Algo Bajo Control - El Papel de La Transcripción en La Regulación

1/9/2020 Algo bajo control: el papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos microbianos - ScienceDirect
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Opinión actual en biotecnología

Volumen 24, Número 6 , diciembre de 2013, páginas 987-993Diciembre de
2013 , páginas 987-993
Algo bajo control: el papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos

microbianos - el papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos
microbianos
Karl Kochanowski 1 , 2, Uwe Sauer 1 , 2 , Victor Chubukov 1
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https://doi-org.ezproxy.unal.edu.co/10.1016/j.copbio.2013.03.014 Obtén derechos y contenido
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• El papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos es actualmente
muy debatido.
• Las distribuciones de flujo son resistentes a las perturbaciones de las redes

transcripcionales.
• Los resultados sugieren que muchas enzimas en el metabolismo central son

sobreabundantes.
• La sobreabundancia puede proteger de las fluctuaciones y permitir respuestas más

rápidas.
• Los nuevos estudios "ómicos" destacan aún más la regulación subóptima de la

expresión génica.
La forma más común de que los microbios controlen su metabolismo es controlando los niveles de enzimas a través de la regulación
transcripcional. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que en muchos casos, las perturbaciones de la red reguladora de la
transcripción no dan como resultado fenotipos metabólicos alterados en el nivel de la distribución de flujo. Sugerimos que esto puede ser
una consecuencia de que las células protegen su metabolismo contra las fluctuaciones estocásticas en la expresión, además de permitir
una respuesta rápida para aquellos flujos que pueden necesitar cambiarse rápidamente. Además, es imposible que un programa
regulador garantice niveles de expresión óptimos en todas las condiciones. Varios estudios han encontrado ejemplos de regulación
demostrablemente subóptima de la expresión génica, y se han investigado mejoras en la red reguladora en experimentos de evolución
de laboratorio.
Gráficamente abstracto
https://www-sciencedirect-com.ezproxy.unal.edu.co/science/article/pii/S0958166913000712 1/14
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Current Opinion in Biotechnology 2013, 24 : 987–993
Esta revisión proviene de un número temático sobre biotecnología química.
Editado por Kristala LJ Prather
Para obtener una descripción general completa, consulte el número y la editorial.
Disponible online el 6 de abril de 2013
0958-1669 / $ - ver página principal, © 2013 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org.ezproxy.unal.edu.co/10.1016/j.copbio.2013.03.014
Introducción
La regulación transcripcional es uno de los mecanismos reguladores más frecuentes en todos los reinos de la vida y afecta prácticamente
a todos los procesos celulares. Quizás el paradigma más clásico de regulación transcripcional es la inducción de enzimas metabólicas en
respuesta a entornos cambiantes [ 1 ]. Desde el trabajo seminal de Jacob y Monod sobre el operón lac , se han observado innumerables
ejemplos más, y el desmoronamiento de toda la red reguladora se ha visto facilitado por nuevos métodos experimentales. Estos incluyen
la identificación directa de interacciones físicas entre proteínas [ 2 , 3 ] o entre proteínas y ADN [ 4 , 5], así como una variedad de
métodos para inferir vínculos regulatorios a partir de datos transcriptómicos o proteómicos de alto rendimiento [ 6 , 7 ].
Este trabajo ha revelado miles de interacciones reguladoras que afectan la expresión de enzimas metabólicas incluso en los microbios
modelo más simples . Sin embargo, saber que la transcripción de una enzima en particular se ve afectada bajo una condición particular
solo sugiere cambios en el estado metabólico, ya que muchas otras capas, como las modificaciones postranscripcionales, la regulación
alostérica o la termodinámica, juegan un papel regulador [ 8 ]. Este estado metabólico se define por los flujos, lastasas de conversión in
vivo de sustrato en producto. Para muchas ramas del metabolismo, estos flujos se pueden inferir, ya sea alimentando las células con
sustratos marcados isotópicamente y midiendo la propagación del marcador [ 9], o asumiendo una función metabólica objetivo y
encontrando los flujos que la maximizan puramente in silico [ 10 ]. Numerosos estudios han revelado la notable plasticidad del estado
metabólico celular [ 11 , 12 ] y en esta revisión nos preguntamos cómo este estado se ve afectado por la plétora antes mencionada de
interacciones reguladoras transcripcionales.
Efecto de las perturbaciones genéticas sobre los flujos metabólicos

La pregunta más sencilla es qué sucede cuando se perturba la regulación transcripcional del metabolismo. Un resultado común de tales
perturbaciones es que las células no pueden regular al alza las enzimas necesarias en una condición particular, y la baja expresión basal
es incapaz de mantener un flujo suficiente para un crecimiento óptimo. Por ejemplo, un ejemplo reciente mostró que la eliminación del
factor de transcripción hexR en Shewanella oneidensis deja a la bacteria incapaz de inducir la expresión de la enzima gluconeogénica
clave ppsA e incapaz de crecer en piruvato o lactato [ 13 ]. Existen ejemplos similares para la utilización y biosíntesis de varios otros
nutrientes [ 14 , 15 ]. Un ejemplo de la situación inversa, donde las células son incapaces de reprimir enzimas clave, fue dado por la
deleción del represor ccpN en Bacillus subtilis. [ 16 ]. La expresión de sus objetivos gluconeogénicos gapB y pckA incluso en condiciones
glucolíticas provocó un gran ciclo inútil que afectó el crecimiento. Estos resultados indican que las células utilizan a menudo la regulación
transcripcional para permitir grandes cambios en los flujos en respuesta a cambios drásticos en el medio ambiente.
Por tanto, puede parecer lógico que la mayoría de los cambios en la abundancia de enzimas de los niveles de tipo salvaje afecten la
distribución del flujo. Sin embargo, varios estudios brindan una fuerte evidencia en contra de esto. Quizás el más canónico se remonta a
más de una década e intentó aumentar el flujo a través de la glucólisis en Saccharomyces cerevisiae sobreexpresando las enzimas
correspondientes [ que casi ninguna enzima en el metabolismo del carbono central está completamente saturada, según los niveles de
metabolitos y la afinidad del sustrato ( K 17 ]. Sorprendentemente, a pesar de la sobreexpresión simultánea de hasta siete enzimas, no se
observó ningún aumento en el flujo. Otros estudios recientes mostraron que la levadura puede compensar tales cambios en la
abundancia de enzimas con cambios en los niveles de metabolitos para mantener constante el flujo [ 18 • ], lo que también concuerda con
las observaciones en Escherichia coli mediciones de la m ) [ 19 ].
Otras perturbaciones en la red reguladora transcripcional han sido exploradas a una escala más global por dos trabajos - uno en S.
cerevisiae [ 20 ] y otro en E. coli [ 21 • ], que midieron directamente los flujos a través de los puntos de ramificación del metabolismo del
carbono central en cientos de cepas con deleciones de factores de transcripción individuales. Dado que los factores de transcripción en
estudio tenían docenas de objetivos entre las enzimas metabólicas, se esperaban cambios significativos en los flujos. Los sorprendentes
resultados mostraron que, si bien muchas deleciones de TF de hecho afectaron los flujos, la gran mayoría de estos efectos se
correlacionaron fuertemente con las tasas de absorción de sustrato (y, en consecuencia, también con las tasas de crecimiento), lo que
significa que la mayoría de las deleciones probablemente afectaron el crecimiento celular en lugar de las específicas. flujos metabólicos .
Pocas deleciones de TF, incluidas las de factores con dianas conocidas en las vías metabólicas correspondientes, en realidad cambió la
distribución de flujo, es decir, las proporciones de división en los puntos de ramificación clave del metabolismo central del carbono. Dicho
de otra manera, las deleciones de TF que inducen cambios moderados en los niveles de enzimas no parecen afectar la distribución de los
flujos, lo que hace que el metabolismo sea resistente a las perturbaciones en la red transcripcional.
Si bien es posible que la falta de cambios en la distribución del flujo tras la deleción del factor de transcripción se deba en parte a la
redundancia de la regulación transcripcional de las enzimas metabólicas, también se probó la relación entre los flujos y la regulación
transcripcional sin producir perturbaciones genéticas. Esto se hizo en una serie de estudios que involucraron 'análisis regulatorio' del
grupo de Westerhoff que analizó el cambio relativo en el flujo de la vía en comparación con el cambio relativo en la actividad enzimática
individual o la abundancia en diferentes entornos [ 22 , 23 •]. El razonamiento básico es que si los flujos se controlan
transcripcionalmente, o más precisamente, mediante la regulación de la abundancia de enzimas, entonces el cambio relativo en la
abundancia debería ser exactamente igual al cambio relativo en el flujo. Sin embargo, estos estudios encontraron consistentemente un
desajuste entre las dos proporciones, lo que implica un papel significativo tanto para las modificaciones postranscripcionales [ 22 ] como
para el control metabólico [ 24 ], es decir, el control del flujo a través de la disponibilidad de sustrato o interacciones alostéricas.
Sobreabundancia de enzimas como tampón

En conjunto, la evidencia de la sección anterior sugiere fuertemente que los flujos metabólicos no son muy sensibles a las perturbaciones
moderadas en la abundancia de enzimas, lo que implica que las enzimas se expresan en niveles más altos de lo necesario. Esto también
es consistente con el hallazgo de que la variación del número de copias de genes en S. cerevisiae afecta consistentemente los niveles de
proteína, pero no la aptitud [ 25 ]. ¿Por qué existiría un programa de este tipo cuando es bien sabido que la expresión falsa de proteínas
innecesarias tiene un efecto negativo mensurable sobre la aptitud [ 26 , 27 ] (aunque consulte Eames y Kortemme [ 28 ] para una nueva
perspectiva sobre la lacoperón comúnmente estudiado en este contexto). Una hipótesis clara es que las células se están protegiendo a sí
mismas contra la variación inevitable en los niveles de proteínas derivada del ruido de la expresión génica [ 29 ]. Si bien la producción de
proteínas innecesaria puede tener algún costo, es probable que el costo de un flujo metabólico insuficiente, especialmente a través de las
vías centrales que afectan a un gran número de procesos metabólicos, sea mucho mayor, lo que hace deseable cierto amortiguador de
expresión de proteínas . Esto concuerda bien con la observación de que, si bien las células individuales de una población muestran alguna
variación en sus tasas de crecimiento individual, no se ha encontrado que esta variación se correlacione con la expresión de genes
metabólicos clave [ 30 , 31 •]. Una segunda hipótesis tiene que ver con el momento de los cambios en el flujo metabólico. Si bien la
regulación transcripcional cambiará la abundancia de enzimas en una escala de minutos, puede ser necesario o deseable cambiar algunos
flujos mucho más rápido que eso. Por ejemplo, la respuesta al estrés oxidativo en la levadura implica la regulación al alza del flujo a
través de la rama de la vía de las pentosas fosfato [ 32 ]. En una serie de elegantes experimentos, Ralser et al. demostraron que estos
flujos de hecho cambian en una escala de tiempo de segundos tras el estrés oxidativo a través de mecanismos reguladores alostéricos,
mucho más rápido que los cambios transcripcionales que siguen más tarde [ 33]. Otra hipótesis más para el tampón enzimático aparente
es simplemente que es muy difícil diseñar una estrategia reguladora que siempre produzca el nivel óptimo de enzima. Exploraremos este
aspecto más a fondo en la sección "subóptima de la expresión génica".
Sin embargo, existen algunas excepciones al tema general de la expresión enzimática sobreabundante. En algunos casos, la
sobreexpresión de enzimas da lugar a cambios significativos en el flujo a través de la vía correspondiente, como se observó en la
sobreexpresión de fosfoglucomutasa para aumentar la captación de galactosa en S. cerevisiae [ 34 ] o la sobreexpresión de fumarato
hidratasa para disminuir la secreción de fumarato en Yarrowia lipolytica [ 35 ]. Además, para un nodo en el metabolismo central, el
nodo piruvato / acetil-CoA, las perturbaciones en la red reguladora transcripcional en [ 21 • , 20] dio lugar a cambios pequeños pero
significativos en las relaciones de flujo. Este nodo implica la decisión clave entre el metabolismo respiratorio a través del ciclo de TCA y el
metabolismo de desbordamiento a través de la secreción de etanol, acetato o lactato. De hecho, trabajos recientes han sugerido posibles
incentivos para que esta rama se regule a nivel transcripcional. Por ejemplo, dos modelos recientes que intentan explicar la prevalencia
del metabolismo de desbordamiento se basan en el alto costo de la expresión de enzimas respiratorias, ya sea a través del costo
metabólico [ 36 ] o mediante la limitación del espacio de membrana disponible [ 37].]. Más allá del alto costo de la expresión de las
enzimas respiratorias, también hay indicios de que la tolerancia celular a las perturbaciones en esta proporción aparentemente
importante es bastante alta. En primer lugar, incluso las especies muy estrechamente relacionadas a menudo tienen grandes diferencias
en esta relación de flujo mientras mantienen un metabolismo similar [ 38 ]. En segundo lugar, en E. coli , el knockout de la vía clave de
producción de acetato tuvo solo un defecto de crecimiento leve en medio de glucosa, y en la evolución de laboratorio se recuperó
rápidamente las tasas de crecimiento de tipo salvaje [ 39]. Si, de hecho, las fluctuaciones en este punto de ramificación se toleran
fácilmente y la producción de la enzima del ciclo del TCA es particularmente costosa, puede ser deseable que las células favorezcan la
reducción del costo de la enzima, como se logra mediante la regulación transcripcional, en un tiempo de respuesta rápido, como logrado
por la regulación postranscripcional .
Inferir el estado metabólico a partir de la transcriptómica

La imagen que hemos delineado es que en el estado estacionario, las enzimas tienden a expresarse en niveles sobreabundantes, lo que
significa que los cambios pequeños a moderados en la abundancia de enzimas tienden a no afectar los flujos de manera significativa, pero
los reordenamientos drásticos de la distribución del flujo a menudo involucran grandes cambios transcripcionales. ( Figura 1 ). Tales
cambios pueden ocurrir a nivel local, como la inducción de una vía de biosíntesis en respuesta al agotamiento de un aminoácido en el
medio [ 40 ], o en un nivel más global que involucra muchas vías, como el cambio entre aeróbicos y anaeróbicos. metabolismo [ 41 ] o la
transición a la fase estacionaria [ 42]. Naturalmente, esta noción sobre el papel de la regulación transcripcional en la regulación de los
flujos invoca la pregunta inversa de si los cambios inducidos por tales cambios reflejan con precisión los nuevos requisitos metabólicos de
la célula: ¿las células realmente solo cambian la abundancia de aquellas enzimas que son necesarias para permitir reordenamientos
drásticos? de la distribución de flujo? Curiosamente, muchas de las transcriptómicas ahora ubicuas en todo el genoma [ 43 , 44 ] y
proteómica de alto rendimiento [ 45 , 46 análisis de ] han llevado a hallazgos sorprendentes de que incluso perturbaciones ambientales
aparentemente simples conducen a una amplia gama de cambios en la expresión génica. Un estudio particularmente exhaustivo que
monitoreó la respuesta deB. subtilis a la transición entre combinaciones de las fuentes de carbonoglucosa y malato encontraron que más
de 2000 genes cambiaron el nivel de expresión en uno de los cambios, lo que sugiere reordenamientos masivos del programa
transcripcional [ 47 • ]. Sin embargo, se encontró que la expresión constitutiva de unos pocos genes era suficiente para la adaptación al
nuevo entorno. Si bien tal expresión constitutiva puede desencadenar otros cambios, parece probable que una gran fracción de la
respuesta transcripcional no esté directamente relacionada con el estímulo o sea necesaria para la adaptación.
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Figura 1 . Papel de la regulación transcripcional en la regulación de los flujos metabólicos . A niveles bajos de expresión génica (1, 2) los
flujos están limitados por enzimas, es decir, cualquier cambio en la abundancia de enzimas afectará proporcionalmente a los flujos.
Mucha evidencia sugiere que la mayoría de las enzimas de tipo salvaje se expresan en niveles sobreabundantes (3), protegiendo los
flujos de las fluctuaciones en la expresión génica y proporcionando un mecanismo para cambios rápidos de flujo por modificación de la
enzima .
Suboptimalidad de la expresión génica

Tales cambios supuestamente innecesarios en la expresión génica pueden apuntar a una complejidad oculta en el sistema, pero también
puede estar disponible una explicación más parsimoniosa. Si bien la modulación de la expresión génica metabólica es invaluable para
adaptarse a nuevos entornos, un punto igualmente evidente, pero más a menudo ignorado, es que las células no pueden optimizar sus
programas de expresión génica para todos los entornos posibles. A través de combinaciones de sustratos disponibles, estrés ambiental y
competencia entre especies, microbiospuede encontrar un número infinito de condiciones tanto en la naturaleza como en el laboratorio.
Dado el número limitado de sensores y reguladores disponibles, tal vez no debería sorprender que los programas de expresión génica
probablemente no sean óptimos en ciertos entornos de laboratorio. Esto se observó en la construcción de la biblioteca de knockout de
todo el genoma de levadura [ 48 ] cuando la aptitud de un gen knockout en un entorno particular no siempre se anticorrelacionó con su
expresión en el tipo salvaje en el mismo entorno. Recientemente, el perfil de una biblioteca de mutantes de transposones en S.
oneidensis reveló el mismo resultado : la alteración de muchos genes fue perjudicial a pesar de que su expresión estaba regulada al alza
en el tipo salvaje en la misma condición, y viceversa [ 49 ]. Luego, dicho análisis se extendió a tres bacterias diferentes y 15 condiciones,
encontrando cientos de genes que están regulados de manera subóptima [MN Price y AP Arkin, comunicación personal]. En estos
estudios no se informó evidencia de programas que anticipen cambios ambientales, una hipótesis que se propuso previamente para E.
coli y levaduras [ 50 ]. Además, la subóptimaidad de los programas de expresión se demostró más directamente cuando el recableado
racional de la red reguladora condujo a una mejora de la aptitud en condiciones de estrés [ 51 ].
Una forma en que los microbios afrontan el problema de la insuficiencia de sensores es mediante el uso de un solo indicador que puede
tomar un rango de valores correspondientes a una variedad de condiciones. Un ejemplo particularmente eficaz de esto podría ser un
sensor de la magnitud de un flujo metabólico central . Kotte y col. [ 52 ] propuso que las células podrían sentir los nutrientes presentes
en el medio ambiente no mediante receptores de nutrientes dedicados, sino midiendo directamente los flujos metabólicos centrales a
través de la interacción de los metabolitos de señalización de flujo con factores de transcripción. Un metabolito que probablemente
desempeña exactamente ese papel es el intermedio glucolítico fructosa-bis-fosfato como señal para el flujo glucolítico en E. coli [ 53 •].
Una consecuencia importante de emplear tales sensores de flujo sería que las células se vuelven algo ciegas para la naturaleza exacta de
los nutrientes, siempre que conduzcan a una distribución de flujo similar. Por lo tanto, tal mecanismo conduciría a un modelo de
regulación transcripcional "por si acaso", en el que muchos genes deben expresarse aunque no sean necesarios, ya que la señal aguas
arriba del flujo detectado sería desconocida.
El hecho de que el programa de tipo salvaje sea subóptimo para muchos entornos de laboratorio significa que uno puede esperar ver
mejoras en la aptitud en los experimentos de evolución de laboratorio. De hecho, esto se encuentra a menudo, incluso en condiciones
supuestamente "preferidas" como medios de glucosa para E. coli y S. cerevisiae [ 54 , 55 ]. Con las impresionantes mejoras tecnológicas
recientes en la eficiencia de la secuenciación de cepas y la caracterización fenotípica, estos experimentos se han vuelto más comunes y,
en muchos casos, han encontrado una gran cantidad de cambios en la expresión génica que son consistentes con la regulación positiva de
las vías metabólicas necesarias para un crecimiento óptimo [ 56 , 57 •] (revisado en [ 58 ]). Sin embargo, otro resultado común de estos
estudios es una gran variabilidad entre las poblaciones evolucionadas, tanto en la aptitud como en los niveles de expresión génica [ 59 ,
60 61 , 62 ], parece seguro asumir que incluso en el entorno natural, el panorama de la aptitud áspera significa que es posible que la
evolución nunca encuentre algunas soluciones óptimas de regulación genética [ 63 • , 64 ].]. Esto apunta a una situación en la que la
superficie de aptitud es rugosa, es decir, hay muchos mínimos locales que pueden capturar la trayectoria evolutiva y reducir las
posibilidades de encontrar un mínimo global. Si bien existen algunas excepciones [
¿Cómo se evalúa la optimalidad de la expresión génica metabólica? Una de las formas más comunes es utilizar modelos metabólicos a
escala genómica [ ]. Sin embargo, para predecir la regulación génica, han sido necesarios modelos más detallados de los costos y
beneficios de la expresión génica para determinar las estrategias reguladoras óptimas [ 36 , 40 10 ] para predecir el uso de vías
metabólicas que producen rendimientos óptimos de biomasa, y luego asumir que los genes que codifican esas enzimas deben regularse
positivamente, mientras que los genes de vías menos eficientes deben ser regulado negativamente [ 65 , 66 ]. Los métodos desarrollados
recientemente que penalizan las vías más largas (que presumiblemente necesitan más enzimas) son probablemente un buen indicador
del costo metabólico de la expresión génica y son valiosos para este tipo de análisis [ 57 • , 67 ]. Poelwijk et al. Utilizaron un enfoque
similar. [ 68 ] en un experimento de evolución de laboratorio en el que se impusieron sanciones artificiales a la expresión génica en
determinadas fases de un entorno cíclico. Esto resultó en la evolución de una lógica regulatoria invertida, como lo predice el modelo.
Conclusión
En resumen, la imagen que hemos presentado es que la mayoría de las enzimas metabólicas en las células de tipo salvaje en crecimiento
están presentes en niveles lo suficientemente altos como para no limitar el flujo a través de la reacción correspondiente. Esto protege a la
célula de fluctuaciones aleatorias en el nivel de enzima y le permite ajustar el flujo rápidamente cuando se ve obligado a hacerlo por un
estrés externo. Por el contrario, los cambios ambientales que requieren una redistribución de flujo significativa o la activación de nuevas
vías generalmente dependen de la regulación transcripcional para producir grandes cambios en la abundancia de enzimas. Sin embargo,
incluso estos cambios suelen ir acompañados de otros cambios aparentemente innecesarios, lo que hace que la respuesta transcripcional
parezca subóptima. Esto podría reflejar las diferencias entre el laboratorio y los entornos naturales, así como la dureza natural del paisaje
de fitness. Claramente,Los flujos metabólicos presentados aquí necesitan más pruebas. Los avances en las mediciones de alto
rendimiento de los flujos metabólicos, las proteínas y las transcripciones permitirán un análisis más riguroso de la relación entre los flujos
metabólicos y la abundancia de enzimas en diferentes condiciones y organismos. En particular, las mejoras dramáticas en nuestra
capacidad para investigar más a fondo la relación entre la regulación transcripcional y el estado metabólico podrían provenir de los
avances tecnológicos en las mediciones unicelulares. Al correlacionar la expresión génica con los flujos metabólicos a nivel de una sola
célula, se podría probar directamente cómo las fluctuaciones en la abundancia de enzimas afectan el metabolismo. Los avances recientes
en la secuenciación de próxima generación combinados con microfluidos han hecho la cuantificación de la totalidad transcriptomaen
celdas individuales realistas [ 69,70]. Aunque nadie ha propuesto todavía un método para medir los flujos en células individuales, la
metabolómica unicelularha experimentado un progreso significativo en los últimos años [71,72] y también podría ser una forma eficaz de
evaluar el estado metabólico [73].
Referencias y lecturas recomendadas

Los artículos de especial interés, publicados dentro del período de revisión, se han destacado como:
• de especial interés
Reconocimiento
VC y EE. UU. Reconocen el apoyo financiero del proyecto de la Unión Europea BaSynthec .
Artículos especiales Artículos recomendados Citando artículos (37)
Referencias
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El análisis de regulación dependiente del tiempo analiza los cambios entre la regulación metabólica y de la
expresión génica durante la falta de nitrógeno en la levadura de panadería
FEBS J , 276 ( 2009 ) , págs. 5521 - 5536
25 M. Springer , JW Weissman , Kirschner MW

Una falta general de compensación por la dosis de genes en la levadura.
Mol Syst Biol , 6 ( 2010 ) , pág. 368
26 I. Shachrai , A. Zaslaver , U. Alon , E. Dekel

El costo de las proteínas innecesarias en E. coli se reduce después de varias generaciones en crecimiento
exponencial
Mol Cell , 38 ( 2010 ) , págs. 758 - 767
27 G. Plata , M. Gottesman , D. Vitkup

La tasa del reloj molecular y el costo de la síntesis de proteínas gratuita.
Genome Biol , 11 ( 2010 ) , pág. R98
28 M. Eames , T. Kortemme
Compensaciones de costo-beneficio en operones de laca diseñados
Science , 336 ( 2012 ) , págs. 911 - 915
29 E. McCullagh , J. Farlow , C. Fuller , J. Girard , J. Lipinski-Kruszka , D. Lu , T. Noriega , G. Rollins , R. Spitzer , M. Todhunter , et

al.
No todo silencioso en el frente del ruido
30 TJ Strovas , LM Sauter , X. Guo , ME Lidstrom

Heterogeneidad de célula a célula en la tasa de crecimiento y expresión génica en Methylobacterium
extorquens AM1
J Bacteriol , 189 ( 2007 ) , págs. 7127 - 7133
31 • ME Lidstrom , MC Konopka
El papel de la heterogeneidad fisiológica en el comportamiento de la población microbiana
Una revisión de los desarrollos recientes en el estudio de la heterogeneidad de poblaciones microbianas a nivel del metabolismo.
El progreso en la fisiología unicelular podría ser clave para determinar el efecto de la heterogeneidad en la expresión génica sobre
el metabolismo.
32 M. Ralser , M. Wamelink , A. Kowald , B. Gerisch , G. Heeren , E. Struys , E. Klipp , C. Jakobs , M. Breitenbach , H. Lehrach , et al.
El redireccionamiento dinámico del flujo de carbohidratos es clave para contrarrestar el estrés oxidativo
J Biol , 6 ( 2007 ) , pág. 10
33 M. Ralser , MMC Wamelink , S. Latkolik , EEW Jansen , H. Lehrach , C. Jakobs

La reconfiguración metabólica precede a la regulación transcripcional en la respuesta antioxidante
34 C. Bro , S. Knudsen , B. Regenberg , L. Olsson , J. Nielsen

Mejora de la captación de galactosa en Saccharomyces cerevisiae a través de la sobreexpresión de
fosfoglucomutasa: ejemplo de análisis de transcripciones como herramienta en ingeniería metabólica inversa
Appl Environ Microbiol , 71 ( 2005 ) , págs. 6465 - 6472
35 C. Otto , V. Yovkova , A. Aurich , S. Mauersberger , G. Barth
Variación del espectro de subproductos durante la producción de ácido α-cetoglutárico a partir de glicerol
crudo por sobreexpresión de genes de fumarasa y piruvato carboxilasa en Yarrowia lipolytica
Appl Microbiol Biotechnol , 95 ( 2012 ) , págs. 905 - 917
36 D. Molenaar , R. van Berlo , D. de Ridder , B. Teusink

Los cambios en las estrategias de crecimiento reflejan compensaciones en la economía celular
37 K. Zhuang , GN Vemuri , R. Mahadevan

Economía de la ocupación de membranas y respiro-fermentación
38 S. Christen , U. Sauer
Caracterización intracelular del metabolismo aeróbico de la glucosa en siete especies de levadura mediante
análisis de flujo de 13C y metabolómica
FEMS Yeast Res , 11 ( 2011 ) , págs. 263 - 272
39 SS Fong , A. Nanchen , BO Palsson , U. Sauer

La activación de la vía latente y el aumento de la capacidad de la vía permiten la adaptación de Escherichia
coli a la pérdida de enzimas metabólicas clave
J Biol Chem , 281 ( 2006 ) , págs. 8024 - 8033
40 V. Chubukov , IA Zuleta , H. Li
La arquitectura reguladora determina la regulación óptima de la expresión génica en las vías metabólicas
Proc Natl Acad Sci USA , 109 ( 2012 ) , págs. 5127 - 5132
41 MD Rolfe , AT Beek , AI Graham , EW Trotter , HMS Asif , G. Sanguinetti , JT De Mattos , RK Poole , J. Green
Perfiles de transcripciones e inferencia de la actividad ArcA de Escherichia coli K-12 en el rango de
concentraciones de oxígeno fisiológicamente relevantes
J Biol Chem , 286 ( 2011 ) , págs. 10147 - 10154
42 L. Shi , CD Sohaskey , C. Pfeiffer , P. Datta , M. Parks , J. McFadden , RJ North , ML Gennaro

Reencaminamiento del flujo de carbono durante la detención del crecimiento de Mycobacterium
tuberculosis
Mol Microbiol , 78 ( 2010 ) , págs. 1199 - 1215
43 S. Jozefczuk , S. Klie , G. Catchpole , J. Szymanski , A. Cuadros-Inostroza , D. Steinhauser , J. Selbig , L. Willmitzer

Respuesta al estrés metabolómico y transcriptómico de Escherichia coli
Google Académico
44 P. Nicolas , U. Mäder , E. Dervyn , T. Rochat , A. Leduc , N. Pigeonneau , E. Bidnenko , E. Marchadier , M. Hoebeke , S. Aymerich ,
et al.
El transcriptoma dependiente de la condición revela una arquitectura reguladora de alto nivel en Bacillus
subtilis
Science , 335 ( 2012 ) , págs. 1103 - 1106
45 R. Costenoble , P. Picotti , L. Reiter , R. Stallmach , M. Heinemann , U. Sauer , R. Aebersold
Análisis cuantitativo completo del metabolismo central de carbono y aminoácidos en Saccharomyces
cerevisiae en múltiples condiciones mediante proteómica dirigida
Mol Syst Biol , 7 ( 2011 ) , pág. 464
46 T. Rydzak , PD McQueen , OV Krokhin , V. Spicer , P. Ezzati , RC Dwivedi , D. Shamshurin , DB Levin , JA Wilkins , R. Sparling
Análisis proteómico del metabolismo del núcleo de Clostridium thermocellum : perfiles de expresión de
proteínas relativas y cambios dependientes de la fase de crecimiento en la expresión de proteínas
BMC Microbiol , 12 ( 2012 ) , pág. 214
47 • JM Buescher , W. Liebermeister , M. Jules , M. Uhr , J. Muntel , E. Botella , B. Hessling , RJ Kleijn , L. Le Chat , F. Lecointe , et al.
Reorganización de la red global durante adaptaciones dinámicas del metabolismo de Bacillus subtilis
Science (Nueva York, NY) , 335 ( 2012 ) , págs. 1099 - 1103
Un estudio exhaustivo de la interacción entre cambios metabólicos, transcriptómicos y proteómicos durante un cambio ambiental.
48 G. Giaever , AM Chu , L. Ni , C. Connelly , L. Riles , S. Véronneau , S. Dow , A. Lucau-Danila , K. Anderson , B. André , et al.
Perfiles funcionales del genoma de Saccharomyces cerevisiae
Nature , 418 ( 2002 ) , págs. 387 - 391
49 A. Deutschbauer , MN Price , KM Wetmore , W. Shao , JK Baumohl , Z. Xu , M. Nguyen , R. Tamse , RW Davis , AP Arkin

Anotación basada en evidencias de la función genética en Shewanella oneidensis MR-1 utilizando perfiles de
aptitud de todo el genoma en 121 condiciones
PLoS Genet , 7 ( 2011 ) , pág. e1002385
50 A. Mitchell , GH Romano , B. Groisman , A. Yona , E. Dekel , M. Kupiec , O. Dahan , Y. Pilpel

Predicción adaptativa de cambios ambientales por microorganismos
Nature , 460 ( 2009 ) , págs. 220 - 224
51 T. Bollenbach , S. Quan , R. Chait , R. Kishony

La respuesta microbiana no óptima a los antibióticos es la base de las interacciones medicamentosas
supresoras
Cell , 139 ( 2009 ) , págs. 707 - 718
52 O. Kotte , JB Zaugg , M. Heinemann

Adaptación bacteriana a través de la detección distribuida de los flujos metabólicos.
Mol Syst Biol , 6 ( 2010 ) , pág. 355
53 • K. Kochanowski , B. Volkmer , L. Gerosa , BRB Haverkorn van Rijsewijk , A. Schmidt , M. Heinemann

Funcionamiento de un sensor de flujo metabólico en Escherichia coli
Proc Natl Acad Sci EE.UU. , 110 ( 2013 ) , pp. 1 130 - 1.135
Este estudio demuestra el potencial de una fructosa-bis-fosfato para funcionar como un metabolito de señalización para detectar
el flujo glucolítico en E. coli . Es probable que dichos sensores de flujo sean cruciales para la capacidad de las células de adaptarse a
una variedad de entornos y potencialmente también podrían ser aplicables en biología sintética.
54 JE Barrick , DS Yu , SH Yoon , H. Jeong , TK Oh , D. Schneider , RE Lenski , JF Kim

Evolución y adaptación del genoma en un experimento a largo plazo con Escherichia coli
Naturaleza , 461 ( 2009 ) , pp. 1243 - 1247
55 D. Gresham , MM Desai , CM Tucker , HT Jenq , DA Pai , A. Ward , CG DeSevo , D. Botstein , MJ Dunham
El repertorio y la dinámica de las adaptaciones evolutivas a entornos controlados con limitaciones de
nutrientes en la levadura.
PLoS Genet , 4 ( 2008 ) , pág. e1000303
56 H. Goodarzi , BD Bennett , S. Amini , ML Reaves , AK Hottes , JD Rabinowitz , S. Tavazoie

Recableado regulatorio y metabólico durante la evolución de laboratorio de la tolerancia al etanol en E. coli
Google Académico
57 • NE Lewis , KK Hixson , TM Conrad , JA Lerman , P. Charusanti , AD Polpitiya , JN Adkins , G. Schramm , SO Purvine , D. Lopez-
Ferrer , et al.
Los datos ómicos de E. coli evolucionada son consistentes con el crecimiento óptimo calculado a partir de
modelos a escala del genoma
Un análisis detallado de la expresión génica en cepas de E. coli sometidas a evolución en laboratorio en varios entornos muestra
patrones de expresión génica que se correlacionan con el uso previsto de la vía metabólica.
58 TM Conrad , NE Lewis , B.Ø. Palsson

Evolución del laboratorio microbiano en la era de la ciencia a escala del genoma
59 L. Wang , B. Spira , Z. Zhou , L. Feng , RP Maharjan , X. Li , F. Li , C. McKenzie , PR Reeves , T. Ferenci

Divergencia que involucra mutaciones de genes reguladores globales en una población de Escherichia coli
que evoluciona bajo limitación de fosfato
Genome Biol Evol , 2 ( 2010 ) , págs. 478 - 487
60 S. Quan , JCJ Ray , Z. Kwota , T. Duong , G. Balázsi , TF Cooper , RD Monds

Evolución adaptativa de la red de utilización de lactosa en poblaciones de Escherichia coli evolucionadas
experimentalmente
PLoS Genet , 8 ( 2012 ) , pág. e1002444
61 FJ Poelwijk , DJ Kiviet , DM Weinreich , SJ Tans

Los paisajes de fitness empíricos revelan caminos evolutivos accesibles
Nature , 445 ( 2007 ) , págs. 383 - 386
62 J. Franke , A. Klözer , JAGM De Visser , J. Krug

Accesibilidad evolutiva de vías mutacionales
63 • A. Velenich , J. Gore
Enfoques sintéticos para comprender las limitaciones biológicas
Curr Opin Chem Biol , 16 ( 2012 ) , págs. 323 - 328
Esta revisión se centra en las compensaciones y limitaciones que subyacen a las trayectorias evolutivas, que son cruciales al
considerar la optimización de la regulación genética.
64 DJ Kvitek , G. Sherlock
La epistasis de signos recíprocos entre mutaciones adaptativas evolucionadas experimentalmente con
frecuencia provoca un panorama de aptitud accidentado
PLoS Genet , 7 ( 2011 ) , pág. e1002056
sesenta y cinco SA Becker , BO Palsson

Las redes metabólicas específicas del contexto son consistentes con los experimentos
66 B. Teusink , A. Wiersma , L. Jacobs , RA Notebaart , EJ Smid

Comprensión de la estrategia de crecimiento adaptativo de Lactobacillus plantarum mediante optimización
in silico
Google Académico
67 F. Wessely , M. Bartl , R. Guthke , P. Li , S. Schuster , C. Kaleta

Estrategias reguladoras óptimas para las vías metabólicas en Escherichia coli dependiendo de los costos de
proteínas
Google Académico
68 FJ Poelwijk , MGJ De Vos , SJ Tans

Compensación y optimización en la evolución de la regulación genética
Cell , 146 ( 2011 ) , págs. 462 - 470
Google Académico
69 D. Ramsköld , S. Luo , Y.-C. Wang , R. Li , Q. Deng , OR Faridani , GA Daniels , I. Khrebtukova , JF Loring , LC Laurent , et al.
Secuencia de ARNm de longitud completa a partir de niveles de ARN de células individuales y células
tumorales circulantes individuales
Google Académico
70 T. Kalisky , P. Blainey , SR Quake

Análisis genómico a nivel unicelular
Annu Rev Genet , 45 ( 2011 ) , págs. 431 - 445
Google Académico
71 A. Amantonico , PL Urban , R. Zenobi

Técnicas analíticas para la metabolómica unicelular: estado del arte y tendencias
Anal Bioanal Chem , 398 ( 2010 ) , págs. 2493 - 2504
Google Académico
72 A. Svatoš
La metabolómica unicelular alcanza la mayoría de edad: nuevos desarrollos en la generación de perfiles e
imágenes de espectrometría de masas
Anal Chem , 83 ( 2011 ) , págs. 5037 - 5044
Google Académico
73 ML Reaves , JD Rabinowitz
Metabolómica en microbiología de sistemas
Curr Opin Biotechnol , 22 ( 2011 ) , págs. 17 - 25
Google Académico
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Algo Bajo Control - El Papel de La Transcripción en La Regulación

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1/9/2020 Algo bajo control: el papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos microbianos - ScienceDirect

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Opinión actual en biotecnología

Algo bajo control: el papel de la transcripción en la regulación de los flujos metabólicos

https://doi-org.ezproxy.unal.edu.co/10.1016/j.copbio.2013.03.014 Obtén derechos y contenido

• Las distribuciones de flujo son resistentes a las perturbaciones de las redes

• Los resultados sugieren que muchas enzimas en el metabolismo central son

• La sobreabundancia puede proteger de las fluctuaciones y permitir respuestas más

• Los nuevos estudios "ómicos" destacan aún más la regulación subóptima de la

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Current Opinion in Biotechnology 2013, 24 : 987–993

Esta revisión proviene de un número temático sobre biotecnología química.

Editado por Kristala LJ Prather

Para obtener una descripción general completa, consulte el número y la editorial.

Disponible online el 6 de abril de 2013

Efecto de las perturbaciones genéticas sobre los flujos metabólicos

Sobreabundancia de enzimas como tampón

Inferir el estado metabólico a partir de la transcriptómica

Suboptimalidad de la expresión génica

Referencias y lecturas recomendadas

Artículos especiales Artículos recomendados Citando artículos (37)

2 C.A. Gingras , B. Raught

3 B. Stynen , H. Tournu , J. Tavernier , PV Dijck

7 S. Navlakha , A. Gitter , Z. Bar-Joseph

9 N. Zamboni , S.-M. Fendt , M. Rühl , U. Sauer

10 JD Orth , I. Thiele , B.Ø. Palsson

11 M. Rühl , D. Le Coq , S. Aymerich , U. Sauer

12 T. Shen , B. Rui , H. Zhou , X. Zhang , Y. Yi , H. Wen , H. Zheng , J. Wu , Y. Shi

13 SA Leyn , X. Li , Q. Zheng , PS Novichkov , S. Reed , MF Romine , JK Fredrickson , C. Yang , AL Osterman , DA Rodionov

15 P. Masiewicz , A. Brzostek , M. Wolański , J. Dziadek , J. Zakrzewska-Czerwińska

dieciséis S. Tännler , E. Fischer , DL Coq , T. Doan , E. Jamet , U. Sauer , S. Aymerich

17 J. Hauf , FK Zimmermann , S. Müller

18 • S.-M Fendt , JM Buescher , F. Rudroff , P. Picotti , N. Zamboni , U. Sauer

19 BD Bennett , EH Kimball , M. Gao , R. Osterhout , SJ Van Dien , JD Rabinowitz

20 S.-M. Fendt , AP Oliveira , S. Christen , P. Picotti , RC Dechant , U. Sauer

21 • BRB Haverkorn van Rijsewijk , A. Nanchen , S. Nallet , RJ Kleijn , U. Sauer

23 • K. Van Eunen , S. Rossell , J. Bouwman , HV Westerhoff , BM Bakker

24 K. Van Eunen , J. Bouwman , A. Lindenbergh , HV Westerhoff , BM Bakker

25 M. Springer , JW Weissman , Kirschner MW

26 I. Shachrai , A. Zaslaver , U. Alon , E. Dekel

27 G. Plata , M. Gottesman , D. Vitkup

29 E. McCullagh , J. Farlow , C. Fuller , J. Girard , J. Lipinski-Kruszka , D. Lu , T. Noriega , G. Rollins , R. Spitzer , M. Todhunter , et

30 TJ Strovas , LM Sauter , X. Guo , ME Lidstrom

33 M. Ralser , MMC Wamelink , S. Latkolik , EEW Jansen , H. Lehrach , C. Jakobs

34 C. Bro , S. Knudsen , B. Regenberg , L. Olsson , J. Nielsen

36 D. Molenaar , R. van Berlo , D. de Ridder , B. Teusink

37 K. Zhuang , GN Vemuri , R. Mahadevan

39 SS Fong , A. Nanchen , BO Palsson , U. Sauer

42 L. Shi , CD Sohaskey , C. Pfeiffer , P. Datta , M. Parks , J. McFadden , RJ North , ML Gennaro

43 S. Jozefczuk , S. Klie , G. Catchpole , J. Szymanski , A. Cuadros-Inostroza , D. Steinhauser , J. Selbig , L. Willmitzer

45 R. Costenoble , P. Picotti , L. Reiter , R. Stallmach , M. Heinemann , U. Sauer , R. Aebersold

49 A. Deutschbauer , MN Price , KM Wetmore , W. Shao , JK Baumohl , Z. Xu , M. Nguyen , R. Tamse , RW Davis , AP Arkin

50 A. Mitchell , GH Romano , B. Groisman , A. Yona , E. Dekel , M. Kupiec , O. Dahan , Y. Pilpel

51 T. Bollenbach , S. Quan , R. Chait , R. Kishony

52 O. Kotte , JB Zaugg , M. Heinemann

53 • K. Kochanowski , B. Volkmer , L. Gerosa , BRB Haverkorn van Rijsewijk , A. Schmidt , M. Heinemann

54 JE Barrick , DS Yu , SH Yoon , H. Jeong , TK Oh , D. Schneider , RE Lenski , JF Kim

55 D. Gresham , MM Desai , CM Tucker , HT Jenq , DA Pai , A. Ward , CG DeSevo , D. Botstein , MJ Dunham

56 H. Goodarzi , BD Bennett , S. Amini , ML Reaves , AK Hottes , JD Rabinowitz , S. Tavazoie

58 TM Conrad , NE Lewis , B.Ø. Palsson

59 L. Wang , B. Spira , Z. Zhou , L. Feng , RP Maharjan , X. Li , F. Li , C. McKenzie , PR Reeves , T. Ferenci

60 S. Quan , JCJ Ray , Z. Kwota , T. Duong , G. Balázsi , TF Cooper , RD Monds

61 FJ Poelwijk , DJ Kiviet , DM Weinreich , SJ Tans