Resumen Glucocorticoides

Adriana Ortega Quintero

Residente Medicina Interna

EL 1% de la población mundial usa glucocorticoides a largo plazo, aumentado

hasta el 3% en adultos mayores. Tienen efecto en casi todos los tejidos y con
eventos adversos ampliamente conocidos, en particular importancia la
osteoporosis, perdida muscular y fractura, la intolerancia a la glucosa, diabetes y
obesidad central, el riesgo de infecciones, la depresión y las cataratas.
A pesar de su uso generalizado durante muchas décadas, los mecanismos
antiinflamatorios subyacentes de los glucocorticoides siguen sin estar claros. Se
han propuesto muchos tipos de células y rutas celulares como objetivos
importantes, y que estos probablemente difieran entre la enfermedad especifica.
El cortisol es el principal glucocorticoide endógeno y su secreción es esencial para
la vida. Esta hormona esteroidea se libera en un ritmo circadiano pronunciado (alto
por la mañana antes de despertar y muy bajo alrededor de la medianoche). Su
síntesis es regulada positivamente durante estados de estrés. Se produce en la
corteza suprarrenal a partir del colesterol y retiene la estructura principal del
ciclopentanoperhidrofenantreno "esteroide".
Los glucocorticoides sintéticos más utilizados para tratar la inflamación sistémica
(prednisolona, metilprednisolona y dexametasona) son muy similares en estructura
al cortisol. Los cambios reducen de diversas formas la degradación enzimática de
la molécula para aumentar la capacidad del esteroide de unirse al receptor de
glucocorticoides y reducir o eliminar la actividad intrínseca de mineralocorticoides
(retención de sal).
Los glucocorticoides endógenos pueden unirse al receptor de glucocorticoides
(codificado por NR3C1) y al receptor de mineralocorticoides (codificado por
NR3C2), el primero se expresan en la mayoría de las células del organismo y
contiene varios dominios estructurales, en su forma no unida se encuentra dentro
del citoplasma y luego es transportado al núcleo tras su unión a ligando. El
receptor de mineralocorticoides se expresa principalmente en células que regulan
el equilibrio de sal y agua, como el túbulo distal del riñón, las glándulas salivales y
sudoríparas y el epitelio colónico.
Una propiedad estructural fundamental de los glucocorticoides terapéuticos es que
pueden atravesar membranas biológicas para acceder a los receptores
intracelulares. Los glucocorticoides como la prednisona y la prednisolona se
absorben eficazmente a través del tracto gastrointestinal. Aunque son poco
solubles en agua debido a su naturaleza lipofílica, los glucocorticoides pueden
transportarse eficazmente en la circulación a través de su asociación con
proteínas plasmáticas (principalmente globulina transportadora de corticosteroides
y albúmina). Por tanto, los glucocorticoides administrados por vía oral o
intravenosa pueden penetrar en la mayoría de los tejidos que, junto con la
distribución casi universal de los receptores de glucocorticoides dentro de los
tejidos, este alto grado de penetración significa que la terapia con glucocorticoides
puede dirigirse a las células que median la inflamación a nivel sistémico. Sin
embargo, esta alta biodisponibilidad tiene el precio de una exposición considerable
"fuera del objetivo" de los tejidos no relacionados con la afección que se está
tratando.
Se cree que la mayoría de las acciones terapéuticas de los glucocorticoides se
producen a través de la interacción de los glucocorticoides con el receptor de
glucocorticoides. Ahora está claro que el receptor de glucocorticoides puede tener
una variedad de formas, que pueden influir en la señalización de glucocorticoides.
La complejidad del mecanismo de acción del receptor de glucocorticoides aún se
está aclarando y puede estar presente una serie diversa de isoformas del receptor
de glucocorticoide (como variantes de empalme e isoformas con diferentes sitios
de inicio de la traducción) y diferir entre diferentes tejidos y entre células dentro del
mismo tejido. Las isoformas del receptor de glucocorticoides pueden sufrir una
serie de modificaciones postraduccionales que incluyen fosforilación, acetilación,
sumoilación y ubiquitilación, que también influyen en la función del receptor de
glucocorticoide.
Existen variaciones de los mecanismos de señalización del receptor de
glucocorticoides, estos mecanismos pueden dividirse ampliamente en
transactivación y transrepresión. En la transactivación, la unión directa del receptor
de glucocorticoides a secuencias de ADN específicas, denominadas elementos de
respuesta a glucocorticoides (GRE), provoca un aumento en la transcripción de
genes y en la transrepresión, los receptores de glucocorticoides monoméricos "se
unen" a factores específicos de tal manera que no pueden unirse al ADN, lo que
interfiere con las vías de señalización proinflamatorias posteriores.
La capacidad de los receptores de glucocorticoides para unirse a áreas
específicas de ADN varía considerablemente entre los tipos de células e incluso
dentro del tipo de célula, según la etapa de desarrollo y la organización de la
cromatina de la célula, esta diversidad de direccionamiento también va
acompañada de una diversidad de respuestas transcripcionales en varios tipos de
células. Los glucocorticoides pueden afectar los niveles de expresión de hasta el
20% de todos los genes en las células inmunes, sin embargo, el número de genes
afectados difiere considerablemente entre los tipos de células, lo que sugiere que
la identificación de algunas de las acciones antiinflamatorias críticas de los
glucocorticoides en tipos de células específicas podría conducir al desarrollo de
medicamentos dirigidos de manera más selectiva.
Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios que pueden estar mediados
por cambios en la proliferación, supervivencia o diferenciación celular; por
expresión reducida de mediadores inflamatorios o expresión aumentada de
factores antiinflamatorios. Los factores celulares específicos, incluido el factor
nuclear κB (NF-κB), AP1, anexinas, fosfatasas de doble especificidad, proteína
zipper de leucina inducida por glucocorticoides y microARN, se consideran dianas
importantes de glucocorticoides en una variedad de tipos de células. Ninguno de
estos factores ha demostrado ser un mecanismo dominante por el cual los
glucocorticoides ejercen su acción antiinflamatoria.
Por el momento, los glucocorticoides probablemente seguirán siendo fármacos
importantes, especialmente durante el tratamiento inicial y el control rápido del
brote de la enfermedad; y en algunos escenarios como terapia de mantenimiento a
largo plazo en dosis bajas. En estas situaciones, se necesitarán enfoques
estructurados para la "administración de glucocorticoides" para garantizar que los
pacientes sean tratados con la dosis mínima de glucocorticoides necesaria para
lograr los efectos beneficiosos y minimizar efectos adversos.