SERVICIO DE CAPACITACIÓN CURSO TALLER ATENCIÓN INTEGRAL

NEONATAL, EN EL MARCO DEL PROGRAMA BIENVENIDOS A LA VIDA

TALLER PARA MEDICOS

SEPSIS NEONATAL

Edgar Delgado Quinteros

PEDIATRA – NEONATÓLOGO
SERVICIO DE NEONATOLOGÍA
INSN San Borja
 SEPSIS NEONATAL
1. Definicion
2. Incidencia
3. Etiología
4. Diagnóstico
o Clínico
o Bacteriológico
o Hematológico
o Inmunológico
4. Tratamiento
o Terapia antimicrobiana
o Soporte
SEPSIS NEONATAL: Definición
Términos:
• Sepsis Probada: clínica (SIRS) + hemocultivos
positivo.
• Sepsis probable: factores de riesgo presentes
(bien definidos) + clínica (SIRS) no explicada por
otras condiciones, con cultivos negativos.
• Sepsis temprana (EOS).
• Sepsis tardía (LOS).
SEPSIS NEONATAL: FACTORES ASOCIADOS
• Exposición a microorganismos del tracto genital
materno.

• Factores peri parto

• Inmadurez del sistema inmune

• Incremento de la exposición postnatal

• Pobres defensas de superficie

• Procedimientos invasivos en UCI

 FACTORES DE RIESGO MATERNOS

Corio amnionitis
Temperatura materna intra parto > 38 C.
Ruptura prematura de membranas > 18 horas.
Colonización materna con GBS
• Cultivo positivo de un cribado-vaginal rectal de GBS a finales
de gestación durante el embarazo actual.

• Bacteriuria por GBS documentada.

• Hijo previo con enfermedad por GBS.
 FACTORES DE RIESGO: DEL PARTO

• Taquicardia fetal intra parto.

• Liquido amniótico teñido de meconeo:

incrementa dos veces el riesgo de sepsis.

• APGAR < 6: incrementa 36 veces el riesgo de

sepsis
 Escobar GJ. Neonatal sepsis workups in infants >/= 2000 grams at birth: A
population-based study. Pediatrics 2000; 106:256.
 Soman M. Risk factors for early neonatal sepsis. Am J Epidemiol
1985;121:712.
SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD

Los neonatos, especialmente los prematuros, son relativamente

inmunocomprometidos, debido a la inmadurez del sistema
inmune, así como por el pasaje disminuido de anticuerpos
maternos.
Esto incrementa la susceptibilidad a serias infecciones.
Componentes:

Sistema inmune innato

Sistema inmune adaptativo
Complemento
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune innato
 Producción disminuida de citoquinas: TNF, IL-6.

 Produce IL-10, que inhibe síntesis de citoquinas pro

inflamatorias.

 Neutrófilos:
• Disminuida expresión de moléculas de adhesión.
• Disminuida respuesta a factores quimio táctico.

 Células dendríticas: capacidad disminuida para producir IL-

12 e interferón gamma.
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune adaptativo
Habilidad disminuida para responder a
infecciones por:
• Disminuida función citotoxica (Strong T-
helper 2 polarization con disminuida
producción de IFN gamma).
• Lack of isotype switching

• Overall inmaturity y memoria disminuida

(debido a la limitada exposición a
patógenos al momento de nacer).
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune adaptativo
• IgG materna: y pasaje transplacentario.
• Trimestre 1: mínimo transporte
• Trimestre 2: aumenta pasaje: 17 a 22 semanas 10%
28 a 32 semanas 50%

Malek A. Evolution of materno fetal transport of immunoglobulins during human pregnancy.

Am J Reprod Immunol 1996;36:248-55.
Malek A. Ex vivo human placenta models: transport of immunoglobulin G and its subclasses.
Vaccine 2003;21:3362-4.

Thus preterm infants lack adecuate humoral protection

against a number of infant pathogens, whereas term infants
will often be protected against most vaccine preventable
neonatal infections through transplacental passage from the
mother’s serum.
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune adaptativo
Estudios histológicos han demostrado que la zona
marginal del bazo no desarrolla totalmente antes de los
dos años de edad, incrementando la susceptibilidad a
infecciones por bacterias encapsuladas (Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitidis).
Zandvoort A. The dual function of the splenic marginal zone: essential for initiation of anti-
TI-2 responses but also vital in the general first-line defense against blood borne
antigens. Clin Exp Immunol 2002;130:4-11.
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune adaptativo

Transferencia de IgA, IgG, citoquinas, y péptidos

antibacterianos presentes en la leche humana,
puede estar comprometida, especialmente en bebes
prematuros.

Brandtzaeg P. The mucosal immune system and its integration with the mammary
glands. J Pediatr 2010;156:S8-15.
 SEPSIS NEONATAL :INMUNIDAD
Sistema inmune adaptativo: Complemento
Aumenta con edad gestacional: a las 40 semanas es el 50%
del nivel de adulto.
Deficiente opsonizacion
Impaired bacterial killing
Ambas vías pueden activarse, y pueden existir variantes en su
nivel de activación. Y se observa deficiencia de C9, lo que
reduce habilidad para formar el bacteriolítico C5b-9(m), lo que
incrementa el riesgo de adquirir severas infecciones
bacterianas.
Hogasen AK. The analysis of the complement activation product SC5 b-9 is applicable in neonates in spite of
their profuound C9 deficency.. J Perinat Med 2000;28:39-48.
Suzuki-Nishimura T. Binding of 1991;110:333-8. spin-labeled fatty acids and lysophospholipids to
hydrophobic region of calmodulina. J Biochem
 SEPSIS NEONATAL: Incidencia
• Varia según la definición de caso y la población estudiada.

• RNT 1 – 2 casos x 1000 nacidos vivos (EOS o LOS)(1,2).

• RN > 2500 gramos 0.57 casos x 1000 nacidos vivos. (3)

• PT tardío 4.4/6.3 casos x 1000 nacidos vivos (EOS/LOS) (4).

• Sepsis Clínica vs. documentada 4-5:1

• Meningitis presente en 25% de sepsis.

1.Bailit JL. Maternal and neonatal outcomes by labor onset type and gestational age. Am J Obstet Gynecol 2010;202:245.e1.

2. Weston EJ. The burden of invasive early onset neonatal sepsis in the United States. 2005 – 2008. Pediatric Infect Dis J
2011;30:397.

3. Stoll BJ. Early onset neonatal sepsis: The burden of Group B Streptococcal and E coli disease continues. Pediatrics 2011;
127:817.

4. Cohen-Wolkowiecz M. Early and late onset sepsis in late preterm infants. Pediatric Infect Dis J. 2009;28:1052.
.
INCIDENCIA DE SEPSIS EN MBPN

Kaufman and Fairchild. Clin Microbiol Rev. 2004 Jul;17(3):638-80

Mortalidad perinatal en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins durante el año 2000.
Diaz Ledesma, Lizeth; Rev Med Hered v.14 n.3 Lima set. 2003
 Sepsis Neonatal: Incidencia
Causas de Mortalidad Neonatal

Ministerio De Salud (MINSA). República del Perú. Plan nacional para la reducción de la muerte
materna, fetal y neonatal. 2004 - 2006 Dirección General De Salud De Las Personas. Dirección
Ejecutiva De Atención Integral De Salud. Lima, Febrero 2004.
 GÉRMENES EN HEMOCULTIVOS
S. epidermidis 38 %
S. aureus 12 %
Klebsiella sp. 10 %
Candida * 7 % Peudomonas
* 7 % Alcalígenes
fecalis 5 %
Acinetobacter sp. 4 %
Eschericia coli 3 %
Enterobacter sp. 3 %
Streptococcus sp 2 %
Shimabuku R, Velásquez P, Yábar J, Zerpa R, Arribasplata G, Fernández S, et al.
Etiología y susceptibilidad antimicrobiana de las infecciones neonatales.
Anales de la Facultad de Medicina, 2004; 65 (1): 19-24.
 Sepsis Neonatal: HONADOMANI 2008
Microorganismo N (%)
Estafilococos coagulasa negativa 46 57
Klebsiella pneumoniae 18 22
Escherichia coli 4 5
Cándida sp. 3 4
Cándida albicans 2 2
Peudomonas a eruginosa 2 2
Enterococcus fecalis 1 1
Enterococcus sp. 1 1
Listeria sp. 1 1
Micrococus sp. 1 1
Staphylococcus aureus ss. Aureus 1 1
Trichosporon sp. 1 1

Agradecimiento: Dr. Carlos Bazán Mendoza

Características microbiológicas de sepsis neonatal confirmada. Hospital
Nacional Arzobispo Loayza, 2011-2012. Lima, Perú
 Bacterias aisladas en neonatos a termino con sepsis
Frequency of isolation
Bacterial species
Early-onset Late-onset
+++: commonly associated;
Group B Streptococcus +++ +++ ++: frequently associated;
Escherichia coli +++ ++ +: occasionally associated; 0:
Klebsiella spp. + +
Enterobacter spp. + + rarely associated.
Listeria monocytogenes + +
* Includes
Other enteric gram-
+ +
negatives nontypable Hemophilus
Non-enteric gram-
+ +
negatives* influenzae and Neisseria
Viridans streptococci + +
meningitidis.
Staphylococcus aureus + +++
Adapted from: Edwards MS, Baker CJ. Bacterial infections in the
neonate. In: Principles and Practice of Pediatric Infectious
Citrobacter spp. 0 + Disease, 4th ed, Long SS, Pickering LK, Prober CG. Elsevier
Salmonella spp. 0 + Saunders, Philadelphia 2012.

Stoll BJ et al. Pediatric Infet Dis J 2005: 24:635-9

Coagulase-negative
0 +
staphylococci Stoll BJ et al. Pediatric 2002; 110:285-91

Enterococcus spp. 0 +
Evaluación y Manejo Inicial:
• Sepsis de inicio temprano.
• Revisión de historia materna buscando factores de riesgo.
• Examen físico exhaustivo.
• Pruebas de laboratorio.
• Hemocultivo.
• Punción lumbar.
• Hemograma completo.
• Radiografía de tórax.
• Cultivos diversos.
• PCR, Pro calcitonina, Citoquinas.
• Antibiótico terapia empírica.
• Neonato sintomático: protocolo completo.
• Neonato que luce bien: observación por mínimo 48 horas.
• Sepsis de inicio tardío: protocolo completo.
 SEPSIS NEONATAL: Cuadro CLÍNICO
• Inestabilidad térmica:
• RNT > fiebre
• RNPT > hipotermia
• Dificultad respiratoria (85%): taquipnea, quejido, aleteo
nasal, uso de músculos accesorios.
• Apnea (38%): RNPT >> RNT.
• Hipertensión pulmonar persistente (EOS)
• Taquicardia o bradicardia: comunes pero inespecíficos.
• Deficiente perfusión (40%) o shock (29%): sensitivos
pero tardíos.
Stoll BJ. Early onset neonatal sepsis: The burden of Group B Streptococcal and E Coli disease continues. Pediatrics
2011;127:817.
Osborn LM. Temperature and fever in the full term newborn. J Fam Pract 1985;20:261.
Voora S. Fever in full term newborns in the first four days of life. Pediatrics 1982;69:40.
SEPSIS NEONATAL: Diagnostico CLÍNICO

• Irritabilidad, letargia, pobre succión (28%)

• Hipotonía, convulsiones (38%), fontanela abombada.
Nizet V, Klein JO. Bacterial sepsis and meningitis. In: Infectious Diseases of the Fetus and
Newborn Infant, 7th ed, Remington JS, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2010.
p.244.

• Distensión abdominal (17%), vómitos (25%), intolerancia

alimenticia, residuo gástrico, diarrea (11%), sangre oculta,
hepatomegalia (33%).

• Ictericia inexplicable

• Petequias o púrpura, moteado cutáneo, celulitis

Morven E. Clinical features, evaluation, and diagnosis of sepsis in term and late preterm infants.
Uptodate, April 2016.
 SEPSIS NEONATAL: SRIS SRIF
SRIS o SRIF: manifestación de dos o más de los siguientes:

1. Taquipnea (FR > 60), retracción, de saturación o quejido. Frecuencia respiratoria

> 2 DS para la edad o requerimiento de soporte ventilatorio.

2. Taquicardia: frecuencia cardíaca > 2 DS para la edad sostenida por ½ a 4 horas.

Bradicardia: frecuencia cardíaca < 2 DS para la edad. Descartando otras causas.

3. Inestabilidad térmica (< 36 o > 37,9°).

4. Llenado capilar > 3 segundos.

5. Conteo de leucocitos < 4.000 o > 34.000. O variación < o > al 20% para la edad.
O índice I/T > 0,20.

6. Proteína C reactiva (PCR) positiva.

 Sepsis Neonatal: Cuadro Clínico

Signo Frecuencia
Hipertermia +++
+++: Comunes (≥50 % de
Dificultad respiratoria. +++ casos);
Taquicardia +++
Letargia ++
++: Frecuentes (25 a 50%);
Pobre succión ++ +: Ocasionales (<25 %).
Apnea ++
Bradicardia ++
Pobre perfusión / hipotensión ++
Vómitos ++
Ictericia ++
Hepatomegalia ++ ​Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ, et al.
Cianosis + Early onset neonatal sepsis: the burden
Hipotermia + of group B Streptococcal and E. coli
Irritabilidad + disease continues. Pediatrics 2011;
127:817.
Convulsiones +
Distensión abdominal +
Diarrea +
Gold Standard. Ocurre realmente?
 Sepsis: 8.9 a 40% se obtiene un hemocultivo positivo, razones:

• Volumen de muestra inadecuado

• Bacteriemia transitoria de bajo nivel

• Antibióticos trasferidos de la madre.
Lukacs SL. ClinicHornik CP. Early and late onset sepsis in very low birth weight infants from a large group of
neonatal intensive care units. Early Hum Dev 2012;88 (Suppl 2):S69-S74.
al Sepsis in neonates and young infants, United States, 1988-2006. J Pediatr 2012;160(6):960-965.c961.

 Un hemocultivo aerobio de 1 ml: 98% de probabilidad de

positividad aun en infantes con bacteriemia de bajo nivel (4
CFU/ml).
Schelonka RL, Volume of blood required to detect common neonatal pathogens. J Pediatr. 1996;129(2):275-
278.
Neal PR. Volume of blood submitted for culture from neonates. J Clin Microbiol. 1986;24(3):3553-356
 Sepsis Neonatal: Laboratorio: Hemograma
• Los índices de neutrófilos anormales: están asociados con sepsis. Son mas útiles
para excluir a los que no tienen sepsis.
• Neutropenia tiene mas especificidad que neutrofilia.

• Limite inferior normal de neutrófilos: al nacer a 6 a 8 horas de vida

o RN > 36 semanas 3500/microL 7500/microL

o RN 28 a 38 semanas 1000/microL 1500/microL

• Formas inmaduras aumentadas

• I/T >/= 0.2 tiene la mejor sensibilidad de los índices de neutrófilos pero debe
interpretarse con cuidado.
• Polin RA. Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early onset bacterial
sepsis. Pediatrics 2012;129:1006).
• Newman TB. Interpreting complete blood counts soon after birth in newborns at risk for sepsis. Pediatrics
2010;126:903.
• Hornik CP. Use of the complete blood cell count in early onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J 2012;31:799 .
 Cinética de los Bio marcadores de Inflamación e Infección

A. Meynarr,W. In critically ill patients, serum procalcitonin is more useful in differentiating

between sepsis and SIRS than CRP, IL-6, or LBP. Crit Care Res Pract, 2011 (2011), pp.
594645
 CITOQUINAS
• Glicoproteínas con bajo peso molecular, producidas por monocitos,
macrófagos, células endoteliales y fibroblastos. Actúan ligándose a los
receptores de las células blanco u objetivo.

• Mediadores de la respuesta inflamatoria e inmunitaria.

• Citoquinas inflamatorias y pro inflamatorias se incrementan en bebes

infectados, comparado con los no infectados.

• No se miden de rutina, debido a su alto costo y a que ninguna de ellas de

manera individual o como panel, es suficientemente sensitiva para
diagnosticar sepsis.

• Zhou M. Interleukin 8 for diagnosis of neonatal sepsis: a meta analysis. PLoS One
2015;10:e=127170.
• Arnon S. Diagnostic test in neonatal sepsis. Curr Opin Infect Dis 2008;21:223.
• Panero A. Interleukin 6 in neonates with early and late onset infection. Pediatr Infect Dis J
1997;16:370.
 PROTEÍNA C REACTIVA
 Por si sola es inespecífica. Vida media: +/- 19 horas.

 Se incrementa 24 a 48 horas después de haber empezado la infección

bacteriana (> 1mg/dl)

 Sensibilidad: 60 a 90% Especificidad > 80%

 Alto Valor predictivo negativo:

 Dos valores consecutivos normales: un valor predictivo negativo de 99.7%

para sepsis temprana y 98.8% para sepsis tardía.

 Valor que baja a < 10 mg/L 24 a 48 horas después de antibióticos, si

hemocultivos son negativos, no esta infectado, suspender antibióticos.

 Seguimiento respuesta clínica.

Benitz WE. Reappraisal of guidelines for management of neonates with suspected early onset sepsis. J Pediatr 2015;166:1070.

Polin RA. Committee on Fetus and Newborn. Management of neonates with suspected or proven early onset bacterial sepsis. Pediatrics 2012;129:1006).

Bornella HN et col. Pediatr Infect Dis I 2000;19:531-5

Benitz WE et col. Pediatrics 1998;102:241

 PROCALCITONINA
• Péptido precursor de calcitonina. Se libera de células
parenquimales en respuesta a toxinas bacterianas.

• Para detectar sepsis: Sensibilidad: 81% Especificidad 79%

• Alcanza niveles altos 6 horas después de invasión bacteriana

(>0.6 ng/ml)

• Vida media alrededor de 24 horas

Vouloumanou EK. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Intensive
Care Med 2011;37:747).
Maniaci V. Procalcitonin in young febrile infants for the detection of serius bacterial infections. Pediatrics 2008;122:701.
Chiesa C et col. Clin Cchem 2003;49:60-68
Adapted from: American Academy of Pediatrics. Group B streptococcal infections. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious
Diseases, 30th, Kimberlin DW. (Ed), American Academy of Pediatrics, 2015. p.745.
TERAPIA ANTIMICROBIANA: Sepsis temprana
Tratamiento empírico
 Ampicilina + Gentamicina
 Ampicilina + Cefotaxima (solo si meningitis por bacteria
sensible a)

Duración.
 Sepsis sin meningitis 10 días
 Sepsis con meningitis Gram positivo 14 días
 Sepsis con meningitis Gram negativo 21 días

 Falciglia G. Antibiotic Therapy and Early Onset Sepsis. Neoreviews 2012;13;e86.

 TERAPIA ANTIMICROBIANA: sepsis tardía

• Nosocomial: tratamiento empirico.

• Vancomicina + Amikacina +

• Cefatoxima (Solo si meningitis por bacteria sensible)

• Carbapenem: si planteamos una bacteria productora de betalactamasa (Serratia,

Proteus, Citrobacter, Enterobacter).
• De la comunidad.
• Oxacilina + Gentamicina
• Duracion.
• Sepsis sin meningitis 10 días

• Sepsis con meningitis Gram positivo 14 días

• Sepsis con meningitis Gram negativo 21 días

 SEPSIS NEONATAL: MANEJO

•Mantener volumen sanguíneo y perfusión.

•Corregir alteraciones metabólicas.

•Control temperatura corporal.

•Inmunoglobulina EV (500 mg/Kg/dosis)

(controvertido)
 USO DE INMUNOGLOBULINAS
Meta análisis

• TTO:
• 6 estudios (N=318) RN con sospecha de sepsis:
• RR 0.63 (IC 95% 0.4-1.00)
• 7 estudios (N=262) RN con sepsis probada
• RR 0.55 (IC 95% 0.31-0.98)

Chissona, Zacy JB; The Cochrane Library, 2004

 SEPSIS NEONATAL: MANEJO

•Transfusión granulocitos

•Plasma fresco congelado

•G-CSF y GM-CSF
 G-CSF y GM-CSF
• 7 estudios (N=257) asociación de G-CSF o GM-CSF con antibióticos.
No hubo disminución en mortalidad cuando se usó en RN pre término
con sospecha de sepsis.

• 3 estudios en RN con sepsis probada asociado con neutropenia, hay

una disminución en mortalidad al término de 14 días. RR 0.34/95% IC
(0.12-0.92); (se tiene que tratar 6 para salvar a uno)

• 3 estudios de uso profiláctico de GM-CSF (N=359): no hubo

disminución en mortalidad. RR: 0.59 (95% IC 0.24 – 1.44)

Carret col. Cochrane 2003.

 ANORMALIDAD DE SUSTANCIA BLANCA Y
SEPSIS POST NATAL

• RN de MBPN con sepsis postnatal tiene mayor

riesgo de anormalidades de sustancia blanca.
Silveira RC Procianoy RS Dor JC da Costa C. J Pediatr
(Rio J) 2008; 84: 211-215
• RN de MBPN con sepsis postnatal tienen mayor
anormalidad sustancia blanca y gran riesgo de
daño motor a los 2 años de edad.
Seroh DK, Doyle LW. Anderson PJ et col. J Pediatric
2008, 153:170-5
 SEPSIS NEONATAL: PREVENCIÓN

• Profilaxis materna para mujeres colonizadas y

factores de riesgo: Penicilina o ampicilina.

• Prevención y control de Infecciones nosocomiales

(lavado de manos).

• Prevención de Infecciones por catéteres.

• Prevención de Infección a través de barrera GI

 INTERVENCIONES BASADA EN LA
EVIDENCIA: REDUCCIÓN DE MORTALIDAD
• Parto limpio 58–78%

• Resuscitación neonatal 6–42%

• Lactancia materna 55–87%

• Prevención hipotermia 18–42%

• Madre canguro 51% (7–75%)

Darmstadt gl, Bhutta Z, Cousens S, et al for the Lancet Neonatal Survival Steering Team*. Neonatal Survival 2. Evidence-
based, cost-effective interventions: how many newborn babies can we save?
Lancet 2005; 365: 977–88
 CONCLUSIONES
 Sepsis neonatal es altamente prevalente
especialmente en RN con MBPN.

 Niveles de citoquinas en suero ayudan al

diagnóstico de sepsis neonatal.

 PCR 24 a 48 horas después del comienzo del

proceso infeccioso es de ayuda en el diagnóstico de
sepsis neonatal y también ayuda para descontinuar
la terapia antibiótica.

 Procalcitonina ha sido usado como un marcador de

sepsis.
 CONCLUSIONES
 El Dx de sepsis neonatal probada requiere de
un hemocultivo o cultivo LCR positivo.

 El diagnóstico de sepsis clínica (alta sospecha

de sepsis) requiere un muy cuidadoso análisis
de toda la clínica y análisis de laboratorio.

 Terapia antimicrobiana empírica de acuerdo a

la prevalencia local de las diferentes bacterias.

 Sepsis post-natal está asociada a anormalidad

en la sustancia blanca en RN MBPN.