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Revisiones actuales de cardiología, 2019, 15, 102-113

ARTÍCULO DE REVISIÓN

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Choque: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica

Olga N. Kislitsina1,2, *, Jonathan D. Rich2, Jane E. Wilcox2, Duc T. Pham1, Andrei Churyla1,
Esther B. Vorovich2, Kambiz Ghafourian2 y Clyde W. Yancy2

1Departamento de Cirugía Cardíaca Instituto Cardiovascular Bluhm Escuela de Medicina Feinberg Centro Médico de la
Universidad Northwestern, Chicago, Illinois, IL, EE. UU.; 2Departamento de Cardiología Bluhm Cardiovascular Institute Feinberg
School of Medicine Northwestern University Medical Center, Chicago, Illinois, IL, EE. UU.

Abstracto: El manejo de pacientes con shock es extremadamente desafiante debido a la gran cantidad de
posibles presentaciones clínicas en shock cardiogénico, shock séptico y shock hipovolémico y las limitaciones
de las opciones terapéuticas contemporáneas. El tratamiento del shock incluye la administración de
catecolaminas endógenas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) así como varios agentes vasopresores que
han demostrado eficacia en el tratamiento de los diversos tipos de shock. Además de las catecolaminas

ARTÍCULO HISTORIA
Recibido: 17 de abril de 2018 Revisado:
11 de octubre de 2018 Aceptado: 10
de diciembre de 2018
DOI:
10.2174 / 1573403X15666181212125024
endógenas, la dobutamina, el isoproterenol, la fenilefrina y la milrinona han servido como pilares de la
terapia de choque durante varias décadas. Recientemente, estudios experimentales han sugerido que
agentes más nuevos como vasopresina, selepresina, agentes sensibilizantes al calcio como levosimendán,
activadores de miosina específicos para el corazón como omecamtiv mecarbil (OM), istaroxima, y los péptidos
natriuréticos como la nesiritida pueden mejorar la terapia de choque, especialmente cuando el choque
presenta un cuadro clínico más complejo de lo normal. Sin embargo, su capacidad para mejorar los
resultados clínicos aún no ha sido probada. El propósito de esta revisión es describir el mecanismo de acción,
los requisitos posológicos, las ventajas y desventajas, las indicaciones y contraindicaciones específicas para el
uso de cada una de estas catecolaminas y vasopresores, así como dilucidar los ensayos clínicos más
importantes que sirven como base de la terapia de choque contemporánea.

Palabras clave: Choque, choque cardiogénico, choque séptico, terapia de choque, catecolaminas endógenas, catecolaminas exógenas,
inótropos, vasopresores.
Revisiones actuales de cardiología

1. INTRODUCCIÓN 2. CLASIFICACIÓN DE CHOQUE Y PRINCIPIOS GENERALES

El tratamiento del choque cardiogénico, el choque séptico
y el choque hipovolémico incluye la administración de
catecolaminas endógenas (epinefrina, norepinefrina y
dopamina) así como varios agentes vasopresores que han
demostrado eficacia en el tratamiento de los diversos tipos
de choque. Además de las catecolaminas endógenas, las
catecolaminas exógenas como la dobutamina, isoproterenol,
fenilefrina y milrinona han servido como pilares de la terapia
de choque durante varias décadas. La vasopresina, la
selepresina, los agentes sensibilizadores del calcio como el
levosimendan, los activadores de miosina específicos del
corazón como el omecamtiv mecarbil (OM), la istaroxima y
los péptidos natriuréticos como la nesiritida pueden mejorar
la terapia cuando el choque es especialmente complejo. El
propósito de esta comunicación es describir los mecanismos
de acción, los requisitos de dosis,
* Dirigir la correspondencia a este autor en el Center for Heart Failure, Bluhm
Cardiovascular Institute Feinberg School of Medicine, Galter Pavilion 11-140,
Northwestern University, Chicago, Illinois 60611, IL, EUA; Tel: 312-476-8093; Fax:
312-696-1903; Correo electrónico: olga.kislitsina@nm.org
DE TRATAMIENTO DEL CHOQUE
El choque se define como una perfusión inadecuada de
órganos y tejidos periféricos y se clasifica según su etiología
como hipovolémico, cardiogénico o restrictivo
(vasodilatador / distributivo).
En shock hipovolémico, la adición de volumen intravascular (precarga)
combinada con fármacos específicamente capaces de aumentar la
contractilidad del VI y el volumen sistólico (VS) se puede utilizar para
mejorar el gasto cardíaco (GC). Desafortunadamente, el grado en el que la
VS puede mejorarse farmacológicamente está limitado por el hecho de
que estos fármacos también aumentan la frecuencia cardíaca.
Shock cardiogénico es más comúnmente causado por un infarto
agudo de miocardio, pero también puede resultar de obstáculos para el
llenado cardíaco adecuado, como taponamiento pericárdico o estenosis
valvular. Se caracteriza por una hipotensión inicial que desencadena una
liberación de vasoconstrictor para restablecer la presión arterial normal
(fig.1). Sin embargo, a pesar de la restauración de la presión arterial media
(PAM) normal tanto en el choque hipovolémico como en el cardiogénico
por estas medidas compensatorias, el MVO2 a menudo disminuye en
ambos tipos de “choque frío”. Si el choque cardiogénico se debe a un
taponamiento pericárdico, se requiere una intervención física inmediata
para aliviar el taponamiento. Sin embargo, si el shock cardiogénico se
debe a una miopatía aguda

1875-6557 /19 $ 58.00 + .00 © 2019 Bentham Science Publishers

Choque: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2103

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Figura 1). Esquema simplificado de shock cardiogénico.

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Figura 2). Esquema simplificado de choque séptico.

Panel izquierdo: Bacterias, virus y hongos grampositivos y gramnegativos tienen moléculas únicas de pared celular llamadas mo-
patrones leculares que se unen a receptores de reconocimiento de patrones (receptores de tipo toll [TLR]) en la superficie de las células inmunes. El lipopolisacárido de
los bacilos gramnegativos se une a la proteína de unión a lipopolisacáridos, complejo CD14. Las bacterias grampositivas y el lipopolisacárido de las bacterias
gramnegativas se unen a TLR-2 y TLR-4. Se trata de citocinas proinflamatorias que activan el sistema inmunitario adaptativo y la lesión directa e indirecta del huésped.
La sepsis aumenta la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que aumenta la síntesis de óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador. Las citocinas activan
las células endoteliales, lesionan las células endoteliales al inducir a los neutrófilos, monocitos, macrófagos y plaquetas a unirse a las células endoteliales y también
activan la cascada de la coagulación.
Panel derecho: Esquema simplificado de shock séptico descrito en el texto anterior.

infarto de miocardio, la terapia puede variar ampliamente dependiendo
de las secuelas hemodinámicas del infarto. Tanto el choque hipovolémico
(precarga inadecuada) como el choque cardiogénico (alteración de la
contractilidad cardíaca) se caracterizan por un volumen sistólico del
ventrículo izquierdo bajo, aunque a diferencia del choque hipovolémico, el
choque cardiogénico suele ir acompañado de una frecuencia cardíaca
inapropiadamente lenta.
Vasodilatador / distributivo, el shock se caracteriza por
vasodilatación arteriolar cesiva que provoca una disminución de la
resistencia vascular sistémica (RVS) con hipotensión resultante que
conduce a una perfusión periférica inadecuada en presencia de
extremidades calientes, de ahí el término "choque caliente".
Shock séptico (Higo. 2) es la causa más común de "choque caliente" y
también es el tipo más común de choque en general [1, 2]. La
restauración de la presión arterial media (PAM) se logra con mayor
frecuencia mediante el uso de medicamentos que aumentan la RVS.
Sin embargo, la terapia inicial dirigida únicamente a aumentar la RVS
puede resultar en un aumento modesto del GC.
El shock hipovolémico suele ser la forma más sencilla de tratar,
pero muchas de sus estrategias de tratamiento no se aplican a los
otros tipos de shock. Por tanto, la terapia del shock,
independientemente de su etiología, exige un conocimiento
profundo de la fisiología cardiovascular y la farmacología de los
fármacos que se utilizan para tratar sus trastornos.
104 Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2 Kislitsina y col.

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Fig. 3). Esquema del mecanismo postulado de acciones intracelulares de agonistas adrenérgicos. Los agonistas de los receptores alfa adrenérgicos
(agonistas alfa) se unen a los receptores alfa del músculo liso vascular e inducen la contracción suave y la vasoconstricción, imitando así los efectos de la
activación del nervio adrenérgico simpático en los vasos sanguíneos. El receptor α-adrenérgico, activa una proteína G reguladora diferente (Gq), que actúa
a través de la IP3 La vía de transducción de señales activa la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (SR) que por sí mismo y a través de las proteínas
quinasas dependientes de calcio-calmodulina (CaMKII) influye en los procesos celulares, que en el músculo liso vascular conduce a vaso-
constricción.

3. CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
Las catecolaminas endógenas epinefrina, norepi- nefrina y
dopamina muestran efectos fisiológicos variables en todo el
rango de dosificación y variabilidad sustancial del paciente en la
dosis-respuesta [1, 3].
4. EPINEFRINA
lesión sola [11-13]. De hecho, los niveles séricos de ácido láctico
pueden elevarse en presencia de una perfusión sistémica adecuada,
PAM y suministro de oxígeno periférico [14]. Ven Genderenet al.
demostraron que el choque séptico se comporta de manera diferente
a otras formas de choque en que incluso cuando se optimizan el
gasto cardíaco y otros parámetros sistémicos, sigue habiendo un
desajuste regional de oxígeno microvascular [15]. Así, Rivers
et al. advierte contra el uso de la depuración de lactato como el único marcador

La epinefrina ("adrenalina") es un agonista no selectivo de todos de recuperación de la sepsis y afirma que la depuración de lactato, central

receptores adrenérgicos, incluidos los subtipos principales α1, α2, β1,
β2, y β 3. La epinefrina aumenta la RVS vía α1 vasoconstricción
dependiente del receptor (fig. 3) y aumenta el corazón
producción vía su unión a β1 receptores. Como resultado, la epinefrina es
especialmente útil para el tratamiento de la insuficiencia aguda del VI.
durante la cirugía cardíaca porque aumenta predeciblemente
el gasto cardíaco. Es más útil como inotrópico en pacientes
hipotensos sin isquemia miocárdica, especialmente después
de una cirugía cardíaca [3-7].
Las dosis de epinefrina superiores a 0,3-0,5 mcg / kg / min se
consideran altas, pero no existe una dosis máxima definida de
epinefrina para el choque refractario [8, 9]. Desafortunadamente, el
uso de epinefrina puede ser limitado porque promueve el desarrollo
de arritmias auriculares y ventriculares. Otra razón para evitar la
epinefrina es la preocupación de que pueda causar niveles elevados
de lactato que no solo podrían ser directamente dañinos sino que
también podrían confundir la tendencia en serie de los niveles séricos
de lactato [10]. El mecanismo de la hiperlactemia en la sepsis es
multifactorial y es el resultado de factores más allá del tejido hipóxico.
saturación venosa de oxígeno (ScvO2), y otros marcadores representan
puntos finales complementarios que no son mutuamente excluyentes
sive [16, 17]. Sin embargo, al igual que la taquicardia sinusal inducida
por vasopresores, el lactato elevado puede ser un mecanismo
compensador beneficioso [18] al proporcionar unaccion dual de
epinefrina en el corazón. Los ensayos clínicos controlados aleatorios
han demostrado que el lactato de sodio concentrado mejora el gasto
cardíaco en pacientes post-CABG e insuficiencia cardíaca [19, 20].
5. NOREPINEFRINA
La noradrenalina ("noradrenalina") es un α1-agonista de los receptores
adrenérgicos con modesta actividad agonista β que lo convierte en un
vasoconstrictor pero un inótropo menos potente. Dado que la
noradrenalina es virtualmente un vasoconstrictor “puro”, en realidad
puede reducir el CO en pacientes con disfunción cardíaca debido al fuerte
aumento de la poscarga, aunque muchos pacientes con shock
cardiogénico pueden mantener el CO durante el tratamiento con
norepinefrina [21, 22]. Debido a que la noradrenalina tiene efectos
crotrópicos mínimos, es útil en entornos en los que la frecuencia cardíaca
Choque: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2105

la estimulación puede ser indeseable. La noradrenalina aumenta la
presión arterial tanto sistólica como diastólica, por lo que aumenta el flujo
sanguíneo coronario y, por lo tanto, puede mejorar la función cardíaca
indirectamente [23]. La noradrenalina es el vasopresor de primera línea
para todas las formas de shock con hipotensión grave [1, 3, 24].
ya se recomienda para el apoyo vasopresor en el choque séptico,
excepto en pacientes con bradicardia que tienen un riesgo bajo
de desarrollar taquiarritmias [24].
7. COMPARACIÓN DE CATECOLAMINAS ENDÓGENAS

6. DOPAMINA
La dopamina se une débilmente a β 1-receptores adrenérgicos, pero
tiene una alta afinidad de unión a los receptores de dopamina y en trazas
receptor 1 asociado a amina (TAAR1) [25]. En dosis bajas, la
dopamina inhibe la liberación de noradrenalina en los vasos
sanguíneos periféricos, actuando así como un vasodilatador
suave. También inhibe la recaptación de noradrenalina en las
terminales nerviosas simpatéticas presinápticas, lo que produce
un aumento indirecto de la contractilidad y la frecuencia
cardíaca. El efecto vasodilatador directo de la dopamina tiende a
contrarrestar el efecto de vasoconstricción indirecto del aumento
secundario de norepinefrina, por lo que suele haber un aumento
leve de la RVS. El efecto neto de la combinación de aumento de la
contractilidad, frecuencia cardíaca y sólo un ligero aumento de la
RVS es mejorar el GC, de forma espectacular en algunos casos
[26]. A velocidades de infusión más altas (10-20 mcg / kg / min),
la vasoconstricción mediada por el receptor adrenérgico α1
domina la respuesta periférica y aumenta aún más la presión
arterial [26,
La epinefrina y la norepinefrina tienen la misma afinidad en
ambos alfa1 y alfa2 receptores. La norepinefrina tiene una potencia
ligeramente menor que la epinefrina y aproximadamente 100
veces más potente que la dopamina para aumentar la MAP [21, 27,
33, 34]. La epinefrina es más eficaz que la noradrenalina o la
dopamina para aumentar el CO en el choque séptico [7]. En pacientes
con shock séptico y una PAM <70 mm Hg a pesar de la infusión de
norepi- nefrina, la adición de epinefrina aumenta la PAM, la FC y el
índice cardíaco más que la adición de dobutamina. La norepinefrina
conlleva un riesgo de taquiarritmia menor que la dopamina o la
epinefrina cuando se utilizan como soporte vasopresor [27, 34-37].
Sin embargo, la infusión prolongada de noradrenalina puede tener
un efecto tóxico directo sobre los miocitos cardíacos al inducir
apoptosis.vía activación de la proteína quinasa A y aumento de la
afluencia de calcio citosólico [38]. Asimismo, el uso de epinefrina en
dosis elevadas durante períodos prolongados es tóxico para las
paredes arteriales y provoca regiones focales de necrosis de bandas
de contracción miocárdica y apoptosis de miocitos [39].

En dosis bajas, la dopamina promueve la vasodilatación y el aumento

8. CATECOLAMINAS EXÓGENAS
del flujo sanguíneo en las áreas coronaria, renal, mesentérica y
lechos vasculares cerebrales actuando sobre D1 receptores dopaminérgicos 8.1. Dobutamina
postsinápticos y proporciona un flujo sanguíneo adicional a Dobutamina directamente estimula receptores β1 y
los riñones estimulando su D2 receptores presinápticos. Las dosis receptores α1, pero tiene una afinidad débil por la actividad β2, lo que
bajas de dopamina (por debajo de 4 mcg / kg / min) causan conduce a un aumento sustancial de SV y CO, un aumento moderado de la
efectos vasodilatadores y natriuréticos que aumentan la diuresis, pero el FC y un efecto inconsistente en MAP (Fig. 4) [3]. Esto significa que la
impacto sobre el aclaramiento de creatinina y el flujo sanguíneo renal dobutamina es un potente inótropo cuyo uso se ve menos obstaculizado
varía [28-32] y la importancia clínica de la dopamina en "dosis renal" sigue por la taquicardia sinusal inducida que otros inótropos.
sin estar clara. Como resultado, la dopamina no es

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Figura (4). Esquema simplificado de las acciones intracelulares postuladas de β-agonista adrenérgico. β-La estimulación del receptor, a través de un estimulante Gs-
La unidad GTP activa el sistema de adenil ciclasa, lo que da como resultado un aumento de las concentraciones de cAMP. En los miocitos cardíacos, la activación del
receptor 1 a través de una mayor concentración de AMPc activa los canales de Ca2, lo que conduce a respuestas cronotrópicas mejoradas mediadas por Ca2 e
inotropía positiva al aumentar la contractilidad del sistema actina-miosina-troponina. En el músculo liso vascular, la estimulación de Ca2 y el aumento de cAMP dan
como resultado la estimulación de una proteína quinasa dependiente de cAMP, fosforilación de fosfolamban y aumento de la captación de Ca2 por el retículo
sarcoplásmico (SR), lo que conduce a vasodilatación.
106 Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2
los α1 receptores en el músculo liso vascular, a los que se une la
dobutamina de manera combinada agonista y antagonista,
da como resultado un efecto neto de vasodilatación leve, particularmente a
dosis inferiores a 5 mcg / kg / min. Además, las infusiones de dobutamina de
hasta 15 mcg / kg / min aumentan la contractilidad cardíaca sin afectar la RVS en
la mayoría de los pacientes. Sin embargo, a dosis más altas, la dobutamina
provoca más vasoconstricción [40]. Estas reacciones variables relacionadas con
la dosis a la dobutamina por parte de la vasculatura periférica son el resultado
de los efectos compensadores de
α1- vasoconstricción mediada y β2-vasodilatación mediada.
Clínicamente, la dobutamina aumenta el gasto cardíaco en
pacientes en shock e insuficiencia cardíaca al aumentar el volumen
sistólico y disminuir la RVS. También aumenta la oxigenación cerebral
durante la hipoxia y / o anemia y puede ser eficaz para mejorar los
resultados neurológicos en la lesión cerebral isquémica.
vía su acción sobre los receptores β1. También puede aumentar la
tolerancia cerebral a la anemia y la hipoxia dobutamina [41].
Los efectos de la dobutamina sobre la MAP pueden variar
considerablemente porque dependen de los cambios relativos en el
CO y la RVS con respecto a los valores iniciales. En el choque
cardiogénico, cuando el GC basal es bajo y la RVS alta, la dobutamina
puede elevar la PAM al aumentar el volumen sistólico (VS) y el GC
mientras que la RVS disminuye [3]. Sin embargo, si la RVS desciende
demasiado, el efecto neto de la infusión de dobutamina puede ser
hipotensión si el CO no ha aumentado proporcionalmente. Esto
puede ser un problema particular en pacientes con shock
vasodilatador donde el GC basal ya puede ser relativamente alto en
presencia de una RVS baja.
La respuesta cronotrópica a la infusión de dobutamina está
relacionada con la dosis y puede anular los efectos beneficiosos de
aumentar el CO en algunos casos, aunque, como se mencionó, esto
es un problema menor con la dobutamina que con otros inótropos. A
dosis de hasta 5 mcg / kg / min, la VS generalmente aumenta sin
taquicardia significativa, pero por encima de dosis de 10 mcg / kg /
min la taquicardia empeora sin un aumento paralelo del GC debido a
la disminución del tiempo de llenado diastólico que limita volumen
sistólico [42]. A menudo, este problema se puede abordar de manera
más eficaz combinando dosis bajas de dopamina con dosis bajas de
dobutamina en lugar de simplemente aumentar la dosis de
dobutamina [43].
Una ventaja importante de la dobutamina en pacientes post-
cardiotomía [44], shock cardiogénico o séptico [45] e hipotensión
después de un infarto agudo de miocardio [46, 47] es que
generalmente causa una rápida mejoría en el GC y tiene una vida
media de menos de 2 minutos, lo que permite la titulación rápida y la
estabilización de velocidades de infusión óptimas. La dobutamina
debe usarse con precaución en pacientes con fibrilación auricular
porque puede aumentar la velocidad de conducción a través del
nódulo auriculoventricular (AV) [48], aumentando así la probabilidad
de fibrilación ventricular.
8.2. Isoproterenol
El isoproterenol (“Isuprel”) es un análogo de la epinefrina y un
agonista β-adrenérgico no selectivo con baja afinidad por los
receptores α-adrenérgicos [49]. Su utilidad potencial como un fuerte
inótropo con acciones vasodilatadoras tanto sistémicas como
pulmonares está limitada principalmente por su profundo efecto
cronotrópico. El isoproterenol es un vasodilatador más potente que
la dobutamina [50], y puede estar asociado con importantes
Kislitsina y col.
mejora en la microcirculación, especialmente en el choque séptico,
donde se ha demostrado que mejora tanto la saturación venosa
mixta de oxígeno (SvO2) como el índice cardíaco [51]. El isoproterenol
es útil como terapia complementaria para el paro cardíaco, la
insuficiencia cardíaca congestiva y los tres tipos de shock.
8.3. Fenilefrina
La fenilefrina (“neosinefrina”) es un potente vasoconstrictor
debido a su potente actividad α-adrenérgica y su casi total falta
de afinidad por los receptores β-adrenérgicos. Es útil como
complemento de los agentes inotrópicos en situaciones en las
que es necesario aumentar la RVS sin alteraciones significativas
en otros parámetros cardíacos. De acuerdo con las Pautas para
sobrevivir a la sepsis, la fenilefrina está contraindicada en
pacientes con shock séptico “…. excepto cuando 1) el shock
séptico persiste a pesar del uso de 2 o más agentes inotrópicos /
vasopresores junto con vasopresina en dosis bajas, 2) se sabe
que el gasto cardíaco es alto, o 3) se considera que la
noradrenalina ya ha causado arritmias graves ” [24]. Sin
embargo, en estudios cruzados (cross-over), se demostró que la
fenilefrina es tan eficaz como la norepinefrina en pacientes con
shock séptico con niveles elevados de CO [21, 52]. Además,
La fenilefrina es invaluable para el tratamiento de la
miocardiopatía obstructiva hipertrófica (MCHO) porque aumenta
la poscarga del ventrículo izquierdo al aumentar la RVS. Esto
realza el área de la sección transversal del tracto de salida del VI,
disminuyendo así su gradiente dinámico durante la sístole
ventricular causado por la hipertrofia septal.
8.4. Milrinona
La principal ventaja de la milrinona sobre otros inótropos es que
aumenta la contractilidad del corazón al tiempo que disminuye
significativamente tanto la RVS como la resistencia vascular
pulmonar. Esta combinación única lo convierte quizás en el fármaco
más útil para el tratamiento del síndrome de bajo gasto después de
la cirugía cardíaca. La milrinona actúa inhibiendo la fosfodiesterasa 3
(PDI), imitando así la activación de β-1 y β-2 (Fig.
5) [54].
La milrinona generalmente se administra como dosis de
carga de 50 mcg / kg durante 10 minutos o puede iniciarse con
su dosis de mantenimiento de 0.5 mcg / kg / min sin una dosis de
carga [3, 55]. La milrinona tiene una vida media más prolongada
que la mayoría de los otros inótropos y es bastante eficaz en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que tienen
receptores adrenérgicos regulados a la baja o desensibilizados o
después de una administración de agonistas β de larga duración.
La insuficiencia renal aumenta significativamente la vida media
de la milrinona, por lo que su dosis de mantenimiento debe
ajustarse en consecuencia en pacientes con insuficiencia renal.
Dado que la milrinona no estimula los receptores β-1, su acción
inotrópica persiste en presencia de bloqueadores β concurrentes
[56]. La combinación de milrona con un agonista β-1 directo
puede aumentar aún más el CO en pacientes con función
cardíaca gravemente deteriorada,
También se ha demostrado que la milrinona es eficaz en la
insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Es el fármaco de
elección en pacientes con RVS alta y GC bajo, pero se debe tener
precaución en pacientes con RVS baja o hipovolemia, como
Choque: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica
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Figura (5). Mecanismo de acción básico de las PDI. Los PDI conducen a un aumento de la concentración intracelular de AMPc, lo que aumenta la contractilidad en el
miocardio y conduce a la vasodilatación en el músculo liso vascular.
los que están en estado de shock, porque la administración de milrinona puede
hacerlos demasiado hipotensos [3].
9. VASOPRESORES Y OTROS AGENTES
9.1. Vasopresina
La vasopresina, u hormona antidiurética (ADH), contiene arginina
y, por esa razón, también se la conoce como arginina vasopresina
(AVP) o argipresina [59]. La vasopresina es un agonista de los
receptores V1a, V1b y V2 y sus dos acciones principales son la
vasoconstricción y el mantenimiento de la homeostasis mediante la
conservación de líquidos y la regulación de los niveles de glucosa y
sal en la sangre [60, 61]. Debido a que la vasopresina puede reducir
la resistencia vascular pulmonar (RVP) y al mismo tiempo aumentar la
RVS, puede ser muy eficaz en pacientes posoperatorios de cirugía
cardíaca, especialmente en aquellos con insuficiencia ventricular
derecha [62, 63], particularmente cuando se combina con milri- none .
La vasopresina también provoca un aumento de la sensibilidad vascular a
la norepinefrina que puede aumentar sus efectos presores que,
afortunadamente, se conservan durante las condiciones hipóxicas y
acidóticas en pacientes en shock. Dosis bajas de vasopresina (0,03-
0,04 U / min) también puede restaurar la deficiencia relativa de
vasopresina que a menudo se desarrolla en el shock, lo que
resulta en una mejora de la PAM y la reducción de las
necesidades de catecolaminas [3, 64-66]. Es útil en el choque
vasodilatador después de la colocación del DAVI [67] y después
del trasplante cardíaco [68]. Por otro lado, dosis más altas de
vasopresina pueden causar isquemia mesentérica y deben
usarse sólo como terapia de rescate en pacientes con shock
vasodilatador refractario [24, 69-71].
9.2. Selepresina
Selepresina, una nueva vasopresina V selectiva1A agonista del
receptor, es un potente vasopresor, y también se ha demostrado
para reducir los requerimientos de líquidos y limitar la formación de edemas en
modelos de choque séptico en animales [72-75] y ahora está en desarrollo
clínico para el tratamiento del choque séptico. En un primer ensayo de fase I en
humanos, la infusión de selepresina en 30 sujetos sanos con velocidades de
infusión de hasta 3,0 ng / kg / minuto durante 6 h
mostró V1A-propiedades vasopresoras agonistas, era seguro y
Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2107
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bien tolerado y no mostró signos de vasopresina V2
actividad. En la primera fase piloto de hospitalización IIa aleatorizada,
En un ensayo controlado con placebo, la hipótesis fue que la
selepresina mantiene una presión arterial adecuada en ausencia
de norepinefrina y acorta la duración de la disfunción orgánica
en pacientes con shock séptico temprano. Se ha demostrado que
la selepresina a una velocidad de infusión de
2,5 ng / kg / minuto reemplazaron rápidamente a la noradrenalina
mientras se mantiene la PAM objetivo y pueden haber mejorado el
equilibrio de líquidos y acortado el tiempo de ventilación mecánica. Se
necesitan y están en curso estudios adicionales del mecanismo de acción
de la selepresina y ensayos controlados aleatorios más amplios para
investigar su eficacia a fin de evaluar su capacidad para mejorar el
resultado del tratamiento de los pacientes en shock séptico.
[76].
9.3. Agentes sensibilizantes al calcio
Levosimendan es un agente inotrópico con propiedades
vasodilatadoras especialmente eficaz para el tratamiento de
pacientes con insuficiencia cardíaca con descompensación aguda.
Sus propiedades inotrópicas provienen de su capacidad para
sensibilizar el miocardio al calcio uniéndose a la troponina cardíaca C.
Su efecto vasodilatador es el resultado de la apertura de los canales
de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular para provocar
la relajación del músculo liso. La combinación de aumento de la
contracción cardíaca y vasodilatación periférica reduce tanto la
precarga como la poscarga, mejorando así el gasto cardíaco. El
levosimendán también tiene un efecto cardioprotector porque abre
los canales de potasio mitocondriales sensibles al ATP en el músculo
cardíaco [77] (fig.6). Estas características únicas del levosimendán
permiten que el miocardio se contraiga más vigorosamente sin un
aumento proporcional de sus necesidades de oxígeno [78] y sin
alterar la relajación diastólica [79]. También tiene propiedades
antiinflamatorias [80], antioxidantes [81] y antiapoptóticas [82] y
reduce la lesión por reperfusión isquémica [83].
El levosimendan también es eficaz en presencia de septicemia
y shock séptico. Mejora el flujo microcirculatorio, la función renal, la
función hepática y la hemodinámica general mejor que la
dobutamina en pacientes con shock séptico [84, 85]. El levosimendan
también se utiliza para el tratamiento deshock cardiogénico debido a
su profundo efecto sobre el IC, pero es de limitada
108 Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2
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Figura (6). El levosimendan (LEVO) se une a la troponina C durante la sístole, aumentando la sensibilidad del miocardio al calcio, lo que aumenta la
contractilidad cardíaca durante la sístole, pero no afecta la función diastólica. Levo conduce a una apertura de los sitios activos de la troponina C,
aumentando su sensibilidad al calcio. Levo también tiene un efecto cardioprotector porque abre los canales de potasio mitocondriales sensibles al ATP.
nels en el músculo cardíaco.
valor debido a sus efectos vasodilatadores sobre los lechos
vasculares tanto sistémicos como pulmonares [86]. Si bien el
levosimendán no aumenta el riesgo de episodios isquémicos o
taquiarritmias en pacientes con shock cardiogénico [87], su
eficacia como única terapia es limitada en pacientes con una
presión arterial sistólica <90 mm Hg [87]. No obstante, cuando se
combina con otras terapias complementarias como la
noradrenalina o la contrapulsación con balón, el levosimendán
puede ser útil en pacientes con shock cardiogénico [88].
La pregunta de si el uso de levosimendan mejora los resultados
en pacientes sometidos a cirugía cardíaca que requieren derivación
cardiopulmonar (CEC) no tiene una respuesta definitiva porque los
resultados del estudio pertinente han sido contradictorios. El ensayo
SURVIVE de 2007, que comparó levosimendán con dobutamina en
pacientes con CEC, no mostró ninguna ventaja en la mortalidad del
levosimendán a pesar de una reducción del péptido natriurético de
tipo B en plasma [89]. Además, los ensayos CHEETAH y LEVO-CTS no
mostraron ninguna ventaja en el uso profiláctico de levosimendán
para prevenir el síndrome posoperatorio de bajo gasto [90].
Sin embargo, en otros estudios, se demostró que el
levosimendan mejora la capacidad de destetar a los pacientes de la
CEC, reduce el uso de inotrópicos, disminuye las tasas de infarto de
miocardio y reduce los niveles de lactato en comparación con un
placebo [91, 92], dobutamina [93], o milrinona [94]. Sus efectos
beneficiosos son más pronunciados en pacientes sometidos a cirugía
de CABG con fracciones de eyección del VI preoperatorias inferiores
al 25% [91]. Hay muchas razones potenciales para los resultados
mixtos de los ensayos clínicos con levosimendan [77-79, 86-89] y,
curiosamente, tanto el ensayo LEVO-CT como un metaanálisis previo
sugirieron que el levosimendan puede ser beneficioso solo cuando se
administra a niveles altos. dosis en bolos en pacientes con disfunción
ventricular izquierda grave [90].
9.4. Agentes de miosina específicos para el corazón
Omecamtiv mecarbil (OM) mejora la formación y duración de los
puentes cruzados de miosina activando específicamente la ATPasa
miocárdica y acelerando la velocidad de transición de la miosina que
está débilmente unida a la actina a la miosina que es
Kislitsina y col.
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fuertemente unido a la actina [95]. Esto da como resultado una
prolongación del tiempo de eyección sistólica, un aumento de la
contractilidad cardíaca y una mejor utilización de la energía
(pasos 3 a 4 en la Fig.7). La descripción del mecanismo de acción
de la OM ha proporcionado valiosos conocimientos para
comprender cómo los motores moleculares generan la fuerza de
contracción cardíaca (Fig. 7). La OM no altera la morfología de la
miosina per se sino que provoca una acumulación de miosina
cardíaca justo antes de la sístole ventricular al unirse al filamento
de actina en más sitios y con mayor afinidad, lo que a su vez
aumenta la fuerza de la contracción ventricular. El resultado
global de la administración de OM es un aumento del tiempo de
eyección sistólica del ventrículo izquierdo, un aumento del
acortamiento del sarcómero y una mejora del volumen sistólico
sin modificar la presión arterial sistólica [96]. Es importante
destacar que la mejora en el gasto cardíaco que resulta de esta
combinación de acciones de OM es independiente de los niveles
de calcio intracelular y cAMP [97, 98]. Para probar la hipótesis de
que una sustancia como la OM podría beneficiar a los pacientes
con insuficiencia cardíaca que tienen una fracción de eyección
conservada (HF-rEF), Los activadores directos de la miosina
cardíaca se identificaron mediante un ensayo de sarcómero
cardíaco reconstituido [99]. Los resultados iniciales del uso de
OM en voluntarios sanos y en pacientes con IC-rEF aguda o
crónica sugirieron que la OM es segura y que mejora la duración
de la eyección sistólica y el volumen sistólico sin aumentar la
demanda de más ATP de energía o requerimientos de oxígeno y
sin alterar los niveles de calcio intracelular [99]. Sin embargo, en
el estudio ATOMIC-AHF, la OM no mejoró el criterio de valoración
principal de la disnea en comparación con el placebo y, aunque
parecía seguro, parecía haber una mejora de la disnea solo con
dosis más altas de OM [100, 101 ]. Desafortunadamente, los
pacientes tratados con OM tuvieron más episodios de isquemia
miocárdica, aunque esta diferencia no se relacionó
temporalmente con la exposición a OM.
A pesar de los resultados prometedores de los estudios preclínicos [97,
99, 102, 103] y estudios de fase II en humanos [101], se ha
demostrado que la OM aumenta la demanda de oxígeno del corazón
[104] y se han informado síntomas anginosos con OM alta
Choque: clasificación y principios fisiopatológicos de la terapéutica Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2109

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Figura (7). El motor de actina-miosina y omecamtiv mecarbil. Los pasos 1 y 2 indican la unión rápida de ATP al complejo de miosina, lo que permite que la
miosina se separe de la actina. El paso 3 indica que el ATP se hidroliza en ADP y fosfato inorgánico (Pi). Esta energía permite que la cabeza de la miosina se
estire. El paso 4 indica que el complejo de miosina-ADP-Pi se une a la actina en un estado débilmente unido mientras busca un sitio de unión adecuado. El
paso 5 indica que, una vez completamente adherido, la miosina-ADP-Pi se une fuertemente a la actina, y la liberación de Pi del complejo hace que la cabeza
de la miosina se doble y el filamento de actina se mueva. El paso 6 indica que el ADP se libera y se reemplaza rápidamente por ATP, y el ciclo está listo para
repetirse. Omecamtiv mecarbil acelera la transición del estado débilmente ligado al estado fuertemente ligado. (reproducido ser per-
misión de Aronson D., et al.) [95].

concentraciones. Debido a estos resultados mixtos, se sospecha que
la OM puede no actuar exclusivamente sobre la β-miosina cardíaca
[105] pero que también abre los canales RyR2 provocando la liberación de
calcio del retículo sarcoplásmico. Esto podría explicar el elevado consumo
de oxígeno en las condiciones de referencia informado recientemente por
Bakkehaug.et al. [104]. Sin embargo, no se ha documentado que los
síntomas de angina observados a concentraciones elevadas de OM [105]
estén directamente relacionados con la activación conocida de los
receptores RyR2 por OM. En un estudio reciente, se demostró que la MO
activa los receptores de rianodina directamente en el músculo cardíaco,
pero no en el músculo esquelético, pero nuevamente, los niveles de
troponina aumentaron con dosis altas de OM [106]. Aunque la MO sigue
siendo prometedora, se necesitan más investigaciones para documentar
que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y
crónica y en presencia de fracción de eyección reducida. [107].
Actualmente, la OM se está evaluando en un gran ensayo de fase 3 en
pacientes con HF-rEF (GALACTIC-HF). Este ensayo comparará OM titulada a
50 mg por vía oral dos veces al día con placebo en pacientes de 18 a 85
años de edad con síntomas de clase II-IV de la New York Heart Association
(NYHA) y una FEVI del 35% o menos que ingresan por una exacerbación de
la insuficiencia cardíaca. , hospitalizado con una exacerbación previa de la
IC o ingresado urgentemente por IC en el último año. Los criterios de
valoración principales son la muerte cardiovascular o el reingreso por IC.
Si bien la OM tiene el potencial de satisfacer una necesidad clínica en gran
parte insatisfecha, se espera que los resultados del ensayo PIONEER-HF de
Novartis que evalúa sacubitril / valsartán en una población similar se
publiquen antes de GALACTIC-HF. Es importante señalar que los criterios
de valoración de estos ensayos difieren, ya que PIONEER-HF evalúa sólo
los niveles de pro-BNP N-terminal, así como las incidencias de
hiperpotasemia, hipotensión sintomática y angioedema.
Esto le dará una ventaja a la OM si puede mostrar una reducción de
la mortalidad cardiovascular y la rehospitalización [108, 109].
9.5. Istaroxima
Istaroxima inhibe la ATPasa de sodio / potasio (Na-K) y estimula
la isoforma 2a de la ATPasa de calcio (SERCA2a), lo que hace que el
retículo sarcoplásmico vuelva a captar calcio durante la diástole
ventricular. Esta combinación de inhibición de la fase AT de Na-K y
estimulación de SERCA2a aumenta el gasto cardíaco sin aumentar la
frecuencia cardíaca ni causar arritmias cardíacas. En pacientes con
insuficiencia cardíaca aguda, la istaoxima aumenta la PA sistólica y
reduce la presión de enclavamiento, la frecuencia cardíaca y el
volumen telediastólico del VI [110]. Actualmente, se están realizando
ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de Istaroxime en
pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y función del VI deprimida.
9.6. Péptidos natriuréticos
La nesiritida es un péptido natriurético cerebral humano
recombinante (BNP) que es un vasodilatador, aumenta la excreción de
sodio y suprime tanto el sistema renina-angiotensina-aldosterona como el
sistema nervioso simpático [111]. En un ensayo controlado y aleatorizado
en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva aguda, Nesiritide
mejoró la disnea y redujo la presión de enclavamiento, pero no transmitió
ningún beneficio en la mortalidad en comparación con el tratamiento
farmacológico vasoactivo estándar. En el ensayo ASCEND-HF más reciente
(estudio agudo de la eficacia clínica de la nesiritida en la insuficiencia
cardíaca descompensada), la nesiritida nuevamente no tuvo ningún efecto
sobre la mortalidad o la rehospitalización por insuficiencia cardíaca en 30
días [112]. Nesiritide debe usarse con
110 Revisiones actuales de cardiología, 2019, Vol. 15, No. 2
precaución en el shock cardiogénico debido a su propensión a
causar hipotensión.
10. FÁRMACOS ESPECÍFICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL
CHOQUE
10.1. Shock cardiogénico
En las dos últimas décadas, la tasa de supervivencia de los pacientes con shock cardiogénico después de un
infarto de miocardio agudo ha aumentado del 44% en 1995 [113] a más del 50% en 2005 [114], al 67% más
recientemente [115]. Gran parte de esa mejora se puede atribuir al uso más informado de inotrópicos,
vasopresores, vasodilatadores y una variedad de nuevos fármacos que están disponibles. Dado que la
vasodilatación grave resultante de la desensibilización de los receptores, la inflamación, la acidemia, la hipocalcemia
y la deficiencia relativa de vasopresina y corticosteroides está presente en la mayoría de los casos de choque
refractario [2, 9, 54], la prueba inmediata con líquidos debe ser la primera. paso en su terapia. Esto debe ir seguido
de la administración inicial de inótropos más débiles como dobutamina o epinefrina en dosis bajas, pero si no se
obtiene una respuesta satisfactoria, deben administrarse vasopresores más fuertes como la noradrenalina [116]
[117]. Las guías de la ACC / AHA para el tratamiento de la hipotensión que complica el infarto agudo de miocardio
recomiendan la dobutamina como agente inotrópico de primera línea si la presión arterial sistólica está entre 70 y
100 mm Hg en ausencia de signos y síntomas de shock. Sin embargo, guías más recientes recomiendan una
combinación de noradrenalina y dobutamina sobre dopamina para el shock cardiogénico [27, 46, 47]. El riesgo de
taquiarritmias durante la terapia inotrópica es menor con milrinona, intermedio con dobutamina o epinefrina, y
mayor con dopamina [54, 45]. Las guías de la ACC / AHA para el tratamiento de la hipotensión que complica el
infarto agudo de miocardio recomiendan la dobutamina como agente inotrópico de primera línea si la presión
arterial sistólica está entre 70 y 100 mm Hg en ausencia de signos y síntomas de shock. Sin embargo, guías más
recientes recomiendan una combinación de noradrenalina y dobutamina sobre dopamina para el shock
cardiogénico [27, 46, 47]. El riesgo de taquiarritmias durante la terapia inotrópica es menor con milrinona,
intermedio con dobutamina o epinefrina, y mayor con dopamina [54, 45]. Las guías de la ACC / AHA para el
tratamiento de la hipotensión que complica el infarto agudo de miocardio recomiendan la dobutamina como
agente inotrópico de primera línea si la presión arterial sistólica está entre 70 y 100 mm Hg en ausencia de signos y
síntomas de shock. Sin embargo, guías más recientes recomiendan una combinación de noradrenalina y
dobutamina sobre dopamina para el shock cardiogénico [27, 46, 47]. El riesgo de taquiarritmias durante la terapia
inotrópica es menor con milrinona, intermedio con dobutamina o epinefrina, y mayor con dopamina [54, 45].
La dobutamina también se recomienda para el shock
cardiogénico agudo con hipotensión y para el shock séptico con
disfunción miocárdica, así como en pacientes con insuficiencia renal
grave [3, 47]. Aunque la milrinona produce una mayor vasodilatación
y precarga cardíaca en estos pacientes, la dobutamina es preferible
porque provoca un mayor aumento de la contractilidad del miocardio
[118]. Sin embargo, dado que la milrinona reduce la RVP más que la
dobutamina, es preferible en pacientes con disfunción ventricular
derecha significativa. También es el inótropo de elección en pacientes
con IC crónica, especialmente en presencia de hipertensión
pulmonar, insuficiencia ventricular derecha o terapia con
bloqueadores beta [3, 119, 120]. La seguridad y eficacia de
levosimendán para el tratamiento del shock cardiogénico podría
potencialmente aclararse mediante un nuevo ensayo clínico
aleatorizado en pacientes con fracciones de eyección basales bajas
en las que el levosimendán se administra solo como bolos de dosis
grandes. Hasta que se aclare, el beneficio potencial del levosimendan
en el shock cardiogénico seguirá siendo controvertido.
10.2. Choque vasodilatador / distributivo
En el choque séptico, la noradrenalina es más eficaz que la terapia
combinada de dopamina y vasopresina con la adición de fenilefrina en
pacientes que no responden [35]. Varios estudios han demostrado que la
dopamina aumenta la mortalidad cuando se usa como vasopresor de
primera línea [121] . Sin embargo, la combinación de dopamina y
dobutamina en una dosis de 7.5 mcg / kg / min cada una mejora la
hemodinámica cardíaca al tiempo que limita los efectos secundarios
importantes mejor que cualquiera de los dos.
Kislitsina y col.
agente administrado a 15 mcg / kg / min [118]. La epinefrina es el
vasopresor de elección en el choque séptico refractario a dosis altas
de norepinefrina, especialmente cuando la FC es alta o el CO es bajo
[3, 24, 9]. Los ensayos aleatorizados han mostrado una mortalidad
similar con epinefrina o norepinefrina en pacientes con shock [33,
65]. La epinefrina es aproximadamente 100 veces más potente que la
dobutamina o la dopamina. El ensayo CATS que comparó
norepinefrina más dobutamina con epinefrina sola para pacientes
con shock séptico mostró tasas de mortalidad y eventos adversos
similares a los 90 días a pesar de más acidosis láctica en el grupo de
epinefrina [21, 27, 33, 52].
Con suerte, estos ensayos clínicos y otros confirmarán que
una serie de nuevos fármacos prometedores son capaces de
mejorar el estado actual de la terapia para todos los tipos de
shock.
CONCLUSIÓN
El shock a veces puede ser difícil de categorizar con precisión y, a
menudo, es difícil de tratar correctamente debido a sus diversas
etiologías y la multitud de opciones de tratamiento disponibles. Las
terapias que son óptimas para un tipo de choque pueden ser
perjudiciales en otro tipo, por lo que el reconocimiento del tipo de
choque es fundamental para el éxito de la terapia. Además, una
comprensión profunda de la fisiología de los diversos tipos de
choque y de la farmacología de la terapia de choque es esencial para
obtener resultados óptimos.
CONSENTIMIENTO PARA LA PUBLICACIÓN
No aplica.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses, económico o
de otro tipo.
AGRADECIMIENTOS
Ninguno declarado.
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