Biocáncer 1, 2004

GENÉTICA DEL CÁNCER

Pedro C. Lara Jiménez (1) , Domingo Navarro Bosch (2) y Marta Lloret Sáez Bravo (1)
(1)
Servcio de Oncología Radioterápica.
Hospital General de Gran Canaria “Dr. Negrín”
(2)
Laboratorio de Fisiología
Centro de Ciencias de la Salud
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria

Instituto Canario de Investigación del Cáncer (ICIC)

ÍNDICE:
1. RESUMEN

2. ONCOGENES
Proto-oncogenes y Oncogenes
Mecanismos de activación oncogénica
Tipos de oncogenes
Niveles de actuación de los oncogenes

3. GENES SUPRESORES
Gen del retinoblastoma
Gen P53
Genes de susceptibilidad de desarrollar cáncer de mama y ovario
Gen del tumor de Wilms
Poliposis colónica adenomatosa
Gen MCC
Gen DCC
Oncogenes asociados a neurofibromatosis

1. RESUMEN
A lo largo de la vida, las células pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la
exposición a agentes químicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayoría de esas alteraciones genéticas,
no tienen repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria
genética que conducen a la célula y a sus descendientes a una proliferación descontrolada.
El cáncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferación incontrolada de células con
anomalías en su material genético. Las células aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetúan las anomalías en su
descendencia. La carcinogénesis es un proceso complejo en el que se piensa que están implicados
numerosos genes. Existen determinados genes cuya expresión conduce en un momento dado,
generalmente a través de la síntesis enzimática, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya
expresión promueven la supervivencia y la prolilferación celular se denominan oncogenes, y aquellos
que la inhiben e inducen la apoptosis se les denomina genes supresores (figura 1). En la actualidad se
conocen decenas de genes diferentes, que están asociados a tipos tumorales específicos.
Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, sólo se han detectado en un 15-30% de los
tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes. De hecho
el 50% de los tumores muestran alteraciones de p53.
Como ya hemos visto en otro capítulo de esta obra, el ciclo celular está regulado por factores
externos que se unen a receptores celulares específicos, dando lugar a la "transducción de la señal",
mediante la cual se activan determinadas proteínas nucleares. Este proceso se lleva a cabo mediante
proteínas tirosina quinasas y ras. Las mutaciones que modifiquen la expresión de una o más de estas
proteínas, alterarán el ciclo celular favoreciendo la carcinogénesis.

BAX

DAÑO EN EL DNA

BCL2 P53

WAF1/CIP1
MDM-2

PCNA-DNA
Ciclina E CDK2
polimerasa δ

S
G1

KI67
M G2
APOPTOSIS

Figura 1. Relación de p53 con genes reguladores de apoptosis y proliferación celular.

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2. ONCOGENES
2.1 Proto-oncogenes y Oncogenes
Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el
crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son
imprescindibles para su regulación. En principio, el término proto-oncogén puede ser confuso, ya que
implica de forma errónea que estos genes existen con el único fín de expresar un fenotipo tumoral,
cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios
estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular,
convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que
favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.
La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología
molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el
virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el
carcinoma nasofaríngeo, entre otros.
Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión
de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. En cambio, en los genes supresores es
necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si
uno de los alelos permaneciera inalterado podría producir la proteína supresora normal). Este es el
motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los últimos oncogenes
recesivos.

2.2 Mecanismos de activación oncogénica

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

S Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado

es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una
alteración en la transcripción del DNA.

S Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una

secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.

S Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide,

es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas cirucunstancias una
de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de
expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos
más habitualmente implicados en la carcinogénesis.

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

S Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en
el genoma del huésped.

2.3 Tipos de oncogenes

S Retrovirales:
En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula
infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el
citoplasma. Se ha comprobado que la inserción del provirus, además, modifica
la expresión de la región del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un
proto-oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del
mismo, contribuyendo a la carcinogénesis.
El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo típico. Este virus posee cuatro
genes: gag (codifica antígenos específicos del grupo viral), pol (codifica una
polimerasa inversa), env (codifica glucoproteínas de la envuelta viral) y src
(tirosín-kinasa). Este último es el causante de la transformación oncogénica y
su mecanismo de acción es la activación de una proteínkinasa y la transmisión
de señales en la célula.
Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-1 asociado
al síndrome leucemia/linfoma de células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a
enfermedades proliferantes malignas de células T.

S Virus ADN:
Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar
de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también
estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el
Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV.
Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

• los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma

Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo,

• los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el

hepatocarcinoma

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 Genética del Cáncer

• los papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cervix ,

anorrectales, esófago y piel.

S Oncogenes detectados por transferencia génica:

Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el
ejemplo típico de activación oncogénica por mutación puntual. Están implicados
en la transducción de señales desde la membrana al núcleo. Relacionados con
el cáncer de colon y pulmón. En este último el K-ras es predictor del pronóstico
del tumor.
Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores
de crecimiento, y también hst y ks3 que son factores de crecimiento
fíbroblástico.

S Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas:

Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:

• Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma

Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que está presente en el 95% de los
pacientes con leucemia mieloide crónica. El protooncogén c-abl se
trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22,
banda q11.

• En el 75% de los linfomas Burkitt se produce también una

translocación que contiene el oncogén c-myc al locus de las cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra
posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras
lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el
cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la
disregulación de c-myc y el aumento de proliferación celular.

• Delecciones: la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes

tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce
delección de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms
(banda 13p, cromosoma 11).

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

S Factores de crecimiento
Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento
y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre
ellos están:

• factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) actúa como el

oncogén v-sis.

• receptor de un factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como v-erbB.

• receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms.

• receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los

oncogenes Neu, met, trk.

Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las señales
de replicación celular.

2.4 Niveles de actuación de los oncogenes

Los oncogenes codifican proteínas que van a actuar siguiendo el esquema de
funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulación de las rutas de
señalización de la proliferación celular. Esto es:

S Como factores de crecimiento:

En condiciones normales éstos se unen a receptores en la membrana celular
que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmáticas que transmiten y
amplifican un estímulo al interior de la célula. Un ejemplo es el protooncogén
c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b)
que es un potente agente mitogénico del tejido conectivo. Cuando c-sis está
mutado se convierte en el oncogén v-sis, induciendo una proliferación celular
incontrolada.

S Como receptores de factores de crecimiento:

Son receptores de membrana. Los más estudiados son los receptores con
actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el

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 Genética del Cáncer

c-erb B2. El receptor normal es una proteína transmembrana con un dominio

intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGF a
la porción exterior del receptor. Esta activación desencadena una serie de
reacciones que culminan en la mitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un
receptor que permanece activado sin que exista EGF, por lo que la célula es
estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.

S Como transductores citoplasmáticos de señales:

La transmisión de la señal en el interior de la célula hasta el núcleo, se realiza
mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan
proteínas, dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas),
defosforilaciones e hidrólisis de GTP. En esta cascada de reacciones van a
intervenir, por tanto, distintas quinasas así como enzimas que generarán
segundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas
dependientes de ciclinas o CDKs son proteínas capaces de fosforilar otras
proteínas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo la transmisión de la señal
al núcleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas
fases del ciclo y promueven también la progresión del ciclo celular. Niveles
elevados de ciclinas y/o sobreexpresión de CDKs se han podido demostrar en
numerosos tumores humanos. Diversas proteínas como las derivadas de
protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actúan como GTPasas
bloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas proteínas
(v-K-ras por ejemplo) se favorece el crecimiento celular de forma incontrolada
al permitirse la hidrólisis de GTP. Numerosos tipos tumorales humanos
presentan el gen ras alterado. Otras proteínas que amplifican la señal hacia el
núcleo son src y abl, cuyo oncogén activado estimula la proliferación celular
incontrolada.

S Como factores de transcripción:

Estos actúan sobre un segundo grupo de genes involucrados en la proliferación
celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y
c-jun. Algunos factores de transcripción son SRF, SIS y NF-kB, que están
inactivos en las células quiescentes y tras la activación mitógena se activan
uniéndose a c-fos, c-jun y c-myc. La proteína c-myc funciona como un factor
de transcripción que cuando está mutada (v-myc) se expresa sin control
induciendo una proliferación persistente.

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

3. GENES SUPRESORES
Ya hemos comentado que en la regulación de la proliferación celular intervienen genes que
estimulan el proceso, denominados protooncogenes, y genes que controlan el ciclo celular evitando el
crecimiento excesivo, a los que denominamos genes supresores.
Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce
una mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionantes,
favoreceriendo la aparición del proceso de carcinogénesis, al no existir un control de la proliferación
celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones
independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como
consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una proliferación descontrolada
que puede conducir a la formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo.
También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario
de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los
alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se necesita una mutación en el otro alelo, para que se
manifieste la enfermedad.
Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresión de los genes supresores son
similares a los descritos para los oncogenes.
Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los más conocidos tenemos p53,
retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

3.1 Gen del retinoblastoma

Fue el primer gen en el que se descubrió su relación con el cáncer. Este gen se
encuentra en el cromosoma 13 banda q14. Codifica una proteína nuclear, pRB, cuya función es la de
bloquear el ciclo celular ante una lesión del DNA. pRB se une al factor de transcripción E2F, impidiendo
la progresión del ciclo celular. La actividad de pRB es dependiente de fosforilación/defosforilación, de
manera que quinasas y ciclinas que activen su fosforilación van a inhibir su función, mientras que los que
inducen su defosforilación van a favorecer su acción de bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores
de la fosforilación de pRB están los complejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2.
Si se produce una mutación en el gen RB (por mutación puntual, por delección, por sustitución)
se favorecerá la proliferación incontrolada de la célula. No sólo la mutación provoca este efecto, sino que
en presencia de infección viral por HPV, éste produce una proteína, E7, que se une a la proteína del gen
RB bloqueando su unión a E2F, impidiendo también la detención del ciclo celular en casos de alteración
del DNA. De esta manera, la célula continuará proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado
(figura 2).

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 Genética del Cáncer

Lesión del DNA Lesión del DNA

+HPV

+
+ E7 E6

E6 p53
p53 E7 pRB E2F
pRB E2F

Inhibición Progresión de
crecimiento
crecimiento celular
celular
anómalo

Figura 2. Alteración en el funcionamiento de p53 y pRb mediado por las proteínas E6 y E7 del
HPV

La alteración de la función de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma,

osteosarcoma, tumores de vejiga, próstata, mama, microcítico de pulmón, cérvix y algunas leucemias.
El porcentaje es diferente según la localización tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en
los que está presente casi en el 100% de los casos (retinoblastomas y microcíticos) su papel es
primordial, mientras que en otros en los que sólo aparece en un 30% (mama, vejiga) la alteración de
la función de pRB es sólo parte del complejo proceso de carcinogénesis.

3.2 Gen P53

Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda
13, y codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del P53 en estado normal es la de regulación
del ciclo celular ante un daño del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma". Cuando
el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check
point) antes que se duplique el DNA e iniciar su reparación. P53 va a inducir la síntesis de proteínas
inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesión el ciclo
continúa, pero si no se repara se induce la apoptosis de la célula mediante la expresión de genes como
bax. La alteración de la proteína P53 produce inestabilidad genómica, siendo las células incapaces de
evitar la proliferación o activar la apoptosis, cuando está comprometida la integridad del ADN, de manera

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

que son capaces de acumular las mutaciones para completar la carcinogénesis (figura 3).
Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos
malignos. Son fundamentalmente mutaciones por sustitución, en las que se cambia un aminoácido. El
P53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmón
y el 40% de los carcinomas de mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con diseminación
y metástasis.

RADIACION IONIZANTE

DAÑO EN EL DNA

P53 GADD45

WAF1/CIP1

P21 P21

PCNA-DNA
Ciclina E CDK2
polimerasa δ

S
G1

KI67
M G2

Figura 3

La pérdida de función de P53 también puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por
inactivación de la proteína como en el carcinoma de cervix. En este último, los virus HPV 16 y 18
producen la proteína E6, que promueve la proteolisis de la proteína P53 con pérdida de la función de la
misma.
Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como
el síndrome de Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas,
tumores cerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una
herencia autosómica dominante. En este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo
que sólo requiere una mutación somática en el alelo restante para que aparezca un tumor.
Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia génica, ése es el P53. Al no
encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendría que introducir ese fragmento en las células

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 Genética del Cáncer

del organismo, para que pueda realizar su función como regulador negativo de la proliferación. Además
sirve como "dosímetro molecular" al observarse su mutación tras la actuación persistente de
carcinógenos.

3.3 Genes de susceptibilidad de desarrollar cáncer de mama y ovario

Entre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:

S BRCA-1:
se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales
que conllevan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de
ovario, sobre todo en relación con edad precoz (45%) y con historia familiar
(90% de los casos). No se detectan en cánceres de mama esporádicos. En los
varones aumenta ligeramente la incidencia de cáncer de próstata.

S BRCA-2:
localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los
cánceres de mama de aparición precoz. Su presencia, por tanto, confiere un
riesgo elevado de padecer cáncer de mama, aunque tiene menos relación con
el cáncer de ovario que la alteración de BRCA-1.

La inhibición de la expresión de dichos genes en líneas celulares sugiere su papel como genes
supresores de tumores.

3.4 Gen del tumor de Wilms

Este tumor pediátrico afecta a 1/10.000 niños. Existen dos tipos:

S WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalías genitourinarias. El gen

responsable se encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en
sus dos alelos.

S WT-2: presenta anomalías en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado

síndrome de Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los síntomas
previos.

Ambos genes se lesionan por delecciones.

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 Pedro Carlos Lara Jiménez

3.5 Poliposis Colónica Adenomatosa

Es una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen responsable es el APC, que
se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como delecciones, sustituciones de
aminoácidos y pérdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero sólo
produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cáncer de colon familiar.

3.6 Gen MCC (Mutated in Colon Cancer)

Es un gen que se encuentra también en el cromosoma 5q21. Se han observado
mutaciones en este gen en el cáncer de colon esporádico.

3.7 Gen DCC (Deleted in Colon Cancer)

Este gen se encuentra en la banda 18q21. La proteína que codifica el DCC tiene
propiedades de adhesión celular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesión y/o
invasión. En un 70% de los carcinomas colorrectales aparecen pérdidas alélicas en la banda 18q21,
asociándose en estos casos a una mayor tasa de metástasis y menor esperanza de vida. En estos casos
se emplea una quimioterapia más agresiva. Al tratarse de una delección del gen estos pacientes serían
candidatos a terapia génica incorporando la región de DNA que falta.

3.8 Oncogenes asociados a neurofibromatosis

En algunos casos el descubrimiento de genes relacionados con algún cáncer ha servido
para conocer el control normal del crecimiento celular. Un buen ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1
o Enfermedad de Von Recklinghausen.
Se pudo descubrir así un gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba producía un fenotipo
clínico de manchas café con leche, neurofibromas, nódulos de Lisch en el iris (hamartomas) y
predisposición para los neurofibrosarcomas, feocromocitoma y gliomas. La transmisión es autosómica
dominante. El gen responsable se denominó NF-1 y su proteína, la neurofibromina, es un regulador
negativo del proto-oncogén ras. La neurofibromina es una proteína activadora de la GTPasa que
normalmente actúa convirtiendo ras desde su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a
GDP). Cuando está alterada su función, se produce un crecimiento celular descontrolado, ya que ras
queda en posición de encendido (activa). La mutación que se ha observado en NF1, es una mutación
dominante acompañada de la pérdida del alelo que queda, similar a la observada en RB y algunos casos
de P53. Si se produce la mutación en ambos alelos del gen la célula comienza su crecimiento
descontrolado.
En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acústico, el gen responsable es el NF-2. Este gen
se localiza en el cromosoma 22, y parece estar relacionado con la unión de proteínas de membrana,

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 Genética del Cáncer

siendo su función oncosupresora. En el 50% de los casos su alteración se produce debido a la aparición
de nuevas mutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisión autosómica dominante, con un 95% de
probabilidad de desarrollar schwannomas bilaterales acústicos.

4. BIBLIOGRAFÍA:
1. Gómez Gómez L, González Barón M. Genes supresores de tumores, capítulo 6, pp 71-79. En Oncología Clínica,
fundamentos y patología general. Editado por González Barón M, Ordoñez A, Feliu J, Zamora P, Espinosa E y De Castro
J. 2ª edición. McGraw-Hill Interamericana de España. 1998.
2. Sáez de Castresana, González Barón M. Oncogenes, capítulo 5, pp 63-69. En Oncología Clínica, fundamentos y patología
general. Editado por González Barón M, Ordoñez A, Feliu J, Zamora P, Espinosa E y De Castro J. 2ª edición. McGraw-Hill
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Reports, 1994, 1: pp 677-693.

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