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Hindawi
Medicina Pulmonar
Volumen 2020, Número de artículo 6175964, 10
páginas https://doi.org/10.1155/2020/6175964

Artículo de revisión

Fibrosis pulmonar en supervivientes de COVID-19: factores predictivos y

estrategias de reducción del riesgo

Ademola S. Ojo,1 Simon A. Balogun,2 Oyeronke T. Williams,3 y Olusegun S. Ojo4

1 Departamento de Ciencias Anatómicas, Facultad de Medicina de la Universidad de St. George, St. George's, Granada
2Departamento de Cirugía, Complejo Hospitalario Docente de la Universidad Obafemi Awolowo, Ile Ife, Nigeria
3Departamento de Medicina, Complejo Hospitalario Docente de la Universidad Obafemi Awolowo, Ile Ife, Nigeria
4 Departamento de Anatomía Mórbida, Complejo Hospitalario Docente de la Universidad Obafemi Awolowo, Ile Ife, Nigeria

La correspondencia debe dirigirse a Ademola S. Ojo; aojo1@sgu.edu

Recibido el 8 de mayo de 2020; Aceptado el 31 de julio de 2020; Publicado 11 de agosto de 2020

Editor académico: Kazuyoshi Kuwano

Copyright © 2020 Ademola S. Ojo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que
permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.

Aunque la fibrosis pulmonar puede ocurrir en ausencia de un agente desencadenante bien definido y sin una fase inflamatoria aguda inicial clínicamente clara, se asocia más comúnmente con una

lesión pulmonar grave. Esto puede deberse a infecciones respiratorias, enfermedades granulomatosas crónicas, medicamentos y trastornos del tejido conectivo. La fibrosis pulmonar se asocia con

una distorsión permanente de la arquitectura pulmonar y una disfunción pulmonar irreversible. Los datos clínicos, radiográficos y de autopsias disponibles han indicado que la fibrosis pulmonar es

fundamental para el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SARS) y la patología MERS, y la evidencia actual sugiere que la fibrosis pulmonar también podría complicar la infección por

SARS-CoV-2. El objetivo de esta revisión es explorar la literatura actual sobre la patogenia de la lesión pulmonar en la infección por COVID-19. Evaluamos la evidencia en apoyo de los supuestos

factores de riesgo para el desarrollo de fibrosis pulmonar en la enfermedad y proponemos estrategias de mitigación del riesgo. Concluimos que, a partir de la literatura disponible, los predictores

de fibrosis pulmonar en la infección por COVID-19 son la edad avanzada, la gravedad de la enfermedad, la duración de la estancia en la UCI y la ventilación mecánica, el tabaquismo y el alcoholismo

crónico. Sin una terapia dirigida de eficacia probada contra la fibrosis pulmonar, las medidas de reducción del riesgo deben estar dirigidas a limitar la gravedad de la enfermedad y proteger la

duración de la estancia en UCI y ventilación mecánica, tabaquismo y alcoholismo crónico. Sin una terapia dirigida de eficacia probada contra la fibrosis pulmonar, las medidas de reducción del

riesgo deben estar dirigidas a limitar la gravedad de la enfermedad y proteger la duración de la estancia en UCI y ventilación mecánica, tabaquismo y alcoholismo crónico. Sin una terapia dirigida de

eficacia probada contra la fibrosis pulmonar, las medidas de reducción del riesgo deben estar dirigidas a limitar la gravedad de la enfermedad y proteger la

pulmones de otras lesiones incidentales.

1. Introducción
Un brote del nuevo coronavirus nCoV-19 (SARS-CoV-
2), responsable de la enfermedad por coronavirus-19 (COVID-19), se
informó por primera vez en la provincia de Hubei, China, en diciembre
31, 2019. Se ha extendido rápidamente a nivel mundial con
aproximadamente 3 millones de infecciones confirmadas y 200.000
muertes en los primeros cuatro meses [1]. Al igual que los agentes
etiológicos en brotes anteriores de coronavirus humano (síndrome
respiratorio agudo severo (SARS) y síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS)), el SARS-CoV-2 afecta principalmente al sistema
respiratorio. Los informes clínicos, radiográficos y de autopsias de
fibrosis pulmonar fueron comunes después del SARS y el MERS, y la
evidencia actual sugiere que la fibrosis pulmonar podría complicar
la infección por SARS-CoV-2 [2]. La fibrosis pulmonar también es una
secuela conocida de daño severo y / o persistente a la
pulmón por otras causas, como trastornos del tejido conectivo,
enfermedades granulomatosas crónicas, medicamentos e infecciones
respiratorias [3].
La fibrosis podría verse como una consecuencia de un proceso de
cicatrización de heridas desordenado y puede estar directamente
relacionada con la gravedad de un evento desencadenante [4, 5]. Se han
descrito varios mecanismos de lesión pulmonar en COVID-19, implicando
mecanismos tanto virales como inmunomediados.
[6]. Aparte de estos, otros factores podrían predisponer a las
personas a sufrir una lesión pulmonar grave y provocar un mayor
riesgo de mortalidad o fibrosis pulmonar en los supervivientes. En
esta revisión, discutimos los mecanismos patológicos involucrados
en el desarrollo de la fibrosis y exploramos la patogénesis de la
lesión pulmonar en la infección por COVID-19 y revisamos los
informes de fibrosis pulmonar después de brotes de coronavirus
humanos anteriores y actuales. Además, revisamos la evidencia
2 Medicina Pulmonar
en apoyo de los factores de riesgo para el desarrollo de fibrosis
pulmonar después de la infección por COVID-19 y las estrategias
putativas de mitigación del riesgo.
2. Metodología
Se realizó una búsqueda bibliográfica para identificar artículos
relevantes utilizando PubMed y Cochrane Library hasta el 27 de abril de
2020, para todos los estudios relacionados con COVID-19, SARS y MERS,
con respecto a la lesión pulmonar aguda y la fibrosis pulmonar,
utilizando una combinación de términos de búsqueda. Los estudios de
cohortes, las series de casos, los estudios transversales y los ensayos
controlados aleatorios se identificaron y examinaron para determinar su
relevancia. Se seleccionaron artículos sobre los mecanismos de la lesión
pulmonar aguda, la fibrosis pulmonar y el daño pulmonar inducido por
el SARS-CoV-2, además de los informes sobre la fibrosis pulmonar
después del SARS, el MERS y el COVID-19, así como los predictores de la
fibrosis pulmonar. una revisión de texto completo. Los estudios
adicionales no identificados por la búsqueda en la base de datos se
identificaron a partir de las citas dentro de los artículos.
3. Patogenia de la fibrosis pulmonar
A una fase inicial de la lesión pulmonar le sigue una inflamación
aguda y un intento de reparación [3]. Este proceso puede resultar
en la restauración de la arquitectura pulmonar normal, o puede
conducir a fibrosis pulmonar con distorsión arquitectónica y
disfunción pulmonar irreversible. El proceso de reparación implica
la regeneración por células madre nativas y la deposición de tejido
conectivo para reemplazar áreas de defecto [7]. Los macrófagos
alveolares juegan un papel central en este proceso al fagocitar los
desechos alveolares y la producción de citocinas y factores de
crecimiento involucrados en la reparación [8].
El proceso de reparación implica angiogénesis, activación de
fibroblastos y depósito de colágeno [9]. En presencia de exudados
alveolares, se produce una organización que se identifica por la invasión
fibroblástica de los alvéolos y la transformación en miofibroblastos que
conduce al depósito de una matriz extracelular fibroblástica
organizadora (MEC) [9]. Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor
de crecimiento transformante alfa (TGF-α) estimulan la proliferación de
células madre bronquiolares para reemplazar el epitelio alveolar dañado
[10]. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) estimulan la migración y proliferación
de células endoteliales no lesionadas que conducen a la angiogénesis
capilar pulmonar [11].
La degradación de la organización del tejido fibroblástico por el
sistema fibrinolítico o la remodelación en el intersticio junto con la
proliferación epitelial y endotelial es suficiente para el proceso de
reparación si las membranas basales están intactas [4, 12]. Sin
embargo, en lesiones graves o persistentes con daño a las
membranas basales, las actividades fibroblásticas persisten,
convirtiéndose en tejido fibroblástico fijo y / o progresivo [4, 13]. La
formación de este tejido cicatricial, ya sea focal o difuso, da como
resultado una arquitectura alveolar desorganizada [14]. Por tanto, el
depósito excesivo de matriz extracelular es fundamental para el
proceso de fibrosis pulmonar. Se manifiesta como un
engrosamiento del tabique interlobulillar irregular y un patrón
reticular con bronquiectasias por tracción en la TC de tórax [15]. El
proceso descrito es típico del seguimiento de la fibrosis pulmonar.
lesiones pulmonares agudas como las que ocurren en el
síndrome respiratorio agudo severo (SARS) con daño alveolar
difuso, neumonía fibrinosa aguda y / o organizada [14]. Debe
tenerse en cuenta, sin embargo, que la fibrosis pulmonar
podría ocurrir en ausencia de un agente desencadenante bien
definido y sin una fase inflamatoria aguda inicial clínicamente
obvia. Esto se conoce como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) o
alveolitis fibrosante criptogénica.
4. Patogenia de la lesión pulmonar asociada a la
infección por SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 es un virus de ARN de sentido positivo monocatenario
envuelto de la familia Coronaviridae [16]. La subfamilia
Orthocoronavirinae está formada por cuatro miembros:α, β, δ, y
γ. losα y β los subgrupos son responsables de las infecciones
humanas. El SARS-CoV-2 y el SARS-CoV y MERS-CoV, otros dos
coronavirus responsables de epidemias anteriores, son
miembros de laβ géneros [16, 17]. Acciones de SARS-CoV-2
79,5% de identidad de secuencia con SARS-CoV y 50% de identidad
con MERS-CoV [16, 18]. Al igual que el SARS-CoV, el SARS-CoV-2 se
une a las células humanas utilizando la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2) como receptor. Mientras tanto, MERS-CoV
utiliza dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) para la entrada viral [19, 20]. El
receptor ACE2 se encuentra en muchos tejidos como el pulmón, el
riñón, el corazón y los intestinos [19, 21].
5. El papel del sistema inmunológico en la lesión
pulmonar asociada a COVID-19
Tras la entrada del virus, el sistema inmunitario innato reconoce el virus mediante
moléculas asociadas a patógenos, que interactúan con los receptores de células
presentadoras de antígeno (APC) para desencadenar la señalización descendente, lo
que lleva a la liberación de fuerzas antimicrobianas e inflamatorias [22]. El receptor
tipo Toll 7 en los macrófagos es capaz de reconocer el ARN monocatenario de virus
como el SARS-CoV-2, lo que conduce a la señalización intracelular mediante el uso de
la proteína adaptadora del factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88) [23, 24]. Esto
resulta en la activación de dos factores de transcripción: factor nuclear-kB (NF-kB)
que induce la expresión de factores proinflamatorios y factores reguladores de
interferón (IRF) que modulan la expresión de interferones (IFN) [24, 25]. Los IFN
inhiben la proliferación viral, mejoran la destrucción de células infectadas por virus, y
coordinar más respuestas inmunes junto con otras citocinas [26]. El efecto
combinado de la lesión celular inducida por virus y los mediadores inflamatorios
puede ser responsable del daño pulmonar que se produce en COVID-19 [6]. La
hiperreacción inmunitaria, denominada tormenta de citocinas debido a la liberación
incontrolada de una cantidad excesiva de citocinas, se ha informado como un factor
importante que contribuye a la disfunción multiorgánica en la infección por SARS-
CoV-2 [27]. Niveles elevados de citocinas como IL1- se ha informado como uno de los
principales contribuyentes a la disfunción multiorgánica en la infección por SARS-
CoV-2 [27]. Niveles elevados de citocinas como IL1- se ha informado como uno de los
principales contribuyentes a la disfunción multiorgánica en la infección por SARS-
CoV-2 [27]. Niveles elevados de citocinas como IL1-β, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF), IFN-γ, proteína
quimioatrayente de monocitos (MCP1) y factor de necrosis tumoral
α (TNF-α) en casos de COVID-19, con citocinas proinflamatorias
elevadas que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad
[28, 29]. De manera similar, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 elevadas,
Medicina Pulmonar
IFN-γ, TGF-β, y se encontraron quimiocinas CCL2, CXCL9,
CXCL10 en individuos con SRAS grave [6].
Simultáneamente, también se activa la respuesta
inmune adaptativa. La presentación de antígenos por APC a
través del complejo principal de histocompatibilidad II
(MHCII) activa la respuesta inmune adaptativa a través de la
interacción con el subconjunto de células T CD4 +. Esto
conduce a la proliferación y diferenciación de células CD4 +
en subclases Th1, Th2 y Th17 [30]. La respuesta Th1 impulsa
la inflamación y la activación de los macrófagos secretando
IL-2, IFN-γy TNF. La respuesta Th2 produce IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13 que median la producción de anticuerpos, la
activación eosinofílica y la inmunosupresión [31]. Th17
produce IL-17, un potente estimulador de la secreción de
citocinas proinflamatorias [32]. La activación de las células B
da como resultado la producción de IgM, IgA e IgG. En el
SRAS, la IgM es detectable a los 5-7 días, alcanza su punto
máximo a los 21-30 días y disminuye a niveles indetectables
a los 90 días [33]. La IgG, que constituye la mayor parte de
los anticuerpos neutralizantes virales, es detectable a los 7
días y alcanza su punto máximo aproximadamente a los 90
días. Sin embargo, disminuye a niveles indetectables a los 2
años [34]. Se ha informado ampliamente sobre linfopenia
en el SARS y el COVID-19. Se desconoce el mecanismo; sin
embargo, se cree que se debe al secuestro de linfocitos en
los tejidos [35].
6. Patogenia de la lesión de la pared alveolar en las
infecciones por coronavirus
La pared alveolar tiene tres componentes: el epitelio alveolar
con su membrana basal, el endotelio capilar con una
membrana basal y un intersticio que contiene las membranas
basales fusionadas, fibroblastos, fibrillas de colágeno, fibras
elásticas y macrófagos [14]. La fibrosis pulmonar suele
producirse como consecuencia de una agresión grave y / o
prolongada al pulmón. Ocurre como resultado de la
desregulación en una o más de las fases de la cicatrización de
heridas: lesión, inflamación y reparación [3]. Los factores
desencadenantes reconocidos incluyen infecciones, irritantes
inhalados, lesiones químicas y trastornos sistémicos.
El daño epitelial alveolar sigue a la aplicación del estímulo
lesivo, y esto da como resultado la liberación de patrones
moleculares asociados al daño (DAMP) de las células lesionadas. Los
DAMP, además de los patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) de los microbios, son reconocidos por los macrófagos
alveolares, lo que conduce a una serie de transducción descendente
y liberación de citocinas antimicrobianas y proinflamatorias,
incluidas IL-1 y TNF [22]. Tanto el TNF como la IL-1 se dirigen a las
células endoteliales, lo que da como resultado la activación
endotelial con inducción de moléculas de adhesión de leucocitos
endoteliales (ELAM) como ICAM-1, E-selectina y VCAM-1 que
interactúan con los receptores de la superficie de los leucocitos para
mediar en la marginación de los leucocitos. , rodamiento y eventual
extravasación al sitio de la lesión.
Además, las quimiocinas de los macrófagos alveolares,
como la IL-8, reclutan más leucocitos en el lugar de la lesión
[38]. Daño al endotelio capilar alveolar por neutro-
3
La adherencia de phil a las células endoteliales y la lesión
microbemediada directa junto con mediadores químicos como la
histamina, la bradicinina y los leucotrienos aumentan la permeabilidad
endotelial. Esto conduce a una fuga de líquido hacia el intersticio y los
espacios alveolares [3]. Los espacios alveolares llenos de líquido, fibrina y
detritos celulares se manifiestan clínicamente con dificultad respiratoria.
La presencia de exudados del espacio aéreo, colapso alveolar y edema
intersticial se manifiesta como opacidad en vidrio deslustrado,
consolidación y engrosamiento del tabique en las imágenes de tórax [14].
7. Papel de los fibroblastos en la fibrosis pulmonar en la
enfermedad por coronavirus
Los fibroblastos son las células "efectoras" en la fibroproliferación. Son
células mesenquimales que se encuentran en todos los tejidos del
cuerpo y que desempeñan un papel vital en el soporte estructural y en la
reparación de los tejidos después de una lesión. Secretan y regulan el
volumen de la matriz extracelular (MEC) [39]. Los fibroblastos se
encuentran en el intersticio alveolar [14]. Después de la lesión alveolar, la
migración de fibroblastos al sitio de la lesión es estimulada por el factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF), PDGF, TGF-βy quimiocinas. Los
fibroblastos proliferan y se diferencian en miofibroblastos bajo la
influencia de EGF, PDGF, TGF-βe IL-1 [40]. Los fibroblastos sintetizan
colágeno, fibronectina y sustancia fundamental ECM. Además de la
síntesis de ECM, los miofibroblastos desempeñan un papel adicional en
la respuesta inflamatoria al secretar IL-1, IL-6, IL-8 y la proteína
quimioatractiva de monocitos 1 (MCP-1). Además, los mediadores del
proceso de reparación como VEGF y TGF-β son secretados por
miofibroblastos [41].
Los miofibroblastos producen MEC más densa pero más desorganizada
que los fibroblastos y persisten más tiempo en el sitio de la lesión. Debido a la
presencia deα-actina de músculo liso, son capaces de contraerse
irreversiblemente conduciendo a una reorganización espacial de las fibrillas de
colágeno, una característica importante de la fibrogénesis [15]. Otros orígenes
propuestos de los miofibroblastos incluyen los pericitos del intersticio
pulmonar, la transición mesenquimatosa epitelial y la transición
mesenquimatosa endotelial [42]. La transición epitelial / endotelial a
mesenquimal se produce mediante una reprogramación molecular de las
células epiteliales / endoteliales para adquirir propiedades biológicas de las
células mesenquimales [43, 44]. A través de este proceso, las células epiteliales
alveolares pierden sus marcadores, como proteínas tensioactivas, mucina,
moléculas de adhesión (E-cadherina y claudina) y proteínas citoesqueléticas
[44, 45]. Estos marcadores son reemplazados por marcadores de células
mesenquimales como
α-actina, vimentina y fibronectina de músculo liso [45]. Este
proceso puede ser inducido por TGF-β [46, 47].
Además de los fibroblastos alveolares nativos, existen
pruebas que apoyan el papel de los fibrocitos en el desarrollo
de la fibrosis pulmonar emergente [48]. Los fibrocitos son
células progenitoras mesenquimales hematopoyéticas
circulantes que producen MEC y tienen la capacidad de
diferenciarse en miofibroblastos [49]. Poseen marcadores de
superficie CD34, CD11b, CD18, CD45 y HLA-DR y expresan los
receptores de quimiocinas CCR3, CCR5, CCR7 y CXCR4 [49]. En
un estudio sobre la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina
en ratones, Phillips et al. demostraron que los fibrocitos
humanos migraron al pulmón del ratón en respuesta al ligando
12 de la quimiocina CXC (CXCL 12). Además, la administración
de anti-CXCL 12 reduce la población y la deposición de colágeno.
4 Medicina Pulmonar
en los pulmones [50]. Otro estudio de Hashimoto et al. también
mostró que las células derivadas de la médula ósea desempeñan un
papel en la fibrogénesis pulmonar [51]. El nivel elevado de CXCL12
se ha informado en la FPI y se correlaciona con el grado de función
pulmonar [15].
8. Papel de las citocinas
La activación de los macrófagos durante la respuesta inmune
aguda se produce a través de dos vías conocidas como la
clásica (M1) y la alternativa (M2). La vía M1 se inicia por la
interacción de PAMP y DAMP con receptores de macrófagos en
la respuesta inmune innata y estimulación por interferón-y de la
respuesta adaptativa de células T. Esta vía conduce a la
producción de especies reactivas de oxígeno, productos
antimicrobianos y citocinas proinflamatorias responsables de la
fase inicial de la inflamación aguda.
[52]. La vía M2 se desencadena por el efecto de la IL-4 y la IL-13
producidas por los linfocitos T y otras células. Esta vía conduce
a la producción de citocinas y factores de crecimiento
involucrados en el proceso de reparación de tejidos. También
inhibe el proceso inflamatorio al disminuir la vía M1 y juega un
papel central en la formación de tejido cicatricial [53].
Factor de crecimiento transformadorβ (TGF-β) es una multifunción
citocina nacional que juega un papel clave en el proceso de reparación
de tejidos después de una lesión. Fuentes importantes de TGF-β incluir
α-gránulos de plaquetas y macrófagos en la vía alternativa [54].
Tres isoformas de TGF-β se encuentran en mamíferos: TGF-β 1,
2 y 3. TGF-β estimula la formación de matriz extracelular [55].
TGF-β 1 se expresa predominantemente en la patogenia de la
fibrosis pulmonar. TGF-β regula la formación de todas las
moléculas de ECM: colágeno, fibronectina, fibras elásticas y
sustancias fundamentales [56]. Tres TGF-β
los receptores I, II y III se encuentran en la superficie de todas las
células y median su efecto. El efecto aguas abajo se transduce a
través de una (s) vía (s) de serina-treonina quinasa que conducen a
la transcripción de genes implicados en la formación de ECM [54].
TGF-β tiene potencial fibrogénico al [1] estimular la migración y
proliferación de fibroblastos, [2] inducir el depósito de colágeno y
fibronectina, e [3] inhibir la degradación de la MEC por
metaloproteinasas de la matriz. La estimulación de la deposición de
ECM y la inhibición de la degradación es fundamental para la
acumulación excesiva de tejido cicatricial en la fibrosis [8, 54].
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) juega un
papel clave en el proceso de reparación después de una lesión tisular. La
familia PDGF tiene cuatro cadenas polipeptídicas diferentes; PDGF-A,
PDGF-B, PDGF-C y PDGF-D. Las cadenas funcionan como dímeros unidos
por enlace disulfuro [57]. El efecto de PDGF está mediado por dos
receptores de tirosina quinasa de PDGF similares: PDGFR-α
y PDGFR-β, que puede formar homo o heterodímeros. La
interacción de PDGF y PDGFR da como resultado la
dimerización del receptor con autofosforilación de residuos de
tirosina entre receptores [58]. El efecto posterior está mediado
por varias moléculas que incluyen proteínas adaptadoras,
fosfatidilinositol-3 quinasa y fosfolipasa C-.γ [58]. Los PDGF son
potentes estímulos para la migración y proliferación de
fibroblastos y de músculos lisos [59]. Inhibe la apoptosis de
fibroblastos y otras células mesenquimales [60]. Se ha
demostrado que PDGF-C y D estimulan la angiogénesis
mediante una estimulación directa de las células madre vasculares y por
la regulación positiva de otros factores angiogénicos [61]. Se ha
informado que el PDGF es uno de los factores de crecimiento que
desempeña un papel clave en la fibrosis pulmonar [62]. La fibrosis
pulmonar inducida por bleomicina se asocia con una mayor expresión de
PDGF en modelos animales. También se ha documentado un aumento
de la expresión de PDGF en la FPI y la fibrosis pulmonar progresiva en la
artritis reumatoide [63, 64].
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) juega un
papel en la reparación de tejidos después de una lesión. Los ligandos
para este receptor incluyen TNF-α, EGF, anfirregulina (AREG), factor de
crecimiento similar a EGF de unión a heparina (HB-EGF), epirregulina
(EREG), betacelulina (BTC) y epigen (EGN) [65]. EGFR es un receptor de
tirosina quinasa unido a membrana que pertenece a las subfamilias de
HER1 / EGFR / ERBB1, HER2 / NEU / ERBB2, HER3 / ERBB3 y HER4 / ERBB4
[26]. La interacción entre ligandos y EGFR da como resultado la
dimerización del receptor con autofosforilación de residuos de tirosina
en el dominio intracelular del receptor [26]. Además, la transducción de
señales en sentido descendente activa los canales de señalización celular
implicados en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las
células epiteliales [66]. El EGFR se ha implicado en la patogenia de la
fibrosis pulmonar. Los estudios experimentales muestran un aumento
de TNF-α y la expresión de EGFR en la fibrosis pulmonar con bleomicina,
así como después de la exposición de los pulmones a la asbestosis [67,
68]. Modelos de ratón transgénico regulables por doxiciclina de TNF-
α expresión en los pulmones muestra fibrosis progresiva después
de la inducción de TNF-α [69]. Además, un modelo similar muestra
que la regulación positiva de AREG y HB-EGF conduce a patologías
pulmonares [65].
9. Fibrosis pulmonar asociada con el
SARS-CoV y MERS-CoV
Brotes de infección
El SARS y el MERS son "primos" cercanos de la infección por SARS-CoV-2,
responsable de brotes anteriores de coronavirus humano. Tras el brote
de SARS de 2003, hubo informes de disfunción pulmonar en pacientes
convalecientes. La disfunción pulmonar restrictiva y la capacidad
anormal de difusión del monóxido de carbono se informaron con
frecuencia en pacientes que se recuperaban del SARS. En un estudio de
Muller et al., 5 de 15 pacientes con SRAS que tenían opacidad en vidrio
esmerilado (GGO) en la TC de alta resolución manifiestan una
combinación de engrosamiento irregular del tabique interlobulillar y
bronquiectasias por tracción leve 2-17 días después del ingreso
hospitalario [70]. .
GGO es un área de opacidad pulmonar nebulosa, sin oscurecer las
marcas bronquiales y vasculares [8]. GGO se puede encontrar en muchas
patologías pulmonares que van desde condiciones benignas hasta
malignas; sin embargo, la presencia de GGO con distorsión del tabique
interlobulillar y bronquiectasias por tracción sugieren fibrosis pulmonar
[15]. Wong y col. encontraron GGO con reticulación y engrosamiento
irregular del tabique interlobulillar en 64 de 70 (91,4%) pacientes en la
exploración por TC dentro de los 48 días posteriores al alta. En ese
estudio, el seguimiento a los 3 y 6 meses mostró que los hallazgos se
mantuvieron prácticamente sin cambios. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes tenían pruebas de función pulmonar normales [70]. Del mismo
modo, un estudio de seguimiento de 24 pacientes 5
Medicina Pulmonar
semanas después del alta se encontraron características de fibrosis
pulmonar en el 62% de los casos [71]. Estos primeros hallazgos de
imágenes de fibrosis pulmonar en pacientes con SRAS están respaldados
por informes de autopsias [72, 73].
La disfunción pulmonar muestra una mejora gradual durante meses
o años en los pacientes con SRAS [74]. La mejora gradual de la función
pulmonar es el resultado de la remodelación pulmonar, que es un
proceso de reparación dinámico que sigue a la lesión pulmonar inicial.
Este proceso puede restaurar la arquitectura pulmonar o puede
progresar a fibrosis fija [13]. En un estudio de seguimiento de 12 meses
de pacientes con SRAS, 85 de 311 pacientes (27,3%) habían desarrollado
anomalías en la difusión pulmonar en los 65 días posteriores al alta.
(DLCO <80% predicho) con 67 (21,5%) con cambios fibróticos
pulmonares. La difusión pulmonar y la fibrosis mejoraron
progresivamente durante la duración del estudio [75]. Ng y col.
encontraron disfunción pulmonar restrictiva en 16 de 43 pacientes a los
6 meses después del alta [76]. Los estudios a largo plazo muestran que
los síntomas persisten en los pacientes con SRAS más allá del período de
convalecencia inicial, además de las anomalías en las imágenes. Wu y col.
informaron que 8 de 11 pacientes experimentaron tos, disnea o
producción de esputo 7 años después del alta. Se encontró GGO con
reticulación, sugerente de fibrosis, en 10 de los 11 pacientes
[76]. De manera similar, un estudio de seguimiento de 15 años reveló que 10
de 46 (21,74%) pacientes tenían disfunción de la ventilación restrictiva a los
tres años. Sin embargo, a los 15 años, uno tenía enfermedades pulmonares
obstructivas y ninguno tenía disfunción de la ventilación restrictiva.
[77]. De manera similar a los hallazgos en el SARS, se ha informado fibrosis
pulmonar después de MERS. La fibrosis pulmonar se desarrolló dentro de los
32-240 días posteriores al alta hospitalaria en el 33% de los pacientes con
MERS [78].
10. Evidencia clínica emergente de fibrosis pulmonar
después de la infección por SARS-CoV-2
La lesión pulmonar aguda, el intento de reparación por fibroproliferación
y la remodelación pulmonar ocurren en la enfermedad COVID-19, al
igual que en otras infecciones por coronavirus. Esto conduce a un
posible aumento del riesgo de fibrosis pulmonar como secuela de
COVID-19 [59]. Se han encontrado cambios fibróticos en las tomografías
computarizadas de tórax en pacientes con COVID-19. En un estudio de
62 pacientes realizado por Zhou et al., Se observaron cambios fibróticos
en 21 (33,9%) pacientes, y este hallazgo es más probable que ocurra en
la fase avanzada de la enfermedad (8-14 días después del inicio de los
síntomas) que en la fase temprana. de la enfermedad≤7 días después del
inicio de los síntomas) [66]. Del mismo modo, Pan et al. comunicaron
cambios fibróticos en la TC de tórax de 11 de los 63 pacientes tomados
durante la enfermedad aguda [67]. Estos hallazgos de imagen están
respaldados por informes de autopsias. Los informes de 4 pacientes que
murieron de neumonía COVID-19 revelan características de daño
alveolar difuso con áreas de consolidación por proliferación fibroblástica
y depósito de MEC y fibrina en los espacios alveolares.
[68]. De manera similar, los explantes de pulmón de 3 pacientes que se
sometieron a un trasplante de pulmón por SDRA en etapa terminal muestran
una fibrosis extensa de los pulmones [79]. El hallazgo de cambios fibróticos en
las primeras etapas de la enfermedad sugiere un intento de reparación
después de una lesión pulmonar. Sin embargo, es demasiado temprano en el
proceso de la enfermedad para determinar si este hallazgo se resolvería con el
tiempo o progresaría a fibrosis pulmonar fija [80].
5
11. Factores de riesgo de fibrosis pulmonar
después de una infección por SARS-CoV-2
11.1. La edad.La fibrosis pulmonar se informa con más frecuencia en
personas de edad avanzada. La mediana de edad para el diagnóstico de
fibrosis pulmonar idiopática es de 65 años y rara vez ocurre antes de los
50 años [42]. De manera similar, el hallazgo de fibrosis pulmonar se
correlaciona con la edad en el SARS. En un estudio de seguimiento, la
edad avanzada se correlacionó con el riesgo de desarrollar fibrosis
pulmonar a los 6 meses después del alta (coeficiente de correlación de
PearsonDrÞ = 0:574; PAG = 0:01) [70]. De manera similar, las personas
mayores tienen más probabilidades de desarrollar fibrosis pulmonar
después del MERS según un estudio de seguimiento de 230 días [78]. Se
desconoce la razón exacta de esta asociación; sin embargo, las personas
mayores son más susceptibles tanto al SARS como al MERS, similar a la
infección por SARS-CoV-2 y es más probable que presenten síntomas
graves [81]. Los estudios experimentales que utilizaron modelos de
ratón informaron de un aumento de la fibrosis pulmonar en animales
más viejos en comparación con los más jóvenes [82]. Además, existe una
mayor resistencia de los fibroblastos y los miofibroblastos a la apoptosis
en ratones más viejos, que se han relacionado con el inhibidor I de
activador de plasminógeno elevado (PAI-I), un TGF-β efector [7, 82].
11.2. Gravedad de la enfermedad.Según la Organización Mundial de la Salud,
el 80% de las infecciones por SARS-CoV-2 son leves, el 14% desarrolla síntomas
graves y el 6% se enferma gravemente. Los factores asociados con una mayor
gravedad de la enfermedad incluyen comorbilidades como hipertensión,
diabetes y enfermedad de las arterias coronarias [83]. Los datos de laboratorio
de linfopenia, leucocitosis y lactato deshidrogenasa (LDH) elevada se
correlacionan con una mayor gravedad de la enfermedad [84]. El nivel sérico
de LDH se ha utilizado como marcador de la gravedad de la enfermedad
después de lesiones pulmonares agudas. Es un indicador de destrucción del
tejido pulmonar y se correlaciona con el riesgo de mortalidad [70]. La
extensión de la lesión pulmonar y la respuesta inflamatoria se correlacionan
con la extensión de la respuesta fibroblástica necesaria para reparar la lesión
[4, 13]. Se encontró que el nivel máximo de LDH se correlaciona
significativamente con el riesgo de fibrosis pulmonar después de la infección
por MERS-CoV [78]. De manera similar, un estudio de seguimiento a los 6
meses después del alta en pacientes con SRAS muestra una relación
significativa entre los niveles elevados de LDH durante la enfermedad aguda y
un mayor riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar [70].
11.3. Duración de la estancia en UCI y ventilación mecánica.Se requiere
atención en la UCI en el 5-12% de los pacientes con COVID-19, y los
criterios de admisión en la UCI varían de una región a otra [85, 86]. Sin
embargo, los pacientes con afecciones graves, que probablemente se
beneficiarán del soporte ventilatorio, son candidatos para la admisión en
la UCI. En un estudio de 1300 pacientes con COVID-19 confirmados por
laboratorio que ingresaban en la UCI en Lombardía, Italia, 1150 (88,4%)
requirieron intubación con ventilación mecánica
[87]. Si bien la gravedad de la enfermedad está estrechamente relacionada con la
duración de la estadía en la UCI, la ventilación mecánica presenta un riesgo adicional
de lesión pulmonar inducida por el ventilador (VILI). VILI es una lesión pulmonar
aguda que surge o se ve agravada por la ventilación mecánica.
[88]. Se desconoce la incidencia exacta; sin embargo, se asocia con
un aumento de la mortalidad en la UCI en el SDRA [89]. Las
anomalías de los ajustes de presión o volumen subyacen a esta
lesión, lo que lleva a la liberación de moduladores proinflamatorios.
6 Medicina Pulmonar
empeoramiento de la lesión pulmonar aguda y aumento de la
mortalidad o fibrosis pulmonar en los supervivientes [88]. En un estudio
de seguimiento de 27 pacientes que recibieron ventilación mecánica por
SDRA, 110-267 días después de la extubación, 23 (85%) presentaron
fibrosis pulmonar con una relación significativa con la duración de la
ventilación de razón inversa controlada por presión (PAG < 0:001) [90].
11.4. De fumar.El tabaquismo se ha relacionado con la patogenia de
diversas enfermedades pulmonares como enfisema, bronquitis
crónica y fibrosis pulmonar. Los estudios epidemiológicos muestran
una alta incidencia de FPI familiar y esporádica en fumadores en
comparación con no fumadores [91]. El tabaquismo se asocia con
estrés oxidativo crónico, aumento de la expresión de citocinas
inflamatorias y fibrosis pulmonar intersticial [92]. La lesión asociada
con el tabaquismo continúa incluso después de dejar de fumar.
[93]. Una revisión sistemática de Vardavas y Nikitara muestra que los
fumadores tenían 1,4 veces más probabilidades (RR = 1:4, IC del 95%:
0,98-2,00) para tener síntomas graves de COVID-19 y 2,4 veces más
probabilidades de necesitar ingreso en la UCI y ventilación mecánica o
morir en comparación con los no fumadores (RR = 2:4, IC del 95%: 1,43–
4,04) [94]. Un análisis logístico multivariable de Liu et al. muestra que el
factor modificable para determinar la progresión de la enfermedad entre
los factores examinados en COVID-19 es el tabaquismo actual (O = 14:5,
IC del 95%: 1,6-25,0) [95].
11,5. Alcoholismo crónico.El alcoholismo crónico se ha citado como un
factor predisponente para las infecciones respiratorias graves [96]. El
abuso de alcohol se asocia con neumonía recurrente por aspiración
gástrica. También hay evidencia de daño adicional al pulmón en el
alcoholismo crónico. Los estudios clínicos y experimentales muestran
que causa depleción de glutatión, estrés oxidativo crónico, inflamación e
inducción de TGF-β en los pulmones, lo que aumenta el riesgo de lesión
pulmonar aguda y fibrosis pulmonar [97]. Aumenta el riesgo de SDRA de
tres a cuatro veces [96]. De manera similar, un metanálisis de 13
estudios y 177,674 personas muestra que el abuso de alcohol aumenta
significativamente el riesgo de SDRA (OR, 1,89; IC del 95%, 1,45-2,48).
[98]. Al aumentar el riesgo de lesión pulmonar y la expresión de TGF-
β, una potente citocina fibroproliferativa, el abuso crónico de
alcohol podría aumentar potencialmente la posibilidad de
desarrollar fibrosis pulmonar.
12. Estrategias para reducir el riesgo de
infección asociada al SARS-CoV-2
Fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar se asocia con una reducción significativa de la
calidad de vida. Dos fármacos modificadores de la enfermedad,
nintedanib y pirfenidona, se han mostrado prometedores en
ensayos clínicos para ralentizar el deterioro de la función pulmonar
y han sido aprobados para el tratamiento de la fibrosis pulmonar
idiopática (FPI) [99, 100]. Nintedanib es un inhibidor de la tirosina
quinasa activo contra los receptores del factor de crecimiento con
actividad intrínseca de tirosina quinasa como EGFR, VEGFR y PDGFR.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la pirfenidona; sin
embargo, se cree que tiene propiedades antiinflamatorias,
antioxidantes y antifibróticas [42]. Ninguno de estos dos fármacos
ha demostrado una mejora significativa de los síntomas o un
beneficio de supervivencia a largo plazo [101].
El trasplante de pulmón es la única opción de tratamiento con una
supervivencia aumentada demostrable en pacientes seleccionados con
FPI [30]. Sin embargo, solo unos pocos reciben esta intervención
[42]. Chen y col. informaron de 3 pacientes críticamente enfermos con
fibrosis pulmonar relacionada con COVID-19 que se sometieron a un
trasplante de pulmón. Dos de los pacientes sobrevivieron al
procedimiento [79]. Teniendo en cuenta los desafíos del tratamiento de
la fibrosis pulmonar, debería haber un mayor enfoque en las estrategias
destinadas a reducir el riesgo entre los pacientes con COVID-19. Estas
estrategias deben tener como objetivo limitar los factores que perpetúan
el ciclo de lesión pulmonar, respuesta inflamatoria y fibroproliferación.
Los inhibidores de la proteasa viral: lopinavir / ritonavir, con los
inhibidores de la ARN polimerasa: favipiravir y remdesivir, son agentes
antivirales que se utilizan actualmente en muchos ensayos clínicos en un
intento por encontrar una terapia eficaz contra el SARS-CoV-2 [102-104].
De manera similar, los antipalúdicos cloroquina / hidroxicloroquina se
han utilizado en muchos ensayos clínicos debido a sus propiedades
antivirales; sin embargo, no ha habido ningún informe que confirme un
beneficio claro en COVID-19 [105].
Otros medicamentos con propiedades antivirales e inmunomoduladoras que se están
considerando incluyen nitazoxanida e ivermectina. Aunque estos medicamentos han
mostrado actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, se requieren más estudios para determinar
su eficacia en el tratamiento de COVID-19 [106]. Dado que la tormenta de citocinas debido a
la hiperinflamación es un factor importante implicado en el daño pulmonar en la infección
por SARS-CoV-2, el uso de agentes inmunosupresores se ha recomendado ampliamente en el
tratamiento de COVID-19 [27]. Los agentes inmunosupresores que se están considerando
actualmente incluyen el bloqueador del receptor de IL-1 anakinra, que ha demostrado
mejores beneficios de supervivencia en la tormenta de citocinas debido a la sepsis y el
bloqueador del receptor de IL-6. El tocilizumab está registrado actualmente para un ensayo
clínico multicéntrico en pacientes con COVID-19 [107, 108]. A pesar del uso común de
corticosteroides, hay poca evidencia que respalde su beneficio clínico [27, 109]. El uso de
plasma de convalecencia se ha mostrado prometedor en los ensayos clínicos [110, 111].
Además, las células madre mesenquimales, que tienen capacidad multipotente para
reemplazar el epitelio alveolar dañado, secretan factores antiinflamatorios e inhiben la
fibroproliferación [112] y se han considerado en el tratamiento del SDRA, la principal causa
de mortalidad en la enfermedad COVID-19. El uso de células madre mesenquimales se
encuentra actualmente en ensayos clínicos [33]. secretan factores antiinflamatorios e inhiben
la fibroproliferación [112] y se han considerado en el tratamiento del SDRA, la principal causa
de mortalidad en la enfermedad COVID-19. El uso de células madre mesenquimales se
encuentra actualmente en ensayos clínicos [33]. secretan factores antiinflamatorios e inhiben
la fibroproliferación [112] y se han considerado en el tratamiento del SDRA, la principal causa
de mortalidad en la enfermedad COVID-19. El uso de células madre mesenquimales se
encuentra actualmente en ensayos clínicos [33].
A medida que continúa la búsqueda de una terapia eficaz contra
COVID-19, la atención debe centrarse igualmente en otros factores
modificables que podrían aumentar el riesgo de fibrosis pulmonar. El
riesgo de lesión pulmonar inducida por el ventilador debe minimizarse
mediante el uso de configuraciones de ventilación pulmonar protectora
con volúmenes tidales bajos y presiones inspiratorias bajas [113]. Se ha
demostrado que esto reduce el riesgo relativo de mortalidad en el SDRA
en un 30% [113]. Además, la lesión pulmonar continua se ha considerado
un factor importante en el desarrollo de fibrosis pulmonar. Por lo tanto,
antes del alta se debe educar a los pacientes sobre cómo limitar la
exposición a factores ambientales asociados con un aumento de la lesión
pulmonar. Se ha demostrado que dejar de fumar retarda la disminución
acelerada de la función pulmonar en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, lo que sugiere
Medicina Pulmonar
una reducción del proceso inflamatorio y de remodelación pulmonar
[114]. En las medidas para reducir la inhalación de partículas de la
contaminación del aire en interiores y exteriores, debe considerarse un
factor implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar [42]. Además, se
debe realizar un seguimiento de los pacientes convalecientes con
pruebas de función pulmonar y tomografías computarizadas de alta
resolución para controlar los cambios en la arquitectura y la función
pulmonares.
13. Conclusión
El SARS-CoV-2 ha seguido propagándose por todo el mundo, infectando
a millones de personas en el proceso. Al igual que los brotes anteriores
de coronavirus humano, la fibrosis pulmonar se ha reconocido como una
posible secuela entre los supervivientes. La lesión pulmonar inducida por
virus, la respuesta inmunitaria y los intentos de curación son
fundamentales para el proceso de fibrogénesis. Los predictores de
fibrosis pulmonar incluyen supuestamente la edad avanzada, la
gravedad de la enfermedad, la duración de la estancia en la UCI y la
ventilación mecánica, el tabaquismo y el alcoholismo crónico. Sin una
terapia dirigida de eficacia probada contra la fibrosis pulmonar, las
medidas de reducción del riesgo deben estar dirigidas a limitar la
gravedad de la enfermedad y proteger el pulmón de otras lesiones
incidentales.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses
con respecto a la publicación de este artículo.
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