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Principio de Farmacología
3º Farmacología Médica y Clínica
Grado en Medicina
Facultad de Medicina
US - Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su
totalidad.
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Farmacología Médica y Clínica. Dr. A. Fdez. Alonso 27/09/2016

Bloque I: Principios básicos de la farmacología. Tema 4
TEMA 4: Distribución de los Fármacos

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que
deben actuar y a los órganos que los van a eliminar, condicionando a su vez las
concentraciones que alcanzan en cada tejido.
Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para

tratar enfermedades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la
valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y la lactancia.
También es importante para entender el retraso en el comienzo de efecto de
algunos fármacos o la terminación del efecto de otros.
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
El volumen de distribución condiciona la dosis inicial o de carga que se
administra para conseguir con rapidez concentraciones eficaces en situaciones
urgentes.
La distribución de los fármacos por el organismo implica dos procesos:
1º. Transporte plasmático, dado que el fármaco debe ser transportado por el torrente circulatorio para
llegar al órgano diana donde realizará su efecto.
2º. Distribución a través de los tejidos.
1. TRANSPORTE PLASMÁTICO
El transporte plasmático puede ser de tres maneras posibles:
o LIBRE. La molécula circula por la sangre de forma libre hasta que

sale de la circulación. La fracción libre del fármaco es la fracción
funcional del mismo.
o UNIDO A PROTEÍNAS.
o UNIDO A CÉLULAS. Es el caso, por ejemplo, del transporte de
oxígeno por los hematíes en el torrente circulatorio.
De estas tres opciones de transporte las más frecuentes son la forma

libre y la unida a proteínas.
1.1. Unión a proteínas

Los fármacos pueden unirse en cierta medida a proteínas plasmáticas (puede unirse el 100% del fármaco o un
porcentaje a proteínas y el resto quedar de forma libre circulando por el plasma). La unión de la proteína al
fármaco depende del carácter del mismo, uniéndose en distintas proporciones.
La principal proteína transportadora es la albúmina, que unirá tanto ácidos débiles como bases débiles.
Además, los fármacos pueden unirse a lipoproteínas y glicoproteínas, los cuales transportan tan solo bases
débiles. De esta manera podemos deducir que, cualquier modificación en el nivel plasmático de las proteínas
va a influir en el transporte de los fármacos en el organismo.
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Mientras que un fármaco se encuentre unido a proteínas, éste no va a poder salir de la circulación. Solo el
fármaco que circula de forma libre puede atravesar la pared de los vasos y dirigirse a los tejidos. Así, los
fármacos unidos a proteínas constituyen un reservorio, hasta que estos se van liberando de su unión y pueden
pasar a los tejidos para ser funcionales.
La unión fármaco-proteína se lleva a cabo mediante una serie de enlaces específicos, los cuales son:
 Enlaces convalentes.
 Enlaces iónicos.
 Puentes de Hidrógeno.
 Fuerzas de Van der Waals.
 Enlaces dipolo.
 Combinación con grupos sulfidrilos.
Dependiendo de las características de la molécula se realizará uno u otro enlace, existiendo a su vez la
posibilidad de que se unan mediante varios enlaces, incluso de distintos tipos. Estos enlaces son los mismos
que los que realiza el fármaco en su unión con el receptor.
Existen distintos grados de unión según la intensidad del enlace, generándose así desde uniones muy fuertes
o casi irreversibles hasta uniones débiles más fáciles de separar.
La afinidad de la unión va a depender de la afinidad de la proteína por el fármaco, lo cual a su vez depende de
la estructura del mismo. En el caso de que haya más de un elemento para competir, se unirá preferentemente
el que presenta mayor afinidad.
En el organismo tiene que existir una concentración apropiada de proteínas de unión. Generalmente hay más
proteínas de unión que moléculas; sin embargo, se dan situaciones en las que no hay suficientes proteínas
para unir fármaco.
La trascendencia de todo esto es que, como ya hemos comentado, la única fracción que produce efecto en el
organismo es la fracción libre, pues la unida a proteínas no sale del torrente circulatorio (a no ser que tenga su
función a nivel plasmático).
1.1.1. Características de la unión
1) Se trata de una unión reversible, es decir, que puede llegar un momento en el que dicha unión
desaparezca.
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2) Es una unión saturable, pues existen sitios de unión dentro de las proteínas específicos para el
fármaco. Si estos sitios de unión están ocupados por moléculas, el fármaco no podrá unirse a no ser
que presente mayor afinidad, produciendo entonces un desplazamiento.
3) Existe un equilibrio entre la fracción libre y la unida a proteínas. Esto NO quiere decir que siempre
existe un 50% unido a proteína y un 50% libre, sino que se va a intentar mantener siempre las mismas
proporciones de fármaco unido a proteínas y en forma libre. Para explicarlo tomamos como ejemplo
un fármaco X que se une a proteínas en un 90%, quedando el otro 10% en forma de fracción libre. Si
de este 10% sale un 2%, la cantidad equivalente pasará de estar unido a proteínas a quedar en forma
libre para volver a mantener la relación 90% unido a proteína – 10% en forma libre. Por tanto,
podemos afirmar que existe un equilibrio entre la cantidad de fármaco libre y la cantidad unida a
proteínas, en función de la cantidad que haya libre.
1.1.2. Consecuencias de la unión
 Limita la difusión hacia los tejidos, y por tanto su acción, alargándola en el tiempo al permanecer una
parte almacenada protegida del metabolismo del organismo.
Dado que la unión a proteína limita la difusión a los tejidos, en una clasificación según el % de unión a
proteínas, cuyos extremos son el atenelol (0% de unión) y el flubiprofeno (99.9 % de unión), el primero
de ellos saldrá rápidamente del torrente y llegará al tejido mientras que el segundo lo hará de forma
lenta. Por tanto, un porcentaje alto de unión proteica prolonga la duración del fármaco en el
organismo.
 Protege al fármaco del metabolismo, pues solo el fármaco en su forma libre pasa a los tejidos y llega
al hígado para ser metabolizado.
 Protege de la eliminación, ya que si no se metaboliza, no se elimina.
 Prolonga el efecto. En relación a lo ya comentado, mientras más unido el fármaco a proteínas, más
durará el efecto (de forma general).
1.1.3. Desplazamiento unión a proteínas
Como vimos anteriormente, los fármacos van a desprenderse de sus proteínas para compensar la cantidad de
fármaco libre, aunque también lo harán para unirse a sitios donde tengan una mayor afinidad. Esto ocurre
sobre todo en las interacciones entre dos o más fármacos. Explicaremos el concepto mediante el siguiente
ejemplo:
Imaginemos que tomamos dos fármacos (fármaco 1 y fármaco 2). El primero sabemos que se une en un
99% a proteínas, quedando un 1% en forma de fracción libre. El otro fármaco tiene una mayor afinidad por
las proteínas que el primero, de modo que la unión a proteínas del fármaco 1 disminuye al 98%, quedando
en forma de fracción libre el 2%. Por culpa de la interacción del fármaco 2, la fracción libre del fármaco 1
se ha incrementado en un 100%; como con un 1% era suficiente, con un 2% el fármaco puede generar un
efecto tóxico. Por tanto y como conclusión, afirmamos que en aquellos fármacos con un elevado
porcentaje de unión a proteínas, pequeñas modificaciones de dicho porcentaje pueden provocar
importantes cambios del efecto del fármaco hasta el punto de generar toxicidad.
Esto que hemos explicado solo ocurre en fármacos que presentan una unión elevada a proteínas (mayor
del 75%), pues en el caso contrario no tendrá trascendencia. Así, si tomamos ahora un fármaco que se une
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a proteínas en un 2% quedando el 98% en forma libre, si disminuye la unión a proteínas al 1% el aumento

del fármaco libre será en este caso insignificante.
Nota: Además siempre tendremos que tener en cuenta en todas estas situaciones las características del
fármaco.
Pequeñas variaciones de la unión el fármaco a proteínas pueden provocar una gran modificación del
efecto.
2. DISTRIBUCIÓN
2.1.Tipos de distribución
Se define como distribución del fármaco al transporte desde el espacio intravascular hasta los tejidos. Existen
tres tipos de distribución:
 DISTRIBUCIÓN HACIA EL ESPACIO INTERSTICIAL.

 DISTRIBUCIÓN REGIONAL.
 DISTRIBUCIÓN HACIA ÁREAS ESPECIALES.
2.1.1. Distribución hacia el espacio intersticial
El fármaco sale de la sangre al espacio intersticial mediante difusión pasiva o por filtración, disminuyendo por
tanto en el torrente circulatorio. En el espacio intersticial no tendrá efecto.
2.1.2. Distribución regional
Del espacio intersticial pasa a los tejidos. Este paso depende del flujo sanguíneo regional del tejido en cuestión
(a mayor vascularización más fármaco llega), de la afinidad tisular (afinidad del fármaco por las proteínas
tisulares, grasas… Ej: tetraciclina administrada a niños queda en los dientes confiriéndoles color negro), y de
las alteraciones anatomofuncionales que puedan existir en el tejido (disminución de la vascularización,
hipofuncionante…).
2.1.3. Distribución hacia áreas especiales
Las áreas especiales son la barrera hematoencefálica (BHE) y

la barrera placentaria, pues cada una de ellas presenta
características específicas.
Distribución a través de la barrera hematoencefálica
Mientras que generalmente los vasos sanguíneos permiten el

paso de moléculas gracias a los espacios existentes entre
células endoteliales, la BHE supone una excepción a esta
situación dada la importancia de la protección del SNC.
Los vasos que llevan los nutrientes al SNC presentan un

epitelio íntimamente unido, sin poros entre sus células
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endoteliales, lo cual impide el fenómeno de filtración. Además de esto, las neuronas y otras células ayudan a
cerrar más esta barrera.
La BHE será atravesada por sustancias necesarias para el tejido neuronal por difusión pasiva tales como el
oxígeno, el dióxido de carbono y algunos azúcares. Estas sustancias pasan mediante difusión pasiva, al igual
que todas las moléculas liposolubles pequeñas (tamaño menor de 600 μm). Todas las demás moléculas deben
pasar por transporte activo.
La mayoría de las sustancias de abuso atravesarán bien la BHE dada su alta liposolubilidad. Los fármacos sin
embargo lo tendrán difícil, necesitando difusión pasiva (muy difícil) o transporte activo, siendo muy pocos los
que lo consiguen. La única vía que queda por tanto para llegar al SNC será la introducción del fármaco
directamente en LCR.
La BHE además es capaz de modificar ciertos fármacos, pues algunos cambian sus características al atravesarla.
Es ejemplo de ello la codeína, utilizada para el tratamiento de la tos; recibe el nombre por tanto de profármaco,
pues tiene que metabolizarse previamente para dotarse de actividad. Al atravesar la BHE la codeína se
transforma en morfina, sustancia que deprime el centro de la tos.
Distribución a través de la barrera placentaria
La barrera placentaria limita el paso de sustancias de la madre al feto. Sin

embargo, entre el feto y la madre existen algunas sustancias que, por difusión
pasiva, se pueden intercambiar, atravesando para ello esta barrera.
La mayoría de los fármacos pasan al feto sin ningún tipo de problema, lo cual
tendrá consecuencias. Las sustancias atravesarán la barrera por difusión
pasiva. Podemos encontrar ciertas limitaciones en este transporte:
 Si los fármacos son muy liposolubles, ni siquiera la unión a proteínas

limita el paso a través de esta barrera. De esta manera, en el feto se
pueden alcanzar concentraciones del fármaco superiores a las de la
madre.
 El flujo sanguíneo limita el paso a través de la membrana. Por ello, cualquier trastorno del flujo
sanguíneo hace que llegue menos cantidad de fármaco.
Las consecuencias de que los fármacos puedan llegar al feto son:
 Alteraciones en la organogénesis: fármacos administrados en el primer trimestre pueden provocar

malformaciones.
 Alteraciones funcionales: a partir de los tres meses ya se han formado los órganos pero pueden
producirse alteraciones en el funcionamiento. Ej: insuficiencia hepática.
 Inducción de cambios en el feto: las consecuencias no tienen por qué ser visibles cuando el niño nace,
sino que algunas pueden aparecer al cabo de años. Exponemos a continuación algunos ejemplos:
- Mujeres toxicómanas cuyos hijos nacen con síndrome de abstinencia.
- Chicas con cáncer de vagina a los 20 años debido a que sus madres tomaron fármacos. A su vez se
descubre que los hijos de estas chicas padecen cáncer testicular.
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Tras todo ello afirmamos que, aunque en todas las personas solo administraremos un fármaco cuando sea
estrictamente necesario, en las embarazadas tendremos que tener un cuidado especial.
2.2. Modelos y cinética de distribución

 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
El modelo monocompartimental considera el organismos como un solo
compartimento, de manera que, una vez administrado un fármaco, éste
difunde de manera instantánea y unitariamente por todo el organismo.
Considera así una distribución instantánea y uniforme. Esta situación no suele
ocurrir, pues los fármacos presentan predilección por determinados órganos.
Sería por tanto un modelo demasiado básico.
El fármaco se absorbe según una determinada Ka (constante de absorción) y una vez producido el efecto
se elimina siguiendo una determinada Ke (constante de eliminación). En este caso existe una relación
directa entre la concentración farmacológica y el efecto farmacológico. Si aumenta la concentración
realizará más efecto y viceversa.
 MODELO BICOMPARTIMENTAL
Se trata del modelo que más se adapta al comportamiento de los fármacos, afirmando que el organismo
se encuentra compuesto o dividido en dos compartimentos:
 Compartimento central: compuesto por los órganos bien irrigados del organismo (cerebro, corazón,
hígado y riñón).
 Compartimento periférico: compuesto por los elementos menos irrigados (músculo, hueso, grasa…).
Si administro un fármaco, éste pasará en primer lugar a la sangre y de ahí al compartimento central, para
luego finalmente llegar al periférico donde realizará su acción. Una vez haya actuado, regresará al
compartimento central donde será metabolizado y eliminado. Se diferencia así del modelo
monocompartimental, pues no se extiende igual por todas partes. El fármaco se absorbe con una
determinada Ka que hace que llegue al compartimento central, pasa al periférico, y finalmente vuelve al
central para eliminarse con una Ke.
En este modelo, al contrario que en el anterior, no existe una relación directa entre la concentración
plasmática y el efecto farmacológico, pues el fármaco se distribuye desigualmente. Cuando el fármaco está
en el compartimento central, la concentración plasmática del mismo es alta, pero no existe efecto pues
este se genera en el compartimento periférico. Por el contrario, cuando el fármaco está en el
compartimento periférico, la concentración plasmática desciende pero se produce el efecto farmacológico.
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2.3. Volumen de distribución
El volumen de distribución es aquel volumen de líquido corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto.
Este se utiliza para conocer la distribución de un fármaco en el organismo, pues nos permite relacionar el
fármaco presente en el organismo con su concentración plasmática.
Ejemplo
Si tomamos como ejemplo una persona de unos 70 kg, la cual posee unos 40 litros de agua, dicha cantidad se
encontrará distribuida en distintos compartimentos. Así, en el compartimento extracelular encontraremos
unos 15L, de los cuales 3L forman el plasma y 12L el líquido intersticial; y en el compartimento intracelular
encontremos 25L.
Imaginemos que hemos administrado a un paciente 1000 mg de un fármaco X, cuya Cp es de 10mg/L.

Empleado la fórmula obtendríamos que el fármaco se encuentra disuelto en 100L.
1000 𝑚𝑔
𝑉𝑑 = = 100 𝐿
10 𝑚𝑔/𝐿
Pero… si solo tenemos 40L de agua en el cuerpo, ¿Cómo es que el fármaco se encuentra disuelto en 100L? ¿Y
los 60L restantes?
Es por ello que en farmacología hablamos de volumen aparente de distribución, pues hay una serie de factores
que no estamos teniendo en cuenta. Si el organismo estuviera organizado como un compartimento único, en
cuya agua se distribuye el fármaco de manera uniforme, se podría calcular dicho volumen dividiendo la
cantidad administrada entre la concentración alcanzada en plasma, que sería la misma que en el resto del
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organismo. Pero, en realidad, el fármaco que hay en el organismo no solo está disuelto en el agua corporal,
sino que puede estar unido a proteínas del plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribución no
es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad de fármaco que hay en el organismo
en un determinado momento con la concentración plasmática. Dicho de otra forma, el volumen aparente de
distribución de un fármaco es el volumen en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un
fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada.
Por lo tanto, cuando hablamos de volumen real de distribución, debemos tener en cuenta determinadas
características del fármaco:
 La liposolubilidad del fármaco, pues si el fármaco es muy liposoluble confundirá los valores.
 La unión del fármaco a proteínas plasmáticas (F+Pp). El fármaco se encontrará mucho más en sangre
que uno que no se una a estas proteínas.
 La unión del fármaco a proteínas tisulares (F+Pt). Los fármacos con elevada unión a proteínas tisulares
estarán en menor cantidad en sangre y en mayor cantidad en los tejidos.
Por tanto, en el cálculo del volumen real de distribución adquieren gran importancia la unión del fármaco a
proteínas plasmáticas y tisulares.
- Si la unión a proteínas tisulares es alta y la unión a proteínas plasmáticas es baja, entonces

obtendremos un alto volumen de distribución, pues habrá poca cantidad en plasma.
- Si la unión a proteínas tisulares es baja y la unión a proteínas plasmáticas es alta, entonces

obtendremos un bajo volumen de distribución, pues la concentración en plasma es elevada.
Aplicando la fórmula del volumen de distribución veremos que:
1º. Individuo de 70 kg al que administramos una cierta cantidad de fármaco y medimos al tiempo su
concentración plasmática. El volumen de distribución es de 0.05L/Kg.
0’05 L/Kg x 70 Kg = 3’5 L sería el volumen de distribución.
Si ahora miramos el diagrama azul de la página anterior podríamos deducir que nuestro fármaco se
encuentra disuelto ahora mismo en el plasma, donde los fármacos se distribuyen lento y mal.
2º. Individuo de 70 Kg al que administramos una cierta cantidad de fármaco y medimos al tiempo su
concentración plasmática. El volumen de distribución es de 0.2 L/Kg.
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0’2 L/Kg x 70 Kg = 14 L sería el volumen de distribución, que corresponde al plasma y líquido extracelular.
En este compartimento quedarán los fármacos hidrosolubles, pues pueden salir de los vasos pero no
atraviesan las barreras.
3º. Individuo de 70 Kg al que administramos una cierta cantidad de fármaco y medimos al tiempo su
concentración plasmática. El volumen de distribución es de 0’55 L/Kg.
0’5 L/Kg x 70 Kg = 35 L sería el volumen de distribución, por lo que el fármaco se encuentra repartido entre
el líquido intra y extracelular, es decir, estará por todo el cuerpo, en el agua total. Será el caso de fármacos
liposolubles, pues atraviesan muy bien todas las barreras.
4º. ¿Y qué ocurriría si el resultado nos diera entre los 38-40 L?

Pues que parte del fármaco se encontraría disuelto en los líquidos corporales, mientras que otra cantidad
estaría depositado en determinados tejidos por presentar gran afinidad, es decir, estaría en agua total y
depósitos. Si el Vd es muy grande es que, o es muy grande o está unido a proteínas. En grasas, huesos… se
almacenarán los fármacos que se unen intensamente a proteínas tisulares o los que son muy muy
liposolubles.
Como conclusión afirmamos que el volumen de distribución nos indica si los fármacos se mueven mucho, poco,
o tienden a acumularse.
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3º Farmacología Médica y Clínica

Farmacología Médica y Clínica. Dr. A. Fdez. Alonso 27/09/2016

TEMA 4: Distribución de los Fármacos

Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para

La distribución de los fármacos por el organismo implica dos procesos:

o LIBRE. La molécula circula por la sangre de forma libre hasta que

De estas tres opciones de transporte las más frecuentes son la forma

1.1. Unión a proteínas

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1.1.1. Características de la unión

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 Protege de la eliminación, ya que si no se metaboliza, no se elimina.

1.1.3. Desplazamiento unión a proteínas

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a proteínas en un 2% quedando el 98% en forma libre, si disminuye la unión a proteínas al 1% el aumento

 DISTRIBUCIÓN HACIA EL ESPACIO INTERSTICIAL.

2.1.1. Distribución hacia el espacio intersticial

2.1.2. Distribución regional

2.1.3. Distribución hacia áreas especiales

Las áreas especiales son la barrera hematoencefálica (BHE) y

Distribución a través de la barrera hematoencefálica

Mientras que generalmente los vasos sanguíneos permiten el

Los vasos que llevan los nutrientes al SNC presentan un

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Distribución a través de la barrera placentaria

La barrera placentaria limita el paso de sustancias de la madre al feto. Sin

 Si los fármacos son muy liposolubles, ni siquiera la unión a proteínas

Las consecuencias de que los fármacos puedan llegar al feto son:

 Alteraciones en la organogénesis: fármacos administrados en el primer trimestre pueden provocar

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2.2. Modelos y cinética de distribución

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Imaginemos que hemos administrado a un paciente 1000 mg de un fármaco X, cuya Cp es de 10mg/L.

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- Si la unión a proteínas tisulares es alta y la unión a proteínas plasmáticas es baja, entonces

- Si la unión a proteínas tisulares es baja y la unión a proteínas plasmáticas es alta, entonces

Aplicando la fórmula del volumen de distribución veremos que:

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4º. ¿Y qué ocurriría si el resultado nos diera entre los 38-40 L?

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