Meningitis:

 Etiología: viral (Herpes VHS-1 VHS-2, enterovirus, arbovirus) – bacteriana

(Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis).
 Se estudia el LCR
 Técnicas de detección directa (cultivo celular, búsqueda de antígenos, búsqueda del
genoma viral)
 Técnicas indirectas (búsqueda de anticuerpos específicos)
 Importante las condiciones pre analíticas (toma de muestra y envió al laboratorio)

Refrigeración a 4 º C estéril.
3 tubos:

1. Citoquimico
 Diagnostico etiológico: 2. Bacteriológico
Análisis macroscópico del LCR 3. virológico

Aspecto turbio – típico de infección bacteriana -

transparente y lucido – viral

Nivel de glucosa normal – viral

Leucocitos altos con linfocitos – viral

dada la hipoglucorraquia y la alta presencia de

PMN en el LCR - bacteriana

 Métodos serológicos: métodos indirectos – detección de anticuerpos IgM en el LCR.

Debido a que los anticuerpos IgM no pasan la barrera hematoencefálica, el hallazgo de los
mismos en el LCR implica la producción intratecal en respuesta a la infección del SNC, que se
realiza con frecuencia a los pocos días de la infección primaria. Esta determinación perderá su
valor diagnóstico si la obtención de la muestra de LCR ha sido traumática y por tanto contiene
sangre, ya que se podría estar detectando en realidad IgM sérica.

 Diagnóstico de encefalitis causado por arbovirus – presencia de IgM intratecales

específicos de virus en LCR es diagnostica.
 Herpevirus – la presencia NO es diagnostica de infección del SNC.
 Para los virus comunes, la síntesis intratecal de anticuerpos específicos antivirales
debe ser demostrado para proporcionar pruebas de infección en el SNC.
 La PCR no solamente es más sensible, sino que tiene la capacidad de detectar virus que
no lograban ser cultivados y por tanto aislados para su identificación

1
VIRUS DEL HERPES SIMPLE 1:

 Virus envuelto grande

 Genoma de ADN lineal bicatenario
 Dentro de una capside proteica icosaedrica
 Envoltura lipídica se une a la capside mediante – TAGUMENTO
 en la envoltura lipídica se pueden encontrar glicoproteínas virales
que se unen al receptor específico del hospedador y median la
entrada del virus
 Los seres humanos son los únicos reservorios.
 Presenta dos picos de incidencia: entre 0 y 5 años y al inicio de la
actividad sexual.
 El VHS se adquiere por lesiones de piel o mucosa oral o genital en
contacto con secreciones de otra persona infectada (líquido de las
vesículas, saliva, semen, secreciones vaginales), y por el canal de
parto o vía ascendente in útero. A continuación, el virus se replica
en el sitio de entrada en células mucoepiteliales. Las células NK y
células T CD4 + pueden limitar la infección inicial. Generalmente,
la inhibición de la síntesis macromolecular celular que induce el
virus provoca citólisis, degradación del ADN de la célula
hospedadora, permeabilidad de la membrana, destrucción del
citoesqueleto y senescencia de la célula. El virión entra entonces a
las neuronas de la base de la lesión y viaja a los ganglios por vía
retrógrada (sacro en infecciones genitales y trigémino en orales)
donde establece una infección latente que no provoca lesiones
detectables. Los linfocitos T CD8 + y el INF𝛾 son importantes para
mantener la latencia.
 Se usa Aciclovir

 La enfermedad meningocócica (EM) se define como la infección causada por la

bacteria Neisseria meningitidis (meningococo). Puede presentarse como meningitis
(meningoencefalitis) y también como una enfermedad invasiva (septicemia, shock
séptico). La enfermedad meningocócica invasiva es difícil de diagnosticar. Los síntomas
iniciales son inespecíficos y su progresión es rápida.
 Los síntomas característicos, o indicadores, se manifiestan alrededor de 12 horas
después de la presentación inicial. Esto hace que en muchas ocasiones sea difícil el
tratamiento oportuno; la evolución incluso a la muerte puede producirse en el término
de tan solo 24 a 48 horas después de la aparición de la enfermedad.
 N. meningitidis se transmite por contacto directo (de persona a persona) a través de
gotitas de las secreciones respiratorias de fosas nasales o faringe, desde una persona
infectada. La propagación de la enfermedad se ve facilitada por el contacto estrecho y
prolongado (besos, estornudos, tos, dormitorios colectivos, vajillas y cubiertos
compartidos) con una persona infectada. El periodo de incubación promedio es de 4

2
 días, pero puede oscilar entre 2 y 10 días. Neisseria meningitidis sólo infecta al ser
humano; no hay reservorios animales.
 Se cree que un 5 a 25% de la población es portadora de Neisseria meningitidis, aunque
la tasa de portadores puede ser más elevada en situaciones epidémicas, y en especial
en adolescentes.
 Se identifican grupos de personas que presentan mayor riesgo de contraer la
enfermedad meningocócica invasiva:
 -Lactantes, niños menores de 5 años, adolescentes de 11 a 19, poblaciones hacinadas,
residencias estudiantiles, militares, inmunodeprimidas, personas que van a zonas
endémicas, etc.
 Con respecto a la patogénesis de Neisseria meningitidis, dentro de sus factores de
virulencia tenemos el lipooligosacárido (LOS) es un componente de la membrana
externa de N. meningitidis. Esta actúa como endotoxina y es responsable del shock
séptico y la hemorragia debido a la destrucción de los glóbulos rojos.
 Otros factores de virulencia incluyen una cápsula de polisacárido que previene la
fagocitosis del huésped y ayuda en la evasión de la respuesta inmune del huésped; las
fimbrias median la unión de la bacteria a las células epiteliales de la nasofaringe.
Infecta la célula al adherirse a ella principalmente con extensiones largas y delgadas
llamadas pili las proteínas expuestas a la superficie Opa y Opc.
 Los meningococos producen una proteasa IgA, una enzima que cliva los anticuerpos de
la clase IgA y, por lo tanto, permite a las bacterias evadir una subclase del sistema
inmunitario humoral.
 Con respecto a la evasión del sistema inmune, la proteína de unión al factor H (fHbp)
que se exhibe en N. meningitidis y algunas especies comensales es el principal
inhibidor de la vía alternativa del complemento.
 La proteína de unión al factor H es clave para la patogénesis de N. meningitidis y, por
lo tanto, es importante como posible blanco de una vacuna. Las porinas también son
un factor importante para la inhibición del complemento tanto para especies
patógenas como comensales. Las porinas son importantes para la adquisición de
nutrientes.
 La meningitis clínica surge en gran parte de la respuesta del huésped a la presencia del
microorganismo en el líquido cefalorraquídeo.
 La infección es secundaria a la aspiración de partículas infecciosas que se adhieren a
las células epiteliales de la mucosa de la nasofaringe y la orofaringe, atraviesan la
barrera de la mucosa e ingresan en la circulación. Si las bacterias transportadas en la
sangre no son eliminadas podrán entrar en el sistema nervioso central (SNC) y causar
meningitis
 Después del ingreso y la replicación de la bacteria en el sistema nervioso central su
pared libera componentes en el espacio subaracnoideo y se pone en marcha la
cascada inflamatoria. Esa inflamación es la causa principal de los fenómenos
fisiopatológicos que contribuyen al síndrome clínico de la meningitis bacteriana, que
son el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica con desarrollo de
edema cerebral, la alteración de la circulación del líquido cefalorraquídeo con la
aparición de hidrocefalia o higroma subdural, el compromiso cerebrovascular por
microtrombosis o vasculitis y, con una participación determinante en la mortalidad, la
morbilidad neurológica y las secuelas finales, el incremento de la presión intracraneal y
la alteración del flujo sanguíneo cerebral.

3
 la nasofaringe humana es el único reservorio conocido de N. meningitidis.
 La enfermedad meningocócica está comprendida entre las enfermedades de
notificación obligatoria en nuestro país, debiendo comunicarse al Ministerio de Salud
todo caso sospechoso de meningitis bacteriana y enfermedad invasiva por
meningococo en las primeras 24 horas desde su aparición (Código Nacional vigente
(41/012). El Ministerio de Salud realiza la vigilancia sistemática y analiza el
comportamiento de la enfermedad en la población. La enfermedad meningocócica se
presenta en Uruguay en forma de endemia baja, con apariciones esporádicas de
conglomerados. Esto quiere decir que todos los años hay un número esperado de
casos (promedio de 34 casos por año en el período 2000-2017).
 N. meningitidis puede estar encapsulado o no. Sin embargo, las cepas de N.
meningitidis que causan enfermedad invasiva y que se aíslan de sitios estériles como la
sangre o el LCR casi siempre están encapsuladas. La cápsula es esencial para la
supervivencia del organismo en la sangre, ya que proporciona resistencia a la muerte
mediada por anticuerpos / complemento e inhibe la fagocitosis.
 En bacterias gramnegativas, como N. meningitidis, la envoltura celular subcapsular
consta de una membrana externa (Outer membrane, OM), una capa de peptidoglicano
y una membrana citoplasmática o interna (ver figura). La OM tiene una capa exterior
compuesta principalmente de lipopolisacárido (LPS), en realidad un lipooligosacárido,
y proteínas y una capa interior compuesta de fosfolípidos que contiene proteínas
principalmente responsables de regular el flujo de nutrientes y productos metabólicos.
 El LPS meningocócico o LOS (endotoxina) juega un papel en la adherencia del
meningococo y en la activación del sistema inmunológico innato.
 La adquisición de meningococos a través de la exposición a las secreciones
respiratorias y la adhesión a las superficies mucosas de las vías respiratorias superiores
humanos por N. meningitidis son los primeros pasos para establecer un estado de
portador humano y una enfermedad meningocócica invasiva.
 La portación meningocócica se produce en 8-25% de la población humana con
adolescentes siendo el principal reservorio.
 La duración del transporte puede variar de días a varios meses. La transmisión
meningocócica entre humanos se produce principalmente a través de grandes gotitas
respiratorias; la adquisición puede ser asintomática o puede resultar en inflamación
local.
 La enfermedad invasiva suele aparecer de 1 a 14 días después de la adquisición.
Múltiples estructuras, denominadas adherencias mayores y menores, facilitan la
adherencia meningocócica.
 Principales adhesinas:
1. Pili: las propiedades adhesivas de la cápsula de N. meningitidis están mediadas
por pili, que se extienden varios miles de nm más allá de la cápsula e inician la
unión a las células epiteliales. La motilidad de contracción generada por la
retracción del pilus es importante para el paso a través de la capa de moco
epitelial, el movimiento sobre las superficies epiteliales y la formación de
microcolonias.
2. Proteínas de opacidad: las cepas de N. meningitidis comúnmente expresan dos
tipos de proteínas de opacidad de OM, Opa y Opc. Mientras que Opc solo es
expresado por N. meningitidis y codificado por un solo gen, las proteínas Opa

4
 son expresadas por meningococos y gonococos, y codificadas por múltiples
genes.
3. N. meningitidis expresa dos porinas distintas, PorA y PorB, a través de las
cuales pequeños nutrientes hidrófilos se difunden en la bacteria a través de la
selección de cationes o aniones. Las porinas OM también están involucradas
en las interacciones de la célula huésped y como dianas para los anticuerpos
bactericidas. PorB es la principal porina OM que se inserta en las membranas,
induce el influjo de Ca 2+ y activa TLR2 y la apoptosis celular. PorA es un
componente importante de las vacunas basadas en vesículas de OM y un
objetivo para los anticuerpos bactericidas.
 Las personas con infección confirmada por N. meningitidis deben ser hospitalizadas de
inmediato para recibir tratamiento con antibióticos. Debido a que la enfermedad
meningocócica se puede diseminar muy rápidamente, a menudo se administra una
dosis única de antibiótico intramuscular lo antes posible, incluso antes de la
hospitalización, si los síntomas de la enfermedad parecen lo suficientemente
sospechosos. Se deben usar antibióticos del tipo cefalosporina de tercera generación
(como cefotaxima o ceftriaxona) para tratar una infección meningocócica sospechada
o demostrada en cultivo antes de que estén disponibles los resultados de
susceptibilidad a los antibióticos.

 Vacuna conjugada tetravalente - Vacuna

para serogrupo B. Se administra por vía
intramuscular, preferiblemente en la sección
anterolateral del muslo o en la región del
deltoides, dependiendo de la edad del
vacunado y su masa muscular. No
administrar este producto por vía
intravenosa.

5
 Tuberculosis:
 Los síntomas de la enfermedad de tuberculosis dependen del área del cuerpo donde
se estén multiplicando las bacterias de la tuberculosis. Por lo general, las bacterias de
la tuberculosis se multiplican en los pulmones (tuberculosis pulmonar). La enfermedad
de tuberculosis en los pulmones puede causar síntomas como los siguientes:
1. Tos intensa que dura 3 semanas o más.
2. Dolor en el pecho.
3. Tos con sangre o esputo (flema que sale desde el fondo de los pulmones).

Otros síntomas de la enfermedad de tuberculosis son:

1. Debilidad o fatiga
2. Pérdida de peso
3. Falta de apetito
4. Escalofríos
5. Fiebre
6. Sudores nocturnos
 Las personas que tienen infección de tuberculosis latente no se sienten mal, no
presentan síntomas ni pueden transmitirles la tuberculosis a los demás.
 En lo que respecta a los factores de riesgo, los principales factores de riesgo para esta
enfermedad son:
1. Infección por el VIH.
2. Tabaquismo.
3. Abuso de sustancias nocivas.
4. Silicosis (neumoconiosis producida por inhalación de moléculas de sílice, entendiendo
por neumoconiosis la enfermedad ocasionada por un depósito de polvo en los
pulmones con una reacción patológica frente al mismo, especialmente de tipo
fibroso).
5. Diabetes mellitus.
6. Enfermedad renal grave.
7. Bajo peso corporal.
8. Trasplante de órganos (tratamiento con inmunosupresores).
9. Cáncer de cabeza y cuello.
10. Tratamientos médicos como corticosteroides o trasplante de órganos.
11. Tratamientos especializados para la artritis reumatoide o la enfermedad de Crohn.
 a la distribución etaria el 65% de los casos se registran entre 20 y 60 años, y en esta
franja, particularmente en jóvenes, lo cual traduce una alta tasa de trasmisión de la
infección en la población. La TB en niños en los últimos años ha sido un tema
preocupante debido al aumento de casos registrados y al diagnóstico de formas
avanzadas pulmonares y extra-pulmonares. La tasa de mortalidad muestra una
tendencia al aumento entre 2004-2015, aunque en este año se observa un descenso
de 5,7% respecto a 2014. La letalidad también muestra un ascenso, llegando en el año
2015 a 11%.
 La tuberculosis es una enfermedad causada por Mycobacterium tuberculosis, una
bacteria que casi siempre afecta a los pulmones. Es curable y prevenible.

6
 La tuberculosis se transmite de persona a persona a través del aire. Cuando un
enfermo de tuberculosis pulmonar tose, estornuda o escupe, expulsa bacilos
tuberculosos al aire. Basta con que una persona inhale unos pocos bacilos para quedar
infectada
 Las personas infectadas con el bacilo tuberculoso tienen a lo largo de la vida un riesgo
de enfermar de tuberculosis de un 10%. Sin embargo, este riesgo es mucho mayor
para las personas cuyo sistema inmunitario está dañado
 La forma activa de la enfermedad que es sensible a los antibióticos se trata
administrando durante seis meses una combinación estándar de cuatro medicamentos
antimicrobianos, junto con la facilitación de información, supervisión y apoyo al
paciente por un trabajador sanitario o un voluntario capacitado.

características generales de Mycobacterium Tuberculosis:

1. Es un bacilo alcohol-ácido resistente

2. frecuentemente incoloro
3. aeróbico estricto
4. intracelular facultativo
5. Es muy resistente a las condiciones de frío,
congelación y desecación
6. es muy sensible a las de calor, luz solar y luz
ultravioleta
7. Su multiplicación es muy lenta
8. El reservorio natural de M. tuberculosis es el humano,
tanto el sano infectado como el enfermo
9. Posee una inusual pared celular con ceras y rica en
ácido micólico que no sólo es clave en su virulencia,
sino que además es la responsable de que no sea
capaz de retener ningún colorante gram y de que no
se considere ni gram negativa ni gram positiva
10. sí se puede teñir por la técnica de Ziehl-Neelsen, por
lo que se considera una bacteria gram-positiva ácido-
resistente
11. El medio de cultivo más usado y más adecuado es el
de Lowenstein Jensen: Contiene verde malaquita que
dificulta el desarrollo de la flora microbiana
potencialmente contaminante, sobre todo la gram
positiva, y glicerina que actúa como estimulante del
crecimiento de M. tuberculosis
12. Sus colonias son de color blanco cremoso, esféricas,
secas, rugosas, opacas, polimorfas y de dimensiones
variables.

 Factores de virulencia principales:

1. Pared celular: no solo protege de sustancias tóxicas, sino que también le
protege de las enzimas del huésped y permite escapar de las respuestas
inmunes

7
 2. Pared celular: no solo protege de sustancias tóxicas, sino que también le
protege de las enzimas del huésped y permite escapar de las respuestas
inmunes.
I. ESX1: secreta antígenos que interfieren con la integridad de la
membrana del fagosoma permitiendo la extrusión al citoplasma
II. ESX3: involucrado en la absorción y homeostasis de Zn y Fe,
esencial para el crecimiento
III. ESX5: involucrado en la secreción de proteínas
inmunomoduladoras
IV. ESX2-ESX4: función desconocida

 Tuberculosis pulmonar primaria: Menos de 3 semanas (sensibilización):

1. La infección primaria generalmente ocurre en los pulmones de individuos

inmunológicamente ingenuos.
2. Las bacterias inhaladas aterrizan en las áreas del pulmón que reciben el mayor flujo de aire:
las zonas media e inferior del pulmón.
3. Las bacterias inhaladas provocan una infiltración local de neutrófilos y macrófagos.
4. Las micobacterias son recogidas por células fagocíticas (macrófagos) pero la bacteria
sobrevive y se replica intracelularmente debido a la manipulación. endosómica mediada por
factores de virulencia y mata las células fagocíticas
5. La bacteria se disemina a través de los vasos linfáticos y el torrente sanguíneo para sembrar
los ganglios linfáticos regionales, otros sitios del pulmón y sitios distantes.

Más de 3 semanas (hipersensibilidad retardada tipo 4):

1. Algunos macrófagos logran fagocitar y romper las bacterias invasoras
2. Estos macrófagos luego corren hacia un ganglio linfático local y presentan antígenos
bacterianos a las células T colaboradoras.
3. Las células T sensibilizadas conducen a la activación de macrófagos que liberan óxido nítrico
y radicales libres con actividad bactericida y mediadores como TNF, quimiocinas que conducen
a la formación de granulomas.
4. La necrosis caseosa ocurre en el centro del granuloma epitelioide. Los organismos viables a
menudo permanecen en los bordes externos de la necrosis, dentro del granuloma.

Presentación clínica: mayoritariamente asintomática, pero sintomática con menor frecuencia

en niños, ancianos e inmunodeprimidos.
Destinos:
● Lesiones curadas.
● Lesiones latentes que pueden reactivarse para progresar a TB secundaria
● TB primaria progresiva que conduce a TB miliar (pequeños tubérculos miliares que contienen
numerosos organismos, pero sin necrosis caseosa en diferentes órganos) debido a una
diseminación linfática y hematógena masiva.

 Tuberculosis pulmonar secundaria:

1. La tuberculosis secundaria se produce debido a la reactivación de la lesión latente o la

reinfección
2. La infección puede ocurrir en cualquiera de los sistemas de órganos sembrados durante la
infección primaria. Se presume que un debilitamiento temporal del sistema inmunológico
puede precipitar la reactivación.

8
3. Normalmente se reactiva en el lóbulo superior porque la tensión de oxígeno es más alta allí,
debido a la disminución de la circulación pulmonar, y Mycobacterium tuberculosis es una
bacteria aeróbica.
4. Un granuloma antiguo puede debilitarse y erosionarse en un bronquio o vaso sanguíneo (TB
progresiva) y diseminarse para tomar la forma de TB miliar. Presentación clínica: tos con
hemoptisis (sangre en el esputo), sudores nocturnos, fiebre, anorexia y pérdida de peso.

s. En función de la/las resistencias a antibióticos que presentan las distintas cepas, podemos
distinguir:
● Multirresistentes (MDR): son bacterias que desarrollan resistencia frente a rifampicina e
isoniacida, que son fármacos de primera línea.
● Ultrarresistentes (XDR): son bacterias resistentes a rifampicina e isoniacida y a cualquier
miembro de la familia de las fluoroquinolonas y al menos a un fármaco inyectable de segunda
línea (amikacina, kanamicina o capreomicina).
Han sido identificadas mutaciones en un número limitado de genes y regiones intergénicas
(IGRs) en cepas resistentes de M. tuberculosis, pero aún no están claras todas las causas
genéticas de la resistencia a antibióticos.

La Tuberculosis (TB) pulmonar tiene tres pilares diagnósticos: clínico, radiológico y

bacteriológico.

 La clínica de la TB pulmonar post-primaria o del adulto (por lo general por

reactivación o re-infección endógena) no es específica y los síntomas más
frecuentes son generales como fiebre, astenia, sudoración nocturna (síndrome
toxi-bacilar) y respiratorios como tos y expectoración mucopurulenta o
hemoptoica de varias semanas de evolución. Los hallazgos del examen físico
pleuropulmonar son escasos y no tienen correlación con la extensión de las
lesiones radiológicas. La aparición de disnea y hemoptisis pueden aparecer en la
evolución y son las complicaciones más frecuentes de la TB. La tos y expectoración
por más de 15 días cataloga a una persona como sintomático respiratorio y el
médico debe pensar en probable TB pulmonar y por lo tanto realizar los estudios
correspondientes para su confirmación. La TB pulmonar primaria (forma que
puede ocurrir semanas o meses luego de la exposición al bacilo) se observa
solamente en 5% de las personas infectadas y se expresa por síntomas escasos e
inespecíficos (fiebre, astenia, etc). Es una forma de presentación frecuente en los
niños y en personas con VIH.
 La radiología de tórax (Rx) en la TB post-primaria característicamente muestra
afectación de los lóbulos superiores: infiltrados, cavitaciones, consolidaciones,
patrón micronodular bilateral (TB milliar); una radiología normal en un paciente
adulto prácticamente descarta el diagnóstico de TB (excepto pacientes con
inmunodeficiencias). La Tomografía Axial Computarizada (TAC) de Tórax es un
estudio accesorio y que debe solicitarse en caso de sospechar complicaciones
(derrames pleurales tabicados, neumotórax, etc) y en caso de alta sospecha clínica
y Rx no concluyente.
Baciloscopía: Es el estudio microscópico utilizado para la búsqueda de M. Tuberculosis en
muestras respiratorias o extra-respiratorias. El método clásico de tinción es el método de
Ziehl-Neelsen, aunque existen otros métodos que utilizan la tinción con fluorocromos
(auramina) que permiten visualizar los bacilos más fácilmente.
Este método permite el examen de múltiples muestras con una mayor rapidez por lo cual se
recomienda realizar en laboratorios que procesan múltiples muestras por día. La utilización de

9
microscopía con LED permite hacer este método aún más sencillo, aumentando la sensibilidad
diagnóstica.
Se deben obtener para el diagnóstico un mínimo de 2 muestras de expectoración recolectadas
en forma correcta.
Muestra: TB pulmonar:
● Esputo expectorado
● Esputo inducido
● Lavado broncoalveolar
● Lavado gástrico (opción en niños que no pueden expectorar el esputo)
● Biopsia de pulmón Acerca de la recolección de esputo expectorado: Esputo de madrugada
con contenido mínimo de saliva de 3 días consecutivos.
Ahora se recomienda la sincronización puntual-matutina-puntual para pacientes no
hospitalizados (es decir, recogida puntual durante la visita inicial a la clínica, esputo matutino
temprano en la mañana y recogida puntual en la segunda visita a la clínica) ya que es más
conveniente.

Cultivos Los cultivos son los métodos de certeza para el diagnóstico de TB. Tienen como
ventajas:
1) mayor sensibilidad que la baciloscopía, aumentando la confirmación diagnóstica en 15 a
20%
2) asegurar la curación de la TB al finalizar el tratamiento
3) identificar las Micobacterias en general y
4) permitir realizar test de sensibilidad a las drogas (TSD) antituberculosas.
Las desventajas principales son su mayor costo, el tiempo prolongado en obtener los
resultados (aproximadamente de 2 a 8 semanas, dependiendo del método) y requerir de
condiciones de laboratorio más exigentes que las baciloscopías. Los cultivos pueden ser en:
1) medios sólidos: Lowestein-Jensen, Ogawa Kudoh, etc. Tienen la ventaja de tener menos
costo, ser más sencillos, pero la desventaja de obtener el resultado entre 4 a 8 semanas.
2) medios líquidos: son cultivos automatizados que permiten medir el desarrollo del bacilo de
acuerdo a la disminución de O2 y aumento de CO2 resultantes de la reproducción del mismo.
El más difundido y utilizado en nuestro país es el BACTEC.

 El tratamiento de la Tuberculosis (TB) tiene 2 objetivos básicos: curación del paciente

individual y disminución de la trasmisión de la infección con el consiguiente beneficio
para la salud de la población.
 El logro de estos objetivos requiere que el tratamiento de la TB sea prolongado,
combinado, continuado y supervisado.
 Los esquemas actuales no son menores a 6 meses y pueden ser extendidos por
diferentes situaciones (forma de presentación de la TB, VIH, etc). La combinación de
drogas, bactericidas y esterilizantes, es fundamental para asegurar que las cepas
naturalmente resistentes a una droga, no se multipliquen en la evolución de la
enfermedad y alcancen a ser las predominantes.

10
En términos generales los esquemas deben incluir Drogas bactericidas y Drogas esterilizantes.
Drogas bactericidas- reducen rápidamente la carga bacilar, la progresión de las lesiones y la
transmisión (ejemplo: Isoniacida).
Drogas esterilizantes- poseen la capacidad para eliminar los bacilos persistentes, de
crecimiento intermitente que son los responsables de las recaídas (ejemplo: Rifampicina).
En los esquemas de tratamiento se debe combinar por lo menos 1 droga bactericida y 1
esterilizante acompañadas de 2 drogas más que tienen el objetivo principal de proteger a las
primeras del desarrollo de resistencias.

 El hombre es el principal reservorio del bacilo de Koch, también llamado

Mycobacterium Tuberculosis. En el ser humano la enfermedad se transmite casi
exclusivamente por vía aérea. Un paciente con tuberculosis pulmonar, la localización
más frecuente de la enfermedad, a través de la tos, el estornudo y otros movimientos
respiratorios similares, distribuye a su alrededor pequeñas gotas llamadas gotitas de
Pflügge.
 El bacilo tuberculoso resiste poco la exposición al sol, y por ello muere con rapidez
cuando esto sucede. La ventilación de los ambientes en los que se alojan los pacientes
tuberculosos, representa un buen mecanismo para disminuir la cantidad de bacilos en
el aire.
 Actualmente, hay 2 test disponibles para la detección de infección por M. Tuberculosis
en Uruguay: 1. prueba cutánea de la tuberculina (PCT). 2. Interferon-gamma release
assays (IGRAs): Quantiferon-TB Gold y T-SPOT.

11
 Definición de conversor o viraje tuberculínico: en el cribado se considera que una
persona tiene mayor probabilidad de haberse infectado si la prueba de la tuberculina
inicial era menos 10 mm y en un máximo de dos años incrementa su diámetro siendo ≥
10mm. En personas que son contactos de personas con TB confirmadas
bacteriológicamente, VIH, inmunodeprimidos o con radiología con lesiones fibróticas
compatibles con TB no tratada previamente, se toma como punto de corte una PCT
mayor o igual a 5 mm.

12
 Endocarditis
infecciosas:
 La sospecha de la existencia de una endocarditis infecciosa deriva de dos factores
importantes de la anamnesis que se realiza al paciente que llega a la consulta con los
síntomas característicos:
a. tenga alguna afección cardiaca que predispone a sufrir la enfermedad,
que sea portador de una prótesis valvular o un marcapasos,
b. la posibilidad de que haya sufrido algún tipo de proceso infeccioso
que haya facilitado la entrada hasta las cámaras cardiacas de algún
microorganismo
 Como no siempre es sencillo distinguir se usan los criterios de Duke: 2 grupos
1. Criterios mayores:
● hemocultivo positivo, identificándose uno de los gérmenes que
habitualmente se asocian a esta enfermedad.
● hemocultivo positivo persistente (dos positivos en muestras tomadas con 12
horas de diferencia o tras o cuatro con muestras obtenidas a intervalos de una
hora).
● ecocardiografía con hallazgos compatibles con la endocarditis (presencia de
coágulos o vegetaciones, etc.).

2. Criterios menores:
● trastornos cardiacos previos que supongan un factor de riesgo.
● fiebre superior a los 38ºC.
● problemas vasculares (tromboembolismo, infarto pulmonar por sepsis,
hemorragia intracraneal, etc.)
● episodios inmunológicos (glomerulonefritis, factor reumatoideo, etc.).
● hemocultivo positivo que no cumple los criterios mayores.
● ecografía con imagen compatible sin que se cumplan los criterios mayores.

Al aplicar estos criterios, el diagnóstico final será de endocarditis si se cumplen

al menos dos criterios mayores, o uno mayor y tres menores, o cinco menores

Si tiene endocarditis aguda, es decir, si la infección se produjo recientemente, podría sentirse

como si estuviera engripado, con fiebre, sudoración nocturna, dolor generalizado y falta de
energía.
Si sufre de endocarditis crónica, que puede durar varios meses, podría sentirse afiebrado,
tener escalofríos, sentirse muy cansado, bajar de peso y tener dolor en las articulaciones,
sudoración nocturna o los síntomas de una insuficiencia cardíaca.
Otros síntomas pueden incluir manchas rojas en las palmas de las manos y las plantas de los
pies (denominadas lesiones de Janeway) o lesiones rojas dolorosas en las puntas de los dedos
de las manos y de los pies (denominadas nódulos de Osler).

13
 En líneas generales son los cocos Gram positivos los principales agentes responsables
de la E.I., siendo muy raro los anaerobios. Los estreptococos y los estafilococos
representan alrededor del 80-90% de las E.I. Existe un grupo de E.I. que en series
internacionales es de alrededor del 5%, en donde no se halla el germen mediante
técnicas microbiológicas convencionales; son las llamadas E.I. con cultivos negativos.
 De acuerdo a la topografía de la endocarditis podemos clasificarla de la siguiente
manera:
a. sobre válvula nativa: se presenta en pacientes con válvulas cardíacas
aparentemente sanas o no. Los gérmenes implicados con mayor
frecuencia son los Streptococcus del grupo viridans (Streptococcus
sanguis, Streptococcus mutans, Streptococcus mitis) y Staphylococcus
aureus; éste último asociado a enfermedad de curso más agudo, de
mayor mortalidad y con válvula clínicamente sana.
b. sobre válvula protésica: estas se dividen en precoz y tardía, con
diferencias etiopatogénicas. Al parecer no existen diferencias entre las
válvulas biológicas y las mecánicas. Puede ser precoz, hasta el año de
la sustitución valvular; según algunos autores podrían ser 2 meses,
donde el agente más frecuente es Staphylococcus epidermidis y otros
coagulasa negativos.
c. • sobre marcapasos y desfibriladores: son en general causados por S.
epidermidis u otros estafilococos coagulasa negativos, por lo que al
igual que en el caso anterior puede requerirse la exéresis del mismo.
d. nosocomial: es aquella que se presenta a partir de las 72 hrs de
hospitalización, o en un ingreso anterior a las 8 semanas donde se
realizaron maniobras invasivas. Las más frecuentemente asociadas son
la cateterización intravenosa y las maniobras genitourinarias. El agente
con mayor frecuencia es S. aureus
e. fúngica: su incidencia ha aumentado en los últimos años debido a que
es más frecuente en pacientes inmunodeprimidos, con cateterización
intravenosa, alimentados de forma parenteral, con tratamientos
antibióticos prolongados, válvulas protésicas, etc. Los hongos con
mayor frecuencia aislados son especies de Cándida spp. y Aspergillus
spp., éste último asociado a cirugía cardíaca.
f. en pacientes adictos a las drogas intravenosas (A.D.I.V.): se produce
clásicamente sobre cavidades cardíacas derechas (válvula tricúspide
70%), y por gérmenes provenientes de la piel como S. aureus (60-
70%), seguido en forma más alejada por estafilococos coagulasa
negativos, estreptococos del grupo viridans, P. aeruginosa, Cándida
spp. Etc
 La bacteriemia que se produce en los casos de E.I. suele ser continua, de bajo grado,
persistente y no siempre está asociada a picos febriles, con lo que la toma de
hemocultivos no debe estar necesariamente relacionada con el pico febril.
 condiciones pre-analíticas: El volumen de sangre inoculado es muy importante:
idealmente debe ser de 10 ml por frasco en adultos (al menos tres parejas de frascos),
En lo referente al tiempo de incubación, en general se utilizan 5 días, del mismo modo
que para las bacteriemias de otro origen. Si a los 5 días los cultivos son negativos, se
recomienda prolongar la incubación hasta 14 días con la finalidad de recuperar
microorganismos de crecimiento lento o exigente
 Los modelos más avanzados son: - El sistema BacT/Alert® VIRTUOTM. Es un sistema
automatizado que permite incubar, agitar y controlar continuamente el crecimiento de
microorganismos aerobios, facultativos y anaerobios. Se trata de un sistema no

14
 invasivo basado en tecnología colorimétrica ya que detecta el crecimiento bacteriano
porque este ocasiona un aumento en la producción de CO2 en el medio y por tanto
una modificación del pH que se traduce en un cambio de color en el sensor de la base.
Permite la carga y descarga automática de frascos de cultivo con estabilidad térmica
 El sistema BD BACTEC™ FX es también un sistema automático y modular de
monitorización continúa destinado a la detección del crecimiento bacteriano en
hemocultivos mediante un sensor fluorimétrico de gases integrado en el vial del
hemocultivo; los fotodetectores presentes en cada una de las estaciones del
instrumento miden el nivel de fluorescencia emitido por cada vial, que se corresponde
con la cantidad de CO2 liberado por los microorganismos.
 la aparición y el desarrollo de la endocarditis infecciosa es a menudo precedida de una
válvula cardíaca afectada con una capa endotelial dañada por alguna enfermedad
previa que genera un daño y un flujo sanguíneo turbulento. Una segunda vía
importante es iniciada por células endoteliales inflamadas, a menudo asociadas con
procesos de degeneración, microulceraciones similares a la arteriosclerosis o por
inyecciones contaminadas en usuarios de drogas endovenosas.
 Tras la adhesión a las células endoteliales, S. aureus puede proliferar y formar
biopelículas o biofilm, facilitando el escape de las respuestas inmune y entorpeciendo
el tratamiento con antibióticos.
 Patogénesis de la Endocarditis Infecciosa: a. Los patógenos adquieren acceso al
torrente sanguíneo, por ejemplo, vía un catéter intravenoso, la inyección de una droga
intravenosa, o desde una fuente dental. b. Los patógenos se adhieren a un área de
superficie anormal de la válvula cardíaca. c. Algunos patógenos, como Staphylococcus
aureus, obtienen acceso intracelular al endotelio valvular. d. La vegetación infectada
es creada por el “enterrado” del organismo en proliferación dentro de una matriz
protectora de moléculas séricas. e. Pedazos de la vegetación pueden separarse y
diseminarse para formar coágulos. Esto puede llevar a complicaciones como
accidentes cerebrovasculares isquémicos, aneurismas micóticos e infartos o abscesos
en lugares remotos.
 Mecanismos de la Endocarditis Infecciosa.
a. Colonización de una válvula como consecuencia de una lesión mecánica.
(1) Endocarditis trombótica no bacteriana.
(2) Las bacterias se unen al coágulo y lo colonizan durante una bacteriemia transitoria.
Los monocitos adheridos liberan factores tisulares y citoquinas.
(3) Más plaquetas son atraídas y son activadas, por lo que la vegetación crece.
(4) Las células endoteliales son infectadas y pueden ser lisadas por productos
bacterianos o las bacterias pueden persistir en el interior celular.
b. Colonización de una válvula como consecuencia de una lesión endotelial
inflamatoria.
(1) Las células endoteliales activadas expresan integrinas que promueven el depósito
de fibronectina; las bacterias, como S. aureus, se adhieren a dicha proteína.
(2) Las bacterias son internalizadas y las células endoteliales liberan factores tisulares y
citoquinas, causando coágulos sanguíneos y promoción de la extensión de la
inflamación y formación de la vegetación.
(3) Las células endoteliales infectadas pueden ser lisadas por productos bacterianos o
las bacterias pueden persistir en el interior de las células.
 la cepa de S. aureus presenta una susceptibilidad intermedia a la vancomicina, siendo
que el estudio anterior habíamos obtenido que la cepa era sensible a la misma. Esto es
consistente con el pobre resultado del tratamiento de endocarditis con S. aureus
meticilino resistente (MRSA), donde la droga de elección suele ser vancomicina. Es por

15
 lo tanto necesario buscar otro antibiótico que sea más eficaz y/o aumentar la dosis de
vancomicina (si bien esto último no es una buena idea.
 Este comportamiento de la cepa de S. aureus, llamado “MIC creep” está relacionado
con la presencia de una cepa hGISA o hVISA (Heterogeneous glycopeptide/vancomycin
intermediate Staphylococcus aureus). La cepa contiene bacterias susceptibles a la
vancomicina en su mayoría, y una subpoblación minoritaria de bacterias con
susceptibilidad intermedia. Al aplicar la terapia de vancomicina, se realiza una presión
selectiva en la cepa, sobreviviendo las que tienen mayor resistencia, por lo que la
terapia es inefectiva.
 De acuerdo con las recomendaciones del (EUCAST), los aislamientos de S. aureus con
un alto nivel de resistencia a la vancomicina (CIM >8 mg/L) son denominados GRSA,
mientras que los aislados de S. aureus que presentan MIC entre 4 y 8 mg/L son
considerados GISA. Las cepas de S. aureus sensibles a la vancomicina (CIMs ≤2 mg/L),
pero con poblaciones minoritarias (1 por cada 106 células) con CIM de vancomicina > 2
mg/L, presentan heterorresistencia a los glicopéptidos y se clasifican como hGISA.
Ocasionalmente, también se llaman hVISA 24.
 Mecanismos de resistencia de S. aureus a vancomicina en cepas VISA. Las cepas VISA
parecen ser seleccionadas de aislamientos que son heterogéneamente resistentes a la
vancomicina. Estas cepas VISA sintetizan cantidades adicionales de peptidoglicano con
un mayor número de residuos de D-Ala-DAla que se unen a la vancomicina, evitando
que la molécula llegue a su objetivo bacteriano.

16
Infecciones
intra –
hospitalarias:
 El líquido peritoneal es un líquido normalmente estéril y su aspecto es claro. Su
turbidez, unida al cuadro del paciente nos orienta a una infección bacteriana.
 se estudia este líquido en frascos de hemocultivo. Se podría también realizar un frotis
de la muestra con tinción de Gram para observar al microscopio como primera
aproximación y luego cultivar en medios sólidos ricos (agar sangre y agar chocolate
con atmósfera enriquecida en dióxido de carbono) y en un medio líquido de
enriquecimiento, como es el caldo de tioglicolato. Dado que no existe microbiota
asociada al peritoneo, se deberán estudiar todas las bacterias obtenidas en el cultivo,
en el caso de que el resultado sea polimicrobiano.
 La gentamicina carece de acción sobre las bacterias anaerobias. Por otro lado, las
infecciones intraabdominales como la peritonitis (así como las infecciones
ginecológicas y las neumonías tienden a ser causadas por organismos que la
ampicilina/sulbactam cubre en su espectro de acción, incluyendo el Staphylococcus
aureus, Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae y bacterias anaeróbicas.
 Las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) son enzimas que fenotípicamente se
caracterizan por conferir resistencia a penicilinas y cefalosporinas, incluyendo las de
tercera y cuarta generación.
 las AmPC son betalactamasas capaces de hidrolizar penicilinas y cefalosporinas de
hasta tercera generación, y se caracterizan por no ser inhibidas por ácido clavulánico,
sulbactam o tazobactam. Cefotaxima y Ceftazidima son cefalosporinas de 3ra
generación, mientras que Cefepime es una cefalosporina de 4ta generación.
Meropenem, Imipenem y Ertapenem son carbapenems.
 La resistencia a los carbapenems se explica solo si el aislamiento posee una
carbapenemasa.
 a. Las carbapenemasas son β-lactamasas con capacidades hidrolíticas versátiles.
Tienen la capacidad de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y
carbapenémicos. Las bacterias que producen estas β-lactamasas pueden causar
infecciones graves en las que la actividad de las carbapenemasas hace que muchas β-
lactámicos sean ineficaces.
 Las carbapenemasas KPC son las más prevalentes y se encuentran principalmente en
los plásmidos de Klebsiella pneumoniae.

17
 Existen varios tests para detectar la presencia de carbapenemasas y su clasificación:
1. En primer lugar tenemos el Carba NP que indica, con un cambio de color
(asociado a un cambio en el pH), la hidrólisis del imipenem.
2. En segundo lugar tenemos la técnica mCIM (“modified carbapenem inhibition
method) que consiste en incubar un disco de meropenem en caldo con la cepa
problema, y luego colocar el disco en un cultivo de una cepa estandarizada
susceptible a carbapenems.
3. Después tenemos el método eCIM, similar al anterior, solo que se compara el
resultado de incubar el disco de meropenem en presencia o ausencia de EDTA.
4. Adicionalmente tenemos el método de MALDI-TOF para detectar la
hidrolización de carbapenems.
5. Por otro lado tenemos test genómicos, como FilmArray blood culture ID panel,
Verigene GN blood culture ID y GenXpert Carba-R.
6. Por último, también pueden detectarse carbapenemasas por inmunoensayo.

Polimixinas:

 Las polimixinas son antibióticos naturales.

1. lipopolipéptidos cíclicos
2. están formados por un ácido graso n terminal que
es hidrofóbico, un tri péptido lineal y un
heptapéptido cíclico
3. la presencia de dominios hidrofóbicos y polares
hacen que esta molécula sea antipática

 las polimixinas se obtuvieron cinco tipos distintos que los denominaron de la letra a la
letra e
 las polimixinas de tipo a, c y d resultaron altamente tóxicas
 solo quedaron solamente para uso clínico la polimixina b y e
 La polimixina b se usa en el ámbito clínico en forma de sulfato de Polimixinas
 la polimixina e es más conocida como colistina se utiliza en forma de pródroga inactiva
denominada colistina mecano sulfato.

18
 Estas dos Polimixinas tienen la misma estructura que vimos anteriormente la única
diferencia la presentan en el residuo en la posición 6 del hextapéptido donde
polimixinas contiene un residuo de fenilalanina y colistín contiene un residuo de la
leucina.
 Las polimixinas tienen como blanco la membrana externa de las bacterias
gramnegativas, donde se unen específicamente al lipopolisacárido.
 la estructura de la pared de las bacterias gram-negativas recordemos que tienen una
membrana interna, por fuera de esta una delgada capa peptidoglicano, y en la parte
más exterior contienen una membrana externa en la cual se encuentran estas
moléculas llamadas lipopolisacáridos
 El lipopolisacárido es una molécula formada por un lípido A que es el anclaje a la
membrana. y dos cadenas de carbohidratos que son el oligosacárido core y el antígeno
O.
 Es específicamente en este lípido A dónde se van a unir las polimixinas, esto es debido
a una atracción electrostática que se da entre las cargas negativas de los grupos
fosfatos, que se encuentran en las cabezas de lípidos y las cargas positivas del ácido de
amino butírico de la molécula de las polimixinas. Esta atracción entre cargas positivas y
negativas produce un desplazamiento de los cationes divalentes de calcio y magnesio,
permitiendo que luego el antibiótico inserte sus dominios hidrofóbicos en la
membrana.
 De la interacción entre las polimixinas y la membrana se dan distintos efectos, la lisis
de las membranas es la principal
 La lisis de membrana se da s, la primera interacción se da por la atracción
electrostática entre cargas negativas de la membrana externa y las cargas positivas de
la molécula del antibiótico esto desplaza los iones de calcio y magnesio, y luego el
antibiótico inserta sus dominios hidrofóbicos en la membrana esto causa un
debilitamiento del empaquetamiento de los lípidos y daños en la membrana externa
que le permite al antibiótico acceder a lo que es la membrana interna donde también
causa el mismo efecto produciendo la lisis bacteriana.
 Otro efecto que pueden tener las polimixinas es la neutralización de la endotoxina
 las polimixinas son capaces de formar sustancias reactivas del oxígeno como por
ejemplo los radicales hidroxilos los cuales inducen daño en el ADN en lípidos y en
proteínas que también colaboran con la muerte bacteriana.
 Por último, se ha detectado también que las polimixinas son capaces de inhibir algunas
enzimas respiratorias que son vitales para la respiración celular
 la colistina se administra en forma de pro droga inactiva con como colistimetato
sódico, del colistimetato sódico que se administra una gran proporción es eliminado
por vía renal mientras que un 20 a un 25 % es convertido a colistina en personas que
tienen función renal normal, de la colistina que se forma en gran proporción también
va a ser reabsorbida a nivel renal y se elimina por vías extra renales, sin embargo
alcanza buenas concentraciones en orina debido a la conversión de colistinmetato en
el tracto urinario
 para polimixina b no tenemos este problema porque se administra de forma directa en
su droga en su forma activa y al igual que la colistina en gran parte se reabsorbe por
vía renal y se elimina por vías extras renales, y a diferencia de la colistina no logra
buenas concentraciones en orina.
 Las polimixinas son antibióticos concentración dependientes
 En relación a los efectos adversos de estos antibióticos los más destacables son la
nefrotoxicidad (se suele observar en los primeros 7 días de tratamiento y se cree que
el mecanismo involucrado es la necrosis tubular) y la neurotoxicidad, (el efecto más

19
 frecuente es la parestesia facial) ambos son efectos concentraciones dependientes y
reversibles.
 en Uruguay el único es la colistina como ya vimos en forma de prórroga inactiva como
colistimetato sódico (CMS) y suele utilizarse para el tratamiento de infecciones por
bacilos gram negativos fundamentalmente aquellas que involucran multirresistencias,
carbapenemasas o infecciones graves y en general también se asocian a otro
antimicrobiano.
 En el inicio del tratamiento se realiza con lo que se llama una dosis carga ajustada al
peso, esto se debe a que la conversión de colistina a colistimetato es lenta y que
también existe una larga semi vida de eliminación del antibiótico y un prolongado
tiempo para alcanzar el estado estacionario, una vez que se alcanza este estado
estacionario se realizan dosis de mantenimiento se ajustan a clarence de creatinina es
decir a la función renal.
 estos antibióticos no se absorben por vía oral.
 Otras vías de administración son la vía intratecal ya sea intraventricular o intra
raquídeo que se utiliza para el tratamiento de meningitis o ventriculitis asociada o no
al a la vía intravenosa
 la vía inhalada nebulizada se usa para el tratamiento de tráquea bronquitis o
neumonía asociados a la ventilación en general se asocia con el tratamiento
intravenoso y al igual que el anterior permite buenas concentraciones en el sitio,
disminuyendo la nefrotoxicidad.
 a la ausencia de lipopolisacárido la presencia de lipopolisacáridos modificados serían
los factores que explican la resistencia natural.
 la resistencia adquirida que es la que adquieren algunas cepas en particular, es una
resistencia de tipo variable, uno es el mecanismo cromosómico la resistencia no
transferible, y por otro lado vamos a ver resistencia adquirida de las médicas o
transferibles.
 En relación a los mecanismos cromosómicos se describen varios en principal es el de
las modificaciones de lipopolisacárido, y se debe al agregado de grupos catiónicos al
lípido A, Como resultado de estas mutaciones, lo que sucede es que se da una
disminución en la carga negativa de la membrana externa que era lo que permitía la
atracción electrostática del antibiótico y por lo tanto esa atracción disminuye.
 Otros mecanismos de resistencias cromosómicas menos frecuentes son la
hiperproducción de cápsula polisacáridos, que implica una barrera física de carga
negativa, que interactúa con el antibiótico impidiendo que éste llegue a su sitio blanco

Nuevos beta lactámicos:

 Para uso en infecciones hospitalarias de microorganismos multiresistentes

 ¿Qué espero de los antibióticos en estos casos?
a. Rápida llegada al sitio de infección y fácil administración (intravenosa)
b. Cobertura de los agentes más probables (importante en tratamiento
empírico)
c. Que salteen los mecanismos de resistencia más frecuentes que
puedan aparecer en ese caso y en ese hospital en particular.
d. Estos dos últimos puntos hacen que muchas veces deban realizarse
combinaciones de antibióticos.

20
  B LACTAMASAS DE CLASE A
Principales problemas: BLEE y carbapenemasas
 BLEE:
1. Perfil de resistencia a penicilinas, cefalosporinas de 1a a 4ta generación y
Aztreonam.
2. La resistencia a cefalosporinas de 3ª y 4ª generación es variable.
3. No activas sobre carbapenemes o cefamicinas (cefoxitin)
4. Inhibibles por ácido clavulanico, sulbactam o tazobactam
5. Principales enzimas: familia de CTX-M, fundamentalmente CTX-M 15
6. Mayoritariamente ubicadas en plásmidos conjugativos de distintos grupos
7. Diagnóstico: test de sinergia entre Ceftazidime/Ceftriaxona/Cefepime y
amoxicilina clavulánico
 CARBAPENEMASAS:
1. Perfil de resistencia a penicilinas, cefalosporinas de 1ª a 4ª, Aztreonam,
Cefamicinas y Carbapenemes
2. Poco o no inhibibles por ácido clavulanico, sulbactam o tazobactam
3. Inhibibles por ácido borónico
4. Principales enzimas: familia de KPC fundamentalmente KPC 2
5. Mayoritariamente ubicadas en plásmidos conjugativos de distintos grupos
6. Diagnóstico: test de sinergia entre Imipenem/Meropenem y ácido borónico,
juegos de discos imi o mero con y sin borónico, test inmunocromatográfico

 B LACTAMASAS DE CLASE B
 CARBAPENEMASAS:
1. Resistencia a penicilinas, cefalosporinas de 1ª a 4ª, cefamicinas y
carbapenemes - No activas sobre Aztreonam
2. No inhibibles por ácido clavulanico, sulbactam, tazobactam o ácido boronico
3. Inhibibles por EDTA (quelante de cationes divalentes) pero no se puede usar
clínicamente (porque inhibiría las propias metaloproteínas)
4. Principales enzimas: familia de NDM en Enterobacterias y VIM 1,2 en
Pseudomonas
5. Mayoritariamente ubicadas en plásmidos conjugativos de distintos grupos,
pero las VIM se han encontrado mucho en los cromosomas
6. Diagnóstico: test de sinergia entre Imipenem/Meropenem/Ceftazidime y
EDTA, juegos de discos imi o mero con y sin EDTA o ácido dipicolínico, test
inmunocromatografico.

 B LACTAMASAS DE CLASE C
 CEFALOSPORINASAS:
1. Resistencia a penicilinas, cefalosporinas de 1ª a 3ª generación, cefamicinas
(cefoxitin)
2. No activas sobre cefalosporinas de 4ª generación
3. No inhibibles por ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam - Inhibibles por
ácido borónico y cloxacilina
4. Principales enzimas: familias de CMY 2
5. Mayoritariamente ubicadas en cromosoma de muchas bacterias como
Enterobacter, Citrobacter, Serratia. Pero también en plásmidos en E. Coli,
Salmonella.
6. Diagnóstico: test de sinergia entre Ceftriaxona/Ceftazidime y ácido borónico

21
 B LACTAMASAS DE CLASE D
 CARBAPENEMASAS:
1. Resistencia variable dependiente del tipo de enzima
2. No inhibibles por ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, ácido borónico,
cloxacilina o EDTA.
3. Principales problemas: OXA carbapenemasas, en Enterobacterias OXA-48, en
Acinetobacter OXA-23, OXA-40, OXA-58.
4. OXA-48: resistencia intermedia a carbapenemes pero sensible a cefalosporinas
de 3ª.
5. Diagnóstico de OXA-48:resistencia a border a carbapenemes que no levanta
con inhibidores + resistencia a temocilina + alta resistencia a piperazilina
tazobactam. Test inmunocromatográfico.

 Inhibidores derivados de B lactámicos: ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam

Mecanismo de acción es un inhibidor competitivo suicida. Se une de forma irreversible
a la enzima del sitio activo, y se genera hidrólisis y formas fragmentadas del inhibidor
unido a la enzima. En general no tienen actividad antibiótica por sí mismos, sino que
restauran la actividad de algunos B lactámicos. Actúan sobre B lactamasas de clase A
que no sean carbapenemasas.
 Inhibidores no derivados de B lactámicos: inhibidores derivados del diazabiciclo octano
(DBO) Son: avibactam, relebactam, nacubactam, zidebactam, ETX2514 Mecanismo de
acción: unión covalente a la serina del sitio activo, e inhibición reversible donde se
restaura la enzima y el inhibidor intactos. Sobre KPC-2 actua de forma suicida, similar
al ácido clavulánico Inactiva BLEE, AMP-C, KPC, OXA-48 No inactiva OXA-
carbapenemasas de Acinetobacter, ni metalocarbapenemasas Generalmente se asocia
Ceftazidime Avibactam, pero ya hay resistencia adquirida: - Aparición de variantes de
KPC. Igualmente, estas mutantes restauran la sensibilidad a los carbapenemes (por lo
que se puede usar tratamientos combinados AVI-CAZ/Meropenem). - Aparición de
nuevas cefalosporinasas CMY. Encontradas en cepas de colección obtenidas previo al
uso de AVI/CAZ. Nueva variante de AmpC plasmídica por deleción de 3 aminoácidos y
sustitución de un cuarto
 Inhibidores no derivados de B lactámicos: inhibidores derivados del ácido borónico
Son: Vaborbactam y VNRX-5133 (en desarrollo) Actúa como inhibidor competitivo de
las betalactamasas de clase A (incluyendo BLEE y KPC) y clase C. Se une de forma
covalente al sitio activo produciendo una inhibición irreversible de la enzima, sin ser
degradado por las betalactamasas.
 CEFIDEROCOL: nuevo betalactámico Se une al hierro libre y entra no solo por las
porinas, sino por los sistemas de transporte de hierro. Se comporta como una
cefalosporina y un sideróforo. Esto hace que un mecanismo importante de resistencia
en bacilos gram negativos (pérdida de expresión de porinas o aumento de la excreción
por bombas de eflujo), sea salteado. Ingresa al espacio periplásmico concentraciones
mucho mas altas que cualquier otro betalactámico. Actúa fundamentalmente sobre
PBP-3, pero también sobre PBP-2 y PBP-1. Uso clínico: aprobado por FDA para el
tratamiento de ITU complicada y neumonías adquiridas en el hospital, y en pacientes
ventilados. Resistencia: hay reportes de resistencia esporádica. El mecanismo no está
dilucidado aún, en P. aeruginosa está relacionado a alteraciones en la entrada del
hierro.

22
  Resumiendo:
Existe un grupo interesante de antibióticos para el tratamiento de las infecciones por
microorganismos multiresistentes a drogas
Ninguno es 100% efectivo, pero mejoran mucho lo disponible hasta el momento
Tienen alto costo
Hay que hacer un uso racional de los mismos
La mayoría no están disponibles en Uruguay
El Ceftazidime Avibactam se trae por “uso compasivo”

Glicopéptidos:
 Ocurren en la fase final de la síntesis del peptidoglicano.
 Los Glicopéptidos actúan en el sitio D-ALA D-ALA que el sitio donde se unen las PBP
para continuar la síntesis del PG (peptidoglicano)
 Son bactericidas
 La vancomicina y la teicoplanina son los más utilizados.
 Vancomicina acción antibiótico de bactericida de espectro reducido sólo actúa sobre
bacterias gram positivas. Es una de las principales opciones terapéuticas frente a S.
Aureus multirresistente.
 Teicoplanina tiene una estructura y un espectro similar a la vancomicina.
 Nuevos glicopéptidos: Dalbavacncina, telavancina y oritavancina.
 Fármacos de uso restringidos reservados para el ámbito intrahospitalario.
 Eliminación renal, se eliminan casi inalterados por esta vía
 Son concentración y tiempo dependientes con un prolongado efecto post antibiótico
al aumentar la concentración la eliminación de las bacterias aumenta ligeramente,
pero se consigue una prolongada inhibición del crecimiento
 El parámetro PK/PD que mejor ajusta el éxito terapéutico está definida por el área
bajo la curva de la concentración plasmática en un tiempo dentro de un intervalo 24
horas y la concentración inhibitoria mínima.
 La vancomicina de administración intravenosa, administración oral intratecal pero
nunca por vía intramuscular
 Aparece en diversos líquidos corporales como LCR, bilis, pleural, acítico o sinovial. -
Escasa penetración intracelular.
 Cerca del 90 por ciento de la dosis inyectada de este fármaco se excreta por filtración
glomerular por lo que es capaz de acumularse, si empeora la función renal del
paciente, y en tales casos habrá que realizar un ajuste posológico
 Efectos adversos:
1. Reacciones de hipersensibilidad, así como maculas cutáneas y anafilaxia, es
muy poco frecuente es la fiebre y la flebitis y el dolor en el sitio de inyección.
2. También puede haber hiperemia facial o taquicardia.
3. En el caso de la hiperemia y el rubor no se debe una reacción alérgica sino a un
efecto directo de la vancomicina en las cebadas que provocan la liberación de
histamina.
4. Otro efecto adverso también es la disfunción auditiva el cual no es
permanente, pero en algunos casos puede aparecer luego del uso del fármaco.
5. En el caso de la teicoplanina su principal efecto adverso es la erupción cutánea
 Resistencias naturales: lo que sucede es que la molécula de los glicopéptidos es muy
grande por lo cual es incapaz de atravesar la membrana externa de los gram negativos
y así alcanzar su sitio blanco.

23
 Particularmente las cepas de staphylococcus aureus como otros staphylococcus, se
han mantenido generalmente con una sensibilidad elevada a los Glicopeptidos, sin
embargo hay casos donde ya comenzaron a evidenciarse mecanismos de resistencia.

 Estos aislamientos se
denominan 'staphylococcus
aureus' de sensible intermedia a
la vancomicina VISA.
 Estafilococos áureos
de sensibilidad intermedia a los
glicopéptidos GISA: Dado que
muchos de estos
microorganismos presentan
además resistencia de la
teicoplanina comienzan a
denominarse a groso modo como
 S. aureus de sensibilidad intermedia a la vancomicina de expresión heterogénea
hVISA: existen aislamientos de estafilococos áureos que son categorizados como
sensibles dado que su concentración en inhibitoria mínima es menor a 2 miligramos
litro como puede observarse en la tabla, pero que a su vez presentan subpoblaciones
minoritarias que expresan una concentración historia mínima de la vancomicina mayor
a 2 miligramos litros los cuales presentan una hetero resistencia a los glicopéptidos
 Mecanismo de resistencia en VISA y hVISA:
1. Las cepas VISA poseen un engrosamiento de la pared celular por lo que esta
característica sería la responsable de la resistencia a la vancomicina.
2. Aumento de alguno de los componentes en la pared como acetilglucosamina
y en acetil pentapéptido.
3. Se modificada a los niveles de autolisis y recambio de pared celular. Este
cambio morfológico llevaría a una acumulación de moléculas de vancomicina
que se encuentran unidas a la pared, por lo cual disminuiría la entrada a los
glicopéptidos a través de las capas de PG.
4. Aumento de los compuestos D-alanina Dalanina, por lo que las moléculas
vancomicina quedarían retenidas a estos residuos dianas que se encuentran
libres y así disminuiría también el número de moléculas disponibles para
alcanzar su sitio blanco.
 Factores de riesgo para una infección por un enterococo resistente a la vancomicina:
1. Utilización previa de antibióticos principalmente cefalosporinas clindamicina
fluoroquinolonas y vancomicina
2. El tiempo de exposición y el número de antibióticos recibidos
3. Internaciones y colonizaciones previas por estos microorganismos
principalmente internados en unidades de cuidados intensivos o pacientes
hematoncológicos o receptores de trasplantes o con insuficiencia renal
 Estas guías lo que hacen es elaborar pautas si para cómo tiene que funcionar el
laboratorio cómo se tiene que informar, justamente el aislamiento de estos
microorganismos conlleva una notificación al ministerio de salud pública para
confirmar la resistencia. Notificar el comité de control de infecciones que el paciente
se tienen que aislar, monitorear la tendencia de esta resistencia y educación a lo que
es el personal de salud al respecto muchísimas gracias

24
 Hepatitis C:
 VHC:
 La gran mayoría de  virus de ARN monocatenario positivo
las partículas no son  pequeño
infecciosas.  Envuelto
 El patrón de  que pertenece a la familia Flaviviridae
lipoproteínas  género Hepacivirus
asociadas al virus  partículas envueltas son icosaédricas
puede diferir y varias  la población de partículas extracelulares de VHC
de ellas se asocian es heterogénea.
con el VHC con
 Las partículas son pleomórficas y el tamaño, la
mayor frecuencia:
densidad flotante y la infectividad pueden diferir
lipoproteínas de baja
densidad (LDL), significativamente
lipoproteínas de muy  Género hepacivirus.
baja densidad (VLDL)  Familia flaviviridae.
y apolipoproteínas  Especies hepacivirus C VHC
(Apo) A1, B, C y E
 La diversidad y la
variabilidad genómica del VHC son dos características íntimamente relacionadas entre
sí, que contribuyen a su evolución vital
 La hepatitis C es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la hepatitis C
(VHC) que afecta principalmente al hígado; es un tipo de hepatitis viral.
 Durante la infección inicial, las personas a menudo presentan síntomas leves o no
presentan síntomas
 Ocasionalmente se presenta fiebre, orina oscura, dolor abdominal y piel teñida de
amarillo
 El virus persiste en el hígado en alrededor del 75% al 85% de los infectados
inicialmente
 La infección crónica temprana no suele presentar síntomas
 El VHC se transmite principalmente por contacto de sangre a sangre asociado con el
uso de drogas inyectables, equipo médico mal esterilizado, lesiones por pinchazo de
aguja en la atención médica y transfusiones
 También se puede transmitir de una madre infectada a su bebé durante el parto o en
relaciones sexuales sin método de barrera
 No se transmite por contacto superficial
 Cinco virus de la hepatitis conocidos: A, B, C, D, y E
 Infección aguda:
1. Los síntomas agudos se desarrollan en alrededor del 20-30% de los infectados.
2. Es de 4 a 12 semanas después de la infección (pero pueden pasar de 2
semanas a 6 meses para que aparezcan los síntomas agudos).
3. Fatiga, náuseas y vómitos, fiebre, dolores musculares o articulares, dolor
abdominal, disminución del apetito y pérdida de peso, ictericia (ocurre en ~
25% de los infectados), orina oscura y heces de color arcilla

25
 4. Después de la fase aguda, la infección puede resolverse espontáneamente en
un 10 a 50% de las personas afectadas; esto ocurre con mayor frecuencia en
jóvenes y mujeres
 Infección crónica:
1. Aproximadamente el 80% de las personas expuestas al virus desarrollan una
infección crónica
2. Esto se define como la presencia de replicación viral detectable durante al
menos seis meses
3. La mayoría experimenta síntomas mínimos o nulos durante las primeras
décadas de la infección
4. La hepatitis C crónica se puede asociar con fatiga y problemas cognitivos leves.
La infección crónica después de varios años puede causar cirrosis o cáncer de
hígado
5. Los cambios grasos en el hígado ocurren en aproximadamente la mitad de los
infectados y generalmente están presentes antes de que se desarrolle la
cirrosis. Por lo general (80% de las veces) este cambio afecta a menos de un
tercio del hígado
6. Aproximadamente entre el 10 y el 30% de los infectados desarrollan cirrosis
durante 30 años
7. La hepatitis C en todo el mundo es la causa del 27% de los casos de cirrosis y
del 25% de los carcinomas hepatocelulares
8. En las personas con hepatitis C, el exceso de alcohol aumenta cinco veces el
riesgo de desarrollar cirrosis. Aquellos que desarrollan cirrosis tienen un riesgo
20 veces mayor de carcinoma hepatocelular
9. Estar infectado con hepatitis B además de hepatitis C aumenta aún más este
riesgo.
 Complicaciones extrahepáticas:
1. Crioglobulinemia mixta una inflamación de los vasos sanguíneos de tamaño
pequeño y mediano
2. La hepatitis C también se relaciona con trastornos autoinmunitarios como
síndrome de Sjögren, liquen plano, recuento bajo de plaquetas, porfiria
cutánea tardía, eritema acral necrolítico, resistencia a la insulina , diabetes
mellitus , nefropatía diabética , tiroiditis autoinmune y trastornos
proliferativos de los linfocitos B
3. La infección crónica parece estar también relacionada con un mayor riesgo de
cáncer de páncreas
 Infección oculta:
1. Las personas que han sido infectadas con hepatitis C pueden parecer que
eliminan el virus pero permanecer infectadas
2. El virus no es detectable con pruebas convencionales, pero se puede encontrar
con pruebas ultrasensibles
3. El método original de detección consistía en demostrar el genoma viral en
biopsias hepáticas, pero los métodos más nuevos incluyen una prueba de
anticuerpos para la proteína central del virus y la detección del genoma viral
después de concentrar primero las partículas virales mediante
ultracentrifugación
 Entrada del VHC en el hepatocito, inicia el ciclo de replicación viral. Se requieren al
menos cuatro factores de entrada celular y dos receptores específicos para una
entrada exitosa del virus
 Factores de unión, receptores y factores de entrada utilizados por el virus de la
hepatitis C. Al menos seis proteínas de membrana son esenciales para la adhesión y

26
 entrada del virus. El proteoglicano heparán sulfato (HSPG), un tipo de
glucosaminoglicano (GAG) y el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que
promueve la endocitosis de LDL, se consideran factores de unión al virus de la hepatitis
C (VHC). El miembro 1 del receptor scavenger de clase B (SR-B1) y el CD81 que se
expresan de forma ubicua en la superficie celular, se consideran receptores
verdaderos. El complejo receptor-carga viral se mueve luego a los contactos célula-
célula (no mostrados), donde tiene lugar la interacción con las proteínas de unión
estrecha Claudin 1 (CLDN1) y Occludin (OCLN). Ambas proteínas se requieren en la
etapa tardía de la entrada.
 Dentro de los agentes infecciosos podemos encontrar: hepatotropos primarios y
hepatoropos secundarios. los primeros son aquellos que tienen como órgano blanco el
hígado mientras que los hepatotropos secundarios son aquellos que, en el transcurso
de una infección, de un proceso infeccioso pueden dar un toque a nivel hepático
 A nivel mundial se estima que aproximadamente unos 170 millones de personas
estarían infectadas con este virus lo que habla de una tasa de aproximadamente el 3%
de la población.
 Aproximadamente entre 3 a 4 millones de personas se infectarían anualmente con
este virus
 Se estima que aproximadamente entre 300 mil a 500 mil personas morirían al año por
patologías asociadas a las etapas finales de la enfermedad por hepatitis C (cirrosis,
hepatocarcinoma y falla hepática)
 Este virus se encuentra ampliamente distribuidos por todo el mundo y lo que cambia
es que la frecuencia de los distintos genotipos varía según la región geográfica
 Se han determinado zonas de baja incidencia, de alta y muy alta. Nuestro país está en
una zona de baja incidencia
 Se estima que el virus de hepatitis c viajaría unido a lipoproteínas de baja densidad y
serían reconocidas inicialmente por el hepatocito mediante la unión a receptores de
baja de afinidad, receptores para glucosaminoglicanos y receptores para lipoproteínas
de baja densidad.
 Una vez que se da este contacto se producirían sucesivas interacciones con receptores
diversos como CRB1, CD81, CLD169 que facilitarían el ingreso a través del polo apical
del hepatocito en un proceso de endocitosis mediada por vesículas recubiertas de
clatrina
 Una vez ingresado del virus se daría la fusión de la membrana viral con la membrana
del endosoma y el desnudamiento
 El ARN puede ser tomado directamente por el ribosoma bacteriano y ser traducido a
proteínas estructurales y no estructurales. eso va a servir como molde para lo que es la
copia de genomas para la progenie. las proteínas de envoltura y del Core E1 y E2 son
70 son sintetizadas en el RER y viajan al complejo del Golgi
 El ensamblaje final de la particularidad se da en el complejo de Golgi del cual emerge
por exocitosis y la liberación de la partida viral sería por un mecanismo de gemación.
 Entonces se estima que en daño al hepatocito sería consecuencia de la replicación viral
y/o por la respuesta inmune celular sobre el parénquima hepático
 Existen métodos DIRECTOS e INDIRECTOS para realizar dicho diagnóstico. Entonces en
directo tenemos búsqueda de anticuerpos anti virus de hepatitis c a partir de la sangre
de un paciente. No es posible mediante solamente la presente detección de
anticuerpos en sangre, diferenciar entre una infección pasada o una infección actual
en un paciente determinado: por lo que se hace necesaria confirmar si el diagnóstico
de infección por este virus sea mediante la detección del antígeno de Core o de ARN
viral en la sangre del paciente. Se recomienda este tipo de detección en un solo paso
es decir, con a partir de una misma muestra de sangr

27
  Frente a la presencia de anticuerpos anti hepatitis C en sangre, por ejemplo, frente a
una sospecha de infección aguda por este virus, por lo cual el procedimiento a utilizar
es PCR RETROTRANSCRIPCION para determinar la presencia del genoma viral en la
sangre del paciente. Puede ser desde cuatro a seis semanas post exposición y si el
resultado da negativo se trata o se vuelve a realizar el mismo ensayo entre 6 a 12
semanas post exposición
 Tratamiento:
1. Existen dos pilares: • Regímenes que incluyen el uso de interferón alfa
pegilado + ribavirina y en algunos casos un tratamiento triple que incluirán
tanto interferón + ribavirina + algún inhibidor de la proteasa como puede ser
Telaprevir y Boceprevir. • Existen regímenes que no incluyen el uso de
interferón y que están basados en el uso antivirales de acción directa que
pueden ir acompañado o no del uso de Ribavirina. El objetivo del tratamiento
es la curación del paciente.
Mecanismo de acción de estos regímenes con IFN:
2. La ribavirina tiene actividad antiviral inhibiendo la función de la ARN
polimerasa- ARN dependientes. El mecanismo por el cual hace esto es
mediante la disminución en el pool de guanina trifosfato disponible Esto hace
que por un lado se detenga la síntesis de ARN del genoma viral. Por otra parte
induce también a la incorporación de guanina mono fosfato a las cadenas de
ARN viral naciente y la incorporación de este nucleótido mono fosfato induce
o lleva a la acumulación de mutaciones letales para este virus.
3. Por otra parte, y la ribavirina tiene un efecto inmunomodulador aumentando
los niveles de citoquinas liberados por las células helper TH1.
4. El interferón alfa por su parte tiene actividad antiviral actuando a nivel de lo
que es la penetración y desnudamiento del virus. También logra la disminución
de la síntesis de mensajeros y de proteínas
5. El interferón alfa por su parte tiene actividad antiviral actuando a nivel de lo
que es la penetración y desnudamiento del virus. También logra la disminución
de la síntesis de mensajeros y de proteínas.
6. Por otra parte, el efecto inmunomodulador del interferón alfa incluye la
activación de macrófagos de células NK, y de linfocitos t citotóxicos.
Mecanismo de acción de regímenes sin interferón:
1. Utilizan fármacos designados como antivirales de acción directa, que son
llamados así porque interfieren directamente con procesos metabólicos de
este virus.
2. Tenemos una lista de inhibidores de la proteasa NS3-4 en los cuales se
caracterizan por tener la terminación pervivir en el nombre del fármaco
3. Tenemos por otra parte inhibidores de la proteína NC5a reconocibles por su
terminación asvir
4. Por otra parte, tenemos inhibidores de la polimerasa en NC5b y no donde hay
dos tipos: uno que es análogo de nucleósido nucleótido y no nucleotídico. Son
reconocidos por su terminación Buvir.
5. Estos fármacos de actividad antiviral directa si son fármacos de elevado costo
y quedan marcados los antibióticos que son administrados por el Fondo
Nacional De Recursos en nuestro país
 Una vacuna contra la hepatitis C , una vacuna capaz de proteger contra la hepatitis C
virus (HCV), todavía no está disponible
 En Uruguay las hepatitis A, B, C, E así como la hepatitis sin especificar se encuentran en
el grupo B de enfermedades de notificación obligatoria al MSP dentro de los 7 días
después de sospechado el evento.

28
 VIH:
 RETROVIRUS
 Virus ARN de cadena positiva
 Esféricos entre 80 y 120 nm
 Virus con envoltura que contiene glucoproteínas víricas que se
adquieren por gemación a través de la membrana plasmática
 La envoltura rodea una cápside que contiene 2 copias idénticas del
genoma ARN (+) dentro de un centro vírico.
 El centro vírico tiene diferentes formas, esto permite clasificar a los
distintos retrovirus, el centro vírico del VIH tiene forma de cono
truncado
 El virión contiene 10 y 50 copias de las enzimas retrotranscriptasas e
integrasas y dos ARN celulares de transferencia.
 El genoma de los retrovirus simples se compone de tres genes
principales que codifican poliproteínas retrovirus simples codifican
genes gag, pol y env. Los virus complejos también codifican genes
accesorios (p. ej., tat, rev, nef, vif y vpu en el caso del VIH).
 Tienen una forma de replicación única → codifican una polimerasa de
ADN dependiente de ARN (retrotranscriptasa)
 Hay 3 subfamilias: ● Oncovirinae (VLTH): asociados a cáncer y
trastornos neurológicos ● Lentivirinae (VIH): la enfermedad empieza
lentamente, provoca trastornos neurológicos e inmunodepresión ●
Spumavirinae: no provocan un cuadro clínico, pero provocan un efecto
citopático

 Posee 4 genotipos (M,N,O y P). La mayoría de los VIH son M, que se subdividen en 11
subtipos designados de la A a la K.
 El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el VIH es el
tropismo del virus por las células mieloides y los linfocitos T que expresan CD4
 Durante la transmisión sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra en ella e
infecta las células del tejido linfoide asociado a las mucosas
 El VIH se une a CD4 y al receptor de quimiocinas CCR5, de las células dendríticas,
monocitos-macrófagos y células T, y otros CD4. Los individuos con una deficiencia del
receptor CCR5 son resistentes a la infección por VIH.
 Los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos T, se infectan de forma
persistente por el VIH y son los principales reservorios y medios de distribución del
virus
 El número de linfocitos T CD4 se puede reducir por una citolisis inducida de forma
directa por el VIH, mediante citolisis inmunitaria mediada por los linfocitos T
citotóxicos
 El desarrollo de los síntomas del SIDA se correlacionan con un aumento de la
liberación del virus hacia las células, y una reducción de los linfocitos T CD4, con la
consiguiente reducción del número total de linfocitos T

29
 Mecanismos citopatológicos del VIH para generar lisis celular: - Aumento de la
permeabilidad de la membrana plasmática - Formación de sincitios - Inducción de la
apoptosis
 NMUNIDAD FRENTE AL VIH: Generación de anticuerpos neutralizantes → el virus
genera resistencia porque los anticuerpos del virus son absorbidos por los macrófgos
pero siguen siendo infecciosos
 Linfocitos TCD8: estos linfocitos pueden destruir las células infectadas mediante una
acción citotóxica directa, o pueden producir factores que restringen la replicación
virica, o pueden inhibir la unión del virus al correceptor. Sin embargo los linfocitos
TCD8 tienen que ser activados por los TCD4, por lo tanto los CD8 aumentan en paralelo
con los CD4
 El VIH altera la totalidad del sistema inmunitario al afectar a los linfocitos T CD4. La
infección persistente de los macrófagos y los linfocitos T CD4 también mantiene al
virus en una célula privilegiada para el sistema inmunitario y células en tejidos
privilegiados inmunes (como el sistema nervioso central y los órganos genitales)
 El VIH provoca una infección lítica y latente en los linfocitos TCD4, una infección
persistente de los monocitos, macrófagos y las células dendríticas y altera la función
de las neuronas
 Los resultados de estas acciones son la inmunodeficiencia y demencia asociada al SIDA
 INFECCIÓN AGUDA: Poco después de la transmisión sexual el VIH infecta y agota los
linfocitos TCD4 que expresan CCR5 del tejido linfoide asociado a intestino. Durante
esta fase se registra un aumento en la producción del virus. La proliferación de los
linfocitos T y las respuestas frente a las células infectadas favorece un síndrome
semejante a la mononucleosis
 PERÍODO DE LATENCIA: le sigue a la infección aguda, en esta etapa las concentraciones
séricas del virus descienden,y los anticuerpos anti-VIH aumentan, pero la replicación
continua en los ganglios linfáticos. El virus también permanece en estado de latencia
en los macrófagos, CD, y linfocitos T. . La reducción progresiva del número de linfocitos
T CD4, incluso durante el período de latencia, permite que aparezcan infecciones
oportunistas
 PERÍODO ARC (complejo relacionado con el síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida): disfunción inmunitaria subclínica.
 SIDA: En una fase más avanzada de la enfermedad, las concentraciones de virus en
sangre aumentan, las concentraciones de CD4 están significativamente reducidas, las
concentraciones de CD8 también disminuyen, los virus T-trópicos aumentan, se ha
destruido la estructura de los ganglios linfáticos y el paciente queda inmunodeprimido.
Cuando no existen linfocitos T CD4 o no son funcionales (recuentos de linfocitos T CD4
inferiores a 200/ml), las respuestas inmunitarias específicas de antígeno
(especialmente las respuestas inmunitarias celulares) se ven alteradas y las respuestas
humorales carecen de control alguno. La desaparición de los linfocitos T CD4 TH1 y
TH17 responsables de activar los macrófagos y los neutrófilos permite la adquisición
de muchas infecciones intracelulares oportunistas características del SIDA Además de
inmunodepresión, el VIH puede provocar diversas anomalías neurológicas. Las células
de la microglía y los macrófagos son los tipos celulares infectados de modo
predominante por el VIH en el cerebro. Los monocitos y las células de la microglía
infectadas pueden desprender sustancias neurotóxicas o factores quimiotácticos que
estimulan las respuestas inflamatorias y la muerte de neuronas en el cerebro.
 La enfermedad por el VIH progresa desde una infección asintomática hasta una
inmunodepresión como SIDA. - Fase aguda (2 a 4 semanas después de la infección):
signos parecidos a los de la gripe o la mononucleosis, donde puede aparecer un
exantema hasta 3 meses después de la infección. Estos síntomas desaparecen

30
 espontáneamente en el plazo de 2 a 3 semanas - Infección asintomática: la fase aguda
va seguida de un período de infección asintomática o una linfadenopatía generalizada
persistente que puede durar varios años. Durante este período, el virus se multiplica
en los ganglios linfáticos. - El inicio de los síntomas está relacionado con la reducción
del número de linfocitos T CD4 por debajo de 350/ml y el aumento de las
concentraciones de virus - SIDA: está desarrollado cuando los recuentos de linfocitos T
CD4 descienden por debajo de 200/ml. El SIDA se puede manifestar con linfadenopatía
y fiebre, infecciones oportunistas (toxoplasmosis cerebral, criptosporidiosis con
diarrea, candidiasis, neumonía por Pneumocystis jiroveci, criptococosis, infección por
citomegalovirus, HERPES, entre otros), tumores malignos y demencia relacionada con
el SIDA.
 Situaciones en las que se debe ofrecer la prueba diagnóstica de VIH: - Embarazo
(primer control, segundo y tercer trimestre, prueba rápida en captación tardía) → a la
mujer y a su pareja - Consulta preconcepcional - Presencia de cualquier ITS - Varones
gays y otros hombres que tienen sexo con hombres - Mujeres transsexuales -
Trabajadores sexuales - Uso pasado o actual de drogas inyectables - Personas privadas
de libertad - Sintomático que altera sobre posible inmunodepresión o infección por
VIH reciente - Sospecha o diagnostico de tuberculosis - Exposición potencial al VIH -
Pareja sexual actual o pasada con infección por el VIH - Hijo/a de madre VIH positiva -
Toda persona que mantiene relaciones sexuales sin preservativos - Abuso o violencia
sexual RECORDAR: la prueba se debe realizar SIEMPRE que el paciente lo solicita 1. Se
realiza prueba de tamizaje ● ELISA ● Inmunocromatográfico
 Si el resultado es REACTIVO, se debe repetir el test, si es NO REACTIVO no se debe
repetir. La prueba de ELISA puede dar resultados falsos positivos, para confirmar los
seroposticios se hacen procedimientos más específicos como el Western Blot, que
determina la presencia de anticuerpos frente a antígenos víricos.
 Luego de CONFIRMADO el VIH a través de los test de tamizaje y WB, se realiza: - Real
time PCR: para realizar la cuantificación de la carga viral presente en sangre - Estudios
inmunológicos: se realiza para realizar la cuantificación de los linfocitos T CD4, para
determinar en que etapa de la infección se encuentra el paciente - Estudios para otras
ITS - Ventana serológica: es el período entre la adquisición de la infección y la
detección de los anticuerpos. Este período varía entre 2 y 6 semanas.
 Conducta frente a pacientes con sospecha de primoinfección: Situaciones clínicas que
alertan sobre primoinfección sintomática por VIH: - Exantema cutáneo con o sin fiebre,
a veces con faringitis y/o diarrea - Síndrome mononucleósico - Cuadros neurológicos:
parálisis facial periférica, encefalitis aguda - Alteraciones en exámenes: leucopenia,
trombocitopenia, aumento de transaminasas - Excepcionalmente enfermedades
consideradas marcadoras de estadio Sida: candidiasis esofágica, neumonía por
Pneumocystis jirovecii Con los ensayos diagnósticos de cuarta generación (detectan
antígenos y anticuerpos) es posible detectar la infección a partir de los 15 días de la
infección, y con las técnicas de tercera generación esto es posible a partir de las 3
semanas. Ante un cuadro clínico sugestivo de primoinfección es altamente probable
realizar el diagnóstico serológico de VIH. - Prueba inicial negativa o indeterminada: las
pruebas se deberán repetir a los 20 a 30 días de la primera
 Conducta en embarazadas con sospecha de infección - Es importante el diagnóstico
en embarazadas ya que la transmisión del VIH de madre a hijo/a puede superar el 30%
si no se realizan intervenciones, y lograr la carga viral indetectable a través de
tratamientos lo antes posible durante la gestación es el principal factor asociado a la
prevención de la transmisión 1. Se realiza la prueba de tamizaje: ELISA o prueba rápida
2. Si es REACTIVO → se realiza nuevamente el test, y pruebas de confirmación 3. Se
realiza TARV mientras se espera la confirmación viral. En una mujer con VIH

31
 embarazada o en la cual el diagnóstico se confirmó durante el embarazo, se debe
aconsejar: - Controles para la adherencia al TARV - Énfasis que el TARV no aumenta el
riesgo de teratogénesis - Uso de preservativo para evitar reinfecciones - Si la carga
viral es detectable antes del parto → se debe realizar cesárea, si la carga es
indetectable, el parto vaginal es seguro - Informar acerca de la inhibición de la
lactancia Para determinar si el RN presenta la infección por VIH: - No se debe hacer
ELISA hasta los 18 meses ya que puede dar falsos postivios, porque el niño puede
tener anticuerpos de la madre - Se puede realizar un PCR del RN → si este es negativo,
se realiza otro a los 4 meses: ● Si los dos fueron negativos: se descarta infección ● Si
uno de los dos o los dos fueron positivos: se confirma la infección
 Objetivos del tratamiento antirretroviral:
1. Reducir de forma duradera la carga viral a niveles indetectables
2. Restaurar y preservar la función inmune
3. Prolongar la sobrevida
4. Mejorar la calidad de vida evitando la ocurrencia de enfermedades
oportunistas y otras morbilidades
5. Prevenir la transmisión
 TODA PERSONA CON DIAGNÓSTICO DE VIH TIENE INDICACIÓN DE INICIAR
TRATAMIENTO CON ANTIRRETROVIRAL, INDEPENDIENTE DEL RECUENTO DE CD4.
 Se prioriza el inicio de TARV en: - CD4 < o igual a 500/mL - Sintomático - Embarazo -
Pareja serodiscordante - Nefropatía asociada a VIH - Coinfección crónica por virus de
hepatitis B y/o virus de hepatitis C - Infección aguda o reciente - Edad > 50 a{ps -
Comorbilidad asociada al VIH (hepática, renal, cardiovascular, neoplasia)
 En algunas situaciones puede diferirse transitoriamente el inicio: - Paciente cursando
algunas infecciones oportunistas que requieren un tratamiento específico inicial -
Pacientes que requieren intervenciones adicionales para apoyar la adherencia
 Se debe realizar una valoración: - Si el paciente tiene signos y síntomas de
inmunodepresión → profilaxis y derivación - Si no hay síntomas y signos de
inmunodepresión → se realiza evaluación clínica y paraclínica y se realiza una
interconsulta con infectólogo Se debe hacer un seguimiento períodico (cada 6 a 12
meses) de pacientes estables bajo TARV Para el tratamiento antirretroviral se utilizan 2
inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa + 1 inhibidor no nucleosídico de la
transcriptasa reversa.
 EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ES CRÓNICO, SE DEBE HACER TODA LA VIDA.
 La profilaxis pre-exposición (PreP) consiste en el uso diario de fármacos
antirretrovirales para la prevención de la adquisición del VIH, en personas VIH
negativas y que viven situaciones de mayor exposición a este virus

32