
• Hacer las labores de la casa
• Lavar la ropa
• Tomarse la medicación
• Controlar sus finanzas
• Grado funcional
Facultades mentales (cognición) • Short Blessed Test
• Montreal Cognitive Assessment (MOCA)
(http://www.mocatest.org)
• Examen Mini-mental
Depresión • Escala de depresión geriátrica (GDS)
• Cuestionario 9 de salud del paciente (PHQ-9)
Tratamiento multifarmacológico y • Criterios de Beers de una medicación inapropiada en el
medicación inadecuada paciente anciano
• Citerios STOPP/START

III. VALORACIÓN GERIÁTRICA INTEGRAL. El aumento de la edad

cronológica se asocia a una prevalencia creciente de enfermedades asociadas y
de deterioro funcional y cognitivo. La valoración geriátrica integral consiste en
una evaluación multidimensional de varios dominios geriátricos (Tabla 35-1).
Aunque los instrumentos de cribado suelen denominarse a menudo «CGA»
(comprehensive geriatric assessment, valoración geriátrica integral), en geriatría

606
 hace referencia a una valoración multidisciplinaria, a la interpretación de los
instrumentos de cribado y a las intervenciones personalizadas recomendadas.
Los síndromes geriátricos son sumamente frecuentes en las personas de edad
avanzada con cáncer y no se describen de forma adecuada en la valoración
oncológica sistemática. El 80% de los pacientes oncológicos de más de 80 años
padece también otros problemas médicos. El declive funcional o discapacidad
hace referencia a la necesidad de ayuda para realizar las actividades diarias
debido a un deterioro físico o cognitivo. El deterioro cognitivo también es
frecuente entre los adultos mayores con cáncer, con un cribado positivo del 15-
25% en el contexto ambulatorio y del 40-50% en el contexto hospitalario.
Además, evaluar únicamente el estado general infravalora significativamente
el grado de deterioro de una persona de edad avanzada. Las comorbilidades y el
estado general son totalmente independientes. El 10% de los adultos mayores
con cáncer con un estado general del Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG PS) de 0-1 mostraba dependencia para una o más actividades de la vida
diaria (AVD), cerca del 40% mostraba dependencia para una o más actividades
instrumentales de la vida diaria (AIVD), casi el 30% padecía deterioro cognitivo
y el 30% presentaba depresión. Por tanto, el estado general no constituye un
parámetro adecuado para la heterogeneidad del estado de salud de los adultos
mayores.
IV. TRATAMIENTO DEL CÁNCER EN LOS ADULTOS DE EDAD
AVANZADA
A. Cirugía. En general, el tratamiento quirúrgico del cáncer no difiere entre los
adultos mayores y los pacientes más jóvenes. En estudios en los que se
controlan adecuadamente las variables (como enfermedades asociadas,
estadio avanzado del cáncer avanzado y deterioro del estado general) se
demuestran resultados similares de la cirugía oncológica en adultos mayores
y jóvenes. Es decir, algunas personas mayores tienen más riesgo de
complicaciones postoperatorias. En el estudio Preoperative Assessment of
Cancer in the Elderly (PACE), la dependencia para las AIVD, el cansancio
manifestado por el paciente y un grado funcional del Eastern Cooperative
Oncology Group de dos o más se asociaban a un mayor riesgo de
complicaciones de la cirugía (Crit Rev Onc Hem 2008;65:156). Del mismo
modo, la dependencia en las AVD, las AIVD y un estado general deficiente
se asociaban a una estancia hospitalaria más prolongada. La edad no se
asociaba a un aumento de la mortalidad a 30 días, aunque el sexo masculino,
un estadio oncológico avanzado y la magnitud de la cirugía sí lo estaban. Así
pues, la edad, por si sola, no debe ser una consideración primaria en cuanto a
la decisión de practicar una cirugía oncológica; las decisiones se adoptan
mejor en el contexto de la evaluación del estado general individual de cada
paciente.
B. Radiación. Igualmente, la edad no suele ser por sí sola una consideración
primaria para la toma de decisiones sobre la radioterapia oncológica. Algunos
estudios han demostrado un declive funcional más agudo durante la
quimioterapia en los adultos mayores sometidos a radioterapia, si bien se

607
 observaban resultados a largo plazo similares en los pacientes sometidos a
radioterapia con intención curativa. Así pues, en los pacientes tratados con
intención curativa, los efectos secundarios iniciales podrían estar justificados
debido a los resultados a largo plazo. Por el contrario, en los adultos mayores
tratados con fines paliativos, el riesgo de efectos secundarios y de declive
funcional debe sopesarse con los beneficios potenciales del tratamiento. En
los pacientes con glioblastoma, la edad avanzada se asociaba a mayor
toxicidad y deterioro cognitivo asociado a la radiación con temozolamida
simultánea. Se sabe poco acerca de los factores que pronostican los efectos
secundarios de la radioterapia en los adultos de edad avanzada con cáncer. En
un estudio a pequeña escala de adultos mayores con cáncer rectal, las
enfermedades asociadas se vincularon a un riesgo mayor de efectos
secundarios agudos. Aún está por examinar el papel de la evaluación
geriátrica en adultos de edad avanzada que van a someterse a radioterapia.
C. Tratamiento sistémico. Los cambios fisiológicos asociados a la edad pueden
aumentar el riesgo de efectos secundarios de la quimioterapia en este grupo
de edad; entre ellos destacan la disminución de la motilidad gastrointestinal,
la hipoperfusión esplácnica, los cambios en la composición corporal que
provocan una alteración de volumen de distribución, la hipoperfusión
hepática, el tratamiento farmacológico múltiple y las interacciones
farmacológicas y la hipofunción renal (J Clin Oncol 2007;25:1832).
1. Quimioterapia. No es uno de los objetivos de este capítulo abordar a
fondo las diferencias de los efectos secundarios de cada fármaco
quimioterápico relacionadas con la edad. Sin embargo, merece la pena
comentar algunos temas importantes.
a. Efectos adversos hematológicos. Los adultos de edad avanzada
corren más riesgo de sufrir mielosupresión que los más jóvenes, sobre
todo con la exposición a fármacos alquilantes, debido a la disminución
de la reserva de células pluripotenciales hematopoyéticas asociada a la
edad.
b. Mucositis. Los adultos mayores tienen más riesgo de desarrollar
mucositis con fluoropirimidinas, antraciclinas liposomales y dosis altas
de melfalán, debido a la disminución de la capacidad para responder a
la lesión de las mucosas.
c. Ajustes de dosis en la insuficiencia renal. La función renal
disminuye con la edad. Por separado, los valores séricos de creatinina
no son un reflejo adecuado de la función renal, que se estima mejor
con la ecuación de Cockcroft-Gault o la ecuación de la Modification of
Diet in Renal Disease (MDRD) o midiendo la orina recogida en 24 h.
Muchos de los fármacos quimioterápicos no se han estudiado a fondo
en los pacientes con insuficiencia renal.

TABLA 35-2 Intervenciones para los síndromes geriátricos

608
Dominio Intervención
Enfermedades asociadas (comorbilidad) Tratamiento conjunto con el médico de atención primaria
Declive funcional Consulta con fisioterapeuta
Consulta con terapeuta ocupacional
Caídas Consulta son fisioterapeuta
Consulta con terapia ocupacional para evaluar la seguridad del
domicilio
Cribado de neuropatía
Revisión de la medicación
Riesgo nutricional Consulta con un dietista
Consulta con el trabajador social para búsqueda de recursos
(comidas a domicilio, apoyo de fundaciones oncológicas
para suplementos nutricionales)
Tratamiento multifarmacológico y Reconciliación y revisión de la medicación
medicación inadecuada Enfermera domiciliaria para organizar la medicación
Consulta con el farmacólogo
Falta de apoyo social Consulta con el trabajador social

2. Fármacos dirigidos. Un gran número de fármacos dirigidos han pasado

en los últimos 15 años del banco de trabajo a los ensayos clínicos y de
éstos a la práctica clínica. La escasa participación de adultos de edad
avanzada en los ensayos clínicos ha condicionado la escasez de datos de la
mayoría de estos fármacos en esta población y sobre todo en adultos
mayores con enfermedades asociadas. Se ha demostrado que varios
fármacos, como erlotinib, sorafenib, bevacizumab, imatinib, bortezomib y
lenalidomida, producen más efectos secundarios en los adultos mayores
(Crit Rev Onc Hematol 2011;78:227). En otros casos, análisis de
subgrupos de pacientes con una forma física suficiente como para
participar en ensayos clínicos, pueden demostrar una eficacia y una
toxicidad similares, detectándose sólo mayores efectos secundarios y una
disminución de su eficacia cuando se aplican en contextos de la «vida
real», en pacientes con enfermedades asociadas y deterioro funcional. Por
tanto, la administración de estos fármacos a los adultos mayores debe
hacerse con precaución.
V. PREDICCIÓN DE LA TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA EN LOS
ADULTOS DE EDAD AVANZADA. Los médicos son libres de tomar
decisiones, combinando datos de ensayos clínicos y su juicio clínico, dada la
creciente vulnerabilidad a los efectos secundarios y a la falta de datos sobre
tratamientos en adultos mayores con cáncer. Se han examinado varios
instrumentos para facilitar la estratificación del riesgo y la toma de decisiones en
los adultos mayores candidatos a quimioterapia. En el estudio Cancer and Aging
Research Group, más de 500 pacientes se sometieron a una valoración geriátrica
integral antes de iniciar la quimioterapia. Factores como edad ≥ 73 años, anemia,
insuficiencia renal, caídas recientes, deterioro auditivo, limitación de la
capacidad para caminar una manzana, disminución de las actividades sociales y
necesidad de ayuda con la medicación predecían un riesgo mayor de efectos
secundarios de grado 3 a 5 de la quimioterapia (J Clin Oncol 2011;29:3457). En

609
 el estudio Chemotherapy Risk Assessment for High Age Patients (CRASH), la
presión arterial diastólica, la dependencia para las AIVD, la elevación de la LDH
y la intensidad de la quimioterapia se asociaban a toxicidad hematológica de la
quimioterapia, mientras que el estado general del ECOG, el deterioro cognitivo,
el compromiso nutricional y la intensidad de la quimioterapia se asociaban a
efectos secundarios no hematológicos (Cancer 2012;118:3377).
VI. GUÍA PRÁCTICA PARA VALORAR LOS SÍNDROMES GERIÁTRICOS
EN ADULTOS DE EDAD AVANZADA CON CÁNCER. En la tabla 35-2 se
enumera una serie de posibles intervenciones para los síndromes geriátricos
identificados en los adultos mayores.
VII. SUPERVIVENCIA EN LOS ADULTOS DE EDAD AVANZADA. Debido
al número creciente de adultos mayores con cáncer, se producirá
simultáneamente un aumento en el número de adultos mayores con cáncer que
sobrevivan. Estos supervivientes corren más riesgo de desarrollar síndromes
geriátricos. En un estudio de más de 12 000 adultos de edad avanzada, los
supervivientes tras un cáncer tenían más posibilidad de presentar deterioro
auditivo, incontinencia, depresión, caídas y osteoporosis. Incluso después de
haber completado el tratamiento oncológico, los adultos mayores seguirán
siendo más vulnerables y necesitarán más atención sobre los efectos a largo
plazo de su tratamiento oncológico.
VIII. RESUMEN. La población está envejeciendo y con el incremento en la
incidencia de cáncer con la edad, también aumentará significativamente en los
próximos años el número de adultos mayores con cáncer. Los adultos de edad
avanzada pueden correr más riesgo de sufrir efectos secundarios de la
quimioterapia, pero están validándose instrumentos para predecir mejor esos
efectos secundarios. La CGA (valoración geriátrica integral) es un instrumento
prometedor para facilitar la individualización del tratamiento oncológico en los
adultos mayores.

LECTURAS RECOMENDADAS
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(PACE) can help: a SIOG surgical task force prospective study. Crit Rev Oncol Hematol 2008;65:156–
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in older patients—an analysis of the medical literature. J Clin Oncol 2007;25:1832–1843.

610
 I. INTRODUCCIÓN. Los pacientes con cáncer tienen riesgo de desarrollar
tromboembolia venosa (TEV) 5-7 veces mayor que los pacientes no oncológicos
(JAMA 2005;293:715) y la TEV asociada al cáncer es responsable del 20-30%
del total de TEV (J Thromb Haemost 2007;5:692). Los pacientes con TEV
asociada a cáncer presentan una supervivencia menor si se compara con sus
homólogos sin trombosis, equiparados según el tipo de cáncer y la etapa clínica.
Cuando se tratan con anticoagulación, los pacientes oncológicos presentan tasas
más elevadas de episodios hemorrágicos importantes que los pacientes con TEV
sin cáncer (Blood 2002;100:3484).
II. FISIOPATOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO. Se está empezando a
comprender mejor la compleja fisiopatología de la trombosis asociada al cáncer.
En respuesta a citocinas inflamatorias inducidas por el cáncer, sobre la superficie
de las células cancerosas, los monocitos y las células endoteliales se expresan, de
forma aberrante, el factor tisular (FT) o procoagulantes cancerosos que
favorecen un estado de hipercoagulabilidad, de angiogénesis y de metástasis
tumoral. En segundo lugar, la disminución de actividad del paciente a causa de
la enfermedad o el tratamiento conduce a un aumento de la estasis venosa.
Además, las lesiones vasculares secundarias a la cirugía, la quimioterapia, la
radiación y los catéteres venosos centrales (CVC) constituyen factores de riesgo
importantes para la TEV, completando la tríada de Virchow. Por tanto, el cáncer
es una enfermedad heterogénea con un riesgo de TEV variable en función del
subtipo y el estadio del cáncer, de factores asociados al paciente y del
tratamiento oncológico concreto.
A. Tipo de cáncer. Se ha observado un mayor riesgo de TEV en neoplasias
malignas agresivas desde el punto de vista biológico con posibles metástasis
tempranas y supervivencias globales breves. Los cánceres asociados al mayor
riesgo de TEV son los de pulmón, páncreas, ovario y neoplasias malignas
hematológicas (mieloma, linfoma, leucemia) (JAMA 2005;293:715).
B. Estadio (etapa clínica) del cáncer. Como cabría esperar, los estadios más
avanzados se asocian a un riesgo más alto para el desarrollo de trombosis
(JAMA 2005;293:715).
C. Cronología relacionada con el diagnóstico del cáncer. Los pacientes tienen
el mayor riesgo de TEV en el período inmediatamente posterior al
diagnóstico del cáncer. Esta hipótesis se basa en la presencia de la máxima
carga de enfermedad; además, este período se correlaciona con el inicio del

611
 tratamiento (quimioterapia/cirugía). En un estudio de Blom et al., el riesgo de
TEV era máximo en los 3 meses siguientes al diagnóstico (riesgo 53 veces
mayor) y disminuía con el paso del tiempo (JAMA 2005;293:715).
D. Factores de riesgo asociados al paciente. Son similares a los de los
pacientes no oncológicos e incluyen: edad, raza, obesidad, presencia de
enfermedades asociadas, cirugía, antecedentes de TEV, presencia de
trombofilia hereditaria y leucocitosis o trombocitosis o ambas.
E. Tratamiento oncológico. La cirugía reciente es un factor de riesgo bien
documentado de TEV, tanto en los pacientes con cáncer como sin él. La
fisiopatología se atribuye a una lesión vascular directa, a inmovilidad
prolongada y a la presencia de un estado inflamatorio. Debe asumirse que
todos los pacientes que reciben quimioterapia y tratamiento hormonal corren
más riesgo de sufrir TEV. Entre los posibles mecanismos de este estado
protrombótico se encuentran la disminución de la actividad de los
anticoagulantes fisiológicos, la liberación de procoagulantes desde las células
cancerosas apoptóticas, y las lesiones de las células endoteliales inducidas
por fármacos. Algunos de los tratamientos específicos que se han asociado a
un mayor riesgo de TEV en ensayos clínicos prospectivos aleatorizados son
el tratamiento con cisplatino, el tratamiento hormonal, los fármacos
antiangiogénicos, fármacos estimuladores de los eritrocitos (ESA,
erytrhocyte-stimulating agent) y fármacos inmunomoduladores (como
lenalidomida y talidomida).
El conocimiento de estos posibles factores de riesgo de TEV en pacientes
oncológicos puede servir de guía a los médicos para identificar a los
pacientes con mayor riesgo de TEV.
Se han diseñado varios modelos de predicción del riesgo para identificar a
los pacientes con cáncer con mayores probabilidades de presentar TEV. Las
directrices para la TEV de la American Society of Clinical Oncology
(ASCO) del año 2013 recomiendan usar el modelo propuesto por Khorana et
al., dado que se ha validado en una población amplia de pacientes
oncológicos (Blood 2008;111:4902). El modelo se generó usando una
cohorte de 4 066 pacientes oncológicos ambulatorios que iniciaban
quimioterapia. En un análisis multivariable se identificaron varios factores de
riesgo importantes para TEV, como la localización del cáncer, los recuentos
de plaquetas y leucocitos antes de la quimioterapia, la hemoglobina o el uso
de factores de crecimiento de eritrocitos y el índice de masa corporal (IMC).
A cada factor de riesgo se le asignaba un valor correspondiente en el sistema
de puntuación. A continuación, se dividió a los pacientes en tres grupos:
riesgo alto (≥ 3 puntos), riesgo intermedio (1-2 puntos) y riesgo bajo (0
puntos), con tasas de TEV del 6,7%, 2% y 0,3%, respectivamente, a lo largo
de un período de 2,5 meses. Aunque todavía está por definir la utilidad
clínica de estos modelos aparte de la educación del paciente, la incorporación
de dichos instrumentos en el futuro permitirá identificar a los pacientes con
mayor riesgo de TEV y considerar la posibilidad de una profilaxis
trombótica.

612
III. TROMBOSIS VENOSA Y CÁNCER OCULTO. Entre el 20% y el 30% de
todos los casos nuevos de TEV están asociados a cáncer. La mayoría se
manifestarán con trombosis después del diagnóstico de una neoplasia maligna
establecida. Sin embargo, en un porcentaje significativo de pacientes con TEV
aparentemente idiopática se diagnosticará a corto plazo alguna forma de cáncer.
Esta asociación ha suscitado la cuestión sobre el beneficio clínico del cribado de
cáncer en los pacientes que acuden con una TEV idiopática.
En un estudio histórico de Prandoni et al. (N Engl J Med 1992;327:1128) se
realizó un seguimiento durante 2 años a 260 pacientes ambulatorios
consecutivos con una trombosis venosa profunda (TVP) diagnosticada
objetivamente. Se comparó el desarrollo de cáncer en los pacientes entre los
grupos con TVP idiopática (n = 153) y secundaria (n = 107). En el momento del
diagnóstico de la TEV en cada grupo se realizó la anamnesis, la exploración
física y una analítica de rutina, identificando un 3,3% (n = 5) de tumores
malignos subyacentes en el grupo idiopático (2 de pulmón, 1 mieloma múltiple,
1 leucemia linfocítica crónica y 1 osteosarcoma) comparado con cero pacientes
en el grupo con TVP secundaria. Durante el seguimiento de 2 años en el resto
de pacientes, se diagnosticaron neoplasias malignas sintomáticas en 11 de 145
pacientes (7,6%) con TVP idiopática comparado con 2 de 105 pacientes (1,9%)
en el grupo con TVP secundaria. La mayoría de las neoplasias malignas (77%)
se diagnosticaron en el primer año de seguimiento y todos los casos estaban
diagnosticados antes de los 18 meses. Una asociación similar entre las
neoplasias malignas ocultas y la TEV idiopática se ve respaldada aun más por
los hallazgos de estudios retrospectivos utilizando las bases de datos
administrativas del alta hospitalaria.
Debido a esta asociación, puede que se les pida a los oncólogos evaluar la
posibilidad de un cáncer oculto en los pacientes con TEV. Para guiar este
enfoque se cuenta con pocos datos prospectivos. En el estudio SOMIT, 233
pacientes con una TEV idiopática de reciente diagnóstico fueron distribuidos al
azar para someterse a un cribado oncológico (ecografía o tomografía
computarizada [TC] abdominal/pélvica, endoscopia, colonoscopia,
determinación de sangre oculta en heces, citología de esputo, marcadores
tumorales séricos, mamografía y examen pélvico, con citología en las mujeres y
ecografía prostática en los varones) o un seguimiento de rutina (J Thromb
Haemost 2004;2:884). Como referencia, a todos los pacientes se les realizó una
anamnesis, una exploración física y pruebas de laboratorio sistemáticas,
diagnosticándose con ello 32 casos de cáncer (14%). Otros 13 de 99 pacientes
(13%) del grupo de cribado fueron diagnosticados de cáncer con los
procedimientos adicionales. Durante los 2 años de seguimiento, se diagnosticó
un cáncer en el grupo de cribado, frente a 10 casos en los 102 pacientes del
grupo control, sin observar diferencias significativas en cuanto a la mortalidad
entre ambos grupos (2% frente a 3,9%, respectivamente). Sin embargo, el
estudio se suspendió pronto ya que no se pudo llegar al objetivo de participantes
fijado en 1 000 pacientes. En un análisis de rentabilidad del ensayo se llegó a la
conclusión de que la TC abdominal/pélvica era la prueba más rentable y que los

613
 marcadores tumorales se asociaban a tasas elevadas de falsos positivos
generando más pruebas adicionales innecesarias.
En un segundo estudio de cohortes prospectivo a gran escala (J Thromb
Haemost 2004;2:876) se valoró también el impacto del cribado de cáncer en la
TEV idiopática nueva. En este estudio clínico, 864 pacientes fueron valorados
inicialmente mediante anamnesis, exploración física (incluida exploración
rectal), examen de mamas y pelvis en las mujeres, pruebas de laboratorio de
rutina (además de la velocidad de sedimentación y de la electroforesis de
proteínas séricas) y radiografía de tórax, diagnosticándose en ese momento 34
casos de cáncer, la mayoría de los cuales estaba en un estadio limitado (61%).
Los pacientes que no tenían un cáncer diagnosticado en el paso 1 (n = 830) se
sometieron a un estudio diagnóstico «limitado» consistente en ecografía
abdominal/pélvica, determinación de antígeno carcinoembrionario (ACE) y de
antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) en los hombres y
de CA-125 en las mujeres, revelando la presencia de otros 13 cánceres
adicionales, El resto de pacientes (n = 817) fue controlado durante un período
de 12 meses para descartar la aparición de una neoplasia. Durante el año de
seguimiento se diagnosticó un total de 14 tumores malignos adicionales, de los
que el 14% se encontraban en un estadio limitado, para un total de 61 neoplasias
malignas. Los resultados de este estudio sugieren que en los adultos con TEV
idiopática pueden detectarse más del 50% de las neoplasias malignas ocultas
subyacentes mediante una evaluación inicial limitada, seguida de un cribado de
cáncer apropiado para la edad y el sexo. Los pacientes diagnosticados en el
momento de la presentación suelen diagnosticarse con cánceres en un estadio
más precoz que los diagnosticados durante el seguimiento. A pesar del
diagnóstico en un estadio inicial, los datos aún no han señalado ningún
beneficio demostrado en la supervivencia para el cribado de cáncer en los
pacientes con TEV idiopática.
En resumen, el 20-30% de todas las TEV idiopáticas de reciente diagnóstico
se asocia a cáncer. Aunque una proporción significativa de los casos de cáncer
se conoce en el momento del diagnóstico de la TEV, la mayoría de los demás
casos se establecerá entre la presentación y los 12 meses siguientes. Un cribado
intensivo para cánceres ocultos en pacientes asintomáticos con TEV idiopática
no se ha asociado a una mejoría de la supervivencia, por lo que no se
recomienda. Sin embargo, una estrategia razonable sería el cribado de cáncer
apropiado para la edad y el sexo y una evaluación limitada a anamnesis,
exploración física y análisis de laboratorio de rutina.
IV. PREVENCIÓN DE LA TEV EN LOS PACIENTES CON CÁNCER. Los
pacientes oncológicos tienen un riesgo de TEV siete veces mayor que las
personas sin cáncer y este riesgo alcanza su máximo en los 3 primeros meses tras
el diagnóstico (riesgo 53 veces mayor) (JAMA 2005;293:715). Uno de los
motivos principales para este riesgo elevado de TEV se debe a intervenciones
quirúrgicas, quimioterapia y tratamiento hormonal y puede reducirse empleando
estrategias de prevención.
A. Profilaxis de la TEV en los pacientes con cáncer en el contexto

614
 perioperatorio. La incidencia de TEV tras la cirugía oncológica puede
alcanzar hasta un 50% sin profilaxis. Aunque la profilaxis mecánica puede
disminuir la TEV postoperatoria en casi un 50%, sus resultados son peores
que con la profilaxis anticoagulante.
Los estudios prospectivos comparando heparina de bajo peso molecular
(HBPM) en dosis profilácticas frente a heparina no fraccionada (HNF)
durante los 7-10 primeros días del postoperatorio en pacientes oncológicos
han demostrado de forma consistente la misma eficacia y seguridad, con tasas
de TEV de aproximadamente un 15% y de episodios hemorrágicos mayores
de aproximadamente un 4%. Estos datos sirvieron de base para recomendar
que los pacientes oncológicos recibiesen profilaxis de TEV postoperatoria
durante 7-10 días después de una cirugía mayor.
Existen datos convincentes como para respaldar la ampliación de la
profilaxis postoperatoria durante más de 10 días después de ciertos tipos de
cirugía oncológica (p. ej., abdominal y pélvica). En el estudio ENOXACAN
II, los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir enoxaparina
profiláctica durante 6-10 días (profilaxis rutinaria) frente a 25-31 días
(profilaxis ampliada) después de una cirugía abierta curativa para neoplasias
malignas abdominales o pélvicas (N Engl J Med 2002;346:975). La
incidencia de TVP fue significativamente distinta: un 12% para la profilaxis
de rutina y un 4% para la profilaxis ampliada, mientras que las
complicaciones hemorrágicas fueron equiparables (3,6% y 4,7%,
respectivamente). Basándose en ello, las directrices de 2012 del American
College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la profilaxis ampliada con
HBPM para la TVP en los pacientes que van a someterse a cirugía
oncológica abierta abdominal o pélvica (Chest 2012;141:e227S).
No se ha alcanzado un consenso sobre los regímenes profilácticos después
de cirugías menores o menos cruentas. En los pacientes sometidos a cirugías
oncológicas laparoscópicas colorrectales, urológicas y ginecológicas se ha
documentado un aumento del riesgo de complicaciones de TEV. Por tanto, es
razonable instaurar una profilaxis de TVP postoperatoria de 7-10 días con
HNF o con HBPM hasta que estudios futuros determinen el régimen
profiláctico ideal para esta población.
Finalmente, los pacientes que se someten a una intervención quirúrgica
por una neoplasia del sistema nervioso central tienen una de las tasas más
altas de TEV postoperatoria y una de las tolerancias más bajas para
complicaciones hemorrágicas. En varios estudios aleatorizados prospectivos
se ha validado la eficacia y la seguridad de la profilaxis de la TEV con HNF
y HBPM comenzando aproximadamente 24 h después de la cirugía (Br J
Haematol 2004;128:291-302). Estos hallazgos están apoyados en las
directrices del ACCP, que recomiendan profilaxis farmacológica después de
una craneotomía en pacientes oncológicos (Chest 2012;141:e227S).
B. Profilaxis de la TEV en pacientes oncológicos hospitalizados. Todos los
pacientes oncológicos hospitalizados ingresados para tratamiento de procesos
médicos agudos o para tratamiento oncológico deben considerarse candidatos

615
 a recibir profilaxis de TEV mecánica o farmacológica. Lamentablemente,
existen pocos datos que respalden estas recomendaciones, que se basan sobre
todo en estudios realizados en pacientes hospitalizados con enfermedades
agudas. Varios estudios de prevención de TEV prospectivos y aleatorizados
han confirmado la eficacia y la seguridad de la profilaxis con HBPM y HNF
en los pacientes con enfermedades agudas; sin embargo, los pacientes con
cáncer han supuesto sólo el 5-14% de esta población. Un análisis de subgrupo
de pacientes con cáncer en el estudio MEDENOX (N Engl J Med
1999;341:793) detectó una reducción del 50% en el riesgo de TEV en los
pacientes que recibían enoxaparina, comparado con el grupo tratado con
placebo.
Basándose en los datos disponibles, las directrices del ACCP de 2012
recomiendan administrar HNF o HBPM para la profilaxis de TEV en los
pacientes oncológicos hospitalizados (Chest 2012;141:e227S). Los factores
de riesgo transitorios para complicaciones hemorrágicas, como los
procedimientos cruentos o la trombocitopenia, pueden obligar a interrumpir
la profilaxis anticoagulante. Debe buscarse la sustitución de los dispositivos
mecánicos hasta que se resuelva el riesgo hemorrágico y no debe condicionar
una interrupción completa de la HNF o la HBPM. Además, durante la
hospitalización debe fomentarse encarecidamente la ambulación.
C. Profilaxis en los pacientes oncológicos ambulatorios. Debido al elevado
riesgo de desarrollar TEV en los pacientes con cáncer, numerosos
investigadores han valorado la eficacia de la tromboprofilaxis. En un estudio
clínico a menor escala se distribuyó al azar a pacientes con cáncer de mama
metastásico tratado con quimioterapia para recibir warfarina, 1 mg/día
durante 6 semanas, seguido de un ajuste de la dosis hasta un índice
internacional normalizado (INR, international normalized ratio) de 1,3-1,9 o
para recibir placebo, demostrándose una reducción del 85% de la TEV
sintomática en el grupo con tratamiento (incidencia de 0,16%/mes frente a
0,7%/mes, respectivamente) sin un aumento significativo de hemorragia
(Lancet 1994;343:886). Dos estudios a mayor escala, el PROTECHT y el
SAVE-ONCO, también demostraron una reducción del riesgo en la
incidencia de TEV con tromboprofilaxis (N Engl J Med 2012;366:601)
(Lancet Oncol 2009;10:943). En el estudio PROTECHT se distribuyó al azar
a 1 166 pacientes con cáncer avanzado local o metastásico en una relación
2:1 para recibir profilaxis con nadroparina o para integrar un grupo tratado
con placebo, empezando el día 1 de la quimioterapia hasta un máximo de 4
meses. Los pacientes que recibían nadroparina lograban una reducción
significativa del riesgo de TEV, con una incidencia del 1,4% frente al 2,9%
del grupo tratado con placebo. El estudio SAVE-ONCO fue el de mayor
tamaño de los tres, y en él se distribuyó al azar a 3 212 pacientes con cáncer
avanzado local o metastásico para recibir profilaxis con semuloparina o con
placebo, comenzando el día 1 de la quimioterapia hasta un máximo de 4
meses. El criterio de valoración primario fue el desarrollo de cualquier TEV o
cualquier fallecimiento secundario a TEV y el estudio puso de relieve una

616
 reducción del riesgo del 64% en los pacientes que recibieron semuloparina
(cociente de riesgos [HR, hazard ratio] 0,36; IC 95% 0,21-0,60).
A pesar de la eficacia y la seguridad de la profilaxis primaria de la TEV en
la población oncológica, actualmente no se recomienda la profilaxis
sistemática de TEV primaria con anticoagulantes durante la quimioterapia.
Probablemente, esto se debe en parte a la baja incidencia global de TEV en
los estudios disponibles y a la preocupación de que aumente el riesgo
hemorrágico en los pacientes oncológicos que reciben quimioterapia. Sin
embargo, las directrices actuales recomiendan considerar la profilaxis con
HBPM de forma individualizada en pacientes oncológicos concretos con
mayor riesgo de TEV, acompañada de una descripción detallada de los
riesgos y los beneficios. Además, en los pacientes con mieloma múltiple que
reciben tratamiento a base de talidomida o lenalidomida y/o dexametasona,
se ha documentado un riesgo de TEV sumamente elevado. Por tanto, en las
directrices actuales se recomienda la profilaxis farmacológica con 81 mg de
ácido acetilsalicílico o con una dosis profiláctica de HBPM en esta población
tan singular.
V. CATÉTERES VENOSOS CENTRALES Y TROMBOSIS. Los catéteres
venosos centrales (CVC) introducidos por vía percutánea y los dispositivos con
un acceso venoso central permanente (port-a-caths) proporcionan un acceso
venoso fiable para obtener sangre y para administrar quimioterapia, medicación
y hemoderivados a los pacientes oncológicos. Sin embargo, se asocian a diversas
complicaciones, una de las cuales es la trombosis (como la obstrucción de la luz
del catéter, la formación de una lámina de fibrina externa en el catéter o la de un
trombo venoso parcial u oclusivo). La incidencia de trombosis venosa profunda
(TVP) sintomática en las extremidades superiores asociada a CVC en pacientes
oncológicos sin anticoagulación profiláctica disminuyó desde aproximadamente
un 38% (Ann Intern Med 1990;112:423) en la década de los años 1990 hasta
alrededor del 4% en los últimos años (J Clin Oncol 2005;23:4057), reflejando
probablemente los avances logrados en cuanto a los materiales de los catéteres y
en las técnicas de inserción. Aunque los primeros estudios controlados
aleatorizados han mostrado una reducción significativa de las TVP de la
extremidad superior confirmadas mediante venografía con warfarina (1 mg/día)
o dalteparina (2 500 UI/día), los estudios controlados aleatorizados posteriores
no han logrado demostrar una reducción significativa de las TVP sintomáticas o
asintomáticas asociadas a los CVC con warfarina (1 mg/día), enoxaparina (40
mg/día) o dalteparina (5 000 UI/día) comparado con placebo. Basándose en los
resultados de estos estudios contemporáneos, las directrices del ACCP de 2012
no recomiendan la profilaxis sistemática de la TVP con anticoagulación en los
pacientes oncológicos con CVC. Parece que los enfermos con neoplasias
malignas hematológicas tratados con regímenes de quimioterapia intensiva
tienen un riesgo 2-4 veces mayor de presentar TVP sintomática asociada a los
CVC que los pacientes ambulatorios que reciben quimioterapia para tumores
sólidos. Sin embargo, no se han publicado estudios en los que se evalúen los
riesgos y los beneficios de la profilaxis de TVP en la población con neoplasias

617
 malignas hematológicas y por tanto no se recomienda la anticoagulación
sistemática. Aunque en varios estudios de cohortes se ha demostrado un aumento
del riesgo relativo de TVP asociada a los CVC en los pacientes oncológicos que
también son heterocigotos para el factor V de Leiden o para la mutación
G20210A en el gen de la protrombina, no se recomienda el cribado de rutina
para estos factores de riesgo de trombofilia hereditaria en los pacientes
oncológicos sin antecedentes de TEV.
El tratamiento óptimo de la TVP sintomática asociada a CVC es motivo de
controversia. Aunque parece que el riesgo de embolia pulmonar (EP)
sintomática es escaso, sigue siendo una complicación potencialmente mortal.
Debido a falta de pruebas de alta calidad, se han usado las opiniones de expertos
como guía para la práctica habitual. Ahora se sabe que los catéteres pueden
permanecer en su sitio el tiempo que sea necesario, siempre que mantengan su
funcionalidad y si no existe otro motivo apremiante para retirarlo, como
infecciones. El catéter debe retirarse siempre que no sea necesario o cuando
pierda su funcionalidad. Se recomienda mantener la anticoagulación mientras el
catéter esté colocado, hasta 3 meses después de su retirada, salvo que el riesgo
hemorrágico sea inaceptable. Están llevándose a cabo estudios para investigar la
conveniencia de una anticoagulación de menor duración (4-6 semanas) tras la
retirada del catéter.
VI. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA TEV EN LOS PACIENTES
CON CÁNCER
A. Diagnóstico de la TEV. Aunque la combinación de una puntuación baja de
la valoración clínica y un resultado cuantitativo negativo del dímero D ha
sido validada para poder descartar una TEV en pacientes con riesgo bajo de
trombosis, esta estrategia debe emplearse con mucha prudencia en los
pacientes oncológicos con sospecha de TEV. En los pacientes con cáncer,
una mayor prevalencia subyacente de TEV puede generar una tasa de falsos
negativos inaceptablemente elevada y un valor predictivo negativo bajo
usando la misma regla de decisión. Además, el dímero D está típicamente
elevado en los pacientes oncológicos en ausencia de una TEV subyacente, lo
que genera una tasa de falsos positivos alta y un valor predictivo positivo
bajo para la detección de TEV. Una presunción clínica de TEV en los
pacientes oncológicos exige la realización de estudios de imagen sensibles,
guiados por los síntomas y signos de presentación, para valorar la TEV. Las
técnicas de imagen incruentas, como la ecografía doble de las extremidades
inferiores, la TC torácica espiral y la gammagrafía de ventilación-perfusión,
probablemente tengan sensibilidades y especificidades similares para la
detección de la TVP y la EP en pacientes oncológicos y en aquellos sin
neoplasias malignas subyacentes.
Las TVP de la extremidad superior asociadas a CVC suelen tener una
localización más central y las técnicas ecográficas han demostrado de modo
uniforme que tienen sensibilidades subóptimas (desde el 56% al 94%) con
especificidades del 100%. Por tanto, aunque un resultado positivo de la
ecografía doble con color de la extremidad superior confirma la sospecha de

618
 una TVP asociada a CVC, un resultado negativo en el contexto de una
sospecha alta obliga a realizar técnicas de imagen más sensibles, como la
venografía, la TC o la resonancia magnética, para descartar la presencia de un
trombo.
B. Tratamiento de la TEV en los pacientes con cáncer
1. Aspectos especiales en los pacientes con cáncer. Tres aspectos
importantes relacionados con el tratamiento de la TEV asociada al cáncer
son la seguridad, el tipo y la duración de la anticoagulación. La única
contraindicación absoluta para la anticoagulación terapéutica es la
hemorragia activa que no puede controlarse de forma rápida y fiable. Sin
embargo, el riesgo hemorrágico puede ser difícil de predecir de forma
cuantitativa en cada paciente. El tratamiento de las TEV en los pacientes
con tumores cerebrales primarios y metastásicos es un problema especial,
debido a las complicaciones potencialmente devastadoras de la
hemorragia intracraneal asociada al tratamiento anticoagulante, al riesgo
elevado de TEV recurrente y a la insuficiencia de datos de alta calidad
para guiar el tratamiento. La anticoagulación terapéutica es considerada
por algunos oncólogos y neurocirujanos como una contraindicación
absoluta en los pacientes con metástasis cerebrales sumamente
vascularizadas o con craneotomías recientes. En los pacientes en quienes
se considera que el beneficio del tratamiento anticoagulante supera a los
riesgos, una estrategia puede ser la instauración prudente de una infusión
continua de HNF y, si se tolera, cambiarla a otra terapia anticoagulante a
largo plazo, como HBPM.
La trombocitopenia, relacionada con el cáncer o secundaria a la
quimioterapia, complica el tratamiento anticoagulante. Aunque no se
dispone de datos basados en pruebas para definir el recuento de plaquetas
mínimo y seguro, la opinión de los expertos y las experiencias clínicas
anecdóticas respaldan la seguridad de la anticoagulación terapéutica
cuando el recuento de plaquetas es > 50 000/mm3. Cuando la cifra de
plaquetas disminuye por debajo de este valor, debe considerarse una
reducción de la intensidad de la anticoagulación crónica o interrumpirla.
2. Papel de los filtros de vena cava inferior. Los filtros de vena cava
inferior (VCI) se usan para evitar el desarrollo de una embolia pulmonar
en los pacientes con TVP aguda de la extremidad inferior cuando no se
puede administrar la anticoagulación con garantías. La colocación de un
filtro de VCI es una opción en los pacientes con cáncer y una TVP aguda
de la extremidad inferior y un riesgo hemorrágico inaceptable o una
hemorragia activa. Sin embargo, los filtros de VCI son trombogénicos y
con el tiempo aumentan el riesgo de TVP en la extremidad inferior. Por
tanto, siempre que sea posible se usarán filtros recuperables, reiniciando la
anti-coagulación y extrayendo el filtro una vez que se haya resuelto la
hemorragia aguda.
3. Papel del tratamiento trombolítico. Las indicaciones para el tratamiento

619
 trombolítico en los pacientes oncológicos con TEV son limitadas, debido
al elevado riesgo de hemorragia, sobre todo en los pacientes con tumores
cerebrales. Su uso debe considerarse siempre en una embolia pulmonar
que provoque una inestabilidad hemodinámica grave, en una TVP que
cause insuficiencia arterial secundaria a congestión venosa intensa, en la
extensión clínicamente significativa de un trombo a pesar de la
anticoagulación terapéutica y en un CVC obstruido que debe mantenerse
permeable.
4. Tratamiento inicial de la TEV. Entre las opciones para la
anticoagulación inicial en los pacientes oncológicos se encuentran la HNF
continua, la HBPM y el fondaparinux. La estrategia tradicional consistía
en una anticoagulación inicial con HNF, usando el tiempo de
tromboplastina parcial activado (TTPa) para la monitorización terapéutica
y administrando simultáneamente warfarina hasta lograr dos INR
terapéuticos (de 2 a 3) con una separación ≥ 24 h, momento en el que se
suspenderá la HNF. El análisis de subgrupos de pacientes oncológicos
tratados inicialmente con HBPM o con HNF para una TEV aguda
demostró una eficacia similar para la recurrencia de la TEV. Sin embargo,
actualmente se prefiere la HBPM como el anticoagulante inicial en los
pacientes con cáncer, debido a su facilidad de administración, la
posibilidad de usarse en el ámbito ambulatorio, porque se elimina la
necesidad de monitorización terapéutica y porque el riesgo de
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es menor. En un estudio en
el que se comparaba un esquema de enoxaparina dos veces al día (1
mg/kg) o una vez al día (1,5 mg/kg) para la TEV aguda, el subgrupo de
pacientes oncológicos mostraba una incidencia de recurrencia de TEV
mayor, pero no significativa, con las dosis cada 24 h (12,2%) frente a la
posología cada 12 h (6,4%) (Ann Intern Med 2001;134:191). Existen
pocos datos sobre el uso de fondaparinux en los pacientes con cáncer.
Entre sus limitaciones están su semivida larga (17-21 h), un aclaramiento
100% renal y la imposibilidad de antagonismo. Sin embargo, en estudios a
menor escala se ha demostrado la seguridad del fondaparinux en los
pacientes con TIH. En resumen, la HBPM es el tratamiento de elección
inicial recomendado para la TEV aguda en los pacientes con cáncer. La
HNF debe considerarse en los pacientes con insuficiencia renal grave
(CrCL [aclaramiento de creatinina] < 30 ml/min), mientras que el
fondaparinux puede considerarse en los pacientes con TIH activa o con
antecedentes de ella.
5. Anticoagulación a largo plazo para la TEV en los pacientes con
cáncer. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) orales constituyen la
referencia para el tratamiento y la prevención secundaria de la TEV en
pacientes no oncológicos, pero plantean algunos dilemas en los pacientes
oncológicos, ya que éstos presentan más recurrencias trombóticas (el
cuádruple) y complicaciones hemorrágicas (el doble) que los pacientes sin
neoplasias malignas durante un tratamiento prolongado con AVK. Todo

620
ello se traduce en una TEV recurrente acumulada y en incidencias
hemorrágicas del 20% y el 12%, respectivamente, al cabo de 1 año de
tratamiento anticoagulante (Blood 2002;100:3484). Además, los AVK
necesitan una monitorización terapéutica frecuente, tienen un inicio y una
desaparición de acción más lentos, dependen de una absorción gástrica
adecuada y presentan numerosas interacciones alimentarias y
farmacológicas.
En varios estudios clínicos abiertos, prospectivos y aleatorizados se ha
demostrado que la HBPM es mejor que los AVK para el tratamiento a
largo plazo de la TEV en los pacientes oncológicos. En el estudio a mayor
escala, el estudio CLOT, se distribuyó al azar a los pacientes oncológicos
para recibir AVK o dalteparina (HBPM) durante 6 meses tras el
diagnóstico de una primera TEV sintomática (N Engl J Med
2003;349:146). Los pacientes tratados con HBPM mostraron una
disminución del 52% en la recurrencia de TEV sin diferencias
significativas en cuanto a episodios hemorrágicos mayores frente a los
que recibieron AVK. Un metaanálisis apoyó estos hallazgos cuando se
combinaron los resultados de ocho estudios clínicos prospectivos
aleatorizados, documentando una reducción global del 53% en el riesgo
de TEV recurrente con HBPM comparado con el tratamiento con AVK
(HR 0,47; IC 95% 0,32-0,71) (Cochrane Database Syst Rev
2008:CD006650). En este mismo metaanálisis no se observaron
diferencias en las tasas de hemorragia ni de la mortalidad global entre
ambos grupos.
Basándose en las pruebas anteriormente mencionadas, el 2012 ACCP,
2013 ASCO y el National Comprehensive Cancer Network recomiendan
la anticoagulación crónica con HBPM siempre que sea posible para el
tratamiento de la TVP y la EP en los pacientes con cáncer.
Algunos anticoagulantes orales (ACO) nuevos como rivaroxabán,
dabigatrán y apixabán fueron aprobados recientemente para la prevención
de la TEV y del ictus y para el tratamiento de la TEV. De todos ellos, el
rivaroxabán es el único ACO aprobado hoy en día por la FDA para el
tratamiento de la TEV en la población general. Los ACO son alternativas
atractivas en la población oncológica por su formulación oral, la falta de
necesidad de monitorización y el menor número de interacciones con
fármacos y la dieta. Sin embargo, en todos los estudios de referencia en
fase III diseñados para la aprobación farmacológica, los pacientes
oncológicos sólo constituyeron una pequeña proporción de los
integrantes. Además, los ACO no se han comparado directamente con la
HBPM para el tratamiento de la TEV, que constituye el tratamiento
estándar y con mejores resultados en los pacientes con cáncer. Debido a la
ausencia de datos de alta calidad, las directrices actuales más importantes,
como las del ACCP, el ASCO y el NCCN, no recomiendan el uso de
ACO para el tratamiento de la TEV en la población oncológica y
aconsejan seguir realizando estudios adicionales.

621
 6. Duración de la anticoagulación en los pacientes oncológicos con TEV.
La duración de la anticoagulación en los pacientes oncológicos debe
personalizarse. En general, si el tratamiento oncológico conduce a la
curación o a una remisión duradera, la duración adecuada sería de 3 a 6
meses. En el contexto de una neoplasia maligna activa progresiva, el
riesgo de recurrencia es mucho mayor y lo apropiado y lo que suele usarse
es una anticoagulación a largo plazo.
7. Tratamiento de la TEV fortuita. Las TEV fortuitas (TEV sin síntomas
que se detectan casualmente en estudios de imagen) son frecuentes en la
población oncológica, debido al elevado riesgo basal de trombosis y la
frecuencia de los estudios de imagen para la determinación de la etapa
clínica (estadificación) del cáncer. En varios estudios retrospectivos se ha
demostrado que el 35-50% de las TVP y las embolias pulmonares se
descubrieron de modo fortuito en los pacientes con cáncer. Dada la
ausencia de síntomas, se ha cuestionado la necesidad de tratamiento de
estas TEV fortuitas. Sin embargo, muchos estudios han revelado que las
tasas de recurrencia de la TEV, de hemorragia y de mortalidad son
similares en los pacientes oncológicos con TEV accidental que en
aquellos con TEV sintomática. Por tanto, el consenso de expertos
recomienda el mismo tratamiento para la TEV fortuita que para la
sintomática.
8. Trombosis a pesar de la anticoagulación. Los pacientes con cáncer
padecen con frecuencia TEV recurrentes a pesar de la anticoagulación.
Aproximadamente el 10-17% de los pacientes con cáncer tratados con
warfarina y el 6-9% de los tratados con HBPM sufrirán una TEV
recurrente (N Engl J Med 2003;349:146). No existe tratamiento
estandarizado alguno para los pacientes con TEV recurrente a pesar de la
anticoagulación, al no disponerse de datos de calidad. En este contexto, es
importante confirmar en primer lugar el cumplimiento terapéutico y
descartar una TIH. En el caso de un fracaso real de la anticoagulación
terapéutica, se han empleado diversas estrategias terapéuticas, como un
cambio de la anticoagulación desde warfarina a HBPM (si el paciente
estaba siendo tratado con warfarina en el momento de la recurrencia de la
TEV), un cambio a otro tipo diferente de HBPM (si el paciente estaba
siendo tratado con HBPM en el momento de la recurrencia de la TEV), un
aumento de la dosis de HBPM, la colocación de un filtro de VCI, la
administración simultánea de antiagregantes plaquetarios como ácido
acetilsalicílico o una combinación de estos métodos. Es necesario seguir
realizando estudios sobre el tratamiento óptimo de este grupo de pacientes
problemáticos.

LECTURAS RECOMENDADAS
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623
 I. INTRODUCCIÓN. La mielosupresión es uno de los efectos secundarios más
frecuentes de los fármacos citotóxicos que puede condicionar limitación de la
dosis o espaciamiento entre los ciclos planeados de quimioterapia. El
conocimiento de la hematopoyesis y de los papeles que desempeñan los factores
de crecimiento puede mejorar de forma notable las complicaciones del
tratamiento. La hematopoyesis es el proceso mediante el cual se producen,
multiplican y especializan las células madre en la médula ósea con el propósito
de generar los elementos formes de la sangre: eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
La proliferación y la diferenciación de las células madre pluripotenciales hacia
los progenitores mieloides y linfoides y la diferenciación posterior de éstos a
células sanguíneas maduras circulantes implica una compleja interacción entre
las células madre, células del estroma de la médula ósea y citocinas. Las
citocinas también activan las células hematopoyéticas maduras. Aún no se
conoce con detalle la acción y los efectos de los factores de crecimiento
hematopoyéticos sobre las líneas celulares; sin embargo, a continuación se
describen algunos de los factores de crecimiento identificados y las posibles
opciones terapéuticas.
II. FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
A. Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF)
1. G-CSF endógeno. El G-CSF (granulocite colony-stimulating factor) es
una glucoproteína secretada por monocitos, fibroblastos y células
endoteliales. Se dirige contra los receptores G-CSF situados en las células
precursoras mieloides en la médula ósea, promueve la maduración de la
unidad formadora de colonias de granulocitos hasta los leucocitos
polimorfonucleares y potencia la función de los neutrófilos.
2. Preparados recombinantes (rHuG-CSF). El filgastrim y el
pegfilgastrim son las dos formulaciones disponibles actualmente de G-
CSF recombinante en Estados Unidos. Ambas actúan a través del mismo
mecanismo, favoreciendo la proliferación, la diferenciación y la activación
de los neutrófilos. La semivida de filgastrim es de 3,5 h. El pegfilgastrim,
que es un conjugado covalente de filgastrim y
monometoxipolietilenglicol, tiene una semivida prolongada de 15-80 h.
3. Dosis recomendada. La dosis recomendada de filgastrim es de 5 μg/kg
por vía subcutánea a diario hasta lograr un recuento absoluto de

624
 neutrófilos (RAN) de 10 000/mm3 después de la cifra más baja (nadir)
inducida por la quimioterapia. Se recomienda aumentar la dosis de
filgastrim hasta 10 μg/kg cuando se usa después de una dosis alta de
quimioterapia con rescate de células madre autólogas. Cuando se usa en
este contexto, el filgastrim debe mantenerse hasta lograr un RAN de 1
000/mm3 en tres días consecutivos. La dosis de filgastrim debe reducirse
hasta 5 μg/kg al día por vía subcutánea hasta que el RAN se mantenga por
encima de 1 000/mm3 durante 3 días consecutivos, momento en el que se
suspenderá el tratamiento. Cuando el filgastrim se usa en la movilización
y obtención de células madre antes del trasplante de éstas, debe
administrarse en una dosis de 10 μg/kg al día durante 4 días antes de la
aféresis y mantenerse hasta completarse la obtención de las células. Hay
que señalar que el filgastrim no debe administrarse en las 24 h siguientes a
la administración de quimioterapia citotóxica, debido a los posibles
efectos secundarios en las células mieloides de división rápida. La
administración de filgastrim debe evitarse también en los pacientes
tratados al mismo tiempo con quimioterapia y radiación torácica.
El pegfilgastrim se administra en una dosis de 6 mg por vía
subcutánea, una vez 24 h a 72 h después de la administración de la
quimioterapia y al menos 14 días antes del inicio de las dosis siguientes
de quimioterapia. Aún no se ha establecido la seguridad y la eficacia del
pegfilgastrim en el caso de que se administre simultáneamente
quimioterapia y radioterapia. Este fármaco no está indicado actualmente
para la movilización de las células madre (J Clin Oncol 2006;24:4451).
No es preciso ajustar la dosis de filgastrim y pegfilgastrim a la función
renal o hepática.
4. Efectos adversos. Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al
uso de G-CSF recombinante son el dolor óseo, la fiebre y reacciones en el
lugar de la inyección. Otras reacciones adversas menos frecuentes son la
rotura esplénica, el síndrome de dificultad (distrés) respiratoria del adulto
(SDRA) y la hemorragia alveolar. La utilización de G-CSF recombinante
en los pacientes con anemia drepanocítica se ha asociado a crisis
drepanocíticas graves y potencialmente mortales (Blood 2001;97:3998).
También se han descrito reacciones alérgicas de gravedad variable con el
uso de G-CSF recombinante.
B. Factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-
CSF)
1. GM-CSF endógeno. El GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor) es una proteína que estimula a los precursores de las
células pluripotenciales para producir todos los tipos de leucocitos, como
neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, basófilos y monocitos. También
potencia la función de los neutrófilos y de los monocitos/macrófagos.
2. Factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos
recombinante (rHuGMCSF). El sargramostim es la única formulación

625
 de rHuGM-CSF disponible en Estados Unidos. Su administración
aumenta la producción, la diferenciación y la activación de neutrófilos,
eosinófilos, monocitos y macrófagos. Cuando se administra por vía
subcutánea, el sargramostim tiene una semivida de 2,7 h.
3. Dosis recomendada. La dosis recomendada de sargramostim es de 250
μg/m2/día para todos los contextos terapéuticos en los que está indicado.
Existen posologías subcutáneas e intravenosas; sin embargo, la vía de
administración preferida es la subcutánea. El sargramostim está indicado
tras la quimioterapia de inducción para la LMA (leucemia mielógena
aguda) en adultos de 55 años o más, para el fracaso o el retraso de
funcionalidad del injerto después del trasplante de médula ósea y para la
movilización de células madre. En el contexto de la profilaxis primaria de
la neutropenia en los pacientes que reciben quimioterapia, el GM-CSF se
administra extraoficialmente 24 h a 72 h después de la quimioterapia y se
suspende una vez que el RAN se ha recuperado hasta 10 000/mm3 o
cuando el RAN es > 1 500/mm3 durante 3 días. El GM-CSF está
contraindicado en las 24 h previas a la quimiorradioterapia y después de
ella. Durante la administración de sargramostim debe monitorizarse
rigurosamente la función hepática y renal.
4. Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes asociados al
sargramostim son la fiebre, la cefalea, la diarrea, el dolor óseo, las
mialgias, las artralgias y las reacciones en el lugar de la inyección.
También se han mencionado casos de retención de líquidos, que se
manifiestan en forma de edema, síndrome de fuga capilar, derrame pleural
y derrame pericárdico. El sargramostim está contraindicado en los
pacientes con un recuento de blastos mieloides > 10% en sangre periférica
o médula ósea. Las reacciones alérgicas a sargramostim son inusuales,
aunque se han descrito reacciones anafilácticas graves. Su administración
está contraindicada en pacientes con reacciones previas al GM-CSF, a
otros productos derivados de levaduras o a cualquiera de los ingredientes
usados para su fabricación. Además, tras la primera dosis de sargramostim
puede observarse una amplia constelación de síntomas en forma de
dificultad respiratoria, hipoxia, hipotensión, rubefacción y taquicardia. La
reacción de «primera dosis» es poco frecuente, de baja intensidad y se
trata con medidas sintomáticas y no suele reaparecer con las dosis
siguientes.
C. Aplicaciones clínicas de los factores de crecimiento mieloide. Las
recomendaciones actuales para el uso de factores estimulantes de las colonias
están basadas en las directrices prácticas del año 2005 de la American Society
of Clinical Oncology (ASCO) (J Clin Oncol 2006;24:3187).
1. Profilaxis primaria. Antes del primer ciclo de quimioterapia debe
realizarse una valoración del riesgo para la aparición de fiebre
neutropénica inducida por la quimioterapia. Durante esta valoración, hay
que tener en cuenta diversos factores, como la enfermedad basal del

626
 paciente, el régimen farmacológico de quimioterapia propuesto, el intento
de tratamiento (con intento curativo, paliativo, sintomático) y los factores
de riesgo de cada paciente. Se recomienda la profilaxis primaria para los
regímenes quimioterapéuticos con un alto riesgo (> 20%) de inducir
fiebres neutropénicas. En las directrices del NCCN se puede encontrar una
lista de los regímenes farmacológicos quimioterapéuticos asociados a un
riesgo > 20% de aparición de fiebre neutropénica con la administración de
factores de crecimiento. Todos los regímenes con dosis densas requieren
un apoyo de factores de crecimiento. Además de tener en cuenta estos
regímenes, se sabe que ciertos factores del paciente predisponen a los
individuos a presentar tasas más elevadas de fiebres neutropénicas, como
la edad avanzada (> 65 años), un estado general deficiente, un estado
nutricional deficiente, la quimioterapia o radioterapia previas y
enfermedades asociadas (disfunción renal, disfunción hepática, infección
reciente y cirugía reciente). En los pacientes con características de alto
riesgo puede considerarse la profilaxis primaria en los regímenes
quimioterapéuticos con un riesgo de neutropenia febril inferior al 20%.
Finalmente, hay que tener en cuenta el intento de tratamiento, ya que el
uso de factores de crecimiento puede evitar demoras en el tratamiento en
los casos con fines curativos.
2. Profilaxis secundaria. En los pacientes que presentan una complicación
neutropénica de un ciclo anterior de quimioterapia (para el que no se
administró profilaxis primaria), se recomienda la profilaxis secundaria con
factores estimulantes de colonias en las situaciones en las que la
disminución de la dosis o su retraso pudieran comprometer la
supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia global o los
resultados del tratamiento.
3. Neutropenia afebril. Los factores estimulantes de las colonias no deben
administrarse de forma sistemática a los pacientes afebriles con
neutropenia.
4. Neutropenia febril. Actualmente no se recomienda el uso sistemático de
factores estimulantes de las colonias como complemento al tratamiento
antibiótico en el contexto de una fiebre neutropénica. Las directrices del
año 2005 de la ASCO respaldan el uso de CSF en pacientes con fiebre
neutropénica con riesgo elevado de complicaciones asociadas a
infecciones (neutropenia intensa y prolongada, edad > 65 años,
enfermedad primaria no controlada, neumonía, hipotensión, disfunción
multiorgánica, infección micótica invasiva o aparición de fiebre durante la
hospitalización). Asimismo, la actualización reciente de las directrices de
la Disease Society of America (IDSA) del año 2010 tampoco recomienda
la administración sistemática de CSF como complemento al tratamiento
antibiótico en la fiebre neutropénica (Clin Infect Dis 2011;427).
5. Regímenes con dosis densa/dosis intensa. Se ha demostrado que los
regímenes con dosis densa/dosis intensa aumentan la supervivencia libre
de enfermedad y la supervivencia global en el tratamiento del cáncer de

627
 mama con afectación ganglionar, el cáncer pulmonar microcítico y el
linfoma no Hodgkiniano. En estas situaciones, es conveniente usar CSF
para mantener el régimen de quimioterapia de dosis densa/dosis intensa (J
Clin Oncol 2006;24:3187).
6. Trasplante de médula ósea. Los CSF se usan de forma sistemática junto
a quimioterapia para movilizar células madre periféricas. También se
recomiendan tras el trasplante autólogo, pero no en el trasplante
alogénico, de células madre.
7. Leucemia mielógena aguda (LMA). La administración de CSF tras la
quimioterapia de inducción para la LMA puede disminuir la duración de
la neutropenia cuando se administra poco después de la quimioterapia; sin
embargo, los estudios no han demostrado de modo consistente un efecto
positivo sobre la duración de la hospitalización ni sobre la incidencia de
infecciones graves. La administración de CSF tras la quimioterapia de
inducción en la LMA se considera una estrategia razonable y los
beneficios logrados pueden ser máximos en los mayores de 55 años. En el
contexto del tratamiento de consolidación para la LMA, los CSF se
recomiendan después de la quimioterapia, ya que se ha demostrado de
forma convincente que disminuyen la incidencia de infecciones y los
índices de hospitalización. También se logra un acortamiento notable de la
duración de la neutropenia tras la quimioterapia de consolidación cuando
se compara con la quimioterapia de inducción. Actualmente no hay datos
relativos al uso de CSF pegilados en pacientes con leucemias mielógenas,
por lo que en este momento no se recomienda su administración. El uso de
CSF como cebadores de las células leucémicas tampoco está
recomendado.
8. Leucemia linfoide aguda (LLA). Los CSF se recomiendan tras concluir
la inducción o el primer ciclo de tratamiento tras la remisión, ya que se ha
demostrado que se acorta la duración de la neutropenia (< 1 000/mm3) en
aproximadamente una semana. Aunque se ha demostrado que el G-CSF
acorta la duración de la neutropenia, los datos no han sido tan consistentes
en cuanto al efecto del G-CSF sobre la duración de la hospitalización, la
incidencia de neutropenia febril o la incidencia de infecciones graves. El
G-CSF puede administrarse simultáneamente con corticoides y
tratamientos con antimetabolitos, ya que los tratamientos combinados no
parecen prolongar la mielosupresión inducida por la quimioterapia.
9. Síndromes mielodisplásicos. Los CSF pueden aumentar el RAN; sin
embargo, no existen datos que apoyen un uso continuo a largo plazo.
Puede considerarse la administración intermitente en el subgrupo de
pacientes con neutropenia grave e infección recurrente.
10. Quimiorradioterapia simultánea. Los CSF deben evitarse en los
pacientes que reciben simultáneamente quimioterapia y radioterapia, sobre
todo cuando se incluye el mediastino. Puede considerarse el uso de CSF
en pacientes que sólo reciben radioterapia, en caso de que se prevean

628
 retrasos en el tratamiento secundarios a la neutropenia.
III. FACTORES DE CRECIMIENTO ERITROIDES
A. Eritropoyetina
1. EPO endógena. La eritropoyetina (EPO) endógena es una hormona
glucoproteica que regula la producción de eritrocitos al estimular las
unidades formadoras de colonias eritroides para que proliferen y maduren,
algo que es esencial para la maduración de la célula eritroide. Las
personas sanas necesitan 5-30 mU/ml de EPO para mantener valores de
hemoglobina y hematocrito normales. En circunstancias normales, la EPO
aumenta cuando existe hipoxia o anemia. En los pacientes tratados con
quimioterapia pueden aparecer concentraciones inadecuadamente elevadas
o bajas de EPO.
2. Eritropoyetina recombinante (rHuEPO). Actualmente, existen dos
preparados de EPO recombinante, los agentes estimulantes de la
eritropoyesis (ESA, erythropoiesis stimulating agents) disponibles en
Estados Unidos, la epoetina alfa y la EPO recombinante hiperglucosilada,
darbepoetina alfa. Los ESA ejercen su efecto sobre progenitores
eritroides, provocando su inducción, proliferación y diferenciación. Esto
produce un aumento del recuento de reticulocitos, seguido por un aumento
de los valores de hemoglobina y hematocrito. La epoetina alfa tiene una
semivida aproximada de 16-67 h cuando se administra por vía subcutánea,
frente a la semivida de 24 h a 144 h de la darbepoetina alfa para los
pacientes oncológicos.
3. Dosis recomendada. Es imperativo seleccionar convenientemente los
pacientes para el uso de ESA, debido a los mayores riesgos que conlleva
su administración. Según las directrices de 2010 de la ASCO/ASH y las
directrices de la FDA para el uso de ESA, estos productos se recomiendan
como opción terapéutica para la anemia inducida por la quimioterapia y en
pacientes con una hemoglobina ≤ 10 g/dl (directrices de la ASCO/ASH).
En los pacientes con una hemoglobina que disminuye, ≤ 12 g/dl pero ≥ 10
g/dl, el inicio de los ESA debe estar determinado por las circunstancias
clínicas. Los pacientes deben incluirse en el programa de la FDA de
mitigación de evaluación del riesgo (REMS) APPRAISE, antes de iniciar
el tratamiento.
La dosis inicial recomendada de epoetina es de 150 U/kg por vía
subcutánea tres veces a la semana durante 4 semanas, con un incremento
posible de la dosis hasta 300 U/kg tres veces a la semana durante otras 4-
8 semanas en los que no responden a la dosis inicial. Puede considerarse
una pauta alternativa de dosificación semanal (40 000 U/semana) basado
en la práctica clínica habitual, aunque está respaldado por un nivel de
evidencia menor. Puede plantearse el aumento progresivo de la dosis
hasta 60 000 U/semana en los pacientes que no responden a la dosis
inicial. La darbepoetina alfa también está aprobada para el tratamiento de
la anemia inducida por quimioterapia. La dosis inicial recomendada para

629
 la darbepoetina alfa es de 2,25 μg/kg por vía subcutánea semanalmente o
500 μg por vía subcutánea una vez cada 3 semanas. En caso de una
respuesta de la hemoglobina inadecuada (incremento ≤ 1 g/dl y < 10 g/dl
tras las primeras 6 semanas), la dosis debe aumentarse hasta 4,5 μg/kg a
la semana. En el régimen cada 3 semanas, actualmente no hay ninguna
recomendación para incrementar la dosis.
Si el ritmo de aumento de la hemoglobina es mayor de 1 g/dl en un
período de 2 semanas o si la hemoglobina alcanza un valor suficiente para
evitar transfusiones de hematíes, debe reducirse la dosis de epoetina en un
25% y la de darbepoetina en un 40%.
Si el incremento en la hemoglobina es < 1 g/dl a las 8 semanas de
tratamiento, debe suspenderse el ESA y debe plantearse una evaluación
de la ferropenia y de la posible progresión tumoral.
La dosis de EPO debe interrumpirse si la hemoglobina supera un valor
suficiente como para evitar una transfusión de hematíes o si es = 12 g/dl,
pudiendo reiniciarse el tratamiento cuando el valor de la hemoglobina
descienda a 10 g/dl. Al reiniciar la epoetina alfa, debe reducirse la dosis
previa en un 25% mientras que cuando se reanuda la darbepoetina alfa
habrá que reducir la dosis en un 40%.
4. Indicaciones clínicas. En los pacientes con neoplasias malignas no
mieloides, está indicada la EPO para el tratamiento de la anemia
secundaria al efecto de la quimioterapia administrada simultáneamente. El
tratamiento con EPO debe suspenderse una vez que se detiene la
quimioterapia, con independencia de la hemoglobina. El papel de los ESA
en la anemia secundaria a un síndrome mielodisplásico es motivo de
debate y en la actualidad la FDA no los ha aprobado para estas
indicaciones.
5. Efectos adversos. Los efectos adversos frecuentes del tratamiento con
EPO son: edema, hipertensión arterial, fiebre, cefalea, insomnio,
exantema, náuseas, vómitos, reacción en el lugar de la inyección,
artralgias, mialgias, fatiga, tos y disnea. Otros efectos menos frecuentes,
pero posibles, son: dolor torácico, arritmias, crisis comiciales y episodios
tromboembólicos. Un incidente adverso grave pero infrecuente es la
aplasia eritrocitaria pura mediada por anticuerpos (AEPMA), que causa
una anemia grave. En los pacientes que desarrollan una pérdida de
respuesta a los ESA debe descartarse una AEPMA y, en caso afirmativo,
deberá suspenderse la administración de ESA. Asimismo, durante la
administración de ESA es habitual el déficit de hierro, secundario al
consumo de las reservas de hierro disponibles y a la disminución del
índice de transfusión.
En el año 2007, la FDA exigió que se modificase el etiquetado de los
ESA para incluir un recuadro negro de advertencia en el que se indica que
los ESA pueden aumentar el riesgo de episodios tromboembólicos, de
episodios cardiovasculares graves y de fallecimiento cuando se
administran a pacientes con un objetivo de hemoglobina mayor de 12

630
 g/dl. En varios estudios se ha demostrado un acortamiento del tiempo
hasta la progresión tumoral, sobre todo en pacientes con cáncer de mama
avanzado, cervicouterino, de cabeza y cuello, linfoide o pulmonar no
microcítico en pacientes que reciben ESA con un objetivo de
hemoglobina ≥ 10 g/dl (J Clin Oncol 2010:4996). Además, ha dejado de
indicarse el tratamiento con ESA para los pacientes que reciben
tratamiento mielosupresor con intención curativa, debido al aumento en el
riesgo de episodios tromboembólicos.
Como requisito del programa REMS, el acceso a la medicación está
restringido. Los profesionales sanitarios y los hospitales deben estar
incluidos en el APPRAISE Oncology Program de los ESA para poder
prescribir o dispensar ESA a pacientes con cáncer.
IV. FACTORES DE CRECIMIENTO PLAQUETARIOS Y
MEGACARIOCÍTICOS
A. Trombopoyetina
1. TPO endógena. La trombopoyetina (TPO) estimula el crecimiento y la
maduración de las células progenitoras eritroides-megacariocíticas hacia
megacariocitos maduros. Normalmente, se producen 1011 plaquetas al día,
que permanecen en la circulación 8-9 días. La TPO se produce
principalmente en el hígado y está regulada a través de receptores de TPO
disponibles para unirse a las plaquetas (Transfusion 2002;42:321). En el
contexto de una trombocitopenia, los valores de TPO están elevados
debido a la disminución de la producción. Las transfusiones intermitentes
de plaquetas en el paciente trombocitopénico pueden en realidad
amortiguar la respuesta a la TPO (N Engl J Med 1998;339:746).
2. Agonista del receptor de la TPO. Los primeros productos
trombopoyéticos fueron el factor de crecimiento megacariocítico humano
recombinante y pegilado. Aunque al principio parecían ser prometedores,
el desarrollo de anticuerpos contra la TPO endógena provocó
trombocitopenia refractaria. El romiplostim y el eltrombopag son
productos sintéticos estimulantes de las plaquetas de segunda generación
que actualmente están aprobados por la FDA para el tratamiento de la
púrpura trombocitopénica idiopática crónica (TPI), pero también pueden
desempeñar algún papel en la trombocitopenia inducida por la
quimioterapia. Los productos de segunda generación aún están en fase de
estudio y siguen existiendo dudas sobre su seguridad, como el riesgo de
trombosis, de trombocitopenia de rebote y de formación de reticulina en la
médula ósea (Curr Opin Oncol 2008;20:690).
B. Oprelvekina. La interleucina 11 (IL-11) es un factor de crecimiento
trombopoyético que estimula directamente la proliferación de las células
madre hematopoyéticas en varias etapas del proceso de la hematopoyesis,
incluyendo a las células progenitoras megacariocíticas, que induce la
maduración de los megacariocitos con el consiguiente aumento en la
producción de plaquetas. La oprelvekina, IL-11 recombinante, fue la primera

631
 citocina en comercializarse para la prevención de la trombocitopenia inducida
por quimioterapia. En los primeros ensayos clínicos en pacientes oncológicos
se ha demostrado un aumento mantenido del recuento de plaquetas y una
disminución del riesgo de trombocitopenia por quimioterapia (J Clin Oncol
1997;15:3368). La dosis es de 50 μg/kg/día, por vía subcutánea, empezando
24 h después de la quimioterapia, hasta que el recuento de plaquetas tras el
nadir (valor más bajo) llegue a más de 50 000/μl o 48 h antes del inicio del
siguiente ciclo de quimioterapia. Se recomienda ajustar la dosis en los
pacientes con deterioro de la función renal, CrCl ≤ 30 ml/min. Los efectos
adversos más frecuentes asociados al tratamiento con oprelvekina son: edema
periférico, disnea, taquicardia, arritmias auriculares, papiledema y
enrojecimiento conjuntival. Puede producirse anemia dilucional reversible en
los 3-5 primeros días tras el inicio del tratamiento debido al aumento del
volumen plasmático, que se resuelve a lo largo de la semana siguiente a la
interrupción del fármaco. Se han descrito reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad, y cuando aparecen debe suspenderse el fármaco
permanentemente.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Es esencial conocer mejor la circulación de las
células madre para el diseño de productos novedosos que potencien los efectos
de los CSF disponibles en la actualidad. Actualmente están en fase de desarrollo
nuevos agonistas de EPO y TPO. Se están realizando esfuerzos por desarrollar
fármacos de mayor duración por vía oral que posiblemente puedan incorporarse
al tratamiento de la anemia y la trombocitopenia inducidas por quimioterapia.

LECTURAS RECOMENDADAS
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632
I. URGENCIAS METABÓLICAS
A. Hipercalcemia
1. Fisiopatología. Las neoplasias malignas que se asocian con más
frecuencia a hipercalcemia son el cáncer de mama, el cáncer de pulmón y
el mieloma múltiple. El pronóstico de los pacientes con hipercalcemia
secundaria a una neoplasia maligna a menudo es infausto. Este trastorno
metabólico puede deberse a tres mecanismos fundamentales: 1) secreción
de PTHrP (proteína relacionada con la hormona paratiroidea), 2) actividad
osteolítica local y 3) producción anormal de 1,25-dihidroxivitamina D. La
secreción humoral de PTHrP es responsable de más del 70% de los casos
de hipercalcemia en las neoplasias y se detecta en una amplia gama de
cánceres como: carcinoma escamoso (p. ej., de cabeza y cuello, esófago,
cervicouterino o pulmón), cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer
endometrial, linfoma no Hodgkiniano y cáncer de mama. La
hipercalcemia maligna secundaria a actividad osteolítica se observa en
aproximadamente el 20% de los pacientes con hipercalcemia secundaria a
neoplasias y está mediada por osteoclastos y es una interacción compleja
entre interacción/activación RANKL/RANK y producción de citocinas.
Suele desarrollarse en pacientes con metástasis esqueléticas extensas (p.
ej., cáncer de mama, pulmón, próstata o mieloma múltiple). En el linfoma
de Hodgkin y en algunos linfomas no Hodgkinianos, los linfocitos
malignos secretan la forma activa de la vitamina D, la 1,25-
dihidroxivitamina D, provocando un aumento de la resorción ósea
osteoclástica y la absorción intestinal de calcio, condicionando la
aparición de hipercalcemia.
2. Signos y síntomas. Los pacientes con hipercalcemia leve, con valores de
calcio < 12 mg/dl, suelen estar asintomáticos o manifiestan síntomas
inespecíficos como estreñimiento y fatiga. Los síntomas suelen empezar a
desarrollarse cuando los valores aumentan por encima de 12 mg/dl y
dependen de la rapidez con la que lo hagan. Los pacientes pueden tolerar
bien valores séricos de calcio entre 12-14 mg/dl que aumenten en unos
meses, mientras que las elevaciones bruscas de dichas cifras pueden
manifestarse en forma de alteración del estado mental. Los pacientes con
hipercalcemia grave, de más de 14 mg/dl, suelen presentar náusea,
vómito, anorexia, dolor abdominal, estreñimiento, debilidad muscular,

633
 alteración de funciones intelectuales, coma y crisis comiciales. Suele
producirse disfunción renal con deshidratación, elevación de la creatinina,
poliuria (secundaria a la menor capacidad de concentración en los túbulos
distales) y polidipsia (secundaria a lo anterior). La hipercalcemia crónica
(de causa no maligna) puede manifestarse en forma de diabetes insípida
nefrogénica y nefrolitiasis. La hipercalcemia de larga duración puede
causar desmineralización y fracturas frecuentes de los huesos largos. Por
el contrario, la hipercalcemia aguda puede ocasionar daños miocárdicos
que conducen a la aparición de trastornos de la conducción, como
arritmias ventriculares y supraventriculares. La exploración física puede
poner de relieve una alteración del estado mental, distensión abdominal
por íleo y signos de deshidratación. En ausencia de un diagnóstico y un
tratamiento a tiempo, la hipercalcemia puede progresar a insuficiencia
renal, coma y muerte.
3. Estudio diagnóstico. El intervalo de valores normales de la concentración
sérica de calcio total es de 8,6 mg/dl a 10,3 mg/dl (2,5 mM a 2,57 mM).
Aproximadamente el 50% del calcio circulante está unido a la albúmina y
el calcio ionizado restante libre (intervalo normal de 4,5 mg/dl a 5,1
mg/dl) es responsable de las funciones biológicas. Como la
hipoalbuminemia o la hiperalbuminemia pueden causar un valor de calcio
ionizado inexacto, debe calcularse el calcio total efectivo mediante la
fórmula siguiente: Ca corregido (mg/dl) = Ca medido (mg/dl) − albúmina
(g/dl) + 4.
En los pacientes con hipercalcemia sin una neoplasia maligna, deben
considerarse otras causas como el hiperparatiroidismo primario, la
tirotoxicosis, la insuficiencia suprarrenal, la toxicidad de la 1,25 (OH)2
vitamina D (mediante ingestión o conversión granulomatosa) y trastornos
congénitos del metabolismo del calcio. Los pacientes con una PTH
elevada en lugar de PTHrP tienen más probabilidades de presentar un
hiperparatiroidismo primario que una hipercalcemia maligna. No
obstante, si las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) o de
proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) están elevadas,
lo más probable es que haya un hiperparatiroidismo primario coexistiendo
con hipercalcemia de una neoplasia maligna.
4. Tratamiento. El tratamiento de la hipercalcemia depende de la
concentración sérica de calcio y de los síntomas. Es posible que los
pacientes asintomáticos o con síntomas leves (calcio < 12 mg/dl) no
necesiten un tratamiento inmediato, mientras que los pacientes
sintomáticos o con una cifra de calcio > 14 mg/dl necesiten, con
independencia de los síntomas, un tratamiento intensivo. Los objetivos
más importantes del tratamiento son reducir la cifra de calcio y tratar la
enfermedad subyacente. El tratamiento de la hipercalcemia grave consiste
en la administración de suero salino isotónico, calcitonina y bisfosfonatos
(Tabla 38-1).
a. Expansión de la volemia. Los pacientes deben rehidratarse con suero

634
 salino isotónico a un ritmo inicial de 200-300 ml/h hasta 2-3 litros,
ajustándolo después para mantener una diuresis de 100-150 ml/h. La
infusión de suero salino debe detenerse en los pacientes que
desarrollan sobrecarga hídrica secundaria a un deterioro de la función
renal o por insuficiencia cardíaca y en este caso se administrarán
diuréticos del asa para la corrección de la volemia. Estos últimos no
sólo disminuyen la carga de volumen, sino que también disminuyen la
reabsorción de calcio en el asa de Henle. Hay que monitorizar
rigurosamente las concentraciones de potasio y magnesio,
reponiéndolos cuando sea preciso. La hipofosfatemia es frecuente en la
hipercalcemia, pero no debe reponerse salvo que provoque síntomas,
ya que un aumento del producto calcio × fósforo de 70 o más puede
provocar que precipiten las sales de calcio en el riñón y en tejidos
blandos.
b. Calcitonina. La calcitonina disminuye la concentración sérica de
calcio al aumentar su excreción renal y disminuir la resorción ósea a
través de los osteoclastos. Suele administrarse calcitonina de salmón
(4-8 UI/kg) por vía intramuscular o subcutánea cada 12 h, con un
incremento de la dosis hasta 6-8 UI/kg cada 6 h si es necesario. La
calcitonina por vía nasal no es eficaz para el tratamiento de la
hipercalcemia. La calcitonina actúa rápidamente y suele reducir la
concentración de calcio sérico en 1-2 mg/dl en las 4-6 h siguientes a su
administración. Es segura, no tóxica y actúa rápidamente, pero su
eficacia se limita a las primeras 48 h, debido al desarrollo de
taquifilaxia por una regulación a la baja del receptor, y por tanto debe
usarse para tratar la hipercalcemia grave (calcio > 14 mg/dl) antes de
que los bisfosfonatos logren su efecto máximo.

635
c. Bisfosfonatos intravenosos. Los bifosfonatos son análogos no
hidrolizables de pirofosfato inorgánico, que se adhieren a la superficie
de la hidroxiapatita ósea e inhiben la reabsorción de calcio al disminuir
la actividad de los osteoclastos. Estos fármacos se han convertido en el
tratamiento de elección para la hipercalcemia asociada a neoplasias
malignas y pueden controlar de forma satisfactoria la concentración

636
 sérica de calcio en el 80-90% de los pacientes. Son más potentes, pero
su efecto máximo se alcanza a los 2-4 días, por lo que se administran
junto con suero salino isotónico y calcitonina. Los bisfosfonatos de
elección actuales son el pamidronato y el ácido zoledrónico (ZA,
zoledronic acid) intravenosos. El ZA es un bisfosfonato de tercera
generación y se administra en una dosis de 4 mg i.v. en 15 min,
mientras que el pamidronato puede administrarse en dosis de 60 mg o
90 mg en 1 h. Otro bisfosfonato tan eficaz como el pamidronato es el
ibandronato, que se administra en dosis de 2 mg i.v. en 2 h. Los
efectos secundarios de los bisfosfonatos consisten en síntomas
pseudogripales (fiebre, artralgias, fatiga y osteodinia), hipocalcemia,
hipofosfatemia, síndrome nefrótico, uveítis y osteonecrosis
mandibular. El clodronato y el etidronato son bisfosfonatos de primera
generación y son inhibidores débiles de la resorción ósea y no se usan
con mucha frecuencia. No se ha demostrado que los bisfosfonatos por
vía oral sean tan eficaces, por lo que no se recomiendan.
d. Otros fármacos. Los corticoides pueden controlar de un modo eficaz
la hipercalcemia secundaria a sarcoidosis u otras enfermedades
granulomatosas. Para controlar la hipercalcemia derivada de una
ingestión excesiva de vitamina D o de la producción endógena de
calcitriol puede administrarse una dosis de 20-40 mg/día de prednisona
por vía oral o su equivalente. En los pacientes con neoplasias malignas
que producen 1,25-dihidroxivitamina D como el mieloma y los
linfomas, pueden administrarse corticoides por vía intravenosa, solos o
combinados con bisfosfonatos, antes del tratamiento definitivo de la
neoplasia maligna subyacente. Los corticoides no son eficaces para el
tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con tumores sólidos. La
hemodiálisis suele reservarse para los casos graves de hipercalcemia
que no responden a los tratamientos recomendados. Actualmente están
estudiándose varios inhibidores nuevos de la resorción ósea, como la
osteoprotegerina (un antagonista del receptor RNAKL), anticuerpos
monoclonales dirigidos contra RANKL, anticuerpos monoclonales
neutralizadores de PYHrP y 22-oxacalcitriol.
B. Síndrome de lisis tumoral
1. Fisiopatología. El síndrome de lisis tumoral (SLT) es secundario a una
degradación tumoral excesiva, espontánea o durante el tratamiento, que
conduce a la aparición brusca de una gran cantidad de potasio, fosfatos y
ácidos nucleicos en la circulación general. El catabolismo de los ácidos
nucleicos a ácido úrico provoca hiperuricemia y otra serie de anomalías
metabólicas, como hiperpotasemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia
secundaria y nefropatía aguda. El SLT se produce con más frecuencia en
los pacientes con tumores con un índice de crecimiento alto y una carga
tumoral importante y que son muy sensibles a la quimioterapia y la
radioterapia, como leucemias (LLA) y linfomas de alto grado (Burkitt). El
SLT rara vez se observa en pacientes con neoplasias malignas epiteliales.

637
2. Signos y síntomas. El inicio del SLT puede producirse antes de la
instauración del tratamiento citotóxico, pero a menudo tiene lugar 12-72 h
después de la administración de dicho tratamiento, de la radioterapia o de
ambos. Se requiere un nivel de sospecha elevado, ya que los síntomas del
SLT pueden ser muy inespecíficos y los síntomas son con frecuencia el
resultado de los desequilibrios electrolíticos asociados. Los pacientes
pueden presentar náusea, vómito anorexia, insuficiencia cardíaca
congestiva, arritmias cardíacas, crisis comiciales, tetania, síncope y
posiblemente muerte súbita, secundaria a menudo a paro cardíaco.
Las consecuencias metabólicas más preocupantes del SLT son la
hiperpotasemia, la hipercalcemia y la insuficiencia renal. La insuficiencia
renal aguda se debe a la precipitación de fosfato y ácido úrico en los
túbulos renales, que causa vasoconstricción renal con disminución del
flujo sanguíneo renal y lesión renal aguda, lo que crea un círculo vicioso,
con el consiguiente deterioro de la función renal. Los pacientes con
valores basales elevados de ácido úrico, fósforo y lactatodeshidrogenasa
(LDH) antes del tratamiento pueden tener riesgo de desarrollar SLT.
3. Clasificación del SLT. Un SLT de laboratorio o analítico (SLTL) se
define por la presencia de dos o más de los parámetros analíticos
siguientes en los 3 días previos o en los 7 días posteriores a la
quimioterapia citotóxica: 1) ácido úrico ≥ 8 mg/dl o aumento del 25%
desde el valor basal; 2) potasio ≥ 6 mEq/l o aumento del 25% desde el
valor basal; 3) fosfato ≥ 4,5 mg/dl o incremento del 25% desde el valor
basal y 4) calcio ≤ 7 mg/dl o disminución del 25% desde el valor basal. El
SLT clínico (SLTC) se define por la presencia de un SLTL más al menos
una complicación clínica, como insuficiencia renal o arritmias cardíacas o
crisis comiciales o muerte súbita o todas ellas (Br J Haematol
2004;127:3).
4. Tratamiento. El tratamiento del SLT consiste en el control del
desequilibrio electrolítico subyacente, junto con el tratamiento de la
insuficiencia renal y las arritmias cardíacas coexistentes. La mejor
estrategia para tratar el SLT es la prevención. Para calcular el riesgo de
SLT se usan factores asociados al tumor y al paciente. Los pacientes de
alto riesgo se tratan previamente con suero salino isotónico para mantener
una diuresis alta (80-100 ml/h) y también se les recomienda al menos una
dosis de rasburicasa, además de tratarse previamente durante al menos 2
días con alopurinol (600 mg/día). Los valores de ácido úrico deben
monitorizarse estrechamente y la dosis de rasburicasa puede repetirse en
caso de hiperuricemia persistente. La dosis de alopurinol debe reducirse
en caso de insuficiencia renal previa.
a. Los pacientes de riesgo intermedio se tratan también previamente con
suero salino isotónico para mantener una diuresis alta y se tratan
previamente con alopurinol si los valores basales de ácido úrico son <
8 mg/dl. Si los valores de ácido úrico son ≥ 8 mg/dl, también debe
administrarse rasburicasa.

638
 b. En los pacientes de bajo riesgo, se aplica una conducta expectante con
hidratación y monitorización rigurosa.
c. Puede administrarse furosemida para mantener la diuresis y también
para disminuir la hiperpotasemia. En ocasiones, es preciso alcalinizar
la orina con un vial de NaHCO3 en suero salino 0,5 N o dos o tres
viales en suero glucosado al 5% para mantener los solutos de la orina
(calcio, ácido úrico y oxalatos) en forma iónica con el fin de evitar la
cristalización y ayudar también a corregir la acidosis metabólica que
acompaña al SLT. La bioquímica sanguínea (electrólitos, creatinina,
fósforo, calcio y LDH) debe comprobarse en los pacientes de riesgo
cada 8-12 h durante los 2-3 primeros días del tratamiento.
d. La hiperpotasemia puede aparecer rápidamente y los pacientes de
riesgo deben someterse a controles electrolíticos al menos cada 12 h o
con más frecuencia si se desarrolla un SLT. La hiperpotasemia leve
(5,5-6 mEq/l) puede tratarse con sulfonato poliestireno sódico (resina
de Kayexalato) e hidratación. Una hiperpotasemia más intensa (> 6
mEq/l o con cambios electrocardiográficos [ECG]) puede tratarse
inmediatamente con 50 ml de solución glucosada al 50% con 15 U de
insulina regular intravenosa en Y a lo largo de una hora. Entre las
indicaciones para la hemodiálisis se encuentran la sobrecarga de
volumen, un valor de ácido úrico > 10 mg/dl o cifras de fósforo
rápidamente crecientes e hiperpotasemia no controlada. La
insuficiencia renal causada por el SLT suele ser reversible e incluso los
pacientes que necesitan hemodiálisis a menudo recuperan la
normalidad de la función renal una vez que cede el SLT.
C. Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)
1. Fisiopatología. El SIADH es un síndrome de secreción inapropiada
excesiva de hormona antidiurética (ADH) debida a retención de agua e
hiponatremia. Esta secreción excesiva de ADH aumenta la osmolalidad de
la orina y las pérdidas de sodio, con lo que la orina se vuelve más
concentrada. El cáncer broncopulmonar microcítico es la neoplasia que
con más frecuencia provoca SIADH, de modo que más del 15% de los
pacientes con este tipo de cáncer desarrollan el síndrome en algún
momento de su evolución. Los tumores malignos de cabeza y cuello, los
neuroblastomas olfatorios y los carcinomas microcíticos extrapulmonares
son otras causas menos frecuentes de SIADH.
2. Signos y síntomas. Los pacientes presentan inicialmente cefalea y fatiga
y si no se corrige, puede progresar rápidamente a confusión, crisis
comiciales, coma y muerte. Otros datos sugestivos de SIADH son:
osmolalidad plasmática baja con osmolalidad de orina alta (> 100
mosml/kg), concentración de sodio en orina > 40 mEq/l, concentración de
nitrógeno ureico en sangre (BUN, blood urea nitrogen) baja (10 mg/dl),
valor de ácido úrico en suero < 4 mg/dl, excreción fraccional de sodio
(FENa) > 1% y valores de potasio y acidobásicos normales.

639
 3. Tratamiento. El tratamiento del SIADH varía dependiendo de la
gravedad de la hiponatremia y de la presencia de síntomas. La restricción
hídrica es el paso inicial para el tratamiento de los pacientes con un
SIADH leve o moderado. En los pacientes con hiponatremia sintomática
aguda (menos de 48 h) y grave, se administra con urgencia una dosis
(bolo) de 100 ml de suero salino hipertónico, que puede repetirse 1-2
veces a intervalos de 10 min en función de la persistencia de los síntomas
neurológicos. Este tratamiento debiera elevar la concentración de sodio en
orina en aproximadamente 1,5-2 mEq/l. En los pacientes con un sodio
sérico < 120 mEq/l y síntomas menos graves (más de 48 h), el objetivo de
la corrección es aumentar la concentración de sodio 1-2 mEq/l por hora
durante 3-4 h. Cuando la concentración sérica de sodio alcanza los 120
mEq/l, se suspenderá la administración de suero salino al 3% y se
instaurará la restricción hídrica. En los pacientes sin síntomas o con
síntomas leves se recomienda el tratamiento inicial con restricción hídrica
y comprimidos de sal por vía oral (Tabla 38-2).
a. El tratamiento de mantenimiento en los pacientes previamente
sintomáticos consiste en mantener la restricción hídrica a menos de
800 ml/día con monitorización de las cifras séricas de sodio a > 130
mEq/l (Tabla 38-3).
b. Las opciones terapéuticas en el SIADH crónico son la demeclociclina
(300-600 mg/día) y los antagonistas del receptor de la vasopresina,
como el tolvaptán (15-60 mg/día vía oral) o el conivaptán (20-40
mg/día intravenoso) (J Endocrinol Metab 2013;98:1321).
II. URGENCIAS NEUROLÓGICAS
A. Compresión medular epidural
1. Fisiopatología. La compresión medular es una complicación frecuente de
las neoplasias debida habitualmente a metástasis en la columna vertebral
que ocasionan dolor y posiblemente una pérdida irreversible de la función
neurológica, afectando a la zona torácica (65%), lumbosacra (25%) y
cervical (10%). Las metástasis intramedulares, intradurales o
leptomeníngeas son poco frecuentes. Los pacientes con deterioro
neurológico secundario a compresión medular presentan una reducción
importante de la calidad de vida y una supervivencia global
significativamente acortada. La compresión medular se detecta sobre todo
en pacientes con las siguientes neoplasias malignas subyacentes: cáncer de
pulmón, cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin y no
Hodgkiniano y cáncer de próstata. El mecanismo principal implicado es la
invasión del espacio epidural por el tumor que comprime el saco tecal. La
extensión directa de la patología epidural de partes blandas puede compro-
meter los plexos venosos epidurales y causar edema vasogénico,
inflamación con liberación de serotonina y prostaglandinas y, finalmente,
infarto medular. Otras causas menos habituales de compresión medular
son: metástasis en los elementos vertebrales posteriores, tumores
primarios de la columna benignos y malignos, malformaciones vasculares

640
e infecciones. Es crucial instaurar el tratamiento lo antes posible.

641
2. Signos y síntomas. Los síntomas de compresión medular pueden aparecer
de forma brusca o progresar gradualmente. El dolor de espalda es el
síntoma más frecuente en casi todos los pacientes con compresión
medular. Un dolor de espalda de comienzo reciente en un paciente de
riesgo obliga a realizar un examen neurológico detallado. El dolor puede
localizarse en la espalda o irradiar unilateralmente o bilateralmente
siguiendo la distribución de las raíces raquídeas. El dolor puede
exacerbarse al flexionar la espalda, con la maniobra de Valsalva y con la
tos. A diferencia del dolor de espalda secundario a una enfermedad discal
degenerativa, el dolor secundario a la compresión medular no se alivia al
acostarse (decúbito dorsal), sino que puede aumentar. La mayoría de los
pacientes pueden mostrar debilidad motora simétrica en ambas
extremidades inferiores y, en función de la altura de la lesión, pueden
presentar síntomas piramidales típicos (lesión por encima de la altura del
cono medular) o debilidad de los músculos extensores de las extremidades
superiores (lesión por encima de la altura de la columna torácica). Los
signos sensitivos son en general menos frecuentes, pero puede observarse
un entumecimiento ascendente y parestesias a lo largo del dermatoma de
las raíces raquídeas correspondientes.
Otros síntomas como disfunción intestinal y vesical (trastornos de
esfínteres, incontinencia o retención urinaria/fecal) y una marcha atáxica
aparecen más tardíamente en el curso de la compresión medular, pero son
síntomas de gravedad que necesitan una atención urgente ya que se
asocian a mal pronóstico. La compresión medular grave y aguda puede
provocar el denominado shock vertebral, con hiporreflexia y parálisis
flácida de todas las regiones situadas por debajo de la altura de la lesión.
3. Estudio diagnóstico. El estudio diagnóstico consta de un examen
neurológico clínico meticuloso y preferiblemente una resonancia
magnética (RM) en todos los pacientes con una presunta compresión
medular. La RM es la modalidad de elección cuando se dispone de ella, ya
que puede proporcionar una valoración detallada de la médula y de la
extensión de la enfermedad con afectación ósea y de partes blandas.
Cuando no se pueda llevar a cabo la RM, se realizará una mielografía
combinada con tomografía computarizada (TC) con contraste. Es
importante obtener imágenes de toda la columna, ya que algunos pacientes
pueden tener más de una región comprimida. Las radiografías simples y
las gammagrafías tienen un papel limitado, ya que no aportan información
anatómica sobre el espacio epidural y el saco tecal. Si la naturaleza de la
masa compresiva es dudosa, puede que sea necesaria la resección
quirúrgica o la biopsia guiada por la imagen para lograr un diagnóstico
tisular. Cuando la compresión medular es la primera manifestación del
cáncer, una estadificación posterior puede revelar la existencia de lesiones
más accesibles, como una adenopatía, para biopsiar y establecer el
diagnóstico.
4. Tratamiento. La compresión medular exige una detección rápida, ya que

642
 las demoras del tratamiento pueden conllevar consecuencias neurológicas
permanentes y mal pronóstico. El indicador más importante del resultado
tras el tratamiento es la situación neurológica previa a éste. El tratamiento
inmediato de la compresión medular se basa en la administración de
corticoides, en cirugía y en radioterapia externa.
Los corticoides disminuyen el edema asociado a la compresión
medular y mejoran de forma transitoria los síntomas neurológicos. Los
autores recomiendan una dosis de carga de 10 mg de dexametasona i.v. o
v.o., seguida de 4 mg cada 6 h. La dosis de dexametasona debe reducirse
paulatinamente a lo largo de varias semanas. Hay que valorar la
estabilidad de la columna. Las indicaciones tradicionales para la
intervención quirúrgica son la necesidad de un diagnóstico tisular, la
resección de tumores «radiorresistentes» y de tumores que se tratan
fundamentalmente con cirugía (como los sarcomas) y la compresión
medular en una columna irradiada con anterioridad. Un inicio muy rápido
de la sintomatología sugiere la posibilidad de una fractura vertebral en
estallido que ocasiona una compresión de la columna por fragmentos
óseos, lo que supone una indicación para una intervención quirúrgica
urgente. Los pacientes con una destrucción ósea extensa por el tumor e
inestabilidad vertebral pueden estar en riesgo de sufrir una fractura por
compresión adicional con síntomas que recidivan tras la conclusión de la
terapia con rayos X; estos pacientes deben considerarse candidatos a
procedimientos de estabilización vertebral mediante vertebroplastia y
cifoplastia.
La radioterapia externa es el tratamiento de elección y debe instaurarse
lo antes posible en cuanto se confirme el diagnóstico. Las dosis de
radiación estándar oscilan entre 2 500 cGy y 4 000 cGy en 10-20
fracciones. Los pacientes quirúrgicos suelen necesitar 7-10 días para que
cicatricen las heridas antes de empezar la radiación. En grupos de
pacientes concretos, la adición de cirugía descompresiva a la radioterapia
mejoraba los resultados neurológicos frente al tratamiento exclusivamente
a base de radioterapia (Lancet 2005;366(9486):643). El tratamiento
sistémico con sustancias hormonales y quimioterápicas, o ambas, debe
considerarse cuando se juzgue oportuno (p. ej., en pacientes con linfoma).
El tratamiento sintomático debe consistir en medicación analgésica,
restricciones a la ambulación cuando sea preciso, anticoagulación si no
existen otras contraindicaciones (sin anticoagulación si se planea una
cirugía) y tratamiento sintomático de la disfunción esfinteriana (retención
o incontinencia urinaria/rectal).
III. URGENCIAS HEMATOLÓGICAS
A. Leucostasis
1. Fisiopatología. La leucostasis es un síndrome que se observa con
frecuencia en la leucemia aguda y consiste en hiperleucocitosis (leucocitos
> 50 000-100 000/mm3) con dificultad respiratoria, alteración en la

643
 radiografía de tórax, confusión y hemorragia del SNC. Su pronóstico es
malo sin tratamiento, con una mortalidad elevada. Un dato característico
de la leucostasis es el aumento rápido y elevado del recuento de blastos,
con el hallazgo anatomopatológico clásico de agregados intravasculares
oclusivos de blastos que bloquean la circulación en varios órganos, sobre
todo pulmones y cerebro.
2. Signos y síntomas. La leucostasis es un diagnóstico clínico. Los pacientes
pueden presentar síntomas respiratorios de disnea, hipoxia, fiebre, etc.
Mediante pulsioximetría se valora con mayor precisión la saturación de
O2 que con la gasometría arterial, ya que los leucocitos en la muestra de
sangre consumen oxígeno y reducen artificialmente la PO2 de la muestra
si no se procesa a tiempo. La radiografía de tórax puede mostrar
infiltrados alveolares o intersticiales difusos. La fiebre puede deberse a
inflamación o a una infección simultánea, por lo que se recomienda la
administración de antibióticos de amplio espectro. La afectación del SNC
puede manifestarse en forma de cefalea, mareo, alteraciones visuales,
confusión, trastornos de la marcha e incluso coma. Estos pacientes
presentan un riesgo alto de hemorragia intracraneal después de iniciar la
quimioterapia, incluso en ausencia de coagulación intravascular
diseminada (CID) o trombocitopenia. Con menos frecuencia, la alteración
de otros órganos con leucostasis puede manifestarse en forma de
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia renal, infarto
intestinal, priapismo, etc. Los síntomas pueden ser fulminantes,
conduciendo a la muerte en cuestión de días o incluso horas.
3. Tratamiento. La leucostasis se trata mediante citorreducción puntual
junto con leucoaféresis con la finalidad de disminuir rápidamente el
recuento de leucocitos. La citorreducción con quimioterapia de inducción
debe iniciarse lo antes posible, sobre todo en la leucemia aguda, pero si se
retrasa, puede intentarse la citorreducción con hidroxiurea. La hidroxiurea
administrada en una dosis de 50-100 mg/kg/día suele disminuir en un 50%
el recuento de leucocitos en 24-48 h y se mantiene hasta que el recuento
de leucocitos es < 50 000/μl. Los pacientes tratados con leucoaféresis
tienen una incidencia menor de hemorragias intracerebrales tras iniciar la
quimioterapia y también disminuye la incidencia de SLT. Este tratamiento
debe plantearse en todos los pacientes con un recuento de blastos
leucémicos > 100 000/dl. No se recomienda en caso de sospecha de
leucemia promielocítica aguda (LPA), ya que puede agravar la
coagulopatía asociada a la leucemia. La transfusión de hematíes debe
evitarse, ya que puede agravar los síntomas asociados a la leucostasis. Hay
que corregir la trombocitopenia y los defectos de factores de la
coagulación para minimizar el riesgo de hemorragia del SNC. En los
pacientes con signos de sepsis se debe extraer una muestra de sangre para
cultivo y deben tratarse empíricamente con antibióticos de amplio
espectro. Hay que tratar convenientemente la neoplasia maligna
subyacente. En los pacientes con síntomas muy graves del SNC puede

644
 considerarse una irradiación craneal con dosis bajas.
IV. URGENCIAS CARDÍACAS
A. Taponamiento cardíaco
1. Fisiopatología. El taponamiento cardíaco consiste en la acumulación de
líquido pericárdico a presión que causa una compresión anómala de todas
las cavidades cardíacas y altera su llenado, con el consiguiente
compromiso hemodinámico. Puede ser agudo, subagudo o crónico.
Algunas de las causas de los derrames pericárdicos moderados o grandes
que conducen a un taponamiento son: idiopáticas, neoplasias malignas,
uremia, iatrogénicas, infarto agudo de miocardio, colagenopatías
vasculares, hipotiroidismo, etc. En general, en la autopsia del 10% de los
pacientes que fallecen de cáncer se observa afectación pericárdica. Las
neoplasias malignas torácicas son la causa más frecuente de derrame
pericárdico maligno y de taponamiento.
2. Signos y síntomas. Los síntomas de presentación pueden variar
dependiendo del carácter agudo o crónico del taponamiento. Los pacientes
con taponamiento agudo acuden con dolor torácico y disnea, mientras que
los pacientes con taponamiento subagudo o crónico pueden presentar
fatiga, tos, dolor torácico y edema. La hipotensión es una característica
frecuente y se debe a una disminución del gasto cardíaco. La hipotensión
grave y la actividad eléctrica sin pulso son las consecuencias finales del
taponamiento no tratado. Lo más habitual es que el taponamiento cardíaco
se manifieste de un modo menos espectacular, con aumento de las
presiones de llenado y disminución del gasto cardíaco. Pueden verse
signos de insuficiencia de cavidades derechas, como edema periférico,
hipotensión y elevación de la presión venosa yugular (PVY). El pulso
paradójico (una disminución de la presión sistólica de 10 mm Hg o más en
la inspiración) se asocia clásicamente a derrame pericárdico. A menudo
puede escucharse un roce pericárdico debido a pericarditis inflamatoria. El
taponamiento cardíaco agudo que se manifiesta con signos de
insuficiencia cardíaca derecha debe distinguirse del infarto agudo de
miocardio del lado derecho y de una disección aórtica.
3. Estudio diagnóstico. El diagnóstico clínico del taponamiento cardíaco
suele confirmarse por los hallazgos de la exploración física junto con los
del electrocardiograma (ECG), la radiografía de tórax y la ecocardiografía
(ECHO). El ECG suele mostrar taquicardia sinusal y bajo voltaje. En los
datos característicos del ECG en los pacientes con derrame pericárdico se
incluye la alternancia eléctrica (alteración del complejo QRS de un latido
a otro) a medida que el corazón se balancea en el interior del líquido
pericárdico. La alternancia eléctrica tiene una sensibilidad baja pero una
gran especificidad. La radiografía de tórax puede mostrar un aumento del
tamaño de la silueta cardíaca (corazón en cantimplora) con campos
pulmonares claros. Para que la silueta cardíaca se muestre agrandada en la
radiografía de tórax deben acumularse como mínimo 200 ml de líquido,
por lo que en el taponamiento agudo no suele observarse. La

645
 ecocardiografía muestra derrames moderados o grandes y bamboleo del
corazón en el interior del derrame, así como colapso diastólico de la
aurícula derecha y el ventrículo derecho. El colapso de la aurícula derecha
se produce cuando la compresión extrínseca por el derrame supera a la
presión venosa e impide el llenado de las cavidades cardíacas derechas. El
colapso de la aurícula derecha durante más de un tercio del ciclo cardíaco
es muy sensible y específico de taponamiento cardíaco. En los pacientes
oncológicos suele examinarse el líquido pericárdico para asegurarse de
que se trata de un derrame maligno y para descartar otras causas. En el
derrame pericárdico maligno, la citología sólo será positiva en el 65-85%
de los casos. Una citología positiva puede pronosticar un mal desenlace en
los pacientes con enfermedad pericárdica neoplásica. La biopsia
pericárdica es la prueba de referencia para establecer un diagnóstico
definitivo.
4. Tratamiento. Los pacientes asintomáticos con derrames leves no precisan
tratamiento salvo que la etiología sea dudosa. Sin embargo, los pacientes
sintomáticos necesitan una intervención. El tratamiento definitivo del
taponamiento consiste en la extracción o el drenaje del líquido pericárdico
y en aliviar la presión intrapericárdica. El líquido puede drenarse por vía
percutánea mediante pericardiocentesis con guía ecocardiográfica o
pericardiectomía quirúrgica. La pericardiocentesis suele realizarse de un
modo seguro en la mayoría de los pacientes; sin embargo, está
relativamente contraindicada en la hipertensión pulmonar grave y si existe
una coagulopatía grave. La pericardiocentesis se lleva a cabo con
anestesia local; la aguja se introduce a la derecha de la apófisis xifoides y
se avanza en dirección a la punta de la escápula izquierda, aspirando
continuamente durante todo el procedimiento. Se necesita una jeringa
grande o un catéter con una llave de tres pasos para poder extraer 50-60
ml de líquido. De este modo se consigue una mejoría rápida de los
síntomas. A pesar de la notable mejoría de los síntomas, hasta en el 60%
de los pacientes vuelve a acumularse líquido. En este caso, una ventana
pericárdica quirúrgica suele evitar que se repita esa acumulación. La
pericardiotomía con balón (globo) es una alternativa a la ventana
pericárdica quirúrgica. En este procedimiento, se coloca un catéter con un
globo desinflado en el interior del espacio pericárdico usando una vía de
abordaje subxifoidea con guía. A continuación, se infla el globo y se
tracciona hacia fuera para crear una «ventana», permitiendo de este modo
el drenaje del líquido hacia el espacio pleural o peritoneal. Con esta
técnica se ha demostrado una disminución de la reacumulación de líquido
en el 80-100% de los casos. Puede ser una alternativa razonable a la
cirugía en los pacientes con taponamiento maligno, sobre todo en aquellos
que no son buenos candidatos para la cirugía.
B. Síndrome de la vena cava superior
1. Fisiopatología y mecanismo. El síndrome de la vena cava superior
(VCS) se debe a la obstrucción del flujo sanguíneo en la VCS debido a la

646
 invasión o compresión externa de este vaso por un proceso patológico que
afecte al pulmón derecho, los ganglios linfáticos o estructuras
mediastínicas. Cuando se obstruye el flujo de sangre por la VCS, se
forman colaterales venosas a modo de vías alternativas para el retorno
venoso. Las neoplasias malignas torácicas, como el cáncer
broncopulmonar (el microcítico con más frecuencia que el no
microcítico), el linfoma no Hodgkiniano-DLBCL, el linfoma linfoblástico
y el linfoma mediastínico primario de linfocitos B son causas frecuentes
de este síndrome. Otras causas no malignas son la compresión de la VCS
por dispositivos venosos centrales permanentes que provocan trombosis
en la VCS, aneurismas aórticos y mediastinitis fibrosante.
2. Signos y síntomas. La disnea es un síntoma frecuente. Los pacientes con
síndrome de VCS refieren habitualmente disnea, tumefacción de cara,
cabeza y extremidades superiores y dolor (dolor torácico o cefalea). Los
síntomas pueden desarrollarse de forma rápida o gradual y pueden variar
de intensidad según la posición. La flexión hacia delante y el decúbito
supino pueden agravar los síntomas como consecuencia del aumento de la
presión venosa proximal a la obstrucción. Incluso cuando existen síntomas
graves, los pacientes casi nunca desarrollan un cuadro grave como
resultado únicamente del síndrome de VCS. Suelen estar dilatadas las
venas del cuello, junto con circulación venosa colateral que se desarrolla
como resultado de una obstrucción de larga duración.
3. Estudio diagnóstico. La radiografía de tórax puede mostrar
ensanchamiento mediastínico y derrame pleural. La TC con contraste es
extremadamente útil para detectar la localización y la extensión del
bloqueo venoso y la presencia de drenaje venoso colateral. También
proporciona información de suma utilidad respecto a las estructuras
adyacentes, como la presencia o la ausencia de masas compresivas, y es de
gran ayuda para planificar la biopsia o la intervención terapéutica
posteriores. La RM puede ser útil en los pacientes que no son capaces de
someterse a una TC con contraste. El diagnóstico histológico es esencial
para el tratamiento del síndrome de VCS, ya que el tratamiento específico
puede estar influenciado por el tipo de tumor. Los pacientes sin
diagnóstico histológico o en quienes el diagnóstico es dudoso deben
someterse a una biopsia quirúrgica o percutánea de cualquier foco
accesible. La citología de esputo, la citología del líquido pleural y la
biopsia de las adenopatías torácicas pueden ser diagnósticas en la mayoría
de los casos. Si el diagnóstico es dudoso, pueden necesitarse
broncoscopia, mediastinoscopia o toracotomía. La biopsia de la médula
ósea puede proporcionar un diagnóstico en la sospecha de LNH o de
carcinoma microcítico de pulmón.
4. Tratamiento. El alivio de los síntomas y el tratamiento de la enfermedad
subyacente constituyen los pilares del tratamiento del síndrome de VCS.
Antes de iniciar el tratamiento es esencial diagnosticar con precisión la
histología de la afección subyacente. El síndrome de VCS asociado a una

647
 neoplasia maligna tiene un pronóstico desfavorable.
El síndrome de VCS maligno se consideraba antiguamente una
urgencia, que requería radioterapia urgente para mitigar los síntomas de
obstrucción, pero actualmente ha dejado de considerarse necesaria la
radioterapia urgente salvo que el paciente presente síntomas graves como
estridor respiratorio secundario a obstrucción de las vías respiratorias y
edema laríngeo, o en los pacientes comatosos que acuden con edema
cerebral y en los que la radioterapia y la colocación de una endoprótesis
intraluminal se consideran una opción terapéutica urgente.
El tratamiento empírico previo a la biopsia puede obstaculizar el
diagnóstico histológico y complicar el tratamiento ulterior de la
enfermedad subyacente. En los pacientes con carcinoma broncopulmonar
microcítico, LNH y tumores de células germinales, la quimioterapia
inicial es el tratamiento de elección en los pacientes sintomáticos. En el
carcinoma broncopulmonar microcítico limitado y en algunos LNH,
cuando se añade radioterapia a la quimioterapia disminuye la tasa de
recurrencia local. El tratamiento endovascular (endoprótesis intraluminal)
puede plantearse en algunos pacientes con síntomas graves y en aquellos
con una neoplasia maligna subyacente que no responde a quimioterapia ni
a radiación.
El papel de los corticoides en el tratamiento del síndrome de VCS no
está demostrado, y por tanto no se recomienda, salvo en las neoplasias
malignas que responden a ellos, como los linfomas. Se puede producir
trombosis de la VCS, caso en que debe considerarse la anticoagulación
sistémica.
La obstrucción de la VCS secundaria a catéteres venosos centrales
permanentes y marcapasos puede tratarse eficazmente con tratamiento
trombolítico (salvo que esté contraindicado). La anticoagulación se
recomienda mientras el catéter central está colocado y puede suspenderse
a los 3 meses de retirarlo.

LECTURAS RECOMENDADAS
Ahmann FR. A reassessment of the clinical implications of the superior vena cava syndrome. J Clin Oncol
1984;2:961–969.
Arrambide K, Toto RD. Tumor lysis syndrome. Semin Nephrol 1993;13:273–280.
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649
I. HEMATÍES. El objetivo terapéutico de la transfusión de sangre es aumentar el
aporte de oxígeno en función de las necesidades fisiológicas del receptor
(paciente). No obstante, resulta difícil establecer el umbral adecuado para la
transfusión, ya que los beneficios de la sangre son difíciles de definir y de
cuantificar. En un estudio canadiense multicéntrico, 481 pacientes de unidades
de cuidados intensivos recibieron transfusiones de hematíes cuando el valor de
hemoglobina (Hb) descendió a < 7 g/dl, manteniéndose dicho valor entre 7 g/dl y
9 g/dl, mientras que otros 420 pacientes recibieron la transfusión cuando su valor
fue < 10 g/dl, manteniendo las cifras en 10-12 g/dl. En los pacientes distribuidos
al azar para el umbral de Hb conservador se apreció una disminución de la
mortalidad a los 30 días (18,7% frente a 23,3%; p = 0,11), lo que indicaba que
un umbral para la transfusión de tan sólo 7 g/dl es tan seguro como un umbral de
10 g/dl en pacientes en estado grave sin isquemia orgánica activa (N Engl J Med
1999;340:409). Estos hallazgos sobre la tolerancia de cifras de Hb inferiores
fueron confirmados recientemente en otros estudios clínicos. Un factor de
confusión importante sobre la eficacia de las transfusiones de hematíes es la
capacidad variable de las unidades de hematíes para potenciar o proporcionar
oxigenación tisular basándose en los valores de 2,3-difosfoglicerato (DPG), que
varían en función de la antigüedad de las unidades. Claramente, se necesitan más
datos para caracterizar en qué forma las modificaciones en el almacenamiento de
los hematíes influyen sobre la eficacia clínica de las transfusiones de éstos.
Los datos sobre morbilidad tampoco son claros. Se ha observado una
isquemia miocárdica perioperatoria silente en pacientes sometidos a cirugía
cardíaca y no cardíaca. Cifras de Hb en el intervalo de 6-10 g/dl, así como
signos e indicadores clínicos de isquemia orgánica aparte de la concentración de
Hb pueden identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de una
transfusión. Según esto, se ha observado que los pacientes de edad avanzada
que van a someterse a una cirugía no cardíaca programada corren riesgo de
desarrollar isquemia miocárdica intraoperatoria y postoperatoria cuando su
valor de hematocrito es < 28%, sobre todo si presentan taquicardia. Este
hallazgo se verificó también recientemente en un estudio sobre el período
postoperatorio tras cirugía ortopédica. En este estudio, el desencadenante más
importante para la transfusión era la aparición de síntomas (p. ej., triplicación de
la hemorragia, duplicación de la angina de pecho, multiplicación por 10 de la
insuficiencia cardíaca congestiva y por 2,5 de la aparición de inestabilidad

650
 hemodinámica) en la cohorte de pacientes cuyo valor de Hb desencadenante se
estableció en 8 g/dl (N Engl J Med 2011;365:2453). Por tanto, si no existe una
necesidad fisiológica, como una isquemia orgánica en un paciente estable sin
hemorragia, puede que no esté indicado corregir la anemia y, de hecho, puede
predisponer a consecuencias adversas. Sin embargo, cuando los médicos ponen
en práctica umbrales de transfusión inferiores, debe considerarse la aplicación
de programas de vigilancia para detectar la aparición de síntomas importantes
de isquemia o disfunción orgánica.
Las directrices para las transfusiones sanguíneas han sido tema de debate en
numerosas organizaciones, como la conferencia de consenso de los National
Institutes of Health sobre transfusión perioperatoria de hematíes, el American
College of Physicians, la American Society of Anesthesiologists, la AABB
(conocida anteriormente como American Association of Blood Banks) y la
Canadian Medical Association. Estas directrices recomiendan uniformemente
que no debe transfundirse sangre de manera profiláctica y sugieren que en los
pacientes que no se encuentran en estado grave, una cifra de Hb de 6-8 g/dl se
tolera bien y se considera aceptable. El cumplimiento de estas directrices ha
suscitado dudas sobre si la transfusión está infrautilizándose. Una cifra de Hb de
8 g/dl parece un umbral adecuado para transfundir en los pacientes quirúrgicos
sin factores de riesgo de sufrir isquemia grave u orgánica, mientras que un
umbral algo más elevado sería más apropiado en los pacientes considerados de
mayor riesgo o, lo que es más importante, en los pacientes que presentan
síntomas compatibles con isquemia orgánica. Sin embargo, no puede avalarse la
transfusión profiláctica de sangre, sobre todo porque en los estudios realizados
se ha confirmado una relación entre la transfusión y evoluciones menos
favorables en pacientes en estado grave. Es improbable que pueda usarse un
valor concreto de hemoglobina como umbral universal para la transfusión.
II. TRATAMIENTO TRANSFUSIONAL
A. Consideraciones generales. La transfusión de sangre o hemoderivados
conlleva una serie de riesgos inherentes, que se resumen en la tabla 39-1. Es
obligatorio que el paciente firme un consentimiento informado (una
explicación clara de los riesgos y beneficios relativos y de las alternativas a la
transfusión del paciente), y en muchos centros se acompaña de un
consentimiento informado en el que se documenta la conversación y la
aceptación por parte del paciente. En las transfusiones programadas, las
alternativas consistían en la administración de sangre autóloga o dirigida
(procedente de un donante conocido y elegido por el paciente). Sin embargo,
las pruebas más recientes señalan la posibilidad de que esta estrategia no sea
segura (Transfusion 2013;53:1250). Otra medida importante de cualquier
programa de tratamiento, en cuanto al uso de la sangre se refiere, consiste en,
cuando es posible, evaluar en los pacientes posibles anemias tratables (p. ej.,
hierro, folato, vitamina B12 y eritropoyetina) antes de iniciar la transfusión de
sangre.
Los riesgos, los efectos adversos y las indicaciones para la sangre y
hemoderivados están disponibles en la Circular of Information for Blood and

651
 Blood Products, diseñada conjuntamente por la Cruz Roja Americana, los
America’s Blood Centers y la AABB y están aprobadas por la FDA
estadounidense y pueden obtenerse en los servicios de hematología
hospitalarios. La administración de sangre debe ir precedida por la
confirmación de la compatibilidad de dos identificadores singulares (como el
nombre y el número de historia hospitalaria o el número de la Seguridad
Social) entre el paciente y la etiqueta de la unidad de sangre, inmediatamente
antes de iniciar la transfusión de esa unidad. La sangre debe infundirse a
través de una línea intravenosa independiente sin que por ella se administren
simultáneamente fármacos u otros líquidos salvo ClNa 0,9% (suero salino
fisiológico) cuando se requiera, y en casos excepcionales fármacos o
soluciones intravenosas aprobadas por la FDA. Las firmas deben registrarse
inmediatamente antes de la transfusión y en los 5-10 min posteriores al
comienzo; algunos centros exigen monitorizar rigurosamente al paciente y a
intervalos regulares (p. ej., cada hora o con más frecuencia en función del
estado del paciente). Cada unidad de sangre debe administrarse en las 4 h
siguientes. Para evitar la infusión de fibrina, agregados celulares y restos se
coloca un filtro de macroagregados convencional (170 μm a 260 μm).
En una solicitud para cruzar y reservar sangre debe constar el grupo
sanguíneo del paciente para los antígenos A, B y D (Rh), mientras que el
cribado de anticuerpos consiste en comprobar en suero y plasma la presencia
de aloantígenos contra otros antígenos eritrocitarios (menores). La frecuencia
de detección de estos antígenos varía en cada población (p. ej., 0,2% de
donantes sanos frente a 1-1,5% en la población general y hasta 8,4% en
pacientes que reciben sangre) y está relacionada con la exposición previa por
embarazo o transfusión. En la solicitud de pruebas cruzadas se comprueba in
vitro el suero del paciente frente a los hematíes del donante para confirmar la
compatibilidad entre la unidad de sangre seleccionada y el paciente.

TABLA 39-1 Riesgos de las transfusiones sanguíneas

Factor de riesgo Frecuencia/unidades transfundidas

Infección
Hepatitis A 1/1 000 000
Hepatitis B 1:2 652 580
Hepatitis C 1:3 315 729
VIH 1:1 461 888
HTLV 1/2 678 836
Parvovirus 1/10 000
Contaminación bacteriana
Plaquetas 1/12 000
Eritrocitos 1/500 000
Reacción hemolítica aguda 1/250 000 a 1/1 000 000
Reacción hemolítica tardía 1/1 000
LPAT 1:138 000

652
Kaufman RM, Djulbegovic B, Gernheimer T, et al. Platelet transfusion: a Clinical practice guideline from the
AABB [Epub en fase de impresión]. Ann Intern Med 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25383671.

B. Complicaciones de la transfusión
1. El Servicio de Medicina Transfusional proporciona normalmente a los
médicos una lista de criterios diagnósticos distintos (p. ej., síntomas
cardiopulmonares o alérgicos, junto con signos de reacciones
hemodinámicas, respiratorias y febriles) para detectar precozmente la
aparición de reacciones transfusionales y poder alertar al personal médico
sobre posibles problemas con la transfusión. Entre estos criterios se
encuentran: elevación de la temperatura de más de 1 ºC; la aparición de
síntomas (p. ej., disnea, náusea/vómito, prurito, dolor en la zona de
infusión, dolor de espalda y palpitaciones) o signos (cambios en las
constantes vitales, exantema, ampollas o vesículas, edema o estridor) que
indiquen un cambio en el estado clínico del paciente. Cuando se sospecha
una reacción transfusional, debe interrumpirse inmediatamente la
transfusión y se debe avisar al médico para que evalúe el estado del
paciente. La transfusión se finaliza si se produce un cambio significativo
en el estado del paciente durante la transfusión. En ese momento, se
enviará al banco de sangre la bolsa de sangre, muestras de sangre del
paciente y una muestra de orina, comprobándose de nuevo la
identificación del paciente y de la unidad de sangre; se repetirán las
pruebas de antígenos directos, se confirmará el grupo sanguíneo y se
repetirán las pruebas de cribado de anticuerpos; en la orina y el suero se
buscarán signos de hemólisis y, en ocasiones, se puede cultivar el
contenido residual de la bolsa de sangre. Debe extraerse una muestra de
sangre para hemocultivos en caso de que aparezca fiebre o si se producen
cambios en la presión arterial durante la transfusión.
2. Reacciones transfusionales febriles no hemolíticas (RTFNH). Se
caracterizan por la aparición de fiebre (elevación de la temperatura de al
menos 1 grado), que puede asociarse o no a otros signos o síntomas. Estos
tipos de reacciones solían producirse en el 0,5-2% de las transfusiones de
hematíes y en el 8-30% de las transfusiones de plaquetas en la era previa a
la leucorreducción de la sangre. En ciertos grupos de población como las
mujeres multíparas y en los pacientes sometidos a transfusiones frecuentes
(o crónicas), la prevalencia puede ser incluso mayor. Suelen ser reacciones
leves y aparecen en la parte final de la transfusión. Entre los posibles
mecanismos implicados se encuentran la presencia de anticuerpos del
receptor contra antígenos leucocitarios del donante o citocinas solubles
(interleucinas y factor de necrosis tumoral) contenidas en el
hemoderivado, o ambas. Los síntomas se tratan con paracetamol (650 mg)
para la fiebre y, en ocasiones, los temblores y los escalofríos pueden
obligar a administrar meperidina (25-50 mg i.v.). Aunque estas reacciones
suelen ser leves y de resolución espontánea, si la elevación de la
temperatura guarda relación con la transfusión de un hemoderivado

653
 contaminado con bacterias, puede manifestarse de un modo más intenso
con fiebre alta e inestabilidad hemodinámica relacionada con sepsis
(véanse las complicaciones infecciosas de la transfusión).
3. Reacciones transfusionales alérgicas no hemolíticas (RTANH). Se
acompañan invariablemente de prurito, exantema o ronchas compatibles
con urticaria, y en ocasiones la liberación de histamina provoca trastornos
más importantes y a veces potencialmente mortales como broncoespasmo
intenso, angioedema con tumefacción de estructuras supraglóticas (p. ej.,
lengua, epiglotis y otras estructuras faríngeas) o un compromiso
hemodinámico sustancial, como hipotensión grave con taquicardia refleja
o, en ocasiones, depresión miocárdica. Aunque las reacciones alérgicas
leves aparecen en el 0,5-2% de las transfusiones de hematíes y en el 8-
30% de las transfusiones de plaquetas, las reacciones graves son mucho
menos frecuentes (0,3-0,01% de las transfusiones) y se relacionan
típicamente con una o más proteínas del plasma del donante. El
tratamiento depende de la gravedad de los signos y síntomas y consiste en
una monitorización continua o, en caso de síntomas progresivos más allá
de un exantema, tratamiento antihistamínico con un antagonista anti-H1,
como difenhidramina (25-75 mg v.o. o i.v. cuando el paciente está en
ayunas), y un antagonista anti-H2, como ranitidina (50 mg). En reacciones
más graves debe considerarse la administración de adrenalina s.c. o i.v. y
glucocorticoides en aquellas reacciones graves que conlleven alteraciones
hemodinámicas, junto con tratamiento con agonistas β inhalados para
aliviar el broncoespasmo (p. ej., salbutamol) o el estridor (p. ej.,
adrenalina racémica). La transfusión puede continuarse según el criterio
del médico, sobre todo en los pacientes con transfusiones prolongadas con
reacciones dermatológicas leves. Algunos pacientes pueden beneficiarse
del tratamiento profiláctico con antihistamínicos administrados poco antes
de la transfusión, para evitar o atenuar las reacciones. Es poco habitual
que se utilicen filtros de leucorreducción a la cabecera de la cama (> 90%
de la sangre se somete a leucorreducción antes de su almacenamiento) en
pacientes con antecedentes de una o más reacciones febriles, pues sólo
evitan el 50% de las reacciones, ya que únicamente afectan a aquellos con
anticuerpos antileucocitarios. Sin embargo, en pacientes susceptibles (p.
ej., individuos tratados con inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina [ECA]), puede aparecer un cuadro de hipotensión secundario
a los efectos hemodinámicos de la bradicinina liberada durante el proceso
de filtración y por el mantenimiento de los valores sanguíneos como
consecuencia de un menor aclaramiento (como en relación con el uso de
IECA). Las manifestaciones clínicas consisten en inestabilidad de las
constantes vitales, sobre todo hipotensión. Por tanto, deben evitarse los
filtros de leucorreducción a la cabecera de la cama en los pacientes con
compromiso cardiovascular y en aquellos tratados con IECA.
Se han observado reacciones anafilácticas graves (generalmente con la
primera o la segunda transfusión) en pacientes con déficit de

654
 inmunoglobulina A (IgA) que no presentan niveles de IgA detectables y
que han desarrollado anticuerpos anti-IgA y reciben hemoderivados
(todos los cuales contienen IgA). Si se considera un posible déficit de
IgA, deben realizarse determinaciones tanto de IgA (con un método que
puede detectar valores de tan sólo 0,05 mg/dl mediante la Vassallo RR) y
pruebas para anticuerpos anti-IgA. Los pacientes con un presunto déficit
de IgA deben recibir componentes sanguíneos lavados hasta que se
confirme el diagnóstico, momento en el que podrán obtenerse
componentes de donantes con déficit de IgA a partir de la Cruz Roja
Americana, si están disponibles.
4. Las reacciones transfusionales hemolíticas agudas están causadas por
anticuerpos formados de antemano (anticuerpos IgM o IgG contra
antígenos A o B, o anticuerpos IgG fijadores del complemento contra
antígenos eritrocitarios menores, como Kidd) en el paciente y se
caracterizan por hemólisis intravascular mediada por el complemento
después del inicio de la transfusión. Puede aparecer hipotensión, fiebre,
náusea/vómito y dolor de espalda y/o torácico, junto con hemoglobinuria,
insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada (CID). Si se
sospecha este tipo de reacción, la transfusión debe interrumpirse
inmediatamente. El tratamiento consiste en medidas de reanimación,
soporte del sistema cardiovascular con fluidoterapia y terapia vasopresora,
y la conservación de la función renal con hidratación intravenosa junto
con alcalinización de la orina (bicarbonato sódico por vía intravenosa) y
administración de componentes sanguíneos hemostáticos si existe
hemorragia y datos analíticos de déficit de factores hemostáticos
secundario a CID.
5. Reacciones transfusionales hemolíticas tardías (RTHT). Suelen
detectarse entre 7 y 21 días después de la transfusión de hematíes. Están
relacionadas con una respuesta de IgG primaria o anamnésica tras la
exposición a antígenos eritrocitarios menores, y esto último se observa
sobre todo en pacientes previamente expuestos a dichos antígenos por un
embarazo o una transfusión sanguínea previa. Las manifestaciones
clínicas pueden consistir en anemia postransfusional inexplicada y quizá
grave (dependiente del número de unidades incompatibles transfundidas),
ictericia (debida a una destrucción intravascular acelerada de hematíes), la
imposibilidad de incrementar la Hb (1 g/dl/U) después de la transfusión de
hematíes o más frecuentemente en pacientes asintomáticos a través de
pruebas serológicas (la aparición de un nuevo aloanticuerpo en el cribado
de anticuerpos antes de la siguiente transfusión). En ocasiones, las
reacciones pueden ser graves desde el punto de vista clínico, con deterioro
renal e incluso algunos casos mortales documentados (Tabla 39-2). En
estos casos, el tratamiento es el mismo que en las reacciones agudas. Los
pacientes deben ser informados de que padecen una alergia (p. ej.,
anticuerpos frente a antígenos no ABO) para evitar RTHT posteriores, ya
que muchos de estos anticuerpos (50%) desaparecen en 3-6 meses y, por

655
 tanto, dan lugar a un cribado de anticuerpos negativo en el mismo centro o
en otro.
6. Lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (LPAT). Es una
reacción grave y poco reconocida a la transfusión que suele deberse a
antígenos antileucocitarios humanos (HLA, human leucocyte antigen) o a
anticuerpos antineutrófilos (HNA) procedentes de un donante
(habitualmente una mujer multípara) que reacciona al antígeno
correspondiente sobre los leucocitos del receptor. Por otro lado, la
transfusión de lípidos y citocinas acumuladas en el plasma de los
hemoderivados almacenados también se ha implicado como causa de
LPAT, sobre todo cuando guarda relación con la transfusión de unidades
de plaquetas. Además, existen abundantes datos que sugieren que la
LPAT representa un mecanismo de dos asaltos y que la afección
subyacente del paciente (p. ej., sepsis, respuesta inflamatoria sistémica,
intervención quirúrgica mayor) le predispone a una respuesta exagerada al
desencadenante primario (p. ej., anticuerpos anti-HLA/HNA, lípidos o
citocinas biológicamente activas, etc.) que da lugar a un aumento de las
consecuencias adversas. Esto ha sido avalado recientemente en casos de
cirugía cardíaca; Vlaar et al. demostraron una incidencia de LPAT del
2,4% en 668 pacientes sometidos a cirugía cardíaca. En esta serie
quirúrgica cardíaca, la LPAT se asociaba a un aumento importante
(cuádruple o doble) de la duración de la estancia en la UCI o en el
hospital, el doble de intervalo de ventilación y una cuadruplicación de la
mortalidad. Asimismo, la LPAT sólo se asociaba a anticuerpos anti-HLA
usando una metodología estadística multivariable. En la actualidad, la
LPAT es la causa más importante de mortalidad asociada a transfusión en
Estados Unidos, superando en número a los fallecimientos secundarios a
la transfusión de unidades con incompatibilidad ABO o contaminadas por
bacterias. En la mayoría de los estudios se ha señalado que el plasma se
asocia a aproximadamente un 50% de casos de LPAT, mientras que la
aféresis o las plaquetas de sangre total son el siguiente precipitante más
habitual, mientras que los concentrados de hematíes y los crioprecipitados
son causas inusuales. Sin embargo, en otras publicaciones se ha indicado
que la máxima incidencia se produce con las plaquetas (1:400 unidades de
plaquetas), aunque este dato no se ha refrendado de un modo uniforme.
Las manifestaciones clínicas de la LPAT consisten en fiebre, hipotensión,
taquicardia y edema pulmonar no cardiogénico, que puede provocar
hipoxia intensa y dificultad respiratoria que obligue a intubación y
ventilación mecánica en el 70% de los pacientes. Las radiografías de tórax
muestran un patrón no cardiogénico de infiltrados bilaterales sin
cardiomegalia compatible con síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Típicamente, los signos y síntomas de LPAT aparecen en las 2 h
siguientes a la recepción del hemoderivado, aunque puede demorarse
hasta haber transcurrido 6 h desde la transfusión. El tratamiento consiste
en medidas de soporte y mientras que el 70% de los pacientes necesita

656
 ventilación mecánica, la mayoría es extubada en las 24-72 h posteriores.
En los pacientes que cumplen criterios clínicos de LPAT, la
confirmación exige en primer lugar la identificación de los
hemoderivados potencialmente implicados y sus donantes respectivos.
Durante la evaluación también deben ponerse en cuarentena otros
hemoderivados almacenados en el banco procedentes del donante
sospechoso en el caso de LPAT. Para implicar a un donante en un caso de
LPAT, se necesita la presencia de un anticuerpo anti-HLA o
antineutrófilo con especificidad por un antígeno expresado por el
receptor. A los donantes implicados normalmente se les impide seguir
donando de forma permanente.

TABLA 39-2 Indicaciones para la leucorreducción de los

componentes de la sangre
Indicaciones establecidas
Prevención de reacciones transfusionales febriles no hemolíticas a transfusiones de hematíes
Prevención o retraso de la aloinmunización a antígenos leucocitarios en pacientes seleccionados que
son candidatos a trasplante o transfusión a largo plazo
Indicaciones en revisión
Prevención de estados de refractariedad a plaquetas causados por aloinmunización
Prevención de reacciones febriles recurrentes durante las transfusiones de plaquetas
Prevención de transmisión de citomegalovirus por componentes celulares de la sangre
No indicada en
Prevención de la enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión
Prevención de LPAT secundaria a la administración pasiva de anticuerpos antileucocitos
Pacientes en los que se prevé una exposición limitada a transfusión
Componentes acelulares de la sangre (plasma fresco congelado, crioprecipitados)

Hasta la fecha, las medidas para prevenir la LPAT se han centrado en

la identificación y el aplazamiento de los donantes de alto riesgo para
formar anticuerpos anti-HLA y antineutrófilos. El Reino Unido adoptó la
política de fabricar e importar plasma procedente únicamente de donantes
masculinos, mientras que centros en España realizan una detección previa
de anticuerpos anti-HLA en las donantes embarazadas y en caso de ser
positivas, no fabrican productos plasmáticos a partir de ellas. Los datos
del programa de vigilancia SHOT UK Surveillance (de 1996 a 2006)
sobre 206 casos de LPAT demostró un declive sustancial (80%) en la
incidencia de LPAT tras la puesta en práctica de la exclusividad de
donantes masculinos para fabricar productos plasmáticos en Reino Unido
en 2003. Según esto, la Cruz Roja Americana adoptó también en 2007 el
uso de plasma procedente exclusivamente de donantes masculinos. Sin
embargo, este riesgo aún persiste con el uso de plasma AB; a pesar del
hecho de que el plasma AB representa el 4% de todo el plasma
transfundido, el 50% de los casos de LPAT se observaron con plasma AB
procedente de donantes femeninos que tenían anticuerpos HLA o HNA
(Transfusion 2013;53:1442). Esto ha conducido a la utilización preferente

657
 de plasma no-AB para intentar mitigar este riesgo. En donantes
multíparas estadounidenses, la incidencia de anticuerpos anti-HLA es de
aproximadamente el 25% y, por tanto, las políticas para excluir a los
donantes de alto riesgo pueden influir de forma negativa en la provisión
de hemoderivados y en especial de plaquetas. Actualmente no está claro
qué medidas preventivas, como las pruebas anti-HLA/HNA o el uso de
solución aditiva de plaquetas para las plaquetas, se aplicarán para
disminuir de un modo definitivo la incidencia de LPAT secundaria a los
derivados de plaquetas procedentes de donantes femeninas.
7. La sobrecarga de volumen con signos y síntomas de insuficiencia
cardíaca congestiva puede observarse en pacientes con compromiso
cardiopulmonar, sobre todo en ancianos con anemia importante en los que
ya se ha expandido el volumen plasmático, en pacientes con disfunción
renal importante o en aquellos que han recibido un exceso de líquidos
antes de la transfusión. En estos pacientes, el tratamiento diurético debe
usarse profilácticamente para minimizar esta complicación. Puede resultar
difícil distinguir entre una sobrecarga de volumen y una LPAT.
Recientemente, en un estudio a pequeña escala en 19 pacientes con una
presunta sobrecarga circulatoria asociada a transfusión (SCAT) se
comprobó que el péptido natriurético beta (BNP, beta natriuretic peptide)
tenía una sensibilidad y una especificidad del 81% y el 89%,
respectivamente, para el diagnóstico de sobrecarga de volumen tras una
transfusión. Por tanto, junto con los datos clínicos esenciales, el BNP
puede ser un marcador útil para distinguir una SCAT de una LPAT,
aunque se necesitan más estudios para validar este enfoque.
8. Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión (EIHAT).
Es un síndrome en el que linfocitos del donante que comparten el
haplotipo HLA con los linfocitos del paciente prenden (injertan en el
paciente) con éxito y atacan al huésped (paciente) con manifestaciones
clínicas de exantema, pancitopenia y lesiones hepáticas y
gastrointestinales (diarrea). Parece producirse de forma exclusiva en
pacientes inmunodeprimidos, como en el trasplante de órganos sólidos y
de médula ósea y en pacientes con ciertas neoplasias malignas
(enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkiniano, leucemia y mieloma
múltiple), sobre todo en aquellos que se someten a una quimioterapia
intensiva (p. ej., fludarabina o tratamiento mieloablativo). Curiosamente,
aún no se ha documentado esta complicación en un paciente con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), probablemente por el
efecto supresor de la infección por el VIH sobre los linfocitos del donante.
La mortalidad supera el 80% y suele deberse a insuficiencia de la médula
ósea. Esta complicación puede evitarse irradiando los hemoderivados en
los pacientes de riesgo. Basándose en la patogenia, también deben radiarse
las transfusiones de sangre directas de cualquier familiar consanguíneo al
receptor.
9. Púrpura postransfusional (PPT). Es una complicación infrecuente que

658
 se manifiesta por una trombocitopenia inmunitaria intensa que se observa
1-10 días después de una transfusión sanguínea. Aloanticuerpos contra
plaquetas en el interior del receptor inician la destrucción de plaquetas
alogénicas y parece que desencadenan un consumo, mediado por el
complemento, de las plaquetas del propio paciente. Con mayor frecuencia,
los receptores carecen de antígeno plaquetario humano (HPA)-1a, que está
presente en cerca del 99% de las personas de raza blanca. Aunque es
motivo de controversia, las transfusiones adicionales de plaquetas con
unidades HPA-1a positivas pueden aumentar la generación de
complemento, de modo que suelen interrumpirse la transfusiones
siguientes salvo que se identifique un donante HPA-1a negativo. El
tratamiento de la PPT consiste en la administración de IgG intravenosa
(IVIG) y en caso de que fracase, puede instaurarse una plasmaféresis para
eliminar a los anticuerpos después de cuatro o cinco procedimientos.
C. Infecciones
1. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Desde el
reconocimiento de que la infección por el VIH puede transmitirse por la
sangre, se han logrado avances importantes en la seguridad de la sangre.
El período de ventana (tiempo que transcurre desde la infección hasta la
detección con pruebas) es de 11 días para el VIH y de 8-10 días para el
virus de la hepatitis C, y se establece gracias a la puesta en marcha de
pruebas de ácidos nucleicos (NAT) para la detección directa de la
contaminación vírica (VIH y virus de la hepatitis C). Tras la instauración
de la prueba NAT, se calcula que el riesgo de transmisión del VIH y del
VHC es de 1:1,5 × 106 y de 1:1,2 × 106, respectivamente. Por el contrario,
el riesgo de la hepatitis B se aproxima a 1:293.000. El riesgo de
mortalidad por reacción transfusional hemolítica aguda (habitualmente
debida a incompatibilidad ABO por un error en la identificación del
paciente y de la unidad de sangre) se aproxima a 1:1,5 × 106, cifra que se
acerca al riesgo de mortalidad estimado por la transmisión vírica. No
obstante, es importante el uso prudente del apoyo transfusional, ya que la
sangre es un recurso escaso y porque se desconoce la posibilidad de
riesgos hemorrágicos en el futuro.
2. Virus del Nilo occidental (VNO). Queens, Nueva York, fue el epicentro
de una epidemia del VNO en 1999, que se extendió posteriormente a
numerosos estados del país. El primero de los casos de VNO transmitido
por una transfusión se publicó en 2002, cuando 23 receptores de
transfusiones presentaron síntomas de una enfermedad vírica en las 4
semanas siguientes a la transfusión y en el laboratorio se confirmó la
presencia de tal virus. Los casos estaban ligados a 16 donantes que
estaban virémicos en el momento de la donación (N Engl J Med
2003;349:1236). Las pruebas NAT para donantes de sangre se instauraron
en 2003 y los datos de Cruz Roja Americana documentaron 540
donaciones positivas en 2003 y 2004. No está claro si las pruebas NAT
para el VNO en donantes de sangre seguirán siendo necesarias, ya que el

659
 número de casos en todo el país ha disminuido desde el año 2002.
3. Infección por citomegalovirus (CMV). La infección por CMV ha sido
una causa importante de morbimortalidad en pacientes oncológicos
inmunodeprimidos. Los que reciben trasplantes alogénicos de médula
ósea/células madre corren riesgo debido a los regímenes citotóxicos de
preparación, el tratamiento inmunosupresor (ciclosporina y corticoides) y
por la enfermedad injerto contra huésped. Hasta el 60% de esta población
de pacientes presentará infección por este virus y la mitad de ellos
desarrollará enfermedad por CMV. Incluso con la utilización de
hemoderivados negativos para CMV, se ha documentado una
seroconversión para el virus en el 1-4% de los receptores de trasplantes de
donantes negativos para CMV.
La infección y la enfermedad por CMV son mucho menos frecuentes
en los pacientes que se someten a quimioterapia convencional o a
trasplante autólogo de médula ósea/células madre y no parecen suponer
un problema clínico significativo.
En un estudio clínico aleatorizado y controlado, realizado en pacientes
sometidos a trasplante alogénico de médula ósea se comparó el valor de
los hemoderivados con seronegatividad para el CMV con hemoderivados
sin cribar que fueron sometidos a leucorreducción junto a la cabecera del
paciente. Cuatro de los 252 pacientes (1,3%) en la cohorte con
seronegatividad para el CMV desarrollaron infección por el virus, sin
enfermedad por CMV ni fallecimientos; 6 de los 250 (2,4%) pacientes de
la cohorte con leucorreducción desarrollaron enfermedad por el virus, de
los que cinco fallecieron. Debería haberse realizado un estudio a mucha
mayor escala para eliminar un error estadístico de tipo II con la elevación
insignificante en la infección por CMV del 40%. La cohorte sometida a
filtración tenía una mayor probabilidad de desarrollar enfermedad por el
CMV hacia el día 100 (2,4% frente a 0; p = 0,03). Incluso cuando los
investigadores eliminaron las infecciones por CMV que se produjeron en
los primeros 21 días tras el trasplante, se produjeron dos casos mortales
de enfermedad por el virus en el grupo filtrado, frente a cero casos en el
grupo con leucorreducción. La conclusión a la que llegaron los autores de
este estudio de que los hemoderivados leucorreducidos son «seguros para
el CMV» sigue siendo discutible. En una conferencia de consenso del
Canadian Blood Service, 7 de 10 ponentess llegaron a la conclusión de
que los pacientes considerados con riesgo se sufrir enfermedad por CMV
deben recibir productos con seronegatividad para el virus, incluso aunque
esos hemoderivados estuviesen leucorreducidos.
4. Contaminación bacteriana. Se calcula que el riesgo de sepsis asociada a
las plaquetas es de 1:12 000 en la aféresis de plaquetas, pero que es mayor
con las transfusiones de concentrados de plaquetas almacenadas y
obtenidas de múltiples donantes (p. ej:, 1:2 000 después de recibir seis
concentrados). La sepsis relacionada con transfusión fue la segunda causa
de mortalidad asociada a transfusiones desde 1990 a 1998. En orden

660
descendente, los microorganismos que intervienen con más frecuencia en
los casos mortales (según la FDA) son Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae, Serratia marcescens y Staphylococcus epidermidis. Las
plaquetas tienden a contaminarse con bacterias si se almacenan a una
temperatura de 20-24 ºC (temperatura ambiente). El riesgo de
sobrecrecimiento bacteriano aumenta con el tiempo y, en consecuencia, la
semivida de las plaquetas en los estantes se limita a 5 días. Sin embargo,
con los nuevos procedimientos, este plazo puede ampliarse hasta una
semana. En 2004, el AABB puso en práctica una serie de normas en las
que se obliga a los bancos de sangre a realizar pruebas bacterianas de las
plaquetas. Estos sistemas de comprobación bacteriana se inoculan 24 h
después de la obtención (para permitir el crecimiento bacteriano) y a
continuación se incuban durante otras 24 h. Se ha observado que 1:2 000
unidades de plaquetas está contaminada por bacterias y a menudo se
detectan bacterias tras un período de incubación de 24 h y la transfusión
subsiguiente. La positividad tardía de las pruebas probablemente indica
una disminución de la carga bacteriana y un menor riesgo de sepsis.
Cuando las bacterias se liberan tras las pruebas bacterianas, sólo les
quedan 3 días de los 5 días que pueden estar en las estanterías, lo que
supone un reto para que los bancos de sangre mantengan un inventario
adecuado de ellas sin que se desechen muchas bolsas. Se ha demostrado
que la tecnología de cultivo rápido disminuye la transfusión de
componentes contaminados por bacterias (sobre todo plaquetas con
microorganismos gramnegativos) y esto se ha acompañado también de
tasas decrecientes de reacciones sépticas mediante programas de
hemovigilancia. Sin embargo, estudios progresivos de productos con
cultivos negativos que condujeron a reacciones sépticas o que se asocian a
cultivos caducados positivos subrayan las limitaciones persistentes de esta
técnica. La FDA ha aprobado recientemente un sistema de comprobación
bacteriana que prolonga la vida útil de las plaquetas hasta una semana y es
el que se está usando en la actualidad en algunos centros.
Otro método para disminuir la sepsis asociada a la transfusión es el
tratamiento fotoquímico de los productos plaquetarios. Este método usa
luz ultravioleta (UV) y psoraleno para inactivar una amplia gama de
microorganismos grampositivos y gramnegativos, además de los virus. El
tratamiento de los concentrados de plaquetas con amotosaleno (un
psoraleno sintético) y luz UVA logrará una reducción de 4,5 log en los
patógenos bacterianos. En dos estudios aleatorizados y controlados se ha
evaluado la eficacia y la seguridad de los concentrados de plaquetas
tratados con psoraleno y UVA, y en ambos se concluyó que los productos
plaquetarios tratados mediante inactivación fotoquímica eran tan eficaces
como las plaquetas convencionales para lograr la hemostasia con un perfil
de seguridad equiparable. Se necesitan más estudios para dilucidar mejor
el papel de la inactivación de los patógenos en los productos plaquetarios
en la disminución de la sepsis asociada a la transfusión y también del

661
 riesgo, si existe, con la aplicación de estos métodos junto con los cultivos
bacterianos obligatorios de la AABB. Asimismo, Benjamin et al. han
demostrado que las bolsas de separación, junto con el cultivo bacteriano
en el momento de la recogida, puede minimizar la tasa de contaminación
bacteriana de la sangre donada.
La presentación clínica de la infección por plaquetas contaminadas por
bacterias puede oscilar desde fiebre leve (que puede ser indistinguible de
las reacciones transfusionales febriles no hemolíticas) hasta una sepsis
aguda, hipotensión y muerte. La sepsis secundaria a transfusión de
plaquetas contaminadas no suele diagnosticarse con demasiada
frecuencia, ya que los microorganismos que las contaminan suelen ser los
mismos que los implicados en la sepsis «de los catéteres» o de las «líneas
vasculares». La tasa de mortalidad global de la sepsis identificada
asociada a plaquetas es del 26%.
En la práctica clínica, en cualquier paciente en el que aparezca fiebre
en las 6 h siguientes a una infusión de plaquetas debe valorarse una
posible contaminación bacteriana de éstas y debe plantearse la
instauración de tratamiento antibiótico empírico. Como las plaquetas se
almacenan a temperatura ambiente, son más propensas a la infección
bacteriana que otros hemoderivados. Las reacciones transfusionales
febriles agudas sólo aparecen en el 0,5% de las transfusiones de hematíes;
de ellas, el 18% y el 8% de los pacientes presentan una segunda y una
tercera reacción transfusional febril (RTF), respectivamente.
Aproximadamente el 18% de las transfusiones de plaquetas se asocia a
RTF, aunque la prevalencia puede llegar a ser de hasta el 30% en los
pacientes que se someten a transfusiones frecuentes, como los
oncológicos. Las reacciones consideradas graves sólo aparecen en el 2%
de las transfusiones de plaquetas, y no se ha comprobado que la
leucorreducción disminuya la prevalencia global de RTF. Los riesgos de
las enfermedades transmitidas por transfusión son los mismos que en el
caso de los hematíes y se resumen en la tabla 39-1.
D. Tratamiento con plasma. El tratamiento con plasma debe administrarse a
pacientes con resultados alterados del tiempo de protrombina (TP) o del
tiempo de tromboplastina parcial (TTP) en el contexto de una corrección con
un estudio combinado y una hemorragia clínicamente significativa. La
situación más frecuente se observa en pacientes con hepatopatía y numerosos
déficits de la coagulación, junto con un consumo continuo debido a una
alteración del aclaramiento, por parte del sistema reticuloendotelial (SER), de
sustancias activadoras del sistema de la coagulación. Otra situación es el
déficit de vitamina K. La vitamina K procede de fuentes dietéticas y de
bacterias intestinales, por lo que su déficit puede deberse a una ingesta
dietética inadecuada y a un tratamiento antibiótico simultáneo o a ambas
cosas (p. ej., pacientes caquécticos o intubados tratados con antibioterapia
múltiple y prolongada). Los pacientes a los que se ha administrado una
sobredosis de cumarina o que son sensibles a este fármaco también pueden

662
 tener una elevación importante de los valores del índice internacional
normalizado (INR). La administración de vitamina K parenteral (5-10 mg s.c.
o i.v. diaria) debe considerarse tanto en los pacientes con hepatopatías
(alteración de la circulación enterohepática de las sales biliares que produce
un déficit de vitamina K y de factores de la coagulación dependientes de la
vitamina K [II, VII, IX y X]) y en los pacientes con una sobredosis de
cumarina. En la hemorragia potencialmente mortal, una dosis de 15 ml/kg de
plasma aumentará la cifra de los factores en un 20-30%, si bien existen
limitaciones con el plasma relacionadas con el tiempo necesario para obtener
y administrar las unidades, aparte de la tendencia a la sobrecarga de volumen
en pacientes propensos (p. ej., pacientes con disfunción miocárdica o
pacientes que necesitan dosis mayores). En las directrices recientes se ha
destacado la posible utilidad (recomendación grado 2c) de concentrados de
factores que pueden usarse inmediatamente para revertir los efectos de la
warfarina con necesidades mínimas de volumen; los concentrados de factores
modernos también pueden atenuar el riesgo trombótico, ya que contienen
también cantidades sustanciales de proteínas C y S.
E. Transfusión de plaquetas
1. Prácticas para la transfusión de plaquetas
a. Umbral para la transfusión. En varios estudios se han evaluado las
prácticas de transfusión profiláctica de plaquetas y los umbrales en
pacientes trombocitopénicos debido a tratamiento mielosupresor. En
un estudio se observó que en la mayoría de los pacientes que se
someten a trasplante de células madre se transfundieron plaquetas de
forma profiláctica cuando el recuento oscilaba entre 10 × 109/l y 20 ×
109/l, lo que señalaba que el umbral más frecuente era 20 × 109/l.
Únicamente el 9% de los episodios hemorrágicos comunicados en este
estudio se produjeron con recuentos de plaquetas inferiores a 10 ×
109/l.
Dos estudios prospectivos aleatorizados evaluaron los méritos
relativos de los umbrales de transfusión de plaquetas de 10 × 109/l
frente a 20 × 109/l en pacientes leucémicos sometidos a quimioterapia.
En uno se observó que el menor umbral de transfusión se asociaba a
un 22% menos de transfusiones de plaquetas. No se apreciaron
diferencias entre las dos cohortes de pacientes en cuanto a
complicaciones hemorrágicas, número de transfusiones de hematíes,
duración de la estancia hospitalaria o mortalidad. En un segundo
estudio, un umbral de plaquetas de 10 × 109/l era seguro y eficaz
cuando se comparaba con el de 20 × 109/l. Dos (1,9%) de los 105
pacientes del estudio fallecieron por complicaciones hemorrágicas;
cada uno de ellos tenía un recuento de plaquetas superior a 30 × 109/l
en el momento del deceso. Sin embargo, la potencia de estos estudios
no era la adecuada para detectar una diferencia en complicaciones
relativamente inusuales pero catastróficas (p. ej., hemorragia

663
 subaracnoidea). No obstante, parece que otros factores relacionados
con el paciente (alteraciones cualitativas de las plaquetas, enfermedad
de Von Willebrand u otros defectos del sistema hemostático) pueden
desempeñar algún papel en cuanto a las complicaciones hemorrágicas
en el contexto de una trombocitopenia.
b. Dosis de plaquetas. Los estándares de la AABB exigen que el 75% de
plaquetas de un solo donante (PUD) o que los productos de aféresis
contengan más de 3 × 1011 plaquetas y que el 75% de los concentrados
de plaquetas (seis bolsas equivalen a un PUD) contenga más de 5,5 ×
1010 plaquetas. Sin embargo, el margen de las dosis de plaquetas es
sumamente amplio en varios estudios clínicos, lo que indica que no se
ha alcanzado un consenso sobre la dosis estandarizada para la
transfusión de plaquetas.
En un estudio clínico se evaluó un tratamiento con dosis altas de
plaquetas distribuyendo al azar a pacientes con neoplasias malignas
hematológicas para recibir transfusiones profilácticas de plaquetas con
dosis estándar, altas o muy altas de plaquetas (4,6 × 1011, 6,5 × 1011, y
8,9 × 1011 plaquetas, respectivamente) para mantener un recuento de
plaquetas de 15 × 109 a 20 × 109/l. Las cohortes con dosis de plaquetas
altas o muy altas lograron incrementos progresivos mayores del
recuento de plaquetas y el tiempo hasta la siguiente transfusión se
prolongó en comparación con la cohorte que recibió la dosis estándar.
Sin embargo, a medida que se aumentaba la dosis de plaquetas,
disminuía la proporción de la mediana del número de plaquetas
transfundidas/mediana del intervalo de transfusión, lo que sugiere que
dosis de plaquetas más bajas pueden reducir el número global de
plaquetas necesario para mantener un recuento de 15-20 × 109/l.
Los modelos matemáticos de supervivencia de plaquetas predicen
que dosis menores de transfusión profiláctica de plaquetas
(aproximadamente 2 × 109 frente a 4 × 109) para mantener un recuento
de 10 × 109/l disminuiría su uso en un 22%. Para evaluar los efectos
de un tratamiento con dosis bajas de plaquetas sobre la utilización de
las mismas y sobre el riesgo de hemorragia, en un estudio aleatorizado
realizado en pacientes trombocitopénicos tratados con una dosis alta
de quimioterapia o con trasplante de células madre se comparó un
tratamiento con una dosis baja de plaquetas (aproximadamente 2 ×
1011) con una dosis estándar (aproximadamente 4 × 1011). A lo largo
de la hospitalización, los pacientes del grupo que recibió dosis baja
necesitaron un 25% menos de unidades de plaquetas y la incidencia de
episodios hemorrágicos fue equiparable a la del grupo tratado con
dosis estándar. Es preciso realizar más estudios de estrategias de
dosificación de transfusiones de plaquetas para determinar la dosis
óptima.

664
2. Refractariedad a las plaquetas. La infusión de un PUD suele provocar
una elevación del recuento de plaquetas de 30 000-60 000/μl. La
refractariedad a las plaquetas se define como una disminución o una
ausencia de elevación en el recuento de plaquetas, sobre todo cuando se
miden en la hora siguiente a la transfusión. El diagnóstico diferencial de la
refractariedad plaquetaria en los pacientes oncológicos incluye:
infecciones, CID, púrpura trombocitopénica trombótica (PTP),
esplenomegalia, fármacos o mecanismos mediados por anticuerpos. El
primer paso del tratamiento de los pacientes que responden de modo
deficiente a las transfusiones de plaquetas consiste en identificar la causa
concreta de la refractariedad, para lo cual se necesita en primer lugar
medir el incremento del recuento corregido (CCI, corrected count
increment), que refleja la dosis de plaquetas y el tamaño del receptor. La
refractariedad a las plaquetas se define típicamente por un CCI de menos
de 5 000-7 000 en dos ocasiones cuando el paciente recibe plaquetas con
compatibilidad ABO.

Ante un diagnóstico de refractariedad a plaquetas deben investigarse

los factores etiológicos. En los pacientes con transfusiones múltiples, una
respuesta deficiente a la transfusión puede deberse en la mayoría de los
casos a la presencia de anticuerpos anti-HLA. El aclaramiento acelerado
de las plaquetas mediado por anticuerpos está avalado por un incremento
escaso cuando se realiza el recuento en los 30-60 min posteriores a la
transfusión, a diferencia de otras posibles causas, como la CID, en la que
puede haber un incremento inicial (30-60 primeros minutos) en el
recuento, seguido de un aclaramiento acelerado en las horas siguientes.
La formación de anticuerpos frente a antígenos HLA se produce cuando
existe una exposición a moléculas HLA extrañas durante el embarazo o
una transfusión. Como las plaquetas expresan antígenos HLA de clase I,
la presencia de estos anticuerpos puede provocar la refractariedad
plaquetaria. Los leucocitos presentes en los productos transfundidos se
han implicado en la formación de anticuerpos HLA y, por tanto, se llevó a
cabo un estudio aleatorizado a gran escala para examinar los beneficios de
los hemoderivados leucorreducidos con el fin de reducir la presencia de
aloanticuerpos plaquetarios. En el estudio TRAP (Trial to Reduce
Alloimmunization to Platelets) se comprobó que la refractariedad
plaquetaria clínica asociada a seropositividad de anticuerpos HLA se
redujo desde el 13% en los pacientes transfundidos con concentrados de
plaquetas no procesadas hasta el 3-5% en los pacientes que recibieron
plaquetas leucorreducidas por aféresis, concentrados de plaquetas
leucorreducidas o plaquetas tratadas con psoraleno/UVB. Hay que señalar
que no se apreció diferencia alguna en la tasa de hemorragia ni de la
mortalidad global entre los grupos. Los autores llegaron a la conclusión

665
de que la sangre leucorreducida ayudaba a evitar la formación de
aloanticuerpos.
Los aloanticuerpos frente a antígenos HLA pueden detectarse mediante
métodos de linfocitotoxicidad, inmunoanálisis adsorbente ligado a
enzimas (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) o citometría de
flujo. Si se detectan aloanticuerpos contra el HLA, la administración de
plaquetas compatibles en los locus A y B puede mejorar los incrementos
plaquetarios. Por otro lado, si se puede determinar la especificidad del
anticuerpo HLA, las plaquetas con antígenos negativos pueden ser
eficaces. De hecho, algunos centros usan procedimientos de pruebas
cruzadas para identificar las unidades que mejorarán la respuesta a la
transfusión de plaquetas. El obstáculo más importante para proporcionar
plaquetas con compatibilidad HLA es la escasa reserva de donantes, lo
que podría mitigarse mediante la determinación de la incompatibilidad de
un solo antígeno con grupos de reacción cruzada (CREG, cross-reactive
group). Los CREG son similares desde el punto de vista estructural a los
antígenos HLA que reaccionan con antisueros habituales. La transfusión a
pacientes aloinmunizados con plaquetas con incompatibilidad HLA
selectiva puede aumentar el número de donantes potenciales, mejorando a
la vez los incrementos de plaquetas.
La refractariedad persistente a las transfusiones de plaquetas a pesar de
que las plaquetas tengan compatibilidad HLA no es infrecuente en
pacientes intensamente aloinmunizados. Aunque se han probado
numerosos fármacos inmunosupresores en estas circunstancias, el único
tratamiento que ha demostrado cierta utilidad es la IVIG. La mayor parte
de la bibliografía está compuesta de casos clínicos y series a pequeña
escala y en ella, la eficacia de la IVIG para el tratamiento de los pacientes
aloinmunizados es variable. La IVIG no debe usarse como tratamiento de
primera línea en los pacientes aloinmunizados; sin embargo, desempeña
cierto papel en aquellos que muestran refractariedad persistente a
plaquetas compatibles o en los que son refractarios y presentan
hemorragia activa.
Aunque los aloanticuerpos son una causa importante de refractariedad
plaquetaria, en algunos casos hay factores específicos de cada paciente
que también pueden influir en la respuesta a la transfusión. En los
pacientes que se someten a trasplante de células madre, el tipo de
tratamiento administrado y la extensión de la enfermedad son factores
pronósticos importantes del incremento plaquetario tras la transfusión. En
un estudio realizado en receptores de trasplante de células madre se
observó que los factores que suelen asociarse a la respuesta del paciente a
las plaquetas (antecedentes de transfusiones previas, embarazo, presencia
de HLA o anticuerpos específicos de plaquetas) no guardaban una
relación significativa con el CCI. En lugar de ello, variables específicas
de cada paciente, como el estado de su enfermedad (avanzada más que
inicial), el régimen de acondicionamiento (incluyendo o no la irradiación

666
 corporal total), la fuente de células progenitoras (médula ósea en lugar de
células madre periféricas) y el tipo de trasplante (alogénico o autólogo)
son factores pronósticos significativos de la refractariedad a las plaquetas
en los pacientes que se someten a trasplante de células madre.
F. Hemoderivados especiales
1. Hematíes lavados. Sus indicaciones son escasas, salvo en pacientes con
reacciones idiosincrásicas graves o recurrentes al plasma o a las plaquetas,
en pacientes con déficit de IgA o en aquellos que no toleran sobrecargas
de potasio, especialmente con unidades de hematíes antiguas (p. ej.,
nefropatía terminal).
2. Irradiación de hemoderivados. Elimina el injerto mediante linfocitos del
donante inmunológicamente competente y se recomienda en los
individuos inmunodeprimidos (regímenes de quimioterapia con dosis
altas, tratamiento inmunosupresor en el trasplante alogénico o tratamiento
con fludarabina) y en cualquier paciente que reciba transfusiones dirigidas
procedentes de un pariente consanguíneo.
3. Hemoderivados leucorreducidos (definidos como la eliminación del
99,9% de los leucocitos). Se han recomendado para los pacientes
siguientes: individuos con reacciones transfusionales febriles previas no
evitadas con paracetamol o difenhidramina; pacientes que se someten a
exanguinotransfusiones de hematíes; pacientes en los que resulta difícil
conseguir sangre cruzada compatible; candidatos a un trasplante de órgano
sólido (riñón, corazón y pulmón) o de células madre (anemia aplásica) y
pacientes que reciben sangre negativa para CMV (p. ej., plaquetas) cuando
no se dispone de productos con seronegatividad para CMV.
III. AFÉRESIS. La aféresis es un procedimiento mediante el que se elimina un
componente concreto de la sangre total. A grandes rasgos, puede clasificarse en
plasmaféresis (eliminación de plasma) y citaféresis (eliminación de células). Se
extrae sangre total del paciente de modo continuo (50-100 ml/min) a través de
un catéter venoso central o de una vena periférica con una aguja de gran calibre
y se introduce en el aparato de féresis a través de un circuito extracorpóreo.
Dentro del aparato, los componentes de la sangre se separan por centrifugación,
se elimina la porción deseada (plasma, plaquetas, leucocitos o hematíes) y el
resto se devuelve al paciente junto con soluciones de reposición (p. ej., plasma,
albúmina o hidroxietil almidón) y hematíes del donante (con intercambio de
hematíes). En el caso de la plasmaféresis, puede usarse filtración en lugar de
centrifugación, pero igualmente es preciso administrar un líquido de reposición
que puede ser albúmina, plasma o una combinación.
A. Plasmaféresis. En general, la plasmaféresis se utiliza para eliminar
anticuerpos inductores de enfermedad o complejos antígeno-anticuerpo (p.
ej., vasculitis) y la cantidad de anticuerpos eliminada por cada procedimiento
depende de la distribución vascular del anticuerpo patológico. La IgG es un
45% intravascular y se necesitan aproximadamente cinco procedimientos
(usando un intercambio de 1,5 veces el volumen plasmático) para eliminar el

667
90% de los anticuerpos; por el contrario, la IgM es intravascular en un 80-
90% y se necesitan 2-3 procedimientos para eliminar el 90% del anticuerpo.
La plasmaféresis se usa para tratar muchos estados patológicos en pacientes
con diagnóstico de cáncer. La frecuencia de los procedimientos de
mantenimiento necesarios también depende de la semivida de la clase
concreta de inmunoglobulina (21 días para la IgG o 10 días para la IgM y la
IgA).
La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma de bajo
grado que se asocia a menudo a síntomas de hiperviscosidad por un exceso
de IgM. La plasmaféresis urgente puede mejorar notablemente los síntomas
si el paciente con esta afección acude con síntomas de hiperviscosidad
(mareo, disnea, hemorragia, confusión, alteraciones visuales). Además, los
pacientes con MW que no pueden tolerar otros tratamientos pueden
mantenerse en un programa crónico de plasmaféresis para controlar los
síntomas. También es un tratamiento eficaz de la hiperviscosidad asociada al
mieloma múltiple; sin embargo, las paraproteínas IgG o IgA pueden precisar
varios procedimientos para que se resuelvan los síntomas. Recientemente se
ha investigado el papel de la plasmaféresis en la insuficiencia renal del
mieloma múltiple en un estudio aleatorizado controlado. Los pacientes
fueron distribuidos al azar a un grupo de tratamiento convencional (medidas
paliativas más tratamiento del mieloma múltiple) o a un grupo de tratamiento
convencional más 5-7 procedimientos de intercambio de plasma. No se
observaron diferencias significativas en la dependencia de diálisis, la tasa de
filtración glomerular o la tasa de mortalidad entre las cohortes tratadas con
plasmaféresis y con tratamiento estándar. Finalmente, la plasmaféresis puede
usarse en pacientes con trasplante de células madre que lo reciben de un
donante con incompatibilidad ABO. En el caso de una incompatibilidad
mayor (donante A → receptor O), las isohemaglutininas (anti-A) del receptor
pueden persistir hasta que se consiga el injerto eritroide (células A), con la
consiguiente hemólisis potencialmente mortal. Esta incompatibilidad puede
conducir a un período de injerto prolongado de los eritrocitos. En otros casos,
si el donante es del grupo sanguíneo O y el receptor es del grupo sanguíneo
A, hay una incompatibilidad menor en el momento del trasplante. Sin
embargo, se proporcionan linfocitos del donante (que producen anti-A) junto
con células madre y aproximadamente unos 10 días después del trasplante se
sintetiza anti-A en cantidades suficientes como para causar una hemólisis
clínicamente significativa. Este fenómeno se denomina síndrome del linfocito
pasajero y también puede observarse después de un trasplante de órgano
sólido. Los pacientes que podrían necesitar procedimientos de aféresis para
estos procesos hemolíticos pueden identificarse precozmente mediante
monitorización de los grupos sanguíneos anterógrados e inversos, con
recuentos sanguíneos, determinación de lactatodeshidrogenasa (LDH) y con
los resultados de pruebas antigénicas en pacientes susceptibles (p. ej.,
aquellos con títulos de anti-A o anti-B > 1:8). En las incompatibilidades
mayores o menores, la plasmaféresis puede eliminar de forma eficaz las

668
 isohemaglutininas y ayudar a disminuir la hemólisis. Sin embargo, si la
hemólisis está relacionada con la IgG (anti-A o anti-B), la plasmaféresis
puede no ser eficaz inmediatamente (ya que se necesitan cinco
procedimientos para una reducción logarítmica de los valores de IgG). En el
caso de incompatibilidad ABO y de una hemólisis importante, puede estar
indicada una exanguinotransfusión con unidades O para disminuir la
hemólisis y reducir las secuelas relacionadas con la hemólisis.
B. Citaféresis. Se usa para obtener células madre en sangre periférica para
trasplante tal y como se comenta en el Capítulo 5. En el Capítulo 35 se
describe la leucorreducción para tratar la hiperviscosidad de la leucemia
aguda.

LECTURAS RECOMENDADAS
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670
I. INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO DEL DOLOR EN EL PACIENTE
ONCOLÓGICO. El dolor sigue siendo un problema en el campo de la
oncología, en gran parte por la inconsistencia en la aplicación de los tratamientos
analgésicos convencionales; en la inmensa mayoría de los pacientes se podría
controlar adecuadamente mediante la administración de los tratamientos
analgésicos convencionales. En los países desarrollados, hasta un 30% de las
personas en las que se diagnostica inicialmente el cáncer, el 50-70% de los que
reciben tratamiento antitumoral activo y hasta el 80% de aquellos con una
enfermedad maligna avanzada padecerá un dolor que no se controla
convenientemente. Para mejorar el tratamiento del dolor en el paciente
oncológico se necesitan: profesionales sanitarios que conozcan y que apliquen
los conocimientos derivados de la fisiopatología, la epidemiología y el
tratamiento del dolor; pacientes que sean mejor aconsejados y consumidores
sanitarios mejor informados; y un sistema asistencial en el que se exija un
control constante de los síntomas como parte de las metas del tratamiento del
cáncer centradas en cada paciente en concreto. El control del dolor no sólo
mejora la calidad de vida de los pacientes oncológicos, sino que también es un
factor crucial del control sintomático global, lo que podría contribuir a la
supervivencia; por tanto, el control óptimo del dolor constituye un elemento
importante del tratamiento global del cáncer. Para controlarlo de forma
consistente, cada especialista debe asegurarse de que todo paciente a su cargo
reciba un control analgésico optimizado. Deben identificarse en la práctica
clínica los factores que se sabe que limitan la optimización del tratamiento del
dolor oncológico y solucionarlos de forma adecuada (Tabla 40-1).
II. VALORACIÓN INTEGRAL DEL DOLOR. El punto de partida para el
control adecuado del dolor es una valoración exhaustiva de éste mediante una
anamnesis del dolor y una exploración física. Debe plantearse la necesidad de
repetir las valoraciones diagnósticas, ya que la progresión tumoral o las
metástasis son la causa más frecuente de dolor creciente en los pacientes con
cáncer. Cuando son posibles, los tratamientos antitumorales para controlar la
enfermedad subyacente constituyen el tratamiento más eficaz para controlar el
dolor.
A. Escalas de valoración del dolor. Se usan para facilitar la medición de la
intensidad del dolor y para establecer una referencia con la que se pueda
juzgar el éxito de los tratamientos analgésicos. En la mayoría de los adultos

671
 se usa con facilidad una escala numérica («0 = ausencia de dolor» hasta «10
= el peor dolor imaginable»), pero en los niños pequeños resulta más sencillo
usar una escala de caras (rostros felices o tristes). La medición de la
intensidad del dolor sólo es el punto de partida para comprender la gravedad
y las consecuencias del dolor de un paciente.
B. Evaluación integral del dolor. Abarca a los factores «PQRST»: P = factores
provocadores; Q = calidad (características) del dolor; R = región, irradiación
y distribución referida del dolor; S = gravedad (severity) de la intensidad del
dolor y T = factores temporales, como inicio, duración, tiempo hasta la
intensidad máxima, frecuencia y variación diaria. A los pacientes se les debe
preguntar por antecedentes de dolor y sobre los fármacos que resultaron
eficaces o ineficaces para su tratamiento.
C. Enfermedades asociadas. Las enfermedades asociadas pueden influir de
forma importante en el tratamiento analgésico, sobre todo en los ancianos o
en aquellos pacientes con una enfermedad avanzada. La insuficiencia renal,
hepática o ambas influirán notablemente en la elección analgésica. Una
coagulopatía intratable puede contraindicar la aplicación de tratamientos
intervencionistas. Las enfermedades médicas avanzadas pueden aumentar el
riesgo de efectos adversos de los analgésicos.
D. Valoración de los componentes del dolor. Puede ser nociceptivo,
neuropático, afectivo, conductista, cognitivo y social. El dolor neuropático
puede responder mejor a tratamientos en los que se incluyan antiepilépticos,
antidepresivos o ambos. El contexto afectivo, cognitivo y social puede
condicionar notablemente la selección y la eficacia de los tratamientos
analgésicos.
E. Creencia de la autodescripción sobre el dolor. Constituye el indicador más
fiable del dolor. La probabilidad de que el paciente finja dolor oncológico es
sumamente baja. El dolor no se controlará adecuadamente si no se confía (o
se llega a la conclusión de que no se puede confiar) en la descripción que de
él hace el paciente.

TABLA 40-1 Barreras para el tratamiento óptimo del dolor

oncológico
Barreras asociadas al paciente Barreras asociadas a los médicos
1. Comunicación deficiente con los médicos 1. Valoración inadecuada del dolor del paciente
2. Rechazo a describir el dolor 2. Conocimientos inadecuados, uso insuficiente de
3. Conceptos erróneos sobre el dolor y los las técnicas disponibles
tratamientos disponibles 3. Los sesgos limitan la prescripción de opiáceos,
4. Rechazo a tomar medicación sobre todo en mujeres, ancianos, minorías
5. Temor a desarrollar adicción a opiáceos étnicas, pacientes con buen estado general
6. Temor a los efectos adversos de la medicación
7. Incapacidad patra acceder al tratamiento, seguir
un plan
Barreras asociadas al sistema sanitario Barreras asociadas a la enfermedad y el
1. El reembolso fomenta las intervenciones tratamiento
curativas sobre el control sintomático 1. Enfermedad progresiva que acrecienta el daño

672
 2. Costes de los tratamientos analgésicos
3. Cargas administrativas de las regulaciones sobre 2.
opiáceos
4. Educación insuficiente sobre el dolor, formación
de los profesionales sanitarios
5. Escasa disponibilidad, infrautilización de las 3.
modalidades analgésicas avanzadas
6. Multiplicidad de especialistas, fragmentación de
la asistencia 4.
tisular y el dolor
La lesión, la inflamación, las lesiones nerviosas y
la tolerancia a opiáceos facilitan el
procesamiento de la señal dolorosa, dolor
creciente
Enfermedades coexistentes/comórbidas que
pueden limitar el uso de tratamientos
analgésicos
Eficacia incompleta de los tratamientos
analgésicos disponibles, incluyendo opiáceos

III. ANALGÉSICOS SISTÉMICOS

A. Escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Figura 40-1). La
escala de la OMS es el protocolo para tratamiento del dolor oncológico mejor
validado y de aplicación más generalizada en todo el mundo y consiste en
una estrategia escalonada basada en la intensidad del dolor. Los opiáceos
constituyen el pilar de la farmacoterapia en el dolor oncológico moderado a
grave, mientras que los fármacos no opiáceos y otros analgésicos
complementarios (antidepresivos, antiepilépticos) se usan para que el alivio
del dolor sea más satisfactorio cuando se considere necesario. Los
analgésicos deben administrarse «por vía oral» (vía de administración más
simple y eficaz), «reloj en mano» (posología programada en lugar de
dosificación «a demanda»), «escalonados» e «individualizados» (ajuste de la
dosis en función del efecto, monitorización de efectos adversos). Un dolor
que no se consigue aliviar casi siempre puede controlarse evaluando de nuevo
al paciente y aplicando otra vez los principios de la escala analgésica de la
OMS. En el caso del dolor que no responde a los analgésicos sistémicos
deben usarse tratamientos analgésicos avanzados (más allá de la escala de la
OMS).
B. Analgésicos no opiáceos (Tabla 40-2). Son los analgésicos principales para
el dolor leve. Cuando el dolor es más intenso, se usan para complementar a
los opiáceos con el fin de mejorar el control del dolor y disminuir la dosis de
aquéllos (para disminuir los efectos adversos asociados a los opiáceos y el
riesgo de tolerancia a éstos).
1. Ácido acetilsalicílico y salicilatos no acetilados. Son analgésicos de
potencia modesta y antipiréticos. El ácido acetilsalicílico (aspirina) es un
inhibidor excepcionalmente potente de la función plaquetaria, mientras
que los salicilatos no acetilados no ejercen efectos sobre la función de las
plaquetas. El riesgo de úlcera gastroduodenal, algo mayor con el ácido
acetilsalicílico que con el resto de salicilatos, limita notablemente la
utilidad analgésica de estos fármacos, sobre todo en los pacientes de edad
avanzada y graves. Los salicilatos se metabolizan en el hígado y se
eliminan por vía renal en forma de metabolitos inactivos.

673
Figura 40-1. Continuo terapéutico para el control del dolor oncológico. Los tres primeros pasos se basan
en la escala analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y constan de una amplia gama de
analgésicos sistémicos (no opiáceos, complementarios y opiáceos). El paso final («más allá de la escalera de la
OMS») consta de tratamientos adicionales para el dolor que no responde a los analgésicos sistémicos.

2. Paracetamol. Es un analgésico eficaz de potencia modesta y antipirético.

Las dosis típicas (650-1 000 mg, cuatro veces al día hasta un máximo de 4
000 mg/día) suelen tolerarse bien, si bien una dosis excesiva puede causar
hepatotoxicidad; para aumentar su margen de seguridad suele limitarse la
administración crónica de paracetamol a 3 000 mg/día. Está disponible en
formulación intravenosa, oral o rectal, pero la formulación intravenosa es
cara y la absorción rectal es deficiente.

C. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Son útiles en el dolor secundario

674
 a procesos inflamatorios, en las metástasis óseas o en ambos casos. Limitan
la facilitación de la transmisión de la señal dolorosa al inhibir la síntesis de
prostaglandinas en los tejidos periféricos y en el sistema nervioso central
(SNC). Su utilidad se ve limitada por la nefrotoxicidad, la posibilidad de
úlceras digestivas y la disfunción plaquetaria, sobre todo en los pacientes
graves. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (celecoxib,
200 mg/día o dos veces al día) tienen menos riesgo de provocar úlceras
digestivas y disfunción plaquetaria, pero el aumento de riesgo de episodios
tromboembólicos limita su uso. Aunque los AINE se administran por vía
oral, las formulaciones intravenosas (ketorolaco, 15-30 mg i.v./i.m., cuatro
veces al día durante un máximo de 5 días por el riesgo de úlcera gástrica) y el
ibuprofeno (400-800 mg i.v. cada 6 h) son alternativas cuando no es posible
la administración enteral.
D. Analgésicos opiáceos
1. Principios generales para el uso de analgésicos opiáceos
a. Realizar una valoración global del dolor para obtener información
que pueda servir de guía para el tratamiento analgésico. Repetir o
revisar la valoración en cada visita al paciente y siempre que no logre
controlarse el dolor.
b. Enseñar a los pacientes y a las familias a valorar el dolor mediante
una escala numérica con el fin de facilitar la comunicación. La
documentación de la intensidad del dolor, denominado a veces la
quinta constante vital, es la norma para el tratamiento ambulatorio y
hospitalario.
c. Administrar los analgésicos por vía oral o a través de la vía menos
cruenta que consiga aliviar el dolor.
d. Documentar todas las prescripciones de opiáceos en el historial
médico para facilitar la monitorización y poder ajustar el tratamiento
analgésico (y para cumplir con las normas federales y estatales).
e. Individualizar la dosis de opiáceos. La dosis correcta es aquella que
controla adecuadamente el dolor con los mínimos efectos adversos. La
dosis diaria necesaria de opiáceos puede variar en dos o tres órdenes
de magnitud en función de la intensidad del dolor, el grado de
tolerancia a los opiáceos y por la presencia de factores mórbidos
asociados.
f. Evitar los preparados con combinaciones analgésicas, que contienen
un opiáceo junto con un AINE o paracetamol, salvo que en un paciente
concreto estén indicadas estas combinaciones farmacológicas; las
formulaciones con un único fármaco facilitan el ajuste de la dosis
analgésica.
g. Prever los efectos adversos asociados a los opiáceos y tratarlos en el
momento oportuno (Tabla 40-3). Casi todos los pacientes tratados con
opiáceos a diario necesitará laxantes de manera cotidiana para evitar el
estreñimiento.

675
 h. Usar preparados analgésicos de larga duración y programados
(preparados de liberación mantenida de morfina, oxicodona,
oximorfona, parches transdérmicos de fentanilo y metadona) para
mejorar el cumplimiento terapéutico y lograr un alivio del dolor más
consistente que con dosis repetidas de opiáceos de acción corta a
demanda. Los comprimidos orales de liberación mantenida deben
ingerirse sin masticarlos, cortarlos ni aplastarlos.
i. Recetar dosis suplementarias de opiáceos para el «dolor
intercurrente» que no se controla con las dosis regulares
programadas. Usar preparados opiáceos orales de acción corta y
liberación inmediata (morfina, oxicodona e hidromorfona) en dosis del
10-15% de la dosis de opiáceo total diaria, con una frecuencia incluso
horaria en función de las necesidades.
j. Actuar con flexibilidad pero de forma intensiva en los casos de
dolor intenso incontrolable. En ocasiones, es preciso ingresar a un
paciente para administrarle opiáceos parenterales y para realizar una
reevaluación frecuente de la eficacia analgésica. En una urgencia
analgésica, el opiáceo debe administrarse por vía intravenosa (p. ej.,
morfina, 1-4 mg i.v. cada 10 min) ajustando la dosis al efecto. Una vez
que se logra mejorar el dolor, puede usarse un dispositivo de analgesia
controlada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia) para
facilitar el acceso a los opiáceos que se han necesitado, aparte de servir
para documentarlo, y poder realizar la conversión posterior a
formulaciones orales.
k. Conocer las dosis equipotentes de los diferentes analgésicos
opiáceos para facilitar los cambios entre los distintos fármacos y vías
de administración (Tabla 40-4).
l. Utilizar naloxona para tratar la depresión respiratoria grave
asociada a la sobredosis de opiáceos. La dosis oscila entre 0,1 mg y
0,2 mg i.v./i.m. cada 1-5 min en función de las necesidades; sin
embargo, el antagonismo de los opiáceos con la naloxona puede
desencadenar un dolor sumamente intenso y otros síntomas de
abstinencia.
2. Limitaciones a la administración de opiáceos en el tratamiento del
dolor oncológico. Los opiáceos son los analgésicos principales para el
tratamiento del dolor oncológico moderado a grave; sin embargo, existen
varios factores que limitan su utilidad, como los efectos adversos (Tabla
40-3), la eficacia limitada y aspectos como el acceso a la atención médica
(Tabla 40-1).

676
Las crisis comiciales casi nunca se observan con una infusión de opiáceos en dosis altas, sino que se asocian
típicamente a los conservantes. Si se usa una infusión en dosis alta, hay usar preparados de opiáceos libres de
conservantes.

a. Los efectos adversos frecuentes de los opiáceos, sobre todo

estreñimiento y náuseas, deben preverse de modo que puedan
adoptarse estrategias terapéuticas con celeridad (Tabla 40-3).

677
i. Depresión respiratoria: la susceptibilidad es mayor cuando existen
neumopatías previas, apnea del sueño y patología cardíaca; la
susceptibilidad disminuye algo con un tratamiento crónico
(tolerancia). En caso de que aparezca una depresión respiratoria
significativa o sedación inducida por opiáceos, debe considerarse la
administración de naloxona (0,1-0,2 mg i.v./i.m. cada 1-5 min,
según la necesidad); el efecto brusco de la antagonización del
efecto de los opiáceos con naloxona puede desencadenar un
síndrome de abstinencia (exacerbación de un dolor intenso,
hipertensión, taquicardia, disnea, edema pulmonar y delirio).
ii. Sedación: suele tratarse normalmente ajustando la dosis de
opiáceos, si bien una sedación intensa o progresiva puede indicar
una depresión/parada respiratoria inminente, por lo que será
necesario suspender el fármaco, al menos temporalmente, o incluso
antagonizarlo con naloxona. Una sedación de nueva aparición con
un régimen de opiáceos estable puede sugerir la contribución de
otra anomalía: disminución del aclaramiento de los opiáceos
(insuficiencia renal o hepática), patología del SNC y sepsis.
iii. Hipogonadismo: es frecuente en el tratamiento crónico con

678
 opiáceos, sobre todo con dosis altas de morfina (> 100 mg/día),
debido a la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Los
síntomas, tanto en hombres como en mujeres, pueden consistir en
alteración de la función sexual, disminución de la libido,
infertilidad, depresión, fatiga y pérdida de masa y fuerza muscular.
El impacto de los opiáceos sobre el sistema endocrino puede
confundirse con las consecuencias de una neoplasia maligna
subyacente o de otras patologías médicas; el tratamiento puede
consistir en ajustar o suspender las dosis de opiáceos y en
tratamiento hormonal, si fuese necesario.
iv. Inmunosupresión: la inmunosupresión inducida por opiáceos
puede demostrarse fácilmente en animales de laboratorio, si bien la
relevancia clínica se confunde con la fisiopatología de las
enfermedades comórbidas y con la falta de estudios aleatorizados.
v. Tolerancia/hiperalgesia: prácticamente todos los pacientes que
reciben un tratamiento crónico con opiáceos desarrollan tolerancia
a éstos y a veces esta tolerancia se soluciona aumentando la dosis
del fármaco. Cada vez está más arraigada la idea de que la
tolerancia a los opiáceos refleja un estado de hiperalgesia inducida
en la que los opiáceos crónicos siguen inhibiendo la transmisión de
la señal dolorosa, pero facilitan cada vez más la transmisión de la
señal del dolor, provocando la aparición de más dolor que es más
resistente al tratamiento. La falta de estudios clínicos aleatorizados
limita la distinción clara entre la tolerancia y otras causas de
hiperalgesia; sin embargo, las personas con un tratamiento crónico
con opiáceos presentan una hiperalgesia significativa. La
preocupación suscitada por la hiperalgesia inducida por opiáceos ha
condicionado una reducción notable de su uso para el tratamiento
del dolor crónico no oncológico y genera dudas para el uso crónico
de estos fármacos en los supervivientes de cáncer a largo plazo.
b. Eficacia analgésica de los opiáceos: es mejor para el dolor
moderamente intenso que está presente continuamente. La eficacia
puede verse limitada por:
i. Dolor neuropático. Se asocia especialmente a una sensibilidad
intensa a un estímulo mecánico leve, puede ser relativamente
resistente a los opiáceos, pero puede beneficiarse de la
administración de analgésicos complementarios (antiepilépticos y
antidepresivos).
ii. Dolor intenso episódico. Puede suponer un reto puntual para la
posología analgésica. Es posible que los epidosios de dolor no se
controlen adecuadamente a la espera de que comience el efecto
analgésico. Por el contrario, los analgésicos dosificados para
controlar los episodios de dolor muy intenso puede condicionar una
sobredosis relativa cuando cede el episodio de dolor.

679
 iii. Dolor somático agudo (p. ej., desbridamiento de heridas,
fracturas óseas patológicas). Por lo general, no se controla
adecuadamente con opiáceos salvo en dosis asociadas a una
sedación importante. Es posible que se necesite un tratamiento
«anestésico» más que «analgésico».
iv. Dolor intratable. Especialmente en el cáncer avanzado. Es
posible que no se controle adecuadamente a pesar que se ajusten de
forma óptima los analgésicos sistémicos y en ocasiones se
necesitan tratamientos intervencionistas u otras técnicas.
3. Opiáceos específicos (Tabla 40-4)
a. Morfina. Se metaboliza en el hígado a metabolitos activos que
contribuyen al efecto analgésico y a los efectos secundarios. Tanto la
morfina como sus metabolitos se excretan por vía rectal y urinaria; la
morfina debe administrarse con precaución en la insuficiencia renal, ya
que los metabolitos pueden acumularse y causar efectos adversos.
Aunque la administración por vía oral es la preferible en la mayoría de
los pacientes, la morfina también puede administrarse por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, rectal, tópica (en
úlceras cutáneas dolorosas), epidural e intratecal.
b. Hidromorfona. Tanto ella como sus metabolitos hepáticos activos se
eliminan por vía renal y, por tanto, pueden acumularse en la
insuficiencia renal, precipitando la aparición de efectos adversos. En
algunos pacientes, los efectos adversos habituales de los opiáceos son
menores con la hidromorfona que con la morfina. La hidromorfona
puede administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea,
sublingual, rectal, epidural e intratecal, aunque la absorción oral es
menos fiable que con oxicodona o morfina.
c. Fentanilo. Es muy liposoluble y se metaboliza en el hígado a
metabolitos inactivos que se eliminan por vía enteral. Se administra
por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, mucosa
transoral, epidural e intratecal. Los parches transdérmicos de fentanilo
de acción prolongada pueden ser especialmente útiles cuando están
contraindicados los opiáceos enterales; se cambian normalmente cada
72 h, aunque en algunos casos es preciso cambiarlos cada 48 h. Los
pacientes caquécticos o que presentan sudores nocturnos pueden tener
una absorción deficiente del fentanilo transdérmico. Los preparados
transmucosos de fentanilo de acción corta se absorben parcialmente a
través de la mucosa oral y pueden usarse para el dolor intercurrente.
d. Oxicodona. Se metaboliza en el hígado a metabolitos activos e
inactivos. Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia
renal y hepática. Sólo está disponible para administración por vía oral.
e. Metadona. Tiene una semivida de eliminación notablemente larga (30
± 19 h). Aunque tiene la misma potencia analgésica que la morfina con
la administración de una dosis única, se acumula con la dosificación

680
 repetida, de modo que, en el estado de equilibrio, es unas 10 veces más
potente que la morfina. La dosis de metadona debe incrementarse
lentamente (cada 5-10 días) y debe complementarse con opiáceos de
acción corta (morfina u oxicodona) según la necesidad para evitar
sobredosis. Se metaboliza en el hígado por enzimas del sistema
citocromo P-450 a metabolitos inactivos y su metabolismo se ve
notablemente influenciado por medicamentos que inducen o impiden
la actividad del P-450. La metadona y sus metabolitos se excretan por
vía digestiva y no se acumulan en la insuficiencia renal. Debe evitarse
su administración en la insuficiencia hepática, ya que una
prolongación adicional de su ya de por si semivida prolongada puede
impedir un ajuste seguro de las dosis. La metadona tiene efectos
analgésicos no opioides a través de los receptores de N-metil D-
aspartato (NMDA), que pueden contribuir al efecto analgésico. En
dosis altas (> 100 mg/día) se ha asociado a una prolongación del
intervalo QT y a arritmias cardíacas. Puede administrarse por vía oral,
rectal o intravenosa (la reacción tisular local puede complicar la
administración subcutánea o intramuscular repetida) con una gran
biodisponibilidad.
f. Oximorfona (parenteral). Su potencia es aproximadamente unas 10
veces mayor que la de la morfina parenteral, pero debido a su escasa
biodisponibilidad oral, la oximorfona oral sólo es unas tres veces más
potente que la morfina oral. Su semivida de eliminación es de 1,3 ± 0,7
h, con metabolitos activos e inactivos que se excretan por la orina. La
insuficiencia hepática, renal o ambas influyen notablemente en la
farmaciocinética de la oximorfona. Hay preparados para su
administración por vía oral, parenteral y rectal. El consumo de alcohol
aumenta significativamente la absorción máxima de oximorfona de la
formulación oral de liberación mantenida.
g. Codeína. Es un profármaco que casi no alivia el dolor directamente,
sino que sufre metabolismo, por el citocromo P-450-2D6, hacia
metabolitos activos (morfina y morfina-6-glucurónido) para
proporcionar el efecto analgésico derivado de la codeína. El
polimorfismo P450-2D6 es el responsable de la variabilidad del efecto
analgésico de la codeína. Aproximadamente el 8% de las personas de
raza blanca carece de actividad enzimática suficiente como para
obtener un efecto analgésico significativo de la codeína. Por el
contrario, el 1-10% de los individuos de raza blanca y el 3-28% de los
afroamericanos pueden ser metabolizadores ultrarrápidos, con el
consiguiente riesgo de sufrir una sobredosis de opiáceos por el exceso
de producción de metabolitos activos. La codeína puede tener mayor
riesgo de provocar náuseas que la hidroxodona o la oxicodona. Está
disponible en formulación oral, intramuscular o subcutánea (debe
evitarse la administración por vía intravenosa debido al riesgo de
liberación de histamina con la consiguiente inestabilidad

681
 cardiovascular).
h. Hidrocodona. Es un derivado de la codeína que se metaboliza por la
acción del sistema citocromo P-450 a hidromorfona, que puede mediar
en algunos de los efectos farmacológicos de la hidrocodona.
Normalmente está disponible para su administración por vía oral en
preparados combinados con analgésicos no opiáceos, aunque desde
hace poco se dispone de preparados de hidrocodona simple de acción
prolongada. Hay que advertir a los pacientes de la posibilidad de
hipoacusia neurosensitiva, frecuente pero irreversible, con dosis altas
de hidrocodona y la mayoría de los casos se han descrito en el contexto
de abuso de opiáceos.
i. Buprenorfina. Es un agonista-antagonista mixto de los receptores
opioides μ, δ y κ. Es un opiáceo semisintético disponible para su
administración por vía sublingual, transdérmica y en formulaciones
inyectables para el tratamiento del dolor, de la adicción a opiáceos o en
ambos casos. En su mayor parte se metaboliza en el hígado a través de
enzimas del sistema citocromo P-450 y se excreta a través de la bilis,
con un efecto escaso por el deterioro renal; la norbuprenorfina, su
metabolito activo, es un analgésico potente. La larga semivida de la
buprenorfina de 20-70 h, el efecto techo de los efectos analgésicos y
euforizantes y su excelente perfil de seguridad convierten a la
buprenorfina en una alternativa a los opiáceos convencionales de
acción prolongada en el dolor crónico y oncológico.
La administración simultánea de buprenorfina y otros opiáceos
puede llegar a precipitar la aparición de un síndrome de abstinencia.
La dosis de buprenorfina debe disminuirse lentamente hasta alcanzar
el efecto analgésico deseado con el fin de evitar la aparición de estos
efectos secundarios.
j. Tramadol (50-100 mg v.o. cuatro veces al día hasta un máximo de 400
mg/día). Su eficacia analgésica es modesta debido a su débil afinidad
por los receptores opioides μ. La dosis está limitada a un máximo de
400 mg/día, dado el riesgo elevado de aparición de crisis comiciales
con dosis mayores. El tramadol también es un inhibidor de la
recaptación de serotonina y noradrenalina, de forma parecida a los
antidepresivos: no debe usarse en pacientes tratados con dosis
completas de antidepresivos para evitar la aparición de efectos
secundarios (síndrome serotoninérgico). Se metaboliza en el hígado
por el sistema del citocromo P-450. En Estados Unidos sólo está
disponible para su administración por vía oral.
k. Tapentadol. Es un opiáceo sintético de actuación central con una
afinidad moderada por los receptores opioides μ y también inhibe la
recaptación de la noradrenalina sináptica. Un mecanismo doble es
responsable de los efectos ahorradores de opiáceos y posiblemente
menos efectos secundarios asociados a los opiáceos. La posología
inmediata y de liberación mantenida se limita a un total de 600 mg/día.

682
 Las dosis deben reducirse en la insuficiencia hepática moderada y su
administración está contraindicada en la insuficiencia hepática grave.
El tapentadol disminuye el umbral epiléptico y eleva la presión
intracraneal, por lo que está contraindicado en pacientes con epilepsia
y patologías intracraneales. Hay que tener precaución cuando se asocia
a fármacos serotoninérgicos por el posible riesgo de que se produzca
un síndrome serotoninérgico.
l. Meperidina (petidina). Carece de utilidad en el tratamiento del dolor.
Se metaboliza a normeperidina, que se acumula debido a su semivida
larga, y se asocia a efectos excitadores como temblor y crisis
comiciales. En pacientes tratados con inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) pueden aparecer reacciones graves,
incluso después de una sola dosis de meperidina, que consisten en
excitación, delirio, hiperpirexia, convulsiones y muerte.
4. Rotación de opiáceos. Consiste en el cambio intencionado de un opiáceo
por otro aplicando las directrices apropiadas para la dosificación
equianalgésica, con el fin de mejorar el control del dolor y reducir los
efectos adversos de los opiáceos. Aunque las personas tolerantes a un
opiáceo tendrán una tolerancia cruzada con otros opiáceos, esta tolerancia
cruzada puede ser incompleta, de forma que la dosis analgésica eficaz para
el opiáceo nuevo puede ser del 50% (o menos) de la dosis equianalgésica
prevista basándose en los requisitos del opiáceo anterior. La rotación de
opiáceos debe llevarse a cabo con precaución para evitar la
sobredosificación o la infradosificación, lo que puede provocar un exceso
de efectos adversos, un control inadecuado del dolor u otros problemas.
Aunque los datos se limitan a casos clínicos y series de casos, la rotación
de opiáceos se usa de forma generalizada en la práctica clínica. Hay que
tener una precaución especial al cambiar de metadona a otro opiáceo,
debido a la larga semivida de eliminación de la primera.
E. Analgésicos complementarios (Tabla 40-5)
1. Antiepilépticos. Su eficacia como analgésicos en el dolor neuropático es
variable. La gabapentina (300-1 200 mg v.o. tres veces al día) es el
antiepiléptico usado con más frecuencia para el control del dolor, con
cierta eficacia analgésica para el dolor postoperatorio agudo y en el dolor
neuropático. Otros antiepilépticos (pregabalina, topiramato, levetiracetam,
lamotrigina y oxcarbazepina) deben considerarse en caso de fracaso o
intolerancia a la gabapentina. La dosis de los antiepilépticos debe ajustarse
en caso de insuficiencia renal, hepática o ambas. Solo están disponibles
para su administración por vía oral.
2. Antidepresivos. Poseen eficacia analgésica en el dolor neuropático
crónico, sobre todo los antidepresivos tricíclicos (ATC). Los
antidepresivos modernos (p. ej., citalopram, duloxetina, milnacipran,
venlafaxina y fluoxetina) pueden ser menos eficaces que los ATC, pero en
general se toleran mejor. Cuando un antidepresivo se tolera mal o
proporciona una analgesia ineficaz, puede cambiarse por otro. Los

683
 antidepresivos sólo están disponibles para su administración por vía oral.
3. Otros fármacos
a. Relajantes musculares. No se han estudiado en el dolor oncológico,
pero se usan habitualmente para el dolor osteomuscular. La sedación
es un efecto adverso frecuente. El baclofeno (10-20 mg v.o. tres veces
al día) se usa ampliamente para controlar la espasticidad, pero también
posee eficacia en el dolor neuropático. Para evitar una abstinencia
potencialmente peligrosa, el tratamiento con baclofeno debe reducirse
lentamente a lo largo de varios días, en lugar de hacerlo bruscamente.
La tizanidina (2-8 mg v.o. tres o cuatro veces al día) es un fármaco
eficaz para la espasticidad, con una eficacia limitada en el dolor
crónico. Entre sus posibles efectos adversos se encuentran la
hipotensión y la hepatotoxicidad (debe monotorizarse la función
hepática periódicamente, sobre todo al iniciar el tratamiento). La
tizanidina se elimina por vía renal, por lo que en la insuficiencia renal
habrá que disminuir la dosis. Otros relajantes musculares
(carisoprodol, ciclobenzaprina, metaxalona) solo tienen un papel
limitado en el tratamiento del dolor osteomuscular relacionado con el
cáncer.

b. Anestésicos locales. La infusión intravenosa de lidocaína (1-2 mg

i.v./min, después de una dosis de carga de 25-50 mg i.v.) puede ser
eficaz en el dolor neuropático intratable resistente a los opiáceos
sistémicos. Para su uso a largo plazo, resulta difícil mantener la

684
 infusión de lidocaína y las concentraciones séricas deben comprobarse
con regularidad para evitar efectos adversos. La mexiletina oral (10
mg/kg/día, divididos en tres dosis al día) posee una eficacia analgésica
ligera. Los parches de lidocaína al 5% alivian el dolor a través de una
acción anestésica tópica y están indicados sobre todo cuando el dolor
neuropático se asocia a una hipersensibilidad importante de la piel
(alodinia mecánica cutánea). Debido a la escasa absorción sistémica de
la lidocaína, los efectos sistémicos de los parches son insignificantes,
pero el adhesivo de base acuosa puede causar dermatitis si se deja
colocado más de 12 h al día.
c. Corticoides sistémicos. Se usan en los pacientes oncológicos para
proporcionar analgesia, para mejorar el apetito, para prevenir las
náuseas y el malestar general y para mejorar la calidad de vida. Los
corticoides pueden ser especialmente útiles en el dolor agudo
secundario a metástasis óseas, infiltración o compresión de estructuras
nerviosas, aumento de la presión intracraneal (cefalea), obstrucción de
una víscera hueca o distensión de la cápsula de un órgano o en la
compresión medular. El tratamiento prolongado con corticoides puede
ocasionar úlceras gastrointestinales, por lo que se aconseja
combinarlos con protectores gástricos.
d. Cannabinoides (CBD). El ingrediente activo de cannabis satina, es
decir, la marihuana, cada vez se usa más con fines medicinales, gracias
a que en muchos estados se ha aprobado su consumo legal. Los
estudios relativos a los efectos analgésicos han poporcionado
resultados contradictorios; en algunas publicaciones se sugiere una
analgesia significativa en el caso del dolor neuropático; en otros no se
demuestra beneficio alguno sobre otros analgésicos convencionales.
IV. TÉCNICAS ESPECIALES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
ONCOLÓGICO RESISTENTE
A. Técnicas psicológicas y conductistas. El dolor oncológico constituye una
experiencia emocional compleja y el estrés emocional, la ansiedad y la
depresión aumentan el dolor y el sufrimiento. Los tratamientos
farmacológicos y no farmacológicos para las comorbilidades psicológicas y
psiquiátricas son esenciales para controlar el dolor del cáncer. Las terapias
conductistas cognitivas (TCC) son las modalidades psicológicas usadas con
más frecuencia en el tratamiento del dolor crónico. A través de las TCC, los
pacientes aprenden a controlar los pensamientos, las emociones y las
conductas que modulan su experiencia dolorosa. Entre estas terapias se
encuentran la hipnosis, técnicas de relajación (como la relajación muscular
progresiva, la meditación y la imaginería guiada), la biorregulación
(biofeedback), el entrenamiento de habilidades de afrontamiento, la
musicoterapia, la reestructuración cognitiva, la terapia de apoyo y de grupo y
técnicas de control del estrés.
B. Terapias físicas y ocupacionales. Son esenciales para optimizar el estado
general después de una enfermedad prolongada o una intervención

685
 quirúrgica. Los programas terapéuticos y de ejercicios de acondicionamiento
son un componente esencial para el control satisfactorio del dolor crónico.
Otros tratamientos específicos, como las ortesis y los dispositivos de ayuda,
pueden mejorar el control del dolor, la funcionalidad o ambos.
C. Tratamientos complementarios y alternativos. Se usan con mucha
frecuencia, solos o combinados con tratamientos convencionales, para
controlar el dolor en personas con cáncer. A los pacientes se les debe
preguntar de forma sistemática sobre los tratamientos complementarios y
alternativos (TCA), aunque sólo sea para detectar selectivamente posibles
interacciones adversas entre estos tratamientos y los convencionales. Los
tratamientos alternativos como la acupuntura, los masajes, el tacto curativo y
numerosos programas de fitoterapia han demostrado su eficacia en el
tratamiento del dolor y de otros síntomas, si bien no se han llevado a cabo
estudios comparativos con otros tratamientos analgésicos.
D. Técnicas intervencionistas para el dolor oncológico intenso. Son
componentes importantes de una atención integral para el dolor oncológico
intenso y no deben relegarse como tratamientos de último recurso. Los
tratamientos analgésicos intervencionistas deben plantearse si el dolor no se
controla adecuadamente con analgésicos sistémicos o si su uso se asocia a
efectos adversos (p. ej., sedación, estreñimiento o náuseas). Los tratamientos
analgésicos intervencionistas pueden llegar a mejorar la calidad de vida al
proporcionar un control más eficaz del dolor y al permitir reducir la dosis de
los analgésicos, sus efectos adversos o ambas cosas. La mejoría del control
del dolor y la disminución de los efectos adversos mediante terapias
analgésicas inter-vencionistas apropiadas puede mejorar la expectativa de
vida en los pacientes con enfermedades terminales.
1. Analgésicos raquídeos. La medicación se inyecta en la médula espinal
para potenciar su eficacia analgésica y minimizar los efectos adversos
(cerebrales) de los analgésicos y en particular de la sedación. Los
analgésicos raquídeos (opiáceos, anestésicos locales, clonidina y
baclofeno) pueden usarse de forma aislada o combinada con la
administración de fármacos por vía epidural e intrarraquídea. Un
tratamiento intrarraquídeo combinado de opiáceo, anestésico local y
clonidina constituye una terapia analgésica especialmente potente. Los
analgésicos pueden administrarse a través de sistemas epidurales o
intratecales (subaracnoideos), aunque lo más habitual es la implantación
de bombas para infusión intratecal.
a. Opiáceos raquídeos (especialmente morfina e hidromorfona). Poseen
una potencia significativamente aumentada: 100 mg/día de morfina
parenteral equivalen prácticamente a 10 mg/día de morfina epidural, lo
que equivale casi a 1 mg/día de morfina intratecal; sin embargo, las
dosis reales deben ajustarse al efecto. El fentanilo, gracias a su elevada
liposolubilidad, tiene una absorción sistémica rápida tras su
administración raquídea; por tanto, la administración de fentanilo por
esta vía puede aportar pocas ventajas sobre la administración

686
 sistémica. Entre los efectos adversos de los opiáceos raquídeos se
encuentran: sedación, depresión respiratoria (su inicio puede
demorarse varias horas), estreñimiento, náuseas, prurito, edema
periférico y retención urinaria. Dosis excepcionalmente elevadas de
opiáceos raquídeos pueden provocar sacudidas mioclónicas o incluso
una rigidez muscular difusa.
b. Anestésicos locales raquídeos (bupivacaína, lidocaína). Pueden
disminuir de forma notable el dolor sin sedación u otros posibles
efectos adversos asociados a los opiáceos. Tras la administración
raquídea de dosis bajas de anestésicos locales, en ocasiones se logra
aliviar el dolor sin que se produzca una debilidad o un entumecimiento
significativos de las extremidades. Otros posibles efectos adversos son
la hipotensión (sobre todo hipotensión ortostática), la debilidad
extrema y la retención urinaria.
c. Clonidina raquídea. Constituye un analgésico eficaz tras su
administración epidural o intrarraquídea por su acción en los
receptores raquídeos adrenérgicos α2. Sus posibles efectos adversos
consisten en hipotensión (sobre todo hipotensión ortostática),
bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva y sedación.
2. Neuromodulación mediante estimulación eléctrica. Comprende la
estimulación raquídea (ER), la estimulación nerviosa periférica (ENP) y la
estimulación de campo periférica (ECP), y consiste en la implantación de
dispositivos médicos que aplican corriente eléctrica cerca de estructuras
nerviosas para modular la transmisión nerviosa de la señal dolorosa. La
ER puede resultar particularmente útil para controlar el dolor neuropático
periférico en supervivientes de cáncer. Antiguamente, su aplicación estaba
limitada por la incompatibilidad con los aparatos de RM; sin embargo,
recientemente se han diseñado dispositivos compatibles, lo que ha
aumentado su utilidad para incluir pacientes que deben someterse a
pruebas de RM periódicamente.
3. Aumento vertebral (vertebroplastia, cifoplastia y vertebroplastia ablativa
tumoral). Es un procedimiento que consiste en la inyección percutánea de
cemento óseo (polimetil metacrilato, PMMA) en el interior de los cuerpos
vertebrales afectados de fracturas por compresión secundarias a tumores
metastásicos, hemangiomas vertebrales destructivos u osteoporosis. La
cifoplastia se distingue de la vertebroplastia por el hecho de que el
cemento óseo se inyecta después de utilizar un globo para crear una
cavidad en el cuerpo certebral, en un intento por restablecer la altura del
cuerpo vertebral. La vertebroplastia y la cifoplastia pueden ser muy
eficaces para controlar el dolor de las fracturas por compresión vertebrales
secundarias a osteoporosis, tumores, colapsos vertebrales o todo lo
anterior. Es esencial realizar un estudio radiológico meticuloso antes de
efectuar cualquiera de estos dos procedimientos. Entre los posibles efectos
adversos se encuentran la propagación del cemento aún sin endurecer más
allá del cuerpo vertebral, mediante diseminación directa al canal vertebral

687
 o a través de embolización vascular.
En el aumento vertebral ablativo tumoral se utiliza una técnica de
ablación mediante radiofrecuencia mediada por plasma en las afecciones
vertebrales dolorosas metastásicas para crear una cavidad en el interior
del cuerpo vertebral antes de inyectar el PMMA, para reducir
potencialmente la carga tumoral y para disminuir el riesgo de
extravasación del cemento más allá de los límites vertebrales,
La vertebroplastia/cifoplastia no implica un retraso del tratamiento de
las metástasis vertebrales con radioterapia, pero puede lograr un alivio
rápido del dolor, lo que facilita el uso de tratamientos antitumorales
apropiados.
4. Bloqueos nerviosos neurolíticos. Deben plantearse en pacientes con
enfermedades terminales en los que el dolor no se controla de forma
adecuada con tratamientos menos cruentos y cuando el dolor se localiza
en una región accesible del cuerpo. Cuando el dolor recidiva al cabo de
varios meses, puede repetirse el bloqueo neurolítico, aunque no suele ser
necesario.
a. Bloqueo neurolítico del plexo celíaco. Es la técnica neurolítica que se
realiza con mayor frecuencia para el dolor oncológico y está indicado
en el dolor visceral del hemiabdomen superior debido a una neoplasia
pancreática o de otra localización abdominal superior. Hasta el 85% de
los pacientes seleccionados correctamente refiere un alivio bueno o
excelente del dolor después de un bloqueo neurolítico del plexo
celíaco. Los efectos secundarios de hipotensión ortostática y de
aumento de la frecuencia de movimientos intestinales (diarrea) afectan
de modo transitorio a la mayoría de las personas después de este tipo
de bloqueos, pero sólo el 1-2% necesita tratamiento farmacológico a
largo plazo para estos síntomas. El riesgo de una lesión nerviosa de
importancia o de parálisis (0,1-0,2%) puede hacer que ciertos pacientes
oncológicos decidan no someterse al bloqueo, pero para la mayoría, la
posibilidad de que el alivio del dolor sea entre bueno y excelente (75-
85%) con las mejorías asociadas en el estreñimiento, las náuseas y el
bienestar suele superar a los riesgos inherentes del procedimiento.
b. Bloqueo neurolítico del plexo hipogástrico. Puede ser eficaz para el
dolor visceral procedente de neoplasias malignas en la pelvis. Su
aplicación no se asocia significativamente a debilidad de las
extremidades, pero los fallos de eyaculación o de inorgasmia son
algunos de sus posibles efectos adversos. No es probable que el
bloqueo neurolítico del plexo hipogástrico proporcione un control
analgésico adecuado en caso de invasión tumoral de estructuras
somáticas o nerviosas.
5. Ablación tumoral. Es una modalidad paliativa que utiliza energía de
radiofrecuencia dirigida para disminuir el tamaño tumoral con el fin de
mitigar el dolor asociado a metástasis óseas osteolíticas, tumores sólidos

688
 localizados de partes blandas, etc. Puede lograrse mediante la aplicación
directa (guiada por imagen) de energía para evaporar tejido o realizar una
embolización arterial con el fin de favorecer la desvascularización del
cáncer.
E. Técnicas neuroquirúrgicas. La cordotomía o la cingulotomía casi nunca se
usan, pero son instrumentos potencialmente poderosos para el tratamiento de
dolores intratables con otras modalidades. La cordotomía (abordaje
quirúrgico percutáneo o abierto) puede aportar un control notable de un dolor
previamente intratable, sobre todo en el hemicuerpo inferior o la extremidad
inferior unilateral, en el contexto de una enfermedad terminal.
F. Tratamiento del dolor refractario, de otros síntomas de enfermedades
terminales o de ambos. En las últimas horas o días de vida, algunas de las
personas que están agonizando presentan síntomas intratables como dolor
recalcitrante, disnea, delirio o vómitos (p. ej., vómitos fecaloides por una
obstrucción intestinal distal que no es candidata a intervención quirúrgica).
Cuando estos síntomas son intolerables para el paciente agonizante, pero no
responden a un tratamiento paliativo adicional, puede plantearse el alivio del
sufrimiento mediante la administración de sedantes. La sedación paliativa
terminal sólo debe considerarse en las personas que han declinado que se les
reanime («orden de no reanimar») en caso de que se produzca una parada
cardíaca o respiratoria. El fármaco de uso más habitual para la sedación
paliativa es el midazolam (1-2 mg i.v., i.m. o s.c. cada hora, a demanda; o una
dosis de carga de 1-2 mg i.v. con una infusión de 0,5-2 mg/h), si bien también
pueden usarse otras benzodiacepinas (diazepam, 5-10 mg v.o., 2 mg i.v. cada
2 h, a demanda). Las benzodiacepinas pueden agravar la agitación en algunas
personas, y en estos casos es mejor tratarlas con barbitúricos (infusión de
tiopental sódico, dosis de carga de 0,5 mg/kg i.v. seguida de una infusión i.v.
de 0,25-0,5 mg/kg/h i.v.; infusión de pentobarbital de 1-2 mg/kg/h) o con
neurolépticos (haloperidol, 1-4 mg i.v./v.o. cada hora, a demanda) ajustando
las dosis al efecto para mitigar el sufrimiento de síntomas por lo demás
intratables. En general, estos fármacos tienen semividas de eliminación
prolongadas y se acumularán hasta alcanzar un estado de equilibrio en unos
días. El uso de la sedación terminal paliativa para proporcionar alivio a la
persona que sufre síntomas intolerables e intratables está firmemente
arraigada dentro de la esfera de una asistencia paliativa de soporte aceptable y
no debe confundirse con la eutanasia.
V. SÍNDROMES DOLOROSOS ESPECÍFICOS
A. Mucositis. Es uno de los efectos adveros refractarios más debilitantes tras la
quimioterapia y la radioterapia o después de ambas, por los daños generados
a los tejidos del tubo digestivo. La mucositis se asocia a dolor y a un mayor
riesgo de infección, malnutrición y deshidratación. El tratamiento tradicional
de la mucositis oral ha sido la educación del paciente para evitar la
deshidratación, los enjuagues orales (suero salino, agua oxigenada [peróxido
de hidrógeno] diluida al 1:1 con suero salino), soluciones de lidocaína
tópicas, analgésicos sistémicos, soporte nutricional y prevención y

689
 tratamiento de la infección.
B. Osteodinia (dolor óseo). El dolor óseo secundario a cáncer, a menudo
relacionado con metástasis óseas, es un problema frecuente. Para su
tratamiento se necesitan diferentes modalidades como analgésicos,
corticoides, bisfosfonatos, radioterapia, terapia hormonal, quimioterapia e
intervenciones quirúrgicas ortopédicas.
1. Bisfosfonatos. Inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos y se ha
demostrado que alivian el dolor, disminuyen el número de metástasis,
previenen la osteólisis y disminuyen la frecuencia de fracturas. Todos los
bisfosfonatos pueden inducir molestias gastrointestinales, daños renales y
osteonecrosis mandibular. La dosis debe ajustarse basándose en la función
renal.
2. Denosumab. Anticuerpo monoclonal contra el RNAKL (activador del
receptor del ligando del factor nuclear kappa-beta, receptor activator of
nuclear factor kappa-beta ligand) que bloquea la activación de los
osteoclastos y, por tanto, reduce la resorción ósea y disminuye las
complicaciones asociadas al esqueleto en las metástasis óseas de tumores
sólidos y el mieloma múltiple.
3. Abiraterona. Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que actúa a través
de la inhibición selectiva del citocromo P450 17A1, mejora la
supervivencia y el dolor óseo en el cáncer de próstata resistente a la
castración.
4. Radioisótopos. Mediante su administración parenteral, proporcionan
radiación sistémica para disminuir las metástasis esqueléticas dolorosas
multifocales. Se ha demostrado que 89Sr (estroncio-89) y 153Sm (samario-
153) son selectivos para las metástasis óseas y disminuyen eficazmente el
dolor. Su utilización está condicionada por su elevado coste, el retraso en
el alivio del dolor y su toxicidad hematológica.
5. Radioterapia externa. Se utiliza para mitigar el dolor óseo asociado a un
tumor local. La lesión local puede tratarse mediante irradiación dirigida
con haz externo (conocida también como irradiación del campo
afectado). Cuando los focos de dolor son múltiples, pueden tratarse
mediante irradiación con haz externo de un campo amplio (p. ej.,
irradiación de hemicuerpo). Los efectos adversos consisten en supresión
de la médula ósea y daños en los tejidos irradiados.
C. Dolor neuropático por invasión tumoral de plexos nerviosos principales.
Es posible que el dolor neuropático responda menos a los analgésicos
opiáceos que el dolor nociceptivo, sobre todo cuando el tumor invade
directamente un plexo nervioso o un nervio principal. Algunas situaciones
clínicas, como la invasión tumoral del plexo braquial (tumor de Pancoast) o
el sarcoma retroperitoneal que invade el plexo lumbosacro, requieren
tratamientos analgésicos agresivos en las fases iniciales de la enfermedad.
Debe optimizarse el tratamiento con analgésicos complementarios no
opiáceos (antiepilépticos, antidepresivos). Aunque es infrecuente que se

690
 necesite, el dolor neuropático intenso que no responde a analgésicos
sistémicos es una indicación relativamente frecuente para la administración
de analgésicos raquídeos.
D. Síndromes dolorosos asociados al tratamiento del cáncer/supervivientes
de cáncer y dolor. Los avances en el tratamiento del cáncer han mejorado la
supervivencia de esta enfermedad, pero también ha aumentado la prevalencia
de pacientes que viven con dolor crónico asociado a la neoplasia. Se calcula
que el 33% de los pacientes que sobreviven al cáncer presentan dolor crónico
posterior al tratamiento. La prevalencia del dolor varía dependiendo del tipo y
la localización de la neoplasia, de las enfermedades asociadas, de los
tratamientos empleados y de las técnicas de control de dolor aplicadas. El
dolor en los supervivientes de cáncer puede deberse a daños tisulares
derivados del propio cáncer o de su tratamiento: quimioterapia, radioterapia,
terapia hormonal, uso crónico de corticoides y cirugía. La enfermedad injerto
contra huésped constituye otra posible fuente de dolor persistente.
El tratamiento del dolor crónico en los supervivientes de cáncer es
complejo y con frecuencia se necesita un abordaje multidisciplinario. Los
objetivos del tratamiento deben centrarse en la mejoría funcional y en
estrategias de control, más que en intentar eliminar el dolor. La analgesia
multimodal combina analgésicos con diferentes mecanismos para lograr un
mejor alivio del dolor con menos efectos secundarios relacionados con la
medicación. Un tema de creciente preocupación en los pacientes con dolor
crónico después del tratamiento son los posibles efectos adversos del
consumo crónico de opiáceos, como la tolerancia/hiperalgesia, el
hipogonadismo y la inmunosupresión, además de los efectos de sobra
conocidos como sedación, depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas, etc.
Para limitar el uso de opiáceos y mejorar el control del dolor pueden usarse
analgésicos no opiáceos y complementarios (antidepresivos y antiepilépticos)
y tratamientos analgésicos intervencionistas. Las terapias físicas y de
rehabilitación, sobre todo cuando se combinan con terapias psicológicas y
conductistas, desempeñan un papel potencialmente importante en el
restablecimiento funcional.
1. Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ). Es una
complicación de algunos protocolos de quimioterapia potencialmente
discapacitante y limitadora del tratamiento que cada vez se detecta con
más frecuencia. Afecta sobre todo a las neuronas sensitivas de gran
tamaño y, por tanto, se manifiesta como un trastorno puramente sensitivo;
sin embargo, no es infrecuente que se manifieste por un trastorno motor
puro o como un trastorno sensitivo y motor mixto. En los casos típicos,
aparecen parestesias o sensaciones disestésicas después de una
quimioterapia con compuestos de platino, taxanos, alcaloides de la vinca,
talidomida, ifosfamida, anticuerpos monoclonales antigangliósido-G-D2,
bortezomib y citarabina. Sin un tratamiento específico, los esfuerzos se
han centrado en la prevención, aunque con un éxito limitado. Estas
estrategias consisten en la selección de los fármacos menos tóxicos,

691
 modificaciones de la dosis de quimioterapia e interrupción de la
dosificación (protocolos de «parada y activación»). Entre los productos
neuroprotectores que se han usado para intentar prevenir la NPIQ se
encuentran varios antioxidantes (ácido α-lipoico, ácido folínico, acetil L-
carnitina, glutatión, glutamina, piridoxina, cianocobalamina y aceite de
pescado) y diversos neuroprotectores (monosialogangliósido GM1,
riluzol, minociclina, amifostina, factor inhibidor de leucemia, litio, IGF-1,
nimodipino y soluciones de calcio-magnesio). Ante la falta de una
prevención demostrada, pueden usarse diferentes fármacos analgésicos
antineuropáticos (gabapentina, pregabalina, levetiracetam y topiramato) y
opiáceos (o ambos) como analgésicos útiles. La acupuntura, la
neuroestimulación electrocutánea (terapia desmoduladora) y la
estimulación raquídea se han usado en el tratamiento de la NPIQ con tasas
de éxito variables.
2. Neuropatía por radiación. Se manifiesta en los pacientes que se han
sometido a radioterapia. La incidencia es variable y parece que depende de
la dosis. Las lesiones más frecuentes se producen en el plexo braquial (tras
radiación de cáncer de mama, cáncer de pulmón o linfoma de Hodgkin) y
en los nervios lumbosacros (tras la radiación de neoplasias malignas
pélvicas y abdominales). También se observa neuropatía periférica, pero
suele resolverse espontáneamente y es menos sintomática. Puede
lesionarse cualquier nervio en el haz del dispositivo de radioterapia. Los
síntomas más habituales son parestesias, disestesias, alodinia, hiperalgesia
e hiperpatía en la zona de la lesión nerviosa. La mayoría de estas
neuropatías comienzan semanas después de la radioterapia. El tratamiento
consiste en antiepilépticos, opiáceos, AINE, ATC y anestésicos locales y
tópicos. En los casos muy graves debe considerarse la ER o la
administración de analgésicos intrarraquídeos. También deben usarse
modalidades de tratamiento psicológico y físico como parte del programa
de tratamiento analgésico multidisciplinario.
3. Síndromes dolorosos posquirúrgicos
a. Síndrome doloroso posmastectomía. Consiste en la aparición de
dolor en la zona anterior del tórax, la axila y las porciones medial y
posterior del brazo, con una incidencia del 4-30% tras procedimientos
quirúrgicos que afectan a la mama, y por lo general aparece entre 2
semanas y 6 meses después de la cirugía. El dolor es variable, pero
suele ser una mezcla de dolor somático y neuropático. El tratamiento
consiste en opiáceos, antiepilépticos, productos tópicos (parche de
lidocaína), terapia física y tratamiento conductivo cognitivo.
b. Síndrome doloroso tras la disección cervical radical. Consiste en
una combinación de dolor neuropático y miofascial que aparece hasta
en el 50% de los pacientes posquirúrgicos, afectando típicamente a una
o más ramas del plexo cervical superficial (PCS). Suele describirse
como un dolor urente continuo, espontáneo, un dolor fulgurante o
alodinia. El tratamiento es similar al de otros síndromes dolorosos

692
 neuropáticos posquirúrgicos, pero las infiltraciones de los puntos
gatillo (desencadenantes) miofasciales con anestésicos locales o toxina
botulínica (o ambos) pueden resultar beneficiosas.
c. Síndrome doloroso postoracotomía (SDPT). Consiste en un dolor
persistente en la zona de la cicatriz de la incisión de toracotomía que
refleja una neuralgia intercostal. Normalmente ocurre en un pequeño
porcentaje de pacientes, pero puede persistir de modo indefinido. No
hay que confundir el SDPT con el dolor por recidiva tumoral. El dolor
se describe como entumecimiento, hormigueo, quemazón, prurito o
fulguración. Con mucha frecuencia hay hiperestesia en el dermatoma
afectado. El tratamiento consiste en terapia física, opiáceos,
antiepilépticos, parches de lidocaína, neuroestimulación eléctrica
transcutánea y ER.
E. Neuralgia postherpética
1. Herpes zóster (HZ). Se debe a la reactivación de una infección por el
virus de la varicela-zóster (VVZ) que se caracteriza por lesiones cutáneas
vesiculares dolorosas que siguen la distribución de un dermatoma. El
dolor puede preceder a las lesiones visibles en 2-3 días. En los casos
típicos el HZ se resuelve espontáneamente en los huéspedes normales,
pero en los pacientes inmunodeprimidos puede causar diseminación
cutánea o incluso una infección del SNC o una infección sistémica
potencialmente mortal. El dolor del HZ agudo (neuralgia herpética aguda)
típicamente se resuelve al cicatrizar las lesiones cutáneas; sin embargo, el
riesgo de neuralgia postherpética (NPH) persistente aumenta con la edad.
Incluso con un tratamiento intensivo, hasta el 30% de las personas
mayores de 60 años que acuden con HZ presentarán NPH y hasta el 50%
de las personas con NPH pueden tener dolor de una duración indefinida.
2. Prevención de la neuralgia postherpética. La incidencia y la duración
de la NPH disminuyen con antivirales orales en los adultos mayores de 50
años si el tratamiento se instaura en las 72 h siguientes al inicio del
exantema. El aciclovir (800 mg cada 4 h, cinco dosis diarias, durante 7-10
días) acelera la cicatrización de las lesiones, disminuye el dolor del HZ
agudo y puede reducir la incidencia de NPH. Se ha demostrado que los
modernos antivirales como el famciclovir (500 mg cada 8 h durante 7
días) y el valaciclovir (1 000 mg cada 8 h durante 7 días) disminuyen la
incidencia de NPH con una posología menos frecuente, lo que podría
mejorar el cumplimiento terapéutico. La combinación de corticoides
sistémicos con el tratamiento antiviral no reduce más el riesgo de NPH,
pero la combinación con ATC (amitriptilina, 25 mg por vía oral a la hora
de acostarse) puede ser beneficiosa. Los bloqueos nerviosos simpáticos y
las infiltraciones epidurales de corticoides proporcionan un alivio
excelente en el HZ agudo y pueden disminuir la NPH. Se ha demostrado
que la vacuna contra el VVZ de virus atenuados y alta potencia disminuye
la incidencia de HZ y la gravedad de la NPH en adultos de 60 años o más
y probablemente se usará para prevenir el HZ y la NPH en las poblaciones

693
 de alto riesgo.
3. Tratamiento de la neuralgia postherpética establecida. Se basa en el
uso de analgésicos sistémicos y puede constar de ATC, antiepilépticos y
opiáceos. Los parches tópicos de lidocaína al 5% pueden ser beneficiosos
en la NPH asociada a hipersensibilidad cutánea (alodinia mecánica).
F. Síndrome de toxicidad por opiáceos (STO). Consiste en hiperalgesia
difusa, mioclonías y trastornos del estado mental (agitación/delirio o
sedación/confusión). Aunque es inusual, suele observarse cuando los
pacientes se tratan con dosis altas de opiáceos (a menudo superiores a 100 mg
de morfina/h o su equivalente), a pesar de que un control analgésico
inadecuado exija una escalada rápida de la dosis de opiáceos. En estos casos,
puede que el incremento de la dosis de opiáceos no mejore el control del
dolor, sino que lo agrave (hiperalgesia) y altere el estado mental. En los casos
extremos, las mioclonías pueden ser prácticamente continuas y simular una
actividad epileptiforme, pero por lo general los pacientes están conscientes y
con capacidad para conversar (aunque a menudo con ideas delirantes). La
deshidratación o la insuficiencia renal (o ambas) pueden aumentar el riesgo
de STO. Este síndrome se ha descrito con mayor frecuencia con la
administración de morfina sistémica, pero se ha documentado también con la
administración de opiáceos raquídeos. La facilitación, inducida por opiáceos,
de la transmisión de la señal dolorosa (hiperalgesia inducida por opiáceos)
parece ser uno de los factores principales que contribuyen al STO. Para su
tratamiento es preciso cambiar un opiáceo por otro (rotación de opiáceos),
usando normalmente menos de la dosis equivalente completa. En los casos
extremos de STO, puede ser necesario suspender por completo la
administración de los opiáceos de forma transitoria y confiar en analgésicos
no opiáceos (p. ej., antiepilépticos o infusión intravenosa de lidocaína) para
controlar el dolor. Una vez que los síntomas del STO mejoran, los pacientes
podrán controlarse con dosis menores de otro opiáceo.
VI. TRATAMIENTO DEL DOLOR EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
A. Tratamiento del dolor oncológico en el paciente que incumple el
tratamiento. Los tratamientos analgésicos tienen menos posibilidades de
tener éxito si no se usan del modo apropiado ni con constancia. Para
solucionar la falta de cumplimiento terapéutico aparente, los profesionales
deben identificar y solucionar los factores contribuyentes, como: deterioro
cognitivo (por una enfermedad subyacente, tratamientos u otros factores);
trastornos psicológicos/psiquiátricos (depresión/ansiedad y trastornos de la
personalidad); adicciones o dependencias y capacidad física paa conseguir,
guardar y acceder a a los tratamientos prescritos.
Durante las enfermedades crónicas o las neoplasias malignas, los
pacientes suelen desarrollar tolerancia (necesidad de dosis más altas) y
dependencia física (síntomas de abstinencia al suspender la medicación
bruscamente), pero casi nunca desarrollan dependencia o adicción a
sustancias nuevas. En el contexto del dolor crónico en la práctica oncológica,
una conducta de «solicitud compulsiva de fármacos» refleja un control

694
 inadecuado del dolor. La «dependencia» o la «adicción» se caracterizan por
un consumo compulsivo y continuado de fármacos, a pesar de su carácter
nocivo, o por una solicitud desesperada de los fármacos.
El abuso/la dependencia de sustancias rara vez es un diagnóstico nuevo en
pacientes con una enfermedad terminal, pero puede complicar de forma
significativa los tratamientos. Es esencial lograr la colaboración del paciente
para intentar obtener los posibles antecedentes de abuso de sustancias y
encontrar las estrategias terapéuticas óptimas. Los pacientes con dolor
oncológico y abuso/dependencia activa de sustancias necesitarán una
monitorización estrecha y una asistencia multidisciplinaria.
1. Hay que implicar a psiquiatras, especialistas en adicciones, sobre todo si
el abuso de sustancias es reciente. Si es posible, hay que fomentar la
participación en un programa de recuperación de 12 pasos (alcohólicos
anónimos, narcóticos anónimos).
2. La receta de los analgésicos debe cumplimentarla un solo médico.
3. Se usará un opiáceo, preferiblemente en una formulación de acción
prolongada, administrado según una pauta regular. En la medida de lo
posible, se limitará el uso de dosis de opiáceos de acción corta o «a
demanda».
4. Hay que optimizar el uso de tratamientos analgésicos no opiáceos y no
farmacológicos.
5. Se usarán los recuentos de comprimidos y los cribados toxicólogicos en
orina, si es necesario, para facilitar la monitorización del cumplimiento
terapéutico de los fármacos prescritos y evitar el abuso de otras sustancias.
6. Se limitará la cantidad de sustancias controladas a suministros semanales,
si el cumplimiento terapéutico es deficiente. (En los casos extremos,
puede ser necesario dispensar la medicación a diario por parte de
enfermeras o incluso a través de un programa de abuso de sustancias.)
7. La utilización de directrices de opiáceos por escrito puede ayudar a los
pacientes a comprender lo que debe esperarse de un uso adecuado de los
tratamientos analgésicos.

LECTURAS RECOMENDADAS
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vertebral compression fractures in cancer patients. Curr Opin Support Palliat Care 2011;5:222–226.
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696
 I. PRINCIPIOS GENERALES
A. Los beneficios del cribado o tamizaje dependen de la prevalencia de la
enfermedad, de la sensibilidad y especificidad de la prueba de detección
selectiva, de la aceptación de la prueba por parte del paciente y, lo que es más
importante, de la capacidad para modificar la evolución natural de la
enfermedad con un tratamiento.
B. Los estudios sobre los beneficios del cribado son propensos a ciertas formas
de sesgo, como el sesgo del tiempo, de la duración, de sobrediagnóstico y el
sesgo voluntario.
C. En muchas ocasiones, las pruebas experimentales no han sido lo
suficientemente adecuadas como para alcanzar conclusiones definitivas
respecto a cómo, cuándo, quién y a la necesidad de realizar pruebas de
cribado para diversos cánceres. Las directrices que se comentan a
continuación son un resumen de las recomendaciones elaboradas por las
organizaciones de mayor peso en cada materia (Tabla 41-1).
II. CRIBADO DEL CÁNCER DE MAMA
A. El cáncer de mama es la neoplasia invasiva diagnosticada con más frecuencia
en mujeres estadounidenses. Aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres (12,5%)
desarrollará cáncer de mama antes de los 90 años.
1. Muchas mujeres sobrevaloran excesivamente su riesgo de sufrir cáncer de
mama. En un estudio (Patient Educ Couns 2005;57:294), el 89%
sobrevaloraba su riesgo con un promedio estimado del riesgo de por vida
del 46%.
B. La mortalidad por cáncer de mama ha disminuido aproximadamente un 30%
a lo largo de las dos últimas décadas. No está claro si este descenso guarda
relación con pruebas de cribado más intensivas o con la mejoría de las
opciones terapéuticas.
C. En las mujeres de 50 a 69 años la mamografía es la prueba en la que mejor se
demuestran los beneficios del cribado.
1. Las mujeres de 40-49 años tienen una menor incidencia de cáncer de
mama y mamas densas (por lo que la sensibilidad y la especificidad del
cribado son menores) y por tanto los valores pronósticos o predictivos son
más bajos.

697
 a. En la revisión de la United States Preventive Services Task Force
(USPSTF) se afirmó que «en el caso de la mamografía de cribado
bianual en mujeres de 40 a 49 años, existe una certeza moderada de
que el beneficio neto es escaso». Se destacó la menor incidencia de
cáncer en este grupo y las consecuencias adversas del cribado (Ann
Intern Med 2009;151:716).
2. Los datos son escasos en lo que respecta a las mujeres de 70 años o más y
las mujeres de edad avanzada tienen otras causas de mortalidad, lo que
limita los beneficios del cribado oncológico.
D. En ensayos clínicos aleatorizados se ha demostrado que enseñar la técnica de
autoexploración de las mamas (AEM) no salva vidas (J Natl Cancer Inst
2002;94:1445), por lo que son muchos los que ahora recomiendan enseñar la
«autoconcienciación de las mamas», en lugar de una AEM formal.
E. La exploración clínica de las mamas (ECM) puede mejorar ligeramente las
tasas de detección de cáncer si médicos con experiencia aplican una técnica
sumamente meticulosa (JAMA 1999;282:1270).
F. Las recomendaciones de algunos de los grupos más importantes son las
siguientes:
1. La USPSTF publicó las recomendaciones actualizadas en 2009.
a. Las mujeres de 50-74 años deben someterse a una mamografía cada 2
años.
b. La mamografía de cribado no debe realizarse «de rutina» en mujeres
de 40-49 años. Tanto ellas como sus médicos deben basar la decisión
de empezar a realizar mamografías antes de los 50 años dependiendo
del riesgo de cáncer de mama y de las preferencias sobre los beneficios
y perjuicios.

698
 c. Actualmente no se cuenta con evidencias sólidas que permitan evaluar
los beneficios y los perjuicios de la EM o de la mamografía de cribado
en mujeres de 75 años o mayores.
d. La USPSTF no está a favor de enseñar a las mujeres la AEM.
2. La American Cancer Society (ACS) recomienda:
a. Edad entre 20-39 años: ECM cada 3 años.

699
 b. Edad de 40 años o más: ECM anual y mamografía anual.
c. AEM opcional.
d. No se especifica la edad para detener el cribado, sino que debe
personalizarse en función de los beneficios y perjuicios potenciales en
el contexto del estado de salud global.
3. El American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)
recomienda:
a. Edad entre 20-39 años: ECM cada 1-3 años.
b. Edad ≥ 40 años: ECM anual y mamografía anual.
c. Por encima de los 75 años debe personalizarse la decisión sobre el
cribado.
d. «Debe fomentarse la ECM, pudiendo incluirse la AEM».
G. Las mutaciones en las líneas germinales BRCA1 y BRCA2 aumentan de
forma considerable el riesgo de que una mujer sufra cáncer de mama a lo
largo de toda su vida (J Natl Cancer Inst 2013;11:812).
1. Las mujeres portadoras de BRCA1 tienen un riesgo acumulado de cáncer
de mama del 60% antes de cumplir los 70 años.
2. Las mujeres portadores de BRCA2 tienen un riesgo acumulado de cáncer
de mama del 55% antes de cumplir los 70 años.
3. El USPSTF no establece recomendación alguna para el cribado de las
mujeres de alto riesgo.
4. El ACS recomienda que las mujeres de riesgo muy elevado (riesgo de por
vida > 20%) o con una mutación génica BRCA1 o BRCA2 se sometan a
una resonancia magnética (RM) de cribado y a una mamografía todos los
años. En la mayoría de las mujeres de alto riesgo, el cribado con RM y
mamografías debe iniciarse a partir de los 30 años. Las mujeres con un
riesgo moderadamente aumentado (riesgo de por vida del 15-20%), deben
ser informadas por sus médicos sobre los beneficios y las limitaciones de
la RM de cribado y de la mamografía anual.
5. El ACOG recomienda que las mujeres de riesgo muy elevado (riesgo de
por vida > 20%) se sometan a un «cribado mejorado» con mamografía
anual, ECM cada 6-12 meses, instrucciones sobre la AEM y posiblemente
RM.
6. El National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda lo
siguiente en las mujeres BRCA-positivas que no se han sometido a una
mastectomía para reducir el riesgo:
a. Considerar una AEM mensual a partir de los 18 años.
b. ECM cada 6-12 meses a partir de los 25 años.
c. Mamografía y RM de las mamas anual a partir de los 25 años.
III. CRIBADO DE CÁNCER CERVICOUTERINO
A. La eficacia del cribado del cáncer cervicouterino nunca se ha estudiado en un
ensayo aleatorizado, pero está avalado por pruebas epidemiológicas sólidas.

700
 La mayoría de los casos de cáncer cervicouterino se produce en mujeres que
no se habían sometido al cribado o en las que éste no había sido adecuado.
B. El cribado mediante citología cervical puede realizarse mediante frotis de
Papanicolau convencional o con pruebas basadas en líquidos (el método no
modifica la frecuencia del cribado).
C. La vacunación contra el VPH no modifica las directrices sobre el
cribado.
D. El ACS, la USPSTF y el ACOG tienen recomendaciones similares, que se
resumen más adelante.
E. No debe iniciarse el cribado hasta la edad de 21 años,
independientemente de los antecedentes sexuales.
1. El cáncer cervicouterino es muy inusual antes de los 21 años (1-2 por
millón), mientras que la infección por VPH es frecuente y puede aparecer
displasia, aunque ambas suelen remitir espontáneamente.
F. Las mujeres de 21-29 años deben someterse a un cribado cada 3 años, sólo
con citología. (La prueba para el VPH detectará numerosas infecciones
transitorias sin potencial carcinógeno.)
G. El cribado en las mujeres de 30 años en adelante puede hacerse con
citología más pruebas para el VPH cada 5 años (estrategia de elección) o sólo
con citología cada 3 años.
H. En las mujeres a quienes se ha practicado una histerectomía total
(incluyendo la extirpación del cuello uterino) por enfermedades benignas
puede suspenderse el cribado de cáncer cervicouterino.
I. El cribado puede suspenderse a partir de los 65 años en mujeres que se han
sometido a cribados adecuados (tres citologías Pap negativas consecutivas o
dos pruebas conjuntas VPH/Pap negativas consecutivas en los últimos 10
años y la prueba más reciente en los últimos 5 años).
J. Factores de riesgo y casos especiales:
1. En las mujeres con infección por el VIH, los CDC recomiendan un
cribado con citología cervical dos veces durante el primer año después del
diagnóstico y a continuación una vez al año, mientras que el ACOG
recomienda una citología anual a partir de los 21 años.
2. El ACOG recomienda que las mujeres con antecedentes de displasia de
alto grado o cáncer deben seguir sometiéndose a las pruebas sistemáticas
recomendadas para su edad durante 20 años, incluso aunque superen los
65 años.
3. Las mujeres con antecedentes de exposición prenatal a dietilestilbestrol
(DES) y las mujeres con inmunosupresión (como las receptoras de
trasplantes de órganos) deben someterse a cribados más frecuentes.
IV. CRIBADO DE CÁNCER COLORRECTAL
A. El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de mortalidad más frecuente
en Estados Unidos. El cribado consigue disminuir la incidencia y la
mortalidad mediante la resección de los pólipos adenomatosos premalignos,

701
 pero sólo dos tercios de los estadounidenses se someten a un cribado
adecuado (N Engl J Med 1993;329:1977).
B. Las estrategias de cribado se engloban en dos categorías principales:
1. Pruebas en heces que detectan fundamentalmente cáncer: prueba de
sangre oculta en heces basada en guayaco (gFOBT, guaiac-based fecal
occult blood testing), prueba inmunoquímica fecal (FIT, fecal
immunochemical test) y pruebas de ADN en heces.
2. Pruebas que detectan tanto cáncer como pólipos adenomatosos,
permitiendo de este modo extirpar estos últimos para evitar el desarrollo
de cáncer: sigmoidoscopia flexible (SGCF), colonoscopia, enema baritado
(enema opaco) o colonografía por TC.
C. En cualquier prueba que no sea la colonoscopia cualquier anomalía debe
revisarse mediante una colonoscopia completa y no con la mera repetición de
la prueba inicial.
D. Un resumen breve de las pruebas de cribado y de los intervalos
recomendados sería el siguiente:
1. La prueba gFOBT anual tiene escasa sensibilidad y especificidad, pero se
ha confirmado en ensayos aleatorizados controlados que disminuye la
mortalidad del CCR. Debe realizarse con una prueba de gran sensibilidad,
como el Hemoccult SENSA en tres muestras recogidas en el domicilio
(un examen rectal en la consulta no representa una prueba aceptable
para el cribado de CCR).
2. La FIT anual que detecta la presencia de hemoglobina humana por una
hemorragia digestiva baja (la hemoglobina procedente de zonas digestivas
altas se digiere) es más específica.
3. Prueba de ADN en heces a intervalos aún sin definir.
4. Se ha demostrado que una SGCF cada 5 años reduce la mortalidad del
CCR a pesar de examinar únicamente el colon distal. Para realizarla se
necesita una preparación limitada del intestino y en la mayoría de los
casos se practica sin sedación. La tasa de perforaciones de colon es baja
(<1/20 000).
5. El enema de bario con contraste de aire (ACBE) cada 5 años alcanza sólo
el 50% de la sensibilidad de la colonoscopia. Exige una preparación
intestinal completa, no se necesita sedación y la prueba puede resultar
molesta.
6. Colonografía por TC o «colonoscopia virtual» cada 5 años.
a. Exige una preparación intestinal completa con insuflación de aire.
b. La sensibilidad es probablemente comparable a la de la colonoscopia.
c. Los pacientes con pólipos de gran tamaño deben remitirse para la
resección de éstos por vía colonoscópica, pero aún no se ha definido
por completo el tratamiento de los pólipos pequeños (< 6 mm).
7. Colonoscopia cada 10 años.
a. Exige una preparación intestinal completa y sedación.

702
 b. Se considera la prueba de referencia, aunque pueden pasarse por alto
el 5-12% de las lesiones > 1 cm.
c. Durante el procedimiento pueden resecarse las lesiones.
d. El riesgo de perforación de colon se sitúa en torno a 1:1 000; también
puede ocasionar hemorragia y complicaciones cardiovasculares.
E. Las directrices actuales fueron publicadas en el año 2012 por el American
College of Physicians (ACP) (Annal Intern Med 2012;156:378), en 2008 por
la USPSTF (Annal Intern Med 2012;156(5):378) y en 2008 por la directriz
conjunta (CA Cancer J Clin 2008;58:130) publicada por el ACS, la United
States Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer y el American College
of Radiology.
F. Las recomendaciones de la USPSTF son las siguientes:
1. Cribado de adultos de 50-75 años usando una prueba de gFOBT de gran
sensibilidad o una SGCF cada 5 años junto con una prueba de gFOBT de
gran sensibilidad cada 3 años o una colonoscopia cada 10 años.
2. No realizar un cribado de rutina a las personas de 76-85 años, si bien
pueden existir algunas consideraciones que apoyen la recomendación del
cribado en pacientes concretos.
3. No se recomienda el cribado a partir de los 85 años.
G. El ACP recomienda que:
1. Los médicos realicen una valoración individualizada del riesgo de CCR en
todos los adultos.
2. Los adultos de riesgo intermedio deben empezar el cribado de CCR a
partir de los 50 años, con una prueba de gFOBT anual, una FIT anual, una
SGCF cada 5 años o una colonoscopia cada 10 años.
3. Los adultos de alto riesgo deben empezar el cribado con una colonoscopia
a partir de los 40 años o 10 años antes de la edad a la que se diagnosticó
de CCR el familiar afectado más joven.
4. El cribado debe detenerse a los 75 años o si la expectativa de vida es < 10
años.
H. La directriz conjunta recomienda que:
1. El cribado de CCR en los adultos asintomáticos de riesgo promedio debe
comenzar a partir de los 50 años.
2. El cribado de CCR no es apropiado si no es probable que el paciente no se
beneficie de esta prueba por la coexistencia de enfermedades que puedan
limitar su expectativa de vida.
3. La prevención del cáncer de colon debe ser la meta fundamental del
cribado. Las pruebas preferidas detectan pólipos adenomatosos y pueden
prevenir el cáncer: SGCF cada 5 años, ACBE cada 5 años, colonografía
por TC cada 5 años o colonoscopia cada 10 años.
4. Otras pruebas de cribado aceptables son la detección de gFOBT con una
prueba de gran sensibilidad, FIT anual o la prueba de ADN en heces,

703
 aunque aún está por definir el intervalo.
I. Personas de riesgo elevado: necesitan someterse al cribado antes, con más
frecuencia o ambas cosas. Entre estas personas se encuentran aquellas con
antecedentes personales de CCR o de pólipos adenomatosos, enfermedad
intestinal inflamatoria, cáncer de endometrio antes de los 50 años, síndrome
de CCR hereditario o antecedente familiar sólido de CCR o pólipos.
1. Las personas con un familiar de primer grado < 60 años o dos familiares
de primer grado de cualquier edad con CCR o pólipos adenomatosos
deben someterse a cribado mediante colonoscopia cada 5 años a partir de
los 40 años o 10 años antes de la edad del caso familiar más joven, o lo
que sea antes.
2. En aquellas personas con un familiar de primer grado de 60 años o más
con CCR o pólipos adenomatosos o con dos familiares de segundo grado
con CCR, el cribado debe comenzar a partir de los 40 años con cualquiera
de las pruebas recomendadas y a los intervalos habituales.
V. CRIBADO DE CÁNCER DE PULMÓN
A. El cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte por cáncer en
Estados Unidos.
B. En varios ensayos aleatorizados no se ha logrado demostrar beneficio
alguno sobre la mortalidad mediante un cribado con radiografía de
tórax con o sin citología de esputo.
C. Los estudios observacionales (de observación) de finales de la década de
1990 demostraron que las TC helicoidales a dosis bajas (LDTC, low-dose
CT) y una pausa respiratoria podrían detectar estadios iniciales de cáncer de
pulmón con más eficacia que la radiografía de tórax.
D. El National Lung Screening Trial (NLST) publicado en 2011 fue el primer
ensayo aleatorizado en el que se demostró un beneficio estadísticamente
significativo del cribado con TC para el cáncer de pulmón (N Engl J Med
2011;365:395).
1. En el estudio se comparó la LDTC con radiografía de tórax durante 3 años
en más de 50 000 personas de 55-74 años; los participantes fumaban al
menos 30 paquetes/años y se incluían personas que seguían fumando y
personas que lo habían dejado en los últimos 15 años.
2. Para una mediana de seguimiento de 6,5 años, se observó una reducción
de la mortalidad relativa del 20% para los fallecimientos por cáncer de
pulmón y una reducción del 6,7% para la mortalidad de todas las
etiologías en el grupo con LDTC.
3. Para prevenir una muerte por cáncer pulmonar, la cifra de personas en las
que debía realizarse el cribado con LDTC era 320.
4. En el 24% del grupo de LDTC y en el 6,9% del grupo de radiografía de
tórax se observaron resultados anormales en las pruebas de cribado y >
90% eran falsos positivos. La mayoría sólo requirió pruebas de imagen
adicionales, mientras que algunos necesitaron someterse a pruebas

704
 invasivas. Las complicaciones derivadas del estudio diagnóstico fueron
poco frecuentes: aproximadamente el 1,5% de los pacientes con resultados
anómalos en las pruebas de cribado.
E. La USPSTF publicó una serie de directrices actualizadas en diciembre de
2013:
1. La USPSTF recomienda un cribado anual para el cáncer de pulmón con
TC a dosis bajas en adultos de 55-80 años con antecedentes de consumo
de 30 paquetes/año y que siguen fumando o que lo han dejado en los
últimos 15 años.
2. El cribado debe suspenderse una vez que la persona lleva 15 años sin
fumar o si desarrolla un problema de salud que limite sustancialmente su
expectativa de vida o su capacidad o disposición para someterse a una
cirugía pulmonar curativa.
F. Algunas organizaciones de expertos han publicado directrices actualizadas,
como el ACS (CA Cancer J Clin 2013;63:107), los NCCN y el American
College of Chest Physicians (Chest 2013;143(5 Suppl):e78S).
1. Apoyan el cribado mediante LDTC en los mismos individuos que los
descritos en el NLST:
a. Edad de 55 a 74 años.
b. Consumo de al menos 30 paquetes/años.
c. Fumador actual o que lo ha dejado en los últimos 15 años
2. El cribado no es adecuado en pacientes con enfermedades asociadas
graves que limiten su expectativa de vida o que impidan un tratamiento
potencialmente curativo.
3. La decisión de empezar el cribado debe ir precedida por un proceso de
toma de decisiones informado y compartido, comentando los posibles
beneficios, limitaciones y efectos nocivos del cribado.
VI. CRIBADO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
A. Aunque el 17% de los hombres será diagnosticado de cáncer de próstata, sólo
el 2,4% fallecerá a causa de esta enfermedad. El cribado para el cáncer de
próstata (PrCA, prostate cancer) es un tema controvertido, ya que en los
estudios clínicos se ha demostrado que los beneficios sobre la supervivencia
son escasos o nulos en los grupos sometidos a dichos procedimientos de
detección selectiva y muchos varones fallecen «con» en lugar de «por» un
cáncer de próstata. El tratamiento conlleva una serie de riesgos potenciales,
como disfunción eréctil, incontinencia urinaria y problemas intestinales.
B. La USPSTF (Annal Intern Med 2012;157:120) no está a favor de las
pruebas de PSA y llega a la conclusión de que ocasionan más perjuicios que
beneficios.
C. El ACS (CA Cancer J Clin 2010;60:70) recalca la necesidad de una toma
de decisiones informada.
1. Esta información debe aportarse a partir de los 50 años (a los 40-45 años
en los pacientes de mayor riesgo).

705
 2. A los varones con una expectativa de vida inferior a 10 años no se les
debe ofertar el cribado de cáncer de próstata (a los 75 años de edad sólo la
mitad de los hombres tiene una expectativa de vida de 10 años o más).
3. Los puntos a debatir más importantes son:
a. El cribado puede disminuir el riesgo de fallecimiento por PrCA, pero
las pruebas son contradictorias y los expertos no se ponen de acuerdo
sobre el valor del cribado.
b. No todos los hombres cuyos PrCA son detectados mediante cribado
necesitan un tratamiento inmediato. Actualmente no es posible
predecir qué varones se beneficiarán de tratamiento.
c. El tratamiento del PrCA puede provocar problemas urinarios,
intestinales, sexuales o de otro tipo.
d. El PSA y el tacto rectal pueden dar lugar a resultados falsos positivos
y falsos negativos.
e. Los resultados anómalos pueden condicionar la realización de biopsias
de próstata que pueden resultar dolorosas, provocar complicaciones y
en ocasiones pasan por alto neoplasias clínicamente significativas.
4. Si se opta por el cribado, el ACS recomienda medir el PSA con o sin tacto
rectal digital.
a. PSA inicial < 2,5 ng/ml: cribado cada 2 años.
b. PSA inicial ≥ 2,5 ng/ml: cribado anual.
c. PSA > 4 ng/ml: remitir para biopsia (2,5-4: valoración
individualizada).
D. El ACP recomienda que la determinación de PSA sólo se realice en los
pacientes con una preferencia clara por el cribado (Annal Intern Med
2013;158:761).
1. Los médicos deben informar a los hombres de 50-69 años sobre los
posibles beneficios limitados y los perjuicios sustanciales del cribado de
cáncer de próstata.
2. El cribado no deber realizarse en hombres de riesgo normal de < 50 años y
> 69 años, ni en aquellos con una expectativa de vida < 10-15 años.
E. La American Urological Association (AUA) publicó online sus directrices en
el año 2013 (Carter HB, Albertsen PC, Barry MJ, et al. Early Detection of
Prostate Cancer: AUA Guideline. 2013. Acceso desde el 5 de julio de 2013
www.auanet.org/education/guidelines/prostate-cancer-detection.cfm).
1. Los hombres de < 40 años no deben someterse a cribado.
2. Los hombres de < 55 años con un riesgo normal no deben someterse a
cribado de forma sistemática.
a. En los hombres de 40-55 años con riesgo más alto (antecedentes
familiares o afroamericanos), las decisiones deben individualizarse.
3. En los hombres de 55-69 años, se recomienda fervientemente optar por
una toma de decisiones compartida, basada en los valores y preferencias

706
 del individuo, después de sopesar los beneficios con los posibles
perjuicios conocidos asociados al cribado y al tratamiento. Se calcula que
se puede evitar una muerte por cáncer de próstata por cada 1000 hombres
sometidos a cribado durante una década.
4. Los hombres no deben someterse a cribado sistemático si tienen más de
70 años o si su expectativa de vida es < 10-15 años.
5. Si los hombres eligen someterse al cribado, puede optarse por uno bianual
en lugar de anual, ya que de esta forma se conservan la mayoría de los
beneficios y se reduce el número de sobrediagnósticos. Los intervalos para
la repetición del cribado pueden individualizarse basándose en el valor del
PSA basal.
6. No hay evidencias de que el tacto rectal digital resulte beneficioso
como prueba de cribado fundamental.
VII. CRIBADO PARA CÁNCER DE OVARIO
A. El cáncer de ovario es infrecuente (riesgo de por vida del 2%) pero a menudo
es letal ya que sólo el 15% se diagnostican mientras se mantienen localizados
en el ovario (CA Cancer J Clin 2013;63:87).
B. Las pacientes con el mayor riesgo de sufrir cáncer de ovario son aquellas con
síndromes oncológicos congénitos; la mutación del gen BRCA1 conlleva un
riesgo de por vida cercano al 40% y la mutación del gen BRCA2 un riesgo de
por vida de aproximadamente el 20%.
C. La exploración pélvica no es eficaz para el cribado debido a la escasa
sensibilidad y especificidad.
D. El cáncer de ovario se detecta en ocasiones de forma casual en una citología
Pap (sensibilidad < 30%).
E. El marcador tumoral CA125 posee sensibilidad y especificidad limitadas.
1. Sólo el 50% de los cánceres de ovario en estadio inicial tienen valores
elevados de CA125.
2. Los falsos positivos son demasiado frecuentes (cerca del 1%) para una
prueba de cribado eficaz. Las cifras varían con el ciclo menstrual, la edad,
el grupo étnico y los antecedentes de tabaquismo, y el CA125 puede
aumentar en la endometriosis, el leiomioma uterino, la cirrosis, la ascitis
de cualquier etiología y una amplia gama de neoplasias malignas.
F. La ecografía transvaginal (ETV) posee sensibilidad y especificidad limitadas
para el cribado.
G. En un estudio clínico aleatorizado a gran escala realizado en Estados Unidos
se demostró que el cribado con CA125 y ETV no mejoraba la mortalidad por
cáncer de ovario (riesgo relativo de 1,18, cribado comparado con tratamiento
habitual) (JAMA 2011;305:2295). El valor predictivo positivo era sólo del 1%
y por cada cáncer de ovario detectado por cribado unas 20 mujeres se
sometieron a cirugía; el 20% de dichas cirugías provocaron complicaciones
importantes.
H. Están en este momento en marcha otros estudios.

707
 I. Ninguna organización recomienda realizar cribados para cáncer de
ovario en mujeres con un riesgo promedio.
1. La USPSTF está específicamente en contra del cribado debido a la
ausencia de beneficios y por los perjuicios potenciales que puede
condicionar la realización de cirugías innecesarias (Annal Intern Med
2012; 157:900).
2. El ACOG llegó a la conclusión de que no existe estrategia eficaz alguna
para el cribado del cáncer de ovario (Obstet Gynecol 2011;117:742).
a. Los médicos deben mantener un índice de sospecha alto cuando una
mujer acude con síntomas que normalmente se asocian a cáncer de
ovario: dolor pélvico o abdominal, aumento del perímetro abdominal o
distensión del abdomen y dificultades para comer o sensación de
plenitud.
b. A las mujeres de alto riesgo se les puede ofertar una combinación de
examen pélvico, ETV y prueba de CA125.
3. Los NCCN recomiendan plantearse un cribado para cáncer de ovario dos
veces al año con ETV y CA125 a partir de los 30 años o 5-10 años antes
de la edad del primer diagnóstico de cáncer de ovario en la familia.
4. Dada la falta de eficacia de las modalidades de cribado para el cáncer de
ovario, numerosas organizaciones recomiendan practicar una
salpingectomía con ovariectomía bilateral en las mujeres de alto riesgo de
35-40 años o una vez que éstas ya no deseen tener más descendencia.
VIII. CÁNCER TESTICULAR
A. La USPSTF no recomienda realizar un cribado de cáncer testicular, ya que la
incidencia es baja y los tumores de células germinales testiculares son una de
las neoplasias sólidas con mayor índice de curación. No hay evidencias de
que el cribado sistemático mejore los resultados sobre la salud.
B. La AUA recomienda realizar autoexploraciones mensuales de los testículos.
IX. CRIBADOS PARA OTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS
A. No se recomienda el cribado sistemático en la población para las siguientes
neoplasias malignas: endometrio, vejiga, tiroides, cavidad oral o piel. Los
médicos deben adoptar una actitud vigilante ante los síntomas iniciales de
posibles neoplasias en estas localizaciones.
B. El ACS recomienda que «los reconocimientos médicos relacionados con el
cáncer deben constar de un examen para neoplasias de glándula tiroides,
testículos, ovarios, ganglios linfáticos, cavidad oral y piel, así como consejos
sobre tabaquismo, exposición solar, dieta y nutrición, factores de riesgo,
prácticas sexuales y exposiciones ambientales y laborales».

LECTURAS RECOMENDADAS
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710
 I. IDENTIFICACIÓN Y VALORACIÓN DE LOS PACIENTES CON
RIESGO NUTRICIONAL. La nutrición desempeña un papel complementario
en el tratamiento del paciente oncológico, con independencia de que el objetivo
terapéutico sea curativo o paliativo. Las actuaciones nutricionales mantendrán y
preservarán la composición corporal y la masa magra corporal, contribuirán al
estado general del paciente y potenciarán la calidad de vida. Para garantizar el
éxito de la intervención y mejorar los resultados en el paciente es preciso
efectuar valoraciones proactivas del estado de nutrición. Las modalidades
terapéuticas pueden influir en el estado nutricional del paciente y aumentar el
riesgo de pérdida de peso y de malnutrición. Los dietistas oncológicos
desempeñan un papel crucial en la optimización de la nutrición en el paciente
con cáncer a través del asesoramiento y la educación de los enfermos y las
familias y otros componentes del equipo asistencial. La evaluación de la
vigilancia nutricional del paciente con cáncer puede ayudar a que se alcancen los
objetivos terapéuticos.
II. VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIO. La valoración del estado nutricio
es un componente esencial de los cuidados nutricionales del paciente
oncológico, ya que permitirá realizar una estimación de la composición corporal,
como los porcentajes de grasa, proteínas musculares esqueléticas y proteínas
viscerales. Del mismo modo, facilitará la identificación de pacientes con riesgo
de malnutrición inducida por cáncer y determinará la magnitud del estado de las
reservas nutricionales en los pacientes que ya están malnutridos.
A. Anamnesis y exploración física. La información aportada por la anamnesis
y la exploración física del paciente revelará su peso corporal habitual,
cualquier cambio reciente o la inclusión de dietas nuevas o especiales. Una
pérdida de peso no intencionada ≥ 10% del peso corporal en los 6 meses
previos podría apuntar hacia un déficit nutricional y constituye un buen
indicador de la evolución clínica. La exploración física puede poner de
manifiesto signos de malnutrición, como atrofia muscular, pérdida de fuerza
muscular y agotamiento de las reservas de grasa. Sin embargo, el peso
corporal por separado es un parámetro insuficiente para realizar una
valoración nutricional, ya que no mostrará cambios importantes en la ingesta
calórica asociada a la enfermedad o al tratamiento y en el índice metabólico.
Además, debe obtenerse información detallada sobre cambios en el
apetito, ingesta alimenticia, problemas gastrointestinales y enfermedades

711
 asociadas.
B. Valoración antropométrica. Las determinaciones antropométricas suelen
usarse durante la evaluación de estado nutricional, sobre todo cuando existe
un desequilibrio crónico entre ingesta de productos energéticos y proteínas.
Estos trastornos modifican los patrones de crecimiento físico y las
proporciones relativas de los tejidos corporales, como grasa, músculo y agua
corporal total. Para realizar una estimación de las reservas de grasa se mide el
pliegue cutáneo del tríceps (PCT), mientras que el perímetro muscular del
brazo (PMB) (en el que se incluyen las medidas antropométricas básicas de
peso y talla) valora la masa magra corporal (MMC) = perímetro del brazo
(cm) – 0,314 × PCT (mm).
Se han establecido estándares por edad y sexo; sin embargo, existe una
gran variación interindividual y también es considerable la variabilidad de
medición entre diferentes observadores.
Las mediciones antropométricas pueden verse considerablemente
influenciadas por factores no nutricionales y casi nunca se realizan en la
práctica clínica sistemática.
C. Valoración del estado proteico. Para valorar el grado de pérdida de
proteínas viscerales, se pueden usar las concentraciones de proteínas, como la
proteína fijadora de retinol, la transferrina, la prealbúmina y la albúmina.
La relación entre la malnutrición y los valores de proteínas séricas está
vinculada al estado de hidratación del paciente y a la semivida de cada
proteína. El estado de las proteínas viscerales se valora con frecuencia
mediante la determinación de una o varias proteínas séricas. Uno de los
primeros órganos en verse afectado por la malnutrición proteica es el hígado,
ya que representa la localización más importante de síntesis de la mayor parte
de las proteínas séricas.
La síntesis de proteínas séricas se ve alterada cuando se limita el aporte de
sustratos proteicos, lo que provoca la disminución de las concentraciones
séricas proteicas. Numerosos factores no nutricionales influyen en la
concentración de proteínas séricas y disminuyen su especificidad y su
sensibilidad. La concentración total de proteínas en suero se mide fácilmente
y su valor se ha usado como índice del estado proteico visceral en varios
estudios nutricionales a nivel nacional; sin embargo, no es un índice sensible
del estado proteico. La albúmina sérica refleja cambios en el interior del
espacio intravascular y no la reserva proteica visceral total. La albúmina en
suero no es muy sensible a cambios a corto plazo en el estado proteico; posee
una semivida larga de 14-20 días (Tabla 42-1). La disminución del
catabolismo compensa en gran medida la reducción de la síntesis hepática de
albúmina sérica.

712
 Cada molécula de transferrina se une a dos moléculas de hierro y, por
tanto, actúa como proteína transportadora de este elemento. La transferrina
responde más rápidamente a cambios en el estado proteico, ya que su
semivida es más corta y sus reservas corporales son menores que las de
albúmina. No obstante, al igual que sucede con la concentración de albúmina
sérica, la concentración sérica de transferrina está influenciada por varios
factores, como las patologías digestivas, renales y hepáticas.
El estado nutritivo del paciente también se puede definir usando datos
objetivos. Se ha demostrado que el índice nutricional pronóstico (PNI,
Prognostic Nutritional Index) predice evoluciones clínicas en los pacientes
oncológicos. El PNI se basa en el valor de albúmina sérica, el valor de
transferrina sérica, la hipersensibilidad cutánea tardía y el grosor del PCT.
D. Función inmunitaria. En ocasiones se utilizan pruebas de
inmunocompetencia como índices funcionales del estado proteico; sin
embargo, su sensibilidad y especificidad son bajas. Las carencias
nutricionales pueden afectar prácticamente a todos los aspectos del sistema
inmunitario y ningún parámetro por separado puede valorar la idoneidad de la
respuesta inmunitaria. Algunos ejemplos de pruebas inmunológicas son el
recuento de linfocitos, la medición de linfocitos dependientes del timo y la
hipersensibilidad cutánea tardía.
E. Valoración subjetiva global (SGA, subjetive global assessment). La SGA
del estado nutricional consta de datos relevantes de la historia clínica (pérdida
de peso dinámica, ingesta dietética, síntomas específicos, estado general,
enfermedades primarias y demandas metabólicas) y datos clínicos
(estimación subjetiva de las reservas de grasas y proteínas). En la tabla 42-2
se resumen los instrumentos para la valoración nutricional que se usan
habitualmente en la práctica clínica.

713
III. INTERVENCIONES Y TRATAMIENTO NUTRICIONAL. Para poner en
marcha una intervención nutricional resulta de gran ayuda calcular el equilibrio
existente entre energía y proteínas.
A. Metabolismo del nitrógeno. La determinación del balance de nitrógeno
puede documentar la eficacia del tratamiento nutricional; el balance
nitrogenado se calcula con la fórmula siguiente:

Mediante esta relación se puede calcular la utilización proteica neta

aparente. Las pérdidas obligadas de nitrógeno equivalen aproximadamente a
0,1 g/kg de peso corporal.
IV. CÁLCULO DE LAS NECESIDADES ENERGÉTICAS EN LOS
ADULTOS
A. Ecuación de Harris-Benedict (para adultos sanos)
1. Hombres: TMB = 66 + 13,7W + 5H – 6,8A.

TABLA 42-2 Resumen de parámetros para la valoración

nutricional
Valoración de cribado mínima
Peso actual en relación con el peso ideal (índice peso/talla)
Cambios de peso (cambio de porcentaje de peso/intervalo de tiempo)
Albúmina sérica
Valoración completa
Anamnesis
Datos sobre la dieta (registros de comidas, métodos de recuerdo)
Enfermedades simultáneas
Exploración física
Grasa corporal, atrofia muscular
Carencias nutricionales específicas
Antropométrica
Pliegue cutáneo del tríceps (método con calibrador)
MMC
Determinaciones analíticas
Índice creatinina/talla
Transferrina o albúmina sérica
Función inmunitaria
Recuento total de linfocitos
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía
Valoración subjetiva global, experiencia clínica
Valoración con aparatos
Análisis de impedancia bioeléctrica

2. Mujeres: TMB = 655 + 9,6W + 1,7H – 4,7A.

3. Donde TMB = tasa metabólica basal, o gasto energético en reposo
(kcal/d), W = peso (kg), H = talla (cm) y A = edad (años).

714
 4. Estudios de validación: los primeros estudios se llevaron a cabo en
voluntarios sanos. Obsérvese que en el caso de los individuos obesos
(índice de masa corporal [IMC] > 29,9) la fórmula puede sobreestimar la
TMB en un 5-15% si se usa el peso real.
B. Ecuación de Mifflin-St Jeor (para adultos sanos)
1. Hombres: TMB = 10W + 6,25H − 5A + 5.
2. Mujeres: TMB = 10W + 6,25H − 5A – 161.
3. Donde TMB = tasa metabólica basal, o gasto energético en reposo
(kcal/d), W = peso (kg), H = talla (cm) y A = edad (años).
4. Estudios de validación: ecuación diseñada a partir de una muestra de
individuos sanos obesos y no obesos. Algunos estudios han señalado que
esta ecuación puede proporcionar una estimación más precisa de la TMB
que la ecuación de Harris-Benedict en individuos obesos y no obesos y,
por tanto, merece la pena tenerla en cuenta.
C. Ireton-Jones (para adultos con enfermedad aguda)
1. Pacientes dependientes de respirador: TME = 1784 − 11A + 5W + 244S +
239T + 804B.
2. Pacientes con respiración espontánea: TME = 629 − 11A + 25W – 609O.
3. Donde TME = tasa metabólica estimada (kcal/d), A = edad (años), W =
peso (kg), S = sexo (masculino = 1, femenino = 2), T = diagnóstico de
traumatismo (presente = 1, ausente = 0), B = diagnóstico de quemadura
(burn) (presente = 1, ausente = 0) y O = obesidad > 30% peso corporal
ideal a partir de las Metropolitan Life Insurance Tables de 1959 (presente
= 1, ausente = 0).
4. Estudios de validación: ecuación diseñada a partir de una muestra de
pacientes hospitalizados que incluía pacientes en estado grave y pacientes
con quemaduras. Algunos estudios recientes han señalado que esta
ecuación infravalora las necesidades energéticas.
D. Fórmulas de tasa metabólica A.S.P.E.N. (en calorías/kilogramo). Estas
fórmulas no se han validado mediante información basada en la evidencia.
No obstante, se usan como referencia en la práctica clínica y se ajustan en
función de las necesidades para satisfacer objetivos nutricionales. Aplicando
este método, los objetivos calóricos iniciales suelen comenzar con 25 kcal/kg
y se pueden ajustar hasta 40 kcal/kg. En la tabla 42.3 se pueden consultar
estimaciones más específicas.
E. Necesidades proteicas. La ingesta proteica es crucial durante el tratamiento
del cáncer para mantener la masa muscular magra y para la regeneración y
reparación de las células. En la Per the Dietary Reference Intakes se
recomienda que los individuos sanos consuman 0,8 g/kg de proteínas. Las
necesidades pueden aumentar en los pacientes oncológicos, sobre todo en los
que van a someterse a tratamiento. Los estados catabólicos pueden aumentar
las necesidades proteicas hasta un intervalo de 1,2-2 g/kg/día.
F. Valoración de la ingesta nutritiva. Las necesidades energéticas diarias

715
 pueden satisfacerse de varias formas.
1. Nutrición oral. El método de elección para aportar nutrientes a los
pacientes capaces de ingerir por boca es la dieta oral, que puede
modificarse en función de las limitaciones fisiológicas y anatómicas de
sus enfermedades. En la tabla 42-4 se describen las consideraciones sobre
complementos nutritivos en individuos con déficit de energía diarios (p.
ej., pacientes con anorexia y pérdida de peso consiguiente, disfagia).
2. Complementos dietéticos. Los complementos dietéticos son nutrientes,
vitaminas y minerales que son esenciales para la salud humana, además de
una amplia gama de nutrientes no esenciales como productos
fitoquímicos, hormonales y de herbolario; sin embargo, ninguno de ellos
debe reemplazar nunca a los alimentos completos. La American Cancer
Society (ACS) advierte contra las dosis masivas de cualquier
complemento dietético y recomienda suplementos que estén próximos al
valor porcentual diario para la mayoría de vitaminas y minerales. El
United States Department of Agriculture (USDA) establece que no hay
nada que sustituya a una dieta bien equilibrada que siga las directrices
dietéticas para los estadounidenses. El valor porcentual diario (DV, daily
percentage value) de las etiquetas de los alimentos, conocido
antiguamente como ración diaria recomendada, es el promedio del valor
de ingesta dietética diaria que es adecuado para satisfacer las necesidades
de nutrientes de la práctica totalidad (97-98%) de los individuos en una
etapa concreta de la vida y según el sexo. Para justificar las diferencias en
las necesidades y en la capacidad de absorción, el DV suele fijarse en un
valor considerablemente mayor que los requisitos medios estimados.
Cualquier recomendación de suplementos nutricionales en dosis mayores
del doble del DV debe individualizarse y depende de la dieta y del estado
patológico de cada individuo. La Academy of Nutrition and Dietetics
recomienda conseguir de la dieta todos los nutrientes necesarios y, a
continuación, plantearse la suplementación sólo si se juzga conveniente.

TABLA 42-3 Fórmulas de tasa metabólica (gasto energético) de

A.S.P.E.N

Tasa metabólica estimada (calorías/kg

Situación médica
de peso corporal)
Reposición oncológica, ganancia de peso 30-35
Inactividad oncológica, sin estrés 25-30
Hipermetabolismo oncológico, con estrés 35
Sepsis 25-30
Trasplante de células hematopoyéticas 30-35

TABLA 42-4 Consideraciones sobre complementos nutritivos en

individuos con déficit energético diario

716
Problema potencial Intervención
Anorexia Tomas frecuentes y en pequeñas cantidades condimentadas en función
del gusto de cada individuo
Tentempiés (snacks) de líquidos abundantes en nutrientes como desayuno
instantáneo, batidos de leche o suplementos comerciales pueden
aportar cantidades significativas de proteínas y calorías y se
consumen con facilidad
Sequedad de boca/saliva espesa Fomentar una buena higiene oral
La saliva artificial y el uso de pajitas de refresco puede facilitar la
deglución
La aplicación de vaselina a los labios puede evitar que se resequen
Evitar los alimentos correosos; algunos pacientes pueden precisar una
dieta líquida
Disfagia Fomentar una dieta blanda, más líquida y alimentos fáciles de tragar
Tomas frecuentes y en pequeñas cantidades
Usar fórmulas nutritivas líquidas
Determinar la consistencia adecuada de los alimentos sólidos y líquidos o
cualquier técnica especial de deglución enseñada por los logopedas
Esofagitis por radiación Dieta blanda, usando alimentos cremosos, templados o fríos
Evitar los alimentos correosos, secos o de textura abrasiva
Evitar frutas y zumos agrios y ácidos, el alcohol y especias irritantes

3. Alimentación enteral. La alimentación enteral consiste en la provisión de

nutrientes, bien como complemento de la ingesta oral o bien como única
fuente de nutrición, a través de un catéter o de una sonda hasta el tubo
digestivo para su absorción. Es preferible a la nutrición parenteral, ya que
preserva la arquitectura gastrointestinal y evita la translocación bacteriana
desde el intestino. La alimentación enteral tiene la ventaja de que se
suministran nutrientes distalmente a cualquier zona de obstrucción y su
ritmo puede maximizar la absorción de nutrientes. Los nutrientes deben
administrarse distalmente al ligamento de Treitz para evitar
complicaciones como neumonía por aspiración o íleo gástrico. En caso de
una alimentación a corto plazo, puede usarse una sonda nasogástrica o
nasoduodenal. Si la complementación enteral va a ser de larga duración, el
método preferido será una sonda de gastrostomía o de yeyunostomía, que
puede colocarse por vía quirúrgica o endoscópica. Desde el punto de vista
nutricional, existen fórmulas de alimentación enteral completas, así como
productos modulares especializados para satisfacer los requerimientos de
nutrientes asociados a una enfermedad específica. Debe consultarse con
los profesionales de dietética para elegir la fórmula más conveniente.

TABLA 42-5 Antioxidantes frecuentes

• Vitaminas A, C y E
• Coenzima Q10 (ubiquinona)
• Melatonina
• Carotenoides (carotenos alfa y beta, astaxantina, zeaxantina, luteína y licopeno)
• Flavonoides

717
• Isoflavonas
• Resveratrol
• Curcumina
• N-acetilcisteína
• Ácido α-lipoico
• Selenio
• Zinc

4. Nutrición parenteral total (NPT). El suministro de complementos

nutritivos por vía parenteral es una opción importante en pacientes que no
pueden alimentarse por vía oral ni enteral. Las soluciones hiperosmolares
de NPT tienen que administrarse a través de un catéter venoso central para
disminuir las complicaciones características de trombosis venosa y
flebitis. Otras complicaciones inherentes, como el neumotórax, son mucho
menos frecuentes. La nutrición parenteral es más cara que la enteral o que
la oral y para minimizar las complicaciones es de suma importancia
cumplir las directrices establecidas. En algunos estudios sobre el uso de
NPT en pacientes oncológicos se ha demostrado una mejoría del peso
corporal y del contenido de grasa corporal total. Con la NPT pueden
suministrarse minerales, oligoelementos y vitaminas específicas, pero este
tipo de alimentación no detiene el proceso catabólico de la caquexia
oncológica, ya que sigue perdiéndose nitrógeno, no se modifica el
recambio proteico ni el proceso de lipólisis. Cuando se realiza una
selección apropiada, algunos pacientes oncológicos con NPT muestran
una disminución significativa de la morbimortalidad, entre ellos los
pacientes con malnutrición grave y los receptores de trasplante de médula
ósea. La American Society of Parenteral and Enteral Nutrition ha
recomendado la suplementación con NPT en los pacientes en los que se
prevé una ingesta oral o enteral inadecuada durante más de 10-14 días. La
NPT puede ser sumamente beneficiosa en algunos pacientes, pero antes de
instaurarla deben sopesarse cuidadosamente los riesgos. Entre las
complicaciones de la NPT se encuentran: infección en la zona del catéter,
sepsis, desequilibrios electrolíticos, hiperlipidemia, anomalías hepáticas,
etc. Es importante consultar con los dietistas profesionales para determinar
el mejor plan de nutrición parenteral antes de la alimentación.
V. COMPLEMENTACIÓN DE NUTRIENTES EN ONCOLOGÍA. Los
nutrientes adicionales derivados de los complementos pueden ayudar a ciertas
personas a satisfacer sus necesidades según se contempla en los estándares de
nutrición de base científica, como el Dietary Reference Intakes. Los
complementos dietéticos contienen sustancias como vitaminas, minerales,
productos herbarios o productos derivados de plantas. Los complementos
dietéticos también pueden incluir aminoácidos en polvo, enzimas, barritas
energéticas y suplementos alimenticios líquidos. Es posible que los
consumidores no estén lo suficientemente informados sobre la seguridad y la
eficacia de estos complementos y a algunos les puede resultar difícil interpretar
las etiquetas de los productos. Se necesita la experiencia de especialistas en

718
 dietética para educar a los consumidores sobre temas de seguridad y sobre la
selección y la utilización adecuada de complementos nutritivos para optimizar la
salud. Es frecuente que los pacientes oncológicos utilicen sin una guía o la
experiencia de un especialista del tema sustancias como antioxidantes (Tabla 42-
5) y productos de fitoterapia y estos últimos pueden asociarse a interacciones
farmacológicas potenciales (Tabla 42-6).

LECTURAS RECOMENDADAS
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722
El consejo genético y la valoración del riesgo en oncología es el proceso que consiste
en identificar y educar a las personas y a las familias que tienen riesgo de desarrollar
cáncer debido a sus antecedentes familiares. El consejo genético aborda aspectos
psicosociales asociados a la enfermedad hereditaria e identifica mecanismos de
adaptación y de control personal (Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling
(PDQ). www. cancer.gov, 2014; Am J Med Genet C Semin Med Genet
2006;142C:269; J Genet Counsel 2012;21:151; J Genet Counsel 2006;15:77).
Un consejero genético es un profesional sanitario específicamente formado en
genética clínica, comunicación y riesgo familiar. Aunque la formación del grado de
Maestría (Master) está encaminada al estudio de la genética clínica general,
numerosos consejeros genéticos han optado por especializarse en genética
oncológica. En la mayoría de los casos, los consejeros genéticos trabajan con
genetistas clínicos, médicos dedicados a la genética clínica. Sin embargo, a medida
que ha ido ampliándose la disciplina de la genética oncológica, muchos consejeros
genéticos trabajan en la actualidad de forma independiente a los oncólogos médicos y
quirúrgicos.
El objetivo que se persigue con el proceso del consejo genético oncológico es
educar a las personas sobre su riesgo oncológico en función de sus antecedentes
familiares de forma que les sea de utilidad y usar esta información como guía de la
atención médica que refleje dicho riesgo (Fig. 43-1). Este objetivo se mantiene, con o
sin el uso de pruebas genéticas oncológicas. En condiciones ideales, este proceso de
asesoramiento familiar se extiende a lo largo de varios años, ya que van aplicándose a
la práctica clínica nuevos descubrimientos, la historia familiar cambia o nuevos
miembros de las siguientes generaciones alcanzan una edad a la que se modificará el
tratamiento médico (JAMA 2011;306:172).
Los elementos esenciales para ajustar la educación a las necesidades singulares de
cada paciente son: comprender sus motivos y expectativas relativos a la valoración,
tener conocimientos sobre genética oncológica, estrategias de toma de decisiones,
experiencias personales con el cáncer, estilos de comunicación con la familia,
dinámica familiar, así como aspectos de psicología en general. Esta fase del proceso
se ha denominado contrato o acuerdo y, como eje principal, identifica factores que
influyen en la utilidad que va a tener para la persona la información que se va a
compartir (Cancer J 2012;18:287).
Se calcula que el 5-10% de cada tipo de cáncer tiene un componente genético
hereditario. Los datos de un estudio de gemelos realizado por Lichtenstein et al.

723
sugieren que este porcentaje puede estar infravalorado, al menos para tres tipos de
cáncer frecuentes (N Engl J Med 2000;343:78). Los autores evaluaron las tasas de
concordancia de 28 tipos de cáncer en 44 788 parejas de gemelos monocigócitos y
dicigóticos a partir de registros de gemelos de Suecia, Dinamarca y Finlandia.
Calcularon el efecto de la heredabilidad, es decir, la proporción de susceptibilidad a
la enfermedad justificada por anomalías genéticas hereditarias. Se identificaron
efectos de factores heredables estadísticamente significativos para el cáncer de mama
(27%), colon (35%) y próstata (42%) (N Engl J Med 2000;343:78). Si estas cifras se
mantuviesen para otros grupos de población, la contribución de los factores genéticos
hereditarios en la predisposición oncológica podría ser mayor que la calculada
actualmente.
Las familias con enfermedades hereditarias tienen un riesgo de desarrollar cáncer
significativamente mayor que la población general. La atención debe centrarse en
primer lugar en identificar a las familias con riesgos de cáncer más elevados,
permitiendo de este modo poner en marcha una vigilancia intensificada e
intervenciones médicas y quirúrgicas, en función de su riesgo familiar.
I. VALORACIÓN. La evaluación de los antecedentes médicos personales y de los
antecedentes oncológicos familiares es imprescindible para abordar una cuestión
básica: ¿presenta el individuo o la familia características de un cáncer
hereditario?
En la anamnesis médica personal debe prestarse una atención especial a
cualquier antecedente de tumores benignos y malignos, antecedentes de cribado
oncológico, marcas de nacimiento o lesiones cutáneas inusuales, exposiciones
ambientales, historial reproductivo y enfermedades importantes (J Genet
Counsel 2012;21:151). En la actualidad, la exploración física añade un valor
diagnóstico limitado, con algunas notables excepciones. Dos ejemplos son los
neuromas mucosos de los labios y la lengua, que caracterizan el síndrome de
neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, o las máculas de color marrón oscuro
de los labios, la boca y los dedos asociadas al síndrome de Peutz-Jeghers (Dig
Dis Sci 2007;52:1924; Genet Med 2011;13:755).

724
Figura 43-1. Proceso del consejo genético oncológico.

Los antecedentes familiares suele ser un componente descuidado de la

anamnesis, de modo que la identificación de los individuos con riesgo de cáncer
aumentado por sus antecedentes familiares se convierte en un reto, a veces casi
imposible de superar. No suele ser infrecuente encontrarse con la anotación,
antecedentes familiares irrelevantes. ¿Qué significa esto? ¿Implica que el
médico realizó una anamnesis familiar detallada y que no detectó rasgos de
enfermedad hereditaria alguna? Considérese esta otra anotación: madre con
cáncer de mama, tío con cáncer de pulmón, primo con cáncer de estómago,
abuela con cáncer de ovario. No aporta gran cosa, ya que no están aclaradas las
relaciones biológicas (¿pertenecen todos los individuos afectados a la misma
rama de la familia?), no están registradas las edades de estos diagnósticos y
tampoco está documentada la posibilidad de antecedentes de exposición como
tabaquismo. La importancia que tiene poder obtener una historia oncológica
familiar minuciosa no debe infravalorarse y es preciso que se anoten datos
detallados relativos a la estructura familiar y a los diagnósticos de cáncer
señalados.
Los profesionales de genética clínica resumen los antecedentes familiares
usando un formato genealógico. Puede construirse rápidamente un historial de
la familia y, por su estructura, pueden definirse relaciones biológicas y
visualizarse patrones de cáncer y otras características clínicas fundamentales.

725
 Normalmente se obtienen los antecedentes de tres generaciones, especificando
todos los miembros de la familia, sus hijos y sus raíces étnicas. El registro de
familiares de menor grado amplía el ámbito de detección de los familiares de
riesgo. Debe anotarse el tipo de cáncer, la edad a la que se diagnosticó y los
antecedentes de exposición. Siempre que sea posible, los antecedentes
familiares declarados por el paciente se completarán antes de la evaluación
genética, permitiendo de este modo contactar con los familiares u obtener sus
historiales médicos. En algunos estudios se sugiere que los cuestionarios de
antecedentes familiares rellenados con anterioridad proporcionan una historia
familiar detallada (J Genet Counsel 2009;18:366).

Figura 43-2. Ejemplo de árbol genealógico.

Considérese un hombre de 28 años con cáncer de colon (Fig. 43-2). En el

primer ejemplo (Fig. 43-2A) no se han documentado antecedentes familiares de
cáncer y la valoración genética se basa exclusivamente en la edad en el
momento del diagnóstico y en las características tumorales. Como se demuestra
en la figura 43-2B, modificaciones mínimas en el historial oncológico familiar
declarado conducen al diagnóstico de poliposis familiar basándose en el número
de pólipos colónicos y en el patrón de herencia dominante. Como se observa en
la figura 43-2C, una documentación oncológica ligeramente distinta también
demuestra una herencia dominante, pero en este caso con un patrón de cáncer
diagnóstico de síndrome de Lynch. Tanto la poliposis familiar como el
síndrome de Lynch son síndromes de predisposición hereditaria a sufrir cáncer
de colon; sin embargo, se deben a mutaciones en genes diferentes, su riesgo
oncológico es distinto y, en consecuencia, las recomendaciones médicas
también lo son. La visualización del historial familiar aporta ventajas
diagnósticas y prácticas.
Existen varias características de los antecedentes personales y familiares que
sugieren una enfermedad hereditaria (Tabla 43-1). Hasta la fecha, la mayoría de

726
 los síndromes oncológicos hereditarios, aunque no todos, se heredan siguiendo
un patrón autosómico dominante. La afectación de varios individuos, con una
relación estrecha entre sí, con más de una generación afectada es sumamente
sugestiva de cualquier enfermedad con carácter dominante. Otras características
importantes son el diagnóstico a una edad más temprana, la presencia de más de
un cáncer en un solo individuo, la bilateralidad de órganos pares, la aparición de
tipos tumorales raros y presentaciones inusuales del cáncer. Rasgos histológicos
distintivos de cánceres concretos y estudios genéticos tumorales especializados
(p. ej., prueba de inestabilidad microsatélite [MSI, microsatellite instability])
pueden aportar indicios importantes. Es la combinación de rasgos, y no uno
solo, la que conduce a la sospecha o al diagnóstico de la predisposición a un
cáncer hereditario. Se han diseñado criterios clínicos más específicos
dependientes del cáncer predominante en la familia (J Med Genet 2004;41:81).
Es preciso realizar una evaluación independiente de la rama materna y paterna,
ya que ambos antecedentes no son aditivos.
La valoración clínica del historial oncológico puede verse obstaculizada por
el nivel de precisión de los antecedentes oncológicos documentados, por la
estructura familiar y por la edad general de la familia. Un exceso de detalles de
antecedentes oncológicos familiares puede conducir a una sobrevaloración del
riesgo, provocando la puesta en marcha de intervenciones médicas innecesarias.
Por el contrario, la escasez de detalles en la historia oncológica puede hacer que
los cálculos de riesgo oncológico sean menores, con la consiguiente
infrautilización de intervenciones médicas y quirúrgicas de vigilancia y
profilácticas potencialmente beneficiosas.

TABLA 43-1 Características de los antecedentes personales y

familiares sugestivas de cáncer hereditario
• Múltiples individuos afectados con una relación estrecha entre sí
• Los cánceres aparecen en varias generaciones
• Agrupamientos del mismo tipo de cáncer (p. ej., hermano, padre, tío paterno con cáncer de próstata)
• Edad joven en el momento del diagnóstico (p. ej., cáncer de colon diagnosticado a los 35 años)
• Múltiples tumores malignos primarios en un solo individuo (p. ej., sarcoma y cáncer de mama)
• Bilateralidad en órganos pares o enfermedad multifocal (p. ej., cáncer renal bilateral de células claras)
• Presentación inusual (p. ej., cáncer de mama masculino)
• Tipos de cáncer infrecuentes (p. ej., retinoblastoma, paraganglioma)
• Histología tumoral inusual (p. ej., histología cromófoba renal)
• Estudios genéticos tumorales diseñados para detección selectiva de síndromes oncológicos específicos
(p. ej., análisis MSI)
• Presentación de lesiones cutáneas inusuales (p. ej., hiperpigmentación mucocutánea de la boca y los
labios)
• Combinación de cánceres sugestiva de un síndrome oncológico conocido
• Raíces étnicas asociadas a una mayor incidencia de mutaciones génicas específicas

Varios estudios han valorado la validez del historial oncológico

documentado, tanto en poblaciones con cáncer como en la población general,
evaluando las historias para varios tipos de cáncer diferentes (J Med Genet

727
 1999;36:309; J Natl Cancer Inst 2011;103:788; JAMA 2004;292:1480; Am J
Prev Med 2003;24:190). Los hallazgos más importantes son: la precisión con la
que se describe el cáncer en familiares de primer grado es mayor que en
familiares de segundo y tercer grado; los grupos de población oncológicos, que
pueden estar más motivados para buscar información sobre los antecedentes
familiares y muestran mayores niveles de precisión en sus relatos que la
población general; la precisión de los relatos varía según la localización del
cáncer, de forma que, por ejemplo, el cáncer de mama y de colon se refiere
correctamente con mayor consistencia entre los familiares de primer grado y los
informantes más jóvenes suelen proporcionar mayor precisión en sus relatos (J
Med Genet 1999;36:309; J Natl Cancer Inst 2011;103:788; JAMA
2004;292:1480; Am J Prev Med 2003;24:190).
Para verificar la historia oncológica relatada, se reúnen los registros médicos
o los certificados de defunción o ambas cosas. Los registros
anatomopatológicos, médicos y quirúrgicos son los que aportan más
información; sin embargo, no siempre están disponibles, debido al tiempo
limitado que los centros sanitarios mantienen los registros en formato de papel.
La generalización de los sistemas de registros médicos electrónicos ayudará a
solventar este problema. Los certificados de defunción son baratos y son fáciles
de conseguir a través de las oficinas de estadísticas vitales de cada estado y
pueden confirmar el tipo de cáncer del familiar y la edad a la que se diagnosticó.
La estructura familiar también puede influir en la evaluación del historial
oncológico de la familia. Considérese una mujer con un tumor pancreático no
endocrino. Cada uno de los progenitores era hijo único, sin más hermanos. Esta
mujer no tenía tíos, tías ni primos biológicos. En pocas palabras, el número de
personas o de «datos» para poder evaluar el historial familiar es escaso. La
«edad» relativa de una familia también puede conducir a una evaluación
sesgada. Los padres del probando de la figura 43-2a tienen sólo 50 años y son
casi 10 años más jóvenes que la media de edad para el diagnóstico de
numerosos tipos de cáncer frecuentes. Es importante comprender la posibilidad
de que el historial oncológico de la familia no se haya descrito por completo,
incluso al valorar a un adulto joven con cáncer o a una familia «joven».
II. SÍNDROMES HEREDITARIOS DE PREDISPOSICIÓN ONCOLÓGICA.
Si los antecedentes personales y familiares son compatibles con una enfermedad
hereditaria, la cuestión será: ¿cuál es el síndrome oncológico subyacente en la
familia?
El número de síndromes de predisposición cancerosa sigue creciendo (Tabla
43-2) (J Natl Cancer Inst Monogr 2008:1; Fam Cancer 2013;12:1). La
presencia de características clínicas superpuestas (riesgos cancerosos) puede
hacer necesario considerar múltiples diagnósticos para una familia concreta. Se
han establecido directrices diagnósticas para muchos síndromes con el fin de
facilitar su detección clínica (Cancer Res 1988;48:5358; Genetic/familial high-
risk assessment: breast and ovarian.www. nccn.org, 2013; Gastroenterology
1999;116:1453).
La mayoría de los síndromes oncológicos descritos hasta la fecha son

728
 trastornos de herencia dominante y gran penetrancia. La penetrancia es la
frecuencia con la que uno o más genes se manifiestan por sí mismos en un
portador génico. Toda persona que sea portadora de una mutación génica en una
enfermedad con una penetrancia del 100% desarrollará características de esta
enfermedad, mientras que sólo el 30% de los individuos desarrollarán
características en un síndrome con una penetrancia del 30%. En los síndromes
cancerosos, una penetrancia alta se traduce en un riesgo elevado de sufrir ciertos
tipos de cáncer. La expresividad es el término que se usa para describir la
variabilidad clínica de una enfermedad específica y en el caso de un cáncer
hereditario es el espectro de los tumores benignos y malignos asociados al
síndrome de predisposición cancerosa. Muchos de estos datos proceden en la
actualidad de familias sumamente seleccionadas que pueden representar el
extremo final del espectro patológico. La penetrancia y la expresividad de un
síndrome concreto se usarán para determinar el cribado y el tratamiento médico.
A medida que se vaya desvelando la heterogeneidad de la predisposición
oncológica hereditaria, irán definiéndose más síndromes oncológicos, con
patrones de herencia variables y con tasas de penetrancia bajas o moderadas. La
detección del síndrome cada vez será más fácil, lo que conllevará una mayor
confianza en las pruebas genéticas.
III. PRUEBAS GENÉTICAS. Las pruebas genéticas pueden consistir en el análisis
de un gen o genes, exomas o de la totalidad del genoma. Las pruebas genéticas
realizadas para identificar mutaciones génicas de línea germinal (heredada) se
llevan a cabo normalmente en sangre, lavados de boca, frotis bucales o muestras
de ADN en depósito. La finalidad de las pruebas genéticas de líneas germinales
en el ámbito oncológico es identificar la base genética subyacente para la
predisposición cancerosa en una familia y usar posteriormente esa información
para guiar el tratamiento, el seguimiento y para realizar las pruebas genéticas
disponibles a los familiares de riesgo.

729
730
No se ha evaluado en estudios clínicos controlados la eficacia de la vigilancia o de las intervenciones
profilácticas sobre la morbimortalidad para la mayoría de los síndromes cancerosos hereditarios conocidos.
Las recomendaciones médicas vigentes para las familias con un cáncer hereditario se basan fundamentalmente
en la opinión de expertos de forma exclusiva. Véase GeneReviews (www.genereviews.org) y Lindor et al.
(2008) para una revisión detallada de los diferentes síndromes de predisposicián cancerosa.

Por el contrario, la finalidad primordial de los análisis genéticos que se

efectúan en caso de un tumor maligno es caracterizar las aberraciones genéticas
somáticas (adquiridas) con el fin de identificar posibles dianas (objetivos)
terapéuticas. Las pruebas genéticas tumorales pueden usarse para detectar
selectivamente un tumor con características de un síndrome concreto. Por
ejemplo, el análisis MSI en neoplasias malignas de colon o endometrio se usa
para realizar un cribado de síndrome de Lynch (JAMA 2012;308:1555). Las
pruebas de seguimiento de las líneas germinales son absolutamente necesarias
para distinguir si el cribado tumoral positivo se debió a una mutación de la línea
germinal o a incidentes somáticos.
Las pruebas genéticas suelen realizarse normalmente mediante secuenciación
génica y una segunda técnica como la amplificación de sonda dependiente de
ligandos múltiples (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification).
Este último análisis de laboratorio es necesario para identificar grandes
deleciones (pérdidas) y duplicaciones génicas, es decir, tipos de mutaciones que
no se pueden detectar mediante secuenciación génica. Las deleciones y las
duplicaciones abarcan a una proporción significativa del perfil de mutaciones
total de genes asociados a riesgo canceroso. El análisis de estos tipos de
mutaciones es uno de los componentes necesarios de cualquier protocolo de
pruebas genéticas cancerosas (Hum Mol Genet 2009;18:1545; J Med Genet
2006;43:e18; Cancer Res 2008;68:7006; JAMA 2006;295:1379). Las técnicas de
comprobación actuales son análisis descriptivos en los que se compara la
secuencia génica de un individuo con la secuencia de referencia para uno o
varios genes concretos. A menudo no se dispone de un análisis funcional, por lo
que la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas puede resultar
difícil.

731
 El enfoque más informativo de las pruebas genéticas consiste en empezar por
un miembro de la familia afectado, un individuo diagnosticado de uno de los
cánceres asociados conocidos para el síndrome oncológico que se sospecha.
Siempre que sea posible, se empezará con pruebas genéticas en un miembro de
la familia que haya sido diagnosticado a una edad temprana o que padezca un
cáncer primario doble, ya que la probabilidad de que sus pruebas genéticas
proporcionen información es mayor. Si un familiar afectado se somete a las
pruebas y se descubre una mutación génica, se habrá identificado la base
genética subyacente para la predisposición cancerosa en la familia, la prueba se
considerará informativa y otros miembros de la familia pueden proseguir con los
análisis específicos de la mutación. En este mismo escenario, si no se identifica
una mutación, no se habrá identificado la base genética subyacente de la
enfermedad, la prueba no será informativa y, en consecuencia, no se dispondrá
de pruebas genéticas predictivas para el resto de miembros de la familia (Fig.
43-3).
Considérese el caso de un hombre de 34 años con un paraganglioma que
tiene un antecedente familiar materno dominante de paragangliomas y
feocromocitomas compatible con una enfermedad hereditaria. Su familia padece
cáncer hereditario; la cuestión es ¿pueden las pruebas genéticas identificar la
mutación génica subyacente causante de la enfermedad? Se somete al paciente
a pruebas genéticas de los seis genes conocidos causantes de
parangliomas/feocromocitomas hereditarios (SDHB, SDHD, SDHC, SDHA,
SDHAF2 y MAX). Sus pruebas genéticas pueden arrojar tres resultados posibles.
El primero de ellos es que la prueba sea positiva y se identifique una
mutación nociva. Este resultado es informativo, ya que se ha identificado la base
para la predisposición a padecer la enfermedad. En los familiares de riesgo se
puede realizar un análisis de mutaciones para predecir su riesgo de cáncer y para
guiar su seguimiento médico. Un ejemplo de mutación nociva es una mutación
de truncamiento que provoque un codón de parada (de finalización, sin sentido
o stop), paralizando la síntesis proteica e inhibiendo la función de proteínas. Las
consecuencias funcionales son fáciles de predecir a partir de la secuencia génica
incluso sin un análisis funcional.
El segundo es que la prueba sea negativa, de forma que no se identifica
mutación alguna en los seis genes analizados. Este resultado no es informativo.
El resultado de la prueba no es un resultado negativo verdadero, ya que sigue
sin conocerse la etiología genética de su predisposición cancerosa. Por tanto, los
familiares de riesgo no pueden proseguir sometiéndose a la prueba genética. En
esta familia, todos los familiares de riesgo deben clasificarse «de alto riesgo» y
vigilarse en consecuencia hasta que se identifique la mutación génica y puede
que tengan que efectuarse pruebas genéticas para aclarar su riesgo oncológico.
Como aún no se ha identificado a la inmensa mayoría de los genes asociados
a riesgo oncológico, es frecuente que los resultados de las pruebas genéticas
sean negativos, incluso en familias con una enfermedad claramente definida
como hereditaria. La predisposición al cáncer de mama es un ejemplo. A pesar
de la amplia investigación sobre la predisposición a desarrollar cáncer de mama,

732
se calcula que sólo se ha logrado explicar el 20% del riesgo de cáncer de mama
heredable (Nat Genet 2008;40:17).
El tercero es que el resultado de la prueba no sea positivo ni negativo; se ha
identificado una variante de significado clínico desconocido (VSD). Las VSD
son con frecuencia variantes génicas de sentido alterado, cambios de
nucleótidos aislados que codifican un aminoácido diferente. Debido a la
ausencia de disponibilidad de análisis funcionales, no es posible predecir el
significado clínico de una VSD con los datos actuales, si es que tuviese alguno.
Este resultado no es informativo. Los familiares de riesgo no pueden proseguir
con las pruebas genéticas, ya que no puede determinarse el significado clínico
de la presencia o la ausencia de una VSD.

733
Figura 43-3. Pruebas genéticas para predisposición cancerosa. Modificado del Cancer Genetics Risk
Assessment and counseling (PDQ); Figure 2; National Cancer Institute.

La interpretación de las pruebas genéticas debe efectuarse con sumo cuidado

y prudencia. Un error frecuente consiste en empezar las pruebas genéticas con
un familiar no afectado. La interpretación incorrecta de las pruebas no
informativas o las pruebas en las que identificaron VSD han conducido a errores
o retrasos en el diagnóstico con consecuencias clínicas importantes (Cancer J
2012;18:303; N Engl J Med 1997;336:823). A diferencia de otras pruebas
médicas, las pruebas genéticas influyen en la asistencia clínica, no solo a nivel
individual sino en toda la familia.
IV. SEGUIMIENTO MÉDICO Y A LARGO PLAZO. Normalmente, la
vigilancia médica y las recomendaciones terapéuticas a las familias con un
cáncer hereditario se basan sólo en la opinión de expertos, debido al intervalo de
tiempo relativamente reciente en el que se han descrito estos síndromes y a la
falta de estudios clínicos para evaluar la eficacia de cualquier protocolo de
cribado o intervención médica o quirúrgica.
Las recomendaciones son directas para algunos síndromes oncológicos
basándose en la naturaleza extrema de la enfermedad. El síndrome de poliposis
adenomatosa familiar (PAF) se manifiesta con 100-1 000 pólipos colónicos que
empiezan a aparecer en la infancia y la colectomía total es la única opción
clínica (Dis Colon Rectum 2003;46:1001). Aun así, las intervenciones clínicas
más adecuadas no siempre son evidentes o fácilmente aceptadas por los
individuos de riesgo. Considérese una familia en la que se ha establecido el
diagnóstico clínico de síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario (CGDH),
en el que las pruebas genéticas del gen CDH1 son negativas (no informativas).
Sólo un tercio de las familias con CGDH tienen en la actualidad una mutación
génica identificable (J Med Genet 2010;47:436). ¿Debe plantearse a los
familiares de riesgo someterse a una gastrectomía como medida profiláctica
para disminuir su riesgo sumamente elevado de sufrir cáncer gástrico difuso, un
tipo de neoplasia no susceptible de vigilancia y para la que no existen
intervenciones médicas? El síndrome de Li-Fraumeni se asocia a diversos tipos
de cáncer, se manifiesta en la primera infancia y a lo largo de toda la vida
adulta. A pesar del reconocimiento precoz del síndrome, son pocos los estudios
en los que se haya examinado la eficacia de un régimen de cribado, y en ningún
trabajo se ha examinado el efecto a largo plazo sobre el bienestar psicológico y
la calidad de vida de una vigilancia intensificada (Lancet Oncol 2011;12:559).
La cuestión esencial es ¿se puede lograr algún cambio positivo identificando
e instaurando intervenciones médicas intensificadas en las familias con mayor
riesgo de cáncer? La respuesta a esta pregunta será cada vez más difícil a
medida que vayan identificándose más mutaciones génicas de escasa
penetrancia (riesgo bajo). ¿Establecerán los médicos recomendaciones médicas
similares con independencia del grado de riesgo? Sin una distinción cuidadosa,
la posibilidad de sobretratamientos se hace más probable.
Finalmente, los beneficios logrados al identificar y educar a los individuos

734
 con mayor riesgo de cáncer dependen de la utilidad personal de cada individuo.
La forma en la que cada individuo decide incorporar el consejo médico y su
tratamiento y cómo comunicar esta información tan compleja al resto de su
familia no está en manos de los médicos. Lo que sí está bajo el control de la
comunidad médica es la voluntad y el reconocimiento de la necesidad de reunir
a un equipo de profesionales que conozcan los aspectos médicos y psicosociales
dinámicos de las enfermedades hereditarias. Al crear una infraestructura
informada se facilita a los pacientes un ambiente de apoyo para afrontar su
mayor riesgo de desarrollar un cáncer.
V. DIRECCIONES FUTURAS. Es de prever que la secuenciación de la totalidad
del genoma en el cáncer se convierta en algo rutinario en un futuro próximo.
Todavía existen algunas lagunas sobre la genética, tanto en los profesionales
como en la población, y los fondos disponibles para apoyar los trabajos de
investigación sobre estrategias de comunicación sanitaria así como sobre el tipo
de información que debe transmitirse son escasos. Es preciso lograr cambios
culturales importantes en la educación genética, tanto de los profesionales
sanitarios como en la población, y hay que priorizar la financiación de los
trabajos de investigación para que la ciencia genómica se traslade a la asistencia
oncológica. Será necesario ampliar la integración de la disciplina de la genética
oncológica y el consejo genético para el tratamiento de las personas con cáncer a
medida que aumenten los avances tecnológicos y la complejidad de la
información.

LECTURAS RECOMENDADAS
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736
«La mejor asistencia posible al paciente no se limita a los mejores tratamientos
disponibles para la enfermedad, sino que también se preocupa del bienestar físico,
emocional y espiritual». Ira Byock, The Best Care Possible (El mejor tratamiento
posible).
I. INTRODUCCIÓN. El eje sobre el que giran los cuidados paliativos es lograr la
mejor calidad de vida (CV) posible para los pacientes y sus cuidadores en
cualquiera de las fases de una enfermedad grave. Su sello característico se basa
en una estrategia en equipo multidisciplinaria en la que destaca la colaboración y
la coordinación del tratamiento con otros profesionales y en todos los campos
posibles. Según la definición más reciente de la OMS, «el tratamiento paliativo
es una estrategia que mejora la calidad de vida de los pacientes y las familias que
se enfrentan a problemas relacionados con enfermedades potencialmente
mortales a través de la prevención y el alivio de su sufrimiento mediante la
identificación precoz y la valoración impecable del tratamiento del dolor y de
otros problemas físicos, psicosociales y espirituales».
II. HISTORIA DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS. La ampliación del concepto
de cuidados paliativos empezó al establecerse el movimiento de los hospicios
(centros para enfermos terminales). Los antecedentes del término «hospicio» (de
la misma raíz lingüística que «hospitalidad») pueden seguirse hasta la Edad
Media, época en la que hacía referencia a un lugar de refugio y descanso para los
viajeros agotados o enfermos en un largo viaje. El primero que aplicó este
término al tratamiento especializado de las personas agonizantes fue la Dama
Cicely Saunders, médico y trabajadora social que empezó su trabajo con
enfermos terminales en 1948 y que finalmente creó el primer centro para
enfermos terminales de la era moderna, el St. Christopher’s Hospice, en Londres
en 1967.
El primer centro de cuidados paliativos estadounidense se abrió en New
Haven, Connecticut, en 1974. En el año 1979, se constituyó en Estados Unidos
la National Hospice Organization y en 1982, la Health Care Finance
Administration estableció el Medicare Hospice Benefit (MHB). Aunque desde
sus inicios el tratamiento en los centros para enfermos terminales se prestaba en
instalaciones especializadas, en la actualidad, la mayoría de estos tratamientos
se prestan en Estados Unidos en los propios domicilios de los enfermos.
También se dispone de estos cuidados en residencias especializadas, asilos,
complejos de viviendas con servicios asistenciales, residencias para veteranos,

737
 hospitales y prisiones. Sin embargo, la disponibilidad de los tratamientos
paliativos suele estar limitada por su estructura remunerativa (remuneración
personalizada) y por los requisitos para poder recibirlos, que generalmente no
permiten que los pacientes reciban cuidados paliativos junto con tratamientos
que modifiquen la enfermedad o que prolonguen la vida.
Los cuidados paliativos se originaron en el movimiento de los hospicios y
comparten su filosofía de modelo asistencial basado en equipos
multidisciplinarios resaltando el reconocimiento y el respeto de los deseos y
aspiraciones del paciente y su familia. Los primeros programas de tratamiento
paliativo hospitalarios estadounidenses comenzaron a finales de la década de
1980 en un conjunto de instituciones como la Cleveland Clinic y el Medical
College de Wisconsin. Desde entonces, se ha producido un incremento notable
de estos programas hospitalarios, que en la actualidad superan los 1 500,
además del desarrollo reciente de los cuidados paliativos domiciliarios y el
establecimiento de centros ambulatorios. En 2001, gracias al respaldo de la
Robert Wood Johnson Foundation, directores de cuidados paliativos
procedentes de todo el país se reunieron para debatir la normalización de estos
cuidados en la mayoría de los contextos con el fin de mejorar su calidad. Para
facilitar el debate, se formó el National Consensus Project, que se convirtió en
grupo de trabajo en 2003, bajo la estructura organizativa del Coalition of
Hospice and Palliative Care, que abarca la American Academy of Hospice and
Palliative Medicine (AAHPM), el Center to Advance Palliative Care (CAPC), la
Hospice and Palliative Nurses Association (HPNA) y el National Palliative Care
Research Center (NPCRC). La Joint Commission propuso en 2011 la primera
acreditación en forma de Advanced Palliative Care Certification a nivel
hospitalario con el fin de promover estándares altos de calidad y cumplimiento
de las directrices publicadas. Con el fin de reflejar la experiencia y la formación
especializada necesaria para la práctica de los cuidados paliativos, el American
Board of Medical Specialties (ABMS) aprobó la creación de la subespecialidad
en Hospice and Palliative Medicine (HPM) con diez comisiones participantes.
Como resultado de esta aprobación, el primer examen de acreditación
reconocido por la ABMS se llevó a cabo en 2008. En la actualidad, existen
cerca de 200 lugares en los que realizar una rotación en HPM en Estados
Unidos y la especialidad está creciendo con rapidez. A pesar de este
crecimiento, muchas fuentes proyectan una escasez importante de médicos
especializados en HPM en los años venideros, lo que recalca la necesidad de
ampliar la formación de otros especialistas, como los oncólogos, así como las
médicos de atención primaria y profesionales de otro nivel, en las técnicas y
habilidades de los cuidados paliativos.
III. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS.
Según el National Consensus Project, la filosofía y la prestación de los cuidados
paliativos se distinguen por las características siguientes:
A. Los cuidados y servicios son prestados por un equipo multidisciplinario
compuesto por médicos, enfermeras, trabajadores sociales, capellanes y
también farmacólogos, psicólogos, fisioterapeutas, nutricionistas y otros

738
 especialistas que contribuyen a satisfacer las necesidades físicas,
psicosociales y espirituales del paciente y la familia.
B. Los pacientes, las familias y los profesionales de cuidados paliativos y no
paliativos se comunican entre sí y colaboran en las necesidades asistenciales.
C. Los servicios son prestados de forma simultánea o independiente de los
tratamientos curativos o para prolongar la vida.
D. Los deseos de paz y dignidad de los pacientes y las familias son apoyados
durante toda la enfermedad, a lo largo del proceso de agonía y tras el
fallecimiento.
Al igual que en los centros para enfermos terminales, los cuidados
paliativos están encaminados a aliviar el sufrimiento en sus diferentes
variantes y mejorar la CV, pero puede aplicarse a una población de pacientes
más amplia, como aquellos que conviven con procesos crónicos y
progresivos (SIDA, enfermedades cardiovasculares, demencia, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades metabólicas, disfunción renal y neoplasias
malignas avanzadas) y enfermedades o lesiones agudas y potencialmente
mortales (traumatismos graves, ingreso en UCI o leucemia aguda), donde la
enfermedad propiamente dicha o sus tratamientos plantean retos importantes
para la CV y el bienestar del paciente y la familia.
IV. PRINCIPIOS DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. A
pesar de los numerosos adelantos alcanzados en oncología en los últimos años y
décadas, los pacientes y los cuidadores siguen llevando sobre sus hombros una
carga física, espiritual y económica importante mientras afrontan su proceso
oncológico y los tratamientos. Por ejemplo, en una reciente revisión sistemática
a gran escala en más de 25 000 pacientes con cáncer incurable, tanto tumores
sólidos como neoplasias malignas hematológicas, el dolor estaba presente en el
71% de los casos, los síntomas gastrointestinales (náusea, vómito o
estreñimiento) en el 20-37%, la disnea en el 35%, la fatiga en el 74%, la
depresión en el 39% y la ansiedad en el 24% (J Pain Symptom Manage
2007;34:94). Estos síntomas tienen un efecto negativo importante sobre la CV y
se asocian a un agravamiento del estado general de la escala ECOG.
Lamentablemente, el tratamiento y el control adecuado de los síntomas sigue
siendo un reto, incluso en pacientes con estadios iniciales de neoplasias malignas
y en supervivientes de cáncer. En un trabajo fundamental publicado en un
estudio reciente de 3 123 pacientes ambulatorios con cáncer de mama,
colorrectal, pulmón o próstata, se reveló que el 33% seguía sin recibir un
tratamiento analgésico adecuado (J Clin Oncol 2012;30:1980). Es inusual que el
dolor no vaya acompañado de otras molestias y la mayoría de los pacientes
presenta síntomas que suelen aparecer en el mismo intervalo, un fenómeno que
se ha denominado recientemente agrupación de síntomas o grupos sintomáticos
(J Pain Symptom Manage 2011;42:1). Los familiares que se encargan del
cuidado de pacientes con un cáncer avanzado también sufren morbilidad
significativa a consecuencia del papel que desempeñan. Además de reducir la
carga de la sintomatología y mejorar la CV de los pacientes con cáncer y de sus
cuidadores, los médicos de cuidados paliativos pueden servir de puente en la

739
 laguna de comunicación que rodea a la información pronóstica y documentar los
deseos del paciente y su testamento vital o directrices anticipadas. Aunque la
mayoría de los pacientes con un cáncer avanzado y sus familiares manifiestan
que desean una información realista y en el momento oportuno sobre la
naturaleza incurable o terminal de su enfermedad, los datos disponibles avalan
que una proporción amplia no recibe dicha información hasta una fase
demasiado tardía en la trayectoria de su enfermedad (J Clin Oncol
2010;28:4364). Entre los motivos para este retraso se encuentran la dificultad
inherente que plantean estos temas, la falta de formación en la materia, la
incertidumbre sobre el pronóstico y el efecto negativo percibido en los pacientes
y sus familias. Lamentablemente, esta falta de comunicación conlleva un
incremento de la utilización de recursos en las etapas finales de la vida, un
aumento de los costos asistenciales y, lo que es más importante, la disminución
del tiempo que los pacientes pasarán con sus familiares y amigos (JAMA
2008;299:2667).
V. BASES DE LOS MODELOS DE CUIDADOS PALIATIVOS
ONCOLÓGICOS
A. Servicios de consulta intrahospitalarios. Investigadores del MD Anderson
Cancer Center describieron las características y los resultados clínicos de un
equipo multidisciplinario móvil de cuidados paliativos en el marco de un
centro oncológico integral. Demostraron que el 28% de los pacientes
evaluados por un equipo de consulta mostraba una mejoría de los síntomas en
las primeras 24 h y el 38% en las 72 h siguientes a la consulta inicial. El
equipo de consulta observó una media de ocho síntomas por paciente, sobre
todo dolor, delirio y efectos secundarios de opiáceos como sedación excesiva,
confusión y estreñimiento (J Palliat Med 2007;10:948). En un estudio
aleatorizado controlado multicéntrico de consultas de un equipo de cuidados
paliativos intrahospitalario comparado con el tratamiento hospitalario de
pacientes ingresados con enfermedades que limitan la vida que incluía un
27% de pacientes con cáncer, se observó una disminución de la estancia en la
UCI y de los reingresos hospitalarios y un mayor número de pacientes que
rellenaron las directrices anticipadas en el grupo de cuidados paliativos,
aunque sin diferencias en cuanto a los síntomas o en los parámetros de CV (J
Palliat Med 2008;11:180).
B. Educación e intervenciones complementarias ambulatorias. Los
proyectos ENABLE y ENABLE II (Education, Nurture, Advise, Before Life
Ends) investigaron la intervención de apoyo y educativa conducida por
enfermeras en pacientes con cáncer avanzado en un centro oncológico
integral rural designado por el NCI (Palliat Support Care 2009;7:75). Tanto
el proyecto de demostración como el estudio clínico aleatorizado controlado
posterior, comparado con el tratamiento oncológico habitual, combinaron
sesiones en persona con seguimientos telefónicos (Palliat Support Care
2009;7:75). Enfermeras con experiencia valoraron a los pacientes utilizando
la escala de sufrimiento de la NCCN y proporcionaron recursos dirigidos para
la resolución de problemas basados en las áreas de sufrimiento identificadas.

740
 Además, con la autorización de los participantes, las enfermeras contactaron
con sus equipos clínicos sobre aspectos que necesitasen una intervención
inmediata. A los pacientes del grupo con tratamiento habitual se les permitió
un acceso ilimitado a todos los servicios de oncología y de apoyo disponibles
en la institución. Los pacientes que recibieron intervenciones mostraban
mayores puntuaciones de CV (p = 0,02) y una menor incidencia de depresión
(p = 0,02). La intensidad de los síntomas no varió significativamente, aunque
se apreció una tendencia a una menor intensidad (p = 0,06). La intervención
no afectó a las hospitalizaciones, las visitas a los servicios de urgencias ni a
los días de estancia en la UCI. Entre las limitaciones del estudio se
encontraban la falta de contacto en persona y una intensidad de los síntomas
basales relativamente baja manifestada en ambos grupos de pacientes. En el
City of Hope se llevó a cabo un estudio aleatorizado de una intervención
educativa innovadora, COPE (creatividad, optimismo, planificación e
información de expertos) en pacientes asignados simultáneamente a estudios
clínicos oncológicos terapéuticos en fase I, II y III y a sus cuidadores (J
Palliat Med 2011;14:465). De forma similar al modelo ENABLE, esta
intervención se centró en la resolución guiada de problemas relativos a
fuentes de sufrimiento frecuentes de los campos físico, psicológico, social y
espiritual. Los pacientes y los cuidadores del grupo con intervención
participaron conjuntamente en tres sesiones formativas dirigidas por
instructores entrenados durante el primer mes de su participación en el
estudio clínico, seguido de un período de vigilancia de 6 meses. El grupo de
control recibió cuidados oncológicos habituales. La calidad de vida de los
pacientes y los cuidadores se estableció como parámetro importante de los
resultados; éstos indicaban una tasa considerablemente más lenta de
reducción de la calidad de vida para los cuidadores en el grupo con
intervención, pero sin diferencias en los parámetros de calidad de vida para
los pacientes. Entre las limitaciones de este estudio se encontraba la
intervención por grupos en lugar de visitas individuales con el paciente o los
cuidadores. Tampoco se mencionaba específicamente cómo se comunicaba la
información obtenida de la intervención al equipo oncológico principal del
paciente.
C. Cuidados paliativos domiciliarios. Investigadores del Kaiser Permanent
Medical Group (J Am Geriatr Soc 2007;55:993) asignaron pacientes con
enfermedades que limitaban la vida y con una expectativa de vida inferior a 1
año, incluyendo un 47% de pacientes con cáncer, para recibir cuidados
habituales frente a cuidados paliativos domiciliarios prestados por un equipo
multi-disciplinario, con el fin de mejorar el control de los síntomas y la CV
global. Los tratamientos habituales consistían en cuidados domiciliarios
considerados adecuados por los médicos del paciente y según las directrices
de Medicare, como servicios de centros para enfermos terminales para
pacientes que cumplían los requisitos. El programa de intervención, aunque
estaba modelado según los tratamientos de los centros de enfermos
terminales, no exigía que los pacientes renunciasen a tratamientos

741
 potencialmente curativos o modificadores de la enfermedad y se permitía la
participación de pacientes con una supervivencia estimada en 12 meses. Los
médicos de cuidados paliativos implicados en el programa adoptaron un
papel activo, como coordinadores del tratamiento con el médico de atención
primaria de cada paciente y con especialistas para diseñar y poner en práctica
un plan terapéutico. Los criterios de valoración fundamentales del estudio
eran la satisfacción con los cuidados, el lugar del fallecimiento, la utilización
de servicios asistenciales por problemas agudos y los costos globales de la
asistencia. Los investigadores pudieron demostrar un incremento en la
satisfacción con los cuidados a los 30 y los 90 días de entrar en el estudio (p
< 0,05). Además, los pacientes que recibieron cuidados paliativos
domiciliarios utilizaron los servicios de urgencia y tratamientos agudos
hospitalarios con una frecuencia significativamente menor, observándose una
disminución global del 33% en los costos para los pacientes asignados al
grupo de intervención, comparado con aquellos que recibieron los
tratamientos habituales.
D. Integración precoz en las clínicas de cuidados paliativos ambulatorias.
Temel et al. (N Engl J Med 2010;363:733) llevaron a cabo un estudio
aleatorizado innovador (aleatorización 1:1) de cuidados paliativos precoces
integrados dentro de un tratamiento oncológico convencional frente a un
tratamiento oncológico estándar sólo, en pacientes con cáncer
broncopulmonar no microcítico metastásico. Los pacientes fueron inscritos
en las 8 semanas posteriores al diagnóstico y fueron evaluados por un equipo
de cuidados paliativos en las 3 semanas siguientes a su inscripción y al menos
1 mes después. El análisis por intención de tratar constaba de 74 pacientes en
el grupo de tratamiento habitual y de 77 pacientes en el grupo de cuidados
paliativos precoces. Los pacientes en el equipo de control podían remitirse al
equipo de cuidados paliativos a discreción del oncólogo responsable, pero no
se cruzaban al grupo de cuidados paliativos integrado. El equipo de cuidados
paliativos constaba de médicos con certificación en este campo y enfermeras
especialmente formadas en prácticas avanzadas. Los cuidados fueron
prestados siguiendo las directrices del National Consensus Project for Quality
Palliative Care y constaban de la valoración y tratamiento de los síntomas,
conversaciones sobre el afrontamiento de la enfermedad por parte del
paciente y de la familia y conocimientos y formación acerca de la
enfermedad. Todos eran pacientes ambulatorios y tenían una puntuación de
0-2 en el ECOG al inicio del estudio. El resultado fundamental fue un cambio
en la calidad de vida a las 12 semanas, determinado según la escala
Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung. Los investigadores también
obtuvieron datos sobre cambios del estado de ánimo, el tipo de cuidados
cruentos recibidos al final de la vida (quimioterapia en los 14 días previos al
fallecimiento o el uso y el momento de cuidados en el centro de cuidados
paliativos). Los pacientes que recibían cuidados paliativos precoces
mostraban una calidad de vida notablemente mejor (p = 0,03), puntuaciones
de depresión menores (p = 0,01), tenían menos probabilidades de recibir

742
tratamientos agresivos al final de la vida (p = 0,05) y la mediana de la
estancia en el centro para enfermos terminales era más larga (p = 0,09, 11
días frente a 4 días) que los pacientes del grupo que recibió tratamiento
oncológico estándar. Además, más pacientes del grupo de cuidados paliativos
precoces tenían documentadas sus preferencias sobre las maniobras de
reanimación en el registro médico ambulatorio (p = 0,05). En un análisis
posterior, la mediana de la supervivencia global fue significativamente más
prolongada para los pacientes que estaban en el grupo de cuidados
concurrentes (11,6 meses frente a 8,9 meses, p = 0,02), a pesar de que menos
pacientes recibieron tratamientos cruentos al final de la vida. Merece la pena
destacar que, aunque se permitió una consulta de cuidados paliativos en un
grupo de control a discreción del oncólogo, sólo una minoría de pacientes
(14%) en dicho grupo tuvo algún contacto con el equipo de cuidados
paliativos. Aún no se ha aclarado el mecanismo exacto por el que los
cuidados paliativos precoces conducen a una mejoría aparente de la
supervivencia. El análisis adicional de los datos puso de relieve que no
existían diferencias significativas entre los grupos en lo referente al número
total de regímenes y el momento de la administración de la quimioterapia de
segunda y de tercera línea. Sin embargo, los pacientes del grupo de cuidados
paliativos tenían menos probabilidades de recibir quimioterapia intravenosa
en los 2 últimos meses de vida y cualquier tipo de quimioterapia en los
últimos 14 días de vida (J Clin Oncol 2012;30:394). Basándose en este
estudio y en otros ensayos clínicos aleatorizados, la American Society of
Clinical Oncology publicó el artículo «Opinión clínica provisional:
integración de cuidados paliativos dentro del tratamiento oncológico
estándar» en febrero de 2012 (J Clin Oncol 2012;30:880). En el artículo se
afirma: «el consenso alcanzado por los expertos del equipo para combinar el
tratamiento oncológico estándar con los cuidados paliativos debe
considerarse pronto en el transcurso de la enfermedad en cualquier paciente
con cáncer metastásico y una carga sintomática importante o ambas cosas».
Muir et al. publicaron su experiencia con un modelo de prestación de
servicios novedoso que consistía en incorporar una clínica piloto de cuidados
paliativos dentro de una clínica de oncología privada con un gran volumen de
pacientes muy concurrida y a un ritmo vertiginoso (J Pain Symptom Manage
2010;40:126). Como no se trataba de un estudio clínico aleatorizado, la
intención de los resultados fue demostrar la viabilidad y los beneficios
potenciales. Durante los 2 primeros años de servicio, 134 pacientes fueron
remitidos para consultas de cuidados paliativos. La distribución diagnóstica
era representativa de la práctica oncológica general, con 22% de pacientes
con cáncer gastrointestinal, 17% con cáncer de mama, 13% con cáncer de
pulmón y 13% de neoplasias malignas hematológicas. Las consultas de
cuidados paliativos lograron una disminución del 21% de la carga de
síntomas cuantificada según el ESAS (Edmonton Symptom Assessment
System) a lo largo de múltiples visitas. Los autores pudieron estimar que este
modelo de prestación de cuidados paliativos era capaz de ahorrar una gran

743
 cantidad de tiempo para la práctica oncológica (más de 4 semanas durante 2
años).
VI. COMPARACIÓN ENTRE CUIDADOS PALIATIVOS PRIMARIOS Y
ESPECIALIZADOS. A medida que ha ido creciendo el reconocimiento de la
necesidad de los cuidados paliativos, también lo ha hecho la controversia sobre
la persona que debe encargarse de estas necesidades. Se ha demostrado que
numerosos modelos de cuidados paliativos especializados mejoran los
resultados, pero en realidad podría resultar poco práctico e innecesario para
todos los pacientes, incluso con un cáncer avanzado, recibir tratamiento por
parte de especialistas en cuidados paliativos aparte de los cuidados de su equipo
de oncología. Por tanto, los oncólogos deben contar con ciertas habilidades
paliativas fundamentales, como el tratamiento básico del dolor, las náuseas y
otros síntomas, así como aptitudes básicas para la comunicación y el pronóstico.
Otras técnicas más complejas que requieren una formación especializada para
aprenderlas y ponerlas en práctica, como negociar una reunión con una familia
difícil, aliviar un sufrimiento persistente y solucionar síntomas difíciles o
refractarios, conviene consultarlas o tratarlas conjuntamente con un especialista
o un equipo de cuidados paliativos (N Engl J Med 2013;368:1173).
VII. BARRERAS Y ESTRATEGIAS POTENCIALES PARA LA
INTEGRACIÓN DE LOS CUIDADOS PALIATIVOS EN LA PRÁCTICA
ONCOLÓGICA. A pesar de que se han logrado avances significativos en la
investigación y la práctica de los cuidados paliativos durante la última década,
siguen existiendo barreras importantes para la integración de los cuidados
paliativos y el tratamiento del cáncer a lo largo de la trayectoria de la
enfermedad y en los diferentes entornos en los que podrían prestarse. Se ha dado
respuesta a numerosas dudas relativas a la viabilidad de los modelos diferentes,
la disponibilidad de cuidados paliativos primarios o especializados, la
normalización de intervenciones, la selección de los pacientes para consultas de
cuidados paliativos intrahospitalarias o ambulatorias y sobre los modelos
financieros. Algunas de estas barreras son los conocimientos del médico y la
actitud hacia su capacidad para prestar un tratamiento sintomático y la
percepción de que los cuidados paliativos son los mismos que los cuidados en el
centro para enfermos terminales o al final de la vida.
VIII. HOSPITALES PARA ENFERMOS TERMINALES
A. Criterios de selección. En Medicare, Medicaid y la mayoría de los planes de
seguros privados, un paciente se considera candidato para un hospital de
enfermos terminales si su médico y el director de dicho centro certifican que
su estado es terminal y que su expectativa de vida es de 6 meses o menos.
Tanto el paciente como sus cuidadores deben estar de acuerdo en la filosofía
de este centro, es decir, deben llegar al acuerdo de que el objetivo es tratar los
síntomas de la enfermedad sin aplicar medidas que prolonguen la vida. El
paciente necesita disponer de un cuidador durante las 24 h del día o estar
dispuesto a incorporarse a un plan con el equipo del hospital para
proporcionar una asistencia durante las 24 h. El paciente podría contratar a
una enfermera privada con dedicación exclusiva las 24 h, ingresar en un

744
 centro sanitario para enfermos crónicos, lograr que amigos o familiares se
muden a la casa del paciente o vivir con un familiar. El paciente no está
obligado a firmar una orden de no reanimar para estar dentro del hospital para
enfermos terminales. Es el derecho del paciente optar por un centro de estas
características pero optar también por que se le apliquen todas las medidas de
reanimación necesarias. Sin embargo, tras ingresar en el centro puede decidir
en cualquier momento modificar estas órdenes. Los criterios de selección de
Medicare para el ingreso de los pacientes con diagnóstico de cáncer en
centros de este tipo es que la enfermedad haya producido metástasis a
distancia en el momento de la presentación o que el paciente haya progresado
desde una etapa anterior a la enfermedad metastásica, o que el paciente
rechace más tratamientos para la enfermedad. Un paciente puede ser
candidato para un centro de este tipo con determinados diagnósticos de
cáncer sin datos de metástasis, entre ellos cáncer broncopulmonar
microcítico, cáncer cerebral y cáncer pancreático. Los pacientes pueden
permanecer en el centro más de 180 días (6 meses) siempre y cuando
cumplan los criterios para su estancia en la institución y el equipo del centro
tenga una reunión cara a cara con el médico o la enfermera.
B. Financiación. Los hospitales para enfermos terminales están cubiertos por
prestaciones MHB (Medicare Hospice Benefit) específicas. La mayoría de las
compañías de seguros privadas y Medicaid ofrecen prestaciones parecidas.
Cuando un paciente firma por una MHB, está optando por tener su Medicare
Part A (prestación hospitalaria) asignada a un centro para enfermos
terminales certificado por Medicare («Medicare-Certified Agency» o
«MCA»). En ese momento, el centro para enfermos terminales pasa a ser
responsable del plan asistencial para el paciente y no puede facturarle los
servicios prestados. La MCA recibe una cantidad de dinero diaria de
Medicare que cubre todos los medicamentos para el dolor y el tratamiento de
los síntomas, para equipos y suministros médicos duraderos, para los
cuidados de enfermería, los servicios sociales, las visitas de los capellanes y
otros servicios necesarios. Esta cantidad de dinero ronda los 160 dólares/día.
El MHB no cubre las residencias privadas ni los costos de la habitación y
de alojamiento en una residencia. Si el paciente puede ser candidato tanto
para Medicare como para Medicaid, el hospital para enfermos terminales se
financia por Medicare y la habitación y el alojamiento son pagados por
Medicaid. Si el paciente sólo es candidato para Medicare, la familia deberá
abonar la habitación y el alojamiento en una residencia.
El MHB proporciona cuatro niveles asistenciales a los pacientes de los
hospitales para enfermos terminales:
1. Cuidados rutinarios domiciliarios. Servicios del hospital para enfermos
terminales prestados en el domicilio del paciente o en una residencia.
2. Cuidados con ingreso para descanso del cuidador. Ingresos breves
(generalmente limitados a 5 días) para promover el bienestar del cuidador.
El estrés físico y psicológico y la tensión experimentada por el cuidado
prestado durante las 24 h hacen del descanso de los cuidadores un tema

745
 esencial. Puede ser durante unos días o bien puede trasladarse al paciente
a otra institución desde el hospital.
3. Tratamiento de los síntomas con ingreso. Ingreso del paciente para la
instauración de medidas paliativas más intensivas. Estos ingresos podrían
estar justificados en casos de dolor intenso, crisis comiciales intratables,
hemorragia no controlada y náusea/vómito incoercibles por obstrucción
gastrointestinal. Antes del ingreso, el director médico, el médico
responsable, el paciente y la familia comentarán la finalidad de la
hospitalización. El centro para enfermos terminales sigue siendo
responsable del plan asistencial y de las necesidades diarias y a todos los
niveles de toma de decisiones en colaboración con el personal del
hospital.
El MHB limita el tratamiento activo que puede recibir un paciente y su
estancia en el centro para enfermos terminales. El médico de atención
primaria del paciente debe comentar con el programa de dicho centro
cada caso en función de los servicios que puede prestar a un paciente
concreto sin descalificarle como candidato para un centro de dichas
características. Algunas medidas como la hidratación intravenosa, las
transfusiones sanguíneas, las sondas de alimentación, las paracentesis y
las toracocentesis pueden ser apropiadas para su paliación, pero deben ser
aprobadas en primer lugar por el director médico del centro.
4. Asistencia al duelo. Un servicio de suma importancia para las familias de
enfermos terminales y sus cuidadores es la asistencia al duelo. Dicha
asistencia es prestada por los programas de estos centros durante al menos
1 año después del fallecimiento. Los servicios son prestados por personal
formado. Dependiendo del centro, lo pueden prestar enfermeras,
trabajadores sociales, capellanes o voluntarios con una formación especial.
Entre los servicios de asistencia al duelo se encuentran el contacto
frecuente por correo, llamadas telefónicas y visitas domiciliarias. Algunos
centros ofrecen grupos de apoyo del duelo y otros llevan a cabo servicios
conmemorativos anuales. Si la familia solicita servicios de asesoramiento
adicionales, el centro para enfermos terminales puede optar por ampliar
sus servicios o por remitirla a otros recursos comunitarios.

LECTURAS RECOMENDADAS
Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, et al. Symptom prevalence in patients with incurable cancer: a
systematic review. J Pain Symptom Manage 2007;34:94–104.
Fisch MJ, Lee JW, Weiss M, et al. Prospective, observational study of pain and analgesic prescribing in
medical oncology outpatients with breast, colorectal, lung, or prostate cancer. J Clin Oncol 2012;30:1980–
1988.
Keating NL, Beth Landrum M, Arora NK, et al. Cancer patients’ roles in treatment decisions: do
characteristics of the decision influence roles? J Clin Oncol 2010;28:4364–4370.
Harrington SE, Smith TJ. The role of chemotherapy at the end of life: “when is enough, enough?” JAMA
2008;299:2667–2678.
Laird BJ, Scott AC, Colvin LA, et al. Pain, depression and fatigue as a symptom cluster in advanced cancer J
Pain Symptom Manage 2011;42:1–11.
Temel JS, Greer JP, Muzikansky A, et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung

746
cancer. N Engl J Med 2010;363:733–742.

747
 I. INTRODUCCIÓN. Los productos del tabaco son la primera causa de
morbimortalidad evitable en Estados Unidos. Se calcula que unas 500 000
personas fallecen cada año por enfermedades relacionadas con el tabaco. En
2012 fumaba el 22% de los adultos y el 6,6% de los chicos de 12-17 años. En
1965, año histórico en el que se publicó el Surgeon General Report sobre el
tabaco, la tasa de tabaquismo en adultos era del 42%. Este descenso observado
se ha debido a esfuerzos en los ámbitos político, médico y privado para educar a
la población sobre los riesgos que conlleva este hábito. La concienciación
pública sobre los riesgos sobre la salud derivados del tabaco en 2012 pueden
apreciarse en el 69% de fumadores habituales que estaban interesados en
abandonar su hábito y en el 43% de fumadores diarios con, al menos, una
tentativa de dejarlo en el último año.
II. DIRECTRICES PRÁCTICAS PARA ABANDONAR EL HÁBITO
TABÁQUICO. El US Department of Health and Human Services publicó en
2008 una guía práctica actualizada para abandonar el consumo de tabaco. El
informe completo puede consultarse en la página www.surgeongeneral.gov/
tobacco y en este capítulo se resumirán esas recomendaciones. Las dos preguntas
clave que deben plantearse a cualquier paciente son: «¿Usted fuma?» y «¿Desea
dejarlo?». A continuación, el médico puede aplicar las directrices siguientes:
A. La dependencia del tabaco es una enfermedad crónica que a menudo exige
intervenciones repetidas y múltiples tentativas para dejarlo.
B. Los médicos y los sistemas de prestación asistencial deben documentar el
hábito tabáquico y tratar a todos los fumadores en un entorno asistencial.
C. El tratamiento contra la dependencia breve del tabaco es eficaz.
D. El consejo y la medicación son eficaces cuando los propios fumadores lo
aplican para tratar su dependencia. La combinación del consejo y la
medicación es más eficaz que cualquiera de los dos por separado.

TABLA 45-1 Las cinco A

Averiguar la información sobre el Identificar y documentar el consumo de tabaco en todos los
consumo de tabaco pacientes en cada visita
Aconsejar que dejen de fumar Urgir a todo fumador para que deje el hábito de forma clara,
firme y personalizada
Asegurarse de la disposición para dejar de ¿Está dispuesto el fumador a llevar a cabo un intento para

748
 fumar dejarlo en este momento?
Ayudar en la tentativa de abandono del En el paciente dispuesto a intentarlo, ofrecer medicación y
hábito proporcionar o remitirle a asesoramiento o a tratamiento
adicional para ayudarle a dejarlo
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo en
ese momento, proporcionar intervenciones diseñadas para
aumentar las tentativas futuras
Acordar el seguimiento En el paciente dispuesto a intentarlo, acordar las citas de
revisión, empezando la primera semana posterior a la fecha
fijada para dejarlo
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo en
ese momento, valorar la dependencia del tabaco y la
disposición a dejarlo en la siguiente consulta

E. Los tratamientos para la dependencia al tabaco son rentables y eficaces desde

el punto de vista clínico respecto a intervenciones para otros trastornos
clínicos. La prestación de coberturas de seguros para estos tratamientos
aumenta la tasa de éxito de las tentativas.
III. MODIFICACIONES DE COMPORTAMIENTOS Y CONSEJOS PARA
ABANDONAR EL HÁBITO TABÁQUICO. En las guías prácticas para
abandonar el hábito tabáquico se proporciona una plantilla de consejos para
dejar de fumar en el entorno de la consulta denominado «5 A» (Tabla 45-1). Esta
plantilla se diseñó con el fin de proporcionar una estrategia para implicar a los
fumadores en una sesión de asesoramiento de menos de 10 min de duración
dejando abierta la puerta para ampliar la información sobre los métodos para
dejarlo.
Es importante que los consejos para dejar de fumar adopten una estrategia
práctica, con el fin de proporcionar a cada paciente toda la información posible.
Se les debe aconsejar que investiguen los factores que desencadenan su
conducta fumadora como situaciones que incitan a hacerlo (p. ej., después de
comer o al conducir), beber alcohol y estar rodeado de fumadores. Resulta de
gran ayuda conversar sobre habilidades de afrontamiento como el hecho de
evitar los factores desencadenantes, realizar modificaciones en el estilo de vida
para disminuir el estrés y limitar el acceso a los cigarrillos. Además, para
aumentar el éxito de las tentativas es de gran ayuda informar sobre la edad
pulmonar de la persona basándose en la función pulmonar actual y en el declive
que puede esperarse de ésta si se continúa fumando (Fig. 45-1). La descripción
de la duración y la naturaleza de los síntomas de abstinencia pueden ayudar a
motivar al paciente y a prepararle para dejar de fumar.
En los pacientes que no están dispuestos a intentar dejarlo pueden emplearse
estrategias de entrevistas motivacionales para proporcionarles más información
sobre el abandono del hábito. Sin enfrentarse al fumador, hay que explorar las
consecuencias que serán relevantes para cada paciente (p. ej., tener niños en la
casa o los gastos que supone el hábito). Hay que comentar brevemente los
riesgos que conlleva el tabaquismo y las recompensas que supone dejarlo (p. ej.,
sentirse mejor y encontrarse bien para cualquier actividad física). Si el paciente
se resiste a los intentos de asesoramiento, se retomará el tema en la siguiente

749
 consulta. Se debe proporcionar a todos los pacientes el teléfono para solicitar
consejo o asesoramiento (1-800-QUIT-NOW).

Figura 45-1. Curva de Fletcher-Peto que muestra la disminución del volumen espiratorio forzado en 1
segundo (FEV1) en fumadores y no fumadores.
Reproducido de BMJ: Parkes G, Greenhalgh T, Griffin M, et al. Effect on quit rate of telling patients their
lung age. BMJ 2008;336:598. Adaptado de BMJ: Fletcher C, Peto R. The natural history of COPD. BMJ
1977;1:1645–1648.

Adaptado de Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update.
Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health
Service, 2008.

IV. FÁRMACOS PARA AYUDAR A DEJAR DE FUMAR. A todos los

fumadores que están intentando dejar de fumar se les debe ofrecer medicación,
siempre y cuando no esté contraindicada. Entre los fármacos de primera línea se
encuentran los productos sustitutivos de la nicotina, bupropion y vareniclina. Su

750
eficacia es moderada en los grandes fumadores (> 10 cigarrillos/día). A los que
fuman poco se les pueden recetar dosis menores de tratamiento sustitutivo de
nicotina (TSN) y a las mujeres embarazadas se les debe animar a dejar el hábito
sin recurrir a la medicación. La medicación de primera elección debe comentarse
con cada paciente y debe recetarse de forma personalizada al mismo tiempo que
se recomiendan modificaciones de conducta. El TSN puede combinarse con
bupropion o vareniclina. En la tabla 45-2 se muestra un resumen general de los
tratamientos farmacológicos.
El TSN está disponible en forma de chicles, inhaladores, pulverizadores
nasales, pastillas y parches. Estos medicamentos están diseñados para reducir el
ansia de nicotina y para mitigar los síntomas de abstinencia al aportar una dosis
mantenida de nicotina. Deben comentarse los costos y los métodos de
administración, ya que esto ayuda al paciente a decidir el producto más
conveniente para él. Entre los efectos secundarios frecuentes se encuentra la
irritación local en la zona de administración, que la mayoría de los pacientes
refieren como leve y que mejora a medida que se prolonga el uso. El TSN no es
un factor de riesgo independiente para episodios cardiovasculares incluso en
pacientes con una enfermedad cardiovascular conocida. Estos medicamentos
deben usarse con precaución en personas que han sufrido recientemente (< 2
semanas) un infarto de miocardio, arritmias graves o angina inestable. La
eficacia del TSN para dejar de fumar cuando se combina con modificaciones de
conducta oscila entre el 19% y el 27%, dependiendo del método de
administración.
El bupropión de liberación mantenida debe empezar a administrarse 2
semanas antes de la fecha elegida para dejar de fumar. La dosis es de 150
mg/día durante 3 días y a continuación 150 mg dos veces al día. Este fármaco
inhibe la recaptación de dopamina y noradrenalina. El bupropión actúa
disminuyendo el ansia de nicotina y alivia los síntomas de abstinencia como
ansiedad, dificultades de concentración y estado de ánimo bajo. Está
contraindicado en pacientes con crisis comiciales o trastornos de la
alimentación. Algunos efectos secundarios frecuentes son sequedad de boca e
insomnio. La eficacia a los 6 meses del bupropión para dejar de fumar cuando
se combina con modificaciones de conducta es del 24%.
La vareniclina debe empezar a administrarse 1 semana antes de la fecha
elegida para dejar de fumar. La dosis es de 0,5 mg durante 3 días, a
continuación 0,5 mg dos veces al día durante 4 días y después 1 mg dos veces al
día. Es un agonista y antagonista parcial del receptor nicotínico y actúa
reduciendo al ansia de nicotina, alivia los síntomas de abstinencia y bloquea los
efectos placenteros del tabaco. La dosis debe reducirse en pacientes con un
aclaramiento de creatinina < 30 ml/min o si presentan efectos secundarios, que
suelen consistir en náusea, estreñimiento o sueños vívidos. En 2009 se exigió
que en su prospecto se colocase un recuadro negro de advertencia, ya que se
habían publicado algunos casos de depresión y de tentativas suicidas en
pacientes tratados con este medicamento. Es importante obtener una anamnesis
de enfermedades psiquiátricas antes de empezar con esta medicación y vigilar la

751
 aparición de cambios del estado de ánimo o de conducta durante el tratamiento.
La eficacia a los 6 meses de la vareniclina para dejar de fumar cuando se
combina con modificación de conducta es del 33%.
V. TABAQUISMO EN PACIENTES ONCOLÓGICOS Y EN
SUPERVIVIENTES DE UN CÁNCER. Muchos pacientes son fumadores de
cigarrillos en el momento en que se les diagnostica un cáncer y siguen fumando
durante el tratamiento y una vez que han sobrevivido a él. Además de la
dependencia a la nicotina, los esfuerzos por dejar el hábito pueden verse
dificultados por la coexistencia de depresión, nihilismo y aumento del estrés
asociado al diagnóstico del cáncer. Es importante aconsejar a este grupo de
pacientes sobre los riesgos que supone seguir fumando. En los pacientes con
cáncer, el consumo de tabaco contribuye a la mortalidad por cualquier causa,
puede disminuir la eficacia de la quimioterapia y puede generar un fenotipo
tumoral más agresivo.
La mortalidad por cualquier causa en los pacientes con cáncer se valoró en el
Surgeon General’s Report de 2014 sobre el tabaco. El riesgo relativo (RR) de
mortalidad por cualquier causa era de 1,22 en los fumadores crónicos y de 1,51
en los que fumaban en la actualidad, comparado con los controles que no habían
fumado nunca. En conjunto, estos estudios demostraron un incremento de la
mortalidad por cualquier causa y en la asociada a cáncer en los pacientes
oncológicos que fumaban, comparado con los que no lo hacían. Se demostró
que existía una relación de dosis-respuesta entre el número de cigarrillos
fumados y la mortalidad asociada a cáncer.
El RR de recurrencia del cáncer primario fue de 1,15 en los fumadores
antiguos y de 1,42 en los que fumaban en la actualidad. También se demostró
que el consumo de tabaco aumenta el riesgo de desarrollar un segundo cáncer
primario asociado al tabaquismo (pulmón, cabeza y cuello, esófago y vejiga
urinaria).
VI. CONCLUSIÓN. Abandonar el hábito de fumar es un objetivo importante para
todos los pacientes y una de las actuaciones más importantes con las que un
médico puede ayudarles. Los datos del Surgeon General’s Report muestran una
relación estrecha entre el consumo mantenido de tabaco y una evolución
desfavorable en pacientes oncológicos y supervivientes de cáncer. El consejo, la
modificación de la conducta y la medicación disponible para tratar la
dependencia del tabaco es eficaz y rentable. A todos los pacientes que fuman se
les debe aconsejar que dejen el hábito y a aquellos dispuestos a intentarlo se les
debe ofrecer medicación. Estos esfuerzos ayudarán a muchos fumadores a lograr
mantener un estado de abstinencia y a mejorar la morbimortalidad asociada al
cáncer.

LECTURAS RECOMENDADAS
Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Pharmacotherapy for smoking cessation: pharmacological principles and
clinical practice. Br J Clin Pharmacol 2014;77:324.
Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, et al. Treating Tobacco Use and Dependence: 2008 Update. Clinical Practice
Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services. Public Health Service, 2008.
Parkes G, Greenhalgh T, Griffin M, et al. Effect on quit rate of telling patients their lung age. BMJ

752
 2008;336:598.
U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking—50 Years of
Progress: A Report of the Surgeon General, 2014. Rockville, MD: Office of the Surgeon General; 2014.
Warren GW, Kasza KA, Reid ME, et al. Smoking at diagnosis and survival in cancer patients. Int J Cancer
2013;132:401.

753
INTRODUCCIÓN
La decisión clínica para ajustar la dosis de la quimioterapia suele basarse en múltiples
factores relacionados con el paciente. Aunque no son los únicos, entre estos factores
se encuentran la edad del paciente, los tratamientos previos, el estado general, las
enfermedades coincidentes, parámetros hematológicos, la función neurológica, y la
alteración de la función hepática, la función renal o ambas.
La excreción renal y la excreción biliar son vías habituales de eliminación de
numerosos quimioterápicos usados con frecuencia. Si alguna de estas vías de
excreción se altera, el riesgo de disminución de la eliminación de algunos
quimioterápicos aumenta. Esta disminución de la eliminación puede manifestarse
como un aumento de los efectos secundarios en el paciente o puede empeorar la
función renal o hepática alterada. Por tanto, ante una función renal o hepática
disminuida, pueden existir recomendaciones para modificar la dosis de algunos
quimioterápicos. Aunque existen algunas recomendaciones bien establecidas, otras no
lo están, y pueden encontrarse variaciones en la bibliografía publicada. Las tablas I-1
y I-2 tratan de servir de directrices para emplear modificaciones de dosis cuando la
función renal o hepática está alterada en el paciente a quien se va a administrar la
quimioterapia. Las recomendaciones que se presentan se basan en la monoterapia y
no contemplan la qumioterapia de combinación. Si el paciente está siendo tratado con
esta última, el médico debe tener en cuenta la posibilidad de efectos aditivos. En las
tablas no se incluyen directrices para dializar quimioterápicos ni sobre las dosis
durante la diálisis. El juicio clínico y la valoración de los pacientes junto con las
modificaciones recomendadas para las dosis deben dictaminar la decisión final para
cualquier modificación de dosis. Las tablas no proporcionan una lista completa de
recomendaciones y se advierte al lector para que acuda siempre a la información
sobre prescripción de cada fármaco antes de tomar cualquier decisión terapéutica o
sobre ajuste de dosis.

754
755
756
757
758
759
Este apéndice, al que puede accederse en la versión electrónica de este libro, es una
recopilación de regímenes quimioterápicos habituales documentados en la
bibliografía y directrices nacionales para el tratamiento de los pacientes con cáncer.
No es una lista completa, y los regímenes están ordenados alfabéticamente por tipo de
cáncer. La elección de estos regímenes quimioterápicos no pretende otorgarles
superioridad ni prioridad sobre otros, sino más bien servir como referencia general y
punto de partida en la toma de decisiones. No se asumirá responsabilidad alguna por
el uso del apéndice ni por errores tipográficos. Se recomienda encarecidamente acudir
a la bibliografía, las directrices de práctica clínica y el prospecto para la información
concerniente a la población de pacientes que participa en estudios clínicos
pertinentes, la confirmación de la dosis, las pautas de administración, la duración del
tratamiento y la necesidad de medicamentos paliativos o complementarios (p. ej.,
factores estimulantes de colonias). Se recomienda también la evaluación de la
bibliografía y los prospectos para acceder a las recomendaciones sobre modificación
de dosis cuando exista insuficiencia hepática o renal y ante los efectos secundarios
relacionados con el tratamiento. Puede que sea necesario alterar el tratamiento,
basándose en el buen juicio clínico, para personalizarlo dependiendo de la respuesta y
la tolerabilidad del paciente.
Para acceder al Apéndice II, por favor, registre su versión electrónica de esta obra,
siguiendo las instrucciones que se encuentran en el interior de la cubierta.

760
Índice alfabético de materias
A
Abiraterona, 212, 213, 419
Ablación
microondas, 30
radiofrecuencia, 30, 188-189, 199
tumoral, 419
ABO, incompatibilidad, 93
ABVD, régimen, 252, 254, 358
Acceso vascular, 33-34
Ácido/s
acetilsalicílico y salicilatos no acetilados, 409
citrato dextrosa (ACD), 11
etilenodiaminotetraacético (EDTA), 11
zoledrónico, 213
Acondicionamiento
intensidad reducida (RIC), 91-92
mieloblástico, 91
Activación metabólica, 1
Actividades instrumentales de la vida diaria, 368, 369
AD, régimen, 316
Adamantinoma, 318
Adenocarcinoma/s, 131
células claras, 249
cervicouterino, 245
gástrico localizado, 176-177
gástrico metastásico, 177-179
seroso papilar de la cavidad peritoneal, 345
Adenopatía axilar aislada, mujeres, 344-345
ADIC, régimen, 316
Adjuvant Navelbine International Trialists Association (ANITA), 136
ADN
alteraciones, tipos, 2-3
análisis de secuencia, 18-20
lesion, causas, 1-2
metilación, 8-9
mitocondrial, 3
papilomavirus humano (VPH), 241
reparación, 3-4

761
 virus, 5
Ado-trastuzumab emtansina, 73
Advanced Palliative Care Certification, 452
Afatinib, 61
Aféresis, 405-406
Agentes con doble objetivo, 81-82
AJCC Cancer Staging Manual 7ª edición, 208
AJCC criterios estadificación TNM, 172, 175
Alemtuzumab, 71-72
Alfafetoproteína, 118, 215, 217
Alimentación enteral, 436
American Academy of Hospice and Palliative Medicine (AAHPM), 452
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), 188
American Board of Medical Specialties (ABMS), 452
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 172, 175, 188, 217, 313, 319, 323
American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), 240
American Society of Clinical Oncology (ASCO), 53, 194
Amiloidosis, 305-306
Analgésico/s
administración raquídea (espinal), 417-418
adyuvantes, 415-416
opiáceos, 415
específicos, 413-415
limitaciones de uso en tratamiento dolor oncológico, 412-413
principios generales de uso, 410-412
raquídeos (espinales), 417
rotación opiáceos, 415
no opioides, 409-410
Análisis
array (chip) de polimorfismos de un solo nucleótico (SNP), 16-17, 19
clases latentes, 104
componentes principales, 104
conglomerados, 104
discriminantes, 104
factores, 104
K vecinos más cercanos, 104
microchips (microarray) basado en el número de copias, 16-17
análisis de chip (array) de SNP, 16-17
hibridación genómica comparativa, 16
perfiles latentes, 104
secuencias de ADN, 18-20
provisionales, 102

762
Ancianos con cáncer, tratamiento
biología, 366
efectos secundarios de quimioterapia, predicción, 368-369
síndromes geriátricos, guía práctica, 368-369
supervivencia, 369
valoración geriátrica exhaustiva, 366-367
tratamiento, 366-369
Anemia, 350
Anestésicos locales, 416
espinales (raquídeos), 418
Angiogénesis, 7-8
Angiografía resonancia magnética (ARM)
carcinoma células renales 198
Angiosarcoma, 312
Ángulo cerebelopontino, 117
Ann Arbor, sistema de estadificación para el linfoma de Hodgkin, 251, 351
Anticonceptivos orales, 145
Anticonvulsivos, 415
Anticuerpo/s
anti-CD30, 254
anti-CTLA-4 (CD152), 81
antimurinos humanos (HAMA), 55
anti-PD-1 (CD279)/PD-L1 (CD274), 81
biespecíficos, 82
Bispecific T cell Engagers (BiTES), 82
monoclonales (Mab), 55-56
conjugados, 73-74
no conjugados, 71-73
Antidepresivos, 415
Antígeno/s
carcinoembrionario (ACE), 189
leucocítico humano (HLA), tipificación, 268
prostático específico (PSA), 206, 211
prueba, 207-208
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 410
Antineoplásicos, 1, 51-53
Antraciclinas liposomales, régimen, 363, 368
Apoptosis, 7
extrínseca, 7
intrínseca, 7
Aprendizaje
estadístico, 104

763
 no supervisado, 104
supervisado, 104
Árbol genealógico, 442
Área
bajo la curva (AUC), 52
superficie corporal (BSA), cálculo, 51-52
ARN interferencia (iRNA), 9
análisis, 21
Aspiración aguja fina (FNA), 22, 132, 324
guiada por ecografía endoscópica (EUS-FNA), 193
Astrocitoma/s, 108-109
pilocíticos, 109-110
Astrocitoma/ganglioglioma infantil
disembrioplásico, 117
ATRA/7 + 3, 271, 273-274
Aumento vertebral, 418
Autoexploración mamaria, 424
Axitinib, 64, 200, 201
carcinoma tiroideo, 337

B
Bacilo Calmette-Guerin (BCG), 203
Baclofeno, 416
Bagging, 104
Banco de esperma, 218
Barrett, esófago, 175
BEACOPP, 253, 358
BEP, régimen, 219, 220
Bevacizumab, 66, 108, 118, 183, 200, 227, 229, 246, 368
Bicalutamida, 211
Bioestadística aplicada a la oncología, 98-104
aprendizaje estadístico, 104
datos, 98-99
establecer inferencias, 101-102
medición con error, 100-101
modelado de relaciones, 103
predicción, 103
probabilidades, 99-100
Biopsia
abierta, 23
aguja gruesa, 23
cerebral, 355

764
 cutánea en sacabocados, 23
escisional (por escisión), 23, 323
ganglio centinela, 324
cáncer de mama, 150-151
estadificación, 24-25
incisional (por incision), 23, 323
saucerización (rebanado), 323
Birt-Hoggs-Dubé, síndrome, 201
Bisfosfonatos, 302, 384, 386, 419
Blinatumomab, 82
Bloqueo
neurolítico
neural, 418-419
plexo celíaco, 418
plexo hipogástrico, 418-419
puntos de control inmunitarios, 81
Bondad de ajuste, 103
Bootstrap, 101, 104
Bortezomib, 75, 299, 368
Bosque aleatorio, 104
Bosutinib, 57, 285-286
BRAF, inhibidores, 325, 328, 330, 336
Braquiterapia, 36, 210, 314-315
vaginal, 234
cáncer endometrial, 234
BRCA1 y BRCA2, genes, 144, 224
Brentuximab vedotina, 73-74, 254
Breslow, grosor, 324
British Medical Research Council (BMRC), 136
Broncoscopia, 336
Burkitt, linfoma, 262
asociado a SIDA, 354-355

C
Cabazitaxel/prednisona, 212
Cabozantinib, 337
Calcitonina, 384
de salmón, 384
Calidad de vida, 207, 212, 213, 214
Calvert, fórmula, 52
Cáncer anal, 186-187
carcinomas asociados al SIDA, 359-360

765
Cancer and Leukemia Group B (CALGB), 170
Cáncer broncopulmonar microcítico (CBPM), 140-143
estudio diagnóstico y estadificación, 141
generalidades, 143
presentación, 140-141
pronóstico, 143
quimioterapia, 141
recidiva, 142-143
seguimiento, 143
tratamiento, 141-143
Cáncer broncopulmonar no microcítico (CBPNM), 133-140
ALK, reordenamientos génicos, 138
estudio diagnóstico y estadificación, 134-135
generalidades, 140
HER2, mutaciones, 139
iniciativas de investigación, 140
KRAS, mutaciones, 139
mutaciones EGFR, 137-138
presentación, 133-134
ROS1, reordenamientos génicos, 138-139
seguimiento, 140
terapia de mantenimiento, 139
tratamiento y pronóstico, 135-140
Cáncer de cabeza y cuello, 120-132
abordaje del paciente, 120
cáncer nasofaringe, 129-131
enfermedad localmente recurrente, 123
enfermedad metastásica, 123-124
generalidades, 120
glándulas salivales, 131
labio y cavidad oral, 125-126
laringe e hipofaringe, 127-129
origen desconocido, tratamiento, 132
orofaringe, 126-127
tratamiento, generalidades, 120-125
tumores nasales y senos paranasales, 132
Cáncer cavidad oral, cribado, 430
Cáncer cervicouterino, 243-246
complicaciones, 245
cribado, 426
estudio diagnóstico y estadificación, 243-244
foco actual, 245-246

766
 generalidades, 243
presentación, 243
seguimiento, 245
tratamiento y pronóstico, 244-245
Cáncer de colon
anatomía patológica y estadificación, 180
factores pronósticos, 180-181
principios quirúrgicos, 180
tratamiento por estadios, 181-184
estadio I (T1-T2, N0 M0), 181
estadio II (T3-T4, N0 M0), 181-182
estadio III (cualquier T, N1-N2, M0), 182
primera línea CCR metastásico, 182-183
segunda línea y siguiente CCR metastásico, 183-184
Cáncer colorrectal (CCR), 179-186. V. también Cáncer de colon; Cáncer rectal
complicaciones, 185
cribado, 185-186, 426-428
epidemiología, 185-186
estudio diagnóstico y estadificación, 180-181
factores de riesgo, 186
fenotipo hipermetilación, 186
inestabilidad cromosómica, 186
inestabilidad microsatélites, 186
no polipósico hereditario (CCRNPH), 186
presentación, 179-180
seguimiento, 185
tratamiento, 181-184
Cáncer endometrial, 232-235
complicaciones, 235
cribado, 430
estadios, 234-235
estudio diagnóstico y estadificación, 233
foco actual, 235
generalidades, 232
presentación, 232
seguimiento, 235
tratamiento y pronóstico, 233-234
Cáncer esofágico, 172-175
complicaciones, 174
epidemiología, 174-175
estadificación, 172
estudio diagnóstico, 172

767
 evolución, 174
hallazgos subjetivos/objetivos, 172
iniciativas de investigación, 175
localizado, tratamiento, 172-174
metastásico, tratamiento, 174
Cáncer gástrico, 175-179
adenocarcinoma gástrico, 176-179
anatomía patológica, 178
áreas de investigación, 179
complicaciones, 178
epidemiología, 178-179
estudio diagnóstico, 175
evolución, 178
hallazgos subjetivos/objetivos, 175
Cáncer glándulas salivales, 131
Cáncer de mama, 144-162
cribado, 146, 424-426
direcciones futuras, 162
epidemiología, 144
estudio diagnóstico y estadificación, 146-148
factores de riesgo, identificables, 144-145
histopatología, 145-146
locorregional recurrente, 157-158
metastásico, 158-162
cirugía, 158
hormonoterapia, 159
metastasis ósea, 162
quimioterapia, 159, 161
radioterapia, 158
presentación, 146
seguimiento, 157
síndrome de dolor posmastectomía, 421
tratamiento y pronóstico, 148-157
cáncer de mama localmente avanzado/inflamatorio (estadio III A, estadio III B,
estadio IIIC), 156-157
locorregional, 157-158
sistémico, 156-157
cáncer invasivo estadio inicial (estadios I y II), 149-157
cirugía, 149-150
endocrinoterapia adyuvante, 151-153
quimioterapia adyuvante, 153-154
quimioterapia neoadyuvante, 156-157

768
 radioterapia adyuvante, 151
secuencia quimioterapia y radioterapia adyuvante, 156
terapia adyuvante dirigida a HER2, 156
terapia con trastuzumab adyuvante, 156
tratamiento sistémico adyuvante, 151
tratamiento sistémico neoadyuvante, 150, 156
carcinoma ductal in situ (CDSI), 148-149
carcinoma lobulillar in situ, 149
Cáncer mucoepidermoide, 131
Cáncer nasofaringe, 129-131
Cáncer oculto, 371-32
Cáncer de origen desconocido, 341-347
estudio diagnóstico, 342
endoscopia, 342
genética, 344
immunohistoquímica, 343
marcadores tumorales, 343-344
microscopía electronica, 343
microscopía óptica, 342
pruebas de imagen, 342
generalidades, 347
presentación, 341-342
tratamiento y pronóstico, 344-346
Cáncer de ovario, 224-229
carcinoma tubárico, 229
células germinales, 229
cribado, 429-430
epitelial, 224-228
tumores del estroma, 229
Cáncer de páncreas, 193-197
direcciones futuras, 196-197
epidemiología, 196
estudio diagnóstico y estadificación, 193
metastásico, 195-196
presentación, 193
tratamiento, 193-196
Cáncer de pene, SIDA, 365
Cáncer de piel
cribado, 430
pacientes con SIDA, 365
Cáncer de próstata, 206-214
complicaciones, 213-214

769
 cirugía, 213
privación hormonal y antiandrógenos, 214
quimioterapia, 214
terapia con bisfosfonato e inhibidor del ligando RANK, 214
cribado, 428-429
estudio diagnóstico y estadificación, 207-209
generalidades, 214
presentación, 206-207
tratamiento, 209-213
enfermedad localizada (T1 to T3 N0 M0), 209-210
enfermedad localmente avanzada (T3 N0), 210-211
enfermedad metastásica, 211-213
Cáncer de pulmón, 133-143
cribado, 428
microcítico (CBPM), 140-143
no microcítico. V. Cáncer broncopulmonar no microcítico (CBPNM)
pacientes con SIDA, 365
tabaquismo, 140, 143
Cáncer rectal, 184
epidemiología, 187
factores de riesgo, 186
inestabilidad cromosómica, 186
microsatélites, inestabilidad, 186
Cáncer renal. V. Carcinoma células renales (CCR)
Cáncer testicular, 215-223
cribado, 430
epidemiología, 223
estudio diagnóstico y estadificación, 215-218
generalidades, 223
no seminoma, 216-217
presentación, 215
tratamiento, 218-223
tumor de células germinales extragonadal, 223
vigilancia, 219
Cáncer, vacunas, 82-83
Cáncer vaginal, 248-249
complicaciones, 249
estudio diagnóstico y estadificación, 248
foco actual, 249
generalidades, 248
presentación, 248
seguimiento, 249

770
 tratamiento y pronóstico, 248-249
Cáncer de vejiga, 189-190, 202-205
cribado, 430
enfermedad con invasion muscular, 203-204
enfermedad metastásica, 204-205
enfermedad sin invasión muscular, 202-203
epidemiología, 205
estudio diagnóstico y estadificación, 189-190
factores de riesgo, 205
generalidades, 205
invasión muscular, 203-204
presentación, 189
seguimiento, 205
tratamiento, 190
Cáncer vulvar, 246-248
complicaciones, 246-247
estudio diagnóstico y estadificación, 246
foco actual, 247-248
generalidades, 246
presentación, 246
seguimiento, 247
tratamiento y pronóstico, 246
Cancerización de campo, 125
Cándida, 95-96
Cannabinoides, 417
Capecitabina, 201, 340
Capecitabina/oxaliplatino, régimen, 182
Carboplatino, cálculo de la dosis, 52
Carboplatino/paclitaxel régimen, 166, 227, 235, 326
Carcinógeno, 322
Carcinoma/s
adenoma ex-pleomorfo, 131
basocelular (CBC), 322-323, 332-333
células acinares, 131
células Merkel (CCM), 333-334
células renales (CCR), 97-201
anatomía patológica, 198
enfermedad localizada y localmente avanzada, 198-199
enfermedad metastásica, 199-201
metástasis solitaria, 199
nefrectomía citorreductora, 199
epidemiología, 201

771
 estudio diagnóstico y estadificación, 198
evaluación de masas renales, 198
factores de riesgo, 201
generalidades, 201
presentación, 197-198
tratamiento adyuvante, 190
tratamiento sistémico, 199-200
CCR avanzado, 199
inmunoterapia, 199-200
terapia dirigida, 200-201
terapias dirigidas a VEGF, 201
ductal in situ (CDIS) 144, 145, 148-149
embrionario, 216
escamoso, 248
cabeza y cuello, 120-132
abordaje del paciente, 120
cáncer nasofaringe, 129-131
enfermedad localmente recurrente, 123
enfermedad metastásica, 123-124
generalidades, 120
glándulas salivales, 131
labio y cavidad oral, 125-126
laringe e hipofaringe, 127-129
origen desconocido, tratamiento cervical, 132
orofaringe, 126-127
tratamiento, generalidades, 120-125
tumores nasales y de senos paranasales, 132
ganglios cervicales, 345-346
linfadenopatía inguinal aislada, 346
piel, 322-323, 330-332
hepatocelular (CHC), 188-189
epidemiología, 189
estudio diagnóstico y estadificación, 188
presentación, 188
tratamiento, 188-189
in situ (CIS), 202, 216
indiferenciados sinunasales (CISN), 132
lobulillar in situ (LCIS), 145, 149
medular tiroideo (CMT), 335, 336
neuroendocrino bajo grado, 346
origen desconocido (COD), 341-347
definido, 341

772
 diagnóstico, 342
estudio diagnóstico, 342-344
generalidades, 347
presentación, 341-342
tratamiento y pronóstico, 344-346
paratiroideo, 337-338
definición, 337
diagnóstico, 338
epidemiología, 337
estudio diagnóstico, 338
presentación, 338
tratamiento, 338
poco diferenciado de distribución en la línea media, hombres, 345
quístico adenoide, 131
tímico, 166
tiroideo, 335-337
anaplásico, 336
anatomía patológica, 336
cribado, 430
diagnóstico, 336
diferenciado, 336
epidemiología, 335
estudio diagnóstico, 336
presentación, 336
tratamiento, 336-337
trompa de Falopio, 229
Carcinomatosis leptomeníngea. V. Metástasis leptomeníngea
Carfilzomib, 75-76, 301
Cariotipo, análisis tradicional, 14-15
Cascada metastásica, 8
Castleman, enfermedad multicéntrica en pacientes con SIDA, 365
Categorización, 101
Catéter/es
arteriales, 33-34
implantables, 33
infusión arteria hepática (HAI), 33-34
Portacath, 33
venoso central, 374
Cateterismo, 33-34
venoso central, 33
catéteres Hickman/catéteres Broviac, 33
catéteres implantables, 33

773
Catumaxomab, 82
CCNU, 109
CDE, régimen, 352
CDKN2A, gen supresor de tumores, 322
Célula/s
avena, 245
citolíticas naturales (NK), 79, 84
dendríticas 79
escamosas atípicas de relevancia indeterminada, 241
Hodgkin y Reed-Sternberg, 250
Hurthle, histopatología, carcinoma tiroideo 335
madre
movilización, 90
sangre periférica
obtención, 90-91
trasplantes, 89-91
presentadoras de antígenos (APC), 79
glandulares atípicas de importancia indeterminada (AGUS), 232
Center to Advance Palliative Care (CAPC), 452
Cetuximab, 61, 122, 123-124, 183, 331
Chemotherapy Risk Assessment for High Age Patients (CRASH), estudio, 369
Child-Pugh, clasificación, 188
CHOP, régimen, 351, 354, 357
Ciclo celular, 7
puntos de control, 7
Ciclofosfamida, 84
Cifoplastia, 418
Cinasa
linfoma anaplásico (ALK), 59
terapia, carcinoma tiroideo, 337
Cirugía
ablativa, modalidades, 29-30
acceso vascular, 33-34
ancianos con cáncer, 367-368
cáncer cabeza y cuello, 121
rescate, 122
carcinoma corticosuprarrenal, 340
carcinoma paratiroideo, 338
carcinoma tiroideo, 336
estadificación, 23-24
irradiación, 49-50
metástasis y enfermedad recurrente, 28-29

774
 paliativa, 28-29
papel del oncólogo, 22
procedimientos diagnósticos, 22-23
radiocirugía estereotáctica, 112
reconstrucción, 29
torácica videoasistida (VATS), carcinoma broncopulmonar no microcítico, 135
urgencias oncológicas, 30-33
Cisplatino, régimen, 203, 245, 337
carcinoma corticosuprarrenal, 340
CECC metastásico, 123
Cisplatino/5-FU (PF), régimen, 122, 123, 128
Cisplatino/etopósido/bleomicina, régimen, 219, 220
Cisplatino/paclitaxel, régimen, 227, 246
Cistectomía radical, 203
Citaféresis, 406
Citarabina, dosis elevadas (HDAC), 272
Citocinas, 80
Citogenética, 14-17, 268
Citología Papanicolaou (Pap), 240
Citomegalovirus (CMV)
infección, 400-401
trasplante células madre, 90, 96
Citotixicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), 55
Clasificación, 104
Clonidina, espinal, 418
CMV, régimen, 203
Coagulación en frío, 242
Coalition of Hospice and Palliative Care, 452
Cociente (ratio) terapéutico, 39
Cockcroft, ecuación, 368
Codeína, 414
CODOX-M/IVAC, régimen, 354-355
Colangiocarcinoma, 190-191
epidemiología, 191
estudio diagnóstico y estadificación, 191
presentación, 190
tratamiento, 191
Colangiopancreatografía
resonancia magnética (CPRM), 189
retrógrada endoscópica (CPRE), 189
Colgajo
dorsal ancho, 150

775
 miocutáneo del recto transversal del abdomen (TRAM), 150
Colinearidad, 103
Colposcopia, 240-241, 246
Complejo principal de histocompatibilidad (MHC), 87-88
Complicaciones autoinmunitarias, 293-294
Compresión medular, 32-33
epidural, 389-390
Condrosarcoma, 318, 321
Confusión, 103
Conizacion con bisturí «frío» (CKC), 242
CONKO-001, 194
Consejero genético, 440
Consejo genético, 440-450
direcciones futuras, 450
evaluación, 440-444
pruebas genéticas, 444, 448-449
seguimiento a largo plazo, 449-450
síndromes de predisposición al cáncer
hereditarios, 444, 445-447
Contaminación bacteriana, 401-402
Conversión génica, 2
Convulsiones, 105
COPE (Creatividad, Optimismo, Planificación e información de Expertos), 454
COPP/ABVD, 253
Coriocarcinoma, 216, 217, 237, 238
Corticoesteroides
aGVHD, 95
sistémicos, 416
tumores SNC, 111
Costa Rica Vaccine Trial, 243
Covariables, elección, 103
Cribado oncológico, 424-430
cervicouterino, 426
colorrectal, 426-428
mama, 424-426
otros cánceres, 430
ovario, 429-430
personas asintomáticas de riesgo promedio, 425
principios generales, 424
próstata, 428-429
pulmón, 428
testicular, 430

776
Crioablación, 199
Crioterapia, 29
áreas hipopigmentadas, 362
cáncer de próstata, 210
carcinoma basocelular (CBC), 332
Criterios de valoración, 98-99
Crizotinib 59-60
Cromatina, modificadores, 9
CTLA-4 (antígeno linfocítico T citotóxico 4), 77-78, 80-81
Cuello uterino
adenocarcinoma, 245
cáncer, pacientes con SIDA, 365
lesiones preinvasivas, 240-243
Cuidados paliativos, 452-457
centro de cuidados paliativos, 456-457
definición, 452
domiciliarios, 454-455
evolución, 452-453
fundamentos, 453
historia, 452-453
integración en la práctica oncológica, 456
primarios y especiales, 456
principios, 453
Cushing, enfermedad, 340
C-VAD (ciclofosfamida, vincristina, daunorrubicina y dexametasona), 302
CVD (ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina), carcinoma corticosuprarrenal, 340
CXCL12, 90
CXCR4, 90

D
Dabrafenib, 68-69, 326, 328
Dacarbazina, 81
Dactinomicina, 239
DA-EPOCH-R, régimen, 354, 355
Dasatinib, 58, 285
Datos perdidos, 99
D-CEP (dexametasona, ciclofosfamida, etopósido y cisplatino), 302
DD-MVAC, régimen, 204
Deleción/es (pérdidas) génicas
cortas, 2
globales, 2
Denosumab, 213, 419

777
Dexametasona, 301
Dexrazoxona, 316
DHAP, régimen, 263
Diagnóstico molecular, 10-21
análisis de secuencia de ADN, 18-20
citogenética, 14-17
hibridación Southern y Northern blot, 17
hibridación tisular in situ, 17
papel, 10-14
aspectos técnicos y diagnósticos de las pruebas, 14
necesidad de muestras, 11-14
perfil de expression génica basado en microarray, 20
reacción en cadena de la polimerasa, 17-18
técnicas emergentes, 20-21
Diagrama/s
cajas, 101
dispersion bivariante, 101
tallos y hojas, 101
Dianas moleculares
ALK de fusión, 59-60
anticuerpos monoclonales (MAb), 55-56
anticuerpos monoclonales conjugados, 73-74
BCR-ABL tirosina-cinasa, inhibición, 56-59
CTLA-4, 77-78,
EGFR, 60-62
HER2, 62-64
inhibición de proteasoma, 75-76
inhibición histona-desacetilasa, 76-77
inhibidor tirosina-cinasa de Bruton, 71
inhibidores de tirosina-cinasa, 54-55
mTOR, 69-71
radioinmunoconjugados, 74-75
receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 60-62
VEGF, 63-67
Dimetil sulfóxido (DMSO), 93
Discrasias células plasmáticas, 298-308
amiloidosis, 305-306
enfermedad por depósito de cadenas pesadas, 308
enfermedad por depósito de cadenas ligeras, 308
gammapatía monoclonal de significado indeterminado, 304
leucemia células plasmáticas, 304
macroglobulinemia de Waldenström, 306-307

778
 mieloma múltiple, 298-304
mieloma quiescente (smoldering), 304
plasmocitomas extramedulares, 304-305
plasmocitomas óseos solitarios, 304
síndrome POEMS, 307
Disección ganglionar
axilar (DGA), 150
ganglionar
pélvica, 203
retroperitoneal, 17, 221
Disfunción eréctil, 206
Distribución previa (probabilidad), 99
Docetaxel, 122, 123, 124, 139, 212
Dolor
escalas de valoración, 407
evaluación exhaustiva, 407
neuropático, invasión tumoral de plexos nerviosos 420
óseo, 419-420
Donante/s
compatibles no emparentados, 86, 272
emparentados haploidénticos, 87
emparentados no compatibles, 87
hermanos compatibles, 86
Dosis densa/dosis intensa, régimen, 380
Doxorrubicina, 201, 203, 236, 316, 337, 340
Doxorrubicina/cisplatino, régimen, 234-235
DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y
etopósido), 302
DuBois y DuBois, fórmula, 52

E
E6, gen, 5
E7, gen, 5
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), estudio clínico, 170, 325
Ecografía hepática, 188, 191
Ecuación lineal-cuadrática, 38
Edema inducido por el tumor, 107
Edmonton Symptom Assessment System (ESAS), 455
Efectos secundarios hematológicos, quimioterapia, 368
Electroporación irreversible, 30
Embolización química transhepática (TACE), 191
ENABLE, modelo, 454

779
Endometrio, enfermedad premaligna, 230-232
Endoscopia, 336, 342
Enfermedad/es
depósito cadenas ligeras (EDCL), 308
depósito cadenas pesadas (EDCP), 308
inflamatoria intestinal, 186
injerto contra huésped (GVHD), 91
aguda (aGVHD), 94-95
asociada a transfusión, 399-400
crónica (cGVHD), 90, 91, 97-98
profilaxis, 94-95
inmunoproliferativa intestino delgado (IPSID), 308
locorregional recurrente
cáncer cabeza y cuello, 123
cirugía, 28-29
resección, 28
premaligna del endometrio, 230-232
complicaciones, 232
estudio diagnóstico y estadificación, 231
foco actual, 232
generalidades, 230
presentación, 231
seguimiento, 232
tratamiento y pronóstico, 231-232
recurrente, 28-29, 228-229
tras tratamiento inicial, 221-223
redidiva, 96
residual minima (ERM), 280
sensibilidad hormonal, 211-212
subclínica, 37-38
trofoblástica gestacional (ETG), 237-239
estudio diagnóstico y estadificación, 238
foco actual, 239
generalidades, 237
presentación, 237-238
seguimiento, 239
tratamiento y pronóstico, 238-239
venooclusiva (EVO) hepática, 96
Enterocolitis neutropénica (tiflitis), 31, 279
Enzalutamida, 212, 213
EP, régimen, 219, 220
Ependimoma, 110

780
Episodios trombóticos arteriales, 185
EPOCH, régimen, ajuste de dosis, 352
EPOCH-R, régimen, 261, 263
EPOCH-RR, régimen, 352
Epstein-Barr virus (VEB), 5, 120, 354
ER-HER2, cáncer de mama, 156
Eritroleucoplasia, 126
Eritropoyetina (EPO), 302, 381-382
endógena (EPO), 381
recombinante (rHuEPO) 381
Erlotinib, 60, 124, 195, 368
Error
aleatorio, 100
sistemático, 100
escBEACOPP, régimen, 253-254
ESHAP, régimen, 263
Esofagogastroduodenoscopia (EGD), 172, 175
Estadificación, 23
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 172, 175, 188, 217, 313, 319, 323
Ann Arbor, sistema para el linfoma de Hodgkin, 251, 351
biopsia de ganglio centinela, 24-25
enfermedad recurrente tras tratamiento inicial, 221
FIGO
cáncer cervicouterino, 243, 244
cáncer endometrial, 233, 236
cáncer ovario, 225, 228
cáncer vaginal, 248
cáncer vulvar, 246
Gleason, puntuación 209
laparoscopia, 24
laparotomía, 24
linfadenectomía, 24
mediastinoscopia, 23-24
sistema TNM (tumor, ganglios, metástasis), 172, 208
Union Internationale Contre Cancer, 188
Estadística «bayesiana», 99
Estesioneuroblastoma, 132
Esteroides, 356
Etopósido/cisplatino, régimen, 219, 220
Etopósido, 340
oral, 363
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), 136, 149,

781
 170, 203, 204
European Study of Pancreatic Cancer (ESPAC), 3, 194
Evaluación geriátrica exhaustiva ancianos con cáncer, 366-367
Everolimus, 69-70
Ewing, sarcoma, 318
Exploración
clínica mamaria (ECM) 424
pélvica, 240

F
FAB, 268
Factor/es
crecimiento
autocrino, 8
derivado de plaquetas (PDGF), 8, 382
endotelial vascular, 8, 63-67, 201
epidérmico (EGF), 8
epitelial vascular, 229
eritroide, 381-382
fibroblastos (FGF), 8
hematopoyéticos, 378-383
direcciones futuras, 383
eritroide, 381-382
mieloide, 378-381
plaquetario y megacariocítico, 382
megacariocíticos, 382
mieloide, 378-381
paracrinos, 8
estimulador colonia de granulocitos (G-CSF), 90, 378-379
estimulador colonia granulocitos-macrófagos (GM-CSF), 90, 379
estimulador colonias granulocitos/macrófagos recombinante (rHuGMCSF), 379
inducible por hipoxia 1 (HIF-1), 8
necrosis tumoral α (TNF-α), 79
Falso positivo/negativo, 102
Farmacogenética, 20
Fentanilo, 413-414
Feocromocitoma, 335, 340
Fertilidad, 218
Filtración glomerular, 52
Filtros vena cava inferior (VCI), 375
Flavivirus, 5
Fludarabina, 84, 295

782
Fluoropirimidinas, 185, 368
5-Fluorouracilo (5-FU), 182, 190, 194-196, 249
carcinoma corticosuprarrenal, 340
CECC metastásico, 123
5-Fluorouracilo/ácido folínico régimen, 181
5-Fluorouracilo/oxaliplatino régimen, 182
Flutamida, 211
FOLFIRI, 182-183
FOLFIRNIOX, 195-196
FOLFOX4, 182
Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), 259
Fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), 118
Fraccionamiento acelerado, 46
Fraccionamiento convencional, 40
Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung, 455

G
Gammagrafía 99mTc-sestamibi, carcinoma paratiroideo, 338
Gammapatía monoclonal de significancia indeterminada (MGUS), 304
Gangliocitomas, 116
Gangliogliomas, 116
Gardasil, 243
GC, régimen, 204
G-CSF endógeno, 378
Gefitinib, 124
Gehan y George, fórmula, 52
Gemcitabina, 123, 194-196, 201, 340
Gemcitabina/docetaxel, régimen, 237
Gemtuzumab/ozogamicina, régimen, 273
Gen/es
cuidadores (caretaker), 6
supresores de tumores (antioncogenes), 5-6
vigilantes (gatekeeper), 6
German Hodgkin Study Group, 252
Germinomas, 119
Ginecomastia, 215
Gini, índice, 104
Gleason, puntuación, 209
Glioblastoma multiforme (GBM), 107-108
Gliomas, 107-110
astrocitomas pilocíticos, 109-110
ependimoma, 110

783
 glioblastoma multiforme, 107-108
oligoastrocitomas, mixtos, 108-109
oligodendrogliomas, 108-109
Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), 328
GM-CSF endógeno, 379
Gonadotropina coriónica humana (HCG), 118, 215, 217, 238
Goserelina, 211
Gráfica
celosía, 101
puntos, 101
Granulocitos, 79
Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR), 195
Gynecology Oncology Group (GOG), 226, 227, 228, 232, 234, 235, 239

H
Health Care Finance Administration, 452
Hematíes, 394-395
lavados 404
Hematuria, 198, 202
Hemoderivados, leucorreducción, 404-405
indicaciones, 398
Hemodiálisis, 302
Hemorragia, 32
Hemostasia, 246
Hepadnavirus, 5
Heparina, 11, 375
HER2, 62-64
Herb-fármaco, interacciones, 437-438
Herpes zóster, 421
Herpesvirus, 5
asociado a sarcoma de Kaposi, 5
humano 8 (VHH-8), 5, 364
Hibridación
genómica comparada (CGH), 16, 323
in situ con fluorescencia (FISH) 93, 323
interfase, 15-16
metafase, 16
multiplex 16
in situ tisular, 17
Hidrocarburos aromáticos policíclicos, 1
Hidrocodona, 414
Hidromorfona, 413

784
Hipercalcemia, 383-386
Hiper-CVAD, régimen, 354
Hiperfraccionamiento, 46
Hiperparatiroidismo, 335
Hiperplasia, 230-231, 241
atípica, 232
simple y compleja, 231
Hipofracionamiento, 40, 46
Hipótesis, 98-99, 100
alternativa, 102
nula, 102
Hirschsprung, enfermedad, 335
Histerectomía, 233
radical, 249
Histiocitoma fibroso maligno (HFM), 311
Histogramas, 101
dosis-volumen, 47
Histona-desacetilasa, inhibición, 76-77
HLA
alelos, 88
compatibilidad de trasplantes de donantes no emparentados, 88-89
tipificación, 87-89
Hormona
estimulante tiroidea (TSH), 337
liberadora de gonadotropina (GnRH) agonistas, 211
luteinizante (LH) 217
Hospice and Palliative Nurses Association (HPNA), 452
Hospitales para enfermos terminales, 452, 456-457
criterios de selección, 456
cuidados con ingreso para descanso del cuidador, 457
cuidados rutinarios domiciliarios, 457
financiación, 456-457
tratamiento de los síntomas con ingreso, 457

I
Ibritumomab tiuxetán, 74
Ibrutinib, 71
ICE, régimen, 263
Idelalisib, 261
Ifosfamida, 123, 237
Ifosfamida/MESNA, régimen, 237
Ifosfamida/MESNA/cisplatino, régimen, 237

785
Imatinib, 57, 284, 288, 368
IMCgp100, 82
I-Metayodobencilguanidina (MIBG), gammagrafía, 339, 340
Imiquimod, 249
Immunohistoquímica, 343
IMPACT B2 Study, 181
Imputación, 99
IMRT rotacional corte a corte, 47
Independiente, 100
Inducción antigénica crónica, 354
Inestabilidad microsatélites, 443, 444
Infecciones oportunistas, profilaxis, 349
Infusión linfocitos de donante (DLI), 83, 94, 96
Inhibidor/es
apoptosis (IAP), 7
recaptación selectiva de serotonina (IRSS), 325
tirosina-cinasa, 54-55
Injerto prendido, 93
Inmunoterapia oncológica, 79-85
criterios de respuesta realacinada con la inmunidad, 85
definición, 79
modalidades terapéuticas, 80-85
sistema inmunitario, 79-80
Inserciones, 2
Insuficiencia renal, ajustes de dosis, 368
Interacción, 103
Interferón
alfa 2a, 80
alfa 2b, 80, 325
alfa n3, 80
alfa, 80, 362-363
beta, 80
gamma, 80
tipo 1, 79
α2b pegilado, 325
Interleucina
12 (IL-12), 79, 80
15 (IL-15), 80, 84
1β (IL-1β), 79
2 (IL-2), 80, 83
21 (IL-21), 80
7 (IL-7), 80, 84

786
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), 136
International Bladder Cancer Group, 203
International Cancer Genome Consortium (ICGC), 9
International Germ Cell Cancer Consensus Group (IGCCCG), sistema de
clasificación, 218, 219, 221
International Mesothelioma Interest Group (IMIG), 168
International Society of Gynecological Pathologists, 231
International Staging System (ISS), 135
International System for Cytogenetic Nomenclature (ISCN), 15
International Union Against Cancer (UICC), 172
Invasión espacio linfovascular, 244
Inversiones, 3
Investigación clínica linfoma no Hodgkiniano (LNH), 265-266
Iones metálicos, 1
Ipilimumab, 77, 81, 325, 326, 327, 330
Ipilimumab/nivoloumab, régimen, 329
Irinotecán, 185, 195
Irradiación
hemoderivados, 404
Irradiación postoperatoria, 49-50

J
Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG), 227

K
Keyes, biopsia en sacabocados, 246
KIT, mutaciones, 330
Klatskin, tumores, 191
Klinefelter (XXY), síndrome, 118

L
Labio y cavidad oral, cáncer, 125-126
pacientes con SIDA 365
Lactatodeshidrogenasa (LDH), 215, 217, 324
Lactógeno placentario humano (HPL), 237
Laparoscopia
cirugía, 28
estadificación, 24
Lapatinib, 62
Laringe e hipofaringe, cáncer, 127-129
Laringoscopia, 336
LCR

787
 citología, 112, 116
PCR para VEB, 356
Legrado endocervical, 241, 243
Leiomiosarcoma (LMS), 235, 311
Lenalidomida, 261, 299, 368
Lesión/es
intraepiteliales escamosas bajo grado (LSIL), 240
intraepiteliales escamosas de alto grado, 240
osteoblásticas (formadoras de hueso), 317
osteolíticas (destrucción ósea), 317
preinvasivas cuello uterino, 240-243
complicaciones, 242
cribado, 240
estudio diagnóstico, 240-242
foco actual, 243
generalidades, 240
presentación, 240
seguimiento, 242-243
terminología, 240
tratamiento y pronóstico, 242
aguda asociada a la transfusión (LPAT), 398-399
LET (transferencia lineal de energía), radiación, 2
Leucemia/s
agudas, 266-281. V. también tipos específicos complicaciones y cuidados
paliativos
acceso intravenoso, 279
factores de crecimiento, 279
infección, 278-279
síndrome de lisis tumoral, 279
transfusiones, 277-278
direcciones futuras, 280-281
epidemiología y factores de riesgo, 280
estudio diagnóstico y estadificación, 267-269
presentación, 266-267
seguimiento, 279
tratamiento y pronóstico, 269-277
afectación SNC, 277
citogenética, 270
linfocítica aguda, 275-277
mielógena aguda, 270-273
promielocítica aguda, 273-275
células plasmáticas, 304

788
 crónicas 282-297. V. también tipos específicos
aguda (LLA) factores de crecimiento mieloides, 380
linfocítica aguda (LLA), 56, 275-277
presentación, 266-267
linfocítica crónica (LLC), 289-297
complicaciones, 293-294
epidemiología, 289
estadificación y pronóstico, 291-293
patogenia, 289-290
diagnóstico, 290-291
tratamiento inicio, 294-297
mielógena acelerada, 288-289
mielógena aguda (LMA), 266, 269, 380
mielógena crónica (LMC), 55, 283-289
epidemiología, 283
evolución natural, 283-284
fase blástica acelerada, 288-289
manifestaciones clínicas y datos de laboratorio, 283
patogenia, 283
tratamiento inhibidores de tirosina-cinasa
bosutinib, 285-286
dasatinib, 285
duración, 287
estudio inicial, 286-287
imatinib, 284
nilotinib, 285
ponatinib, 286
quimioterapia, 287
tratamiento trasplante alogénico de médula ósea 287-288
pacientes con SIDA, 365
promielocítica aguda (LPA), 267
coagulopatía asociada, 273
Leucoplasia, 126
Leucostasis, 266, 390-391
Leuprolida, acetato, 211
Lidocaína 416
Li-Fraumeni, síndrome, 450
Ligandos, 6
Linfadenectomía, 199, 233
estadificación, 24
inguinal aislada, carcinoma escamoso, 346
pélvica, 208, 209-210

789
Linfangiografía, 244
Linfangiosarcomas, 309
Linfedema, 361
Linfocito/s
B, 79-80
T, 80
CD4+ (colaboradores, helper), 80
CD8+ (citotóxicos), 80
depleción (pérdida), 94-95
policlonales, 84
terapias, 83-84
Linfogammagrafía, 324
Linfoma/s
agresivos, 256-266, 261-263
biología molecular, 265
complicaciones, 263-264
epidemiología y factores de riesgo, 265
investigación, focos actuales, 265-266
linfoma células del manto, 262-263
linfoma linfoblástico, 262
linfoma periférico de linfocitos T, 263
neoplasias malignas asociadas al SIDA, 350-354
patogenia, 265
recidiva, 263
seguimiento, 264-265
Burkitt, 262
asociado a SIDA, 354-355
cavidades (PEL) asociado al SIDA, 356-357
células del manto (MCL), 262-263
Hodgkin, 250-255
asociado al SIDA, 357-359
biología molecular, 255
complicaciones, 255
epidemiología y factores de riesgo, 255
esclerosis nodular, 251
estudio diagnóstico y estadificación, 250-251
generalidades, 255
genética, 255
predominio linfocítico (LPHL), 250, 254
tratamiento y pronóstico, 275-277
presentación, 250
regímenes de quimioterapia, 253

790
 seguimiento, 255
tratamiento y pronóstico, 251-255
enfermedad de Hodgkin recurrente, 254-255
linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico, 254
indolentes, 259-261
estadio I o II, 259-260
estadio III o IV, 260
recidiva, 260-261
linfoblástico, 262
no Hodgkinianos (LNH), 256-266
estudio diagnóstico y estadificación, 257-259
presentación, 256-257
tratamiento y pronóstico, 259-263
linfomas agresivos, 261-263
linfomas indolentes, 259-261
primario sistema nervioso central (PCNSL), 114-115
asociado al SIDA, 355-356
asociado al VIH, 115
tratamiento, 115
Liposarcoma, 311
Lisis mediada por complemento, 55
LLA
linfocitos T 276
progenitor linfocitos B, 275-276
Lobulectomía tiroidea homolateral, carcinoma tiroideo, 338
Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST), 240
Lung Cancer Study Group (LCSG), 136
Lynch, síndrome, 186

M
M2 (vincristina, carmustina, ciclofosfamida y melfalán), 302
Macrófagos, 79
Macroglobulinemia de Waldenström, 306-307
MAID, régimen, 316
Marcadores tumorales, 343-344
Masa intracraneal, 105-107
evaluación, 105
presentación, 105
tratamiento, 105, 107
Masaoka, sistema de estadificación del timoma, 165
Masas tras quimioterapia, 221
Mastocitos, 79

791
Mataloproteinasas, inhibidores tisulares de (TIMP), 8
M-BACOD, régimen, 351
MDRD, ecuación, 368
Mediastinoscopia
cáncer no microcítico de pulmón, 134-135
estadificación, 23-24
Medicaid, 456
Medicare Hospice Benefit (MHB), 452, 456, 457
Medicare, 456
Medicare-Certified Agency (MCA), 456
Medicina transfusional, 394-406
aféresis, 405-406
hematíes, 394-395
Medidas información, 103
Medroxiprogesterona, 232
Médula ósea
aspiración y biopsias, 351
fuente de HSC en trasplante, 90
trasplante, 380
Meduloblastoma, 116
MEK, inhibidores, 325, 329
Melanoma/s
cutáneos primarios, 322-324
biopsia, 322-323
dilemas diagnósticos, 323-324
exploración física, 322
histología y clasificación, 323
diseminación superficial, 323
lentiginoso acro (MLA), 323
lentigo maligno (MLM), 323
maligno, 321-330
avanzado, tratamiento, 325-329
consideraciones especiales, 329-330
enfermedad localizada, tratamiento, 324-325
epidemiología, 321
factores de riesgo, 322
generalidades, 321-32, melanomas cutáneos primarios, 322-324
seguimiento, 329
metastásico, 326
mucosas, 330
nodular, 323
ocular, 330

792
 origen desconocido, 329-330
primario, 324
Melfalán, 368
Memantina, régimen, 111
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), modelo, 200
MEN2A, síndrome, 335
MEN2B, síndrome, 335
Meningioma, 113-114
Meningitis
carcinomatosa. V. Metástasis leptomeníngea
linfomatosa, 352-353
Meperidina, 415
MESNA, régimen, 316
Mesotelioma, 167-171
estudio diagnóstico y estadificación, 167-168
generalidades, 171
presentación, 167
pronóstico, 170-171
tratamiento, 168-170
Metaanálisis, 102
Metadona, régimen, 414
Metaloproteinasas de la matriz (MMP), 8
Metástasis
cerebrales, 111-112, 143, 329
cirugía 28-29
distancia, cirugía, 28
leptomeníngea, 112-113
óseas blásticas y PSA elevado, hombres, 345
solitaria, 199
Método/s
«robustos, 103
no paramétricos, 101
semiparamétricos, 101
suavizado, 101
Metotrexato, régimen, 123, 203, 239, 356
Mexiletina, regimen, 416
MGMT, gen, 107
Microarray (microchip) tecnología, análisis secuencia AND, 19
Microscopía
electrónica, 343
óptica, 342
Mieloma

793
 múltiple, 298-304
pacientes con SIDA, 365
quiescente (smoldering), 304
Migración celular, 8
Million Women Study, 145
Mínimos parciales cuadrados, 104
Miocardiopatía, 353
Mitomicina, 203
Mitotano, régimen, 340
MLPA (amplificación de sonda dependiente de ligandos múltiples), 448
Modelado
lineal, 103
no lineal, 103
Modelo/s
jerárquicos, 103
lineal generalizado, 103
mixtos, 103
tiempo hasta el suceso, 103
Modificaciones epigenéticas, análisis, 20
Molécula/s
adhesión intercelular 1 (ICAM-1), 303
adhesión vascular 1 (VCAM-1), 303
Monometil auristatina E (MMAE), 254
«Monte Carlo», simulación, 101

Morfina, 413
MOSAIC, estudio, 181
Mosteller, fórmula, 52
Motilidad celular, 8
MP (melfalán y prednisona), 301
MPR (melfalán, prednisona y lenalidomida), 301
MPT (melfalán, prednisona y talidomida), 301
mTOR, 69-71
Mucositis, 368, 419
Muestra, 99
aleatoria, 99, 103
tamaño, 99
efectivo, 100
Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1), 324
Muscular propia, 202
Mutación/es «pasajeras (passenger)» y «conductoras (driver)», 9
M-VAC, régimen, 204

794
N
Nab-paclitaxel, régimen, 196
Narcóticos, 120
National Comprehensive Cancer Network, 194
National Consensus Project for Quality Palliative Care, 452, 453, 455
National Hospice Organization, 452
National Institutes of Health (NIH), 238
National Marrow Donor Program (NMDP), 89
National Palliative Care Research Center (NPCRC), 452
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), 149
Nefrectomía
citorreductora, 199
radical, 198, 199
Neoplasia/s
cervicouterina, 240-246
lesiones preinvasivas cervicouterinas, 240-243
endocrina múltiple, síndromes, 335
intraepitelial cervicouterina (CIN), 240
1 (CIN 1), 242, 243
2 (CIN 2), 242, 243
3 (CIN 3), 242, 243
intraepitelial testicular (TIN), 216
intraepitelial vaginal (VAIN), 248
malignas asociadas al SIDA, 347-365
carcinomas anales, 359-360
linfoma difuso de células B grandes, 351
linfoma Hodgkin, 357-359
linfoma no Hodgkiniano, 350-354
linfomas cavidades, 356-357
linfomas tipo Burkitt, 354
otras, 364-365
sarcoma de Kaposi, 360-364
malignas endocrinas, 335-341
carcinoma paratiroideo, 337-338
carcinoma tiroideo, 335-337
tumores suprarrenales, 338-341
tímicas epiteliales, 164
trofoblástica gestacional (NTG), 238, 239
uterina, 230-239
cáncer endometrial, 232-235
cuello uterino. V. Neoplasia cervicouterina
enfermedad premaligna del endometrio, 230-232

795
 enfermedad trofoblástica gestacional, 237-239
sarcomas, 235-237
Neumonectomía extrapleural, 168
Neuralgia postherpética, 421-422
establecida, tratamiento, 422
prevención, 421-422
Neurinoma del acústico, 117
Neurocitoma central, 117
Neurofibromatosis
1 (NF1), 110
2 (NF2), 113-114, 117
Neuromodulación por estimulación eléctrica, 418
Neurooncología. V. Sistema nervioso central (SNC), tumores
Neuropatía
periférica inducida por quimioterapia (CIPN), 420-421
radiación, 421
afebril, 380
Neutropenia, 350
febril, 380
Nicotina, terapia de sustitución, 459-461
NIH, sistema de puntuación, 97
Nilotinib, régimen, 58, 285
Nilutamid, 211
Nitrógeno, metabolismo, 434
Nivel de significancia, 102
Nivolumab, régimen, 81, 200
NSABP-07, estudio clínico, 182
NTG metastásica de bajo riesgo, 239
Nutrición parenteral total (NPT), 436-437
Nutrientes, suplementos 437

O
Obinutuzumab, régimen, 72
Objetivos, 98
Obstrucción
biliar, 32
intestinal, 31
Obtener cocientes, 101
Ofatumumab, 72
OFF, régimen, 196
Olaparib, régimen, 229
Oligoastrocitomas mixtos, 108-109

796
Oligodendrogliomas, 108-109
Oncogenes, 6
Oncogénesis molecular, 1-9
ADN alteraciones, 1-3
genes, 5-6
mutaciones, dianas genoma oncológico y medicina personalizada, 9
reguladores epigenéticos, 8-9
vías extracelulares, 7-8
vías intracelulares, 6-7
virus, 4-5
Oncología radioterápica, 35-51
combinación de modalidades terapéuticas, 49-50
objetivos, 37
planificación terapéutica, 46-49
introducción, 46-47
radioterapia modulada por intensidad, 47-48
tridimensional, 47-48
prescripción, bases, 37
principios radiobiológicos, 37-46
control tumoral, probabilidad, 37-38
ecuación lineal-cuadrática, 38
efectos de la radiación sobre tejido normal, 38-40
factores dosis-tiempo, 40, 46
tiempo de tratamiento, control tumoral y morbilidad, 46
seguimiento, 50
tipos de radiación usada, 35-37
Oprelvekina, 382
Orden de no reanimar, 456
Organización Mundial de la Salud (OMS)
escala del tratamiento del dolor, 408, 409
neoplasias tímicas, clasificación, 164
Orofaringe, cáncer, 126-127
Orquiectomía, 217, 219, 220
bilateral, 211
Osteosarcoma, tratamiento, 318, 319-320, 321
Oxaliplatino, 185, 195, 196
Oxaliplatino/5-FU/LCV (FOLFOX4), régimen, 182
Oxicodona, 414
Oxígeno reactivo, especies (ROS), 1
Oximorfona, 414
Oxitocina intravenosa, 238

797
P
p, valor, 102
Paciente ambulatorio, educación e intervenciones de apoyo, 454
Paclitaxel, régimen, 122, 123, 337, 363
Paclitaxel/doxorrubicina/cisplatino, régimen, 235
Paclitaxel/ifosfamida/cisplatino, régimen, 222
Paget, enfermedad del pezón, 145
Panitumumab, 62, 183
Papanicolaou (citología cervicouterina) 240
PAP-GM-CSF (fosfatasa ácida prostáticaestimulador colonias
granulocitos/macrófagos), 83
Papilomavirus, 5
Paracetamol, 410
PARADIGM, estudio clínico, 123
Parámetros, 100
Patrón molecular asociado a patógenos (PAMP), 79
PAX8-PPAR gamma, carcinoma tiroideo, 336
Pazopanib, régimen, 64-65, 200, 201, 337
PCR
cuantitativa. V. PCR en tiempo real
específica, metilación 18
multiplex, 18
tiempo real, 18
transcriptasa inversa (RT-PCR) 18
PCV, régimen, 109
PD-1 (muerte programada 1), 80-81
Pemetrexed, 123
Perfil expression génica basado en microarray, 20
Perforación intestinal, 30-31
Permutación, pruebas, 101
Pertuzumab, 63
Pexa-Vec (JX-594), 84
Plaquetas
dosis, 403
no respuesta, 403-404
Plasmaféresis, 405-406
Plasmocitoma
extramedular, 304-305
óseo solitario, 304
Plerixafor, 90
Pleurectomía con decorticación, 168
Pleurodesis, 168

798
Población diana (objetivo), 99
Poder (potencia) del estudio, 102
POEMS, síndrome, 307
Poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), 229
Poliomavirus, 5
células de Merkel, 5, 333
Pomalidomida, régimen, 301
Ponatinib, régimen, 58-59, 286
Prednisona, régimen, 212
Preoperative Assessment of Cancer in the Elderly (PACE), 368
Preparaciones recombinantes (rHuG-CSF), 378
Probabilidad, 99
pruebas, 103
punción, 99
Procarbazina, 109
Procedimiento/s
escisión con asa electroquirúrgica (LEEP), 242
diagnósticos, 22
biopsia abierta, 23
biopsia aguja gruesa, 23
biopsia cutánea en sacabocados, 23
citología por aspiración con aguja fina (FNA), 22
Proctosigmoidoscopia, 359
Propagación de señales, 7
Prostatectomía radical, 207, 209
laparoscópica (PRL), 209
retropúbica, 209
Proteasas, 8
Proteasoma, inhibición, 75-76
Proteínas
redirigidas de doble afinidad (DART), 82
relacionada con mesotelina sérica (SMRP), 168
Proteómica, 21
Protooncogenes, 6
Prueba/s
bilateral o de dos colas, 102
genéticas, sueceptibilidad oncológica, 444, 448-449
múltiples efectos 102
una cola, 102
Pseudoprogresión, 108
PT, régimen, 235
Punción lumbar 351

799
Punción transesofágica (PTE), 124
Puntos de influencia, 103
Púrpura postransfusional, 400

Q
Quality Assurance Committee, 50-51
QUantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC), 40
QUASAR, estudio, 181
Queratosis actínica, 331
Quimiorradioterapia (QRT), 121
cáncer de cabeza y cuello, 121-123
concomitante 381
neoadyuvante, 247
Quimioterapia, 195, 213, 234
adyuvante, 50
sarcoma óseo, 203-204, 320
sarcoma tejidos blandos, 314
seminoma testicular, 219
ajuste de dosis, 463-468
insuficiencia hepática, 466-468
insuficiencia renal, 464-465
ancianos con cáncer, 367-368
cáncer cabeza y cuello 121-123, 124-125
cáncer cervicouterino, 245
cáncer de próstata metastásico, 212
cáncer endometrial, 234
carcinoma tímico, 170
citotóxica, 189
cálculo de dosis 51-53
amputados, 52
ancianos, 53
disfunción hepática, 53
disfunción renal, 53
fórmulas, 52
manipulación, 52
pacientes obesos, 52-53
cáncer endometrial, 234, 236
consideraciones especiales, 1-53
efectos secundarios en ancianos, predicción, 368-369
enfermedad trofoblástica gestacional, 239
inducción, cáncer escamoso de cabeza y cuello, 122-123
intratecal, 353, 355

800
 irradiación, 50
linfocitotóxica, 353
metástasis cerebrales, 112
neoadyuvante, 50, 203, 320
primaria, 50
regímenes, seleccionados, 469
rescate (último recurso), 353, 358
tumores SNC, linfoma primario del SNC, 114

R
Rabdomiosarcoma/s, 249, 312
embrionario, 217
Radiación
efectos secundarios agudos, 124
ionizante, 2
ultravioleta (UV), 1-2
Radiocirugía estereotáctica, 48, 112
Radiografía tórax, 134, 221
Radioinmunoconjugados, 74-75
Radioisótopos, 420
Radioterapia (RT), 193, 210, 245
adyuvante sarcoma tejidos blandos, 314, 315
ancianos con cáncer, 368
cáncer no microcítico de pulmón, 135-136
cáncer testicular, 219
carcinoma tímico, 168
carcinoma corticosuprarrenal, 340-341
conformada tridimensional (3D-CRT), 36, 47-48
estereotáctica, 46, 48-49, 189
externa, 204, 210, 337, 420
ganglios afectados, 252
guiada por imagen (IGRT), 46, 48-49
holocraneal (todo el cerebro), 111, 262, 356
intensidad modulada (IMRT), 36, 47-48, 210
intersticial con implantes (braquiterapia), 210
linfoma primario del sistema nervioso central, 115
metástasis leptomeníngeas, 113
neoadyuvante, 314, 315
pélvica externa, 234
postoperatoria, 136
preoperatoria, 49
sarcoma óseo, 320

801
Raf tirosina-cinasa, inhibición, 67-69
Raíz del error cuadrático medio (RMSE), 103
RANKL (ligando de receptor activador de factor nuclear κβ), 303
RAS, mutaciones, carcinoma tiroideo, 336
R-CHOP, régimen, 260, 352
R-CVP, régimen, 260
Reacción/es
en cadena de la polimerasa (PCR), 17-18
químicas espontáneas, 1
transfusional alérgica no hemolítica (NHATR), 396-397
transfusional hemolítica aguda, 397
transfusional hemolítica retardada, 397-398
transfusionales no hemolíticas asociadas a fiebre (NHFTR), 396
Receptor/es, 6
antígeno quimérico (CAR), 84
factor de crecimiento epidérmico (EGFR), 229
dirigidos, 60-62
expresión en CECC, 120
inhibidores de tirosina-cinasa, 124
gen 1 inducible por ácido retinoico 1 (RIG-1), 79
lectina tipo C, 79
linfocitos T (TCR), 80
reconocimiento de patrones (PRR), 79
tipo NOD (NLR), 79
tipo Toll (TLR), 79
Recombinación
desigual homóloga, 2
ilegítima, 3
no homóloga, 2
Reconstrucción
functional y estética, 29
mamaria, técnicas, 150
Región
crítica, 102
determinantes de complementariedad (CDR), 55
Regorafenib, régimen, 67-68
Regresión, 104
adaptativa multivariada por tramos (MARS), 101
lineal, 104
logística, 104
Reguladores epigenéticos, 8-9
Relajantes musculares, 416

802
Remuestreo, 101
Reparación
acoplada a la transcripción, 3
daño subletal, 38
defectuosa de la lesión de ADN, 4
defectuosa de roturas bicatenarias y enlaces cruzados, 4
desemparejamientos (MMR), 3
directa, 3
escisión (rotura) de bases (BER), 3
recombinante, 4
rotura nucleótidos (NER), 3
Replicación, 100
técnica, 100
intercalar, 319
Resección
osteoarticular 319
primaria
enfermedad locorregional recurrente, 28
extensión, 27
principios, 25
tratamiento neoadyuvante previo, 27
transuretral de tumor vesical (TURBT), 202
Residuos, 103
gráficos, 103
Resonancia magnética (RM), 188, 189
cáncer cervicouterino, 244
cáncer de próstata, 208
cáncer pulmón no microcítico, 134
cáncer testicular, 216
carcinoma de células renales, 198
ependimoma, 110
glioblastoma multiforme, 107
meduloblastoma, 116
melanoma maligno, 324
meningioma, 113
metástasis cerebrales, 111
metástasis leptomeníngeas, 112-113
sarcoma óseo, 317
sarcoma tejidos blandos, 310
schwanomas, 117
tumores SNC, 107
Retinoblastoma (RB1) producto del gen, 5

803
Retinoide, diferenciación celular, 364
RET-PTC reordenamientos, carcinoma tiroideo, 336
Retrovirus, 5
Rh inmunoglobulina (RhoGAM), 238
Richter, síndrome, 293
Rituximab, 72-73, 115, 260, 357
Robert Wood Johnson Foundation, 452
Romidepsina, 76-77
Romiplostim, 382

S
Sangre
del cordón umbilical, fuente de HSC en trasplante, 91
oculta en heces, pruebas (FOBT), 186
Sarcoma/s, 235-237, 309-321
abordaje del paciente, 309
angiosarcoma, 312
biología molecular, 309-310
condrosarcoma, 318, 321
direcciones futuras, 321
epidemiología, 309
estroma endometrial, 235
estudio diagnóstico y estadificación, 236
Ewing, 318
tratamiento, 320
extremidades, 310, 312, 314-315
factores de riesgo, 309
foco actual, 237
generalidades, 235
Kaposi, 311-312, 360-364
asociado al SIDA, 360-364
facial, 360
ganglionar, 361
gastrointestinal, 361
genital, 361
oral, 361
pulmonar, 361
sarcoma tejidos blandos, 311-312
leiomiosarcoma, 235, 311
lingangiosarcomas, 309
liposarcoma, 311
óseo, 317-321

804
 anatomía patológica, 318
condrosarcoma, tratamiento, 321
datos de laboratorio, 318
direcciones futuras, 321
enfermedad metastásica, tratamiento, 320
estadificación, 318
evolución, 317
exploración física, 317
imágenes radiológicas, 317-318
osteosarcoma, tratamiento, 319-320, 321
sarcoma de Ewing, tratamiento, 320
terapia local, principios generales, 318-319
tratamiento, 318-321
pleomorfo indiferenciado. V. Histiocitoma fibroso maligno (HFM)
presentación, 236
rabdomiosarcomas, 249, 312
retroperitoneal, 310, 315
sinovial, 312
tejidos blandos
anamnesis, 310
diagnóstico, 310-312
anatomía patológica, 311-312
estadificación, 312
imágenes radiológicas, 310-311
exploración física, 310
generalidades, 310
sarcoma de Kaposi, 311-312
terapia dirigida al estadio, enfoque, 312-316
tratamiento y pronóstico, 236-237
viscerales, 310, 315-316
Schistosoma haematobium, 205
Schwanomas, 117-118
vestibulares 117-118
Secuenciación de nueva generación (NGS), 9, 19-20
Seguimiento largo plazo, consejo genético, 449-450
Selumetinib, 330
Seminoma testicular, 216, 218-220
pacientes con SIDA, 365
Serie de entrenamiento, 103
Sesgo, definido, 99
Síndrome/s
ácido retinoico, 274-275

805
 dolor neuropático relacionaco con el tratamiento del tumor, 420-421
dolor posmastectomía, 421
dolor posquirúrgico, 421
dolor postoracotomía, 421
dolor tras disección radical cervical, 421
geriátricos, intervenciones, 369
lisis tumoral (SLT), 267, 279, 386-387
mielodisplásicos, 380
paraneoplásicos, 124, 141
predisposición oncológica hereditarios consejo genético, 444, 445-447
secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), 124, 387-389
toxicidad por opiáceos (STO), 422
vena cava superior (VCS), 32, 140-141, 392-393
Síntesis por encima de la lesión, 4
Sipuleucel-T, 83, 212
Sistema nervioso central (SNC)
directrices terapéuticas cirugía
radiocirugía estereotáctica, 112
directrices terapéuticas
corticoesteroides, 111
quimioterapia, 112
radiación craneal total, 111
imágenes radiológicas, 116
meningioma, 113-114
metástasis cerebrales, 111-112
metástasis leptomeníngeas, 112-113
pacientes con SIDA, 365
schwanomas vestibulares, 117-118
tumores, 114-115. V. también Gliomas; Linfoma primario del sistema nervioso
central (PCNSL)
Sistema/s
adaptativo, 79-80
inmunitario, 79-80
innato, 79
Sobrecarga de volumen, 399
Sonda/s
alimentación, externa, 34
gastrostomía, 34
yeyunostomía (sondas J), 34
Soporte nutricional, 432-438
intervenciones y terapia nutricional, 434
alimentación enteral, 436

806
 aporte calórico, 435
metabolismo nitrógeno, 434
nutrición oral, 435
nutrición parenteral total (NPT), 436-437
suplementos dietéticos, 435-436
pacientes con riesgo nutricional, 432
valoración nutricional, 432-434
anamnesis y exploración, 432
función inmunitaria, 433-434
proteínas, 433
valoración antropométrica, 432-433
valoración global subjetiva, 434
Sorafenib, 67, 112, 200, 201, 368
Southern blot, hibridación, 7
Southwest Oncology Group (SWOG), 203
Stanford V, régimen, 358
Stauffer, síndrome, 197
Sunitinib, 65, 200, 201, 337
Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER), 321, 322
Sustitución de un solo par de bases, 2
Sustituto, 99

T
Tabaquismo
abandono
asesoramiento/modificación conducta, 458-459
directrices prácticas, 458
medicamentos de ayuda, 459-461
cáncer pulmonar, 140, 143
cáncer renal, 201
cáncer vejiga, 205
pacientes con cáncer y supervivientes, 461
Tacto rectal, 207
Talidomida, 299, 362
Talimogene laherparepvec (T-VEC), 85
Tamaño muestral eficaz, 100
TAP, régimen, 235
Tapentadol, 415
Taponamiento
cardíaco, 391-392
pericárdico, 32
TAX 324, estudio clínico, 122

807
Taxanos, 122
Telómeros, metabolismo, 7
Temozolomida, 108, 109
Temsirolimus, 70
Terapia/s
antirretroviral de gran actividad (HAART) 115, 348-349, 357, 362
adyuvante con radiación postoperatoria (POART) cáncer escamoso de cabeza y
cuello, 121
adyuvante radiación postoperatoria y quimioterapia coincidente (POACRT) cáncer
escamoso de cabeza y cuello, 121
basadas en anticuerpos, 80-82
celulares adoptivas, 83-84
complementarias y alternativas, 417
conductistas cognitivas (TCC), 417
física y ocupacional, 417
hormonal, carcinoma tiroideo, 337
plasma, 402
privación androgénica (ADT), 206, 211
vírica oncolítica, 84-85
Teratomas, 217, 221
The Cancer Genome Project (TCGA), 9
Therapy Oncology Group (RTOG), estudio, 194
Tiflitis (enterocolitis neutropénica), 31, 279
Timoma, 163-166
carcinoma tímico, 166
estudio diagnóstico y estadificación, 163-164
generalidades, 166
Masaoka, sistema de estadificación, 165
terapia dirigida, 166
tratamiento y pronóstico, 165-166
TIP, régimen, 220, 222
Tiroglobulina recombinante, 336
Tiroidectomía
profiláctica, síndrome MEN2A/MEN2B, 335
total, carcinoma tiroideo, 336
Tirosina-cinasa
BCR-ABL inhibición, 56-59, 284
Bruton, inhibidor, 71
inhibidores, 54-55
no receptores, 54
receptores, 54
Tizanidina, 416

808
TNM (tumor, ganglios, metástasis), sistema de estadificación, 172, 208, 217
Tomografía computarizada (TC)
cáncer cervicouterino, 244
cáncer de próstata, 208
cáncer esofágico, 172
cáncer testicular, 216, 221
carcinoma broncopulmonar no microcítico, 134
carcinoma corticosuprarrenal, 339
carcinoma tiroideo, 336
carcinoma células renales, 198
enfermedad trofoblástica gestacional, 238
linfoma de Hodgkin, 250, 252
melanoma maligno, 324
metástasis cerebrales, 111
sarcoma óseo, 317
sarcoma tejidos blandos, 310
schwanomas, 117
Tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), 355
Tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET), 220-223
cáncer cervicouterino, 244
cáncer esofágico, 172
cáncer testicular, 220
carcinoma células renales, 198
carcinoma corticosuprarrenal, 339
carcinoma tiroideo, 336
linfoma de Hodgkin, 250, 252
sarcoma tejidos blandos, 310
tumores SNC, pacientes con SIDA, 355
VIH, 351
Topotecán/paclitaxel, régimen, 246
TPF, régimen, 122-123
TPO endógena, 382
Tramadol, 415
Trametinib, 69, 326, 328
Transducción de señales, 6
Transformación, 100-101
Transfusión, umbrales, 402-403
Trasplante
alogénico células hematopoyéticas (alo-HCT), 86-87
alogénico médula ósea, 288
autólogo células madre, 86, 353

809
 células hematopoyéticas (HCT), 86-98, 254
acondicionamiento, 1-92
atención postrasplante, complicaciones, 93-98
fuentes de células madre hematopoyéticas, 90-91
infusiones, células madre, 93
patientes, selección, 87
selección de donante 87-90
tipos, 86-87
singénico, 86
Trastuzumab, 63
Tratamiento
conservador de la mama (TCM), 149
dolor, 407-423
analgésicos sistémicos, 408-417
adyuvantes, 415-416
antiinflamatorios no esteroideos, 410
no opiáceos, 409-410
opiáceos, 410-415
barreras, 408
dolor intenso, técnicas intervencionistas, 417-418
administración espinal de analgésicos, 417-418
aumento vertebral, 418
bloqueo neural neurolítico, 418-419
neuromodulación por estimulación eléctrica, 418
vertebroplastia y cifoplastia, 418
dolor oncológico resistente, técnicas especiales de tratamiento, 417-419
evaluación exhaustiva del dolor, 407
síndromes de dolor específicos, 419-422
dolor neuropático, invasión tumoral de plexos nerviosos, 420
dolor óseo, 419-420
incumplimiento, 422-423
mucositis, 419
neuralgia postherpética, 421-422
síndrome de toxicidad de opiáceos, 422
síndromes dolor neuropático relacionados con el tratamiento, 420-421
síntomas paciente ingresado, 457
sintomático, metástasis leptomeníngeas, 112
sistémico
ancianos con cáncer, 368
carcinoma corticosuprarrenal, 340
carcinoma paratiroideo, 338
carcinoma tiroideo, 337

810
 transfusional, 394-406
complicaciones, 396-400
consideraciones generales, 395-396
hemoderivados, 404-405
infecciones, 400-402
prácticas para la transfusion de plaquetas, 402-403
refractariedad a las plaquetas, 403-404
soporte en HCT, 93
tratamiento con plasma, 402
Tremelimumab, 81
Trimetoprima-sulfametoxazol, 108
Trióxido de arsénico, 274
Trombocitopenia, 350
Tromboembolia venosa (TEV), 370-377
anticoagulación en pacientes oncológicos a largo plazo, 376
cáncer oculto, 371-372
catéteres venosos centrales, 374
diagnóstico, 373
filtros de vena cava inferior, 375
fisiopatología, 370-371
heparina, 375
prevención en pacientes oncológicos, 372-373
tratamiento trombolítico, 375
Trombopoyetina (TPO), 382
recombinante (rHuTPO), 382
Trombosis venosa profunda (TVP) 206
Trombosis. V. Tromboembolia venosa (TEV)
Tumor/es
células de Leydig, 217
células germinales, 118-119
extragonadales 216, 223
testicular, 215-223
células pequeñas redondas azules, 318
células Sertoli, 217
cerebrales. V. Sistema nervioso central (SNC), tumores
clínicamente palpables 38
embrionarios, 115-116
estroma gastrointestinal (GIST), 312
tratamiento, 315-316
fungoides, 124
microscópico, 38
músculo liso de potencial maligno dudoso (STUMP), 235

811
 nariz y senos paranasales, 132
neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET) 115
neuroepiteliales disembrioplásicos, 117
neuronales, 16-117
óseo células gigantes, 318
parénquima pineal, 119
región pineal, 118-119
saco vitelino, 216
seno endodérmico, 249
suparrenales, 338-341
definición, 338
diagnóstico, 338
epidemiología, 338
estudio diagnóstico, 339
presentación, 339
tratamiento, 339-341
testicular oculto, carcinoma de origen desconocido, 217

U
Union Internationale Contre Cancer (UICC), 188
United Kingdom RAPID, estudio, 252
United Network for Organ Sharing (UNOS), 188
United States Adopted Names (USAN) Council, 55
Urgencias
hematológicas, 390-391
oncológicas, 383-393
cardíacas, 391-393
síndrome vena cava superior, 392-393
taponamiento cardíaco, 391-392
hematológicas, leucostasis, 390-391
intervención quirúrgica, 30-33
compresión medular, 32-33
enterocolitis neutropénica (tiflitis), 31
hemorragia, 32
obstrucción biliar, 32
obstrucción intestinal, 931
perforación intestinal, 30-31
síndrome vena cava superior, 32
taponamiento pericárdico, 32
metabólicas, 383-389
hipercalcemia, 383-386
síndrome de lisis tumoral, 386-387

812
 síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, 387-389
neurológicas, compresión médula espinal, 389-390

V
Vacunas profilácticas para el cáncer, 82-83
VAD (vincristina, doxorrubicina y dexametasona), 301
Vaginectomía, 249
Validación cruzada, 104
K veces, 103
Valoración subjetiva global (SGA), 434
Van Nuys, índice pronóstico modificado (VPNI), 148
Vandetanib, 337
Vareniclina, abandono del tabaquismo, 461
Variabilidad biológica, 100
Variables aleatorias, 100
continuas, 100
discretas, 100
VCD (bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona), 299
VeIP, régimen, 220, 222
Vemurafenib, 68, 326, 327-328
Ventriculografía isotópica (MUGA), 268
Vertebroplastia, 418
Veterans Administration (VA) Larynx Trial, 128
VHB, antígeno de superficie (HBsAg), 82
VHH-8, 364
ViewRay, sistema, 35
Vigilancia
activa, 210
médica, consejo genético, 449-450
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), 268, 347-365, 400
anemia, evaluación, 349-350
estudios diagnósticos para infección por el VIH, 348
incidencia, 347-348
infecciones oportunistas, profilaxis, 349
leucemia aguda, 268
linfoma de Hodgkin, 250
linfoma no Hodgkiniano, 257, 263
linfoma primario del sistema nervioso central, 114-115
neoplasias malignas asociadas al SIDA, 64-365
neutropenia, evaluación, 50
sarcoma de Kaposi, 309, 312
terapia antirretroviral de gran actividad, 348-349

813
 transfusiones, adquiridas, 399-400
trombocitopenia, evaluación, 50
Vinblastina, 203
Vinblastina/ifosfamida/cisplatino, 220, 222
Vincristina, 109
Vinorelbina, 363
VIP, régimen, 220
Virus
ARN, 4
asociados a neoplasias malignas, 4
ADN, 5
ARN, 4
Epstein-Barr (VEB), 5, 120, 354
hepatitis B (VHB), 5, 82
herpes simple (VHS), 95-96
Nilo occidental, infección, 400
papiloma humano (VPH), 5, 83, 120, 240, 243
varicela-zóster (VVZ), 96
Vismodegib, 332-333
VMP (bortezomib, melfalán, prednisona), 301
Volumen diana
clínico (CTV), 46-47
planificado (PTV), 46-47
Von Hippel-Lindau (VHL), gen, 198
Vorinostat, 77
VRD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona), 299
Vulvectomía radical con linfadenectomía inguinofemoral, 246

W
Women’s Health Initiative, estudio, 145

X
Xerostomía, 124

Y
Yodo radioactivo (RAI), 336-337

Z
Ziv-aflibercept, 66-67

814
Índice
Titlepage 2
Copyright 3
Dedication 5
Prefacio 6
Prefacio a la primera edición 7
Agradecimientos 8
Índice de capítulos 10
1 Biología del cáncer: principios básicos de la oncogénesis
14
molecular
2 Diagnóstico molecular 30
3 Principios y práctica quirúrgica en el tratamiento oncológico 47
4 Principios y práctica de la oncología radioterápica 69
5 Principios del tratamiento oncológico sistémico: quimioterapia
90
con citostáticos
6 Principios del tratamiento oncológico sistémico: tratamiento
94
dirigido contra dianas moleculares
7 Inmunoterapia oncológica 134
8 Principios del trasplante de células hematopoyéticas 146
9 Bioestadística aplicada a la oncología 166
10 Neurooncología 177
11 Cáncer de cabeza y cuello 200
12 Cáncer de pulmón 223
13 Cáncer de mama 242
14 Timoma y mesotelioma 273
15 Cáncer esofágico y gástrico 287
16 Cáncer colorrectal 300
17 Carcinomas hepatobiliares 315
18 Cáncer de páncreas 323
19 Cáncer renal 330
20 Cáncer de vejiga 338
21 Cáncer de próstata 345

815
22 Cáncer testicular y tumores de células germinales 361
23 Cáncer de ovario 374
24 Cáncer uterino, cervicouterino, vulvar y vaginal 385
25 Linfoma de Hodgkin 415
26 Linfoma no Hodgkiniano 426
27 Leucemias agudas 443
28 Leucemias crónicas 468
29 Discrasias de células plasmáticas 493
30 Sarcoma 512
31 Melanoma maligno y cáncer de piel de tipo no melanoma 532
32 Neoplasias malignas endocrinas 554
33 Cáncer de origen desconocido 565
34 Neoplasias malignas asociadas al SIDA 574
35 Tratamiento del anciano con cáncer 605
36 Cáncer y trombosis 611
37 Uso de factores de crecimiento en oncología 624
38 Urgencias oncológicas 633
39 Medicina transfusional 650
40 Tratamiento del dolor 671
41 Cribado oncológico 697
42 Soporte nutricional 711
43 Consejo genético en oncología 723
44 Cuidados paliativos en oncología 737
45 Abandono del tabaquismo y asesoramiento 748
Apéndice I: Ajustes de las dosis de los quimioterápicos de uso
754
habitual en la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal
Apéndice II: Algunas pautas de quimioterapia 760
Índice alfabético de materias 761

816