Farmacocinetica II

UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLÁS DE HIDALGO
FACULTAD DE QUÍMICO FARMACOBIOLOGÍA
FARMACIA II:
Farmacología General.
II. FARMACOCINÉTICA.
Profesor:
QFB. José Jesús Villagómez Rangel.
7º semestre.
Secciones: 02, 07 y 08
Ciclo escolar: 2021-2022.
4. Distribución.
Distribución
La distribución estudia el transporte del fármaco dentro del
compartimento sanguíneo y su posterior penetración en tejidos.
Tras la absorción o aplicación en circulación, las moléculas del

fármaco se distribuyen en plasma y líquido intracelular
(eritrocitos), y la cinética dependerá de las propiedades
fisicoquímicas del fármaco y características intrínsecas del
organismo (pH, enzimas, velocidad metabólica, etc.).
Los fármacos viajan a través del plasma de manera libre, por

fijación a proteínas plasmáticas o incorporados en células
(principalmente eritrocitos). Posteriormente, se distribuye a
través de la circulación y llega a órganos con mayor aporte
sanguíneo.
(Viruete, 2015) (Lorenzo et al., 2018)

Distribución
Hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran irrigación sanguínea
reciben la mayor parte del fármaco, y de manera más lenta, músculos,
vísceras, piel y grasa.
Mecanismo de inactivación parcial o defensa farmacocinética.

Medio temporal de bioacumulación del fármaco.
La distribución es un sistema en equilibrio, aunque no se alcanza nunca, ya

que antes de que el fármaco llegue a todos los compartimientos corporales a
la misma concentración, inicia la eliminación renal y respiratoria.
El paso a tejidos y su fijación a receptores no es uniforme, por diversas

características (fármaco y organismo).
(Viruete, 2015) (Villanueva, 2005)

Distribución
Las propiedades que rigen a la distribución y
fijación del fármaco son:
Fármaco libre § Coeficiente de bipartición lípido-agua.

§ Unión a proteínas.
§ Reacción química.
§ Grado de ionización.
Fármaco ligado En la sangre, el fármaco se divide en fármaco

libre y fármaco ligado.
(Villanueva, 2005)
Fármaco libre
Conserva su capacidad farmacodinámica:

Es biológica o farmacológicamente activo.
Conserva su capacidad farmacocinética:
Se puede absorber, distribuir, biotransformar o eliminar.
Conserva sus características fisicoquímicas.
A mayor concentración de fármaco libre, mayor efecto terapéutico o

farmacológico, y por consecuencia, mayor toxicidad.
(Villanueva, 2005)
Fármaco ligado
Pierde temporalmente su capacidad farmacodinámica:

No es biológica ni farmacológicamente activo.
Pierde temporalmente su capacidad farmacocinética:
No se absorbe, distribuye, biotransforma ni elimina.
Cambian temporalmente características fisicoquímicas.
La unión fármaco-proteína es reversible.
Cuando la fracción libre desaparece, la fracción ligada cede fármaco,

manteniéndose el equilibrio..
(Villanueva, 2005)
Albúmina
La albúmina es la proteína más abundante en
plasrna sanguíneo, con rnayor superficie y capacidad
para fijar sustancias exógenas. Interacciona con
cationes, aniones, ácidos y bases. Figura 38.
Estructura
tridemensional de la
albúmina
https://www.lifeder.c
om/wp-
content/uploads/201
8/02/Albumina2005-
1-554x420.png
La albúmina posee hasta 4 sitios diferentes

para unión de fármacos. Ácidos débiles se
unen casi exclusivamente a albúmina y
pueden hacerlo en 2 sitios independientes.
Figura 39. Funciones del hígado
https://www.researchgate.net/profile/Nicolas-
Ottone/publication/323020698/figure/fig1/AS:607100963151872@1521755
557851/Esquema-de-la-fisiologia-del-higado.png
(Lorenzo et al., 2018)
Tabla 1. Sitios de unión de los fármacos ácidos a la albúmina plasmática (Lorenzo et
al., 2018).
Smo I Smo II
Acenocumarol, ácido nalidíxico, ácido salicílico*, Ácido clofíbrico, ácido etacrínico, ácido
bilirrubina, bumetanida, clorotiazida, flufenámico, ácido salicílico*, benzodiazepinas
clorpropamida, dicumarol**, diflunisal*, (diazepam), cloxacilina, dicloxacilina,
fenilbutazona, fenitoína, flucloxacilina**, dicumarol***, diflunisal*, flucloxacilina***,
flurbiprofeno***, furosemida, glibenclamida*, flurbiprofeno**, glibenclamida*, ibuprofeno**,
indometacina*, ketoprofeno***, naproxeno*, indometacina*, ketoprofeno*, naproxeno*,
sulfamidas, sulfinpirazona, tolbutamida*, probenecid, sulfobromoftaleína , tamoxifeno***,
valproato, warfarina. tolazamida, tolbutamida*.
* Se unen en el sitio I y sitio II.
** Sitio principal.
*** Sitio secundario.
Bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles se unen principalmente a

lipoproteínas; las bases débiles pueden unirse a albúmina y a-glucoproteína. Las
bases débiles se unen simultáneamente a varias proteínas.
Proteínas plasmáticas
Albúmina
Transferrina Ceruloplasmina
(hierro) (cobre)
b-lipoproteínas Glucoproteínas
(sustancias a-acidas.
liposolubles) (bases)
(Villanueva, 2005)
Unión fármaco-proteína
Enlaces iónicos con grupos
amino de los aminoácidos de
la proteína
Adsorción por fuerzas de Van

der Waals
ENLACES Unión a grupos –SH2 de los

aminoácidos de la proteína
QUÍMICOS
Interacciones hidrófobas.
Puentes de hidrógeno
(Villanueva, 2005)
Tabla 2. Grado de unión de algunos fármacos a las proteínas plasmáticas (Lorenzo et
al., 2018).
Escaso Intermedio Alto Muy alto
0 a 50 % 50 a 90 % 90 a 98 % 98 a 100 %
Atenolol, digoxina, litio, Alfentanilo, diazóxido, Amiodarona, anfotericina Diazepam, dicumarol,
procainamida, quinidina, carbamazepina, heparina, B, clindamicina, diflunisal, doxiciclina.
teofilina, verapamilo. fenobarbital, penicilina G, clorotiazida, fenilbutazona,
clorpromazina, digitoxina, flurbiprofeno, furosemida,
dicloxacilina, fenitoína, glibenclamida, ibuprofeno,
imiprarnina, lorazepam, ketoprofeno, naproxeno,
indometacina, nifedipino, warfarina.
nortriptilina, oxazepam,
prazosina, propranolol,
sulfisoxazol, tolbutamida.
La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas varía mucho. Diversos factores
pueden alterar esta unión.

Dosis (concentración) del fármaco. Cantidad de proteínas plasmáticas.
A mayor cantidad de fármaco, mayor saturación A menor cantidad de proteínas plasmáticas,
de moléculas de proteína. menor unión a fármacos. Ejemplos:
Hipoalbuminemia (trastornos de la conducta
alimentaria, desnutrición proteico-calórica,
hepatopatías) o líquidos corporales con menor
cantidad de proteínas.
Factores que
modifican la unión
fármaco-proteína
Proteínas ocupadas por otro agente Afinidad a proteínas plasmáticas.

químico. Cuando varios fármacos compiten por la misma
La fracción libre de la segunda sustancia será proteína plasmática, se fijará el fármaco con
mayor, por la proteína plasmática previamente mayor afinidad (unión a grupos –NH2 o –SH2 o
ocupada por la primer sustancia. por fuerzas de Van der Waals).
(Villanueva, 2005)
Factores que afectan la albúmina sérica
Aumenta:
Ejercicio, esquizofrenia, neurosis, paranoia, psicosis,
hipotiroidismo, tumores benignos.
Disminuye:
Abscesos hepáticos, cirrosis hepática, cirugías, edad (neonato
o anciano), embarazo, enfermedades gastrointestinales,
fibrosis quística, histoplasmosis, insuficiencia renal, lepra,
malnutrición grave, mieloma múltiple, neoplasias malignas,
neumonía bacteriana, pancreatitis aguda, quemaduras,
síndrome nefrótico, traumatismos.
Figura 41. Barrera placentaria
https://pbs.twimg.com/media/CvQZTyDWcAAv2gX?format=jpg&name
=small
Figura 40. Barrera hematoencefálica

https://hablemosdeneurociencia.com/wp-
content/uploads/2018/01/sistemanervioso-1067x800.jpg
Biodisponibilidad
§ Manifestación de la eficacia del medicamento o sus
metabolitos como sistema de aporte a la circulación
sistémica.
§ Cantidad de fármaco que alcanza concentraciones
sanguíneas en un determinado tiempo. Establece la
velocidad con que un fármaco llega a la circulación.
§ Proporción del fármaco que se absorbe a la circulación
general después de la administración de un
medicamento y el tiempo que requiere para hacerlo. Se
evalúa de 2 formas:
− Medición de concentración de fármacos en líquidos
corporales (dosis útil).
− Medición de la magnitud de la respuesta farmacológica
(efecto terapéutico).
(Anzola, 2013) (Viruete, 2015) (CPFEUM, 2018)

5. Biotransformación o metabolismo.
Biotransformación o metabolismo
Cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el

organismo para eliminarse mejor.
Proceso por el cual se modifican químicamente los medicamentos

en el organismo.
La mayoría de las reacciones de biotransformación tienen lugar en

la fracción microsomal del hígado.
Transformación de xenobióticos para facilitar su remoción a

través de riñón y bilis principalmente.
(Lorenzo et al., 2018) (Anzola, 2013) (Villanueva, 2005)

Figura 42. Sitios metabólicos de xenobióticos https://image.slidesharecdn.com/toxicocintica-

121126200003-phpapp02/95/toxicocintica-12-638.jpg?cb=1353960049
Tejidos como riñón, mucosa intestinal, pulmón y

placenta tienen también actividad metabolizante o
biotransformadora.
Figura 43. Hepatocito
https://chardin03.files.wordpress.com/2017/02/hepatoci
(Valle et al., 2000) to1.jpg
Bioactivación. Al modificar la estructura química del xenobiótico en la
biotransformación, en algunos casos se modifica la actividad farmacológica y puede
aumentar la toxicidad; por ejemplo, las sustancias procarcinogénicas, las cuales
requieren del proceso de biotranformación para manifestar el efecto carcinogénico.
Biotransformación
Fármaco Eliminación o excreción del
Fármaco fármaco
(biológicamnte activo)
(biológicamente inactivo)
Bioactivación
Fármaco
(biológicamente más activo
o tóxico)
(Valle et al., 2000)

Figura 44. Reacciones de biotransformación o metabolismo (Valle et al., 2000)

Figura 44. Reacciones de biotransformación o metabolismo (Valle et al., 2000)

Hidroxilación alifática
Hidroxilación Hidroxilación aromática
Hidroxilación heterocxíclica
N-dealquilación o N-desalquilación
Dealquilación o desalquilación O-dealquilación u O-desalquilación
N-oxidación S-dealquilación o S-desalquilación

Oxidación microsomal
N-hidroxilación
Desulfuración
Sulfoxidación
Oxidación Epoxidación
Deshalogenación oxidativa
Oxidación de alcoholes
Oxidación de monoaminas
Oxidación no microsomal Desaminación oxidativa
Oxidación de diaminas
Reacciones de Fase I Oxidación de purinas
(funcionalización)
Azorreducción
Reducción Nitrorreducción
Deshalogenación reductiva
Hidrólisis de esteres
BIOTRANSFORMACIÓN O
METABOLISMO Hidrólisis Hidrólisis de amidas
Hidratación de epóxidos
Glucuronoconjugación o
glucuronidación
Sulfoconjugación o sulfatación
Conjugaciñon con glutatión

Reacciones de Fase II
(conjugación) Acilación o acetilación
Conjugación con glicina
Metilación
(Viruete, 2015) (Valle et al., 2000) (Villanueva, 2005)
Reacciones de Fase I (funcionalización)
Reacciones bioquímicas que modificacion al fármaco donde
obtienen grupos funcionales.
El producto (metabolito primario) es más polar y reactivo, y

menos lipófilo.
Son catalizadas por enzimas de la bicapa fosfolipídica del

retículo endoplásmico liso del hepatocito.
Modifican la estructura química del fármaco al introducir

grupos funcionales -OH, -NH3, -COOH y otros, o exponen
grupos funcionales (hidrólisis).
La oxidación es el tipo de reacción de Fase I más común, y

de estas, la oxidación microsomal.
(Lorenzo et al., 2018) (Valle et al., 2000)

Reacciones de Fase I
(funcionalización)
Hidroxilación heterocíclica
N-dealquilación o N-
desalquilación
Dealquilación o O-dealquilación u O-
desalquilación desalquilación
S-dealquilación o S-
N-oxidación
Oxidación desalquilación
microsomal
N-hidroxilación
Desulfuración
Sulfoxidación
Oxidación
Epoxidación
Deshalogenación
oxidativa
Oxidación no Desaminación oxidativa
microsomal
Oxidación de purinas
Azorreducción
Reacciones de Fase I Reducción Nitrorreducción

(funcionalización)
Deshalogenación
reductiva
Hidrólisis Hidrólisis de amidas
Enzima oxidorreductasa. Sistema de oxidación
microsomal que contiene el citrocromo P-450, también
conocido como sistema oxidasa de función mixta.
Agente reductor. Cofactor nicotin-adenin-dinucleótido-

fosfato-reducido (NADPH) como donador inicial de
electrones.
Agente oxidante. Oxígeno molecular.

Fracción microsomal hepática
Figura 45. Fracción microsomal hepática.

Figura 46. Elementos de las reacciones de biotransformación o metabolismo de Fase I.

5) Adición de un protón que rompe el complejo
1) El fármaco en forma reducida (RH) se une al produciendo agua y libera el fármaco oxidado
citocromo P450 (Fe+3) formando un complejo. (ROH).
3) El complejo se reduce a citocromo P450 (Fe+2)-

fármaco reducido y se combina formando un complejo
oxígeno-citocromo P450 (Fe+2)-fármaco reducido.
2) Transferencia de
electrones por el agente
reductor NADPH. 4) El complejo terciario acepta electrones y protones
para producir un complejo peroxidado.
Figura 47. Mecanismo de acción de la oxidación microsomal (Valle et al., 2000).

Tabla 3. Isoenzimas humanas del citocromo P450 en reacciones oxidativas que

participan en el metabolismo de fármacos (Lorenzo et al., 2018).
P450 IA2 P450 IIC9 P450 IID6 P450 IIIA4
Antipirina, cafeína, Alprenolol, diazepam, Amitriptilina, desipramina, Ciclosporina, eritromicina,
dantroleno, lidocaína, hexobarbital, mefenitoína, dextrometorfan, timolol, lidocaína, midazolam,
paracetamol, tamoxifeno, tolbutamida, warfarina. imipramina, metoprolol, nifedipina, quinidina,
teofilina, verapamilo, perfenazina, propanolol. triazolam.
warfarina.
§ El producto formado por la hidroxilación de cadenas alifáticas es un alcohol, que
posteriormente puede convertirse en aldehído y/o ácido carboxílico.
§ Fármacos: Barbitúricos,olbutamida, ibuprofeno, meprobamato, ciclosporina,
midazolam.
Citocromo P-450
R-CH2-CH3 R-CH-CH3
NADPH/O2
OH
Citocromo P-450
NADPH/O2
(Lorenzo et al., 2018) (Gallego et al., 2011)

Hidroxilación aromática
§ La reacción catalizada por citocromo P-450 forma un
epóxido intermediario que espontáneamente (no
enzimáticamente) genera un hidróxido aromático; es
uno de los procesos oxidativos más importantes.
§ La oxidación vía formación de epóxidos es muy
importante, ya que estos metabolitos intermediarios
pueden reaccionar con biomoléculas celulares; los
epóxidos estabilizados pueden reaccionar con sitios
nucleofílicos celulares (ácidos nucleicos), y producir
un evento mutagénico.
§ Ejemplos: Hidrocarburos aromáticos policíclicos,
micotoxinas, anilina, barbitúricos, testosterona, 17-b-
estradiol, fenilhidantoína, fenobarbital, propranolol,
fenilbutazona, etinilestradiol, anfetamina, warfarina.
(Valle et al., 2000) (Lorenzo et al., 2018) (Gallego et al., 2011)
Hidroxilación aromática
§ Los productos más abundantes son fenoles, y se pueden formar catacoles y
quinoles.
§ Se pueden formar varios metabolitos hidroxilados en función de las características
particulares del fármaco.
0
P-45
o
om
oc r
Cit P H/
O
N AD 2
Citocromo P-450
§ Fármacos: Barbitúricos, NADPH/O2
anilina, difenilhidantoína.
Ci
to
c ro
NA
m
DP
o
H/
P-
45
O
0
2

Hidroxilación heterocíclica
§ Compuestos con heteroátomos de nitrógeno como piridina y quinoleina, se
hidroxilan microsomalmente en posición 3; en la quinoleína, el anillo aromático
sufre hidroxilación en posiciones 3 y 6. En alcaloides existe por lo menos un átomo
de nitrógeno heterocíclico.
Citocromo P-450
Citocromo P-450
NADPH/O2
NADPH/O2
§ En el anillo de cumarina (metabolitos ocr omo

P -45
0
Cit
secundarios de plantas y rodenticidas con Ci NA DP
H/
O2
to
efecto hemolítico), la adición del grupo NA
cr
om
o
P-
hidroxilo se da en posición 7. Micotoxinas DP
H/
O
2
45
0
(aflatoxinas y ocratoxinas) tienen en su

estructura el anillo cumarínico.
Dealquilación o desalquilación
§ Con la dealquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a grupos N
(N-dealquilación), O (O-dealquilación) y S (S-dealquilación), formándose aldehídos.
Citocromo P-450
R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO
NADPH/O2
Citocromo P-450
R-O-CH3 R-OH + HCHO
NADPH/O2
Citocromo P-450
R-S-CH3 R-SH + HCHO
NADPH/O2

§ Remoción de grupos alquilo del átomo de nitrógeno y en realidad, se considera
como un proceso donde se exponen grupos funcionales (grupo amino). Los grupos
N-alquil son removidos oxidativamente por conversión al correspondiente aldehído.
Citocromo P-450
NADPH/O2
§ Fármacos: Morfina, etil-
morfina, efedrina,
codeína, clorpromazina,
imipramina, diazepam,
eritromicina, tamoxifeno,
teofilina, cafeína, entre
otros.
(Gallego et al., 2011) Citocromo P-450 Citocromo P-450

(Valle et al., 2000) (Lorenzo et al., 2018) NADPH/O2 NADPH/O2
O-dealquilación u O-desalquilación
§ Se escinden radicales alquilo unidos al oxígeno. Los éteres aromáticos son
fragmentados.
§ Fármacos: Codeína, indometacina, dextrometorfano, acetofenetidina.
Citocromo P-450
NADPH/O2

S-dealquilación o S-desalquilación
§ Ciertos metiltioéteres sufren una reacción oxidativa similar a N- u O-demetilación.
§ Tiene como sustratos tioésteres.
§ Se produce en el sistema microsomal hepático, riñón y bazo.
Citocromo P-450
NADPH/O2

N-oxidación
§ La N-oxidación es la oxigenación del nitrógeno de aminas terciarias.
§ Fármacos: Clorpromazina, imipramina.

N-hidroxilación
§ La N-hidroxilación da en aminas primarias o secundarias de anillos armáticos,
arilaminas primarias, arilamidas, hidrazinas.
§ Los metabolitos formados (hidroxilaminas) pueden ser moléculas muy reactivas.
§ Los análogos de la anilina son sustratos comunes.
Citocromo P-450
R-NH2 R-NH-OH
NADPH/O2
Citocromo P-450
NADPH/O2

N-hidroxilación
§ Existen casos de bioactivación como el 2-acetilaminofluoreno que produce un
potente carcinogénico.
Citocromo P-450
NADPH/O2

Desulfuración
§ La sustitución del átomo de azufre por un átomo de oxígeno en una molécula
orgánica es un proceso común en insecticidas organofosforados agrícolas.
§ En la desulfuración del paratión se obtiene el metabolito oxidado paraoxón con
efecto inhibidor irreversible sobre la acetilcolinestarasa (bioactivación).
§ Fármacos: Tiobarbitúricos.
Citocromo P-450
R1-CH-R2 R1-CH-R2
NADPH/O2
S O
Citocromo P-450
NADPH/O2
Paratión Paraoxón
Sulfoxidación
§ Se introduce oxígeno en un radical tioéter, formándose el correspondiente
sulfóxido.
§ Fármacos: Clorpromazina.
Citocromo P-450
R1-S-R2 R1-SO-R2
NADPH/O2

Epoxidación
§ Supone la adición enzimática de oxígeno mediante la escisión de un doble enlace.
§ El proceso oxidativo de un sistema aromático probablemente comienza de esta
forma.
Citocromo P-450
2HC=CH2 HC CH
NADPH/O2
§ Generalmente el epóxido formado se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol,

o se conjuga con glutatión.
§ La acumulación de epóxidos puede causar toxicidad.

§ Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo.
§ Fármacos: Anestésicos generales volátiles halogenados, tiroxina y triyodotironina.
Citocromo P-450
R1-CH-R2 R1-CH-R2
X NADPH/O2 OH

Oxidación no microsomal
Enzima oxidorreductasa. Enzimas oxidorreductasas que

no son citrocromo P-450.

fosfato-reducido (NADPH) como donador inicial de
electrones.
Agente oxidante. Oxígeno molecular.

§ Alcohol deshidrogenasa (fracción soluble de varios tejidos) es la enzima que oxida
alcoholes (citocromo P-450 y peroxidasas oxidan un pequeño porcentaje de
etanol).
§ Los productos de oxidación son aldehídos o cetonas, en alcoholes primarios o
secundarios respectivamente.
§ Los productos carbonílicos experimentan una posterior oxidación por la enzima
aldehido deshidrogenasa y produce los respectivos ácidos carboxílicos.
§ Es otro ejemplo de bioactivación.
NADPH/O2
NADPH/O2
§ Participación de monoamino-oxidasas en desaminación de aminas primarias,
secundarias y terciarias, resultando como productos sus respectivos aldehídos.
§ Las monoamino-oxidasas se localizan en mitocondrias de varios tejidos.
Monoamino-oxidasa
NADPH/O2

§ Participación de diamino-oxidasas involucradas en la desaminación de aminas
primarias, secundarias y terciarias, resultando como productos sus respectivos
aldehídos.
§ Las diamino-oxidasas se encuentra en el citosol de las células.
Diamino-oxidasa
2HN-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2 OHC-CH2-CH2-CHO
NADPH/O2
Putrescina Adipicaldehído

Reducción
Enzima oxidorreductasa. Citocromo P-450,

nitrorreductasas y azorreductasas.

reducido (NADPH) como donador inicial de electrones.
Ambiente anaeróbico. En ausencia de oxígeno molecular.

Reducción
Segundas reacciones más frecuentes después de las de oxidación; se realizan en el sistema
microsomal hepático y otros tejidos. La microbiota bacteriana intestinal también las realiza.
Reacciones catalizadas por nitrorreductasas y azorreductasas que reducen al flavin-

adenindinucleotido (FAD) a FADH2, que metaboliza al fármaco mediante una vía no
enzimática.
El proceso reductivo se da a baja tensión de oxígeno molecular (anaerobiosis) y ciertos
sustratos xenobióticos aceptan 1 o 2 electrones proporcionados por citocromo P-450 en
lugar del oxígeno.
El oxígeno inhibe la reducción, ya que compite con los sustratos por electrones.
Los productos de reducción son inhibidores de este sistema, compiten con sitios de unión del
citocromo P-450 y detienen el flujo de electrones, por lo cual este proceso es menos efectivo
que la oxidación.
(Lorenzo et al., 2018) (Valle et al., 2000) (Viruete, 2015)

Azorreducción
§ Es catalizada en el microsoma hepático por NADPH-citocromo C-reductasa y por
citocromo P-450.
§ Ocurre sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca prontosil rojo que
se transforma en sulfanilamida.
Citocromo P-450 o
azorreductasa
R1-N=N-R2 R1-NH2 + R2-NH2
NADPH
Citocromo P-450
o azorreductasa
NADPH
(Lorenzo et al., 2018) (Valle et al., 2000) (Viruete, 2015)

Nitrorreducción
§ También se le conoce como reducción de nitroaromáticos.
§ Se produce en el hígado a través de al menos 4 vías enzimáticas: Citocromo P-450,
nicotin-adenin-dinucleótido-fosfato-reducido-citocromo C reductasa, xantino-
oxidasa y una reductasa no identificada.
§ Puede ocurrir en otros tejidos y en microbiota bacteriana intestinal.
§ Fármacos: Cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno.
Citocromo P-450 o
nitrorreductasa
NADPH
(Lorenzo et al., 2018) (Viruete, 2015)

§ Los halógenos son desplazados por grupos H.
§ Anestésicos volátiles y DDT.
Citocromo P-450
R1-C-X3 R1-CH-X2 + HX
NADPH
Citocromo P-450
NADPH
(Lorenzo et al., 2018) (Viruete, 2015)

Reacciones de hidrólisis
Enzima hidrolasa. Enzimas localizadas en los microsomas

hepáticos, eritrocitos, plasma sanguíneo y diversos tejidos.
Agua. Cofactor necesario para las reacciones de hidrólisis.

Reacciones de hidrólisis
Se pretende dar un mayor carácter polar al fármaco, realizando un proceso
hidrolítico para que se puedan exponer grupos polares funcionales.
Se producen por hidrolasas localizadas en microsomas hepáticos, eritrocitos,

plasma sanguíneo y diversos tejidos.
Las enzimas son esterasas (enlace éster), amidasas (enlace amida),

glucosidasas (enlace glucosídico) o peptidasas (enlace peptídico en
aminopeptidasas y carboxipeptidasas).
La extensa distribución de estas enzimas condiciona la inactivación de

compuestos con enlaces de estos tipos. Ejemplos: Acetilcolina, cininas y
encefalinas.

Hidrólisis de ésteres
§ En algunos tejidos y plasma sanguíneo existen esterasas que hidrolizan diferentes
tipos de ésteres y se clasifican como aril-esterasas y acetil-esterasas.
§ Tripsina y quimotripsina hidrolizan algunos carboxi-ésteres.
§ En microsomas hepáticos existen enzimas con actividad esterásica.
§ Existen al menos 3 familias de esterasas hepáticas para el metabolismo de
xenobióticos (esterasas A, B y C), pero la hidrólisis ocurre en plasma sanguíneo.

Hidrólisis de amidas
§ La hidrólisis de amidas es catalizada por amidasas.
§ Este proceso es más lento que la hidrólisis de ésteres.
§ El plasma no posee alta actividad de hidrólisis de amidas.
§ Se presenta en otros tejidos, como algunas carboxil-amidasas hepáticas.

Hidrólisis de epóxidos
§ Los epóxidos son anillos de 3 átomos que contienen 1 heteroátomo de oxígeno y
se metabolizan por la enzima epóxido-hidratasa, que adiciona una molécula de
agua al epóxico produciendo un trans-dihidrodiol.
§ Esta reacción es importante en la biotransformación, ya que en la hidroxilación de
xenobióticos se producen epóxidos como metabolitos intermediarios, los cuales son
moléculas muy reactivas que pueden generar un evento mutagénico.
§ La epóxido-hidaratasa se encuentra en la fracción microsomal, muy próxima al
sistema oxidasa de función mixta; la epóxido-hidratasa realiza detoxificación, al
inactivar intermediarios inestables muy reactivos producidos en la hidroxilación
mediada por citocromo P-450.

Hidrólisis de epóxidos

Hidroxilación heterocxíclica
Dealquilación o desalquilación O-dealquilación u O-desalquilación
N-oxidación S-dealquilación o S-desalquilación

N-hidroxilación
Desulfuración
Sulfoxidación
Oxidación Epoxidación
Oxidación no microsomal Desaminación oxidativa
Reacciones de Fase I Oxidación de purinas
(funcionalización)
Azorreducción
Reducción Nitrorreducción
BIOTRANSFORMACIÓN O
METABOLISMO Hidrólisis Hidrólisis de amidas
glucuronidación
Conjugación con glutatión

Reacciones de Fase II
(conjugación) Acilación o acetilación
Metilación
Reacciones de Fase II (conjugación)
glucuronidación § Reacciones de biosíntesis con
formación de enlaces químicos, que
requieren cofactores y sustratos de
Sulfoconjugación o
sulfatación alta energía como ATP.
§ Moléculas endógenas polares y
biodisponibles en el organismo.
Conjugación con glutatión § Se unen a grupos funcionales
Reacciones de Fase II presentes, introducidos o expuestos
(conjugación)
de Fase I.
Acilación o acetilación § Obtención de moléculas polares
(hidrosolubles) con bajo coeficiente
de bipartición lípido/agua, para
Conjugación con glicina facilitar su excreción.
§ Las enzimas necesarias para la
conjugación son transferasas.
Metilación

glucuronidación
§ Principal reacción de conjugación.
§ Incorporación de ácido glucurónico a través del
ácido uridín difosfo glucurónico (UDPGA).
§ El ácido uridín-difosfo-glucurónico se sintetiza en

la fracción soluble de hepatocitos a partir de
glucosa-1-fosfato.

Glucuronoconjugación o glucuronidación
Figura 48. Formación del ácido uridin difosfo glucurónico (UDPGA) (Valle et al., 2000).
Figura 49. Inversión del enlace α a β en la formación del glcurónido (Valle et al., 2000).
La conjugación de UDPGA con xenobióticos involucra un ataque nucleofílico de estos

compuestos a los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre al carbono C-1 del ácido
glucurónico, y se observa una inversión de dicho enlace ya que pasa de forma a a b.

La enzima que cataliza la conjugación con UDPG, es UDP-

glucuronosiltransferasa de riñón, piel, intestino y cerebro, siendo
cuantitativamente de mayor importancia en el hígado.
Proceso principal de conjugación en compuestos endógenos

y exógenos, generando conjugados polares (hidrosolubles),
que son eliminados del organismo a través de orina o bilis.
Por variedad de sustratos y disponibilidad del donador

(UDPGA), cualitativa y cuantitativamente es la reacción de
conjugación más importante.
Proceso general de eliminación de fármacos y sustancias con grupos

alcohol, fenol, ácido carboxílico, amina aromática y sulfhidrilo, entre
ellos, compuestos endógenos (tiroxina, catecolaminas, bilirrubinas y
hormonas esteroideas).

Figura 50. Principales tipos de glucurónidos donde se muestra el grupo nucleofílico (Valle et al., 2000).
Figura 51. Glucuronidación del N-hidroxiaceilaminofluoreno (Valle et al., 2000).
La conjugación generalmente disminuye la actividad biológica del agente xenobiótico

original o biotransformado, pero hay casos excepcionales en donde se observa
también una bioactivación, como es la glucuronidación del acetilamino fluoreno.

§ La sulfoconjugación no microsomal de fármacos es bastante frecuente; se efectúa
en el hígado, donde intervienen sulfotransferasas.
§ Requiere activación previa del ión SO4- por el adenosín-trifosfato (ATP), generando
3'-fosfoadenosil-5'-fosfosulfato (PAPS), metabolito endógeno.
§ Mecanismo principal de desintoxicación de fenoles, hormonas sexuales, algunos
alcoholes alifáticos, aminas aromáticas, fenoles y compuestos endógenos como
esteroides y carbohidratos.
Figura 52. Formación del fosfoadenosin-fosfosulfato (PAPS)

(Valle et al., 2000).

Figura 53. Formación de conjugados de sulfato para etanol y fenol (Valle et al., 2000).
Para llevar a cabo la sulfoconjugación se requiere la enzima sulfotransferasa, de la

cual hay una amplia variedad para diferentes sustratos y estas se encuentran en la
fracción soluble de las células de varios tejidos, particularmente hígado, mucosa
intestinal y riñón.
§ Algunos xenobióticos se eliminan como conjugados de N-acetilcisteína (conjugados
de ácido mercaptúrico), resultado de la ruptura enzimática de conjugados con
glutatión.
§ La conjugación inicial con glutatión para sustratos alifáticos o aromáticos, requiere
enzimas glutatión-transferasas (fracción soluble de las células).
Glutatión
Ácido mercaptúrico
N-acetilcisteína
§ Inicia la actividad de
glutatión-transferasa.
§ Se rompen residuos
glutamil y glicinil del
glutatión.
§ Se acetila el conjugado
con cisteína para formar
el derivado de ácido
mercaptúrico.
§ El grupo sulfidrilo (tiol) del
glutatión actúa como
nucleofílo, atacando el
centro electrofiílico
Figura 54. Conjugación con glutatión hasta la formación del derivado de ácido mercaptúrico
reactivo fármaco.
(Valle et al., 2000). (Valle et al., 2000)
§ La conjugación con glutatión es un
proceso importante en detoxificación.
§ Debido al amplio rango de sustratos
que se conjugan, el mecanismo es
variable.
§ Hidrocarburos aromáticos, haluros de
alquilo, haluros de arilo, aril-
epóxidos, alquil-epóxidos y
nitroaromáticos, pueden conjugarse
con glutatión y excretarse como
derivados de ácido mercaptúrico.
§ A pesar de que la eliminación vía
conjugación con glutatión es por
ácido mercaptúrico, conjugados del
propio glutatión o de cistenil-glicina Figura 55. Conjugación con glutatión del naftalen 1,2-óxido (epóxido) (Valle et al.,
pueden ser excretados por la bilis. 2000).

Acilación o acetilación
§ Metabolismo de aminas aromáticas, sulfonamidas e hidrazinas por acil-
transferasas.
§ La enzima que cataliza la acetilación de aminas es amina-N-acetil-transferasa,
presente en el citosol, teniendo como cofactor a coenzima A (CoA-SH).
§ Incorporación radicales acilo a grupos amino o carboxilo de los fármacos.
§ Estas reacciones se producen en hígado (sistema reticuloendotelial de células de
Kupffer) y otros tejidos (bazo, pulmón e intestino).
§ Se incorpora un radical acetilo con acetil coenzima A (CoA-S-COCH3).
§ Fármacos: Isoniazida, hidralazina, sulfametazina, sulfamidas, sulfanilamida, ácido
para-aminosalicílico, ácido para-aminobenzoíco.

Acilación o acetilación
Figura 56. N-acetilación de algunos

compuestos aminados (Valle et al., 2000).

§ Conjugación de compuestos con grupo
carboxilo, a través de una amplia
variedad de aminoácidos para llevar a
cabo la conjugación, excretados como
péptidos.
§ El aminoácido más utilizado es glicina,
pero hay conjugados con ornitina,
taurina y glutamina.
§ La reacción involucra acilación del
grupo amino del aminoácido por parte
del fármaco, y su grupo carboxilo Figura 57. Conjugación del ácido benzóico con glicina
forma un derivado con la coenzima A. (Valle et al., 2000).

Metilación
§ Se efectúan en hígado en el hígado y otros tejidos e intervienen metil-transferasas.
§ El grupo metilo se activa previamente en forma de S-adenosil-metionina.
Metionina + ATP S-adenosil-metionina + P-Pi + Pi
Intervienen en reacciones Intervienen en reacciones Intervienen en reacciones en Intervienen en reacciones
O-metiltransferasas
N-metiltransferasas
S-metiltransferasas
C-metiltransferasas
donde el grupo metilo se donde el grupo metilo se las que el grupo metilo se donde el grupo metilo se
incorpora a oxígeno. incorpora a nitrógeno. incorpora a azufre (metilación incorpora a carbono para la
Metilan catecolaminas Feniletanolamina-N- de tiouracilo). síntesis de productos
(catecol-O-metiltransferasa metiltransferasa convierte endógenos.
cataliza el paso de noradrenalina en
noradrenalina a adrenalina.
normetaadrenalina), Otras enzimas metilan
fenoles (estradiol) e histamina y aminas
intervienen en la síntesis naturales (triptamina,
de melatonina a partir de tiramina, dopamina, etc.) y
la N-acetilserotonina. exógenas (anfetamina,
efedrina, etc.).

Figura 58. Biotransformación de ácido acetilsalicílico.
6. Eliminación o excreción.
§ Una vez que el fármaco o cualquier
xenobiótico ha pasado por diferentes
procesos metabólicos, ya sea
cumpliendo con su función o no, el
paso final que le corresponde es la
excreción.
§ Se elimina el fármaco y sus
metabolitos, yendo de sangre y tejidos
alexterior del organismo.
§ Salida de fármacos y sus metabolitos
desde el sistema circulatorio al
exterior del organismo.
(Viruete, 2015) (Lorenzo et al., 2018)

Vía renal
Vía hepatobiliar
Vía
gastrointestinal
Eliminación o Vía pulmonar

excreción
Leche materna
Anexos de la piel
Figura 59. Vías renales https://www.niddk.nih.gov/-/media/Images/Health-

Saliva, sudor y Information/Informacion-de-la-salud/Urologicas/vias_urinarias.jpg
lágrimas
(Viruete, 2015)
Vía renal
El riñón es la principal vía de eliminación del
organismo con un gran aporte sanguíneo,
representando hasta 25 % del gasto cardiaco.
Órgano especializado mediante el cual se

eliminan fármacos o metabolitos.
Se miden clínicamente concentraciones de

fármaco en orina, mayor que las plasmáticas,
demostrando su capacidad de filtración.
La orina se forma por filtración glomerular,

secreción tubular y reabsorción tubular.
Fármacos ligados a proteína no se excretan.

Figura 60. Riñón
https://t2.uc.ltmcdn.com/images/4/4/6/img_se_pued
e_vivir_con_un_rinon_solo_47644_600_square.jpg (Viruete, 2015)
Formación de la orina
Figura 61. Proceso de formación de la orina http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/imagenescap_15/8.JPG

Vía hepatobiliar
El sistema hepatobiliar es el segundo en
importancia, sólo superado por las vías renales.
Los fármacos eliminados por la bilis poseen un

peso molecular alto (conjugados de Fase II)..
Los fármacos llegan a la bilis por mecanismos

activos (aprovechado con fines terapéuticos) y
pasivos (pequeñas moléculas liposolubles).
Los fármacos se vierten al intestino para su

Figura 62. Hígado y vías biliares expulsión con las heces fecales.
https://wompampsupport.azureedge.net/fetchimage
?siteId=7716&url=https%3A%2F%2Fwww.cancer.or
g%2Fcontent%2Fdam%2Fcancer- Al excretar una sustancia liposoluble, se
org%2Fimages%2Fillustrations%2Fmedical- reabsorbe en intestino al ciclo enterohepático y
illustrations%2Fes%2Fbile-ducts-liver-pancreas-
spanish.jpg%2Fjcr%3Acontent%2Frenditions%2Fcq5
aumenta su tiempo de vida media.
dam.thumbnail.600.600.jpeg (Viruete, 2015) (Villanueva, 2005)
Vía gastrointestinal
Estómago, intestino y colon siguen las reglas
generales de membranas para excreción de
fármacos.
Las mucosas excretan fármacos de manera
pasiva o activa, pero en el intestino pueden ser
reabsorbidas.
La excreción es lenta.
El fármaco y sus metabolitos salen con las heces

fecales.
En el estómago se eliminan algunas bases como

Figura 63. Aparato digestivo la anilina.
https://free3d.com/es/modelo-3d/human-stomach-
and-small-intestines-4134.html (Viruete, 2015)
Vía pulmonar
La vía pulmonar es la más relevante para los
anestésicos inhalados.
Los fármacos siguen las leyes de los gases para

su eliminación.
Una vez disueltos en el plasma, los gases tienden

al equilibrio con la tensión parcial encontrada en
el aire alveolar.
Los factores que condicionan la gran rapidez de
eliminación son: Gran superficie, alta
vascularización y la delgada membrana alveolar.
Figura 64. Vías respiratorias

https://thumbs.dreamstime.com/b/ejemplo-d-de-
pulmones-humanos-dentro-la-laringe-
anatom%C3%ADa-tr%C3%A1quea-bronquiolos-
117395267.jpg (Viruete, 2015)
Leche materna
El pH de la leche materna es ligeramente más
ácido que el plasma, por lo que bases débiles se
excretan mejor pero no muy significativamente.
La excreción depende de la afinidad del fármaco

por proteínas plasmáticas y proteínas de la leche.
Algunos fármacos se excretan por transporte

activo; se encuentran cantidades muy pequeñas
de fármacos en la leche.
Solo es de interés en fármacos de mayor
toxicidad para bebés y los que son consumidos
en grandes cantidades por la madre.
La leche materna es más ácida que el plasma,

.
Figura 65. Glándulas mamarias https://nci- posee proteínas, grasa y calcio.
media.cancer.gov/pdq/media/images/710874-
571.jpg (Viruete, 2015) (Villanueva, 2005)
Anexos de la piel
Pelo, piel y uñas son otras vías de eliminación.
No son significativas farmacocinéticamente, pero

son de importancia en algunos casos para
Ciencias Forenses.
Figura 66. Anexos de la piel

https://lh3.googleusercontent.com/proxy/AmZdxM3n Derivados de flúor, arsénico, plomo y mercurio
o5GfKH1hYi3EAJV- se incorporan a queratinas por su afinidad al
hG0GzdyR42o3bODvpQU4iFduxSRf05sk-
KoT7JMFdoA7NsnMSsWR8f_iQscJGOS6X6dN4JeqbFQ azufre de algunos aminoácidos.
lsQ3JV6BxCfKhEfU90du_nS4Id-oVdT3wBihmhBk (Viruete, 2015) (Villanueva, 2005)
Saliva, sudor y lágrimas
Excreción poco significativa. Los yoduros se
excretan principalmente por las lágrimas.
La excreción depende de la difusión de la forma

liposoluble no ionizada que pasa a través de las
células epiteliales de cada una de las glándulas.
Los fármacos se excretan en saliva, por difusión
pasiva, por lo que representan las
concentraciones plasmáticas.
La saliva puede servir para medir indirectamente

las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Cuando el fármaco se elimina de forma activa

.por saliva se dan concentraciones superiores a
Figura 64. Glándulas salivales https://nci-
media.cancer.gov/pdq/media/images/747980-
las del plasma.
571.jpg (Viruete, 2015)
Saliva, sudor y lágrimas
Figura 66. Glándulas lagrimales https://www.mayoclinic.org/-

/media/kcms/gbs/patient-
consumer/images/2013/11/15/17/42/ds00463_-
ds01096_im02751_r7_tearglandthu_jpg.jpg
Figura 65. Glándulas sudoríparas https://www.euston96.com/wp-

content/uploads/2018/11/Gl%C3%A1ndulas-sudor%C3%ADparas-
300x188.jpg
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Farmacocinetica II

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UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLÁS DE HIDALGO

FACULTAD DE QUÍMICO FARMACOBIOLOGÍA

Tras la absorción o aplicación en circulación, las moléculas del

Los fármacos viajan a través del plasma de manera libre, por

(Viruete, 2015) (Lorenzo et al., 2018)

Mecanismo de inactivación parcial o defensa farmacocinética.

La distribución es un sistema en equilibrio, aunque no se alcanza nunca, ya

El paso a tejidos y su fijación a receptores no es uniforme, por diversas

(Viruete, 2015) (Villanueva, 2005)

Fármaco libre § Coeficiente de bipartición lípido-agua.

Fármaco ligado En la sangre, el fármaco se divide en fármaco

Conserva su capacidad farmacodinámica:

Conserva sus características fisicoquímicas.

A mayor concentración de fármaco libre, mayor efecto terapéutico o

Pierde temporalmente su capacidad farmacodinámica:

Cuando la fracción libre desaparece, la fracción ligada cede fármaco,

La albúmina posee hasta 4 sitios diferentes

Bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles se unen principalmente a

Adsorción por fuerzas de Van

ENLACES Unión a grupos –SH2 de los

(Lorenzo et al., 2018)

Proteínas ocupadas por otro agente Afinidad a proteínas plasmáticas.

Figura 40. Barrera hematoencefálica

(Anzola, 2013) (Viruete, 2015) (CPFEUM, 2018)

Cambios bioquímicos que las sustancias extrañas sufren en el

Proceso por el cual se modifican químicamente los medicamentos

La mayoría de las reacciones de biotransformación tienen lugar en

Transformación de xenobióticos para facilitar su remoción a

(Lorenzo et al., 2018) (Anzola, 2013) (Villanueva, 2005)

Figura 42. Sitios metabólicos de xenobióticos https://image.slidesharecdn.com/toxicocintica-

Tejidos como riñón, mucosa intestinal, pulmón y

(Valle et al., 2000)

Figura 44. Reacciones de biotransformación o metabolismo (Valle et al., 2000)

Figura 44. Reacciones de biotransformación o metabolismo (Valle et al., 2000)

Hidroxilación Hidroxilación aromática

Dealquilación o desalquilación O-dealquilación u O-desalquilación

N-oxidación S-dealquilación o S-desalquilación

Conjugaciñon con glutatión

Conjugación con glicina

El producto (metabolito primario) es más polar y reactivo, y

Son catalizadas por enzimas de la bicapa fosfolipídica del

Modifican la estructura química del fármaco al introducir

La oxidación es el tipo de reacción de Fase I más común, y

(Lorenzo et al., 2018) (Valle et al., 2000)

Hidroxilación Hidroxilación aromática

Reacciones de Fase I Reducción Nitrorreducción

Hidrólisis Hidrólisis de amidas

Agente reductor. Cofactor nicotin-adenin-dinucleótido-

Agente oxidante. Oxígeno molecular.

(Valle et al., 2000)

Figura 45. Fracción microsomal hepática.

Figura 46. Elementos de las reacciones de biotransformación o metabolismo de Fase I.

3) El complejo se reduce a citocromo P450 (Fe+2)-

Figura 47. Mecanismo de acción de la oxidación microsomal (Valle et al., 2000).

Tabla 3. Isoenzimas humanas del citocromo P450 en reacciones oxidativas que

(Lorenzo et al., 2018) (Gallego et al., 2011)

(Lorenzo et al., 2018) (Valle et al., 2000)

§ En el anillo de cumarina (metabolitos ocr omo

(aflatoxinas y ocratoxinas) tienen en su

(Lorenzo et al., 2018)

(Gallego et al., 2011) Citocromo P-450 Citocromo P-450

(Lorenzo et al., 2018) (Gallego et al., 2011)

(Lorenzo et al., 2018) (Gallego et al., 2011)