El papel de la herencia neandertal en la

respuesta a COVID-19
PUBLICADO EL MARZO 3, 2021
Amparo Tolosa, Genotipia

Pese a que los neandertales se extinguieron hace alrededor de 40000 años, parte
de su legado genético, una pequeña fracción de genoma neandertal, derivada del
contacto reproductivo de los neandertales con los humanos modernos, sigue
presente en el genoma de muchas personas de origen euroasiático. Esta herencia
neandertal, que puede suponer entre un 1,5 y un 4 por ciento del genoma, tiene un
impacto en la biología de los humanos actuales: algunas de sus variantes se han
relacionado con enfermedades de la piel, la tolerancia al dolor, un mayor riesgo a
tener depresión…y también con la respuesta a la infección con el coronavirus
SARS-CoV-2.

La imagen completa del papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-

19 no se conoce todavía. Los primeros datos apuntan a que la influencia
neandertal en la infección causada por SARS-CoV-2 es compleja y no siempre en
la misma dirección, lo que implica que algunas variantes de origen neandertal
podrían influir negativamente sobre el curso de la enfermedad y mientras que
otras tienen un efecto protector.

 
La herencia genética neandertal influye en la aparición de diferentes
enfermedades. Ahora, diversos estudios analizan su impacto en la progresión de
COVID-19. Imagen: Reconstrucción de neandertal en el Museo de Historia Natural
de Londres. Paul Hudson, CC BY 2.0
(https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
 

Herencia genética neandertal asociada a COVID-19 más grave

Las primeras evidencias de una posible relación entre variantes genéticas
heredadas de los neandertales y la respuesta al coronavirus fueron presentadas
por Hugo Zeberg y Svante Pääbo, investigadores del Instituto Max Planck de
Antropología Evolutiva, en un artículo publicado el pasado octubre en Nature. Los
investigadores encontraron que una región del cromosoma 3 asociada a una
mayor gravedad de la COVID-19 se parecía más a los genomas neandertales de
referencia que a los genomas de humanos modernos y estimaron que el bloque de
variantes genéticas (lo que se conoce como haplotipo) podía tener un origen
neandertal. Además, calcularon que cada copia del haplotipo neandertal duplicaba
el riesgo de sus portadores a necesitar cuidados intensivos tras ser infectados con
SARS-CoV-2.

El artículo, proporcionaba un contexto evolutivo a parte de la influencia de los

genes en la respuesta al virus y contribuía a explicar algunas diferencias
poblacionales en la respuesta al virus. No obstante, no permitía obtener un
mecanismo concreto sobre cómo podía influir esa parte del genoma en la
respuesta al coronavirus y tampoco permitía especificar si se trataba de un efecto
exclusivo de la infección por coronavirus o si se trataba de una relación más
general con la respuesta a infecciones víricas.

Herencia genética neandertal asociada a una reducción del riesgo a

COVID-19 grave
Más recientemente, los mismos investigadores describen en la revista PNAS un
haplotipo neandertal en el cromosoma 12 relacionado con un menor riesgo a
desarrollar COVID-19.

El equipo investigó si diferentes regiones del genoma identificadas su potencial

influencia sobre el riesgo a la enfermedad incluían fragmentos de ADN neandertal
y encontró que la región del cromosoma 12, asociada a tener formas más graves
de COVID-19, retiene variantes de origen neandertal. En este caso, la presencia
de cada copia de haplotipo neandertal reduce en un 22% el riesgo de necesitar
cuidados intensivos tras ser infectado con el coronavirus SARS-CoV-2.

La región de interés del cromosoma 12 contiene 3 genes OAS1, OAS2 y OAS3,

que codifican para enzimas relacionadas con mecanismos celulares de respuesta
a los virus de ARN. En este contexto funcional, los investigadores han planteado
que las versiones de los genes producidas por el haplotipo neandertal son más
eficientes y facilitan una mejor respuesta inmunitaria tras la infección por el
coronavirus, un virus de ARN.

Interesantemente, la frecuencia del haplotipo de origen neandertal ha aumentado

en Europa y Asia durante el último milenio, de forma que en la actualidad está
presente en cerca de la mitad de las poblaciones que viven fuera de África. Los
investigadores plantean si podría haber sido seleccionada positivamente debido a
su implicación en la respuesta frente a infecciones. “El aumento en la frecuencia
de esta variante neandertal protectora sugiere que podría haber sido beneficiosa
también en el pasado, quizás durante otros brotes causados por virus de ARN”,
señala Svante Pääbo.

Efecto protector mediado por la variante neandertal del gen OAS1

Un estudio dirigido por la Universidad de McGill de Montreal y publicado en Nature
Medicine aporta nuevas evidencias del papel protector frente a COVID-19 de la
variante neandertal del gen OAS1, localizada en el cromosoma 12.

En este caso el objetivo de los investigadores era combinar información genética

con los niveles de proteínas circulantes en sangre para identificar posibles
proteínas relacionadas con la progresión de COVID-19. El equipo analizó la
variación genética en más de 14 000 personas infectadas con SARS-CoV-2 y más
de un millón de controles y estudió los niveles de más de 900 proteínas en sangre,
previa la infección.

Los investigadores observaron que la mayor concentración de isoforma neandertal

OAS1 o OAS1 total, previa a la infección, tiene un papel protector en el contexto
de COVID-19. Además, estimaron que, en las personas de origen no africano, la
protección se debía probablemente a la variante neandertal de OAS1.

“Nuestro análisis muestra evidencias de que OAS1 tiene un efecto protector frente
a la susceptibilidad y gravedad de COVID-19”, señala Brent Richards, investigador
en el Centro de Epidemiología Clínica y Profesor de Medicina, Genética Humana,
Epidemiología y Bioestadística en la Universidad McGill. “Este es un desarrollo
muy emocionante en la carrera a identificar terapias potenciales para tratar
pacientes, ya que ya hay terapias en desarrollo preclínico que incrementan OAS1
y podría explorarse su efecto frente a la infección por SARS-CoV-2”.

Los resultados del trabajo apuntan a OAS1 como una potencial diana terapéutica
para COVID-19 y refuerzan la hipótesis de que la versión neandertal ha sufrido
selección positiva por su potencial protección frente a otras pandemias. “Nuestra
recomendación es que aquellas medicaciones que inducen un aumento en los
niveles de OAS1 deberían ser evaluadas por su efecto en la progresión de
COVID-19, de forma que tratemos mejor a los pacientes infectados”, destaca
Richards.

Entonces, ¿cómo contribuye la herencia neandertal a la enfermedad

COVID-19?
Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 diferentes estudios han abordado la
búsqueda de factores genéticos que influyan en la susceptibilidad al virus o el
curso de la enfermedad que provoca. Gracias al análisis del genoma de miles de
personas infectadas con el coronavirus se han identificado diversos genes
relacionados con la respuesta inmunitaria, así como otras regiones del genoma
con potenciales genes implicados.

Tras investigar si estas regiones o genes incluyen señales de un origen

neandertal, las evidencias disponibles hasta el momento apuntan a que la
herencia neandertal influye tanto de forma positiva como negativa en la respuesta
a COVID-19. Ciertas variantes neandertales que pudieron haber sido
seleccionadas positivamente por proteger frente a otros patógenos podrían
resultar en una respuesta inmunitaria demasiado agresiva durante la infección por
coronavirus. Y otras variantes, seleccionadas por resultar beneficiosas frente a
virus de ARN, podrían ser protectoras frente a COVID-19. “Es asombroso que a
pesar de que los neandertales se extinguieron hace 40000 años, su sistema
inmunitario todavía nos influye de forma tanto negativa como positiva hoy en día”,
indica Svante Pääbo.

Los resultados sobre el papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-

19 introducen una perspectiva evolutiva a cómo influye el genoma humano en la
respuesta a esta enfermedad y contribuyen a identificar potenciales dianas de
tratamiento, como OAS1.

Estudios futuros proporcionarán nuevas claves sobre el legado genético

neandertal y su impacto sobre la biología de los humanos actuales, así como
sobre la influencia del genoma humano en la infección por SARS-CoV-2 y su
evolución para adaptarse a la presencia de ciertos agentes infecciosos.

Artículos científicos:

Zhou S, et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European

ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nature Medicine. 2021.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01281-1

Zeberg H y Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe

COVID-19 is inherited from Neandertals. Proc of the National Academy of
Sciences. 2021. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2026309118

Zeberg H y Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is
inherited from Neanderthals. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-
020-2818-3

Fuentes:

A genetic variant inherited from Neanderthals reduces the risk of severe COVID-
19. https://www.oist.jp/news-center/press-releases/genetic-variant-inherited-
neanderthals-reduces-risk-severe-covid-19

Identification of a protective protein that reduces the severity of COVID-

19. http://www.ladydavis.ca/en/newsroomarchive?id=4415