Efectos de la trazodona sobre la calidad del sueño y la

función cognitiva en la enfermedad arterioesclerótica

cerebral de pequeños vasos comórbidos con insomnio
crónico

Antecedentes: el insomnio crónico es común en pacientes con enfermedad arterioesclerótica

cerebral de vasos pequeños (CSVD) y agrava el deterioro cognitivo causado por CSVD. La
trazodona en dosis bajas es eficaz para tratar el insomnio, pero no está claro si también puede
mejorar la función cognitiva en pacientes con CSVD. Este estudio se realizó para explorar los
efectos de la trazodona sobre la calidad del sueño y la función cognitiva en la ECVC comórbida con
insomnio crónico.

Métodos: Este fue un estudio piloto aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cuarenta
pacientes que sufrían de CSVD arteriosclerótica e insomnio fueron reclutados de una clínica
ambulatoria. Los participantes fueron asignados al azar individualmente para recibir trazodona
(grupo de estudio) o un placebo (grupo de control) durante 4 semanas. El resultado primario fue la
puntuación cognitiva en la escala de evaluación cognitiva de Montreal (MoCA). Los resultados
secundarios incluyeron parámetros del sueño medidos con polisomnografía (PSG) y el índice de
calidad del sueño de Pittsburgh.

Resultados: la trazodona provocó mejoras significativamente mejores en la concentración y la

capacidad de recordar, medidas con MoCA, así como en los parámetros de PSG como la eficiencia
del sueño, la proporción de sueño N3 y la continuidad del sueño que el placebo, sin diferencias
significativas en la aparición de efectos secundarios. La mejora de la calidad del sueño se
correlacionó con una mayor concentración y capacidad de memoria.

Conclusiones: Una dosis baja de trazodona parece aceptable y eficaz para reducir la gravedad del
insomnio y mejorar la concentración y la capacidad de recordar en este estudio piloto. La mejora
de la cognición podría lograrse mediante el alivio de la gravedad del insomnio. Considerando la
alta incidencia de insomnio en pacientes con CSVD, los resultados de este estudio preliminar
apoyan el uso de trazodona en dosis bajas para tratar el insomnio y el deterioro cognitivo en
CSVD.

Introducción
La enfermedad cerebral de vasos pequeños (ECVC) se refiere al síndrome de manifestaciones
clínicas, cognitivas, de imagen y patológicas causadas por diversas enfermedades vasculares
pequeñas (1), entre las cuales la ECVC arterioesclerótica es el tipo más común (1). La CSVD
representa el 50-70% de los casos de deterioro cognitivo vascular y el 45% de los casos de
demencia y resulta en una pesada carga social (2).
El insomnio crónico, el trastorno del sueño más común en personas de edad avanzada, a menudo
es comórbido con enfermedades físicas, incluida la enfermedad vascular cerebral (3). Un estudio
anterior de nuestro equipo encontró que la proporción de individuos con insomnio persistente
entre los pacientes con ECVD (54%) (4) era mucho mayor que entre la población de ancianos en
general (12-20%) (5). Los patrones de sueño de estos pacientes se caracterizan por una mayor
fragmentación del sueño, una disminución de la eficiencia del sueño y una reducción del índice de
sueño de ondas lentas (SWS) (4). El insomnio se asocia con frecuencia con el deterioro cognitivo y
se cree que es en parte responsable de la progresión patológica de varias enfermedades
neurodegenerativas (6). Según los resultados de nuestra investigación sobre la profase, la
interrupción de la continuidad del sueño causada por el insomnio puede agravar el deterioro de la
función ejecutiva y la memoria en pacientes con CSVD (4), lo que sugiere que el tratamiento del
insomnio podría ser un objetivo potencial para mejorar la función cognitiva de los pacientes con
CSVD. La evidencia indica que el tratamiento eficaz del insomnio ayuda a aliviar los trastornos
comórbidos (7). La medicación y la psicoterapia son métodos eficaces para tratar el insomnio
crónico (8). Sin embargo, la terapia cognitiva y conductual no siempre es una opción debido a la
falta de terapeutas bien capacitados y a las largas sesiones de tratamiento necesarias.

La trazodona, un antidepresivo triazolopiridínico de segunda generación, está aprobado para el

tratamiento de la depresión. Debido a sus acciones farmacológicas dependientes de la dosis, la
trazodona en dosis bajas (25 a 150 mg) es eficaz para bloquear la histamina 1 (H1), la 5
hidroxitriptamina 2A (5-HT2A) y los receptores adrenérgicos α1 y se usa con mayor frecuencia
como sedante para tratar el insomnio (9). Varios estudios han demostrado que la trazodona es útil
para mejorar el mantenimiento del sueño nocturno sin un efecto de resaca debido al período de
valor medio relativamente corto (3-6 h) (9). Además, la trazodona puede ayudar a mejorar la
función cognitiva al aumentar la concentración de 5-HT en el espacio sináptico. Esta teoría se basa
en el hallazgo de que el deterioro cognitivo está relacionado con la deficiencia de 5-HT y la
normalización de la función de 5-HT contribuye a la mejora de la función cognitiva (10). En el
pasado, los estudios sobre los efectos cognitivos de la trazodona se centraban en los efectos
secundarios del fármaco y los resultados eran inconsistentes. Ip EJ (2013) evaluó la capacidad de
conducción cognitiva en adultos sanos después de una dosis única (100 mg) de trazodona y
encontró que el número de indicios de deterioro individual aumentó 2 h después de la
administración del fármaco (11). Sasada K (2013) evaluó el efecto de la mirtazapina y la trazodona
(25 mg) sobre la función cognitiva en hombres sanos después de 9 días de tratamiento e informó
que la trazodona no afectó la función cognitiva (12). Roth AJ (2011) usó trazodona (50 mg) para
tratar el insomnio primario, y los resultados mostraron que la trazodona mejoró la calidad del
sueño, pero causó pequeñas alteraciones en la memoria a corto plazo después de 1 semana de
tratamiento (13). Los períodos de observación para los estudios anteriores fueron generalmente
cortos y los participantes no eran pacientes con deterioro cognitivo. Hasta donde sabemos, pocos
estudios han evaluado los efectos de la trazodona sobre el deterioro cognitivo en individuos con
CSVD comórbido con insomnio persistente. Este estudio piloto se realizó para explorar la eficacia
clínica y la remediación cognitiva del tratamiento con trazodona (dosis de 50 mg) para estos
pacientes. Presumimos que la trazodona mejoraría la función cognitiva además de aliviar el
insomnio.
Métodos
Diseño del estudio
Este fue un estudio piloto doble ciego controlado con placebo con un período de seguimiento de 4
semanas. Los participantes fueron asignados al azar al grupo de estudio (trazodona) o al grupo de
control (placebo). Se requirió el consentimiento informado de todos los participantes. El comité
ético del tercer hospital afiliado de la Universidad Sun Yat-sen aprobó el ensayo (Código ético:
[2019] 02-414-01).

Criterios de inclusión
1. De 40 a 70 años.

2. Presencia de factores de riesgo vascular tradicionales, como hipertensión, diabetes,

hipercolesterolemia o tabaquismo

3. Evidencia de la presencia de marcadores de imagenología CSVD (14): infartos lacunares,

hiperintensidades moderadas a severas de la sustancia blanca (Fazekas ≥ 2) (15), espacios
perivasculares visibles y microhemorragias cerebrales

4. Presencia de deterioro cognitivo [puntuación total de la Evaluación Cognitiva de Montreal

(MoCA) <23]. De acuerdo con la investigación nacional en China (16), una puntuación MoCA de 23
se definió como el valor de corte para distinguir el deterioro cognitivo en pacientes con CSVD

5. La ECVC y otros trastornos somáticos se han tratado eficazmente.

6. Cumplió con los criterios de diagnóstico clínico para el insomnio persistente en el Manual
diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-V) (17)

7. Índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) ≥ 6

8. Puntuación de la escala de depresión de Hamilton (HAMD) -17 <17

9. Firmó el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión
1. Pacientes que eran alérgicos o intolerantes a la trazodona

2. Pacientes que toman medicamentos que interfieren con el sueño o la cognición dentro de las 2
semanas previas a la inscripción.

3. Pacientes con otros tipos de CSVD además de la arteriolosclerosis.

4. Evidencia de arteriopatía principal o infarto cerebral embólico

5. Presencia de trastornos del sueño del DSM-V distintos del insomnio, enfermedades mentales
graves como trastornos psicóticos, trastorno depresivo mayor, trastornos bipolares, demencia o
trastornos adictivos o relacionados con sustancias

6. Pacientes que no pueden completar el proceso de recopilación de datos.

7. Trabajadores del turno de noche.

Reclutamiento
Los pacientes que buscaban asesoramiento médico debido a deterioro cognitivo, marcha anormal,
mareos, disfagia, disuria o angustia emocional fueron reclutados a través de la clínica ambulatoria
del tercer hospital afiliado de la Universidad Sun Yat-sen y derivaciones médicas. Los participantes
potencialmente elegibles recibieron una consulta clínica, una entrevista estructurada y un examen
físico por parte de un neurólogo experimentado, luego se les pidió que completaran una
resonancia magnética (RM) cerebral, polisomnografía (PSG) y cuestionarios. Se inscribieron los
participantes que cumplieron con los criterios de inclusión.

Aleatorización
Los participantes fueron asignados al azar con una proporción de 1: 1 dibujando tarjetas en una
caja oscura.

Administración de la medicación del estudio

Se prepararon tabletas de trazodona (50 mg, Mei Shi Chemical Pharmaceutical Company, Taiwán)
y píldoras de placebo en cápsulas vacías. Elegimos una dosis de 50 mg porque esta dosis se usa a
menudo para sedación e hipnosis (18). Los pacientes tomaron el medicamento por vía oral una vez
al día, media hora antes de acostarse. Si los pacientes no podían tolerar una dosis de 50 mg, se les
permitió disminuir la dosis a 25 mg / día durante 3 días y volver a 50 mg / día el cuarto día. Los
pacientes que no pudieron tolerar una dosis de 25 mg fueron retirados del ensayo. Se permitieron
los medicamentos que estaban tomando los pacientes para tratar problemas físicos generales
siempre que el régimen de tratamiento fuera estable durante el período de 2 semanas antes de la
inscripción.

RM cerebral
Las exploraciones por RM se realizaron utilizando un escáner de RM de 3,0 T (General Electric). Se
recopilaron las secuencias para la angiografía por resonancia magnética tridimensional de tiempo
de vuelo, la recuperación de inversión atenuada por líquido T1 (Flair), T2 Flair, imágenes
ponderadas en T2 e imágenes ponderadas por susceptibilidad. Las imágenes fueron codificadas
por un radiólogo experimentado para cada marcador CSVD. Se calculó una puntuación de carga de
CSVD de 0 a 4 en función de la presencia de cada marcador (19).

Medición de resultados

Resultado primario
Versión MoCA-Beijing

La prueba MoCA se utilizó para evaluar varios dominios cognitivos: funciones visuoespaciales /
ejecutivas, denominación, concentración, lenguaje, abstracción, recuerdo de la memoria a corto
plazo y orientación, con una puntuación agregada que va de 0 a 30. Se agregó un punto si la El
nivel del paciente era menor de 12 años (20).

Resultados secundarios

PSG

La PSG se registró tres veces (dos al inicio del estudio y una después del tratamiento) en un centro
del sueño (fabricante de PSG: Cadwell Laboratories. Inc, modelo de producto: Easy III). La PSG de
la primera noche se realizó para que los pacientes se acostumbraran al centro del sueño y solo se
incluyeron en el análisis los datos de las dos últimas sesiones de seguimiento. Los pacientes debían
llegar al centro del sueño a las 9:00 p.m. El seguimiento comenzó a las 10:00 p.m. y duró al menos
8 h. Las grabaciones de PSG incluyeron electroencefalograma, movimientos del mentón,
movimientos de las piernas, movimientos de los ojos, electrocardiograma, saturación de oxígeno y
movimiento de la pared torácica y abdominal. Los datos de PSG se analizaron de acuerdo con los
criterios estándar (21). Los siguientes parámetros de PSG se recopilaron como informamos en un
estudio anterior (4): latencia de inicio del sueño (SOL), tiempo total de sueño (TST), eficiencia del
sueño (SE), despertar después del inicio del sueño (WASO), proporción de etapas del sueño ( N1,
N2, N3 y movimiento ocular rápido [REM]), índice de apnea-hipopnea (IAH) e índice de excitación
(ArI).

PSQI: versión en chino

La calidad del sueño se midió mediante PSQI, que consta de 17 ítems con siete componentes. Cada
componente se puntúa de 0 a 3 y la puntuación global varía de 0 a 21 (22).

Escala de somnolencia de Epworth (ESS)

La somnolencia diurna se midió con ESS, que consta de ocho ítems. Cada ítem se puntúa de 0 a 3 y
la puntuación global varía de 0 a 24 (23).
Escala de fatiga (FS-14)

La fatiga diurna se midió con FS-14, que consta de 14 ítems. Cada ítem se puntúa de 0 a 1 y la
puntuación global varía de 0 a 14 (24).

Escala de depresión de Hamilton (HAMD) -17

Los síntomas depresivos se midieron con HAMD-17, que consta de 17 ítems. La puntuación global
varía de 0 a 54 y el punto de corte para identificar la depresión moderada es de 17 puntos (25).

Escala de ansiedad de Hamilton (HAMA)

Los síntomas de ansiedad se midieron con HAMA, que consta de 14 ítems con una puntuación
global que va de 0 a 56. Las puntuaciones superiores a 14 indican ansiedad de moderada a grave
(26).

Seguridad y tolerabilidad

Se animó a los pacientes a informar sobre cualquier evento adverso durante el estudio. La escala
de síntomas emergentes del tratamiento (TESS) se utilizó para evaluar los eventos adversos
relacionados con varios sistemas de órganos y los resultados anormales en los exámenes de
laboratorio. TESS consta de 34 ítems con la puntuación para cada ítem que varía de 0 a 4 (27).

Análisis estadístico
Se utilizó SPSS (versión 20.0) para el análisis estadístico. Los datos demográficos y las
características clínicas se describieron como la media ± desviaciones estándar o proporciones
según sea necesario. Los parámetros medidos por PSG, los cuestionarios relacionados con el sueño
y las puntuaciones cognitivas se analizaron mediante ANOVA bidireccional para medidas repetidas
con los efectos principales como grupo (trazodona frente a placebo) y tiempo (antes o después del
tratamiento) y el efecto de interacción como grupo × tiempo. La relación entre la mejora del sueño
y la mejora cognitiva se analizó mediante análisis de correlación de Pearson. Los datos de
clasificación se analizaron con pruebas de χ2 o estadísticas exactas de Fisher cuando fue
apropiado. Todas las pruebas fueron de dos colas y todos los análisis se definieron como
significativos cuando P <0,05.

Resultados

Características demográficas y clínicas de los participantes

El reclutamiento comenzó el 1 de febrero de 2019 y finalizó el 31 de diciembre de 2019. Se asignó
aleatoriamente a cuarenta pacientes a los grupos de trazodona y placebo, de los cuales 30
pacientes completaron todos los seguimientos y evaluaciones (16 en el grupo de estudio y 14 en el
grupo de control). grupo). No hubo diferencias significativas entre los pacientes que abandonaron
(n = 10) y los que completaron los seguimientos (n = 30) en edad (62,74 frente a 62,89 años),
proporción de pacientes masculinos (60 frente a 50%), valor inicial Puntuaciones de PSQI (10,52 vs
10,87) y puntuaciones de MoCA (17,85 vs 17,36) (P> 0,05). El diagrama de flujo del paciente se
muestra en la Figura 1, mientras que los datos demográficos y clínicos se muestran en la Tabla 1.

Comparaciones de puntuaciones cognitivas entre los dos grupos

Al inicio del estudio, las diferencias entre los grupos con respecto a las puntuaciones totales de
MoCA y las puntuaciones de los factores no fueron estadísticamente significativas (P> 0,05).
Después del tratamiento, las puntuaciones de los factores para las concentraciones y el recuerdo
en el grupo de trazodona aumentaron en comparación con las de la línea de base (P <0,05). El
ANOVA de medidas repetidas mostró que el tratamiento con trazodona resultó en una mayor
mejora en la concentración y la capacidad de recordar que el placebo (P <0.05), como se muestra
en la Tabla 2. La interacción grupo × tiempo y los efectos principales de grupo y tiempo fueron los
siguientes:

- Concentración (Grupo F × tiempo = 2.385, P = 0.034; Grupo F = 0.757, P = 0.585; Tiempo F

= 2.684, P = 0.027)
- Recordar (Grupo F × tiempo = 5.854, P <0.001; Grupo F = 3.595, P = 0.010; Tiempo F =
4.521, P <0.001)
Comparación de los parámetros de PSG entre los dos grupos
Al inicio del estudio, no hubo diferencias significativas en los parámetros de PSG entre los grupos
(P> 0,05). Después del tratamiento, el grupo de estudio mostró un aumento en la proporción de
sueño SE y N3, así como una disminución en la proporción de sueño WASO, N1 y ArI en
comparación con los valores iniciales (P <0.05). El ANOVA de medidas repetidas mostró que la
trazodona indujo mayores mejoras que el placebo en SE, WASO, N1, N3 y ArI medidos por PSG, P
<0.05, como se muestra en la Tabla 3. La interacción grupo × tiempo y los efectos principales de
grupo y tiempo fueron como sigue:

- SE (Fgrupo × tiempo = 2,426, P = 0,031; Fgrupo = 2,328, P = 0,057; Ftiempo = 4,632, P

<0,001)
- WASO (Grupo F × tiempo = 6.452, P <0.001; Grupo F = 3.983, P = 0.008; Tiempo F = 5.673,
P <0.001)
- N1% (Grupo F × tiempo = 4.953, P <0.001; Grupo F = 5.248, P <0.001; Tiempo F = 7.358, P
<0.001)
- N3% (Grupo F × tiempo = 3.954, P = 0.009; Grupo F = 4.672, P <0.001; Tiempo F = 3.428, P
= 0.016)
- ArI (Grupo F × tiempo = 2.984, P = 0.022; Grupo F = 3.014, P = 0.021; Tiempo F = 3.584, P =
0.011)

Comparación de medidas de escala entre los dos grupos

Al inicio del estudio, no hubo diferencias significativas en las puntuaciones de la escala entre los
grupos (P> 0,05). Después del tratamiento, el grupo de estudio tuvo puntuaciones más bajas en
PSQI, ESS y HAMA en comparación con las de la línea de base (P <0,05). El ANOVA de medidas
repetidas mostró que la trazodona causó mayores mejoras que el placebo en PSQI, ESS y HAMA (P
<0.05), como se muestra en la Tabla 4. La interacción grupo × tiempo y los efectos principales de
grupo y tiempo fueron los siguientes:
 - PSQI (Grupo F × tiempo = 4.843, P <0.001; Grupo F = 1.018, P = 0.295; Tiempo F = 5.453, P
<0.001)
- ESS (Grupo F × tiempo = 7.035, P <0.001; Grupo F = 3.352, P = 0.018; Tiempo F = 4.732, P
<0.001)
- HAMA (Grupo F × tiempo = 5.268, P <0.001; Grupo F = 2.367, P = 0.046; Tiempo F = 2.374,
P = 0.041)

Análisis de correlación de la mejora del sueño y la mejora cognitiva

La mejora de la concentración y el recuerdo se relacionó positivamente con la mejora de PSQI,
ESS, HAMA, relación N3, WASO y SE, como se muestra en la Tabla 5.

Comparación de eventos adversos entre los dos grupos

Los participantes de este estudio toleraron bien el tratamiento. Todos los eventos adversos
informados por los participantes fueron leves. No calculamos la puntuación media para cada
elemento en TESS porque la mayoría de ellos se informaron como cero. Las reacciones adversas
notificadas con más frecuencia fueron deterioro del insomnio, acatisia, náuseas, pérdida de
apetito, mareos y dolor de cabeza. Durante todo el ensayo, no se informaron resultados de
laboratorio anormales graves relacionados con el ensayo. Como se muestra en la Tabla 6, no
observamos diferencias significativas en la aparición de efectos secundarios entre los dos grupos.
Discusión
Este fue un estudio piloto que evaluó los efectos de la trazodona sobre el insomnio y el deterioro
cognitivo en pacientes con CSVD comórbido con insomnio persistente. Se controlaron los posibles
factores de confusión porque se excluyeron los pacientes con demencia, depresión mayor y
trastornos del sueño relacionados con la respiración, lo que hizo que los resultados de este estudio
fueran más convincentes.

La seguridad y tolerabilidad de la medicación fueron la consideración principal en el estudio, ya

que la mayoría de los pacientes que padecen CSVD son de mediana edad y ancianos. Los pacientes
del presente estudio toleraron bien la trazodona y no informaron ningún evento adverso grave.
Las tasas de interrupción fueron casi las mismas en los dos grupos. Todos los eventos adversos
informados fueron leves, como deterioro del insomnio, acatisia, náuseas, pérdida de apetito,
mareos y dolor de cabeza, que fueron aproximadamente similares a los resultados de estudios
anteriores (28, 29). Como se muestra en los resultados, tres pacientes con CSVD tratados con
trazodona informaron mareos, que deberían recibir más atención porque la trazodona puede
aumentar el riesgo de hipotensión postural debido a su efecto antagonista sobre el receptor
adrenérgico α1. Ningún paciente mostró signos de hipotensión basados en el control de la presión
arterial, excluyendo la posibilidad de mareos causados por hipotensión postural.

La eficacia de la trazodona se ha demostrado previamente en varios estudios para diferentes tipos

de trastornos del sueño, como el insomnio primario (13, 30), el insomnio asociado con la
demencia (31) y el síndrome de apnea obstructiva del sueño (32). Sin embargo, este es el primer
estudio que evalúa la eficacia de la trazodona en CSVD comórbido con insomnio persistente. Los
resultados de la prueba de PSG mostraron que la trazodona disminuyó WASO y ArI mientras
aumentaba la eficiencia del sueño y la proporción de sueño N3. Esto indicó que la trazodona
mejoró la continuidad del sueño y la proporción de SWS, los cuales se consideran cruciales para la
consolidación de la memoria (33). En la evaluación del insomnio, la evaluación de la escala de
sujetos es igualmente importante porque el diagnóstico de insomnio depende principalmente de
los sentimientos subjetivos del paciente (34). Los resultados de las escalas de evaluación utilizadas
en el estudio mostraron que la trazodona mejoró la calidad del sueño de los pacientes, medida
con PSQI, lo que confirmó la eficacia del fármaco. La disfunción diurna, como la fatiga, la
somnolencia y la angustia del estado de ánimo, también es un síntoma común del insomnio
crónico (34) y CSVD (35), y la disfunción diurna en sí misma es uno de los criterios diagnósticos del
insomnio. En el presente estudio, la somnolencia y la ansiedad diurnas disminuyeron después del
tratamiento con trazodona, lo que se atribuyó a la mejora de la calidad del sueño causada por la
trazodona porque tanto la somnolencia (36) como la ansiedad (37) están estrechamente
relacionadas con el sueño nocturno deficiente. Con respecto a la depresión, los resultados
mostraron que la puntuación HAMD disminuyó significativamente en el grupo de estudio después
del tratamiento con trazodona, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa en
comparación con la puntuación del grupo placebo. Las razones pueden incluir: 1. La depresión en
los pacientes reclutados en el estudio no fue grave según los requisitos de los criterios de
inclusión; y 2. La dosis baja de trazodona (50 mg) no fue suficiente para desencadenar el bloqueo
del transportador de serotonina para el efecto antidepresivo (18).

Se sabe que la CSVD reduce el nivel de flujo sanguíneo en el cerebro, especialmente en las arterias
más delgadas que irrigan las áreas hipocampal y prefrontal, y el deterioro cognitivo resultante es
evidente en los pacientes. En este estudio, probamos específicamente los efectos de la trazodona
en las pruebas ejecutivas y de memoria a corto plazo debido a la participación conocida de las
áreas prefrontal y del hipocampo en los efectos mediados por el sueño a través de las mejoras
inducidas por la trazodona en estos dominios cognitivos. Las diferencias en los objetos de
investigación, así como los métodos de evaluación, deben tenerse en cuenta al comparar los
efectos de la trazodona sobre la función cognitiva informados en diferentes estudios. En este
estudio, la puntuación total media de MOCA al inicio del estudio fue de 17,3 puntos, que fue más
baja que la informada en estudios anteriores (24-27 puntos) (38, 39). Las razones de esto pueden
incluir: 1. la participación se restringió a pacientes con CSVD con deterioro cognitivo, confirmado
con MoCA (puntuación total de MoCA <23); 2. el nivel de educación de los pacientes era
relativamente bajo, con un 63% por debajo de la escuela secundaria; y 3. la comorbilidad con el
insomnio también puede contribuir al agravamiento del deterioro cognitivo. Según los resultados,
las puntuaciones de MoCA en el grupo de estudio no fueron significativamente diferentes de las
del grupo de control al inicio del estudio. Después del tratamiento, la trazodona provocó una
mejora significativamente mayor en la concentración y la capacidad de recordar de los pacientes
en comparación con el placebo.

Varios estudios que evaluaron el efecto de la trazodona en la función cognitiva mostraron

resultados mixtos. Se informó que la velocidad de reacción cognitiva de las personas sanas se
deterioró 2 h después de una sola administración de trazodona (11), mientras que las
administraciones repetidas durante 9 días no tuvieron ningún efecto sobre la cognición (12). Otro
estudio encontró que el tratamiento con trazodona durante 1 semana mejoró la calidad del sueño
pero dañó levemente la memoria a corto plazo en pacientes con insomnio primario. Sin embargo,
la falta de un grupo de control atenuó la fuerza de este estudio (13). Ha habido otros estudios que
no informaron efectos adversos de la trazodona en la función cognitiva con períodos de
observación más largos, como 2 semanas (29) y más de 1 año (40). Con base en los estudios
anteriores, es razonable concluir que la función cognitiva puede estar algo dañada en la etapa
inicial debido al efecto sedante de la trazodona (11), pero esta disfunción disminuye gradualmente
con el tratamiento repetido y un aumento en la tolerancia del paciente al tratamiento.
medicamento. Los resultados del presente estudio difieren de los de los estudios anteriores. En
este estudio, el tratamiento con trazodona de 4 semanas mejoró la función cognitiva de los
pacientes con CSVD en lugar de deteriorarla. El SWS y la continuidad del sueño son fundamentales
para la función cognitiva, como la consolidación de la memoria, la concentración, el estado de
alerta y la memoria de trabajo (41, 42). Dado que la trazodona aumentó la continuidad del sueño y
la proporción de SWS en el presente estudio, es razonable especular que el deterioro cognitivo en
los pacientes con CSVD podría atenuarse junto con el alivio del insomnio. En este estudio,
encontramos además que la mejora de la concentración y la capacidad de recordar se correlacionó
con una mayor calidad del sueño con el análisis de correlación. El fenómeno del tratamiento eficaz
del insomnio que induce mejoras en la función cognitiva también se observó en estudios previos
(43, 44). Además, estudios previos mostraron que la somnolencia diurna se asoció con el deterioro
cognitivo en las personas mayores, (45) como en el control ejecutivo, la velocidad de
procesamiento de la información (46) y el recuerdo retardado (47), mientras que la ansiedad se
relacionó con la flexibilidad cognitiva (48). ), memoria de trabajo y capacidad de atención (49). En
el presente estudio, el tratamiento con trazodona disminuyó la somnolencia diurna y la ansiedad
en pacientes con CSVD, lo que también podría explicar, al menos en parte, la mejora de la función
cognitiva.

En conclusión, este estudio preliminar mostró que la trazodona en dosis bajas aumentó la
continuidad del sueño y el SWS y mejoró la concentración y la capacidad de recuperación en
individuos con CSVD comórbido con insomnio. Teniendo en cuenta la alta tasa de incidencia de
insomnio en pacientes con CSVD, los resultados de este estudio respaldan el uso no autorizado de
trazodona en dosis bajas para pacientes con CSVD y proporcionan evidencia preliminar para la
identificación de nuevas dianas terapéuticas para CSVD. Además, los efectos secundarios de la
trazodona en personas de edad avanzada son relativamente raros según nuestras observaciones.
Podemos concluir que un posible efecto beneficioso en los dominios cognitivos específicos
afectados por la trazodona puede ser aplicable tanto a los adultos mayores con deterioro
cognitivo como a los pacientes con CVSD.

Las limitaciones de este estudio incluyen: 1. el estudio se realizó en un solo centro en China, lo que
limita la posibilidad de generalizar los hallazgos a otras poblaciones; 2. el tamaño de la muestra de
40 sujetos fue relativamente pequeño para una clasificación adicional del insomnio; 3. la
evaluación solo se realizó al inicio y después del tratamiento y no se exploró la relación dinámica
entre la función cognitiva y el sueño; y 4. el período de seguimiento fue relativamente corto; por
lo tanto, se justifica la observación a largo plazo para confirmar el efecto persistente de la
trazodona.

Declaración de disponibilidad de datos

Los conjuntos de datos generados para este estudio están disponibles a pedido de los autores
correspondientes.

Declaración de Ética
Los estudios con participantes humanos fueron revisados y aprobados por el comité de ética del
tercer hospital afiliado de la Universidad Sun Yat-sen. Los pacientes / participantes proporcionaron
su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio.
Contribuciones de autor
JW llevó a cabo el diseño del estudio y la redacción de la tesis. SL, CZ y HH contribuyeron a la
recopilación de datos. XC fue útil para realizar análisis. JT y ZL contribuyeron al diseño del estudio y
supervisaron todo el experimento. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la
versión enviada.

Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o
financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Abreviaturas
PSQI, índice de calidad del sueño de Pittsburgh; HAMA, escala de ansiedad de Hamilton; HAMD,
escala de depresión de Hamilton; ESS: escala de somnolencia de Epworth; FS-14, escala de fatiga;
SOL, latencia de inicio del sueño; TST: tiempo total de sueño; SE, eficiencia del sueño; WASO,
Wake After Sleep Onset; NREM, movimiento ocular no rápido; ArI, índice de excitación.