Gentica

UNIDAD 1. Introducción a la Genética Médica. Conceptos Básicos.
Criterios de desempeño:
1.1- Definir el concepto actual de genética identificando su objeto de estudio.
 La Genética Médica se ha convertido en una parte del campo más amplio de la medicina
genómica, que persigue la aplicación a gran escala del análisis del genoma humano (es
la suma de toda la información genética correspondiente a nuestra especie), incluyendo
el control de la expresión genética, la variación de los genes humanos y las interacciones
entre los genes y el ambiente, con objetivo de mejorar la asistencia médica.
 La genética médica incluye cualquier aplicación de la genética en la práctica médica.

Abarca los estudios de la herencia de las enfermedades familiares, la localización
específica de los genes de las enfermedades en los cromosomas, el análisis de los
mecanismos moleculares mediante los cuales los genes causan la enfermedad y el
diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades genéticas.
1.2- Analizar la evolución histórica de la genética y su clasificación: humana, animal,

vegetal y de microorganismos.
 Los antiguos griegos y hebreos, y después los eruditos medievales, describieron numerosos
fenómenos genéticos y propusieron diversas teorías para explicarlos.
 Gregor Mendel hizo avanzar significativamente la genética al llevar a cabo un conjunto de

experimentos, diseñados en organismos vivos (guisantes de jardín) y con esta información formuló
una serie de leyes fundamentales de la herencia, que todavía hoy constituyen los fundamentos de
la genética.
 Charles Darwin formuló sus teorías sobre la evolución y su primo Francis Galton desarrolló una
amplia serie de estudios en familias (centrado específicamente en gemelos).
 Las leyes de Mendel fueron redescubiertas en 1900, por tres científicos que trabajaban en tres
países distintos. Landstainer descubrió también el sistema de los grupos sanguíneos ABO. En 1902,
Archivald Garrod describió la alcaptonuria como el primer “error congénito del metabolismo” y en
1909, Johannsen acuñó el término gen para determinar la unidad elemental de la herencia.
 H.J. Muller demostró las consecuencias genéticas de la radiación ionizante en la mosca de la fruta.
Oswald Avery demostró en 1944 que los genes estaban constituidos por DNA.
1.3- Analizar la clasificación de la genética humana: genética médica, citogenética,

genética molecular, genética bioquímica, genética de poblaciones, medicina genómica.
 La Genética Médica se ha convertido en una parte del campo más amplio de la

medicina genómica, que persigue la aplicación a gran escala del análisis del genoma
humano (es la suma de toda la información genética correspondiente a nuestra especie),
incluyendo el control de la expresión genética, la variación de los genes humanos y las
interacciones entre los genes y el ambiente, con objetivo de mejorar la asistencia
médica.
 La Citogenética es el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia aplicado

a la práctica de la genética médica.
 La Genética Molecular se encarga del estudio estructural de los genes,
 La Genética Bioquímica se enfoca en la función génica,
 La Genética de Poblaciones investiga las características por grupos o razas.
 La Asesoría Genética establece el riesgo de recurrencia de alguna enfermedad.

 La Medicina Genómica se encarga del estudio del genoma su organización y sus
funciones.
1.4- Clasificar las enfermedades hereditarias en: genopatías, cromosomopatías, enfermedades

multifactoriales.
 Las GENOPATÍAS o defectos monogénicos están causadas por genes mutantes

individuales. Como la Fibrosis Quística, la Anemia de células falciformes y el Síndrome de
Marfan.
 Las CROMOSOPATÍAS tienen un exceso o un defecto de los genes contenidos en

cromosomas enteros o fragmentos cromosómicos.
Como el Síndrome de Down, como grupo afectan a 7 de cada 1000 nacidos vivos.
 La HERENCIA MULTIFACTORIAL es responsable de la mayor parte de enfermedades,

todas las cuales poseen una distribución genética. Como los las malformaciones
congénitas, la enfermedad de Hirschsprung, el labio y paladar hendidos, las cardiopatías
congénitas y enfermedades como Alzheimer, la diabetes y la hipertensión.
5.- Analizar el perfil de los padecimientos que son causa frecuente de referencia a la consulta
genética destacando la importancia del asesoramiento genético y de la detección temprana de
los desórdenes hereditarios.
 Las enfermedades genéticas suelen considerarse tan infrecuentes que la mayoría de los
profesionales de la salud rara vez se toparán con ellas. Además de su importante
contribución a la mortalidad infantil, las enfermedades genéticas son también
responsables de gran parte de los ingresos en los hospitales pediátricos. Otra forma de
valorar la importancia de este tipo de enfermedades es preguntarse qué proporción de
individuos en una población será diagnosticada de alteraciones genéticas, parece una
pregunta muy trivial pero no lo es ya que hay varios factores que pueden influir en la
respuesta. Teniendo en cuenta las fuentes de variabilidad, merece la pena destacar que
en entre el 3-7% de la población será diagnosticada de una enfermedad genética
identificable.
6.- Analizar la asesoría genética desde el punto de vista de la bioética.
 La asesoría genética es un tema muy delicado ya que a la hora de por ejemplo avisar a
unos padres sobre un producto que seguramente nacerá con un mal congénito, la
decisión de la interrupción del embarazo o de la continuación de éste no solo es cuestión
de los padres si no también de los valores morales, religiosos y éticos del médico.
UNIDAD 2. Aspectos citogenéticos de la herencia.
2.1.- Analizar los mecanismos que producen las aberraciones cromosómicas: el fenómeno de no
disyunción y anafase retardada y su importancia en la formación de alteraciones
cromosómicas, así como los mecanismos de alteraciones cromosómicas estructurales: anillos,
duplicaciones, deleciones, inversiones, translocaciones recíprocas y robertsonianas.
 La causa mas frecuente de aneuploidía es la ausencia de disyunción, es decir, la

incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante la meiosis. La
ausencia de disyunción puede producirse durante la meiosis I o durante la meiosis II. Un
error durante la meiosis I conducirá a que el gameto contenga ambos cromosomas
homólogos de un par cromosómico. Por el contrario, la no disyunción en la meiosis II
originará un gameto con dos copias de uno de los cromosomas homólogos. El anafase
retardado consiste en que uno de los cromosomas, durante el anafase, se retrasa en ir
hacia uno de los polos celulares, al terminarse la telofase se pierde.
 Las aberraciones estructurales pueden ser balanceadas o no balanceadas, en
dependencia de que se conserve o no todo el material genético.
 Las desbalanceadas son:
o NO DISYUNCIÓN.- Existe un fallo en la separación de uno de los pares de

cromosomas homólogos durante la anafase de la meiosis I materna. Ejemplos:
Síndrome Down o trisomía 21; síndrome de Patau o trisomía 13; síndrome de
Edwards o trisomía 18.
o ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del

cromosoma se produce una rotura que deja dos extremos “cohesivos” en la
porción central y que se une formando un anillo. Los dos fragmentos
cromosómicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma afectado es un
autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en anillo son a
menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un cromosoma
en anillo en una proporción de células. Las otras células del individuo son
habitualmente monosómicas, debido a la ausencia del cromosoma en anillo.
o DUPLICACIONES.- se pueden producir por entrecruzamiento desigual en la

meiosis y también entre los descendientes de portadores de translocaciones
recíprocas.
o DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un cromosoma y

se traduce en una monosomía para ese segmento del cromosoma. Una delección
muy grave es habitualmente incompatible con la supervivencia a término, en
general, cualquier delección que produzca la pérdida de más del 2% del genoma
haploide total tendrá un resultado fatal. Las delecciones ocurren a dos niveles: la
gran delección cromosómica (síndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido del gato,
que conlleva la pérdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y
5). Y las microdelecciones (síndrome de Prader-Willi y de Angelman).
 Balanceadas:
o INVERSIONES.- es una reconfiguración de dos roturas que afectan a un único

cromosoma, y en la que un segmento tiene una posición invertida. Si el segmento
invertido afecta al centrómero, se denomina inversión pericéntrica. Si sólo afecta
a un brazo del cromosoma, se conoce como inversión paracéntrica. Raramente
causan problemas en los portadores, a menos que uno de los puntos de rotura
haya alterado un gen importante. Existen inversiones que aunque no causen
ningún problema clínico en los portadores equilibrados, pueden producir un
desequilibrio cromosómico en la descendencia, con consecuencias clínicas
importantes. (HETEROMORFISMO: la inversión pericéntrica afecta al cromosoma
número 9, se produce una variante estructural habitual o polimorfismo sin
ninguna importancia funcional).
o TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético de un

cromosoma a otro se denomina translocación. Una translocación recíproca se
forma cuando se produce una rotura en cada uno de los dos cromosomas
intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados.
Implica la rotura de al menos dos cromosomas con intercambio de fragmentos.
Habitualmente el número de cromosomas se mantiene en 46. En general, las
translocaciones recíprocas son únicas de una familia en particular, aunque, por
razones que no se conocen, es relativamente habitual una translocación recíproca
equilibrada que afecta a los brazos largos de los cromosomas 11 y 22. La
incidencia global de la translocación recíproca en la población general es de 1 por
500.
o TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos

cromosomas acrocéntricos (números 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de sus
centrómeros con la posterior fusión de sus brazos largos (se denomina también
fusión céntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden sin importancia
clínica. El número total de cromosomas se reduce a 45, al no haber pérdida ni
ganancia de material genético se considera una reconfiguración funcionalmente
equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000. Los riesgos es síndrome de Down,
abortos espontáneos.
2.2.- Definir mosaico cromosómico estableciendo sus mecanismos de producción
 el mosaicismo puede definirse como la presencia en un individuo o en un tejido, de dos o más

líneas celulares que difieren en su constitución genética pero no derivan de un único cigoto, es
decir, no tienen el mismo origen genético. El mosaicismo cromosómico se produce habitualmente
por una no disyunción en una división mitótica embrionaria precoz, con persistencia de más de una
línea celular. Si, por ejemplo, las dos cromátidas del cromosoma número 21 no se separasen en la
segunda división mitótica en un cigoto humano, haría que el cigoto de cuatro células tuviera dos
células con 46 cromosomas, una célula con 47 cromosomas (trisomía 21) y una célula con 45
cromosomas (monosomía 21). La siguiente línea celular con 45 cromosomas probablemente no
sobreviviría, de forma que es de esperar que el embrión resultante muestre aproximadamente un
33% de mosaicismo para la trisomía 21. El mosaicismo es responsable del 1 al 2 % de todos los
casos clínicamente reconocidos de síndrome Down. El mosaicismo puede darse también a escala
molecular si una nueva mutación surge a escala en una división celular somática o de la línea
germinal precoz. La posibilidad de un mosaicismo de la línea germinal o gonadal es una
preocupación importante que surge al aconsejar a los padres de un niño que presente un trastorno,
como una distrofia muscular de Duchenne y se trate de un caso asilado.
2.3.- Determinar el objeto de estudio de la citogenética.
 La citogenética se refiere al estudio de los cromosomas y de la división celular.
2.4.- Analizar las indicaciones e interpretar los resultados de las técnicas para el estudio de los
cromosomas con énfasis en técnicas de citogenética convencional y molecular: Hibridación in
situ y sus variantes. Interpretar los resultados.
 BANDEO DE LOS CROMOSOMAS.-
o BANDEO G (GIEMSA).- método más usado, los cromosomas se tratan con tripsina, que
desnaturaliza su contenido proteíco, y se tiñen después con un colorante que se fija al DNA,
conocido como Giemsa, que da a cada cromosoma un patrón característico y reproducible
de bandas claras y oscuras.
o BANDEO Q (quinacrina).- proporciona un patrón de bandeo similar al obtenido con el

Giemsa y requiere el examen de los cromosomas con un microscopio de flourescencia
ultravioleta.
o BANDEO R (reverso).- los cromosomas se desnaturalizan por calor antes de teñirlos con
Giemsa, y muestran bandas claras y oscuras que son el inverso de las obtenidas utilizando
el bandeo G convencional.
o BANDEO C (heterocromatina centromérica).- si los cromosomas son pretratadas con

ácido seguido por álcali antes de bandeo G, los centrómeros y otras regiones
heterocromáticas que contienen secuencias de DNA altamente repetitivas se tiñen de forma
preferecial.
o BANDEO POR ALTA RESOLUCIÓN.- el bandeo de alta resolución de los cromosomas en

una etapa inicial de la mitosis, como la profase o la prometafase, aporta una mayor
sensibilidad, con hasta 800 bandas por conjunto haploide, pero técnicamente es mas
exigente. Conlleva en primer lugar la inhibición de la división celular con un agente como el
metotrexato o la timidina. Se añade ácido fólico o desoxicitidina al medio de cultivo y se
permite a las células que procedan en la mitosis. Se añade entonces la colchicina en un
intervalo específico de tiempo, cuando la mayor proporción de células estén en prometafase
y los cromosomas no estén completamente contraídos, dando un patrón de bandeo más
detallado.
o ANÁLISIS DEL CARIOTIPO.- la siguiente etapa en el análisis del cromosoma consiste, en

primer lugar, en contar el número de cromosomas presentes en un número especificado de
células, algunas veces denominado extensiones metafísicas, seguido por un análisis
cuidadoso del patrón de bandeo de cada cromosoma individual en células seleccionadas.
Habitualmente el recuento total de cromosomas se hace en 10 a 15 células, pero si se
sospecha mosaicismo hay que emprender el recuento de 30 o más células. El análisis
detallado del patrón de bandeo de los cromosomas individuales se realiza en ambos
miembros de cada pareja de homólogos en aproximadamente tres a cinco extensiones
metafísicas, que muestran un bandeo de alta calidad. El patrón de bandeo es específico de
cada cromosoma y puede mostrarse en forma de cariotipo estilizado ideal conocido como
ideograma. El citogenetista analiza cada pareja de cromosomas homólogos en un
microscopio o en una fotografía de la extensión metafísica. El cariotipo es presentado
formalmente o cariograma, muestra cada pareja de cromosomas en orden descendente,
según su tamaño.
o HIBRIDACIÓN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la citogenética con la tecnología

genética molecular. Se basa en la capacidad única de hibridar una porción de un DNA
monocatenario (una sonda) con su secuencia diana complementaria en un cromosoma
metafísico, un núcleo en la interfase o una fibra de cromatina extendida. En la hibridación in
situ por flourescencia (FISH), la sonda de DNA se marca con un flourocromo que, tras la
hibridación con la muestra del paciente, permite visualizar la región donde ha tenido lugar la
hibridación usando un microscopio de flourescencia. La FISH se usa ampliamente con fines
de diagnóstico clínico y pueden emplearse diferentes tipos de sondas.
o TIPOS DE SONDAS FISH.-
 SONDAS CENTROMÉRICAS.- consiste en secuencias de DNA repetitivas

encontradas en y alrededor del centrómero de un cromosoma específico. Fueron las
sondas originales usadas para el diagnóstico rápido de los síndromes habituales de
aneuplodía (trisomía 13, 18, 21), usando células en interfase que no se estaban
dividiendo obtenidas de una muestra de diagnóstico prenatal de las vellosidades
coriónicas.
 SONDAS DE SECUENCIA ÚNICA ESPECÍFICAS DE UN CROMOSOMA.- son

específicas de un locus en particular. Las sondas específicas de un locus para el
cromosoma 13q14 y la región crítica para el síndrome de Down en el cromosoma 21
(21q22.13-21q22.2) pueden usarse conjuntamente con las sondas centroméricas
para los cromosomas 18, X e Y para proporcionar un diagnóstico prenatal rápido de
algunas de las anomalías cromosómicas numéricas más habituales. Las sondas de
secuencia única son particularmente útiles para identificar las minúsculas delecciones
y duplicaciones submicroscópicas. Otra aplicación es la utilización de una sonda FISH
en interfase para identificar la sobreexpresión de HER2 en los tumores de mama con
objeto de detectar a los pacientes con posibilidades de beneficiarse del tratamiento
con herceptina.
 SONDAS TELOMÉRICAS.- Se ha desarrollado un juego completo de sondas

teloméricas para los 24 cromosomas (es decir, los autosomas 1-22 más el X y el Y).
Para su uso, se ha diseñado un método que permite el análisis simultáneo de la
región subtelomérica de cada cromosoma empleando una única extensión
microscópica por paciente. Es particularmente útil para identificar a las diminutas
anomalías “crípticas” subteloméricas. Como las delecciones y las translocaciones, en
una pequeña pero significativa proporción de niños con discapacidad intelectual
inexplicada.
 SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.- consiste en un coctel de

sondas obtenidas de diversas partes de un cromosoma particular. Cuando esta
mezcla de sondas se usa conjuntamente en una hibridación única, todo el
cromosoma relevante presenta fluorescencia (es decir, esta “pintado”). El pintado del
cromosoma es extremadamente útil para caracterizar las reconfiguraciones
complejas, como las translocaciones sutiles, y para identificar el origen del material
cromosómico adicional, como los pequeños marcadores o anillos supernumerarios.
La última tecnología, descrita como multiplex FISH (M-FISH) o cariotipado espectral
(SKY), usa depósitos de sondas de pintado de cromosomas humanos completos para
proporcionar un cariotipo humano multicolor, en el que cada pareja de cromosomas
homólogos puede identificarse a partir de su color único cuando se estudian
mediante análisis de imágenes basados en ordenadores. Estos métodos han
demostrado ser extremadamente útiles para detectar las sutiles reconfiguraciones
cromosómicas, como las delecciones y las translocaciones, y para identificar a los
pequeños marcadores supernumerarios y a los cromosomas en anillo.
 SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS PURIFICADOS CON EL

CITÓMETRO DE FLUJO.- Debido a su diferente tamaño y composición de DNA, los
cromosomas se unen a cantidades distintas de colorantes fluorescentes, algunos de
los cuales se fijan específicamente a las secuencias GC (“ricas en genes”) y otros a
secuencias AT (“pobres en genes”). Esta propiedad de la unión diferencial permite
que los cromosomas se separen mediante el proceso de citometría de flujo o
separación de las células activadas por fluorescencia (FACS, fluorescente activated
cell sorting). Esta técnica consiste en la tinción de los cromosomas en metafase con
un colorante fluorescente que se fije al DNA y la proyección de un chorro fino de
gotitas mediante un haz de rayos láser enfocado, que excita a los cromosomas hasta
que emiten fluorescencia. La intensidad de la fluorescencia se mide con un
fotomultiplicador, y los resultados se analizan con un ordenador que dibuja un
histograma de distribución del tamaño de los cromosomas. Es lo que se conoce como
cariotipo de flujo.
 HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA.- (CGH, comparative genomic

hybridation) se desarrolló originalmente para solucionar la dificultad de obtener
preparaciones metafísicas de buena calidad a partir de tumores sólidos. Esta técnica
permite la detección de regiones con pérdida de alelos y con amplificación de genes.
El DNA tumoral o de “test” se marca con un fluorocromo verde y el DNA normal de
control, con un fluorocromo rojo. Las dos muestras se mezclan y se hibridan
competitivamente con cromosomas metafísicos normales y se obtiene una imagen.
Si la muestra testada contiene más DNA de una región cromosómica particular que
la muestra de control, dicha región se identifica por un incremento de la ratio de
fluorescencia verde:rojo. De forma similar, una delección en la muestra se identifica
por una reducción en la ratio de flourescencia vede:rojo. La aplicación de la CGH se
ha ampliado con le objeto de incluir el análisis de células únicas para el diagnóstico
prenatal tras la amplificación de todo el genoma y proporcionar así material
suficiente para el análisis.
 CGH EN MICROMATRICES.- conlleva también también la hibridación del DNA del

paciente y del de referencia, pero los cromosomas metafísicos son reemplazados
como diana por grandes cantidades de secuencias de DNA unidas a los portas de
cristal. Las secuencias de DNA diana pueden ser clones mapeados (cromosoma
artificial de levadura (YAC), cromosoma artificial bacterian (BAC), cromosoma
artificial derivado de P1 (PAC) o un cósmido) u oligonucleótidos. Se depositan sobre
los portas del microscopio usndo un robot mecánico para crear una micromatriz, en
la que cada DNA diana tiene una localización única. Después de la hibridación y del
lavado para eliminar el DNA no fijado, se miden los valores relativos de
fluorescencia usando un programa informático. La aplicación de la CGH en
micromatrices se ha extendido desde la citogenética del cáncer hasta la detección de
cualquier tipo de ganancia o pérdida, incluyendo la detección de las delecciones
subteloméricas en pacientes con una discapacidad intelectual no explicada.
UNIDAD 3. Síndromes cromosómicos de los autosomas

1.- Clasificar la patología cromosómica en alteraciones numéricas y estructurales.
 ANOMALÍAS NUMÉRICAS.- consisten en la pérdida o la ganancia de uno o más cromosomas,

referida como aneuploidía, o la adición de uno o más complementos haploides, conocida como
poliploidía. La pérdida de un solo cromosoma produce una monosomía. La ganancia de uno o dos
cromosomas homológos se denomina trisomía y tetrasomía, respectivamente.
o TRISOMÍA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayoría de los casos del síndrome de

Down se deben a la presencia de un cromosoma 21 adicional (por ello también se le conoce
al sd. De Down como trisomía 21). Otras trisomías autosómicas compatibles con la
supervivencia a término son el síndrome de Patau (trisomía 13) y el síndrome de Edwards
(trisomía 18). La mayoría de las demás trisomías autosómicas producen la interrupción
precoz del embarazo, y la trisomía 16 es un hallazgo habitual en los abortos espontáneos
del primer trimestre. La presencia de un cromosoma sexual adicional (X o Y) tienen
únicamente efectos fenotípicos leves. La trisomía 21 esta causada habitualmente por un
fallo en la separación de uno de los pares de cromosomas homólogos durante la anafase de
la meiosis I materna. Este fallo de la separación del bivalente se denomina no disyunción.
Con menor frecuencia, la trisomía está causada por una no disyunción que se produce
durante la meiosis II, cuando la pareja de cromátides hermanas no pueden separarse. De
cualquiera de las formas, el gameto recibe dos cromosomas homólogos (disomía), y si hay
una fertilización posterior, se produce un embrión trisómico.
o MONOSOMÍA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosomía para un autosoma es casi

siempre incompatible con la supervivencia a largo plazo. La falta de contribución de un
cromosoma X o Y produce un cariotipo 45, X, que causa el trastorno conocido como
síndrome de Turner. Igual que en la trisomía, la monosomía puede producirse por la no
disyunción en la meiosis. Si un gameto recibe dos copias de un cromosoma homólogo
(disomía), el otro gameto hijo correspondiente no tendrá ninguna copia del mismo
cromosoma (nulosomía). La monosomía puede estar también causada por la pérdida de un
cromosoma cuando se mueve al polo de la célula durante la anafase, hecho conocido como
“retraso de la anafase”.
o POLIPLOIDÍA.- las células polipliodes contienen múltiplos del número haploide de

cromosomas, como 69 (triploidía) o 92 (tetraploidía). En los seres humanos la triploidía se
encuentra relativamente a menudo en el material formado en los abortos espontáneos, y la
supervivencia más allá de la mitad del embarazo es rara.
o La triploidía puede estar causada por un fallo en la maduración de la división meiótica en un

óvulo o en un espermatozoide que conduce, por ejemplo, a la retención de un cuerpo polar
o a la formación de un espermatozoide diploide. Alternativamente, se puede producir por la
fertilización de un óvulo por dos espermatozoides (dispermia). Cuando la triploidía resulta
de la presencia de un juego adicional de cromosomas paternos, la placenta presente
habitualmente un tamaño incrementado, lo que se conoce como cambios hidatidiformes. En
cambio, cuando la triploidía se produce por un juego adicional de cromosomas maternos, la
placenta es habitualmente pequeña. La triploidía ocasiona típicamente un aborto
espontáneo precoz. Las diferencias entre la triploidía debida a un juego adicional de
cromosomas paternos o de cromosomas maternos proporciona la evidencia de los efectos
“epigenéticos” y de “origen del progenitor” importantes en relación con el genoma humano.
 ANOMALÍAS ESTRUCTURALES.- las reconfiguraciones cromosómicas estructurales se producen

por rotura del cromosoma con reunificación posterior en una configuración diferente. Pueden ser
equilibradas o desequilibradas. En las reconfiguraciones equilibradas el complemento cromosómico
está completo, sin pérdidas ni ganancias del material genético. En consecuencia, las
reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepción de los casos raros en
los que uno de los puntos de rotura daña a un gen funcional importante. No obstante, los
portadores de reconfiguraciones equilibradas presentan a menudo el riesgo de generar niños con
un complemento cromosómico desequilibrado. Cuando una reconfiguración cromosómica está
desequilibrada, el complemento cromosómico contiene una cantidad incorrecta de material
cromosómico y los efectos clínicos son habitualmente graves.
 TIPOS DE ANOMALÍA CROMOSÓMICA.-
o NUMÉRICA.-
 Aneuploidía.-
 Monosomía
 Trisomía
 Tetrasomía
 Poliploidía.-
 Triploidía
 Tetraploidía
o ESTRUCTURAL.-
 Translocaciones.-
 Recíprocas
 Robertsonianas
 Delecciones
 Inserciones
 Inversiones.-
 Paracéntricas
 Pericéntricas
 Anillos
 Isocromosomas
o DIFERENTES LÍNEAS CELULARES (MIXOPLODÍA).-
 Mosaicismo
 Quimera
2.- Clasificar las alteraciones numéricas en euploidías y aneuploidías.
 EUPLOIDÍAS.- Euploidía es el estado celular en el cual la célula tiene uno o más juegos completos
de cromosomas (dotaciones monoploides (x)) de su especie; dependiendo de especies, se excluyen
los cromosomas sexuales. Los individuos con euploidía pueden presentar o no un número anormal
de cromosomas diferente al habitual. Por ejemplo, un humano, tiene 46 cromosomas, que es un
número múltiplo de 23, sus número de cromosomas monoploide (x) (que en el caso de los
humanos coincide con el número de cromosomas haploide (n); x = n = 23), por lo tanto es
euploide (2x = 2n = 46). Un humano hipotético anormal, pero con juegos enteros de cromosomas,
por ejemplo, 69, sería también euploide, en tanto que 69 sería múltiplo entero del número
monoploide (3x = 69). No se debe confundir con la aneuploidía, que, en contraposición a la
euploidía, se refiere a una alteración en la cantidad de uno de los tipos de cromosomas homólogos.
Puede Ser de dos tipos: monoploidía y poliploidía.
 ANEUPLOIDÍAS.- Es la pérdida o ganacia de uno o más cromosomas. Puede ser de tres tipos:
monosomía, trisomía y tetrasomía.
3.- Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados: translocaciones

recíprocas y robertsonianas, inversiones paracéntricas y pericéntricas e inserciones; y no
balanceados: deleciones, duplicaciones, isocromosomas, anillos, marcadores y dicéntricos.
REARREGLOS BALANCEADOS.-
 TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético de un cromosoma a

otro se denomina translocación. Una translocación recíproca se forma cuando se produce una
rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambiándose los segmentos para formar dos
nuevos cromosomas derivados. Implica la rotura de al menos dos cromosomas con intercambio de
fragmentos. Habitualmente el número de cromosomas se mantiene en 46. En general, las
translocaciones recíprocas son únicas de una familia en particular, aunque, por razones que no se
conocen, es relativamente habitual una translocación recíproca equilibrada que afecta a los brazos
largos de los cromosomas 11 y 22. La incidencia global de la translocación recíproca en la
población general es de 1 por 500.
 TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos cromosomas

acrocéntricos (números 13, 14, 15, 21 y 22) en o cerca de sus centrómeros con la posterior fusión
de sus brazos largos (se denomina también fusión céntrica). Los brazos cortos de cada cromosoma
se pierden sin importancia clínica. El número total de cromosomas se reduce a 45, al no haber
pérdida ni ganancia de material genético se considera una reconfiguración funcionalmente
equilibrada. La incidencia es de 1 por 1000. Los riesgos es síndrome de Down, abortos
espontáneos.
 INVERSIONES PARACÉNTRICAS.- Si sólo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como

inversión paracéntrica. Raramente causan problemas en los portadores, a menos que uno de los
puntos de rotura haya alterado un gen importante.
 INVERSIONES PERICÉNTRICAS.- es una reconfiguración de dos roturas que afectan a un único

cromosoma, y en la que un segmento tiene una posición invertida. Si el segmento invertido afecta
al centrómero, se denomina inversión pericéntrica.
 INSERCIONES.- la inserción se produce cuando se intercala un segmento de un cromosoma en

otro cromosoma. Si el material insertado se ha desplazado desde algún otro lugar en otro
cromosoma, entonces el cariotipo está equilibrado. De lo contrario, la inserción ocasiona un
complemento cromosómico desequilibrado.
REARREGLOS NO BALANCEADOS.-
 DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un cromosoma y se traduce en

una monosomía para ese segmento del cromosoma. Una delección muy grave es habitualmente
incompatible con la supervivencia a término, en general, cualquier delección que produzca la
pérdida de más del 2% del genoma haploide total tendrá un resultado fatal. Las delecciones
ocurren a dos niveles: la gran delección cromosómica (síndrome de Wolf-Hirschorn, del maullido
del gato, que conlleva la pérdida de material de los brazos cortos de los cromosomas 4 y 5). Y las
microdelecciones (síndrome de Prader-Willi y de Angelman).
 DUPLICACIONES.-
 ISOCROMOSOMAS.- un isocromosoma muestra la pérdida de un brazo con la duplicación de otro.

La explicación más probable para la formación de un isocromosoma es que el centrómero se haya
dividido transversalmente en lugar de longitudinalmente. El isocromosoma más habitualmente
encontrado es el formado por dos brazos largos del cromosoma X. Es el responsable de hasta el
15% de todos los casos del síndrome de Turner.
 ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del cromosoma se produce
una rotura que deja dos extremos “cohesivos” en la porción central y que se une formando un
anillo. Los dos fragmentos cromosómicos distales se pierden en formas que, si el cromosoma
afectado es un autosoma, los efectos son habitualmente graves. Los cromosomas en anillo son a
menudo inestables en la mitosis, por lo que es habitual encontrar un cromosoma en anillo en una
proporción de células. Las otras células del individuo son habitualmente monosómicas, debido a la
ausencia del cromosoma en anillo.
 MARCADORES.- polimorfismo de un grupo sanguíneo , bioquímico o del DNA que, si se demuestra

que está unido al locus de una enfermedad de interés, puede usar para el diagnóstico
presintomático.
 DICÉNTRICOS.- posee dos centrómeros.
4.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores de riesgo y aspectos
epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las cromosomopatías numéricas autosómicas más
frecuentes: síndrome de Down, síndrome de Edwards, síndrome de Patau.
 SÍNDROME DE DOWN (o trisomía 21).-
o Características clínicas.- en período neonatal hipotonía grave. En general los rasgos

faciales, con las hendiduras palpebrales inclinadas hacia arriba, las orejas pequeñas y
lengua sobresaliente. Línea palmar única en 50% de los casos. Cardiopatías congénitas en
40 a 45% de los casos (defectos del canal del canal auriculoventricular, lo del septo
ventricular y la persistencia del ducto arterioso).
o Base genética.- en los casos debidos a la trisomía 21, el cromosoma hereditario es de

origen materno (90%), debido a la no disyunción en la meiosis materna. La translocación
robertsoniana es responsable del 4% de los casos.
o Patrón hereditario.- anomalías cromosómicas numéricas.
 SÍNDROME DE EDWARDS (o trisomía 18) .-
o Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatías

congénitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna, siendo el
cromosoma adicional de origen materno. En menos del 10% es causado por mosaicismo o
reordenación desequilibrada.
o Base genética.- cromosoma adicional es de origen materno.
 SÍNDROME DE PATAU (o trisomía 13).-
o Características clínicas.- incidencia 1 de 5,000. baja tasa de supervivencia, cardiopatías

congénitas. La incidencia sube a medida que aumenta la edad materna. En los raros casos
de supervivencia a largo plazo presentan graves dificultades de aprendizaje.
o Base genética.- cromosoma adiconal es de origen materno. En 10% de los casos la causa es
mosaicismo, o la reordenación desequilibrada.
NOTA.- como se puede apreciar los síndromes de Edwards y Patau comparten muchas características, se
describieron por primera vez en 1960.
5.- Evaluar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores de riesgo y aspectos
epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las cromosomopatías estructurales autosómicas
más frecuentes: síndrome de Cri-du-Chat, síndrome de Wolf-Hirschhorn,
 SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT (o síndrome del maullido del gato).-
o Características clínicas.- el nombre de maullido del gato proviene de lloro característico de

los recién nacidos afectados, semejante a un maullido debido al insuficiente desarrollo de la
laringe; graves dificultades de aprendizaje, asociada a retraso físico. Incidencia 1 de
50,000.
o Base genética.- (5p-) delecciones de las porción terminal del cromosoma 5
o Patrón hereditario.- anomalía cromosómica estructural.
 SÍNDROME DE WOLF-HIRSCHHORN.-
o Características clínicas.- dificultades de aprendizaje, unidas a retraso en desarrollo físico;

incidencia 1 de 50,000.
o Base genética.- (4p-) delección de la porción terminal del cromosoma 4; poca correlación
entre el fenotipo y la pérdida precisa de material cromosómico.
o Patrón hereditario.- anomalía cromosómicas estructural
6.- Evaluar las características clínicas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos para
llegar al diagnóstico de los síndromes de genes contiguos: síndrome de Beckwith-Wiedemann,
síndrome de Prader-Willi, síndrome de di George.
 SÍNDROME DE BECKITH-WIEDEMANN.-
o Características clínicas.- En el cuadro clínico se observan niños afectados con aumento de

tamaño corporal en el momento de nacer, con la lengua también muy grande (macroglosia)
y a menudo una importante protrusión del ombligo. Algunos pacientes han presentado
fibrosis quística y baja estatura. La hipoglucemia grave es una complicación potencialmente
mortal, así como la aparición de tumores malignos en riñones, glándulas suprarrenales e
hígado.
o Base genética.- síndrome ocasionado por la disomía uniparental en una porción del
cromosoma 11(11p15), con el consiguiente exceso de genes aportados por el padre,
también es posible que sea por una pérdida de los genes aportados por la madre, o a ambas
posibilidades. También se encuentra afectado el Gen del factor de crecimiento de tipo
insulina 2.
o Patrón hereditario.-
 SÍNDROME DE PRADER-WILLI.-
o Características clínicas.- 1 de 20,000 nacimientos, estatura corta, obesidad,

hipogonadismo y dificultades de aprendizaje
o Base genética.- delección intersticial en la porción proximal de brazo largo del

cromosoma 15; también puede ser por una delección submicroscópica por
hibridación. Casi siempre obtenido del padre DISOMIA UNIPARENTAL
7.- Determinar el método de estudio de los síndromes cromosómicos autosómicos más
frecuentes: historia clínica, exámenes de laboratorio, gabinete y cariotipo, e interpretar los
resultados para establecer diagnóstico, opciones terapéuticas y pronóstico.
Estudios moleculares para la detección de mutaciones: Southern blot, PCR y secuenciación.
 Southern blot:
 Digestión de ADN mediante enzimas de restricción.
 Electroforesis de los fragmentos en gel de agarosa.
 Transferencia del ADN a una membrana de nailon o nitrocelulosa.
 Hibridación del ADN con una sonda marcada.
 Sirve para detectar inserciones, deleciones y reordenamientos.
 PCR:
 Se necesitan ADN, nucleótidos libres, 2 cebadores adyacentes a la secuencia a analizar y
una Taq polimerasa.
 Se calienta a 95º para desnaturalizar el ADN.
 Se anillan los cebadores a medida que se enfría a 35-65º.
 Se calienta a 70-75º y se lo expone a los nucleótidos y la Taq polimerasa para extender
la cadena desde el cebador.
 Secuenciación:
 Similar a la PCR, se introducen 4 ddNTP’s (A, C, T y G), uno en cada tubo diferente que
son los que aparecen en los telomeros.
 De esta forma se producen cadenas de diferente tamaño de acuerdo con la posición de
cada nucleótido.
 Se hace 4 corridas electroforeticas diferentes y se comparan las posiciones, concluyendo
con una “escalera” que se lee de abajo para arriba de acuerdo con el peso de los
fragmentos.
 Detecta inserciones, deleciones, mutaciones puntuales y reordenamientos.
Metodología indirecta (método de ligamiento): describe dos loci que se localizan lo bastante
próximos en un mismo cromosoma como para que su frecuencia de recombinación sea inferior al 50%.
*Cri du Chat: El trabajo terapéutico del niño con cri du chat puede empezar desde los 3 meses, siempre
que su estado de salud sea estable (muchos pequeños con esta condición son muy delicados en sus
primeras semanas de vida), y se realizará en dos vertientes: terapia física para lograr la mayor
independencia de movimientos posible, y de estimulación temprana para desarrollar sus aptitudes y
potencial intelectual, se debe abordar el retardo mental y se recomienda la asesoría para los padres.
*Sd de Down:La mejoría en los tratamientos de las enfermedades asociadas al SD ha aumentado la

esperanza de vida de estas personas, desde los 14 años hace unas décadas, hasta casi la normalidad (60
años, en países desarrollados) en la actualidad. A lo largo de los últimos 150 años se han postulado
diferentes tratamientos empíricos (hormona tiroidea, hormona del crecimiento, ácido glutámico,
dimetilsulfóxido, complejos vitamínicos y minerales, 5-hidroxitriptófano o piracetam) sin que ninguno haya
demostrado en estudios longitudinales a doble ciego que su administración provoque ningún efecto
positivo significativo en el desarrollo motor, social, intelectual o de expresión verbal de las personas con
SD. No existe hasta la fecha ningún tratamiento farmacológico eficaz para el SD, aunque los estudios
puestos en marcha con la secuenciación del genoma humano permiten augurar una posible vía de
actuación (enzimática o genética), eso sí, en un futuro todavía algo lejano.
*Sd de Edwards: No hay específico y tratamiento sabido para el síndrome de Edward. Los síntomas
causados por el síndrome de Edward son también manejables hasta un cierto grado
8.- Fundamentar el asesoramiento genético en anormalidades cromosómicas específicas de

estos síndromes.
 Las personas a las que puede resultarle útil incluyen: Aquellas que tienen o piensan que
podrían tener un trastorno hereditario o un defecto de nacimiento, mujeres que están
embarazadas o tienen pensado tener un hijo después de los 35 años de edad, las
parejas que ya han tenido un hijo con retraso mental, un trastorno hereditario o un
defecto de nacimiento.
 Cri du chat: Los padres de un niño con este síndrome deben buscar asesoría genética y
someterse a una prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno de ellos tiene una
reordenación del cromosoma 5.
Unidad No. 4. Anormalidades de los cromosomas sexuales.
4.1- Analizar las características estructurales y funcionales del cromosoma X.
Cromosoma sexual; los genes transportados en el cromosoma X se denominan ligados a X. El cromosoma

X mide más de 153 millones de pares de bases lo que representa un total del 5% de las ADN en células de
mujer y un 2,5% en las del hombre. Se cree que el cromosoma X contiene 1336 genes de los cuales 20
quedan por identificar. El cromosoma X tiene una baja proporción de genes si lo comparamos con otros
cromosomas. Esta compuesto por muchos segmentos de ADN repetitivo que no codifica para ninguna
proteína o su función no es conocida. Solo el 1,7% del cromosoma codifica para proteínas funcionales que
curiosamente son de baja longitud, si las comparamos con la media de longitud de un gen humano. El
cromosoma X es más grande y tiene mayor cantidad de regiones de eucromatina que su pareja, el
cromosoma Y. Se suele aceptar que el cromosoma X procede de una derivación de algún cromosoma
autosómico.
4.2- Analizar las características de la inactivación del cromosoma X y la hipótesis de Lyon.
 La Teoría de la Inactivación señala que en las células somáticas de las mujeres normales
(pero no de los hombres normales) se inactiva un cromosoma X, lo que equilibra la
expresión de los genes ligados al X en los dos sexos.
 de la mayor parte de los genes ligados a X en el cromosoma X inactivo.
 Selección aleatoria de uno de los cromosomas X en las células de la mujer.
 X inactivo:
 Heterocromático (corpúsculo de Barr)
 Duplicación tardía en la fase S
 Expresa el RNA de XIST
 Asociado a modificaciones en la histona macroH2A en la cromatida.
 La Hipótesis de Lyon menciona que el cromosoma X inactivo se identifica citológicamente

por la presencia de una masa de heterocromatina denominada corpúsculo de Barr.
4.3- Analizar los genes que se escapan a la inactivación.
 Aunque la inactivación del cromosoma X es claramente un fenómeno cromosómico, no

todos los genes del X están sujetos a inactivación.
 Al menos 15% de los genes escapa a la inactivación y se expresa tanto en el cromosoma

X activo como en el inactivo.
 Además otro 10% muestra una inactivación X variable; es decir, escapa a la inactivación
en algunos individuos de sexo femenino, pero no en todos.
 Muchos genes escapan a la inactivación en Xp distal, llegando a ser casi un 50%.

4.4- Analizar las características estructurales y funcionales del cromosoma Y.
 es más pequeño que el cromosoma X, cromosoma sexual.
 es uno de los cromosomas sexuales (gonosomas o heterocromosomas) de los animales

heterogaméticos, sólo presente en los individuos machos. es un elemento acrocéntrico pequeño,
que en su mayor parte no se recombina durante la meiosis. Sólo se produce recombinación con el
cromosoma X en dos pequeñas regiones pseudoautosómicas denominadas PAR1 y PAR2 [3]. Por
otro lado, dado que en él se localizan secuencias polimórficas, éstas serán cedidas de padres a
hijos varones en forma obligada. Sólo representa el 2% del complemento cromosómico. Los
polimorfismos presentes en este cromosoma proveen de una herramienta adicional en las
metodologías de la identificación humana. En particular, los microsatélites hipervariables han
contribuído en gran medida en este campo debido al gran número de tales marcadores disponibles,
los que han sido ya validados en el ámbito forense internacional.
4.5- Diferenciar las características clínicas, variedades citogenéticas, factores de riesgo y

aspectos epidemiológicos de las cromosomopatías numéricas y estructurales gonosómicas mas
frecuentes: síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, síndrome de Polisomía X y síndrome
de Polisomía Y.
 SÍNDROME DE TURNER (45,X).-
o Características clínicas.- 1 de 5,000 a 1 de 10,000; hidropesía (edema generalizado) hasta

hinchazón en la nuca (pliegue en la nuca); implantación baja de pelo en la nuca, aumento
del ángulo del codo, cuartos metacarpos cortos, pezones muy apartados, coartación de la
aorta. Inteligencia normal, baja estatura, insuficiencia ovárica.
o Base genética.- el hallazgo más frecuente es el 45,X que a veces se denomina 45, XO. En
80% de los casos surge por la pérdida de un cromosoma sexual (X o Y) durante la meiosis
paterna. En algunos casos hay mosaicismo cromosómico.
 SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY).-
o Características clínicas.- 1 de 1,000 varones nacidos vivos. Torpeza, ligeras dificultades de

aprendizaje, comportamiento egocéntrico; los adultos ligeramente más altos que la media y
piernas largas, moderara ginecomastia, son infértiles (por azoospermia), testículos
pequeños y blandos. Incidencia alta de úlceras de los miembros inferiores, osteoporosis y
carcinoma de mama.
o Base genética.- cromosoma X adicional, misma probabilidad de que el cromosoma extra

provenga del padre que de la madre. Los casos que se asocian con la madre es por la edad
avanzada de esta. Una pequeña proporción presentan mosaicismo.
o NOTA.- En raras ocasiones se han encontrado varones con más de dos cromosomas X,
como 48,XXXY O 49 XXXXY. Esos individuos suelen tener un grave retraso mental y
comparten los rasgos físicos de los varones con Klinefelter, pero con características más
marcadas.
 SÍNDROME DE POLISOMÍA X (MUJERES XXX).-
o Características clínicas.- no suelen presentar anomalías físicas, pero sí una ligera reducción
de 10 a 20 puntos en la capacidad intelectual y a veces presentan comportamiento bastante
rebelde. Suelen presentar fertilidad normal y dan a luz hijos con cariotipos normales.
Presentan una alta incidencia de dificultad de aprendizaje, cuya intensidad se correlaciona
de forma directa con el número de cromosomas X presentes.
o Base genética.- el cromosoma X adicional es de origen materno y suele originarse por un
error de la meiosis I.
 SÍNDROME DE POLISOMÍA Y.-
o Características clínicas.- 1 de 1,000. dificultad de aprendizaje, conducta antisocial delictiva,

la mayoría de los hombres 47,XYY no presentan ni dificultades de aprendizaje ni un historial
delictivo, aunque si inmadurez emocional y comportamiento impulsivo. La fertilidad es
normal. Aspecto físico normal y estatura superior a la promedio. La inteligencia presenta
una afectación ligera.
o Base genética.- el cromosoma Y adicional se origina de la no disyunción durante la meiosis

II paterna, o debido a algún episodio ocurrido tras la formación del cigoto.
Unidad No. 5. Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana I. Herencia autosómica

dominante.
5.1.- Definir alelo, heterocigoto, doble heterocigoto, homocigoto, autosómico, dominante,

codominante.
 El ALELO es una de las variantes alternativas normales de un gen.
 El HETEROCIGOTO es un individuo o genotipo con dos alelos diferentes en un locus determinado

de un par de cromosomas homólogos.
 El DOBLE HETEROCIGOTO es un individuo heterocigoto con dos locus diferentes.
 El HOMOCIGOTO es un individuo con alelos idénticos en un locus determinado de un par de

cromosomas.
 AUTOSÓMICO es lo relativo a cualquier cromosoma nuclear a excepción de los sexuales. Una

enfermedad causa por una mutación en un gen o par de genes autosómicos muestra una herencia
autosómica.
 Se dice que un rasgo es DOMINANTE si es expresado fenotípicamente por los heterocigotos

(DOMINANTE PURO, SEMIDOMINANTE E INCOMPLETAMENTE DOMINANTE )
 CODOMINANTE es si ambos alelos de un par se expresan en un estado heterocigoto, entonces los

dos alelos (y los rasgos determinados por ellos) son codominantes
5.2.- Analizar las características de la herencia autosómica dominante.
 un rasgo autosómico dominante es el que se manifiesta en estado heterocigótico, es decir,

en una persona que posee tanto un alelo anómalo o mutante como un alelo normal.
5.3.- Diferenciar los factores que modifican la expresión genética: mutación de novo, expresión
variable, pleiotropismo, penetrancia, anticipación, heterogeneidad alélica y heterogeneidad
genética o de locus.
 La MUTACIÓN DE NOVO es cualquier cambio permanente heredable en la secuencia del DNA

genómico.(secuencia de nucleótidos o en la disposición del DNA)
 La EXPRESIÓN VARIABLE.- las características clínicas en los trastornos autosómicos dominantes

pueden mostrar una sorprendente variación de una persona a otra, incluso en la misma familia.
 PLEIOTROPISMO.- Un único gen puede dar lugar a dos o más efectos aparentemente no
relacionados.
 PENETRANCIA.- (“saltarse una generación”) es posible que algunos individuos heterocigóticos para
las mutaciones génicas que dan lugar a ciertos trastornos autosómicos dominantes no presenten
características clínicas anómalas, representando así la penetrancia reducida. Se cree que la
penetrancia reducida es el resultado de los efectos modificadores de otros genes, así como la
interacción del gen con los factores ambientales. Un individuo que muestra características de un
trastorno a pesar de ser heterocigoto para la mutación de un gen particular, se dice que presenta
no penetrancia.
 ANTICIPACIÓN.- en algunos rasgos o trastornos autosómicos dominantes, como la distrofia

miotónica, la aparición de la enfermedad se produce a una edad más joven en los descendientes
que en los padres, o la enfermedad aparece con una gravedad creciente en las generaciones
sucesivas.
 HETEROGENEIDAD ALÉLICA.- o heterogeneidad mutacional. Hay individuos que tienen dos

mutaciones diferentes en el mismo locus; se conocen como heterocigotos compuestos y
constituyen lo que se denomina heterogeneidad mutacional o alélicas. La mayoría de los individuos
afectados con un trastorno autosómico recesivo son probablemente heterocigotos compuestos más
que homocigotos reales, a menos que sus padres estuvieran relacionados, en cuyo caso es
probable que fueran homocigóticos para la misma mutación por descendencia, habiendo heredado
dicha mutación de un antepasado común
 HETEROGENEIDAD GENÉTICA O DE LOCUS.- un trastorno heredado de la misma manera puede

deberse a mutaciones en más de un gen, o lo que se conoce como heterogeneidad de locus.
5.4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregación de

gametos con las diferentes posibilidades de presentación para los genes autosómicos
dominantes
a a A a a a A a A A
A Aa Aa A AA Aa A Aa Aa A AA Aa A AA AA
a aa aa a Aa aa A Aa Aa A AA Aa A AA AA
5.5.- Analizar el concepto de codominancia con los ejemplos de grupos sanguíneos.
 Es el término usado para indicar la expresión de dos rasgos alélicas en un estado heterocigótico. En
las personas del grupo sanguíneo AB se puede demostrar antígenos de los grupos sanguíneos A y B
en los eritrocitos, de forma que los grupos sanguíneos A y B son, por lo tanto, codominantes.
5.6.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos

epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades autosómicas dominantes más
representativas: Acondroplasia, Osteogénesis imperfecta, síndrome de Marfán, síndrome de
Ehlers Danlos, Neurofibromatosis, Charcot Marie Tooth, Hipercolesterolemia familiar.
 ACONDROPLASIA.-
o Características clínicas.- 1 de 15,000 a 1 de 40,000 nacidos vivos. Anomalías en la

osificación de los cartílagos, cabeza normal o más grande de los normal, brazos y piernas
cortos (especialmente muslos y parte proximal de los brazos), tronco normal y marcha
bamboleante. Limitación en la extensión del codo, manos en tridente, piernas arqueadas
(genum varum), gibosidad toracolumbar en la infancia, protuberancia frontal, hipoplasia de
la mitad de la cara.
o Base genética.- gen FGFR3

o Patrón hereditario.- autosómica dominante
 OSTEOGENÉSIS IMPERFECTA.-
o Características clínicas.- enfermedad de los huesos frágiles
o Base genética.- puede explicarse por un mosaicismo somático y/o de la línea germinal en
unos de los padres.
 SÍNDROME DE MARFAN.-
o Características clínicas.- se usa criterios de Gent para diagnóstico. Individuos altos en

relación con la familia no afectada, articulaciones elásticas, la razón entre la envergadura y
la estatura es superior a 1.05, la razón entre el segmento superior del cuerpo y el inferior
está disminuida, y se presenta deformidad del tórax y escoliosis. Ectopia lenticular
(subluxación del cristalino), dilatación de la aorta ascedente.
o Base genética.- trastorno del tejido conectivo por defecto de la fibrilina de tipo 1,
glicoproteína codificada por el gen FBN1 en 15q21.
 SÍNDROME DE EHLERS DANLOS.-
o Características clínicas.- hiperlaxitud, cicatrices anormales, pseudotumores, rotura de

órganos, periodontitis. Aposición del pulgar al antebrazo, hiperextensión de los dedos y de
la muñeca de tal manera que los dedos quedarán paralelos al antebrazo; hiperextensión del
codo de mas de 10 grados; hiperextensión de la rodilla de mas de 10 grados; excesiva
dorsiflexión y eversión del pie.
o Base genética.- heterogeneicidad genética.
o Patrón hereditario.- autosómica dominante.
 NEUROFIBROMATOSIS.-
o Características clínicas.- uno de los trastornos genéticos más frecuentes en los seres
humanos, existen dos tipos NF1 y NF2 ambas pueden incluirse en los síndromes de canceres
familiares, uno de los signos mas característicos son pequeñas lesiones pigmentadas
conocidas como manchas café con leche y pequeñas tumoraciones carnosas denominadas
neurofibromas. Las manchas café con leche surgen en la primera infancia y siguen
creciendo en número y tamaño hasta la pubertad. Se requieren mínimo 6 manchas de al
menos 5 mm de diámetro para respaldar el diagnóstico en la infancia, así como la presencia
de pecas axilares e inguinales. Los neurofibromas son tumores benignos que surgen en la
piel. Suelen presentarse al final de la infancia y durante la vida adulta, y se hacen más
numerosos con la edad. Macrocefalia relativa y nódulos de Lisch (pequeñas hartotas
pigmentados inofensivos situados en el iris); ligero retraso en el desarrollo que se
caracteriza por un trastorno del aprendizaje no verbal. Un pequeño número de pacientes
desarrollan alguna de las complicaciones mayores, como epilepsia, tumores del sistema
nervioso central o escoliosis.
o Base genética.- la expresión es muy variable, variedad de gravedad entre los miembros de
una misma familia afectada, gen número 17 portador.
 CHARCOT MARIE TOOTH.-

o Características clínicas.- también llamada atrofia muscular peronea. Debilidad y atrofia en
los músculos distales de la pierna (peroneos, tibial anterior, gemelos), pie arqueado, pie
plano, marcha en steppage, pérdida de sensibilidad, manos también afectadas.
o Base genética.- se han identificado tres genes (en los cromosomas 1, 17 y X). todos afectan
la mielina, y el tipo del cromosoma X afectan al nervio en sí.
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR.-
o Características clínicas.- las personas con hipercolesterolemia familiar tienen valores de

colesterol elevados con un riesgo significativo de desarrollar coronariopatías. Pueden
presentarse en infancia o adolescencia xantomas.
o Base genética.- cromosoma 4
7.- Fundamentar el asesoramiento genético de este tipo de patologías.
Cuando uno o mas hijos han nacido con una enfermedad genética, a los padres se les determina el riesgo
de recurrencia, que establece la probabilidad de que los siguientes hijos también presenten la
enfermedad. Si los padres todavía no han tenido hijos, pero se sabe que tiene riesgo de tener un hijo con
una enfermedad genética, se les puede determinar el riesgo de incidencia. Cuando un progenitor esta
afectado por una enfermedad autosómica dominante y el otro es normal, los riesgos de incidencia y de
recurrencia para cada hijo son de ½.
Unidad No. 6. Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana II.
1.- Definir recesivo, portador, doble heterocigoto, heterocigoto compuesto.
 RECESIVO.- rasgo expresado en individuos que son homocigóticos para un alelo particular, pero
no en los que son heterocigóticos.
 PORTADOR.- persona heterocigótica para un gen recesivo: hombre o mujer para los genes
autosómicos o una mujer para los genes ligados al cromosomas X.
 DOBLE HETEROCIGOTO.- individuo que es heterocigoto en dos loci diferentes.
 HETEROCIGOTO COMPUESTO.- individuo afectado con un trastorno autosómico recesivo que

tiene dos mutaciones diferentes en genes homólogos.
 HETEROCIGOTO = PORTADOR
2.- Analizar las características de la herencia autosómica recesiva.
 Los rasgos y los trastornos recesivos se manifiestan únicamente cuando el alelo mutante está
presente en dosis doble, es decir, en una homocigosidad.
 El árbol genealógico para los rasgos recesivos difiere notablemente del observado en los rasgos
autosómicos dominantes.
 Un rasgo o un trastorno recesivo o puede rastrearse a través de la familia, ya que todos los
individuos afectados en una familia pertenecen habitualmente en una sola hermandad (es decir,
hermanos y hermanas).
 Algunas veces a la hermandad se le denomina trasmisión “horizontal”.

 Los individuos heterocigóticos para tales alelos mutantes no muestran características del trastorno
y están perfectamente sanos; se les describe como “portadores”.
3.- Analizar los factores que modifican la expresión genética: heterogeneidad alélica,
heterogeneidad genética o de locus y genes modificadores.
 HETEROGENEIDAD ALÉLICA.- o heterogeneidad mutacional, en la mayoría de los trastornos

monogénicas (p. ej. La beta- talasemia) se ha identificado como responsable a una gran cantidad
de mutaciones diferentes. Hay individuos que tienen dos mutaciones diferentes en el mismo locus;
se conocen como heterocigotos compuestos y constituyen lo que se denomina heterogeneidad
mutacional o alélica. La mayoría de los individuos afectados con un trastorno autosómico recesivo
son probablemente heterocigotos compuestos más que homocigoto reales, a menos que sus padres
estuvieran relacionados, en cuyo caso es probable que fueran homocigóticos para la misma
mutación por descendencia, habiendo heredado dicha mutación de un antepasado común.
 HETEROGENEIDAD GENÉTICA O DE LOCUS.- es un trastorno heredado de la misma manera

puede deberse a mutaciones en más de un gen. Por ejemplo, se admite que la alteración/sordera
auditiva neurosensorial presenta con mayor frecuencia una herencia autosómica recesiva. Las
personas sordas, debido a su escolarización y participación en la comunidad de sordos, a menudo
deciden tener hijos con otra persona sorda. Cabría esperar que si dos personas sordas fueran
homocigóticas para el mismo gen recesivo, todos los hijos estarían afectados de forma similar. Se
han descrito familias en que todos los hijos nacidos de padres sordos debidos a genes autosómicos
recesivos han tenido una audición normal, y son lo que se conoce como heterocigotos dobles. La
explicación para este hecho debe ser que los padres eran homocigóticos para alelos mutantes en
loci diferente, es decir, que un número de genes diferentes pueden ocasionar una sordera
neurosensorial autosómica recesiva. De hecho, en los últimos años se ha demostrado que hay
otros 20 genes y 15 loci implicados. Los trastornos con el mismo fenotipo debidos a diferentes loci
genéticos se denominan genocopias, mientras que cuando el mismo fenotipo es el resultado de
causas ambientales se como fenocopia.
 GENES MODIFICADORES.- genes que alteran o influyen en la expresión o función de otro gen,
como la supresión o reducción de la función normal del gen modificado.
4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregación de

gametos con las diferentes posibilidades de presentación para los genes autosómicos
recesivos.
A a
A AA Aa
a Aa aa
A A
A AA AA
a Aa Aa
A A
a Aa Aa
a Aa Aa
5.- Evaluar las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos
para llegar al diagnóstico de las enfermedades autosómicas recesivas más representativas:
Albinismo óculo-cutáneo, fibrosis quística, ictiosis laminar, sorderas neurosensoriales,
epidermolisis bulosas, Tay Sachs.
FIBROSIS QUÍTICA.-
o Características clínicas.- Los órganos afectados con más frecuencia es el pulmón y el

páncreas. La enfermedad pulmonar crónica ocasionada por las infecciones recurrentes
termina por producir cambios fibróticos en los pulmones e insuficiencia cardiaca secundaria,
conocida como cor pulmonale. Cuando aparece esta complicación, la única esperanza de
supervivencia a largo plazo radica en un transplante pulmonar exitoso. La función
pancreática esta dañada en un 85% de los pacientes con FQ, que poseen una secreción
enzimática disminuida debido al bloqueo de los ductos pancreáticos por las espesas
secreciones. Esto lleva a malabsorción, con aumento del contenido de grasa de las heces.
Esta complicación de la enfermedad responde bien al tratamiento con suplementos de
enzimas pancreáticas. Otros problemas que podemos encontrar son pólipos nasales,
prolapso rectal, cirrosis y diabetes mellitus. 10% de los neonatales presentan íleo meconial
(obstrucción del intestino delgado debido al meconio espeso). Casi todos los varones son
estériles por la ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes. Existe un reducido
número de varones con una forma leve de FQ donde el único problema significativo es la
ausencia congénita de los conductos deferentes. Otras presentaciones raras de la FQ
incluyen la pancreatitis crónica, las bronquiectasias difusas y la aspergilosis alérgica
broncopulmonar.
o Base genética.- múltiples loci, una elevada tasa de mutación, la deriva meiótica y la ventaja
heterocigótica. El locus de la FQ está ubicado en el cromosoma 7q31
o Patrón hereditario.- autosómica recesiva.
 ICTIOSIS LAMINAR.-
o Características clínicas.- en recién nacidos (y permanece hasta la vejez), la piel tiene

apariencia escamosa y la capas de ésta se desprenden o mudan. Las lesiones son
generalmente en el tronco pero también se puede manifestar en las extremidades. 1 de
200,000
o Base genética.- enfermedad de bases bioquímicas, por alteración de 5 cromosomas

diferentes (2, 3, 14, 17, 19)
 SORDERAS NUEROSENSORIALES.-
o Características clínicas.- disminución o pérdida de la audición por daño al nervio auditivo en

el oído interno.
o Base genética.- 20 genes y 15 loci implicados
 EPIDERMOLISIS BULOSAS.-
o Características clínicas.- aparición de ampollas y heridas de manera espontánea, pueden

estar en cualquier parte del cuerpo y en mucosa orgánica. La piel de los afectados es débil,
frágil, sensible, vulnerable. Los niños afectados son llamados “niños con piel de mariposa”.
o Base genética.- afecta cromosomas de proteínas de la epidermis y la dermis.

Unidad No. 7. Enfermedades genéticas de transmisión mendeliana III. Trastornos ligados a los
cromosomas sexuales.
7.1.- Definir hemocigoto, portadora obligada, portadora probable y portadora posible.
 HEMOCIGOTO.- genotipo de un varón en relación con un rasgo ligado al cromosoma X, dado que
los hombres sólo tienen un conjunto de genes ligados al cromosoma X.
 PORTADORA OBLIGADA.- Madre de un afectado, y con probabilidad de tener otro hijo afectado.
 PORTADORA PROBABLE.- hija de una portadora obligada.
 PORTADORA POSIBLE.- madre o hermana de un caso aislado.
7.2.- Analizar las características de la herencia dominante ligada al X, recesivo ligada al X y

ligada al Y (herencia holándrica).
 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X.- aunque no es habitual, hay trastornos que se

manifiestan en la mujer heterocigótica tanto como en el hombre que tienen el alelo mutante en su
único cromosoma X. Es lo que se conoce como herencia dominante ligada al cromosoma X. La
herencia dominante ligada al cromosoma X recuerda superficialmente a los del rasgo dominante
autosómico porque tanto las hijas como los hijos de una mujer afectada tienen una probabilidad de
1 de cada 2 (50%) de verse afectados. Sin embargo, hay una diferencia importante. El hombre
afectado con un rasgo dominante ligado al cromosoma X transmite dicho rasgo a todas las sus
hijas pero a ninguno de sus hijos. Por tanto, en las familias con un trastorno dominante ligado al
cromosoma X hay un exceso de mujeres afectadas y no se produce una transmisión directa
hombre-hombre. Un ejemplo de un rasgo dominante ligado al cromosoma X es el raquitismo
resistente a la vitamina D. El raquitismo puede deberse a un déficit de vitamina D en la dieta, pero
en el raquitismo resistente a la vitamina D el trastorno se produce incluso cuando hay una ingesta
dietética adecuada de la vitamina D. La forma dominante ligada al cromosoma X del raquitismo
resistente a la vitamina D afecta a los hombres como a las mujeres, aunque en las mujeres los
cambios esqueléticos suelen ser menos graves que en los hombres. La forma ligada al cromosoma
X de la enfermedad de Charcot- Marie-Tooth (neuropatía hereditaria sensorial y motora) es otro
ejemplo. En las mujeres heterocigóticas se pude demostrar un patrón en mosaico de la afectación
en algunos trastornos dominantes ligados al cromosoma X. un ejemplo es el patrón en mosaico de
la pigmentación anómala de la piel que sigue las líneas de desarrollo observadas en las mujeres
heterocigóticas para el trastorno dominante ligado al cromosoma X denominado incontinencia
pigmentaria. Este es también un ejemplo de trastorno habitualmente letal para los embriones
masculinos que heredan el alelo mutado. Otros son los trastornos neurológicos del síndrome de
Rett y la heterotopia nodular periventricular.
 HERENCIA RECISIVA LIGADA AL X.- un rasgo recesivo ligado al cromosoma X es el

determinado por un gen trasportado en el cromosoma X y que se manifiesta habitualmente en los
hombres. Un hombre con un alelo mutante en su único cromosoma X se trasmite por las mujeres
portadoras heterocigóticas sanas a los hombres afectados, así como los hombres afectados a sus
hijas obligatoriamente portadoras, con el riesgo consiguiente para los nietos masculinos a través de
esas hijas. A veces se dice que este tipo de genealogía muestra un patrón de transmisión
“diagonal” o de “movimiento de cabello de ajedrez”. El modo de herencia en el que únicamente los
hombres resultaban afectados por una enfermedad que era transmitida por mujeres normales fue
reconocido por los judíos hace casi 2,000 años. Excusaban de la circuncisión a todos los hijos de
todas las hermanas de una madre que tenía hijos con la “enfermedad sangrante”, o sea, hemofilia.
No se excusaba a los hijos de los hermanos del padre.
 HERENCIA LIGADA AL Y (HERENCIA HOLÁNDRICA).- la herencia holándrica o ligada al

cromosoma Y implica que sólo los hombres se ven afectados. Un hombre afectado transmite los
rasgos ligados al cromosoma Y a todos los hijos y a ninguna de las hijas. En el pasado se sugirió
que los trastornos raros como la de piel de puercoespín, las orejas peludas y los dedos de los pies
unidos entre sí eran rasgos ligados al cromosoma Y. Con la posible excepción de las orejas peludas,
las demás pretensiones de herencia holándrica no se han sostenido en estudios más cuidadosos.
Sin embargo, las pruebas indican claramente que el antígeno de la histocompatibilidad H-Y y los
genes implicados en la espermatogénesis se transporta en el cromosoma Y, y por tanto manifiesta
una herencia holándrica. En el último caso, si están suprimidos, se produce la infertilidad por
azoospermia (ausencia de espermatozoides en el semen) en los hombres. La reciente llegada de
las técnicas de reproducción asistida, sobre todo la inyección de espermatozoides intracitoplásmica
(ICSI), significa que si se produce un embarazo con un feto masculino tras el uso de esta técnica,
el niño será también infértil obligatoriamente.
7.3.- Analizar los factores que modifican la expresión genética: influenciados por el sexo,
limitados por el sexo, heterogeneidad alélica, heterogeneidad genética o de locus.
 LIGAMIENTO PARCIAL AL SEXO.- el ligamiento parcial al sexo se ha utilizado en el pasado para

explicar ciertos trastornos que parecen exhibir una herencia autosómica dominante en algunas
familias y una herencia ligada al cromosoma X en otras. Actualmente se cree que esto es probable
que sea así, debido a unos genes transportados en esa porción del cromosoma X que comparten
homología con el cromosoma Y y que escapan a la inactivación del cromosoma X. Durante la
meiosis se produce un apareamiento entre las partes homólogas distales de los brazos cortos de
los cromosomas X e Y, la así denominada región seudoautosómica. Como resultado del
entrecruzamiento, se puede transferir un gen desde el cromosoma X al Y o viceversa, lo que
permite la posibilidad de una trasmisión hombre-hombre. Los últimos casos serían consistentes con
una herencia autosómica dominante. Se ha notificado que una displasia esquelética rara, la
discondrosteosis de Leri-Weil, en la que los individuos afectados tienen una estatura corta y una
deformidad característica en la muñeca (deformidad de Madelung), presenta tanto una herencia
autosómica dominante como ligada al cromosoma X. Se ha demostrado que le trastorno se debe a
delecciones (o a una mutaciónen) el gen homeobox de la estatura corta (SHOX), que se localiza en
la región seudoautosómica.
 INFLUENCIA DEL SEXO.- Algunos rasgos autosómicos se expresan más frecuentemente en un

sexo que en el otro, lo que se denomina influencia del sexo. La gota y la calvicie presenil son
ejemplos de rasgos dominantes autosómicos influidos por el sexo, y los hombres son los
predominantemente afectados en ambos casos. La influencia del sexo en esto dos ejemplos se
debe probablemente al efecto de las hormonas masculinas. La gota, por ejemplo, es muy rara en
las mujeres antes de la menopausia, pero la frecuencia aumenta en el período posterior. La calvicie
no aparece en los hombres castrados. En la hemocromatosis, el trastorno autosómico recesivo más
habitual en la sociedad occidental, las mujeres homocigóticas tienen menos probabilidades que los
hombres homocigóticos para desarrollar una sobrecarga de hierro con los síntomas asociados; la
explicación que se da habitualmente es que las mujeres tienen una forma de pérdida sanguínea
natural mediante la menstruación.
 LIMITACIÓN POR EL SEXO.- la limitación por el sexo se refiere a la aparición de ciertas

características únicamente en individuos de un sexo en particular. Un ejemplo es la virilización de
los lactantes femeninos afectados con el trastorno endocrino autosómico recesivo denominado
hiperplasia suprarrenal congénita.
7.4.- Realizar el cálculo de riesgo con el cuadrado de Punnett, analizando la segregación de

gametos con las diferentes posibilidades de presentación para los genes dominantes y
recesivos ligados al X.
X2 Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
X2 Y
X1 X1 X2 X1 Y
X0 X0 X2 X0 Y
7.5.- Evalúa las características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos
epidemiológicos para llegar al diagnóstico de las enfermedades dominantes y recesivas ligadas
al X más representativas: Hemofilia A y B, Distrofia muscular de Duchenne y Becker,
Incontinentia Pigmenti, Raquitismo hipofosfatémico familiar.
 HEMOFILIA A y B.-
o Características clínicas.- el cuadro clínico es similar en las dos formas de hemofilia, y varía
de un sangrado ligero después de un traumatismo importante o una cirugía, a las
hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones. La gravedad muestra una estrecha
correlación con la reducción de la actividad de los factores VIII y IX. Los valores inferiores a
1% suelen asociarse a la tendencia a hemorragias graves desde el nacimiento. Las
hemorragias articulares producen fuerte dolor e hinchazón y, cuando son recurrentes,
causan una artropatía progresiva con grave incapacidad. En general, los miembros
afectados de una familia tienen el mismo estado de gravedad.
o Base genética.- la hemofilia A o hemofilia clásica está causada por una deficiencia del factor
VIII que desempeña un papel fundamental en la vía intrínseca de activación de las
transformación de protrombina en trombina. La hemofilia B está causada por el factor IX, es
también conocida como enfermedad de Christmas.
o Patrón herencia.- Ligado a X
 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE.-
o Características clínicas.- los varones con este problema suelen empezar la sintomatología
entre los 3 y los 5 años, con debilidad muscular progresiva que da lugar a una marcha
torpe, incapacidad para correr deprisa y dificultad para levantarse del suelo, lo que sólo
pueden lograr tirando o “subir trepando” las piernas, y los muslos (signo de Gowers). La
mayoría de los niños afectados tienen que usar una silla de ruedas a la edad de 11 años,
debido a la grave debilidad muscular proximal de las piernas. El deterioro posterior lleva a
lordosis lumbar, contracturas articulares e insuficiencia cardiorrespiratoria que conduce a la
muerte a los 18 años, como promedio. Al examen, los niños con DMD muestran un
incremento aparente de los músculos de las pantorrillas, que en realidad se debe a la
sustitución de las fibras musculares por grasa y tejido conectivo. Es la denominada
seudohipertrofia, y por ello en ocasiones la DMD se denomina distrofia muscular
seudohipertrófica. Además un tercio de los niños con DMD muestran un déficit intelectual
entre ligero y moderado, con un CI promedio de todos los pacientes de 83.
o Base genética.- es causada por el gen distrofina en Xp21
o Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X
 DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER.-
o Caracteríscas clínicas.- trastorno similar a la distrofia muscular de Duchenne pero más

ligero, causado por el mismo gen. El cuadro clínico es muy parecido, pero presenta un curso
mucho menos agresivo. La edad promedio de inicio es de 11 años, y muchos pacientes
pueden caminar hasta bien entrada la edad adulta. La esperanza de vida global sólo
experimenta una ligera reducción.
o Base genética.- gen distrofina en Xp21
o Patrón de herencia.- herencia recesiva ligada a X

 INCONTINENTIA PIGMENTI.-
o Características clínicas.- las pacientes tienen un patrón en mosaico de pigmentación

cutánea, las áreas pigmentadas indican la presencia de tejido en el que se ha inactivado al
cromosoma X norma. (líneas de Blaschko).
o Base genética.- mutación en un gen de los cromosomas X.
o Patrón de herencia.- trastorno dominante ligado a X.
 RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR.-
o Características clínicas.- deformidad de hueso y cartílago, dolor óseo, hipotonía y debilidad

muscular proximal, cardiomiopatía + insuficiencia cardiaca + hipocalcemia, retraso en la
deambulación, retardo de crecimiento, tetania, convulsiones, infección respiratoria,
mielofibrosis (pancitopenia ó anemia macrocítica), craneotabes, ensanchamiento de suturas
craneales, prominencia frontal, aplanamiento posterior del cráneo, rosario raquítico,
ensanchamiento del tórax, deformidad de tórax, Genu varo o valgo, marcha de pato,
erupción dentaria retardada, hipoplasia del esmalte.
o Base genética.-
o Patrón de herencia.- dominante ligado al cromosoma X
Unidad No. 8. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria I.
Criterios de desempeño.-
1.- Analizar las características génicas y las condiciones hereditarias de la patología genética
mitocondrial y por expansión de microsatélites.
 PATOLOGÍA GENÉTICA MITOCONDRIAL.- el DNA mitocondrial tiene una tasa mayor de

mutaciones espontáneas que el DNA nuclear, y se ha propuesto que la acumulación de dichas
mutaciones en el DNA mitocondrial es responsable de algunos de los efectos somáticos observados
en el envejecimiento. En los seres humanos se ha planteado la herencia mitocondrial o citoplásmica
como una explicación posible para el patrón de herencia observado en algunos trastornos raros que
afectan tanto a hombres como a mujeres, pero que trasmiten únicamente a través de las mujeres,
la así denominada herencia matrilineal o maternal. Se considera que diversos trastornos raros con
combinaciones poco habituales de características neurológicas y miocárdicas, que a veces se
presentan en asociación con otros trastornos como miocardiopatías y defectos en la conducción,
diabetes o sordera, se deben a mutaciones en los genes mitocondriales. Como las mitocondrias
tienen un papel importante en el metabolismo celular mediante la fosforilación oxidativa, no es
sorprendente que los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales sean el sistema
nervioso central, el músculo esquelético y el corazón. En la mayoría de las personas el DNA
mitocondrial de las diferentes mitocondrias es idéntico, o muestra lo que se denomina
homoplasmia. Si se produce una mutación en el DNA mitocondrial de un individuo, inicialmente
habrá dos poblaciones DNA mitocondrial, lo que se conoce como heteroplasmia. El porcentaje de
mitocondrias con una mutación en su DNA varía entre células y tejidos, y esto, junto con la
heterogeneidad mutacional, es una explicación posible para el rango de gravedad fenotípica
observado en personas afectadas con trastornos hereditarios mitocondriales. Al tiempo que a
herencia maternal se aplica a los trastornos que se deben directamente a las mutaciones en el DNA
mitocondrial, es importante ser consciente también de que las proteínas mitocondriales están
codificadas principalmente por genes nucleares. Las mutaciones en estos genes pueden tener un
impacto devastador sobre las funciones de la cadena respiratoria en el interior de la célula.
 EXPANSIÓN DE MICROSATÉLITES.- el DNA microsatélite consiste en secuencias de pares de

bases repetitivas en tándem de mono, bi, tri y tetranucleótidos localizados por todo el genoma. Es
muy raro que las repeticiones microsatélite se produzcan dentro de las secuencias codificantes,
pero las repeticiones de trinucleótidos cerca de los genes o en su interior se asocian con ciertos
trastornos hereditarios. El DNA microsatélite es altamente polimórfico, es decir, el número de
repeticiones de CA varía entre las personas y puede utilizarse en los estudios de ligamiento para la
realización del mapa genético. Se cree que esta variación en el número de repeticiones surge por el
apareamiento incorrecto de las repeticiones tándem de las dos hebras de DNA, o lo que se conoce
como mal apareamiento por deslizamiento de la hebra. Se cree que las duplicaciones o las
delecciones de secuencias más largas del DNA repetido en tándem surgen por el cruce desigual de
secuencias de DNA no alélicas en las cromátidas de cromosomas homológos o cromátidas
hermanas.
2.- Analizar la implicación del fenómeno de anticipación, la hetero y homoplasia, como

condicionantes de la expresión fenotípica de algunas patologías con patrón hereditario no
clásico.
 ANTICIPACIÓN.- en algunos rasgos o trastornos autosómicos dominantes, como la distrofia

miotónica, la aparición de la enfermedad se produce a una edad más joven en los
descendientes que en los padres, o la enfermedad aparece con más gravedad en las
generaciones sucesivas. Este fenómeno se denomina anticipación. Solía creerse que este
efecto era el resultado de un sesgo de la averiguación, debido a la forma en que se recogían
los casos familiares. Se argumentaba que esto aparecía porque las personas en las que la
enfermedad comienza a una edad más temprana o es más grave tienen más probabilidad de
ser detectadas, y que únicamente los individuos menos gravemente afectados tienden a tener
hijos. Además, se creía que, dado que el observador pertenece a la misma generación que los
probandos presentes afectados, muchos individuos que en el momento presente no estaban
afectados desarrollarían necesariamente la enfermedad en una etapa posterior de la vida. Sin
embargo, los estudios recientes han demostrado que en ciertos trastornos, entre los que se
incluyen la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica, la anticipación es, de hecho, un
fenómeno biológico real que se da como resultado de la expansión de secuencias por repetición
de tripletes inestable.
 HETEROPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por más de una población.
 HOMOPLASMIA.- mitocondrias de un individuo compuestas por una sola población.
para llegar al diagnóstico de patologías con este tipo de patrón hereditario: atrofia hereditaria
de Leber, Merff, Melas, síndrome de X-frágil, enfermedad de Huntington y distrofia miotónica.
 ATROFIA HEREDITARIA DE LEBER.-
o Características clínicas.- comienzo agudo de pérdida de visón bilateral y simétrica. Esto

evoluciona a una atrofia óptica muy severa y una disminución permanente de agudeza
visual. En la fase aguda, que dura algunas semanas, el ojo afectado muestra una apariencia
edematosa de la capa de fibras nerviosas y vasos peripapilares inflamados
(microangiopatía). Estas características principales se ven en un examen de fondo de ojo
justo antes o después de comenzar la pérdida de visión. Un examen revela agudeza visual
reducida, pérdida de visión del color, escotoma cecocentral en una prueba de campo visual.
o Base genética.- cambios o mutaciones en el DNA mitocondrial en los genes MT-ND1, MT-
ND4, MT-ND4L, MT-ND6
o Patrón hereditario.- mitocondrial (ligado a X)
 ATROFIA HEREDITARIA DE MERFF.-
o Características clínicas.- también llamado síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-
rasgadas. Se caracteriza por epilepsia, debilidad muscular, ataxia, convulsiones
generalizadas y miopatía mitocondrial con presencia de fibras rojo-rasgadas. Otros síntomas
comunes son sordera, demencia, neuropatía, atrofia óptica, fallo respiratorio y
cardiomiopatía. Los síntomas pueden aparecer en cualquier momento de la vida y son
progresivos.
o Base genética.- el 80 -. 90% de los casos de MERFF están asociados a la mutación adenina
guanina en la posición 8.344 del gen del ARN de la mitocondria. (mutaciones puntales)
 ATROFIA HEREDITARIA DE MELAS.-
o Características clínicas.- migraña, vómitos, demencia, acidosis láctica, encefalopatía

mitocondrial, episodios parecidos a un accidente vascular encefálico, epilepsia, sordera,
demencia, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal.
Se manifiesta a cualquier edad.
o Base genética.- se asocia con la mutación adenosina guanina del ARNt. (mutaciones
puntales)
 SÍNDROME DE X-FRÁGIL.-
o Características clínicas.- los chicos mayores y adultos suelen tener rasgos faciales
característicos, con frente alta, orejas grandes, cara larga y barbilla prominente. Tras la
pubertad, la mayoría tiene testículos grandes (macroorquidia). También hay debilidad del
tejido conjuntivo, con articulaciones hiperextensibles, marcas de estiramiento de la piel
(estrías) y prolapso de la válvula mitral. Las dificultades de aprendizaje varían de
moderadas a graves, y muchos niños afectados muestran rasgos autistas o un
comportamiento hiperactivo. El discurso suele ser titubeante y repetitivo. Las mujeres
portadoras pueden tener algunos de estos rasgos faciales y alrededor del 50% de las
mujeres con la mutación completa muestran dificultades de aprendizaje de ligeras a
moderadas.
o Base genética.- la mutación FRAXA consiste en un incremento del tamaño de una región en
la región 5ńo traducida del gen de la dificultad de apredizaje del X frágil. Muestra un sitio
“frágil” cercano al telómero del final del brazo largo en Xq27.3
 ENFERMEDAD DE HUNTIGTON.-
o Características clínicas.- de presentación tardía (4ta o 5ta década de vida) y se caracteriza

por movimientos coreicos (movimientos espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de
las extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas psiquiátricos (problemas
afectivos y cambio de personalidad, irritabilidad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de
suicidio) y una degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la demencia;
también se caracteriza por parkisonismo, pérdida de expresión facial. En niños menores de
10 años: crisis convulsivas, disfunción oral motora, rigidez, trastornos de marcha,
o Base genética.- expansión de la secuencia de repetición de poliglutamina CAG situada en la

región 5´del gen de la EH.
o Patrón hereditario.- mitocondrial
 DISTROFIA MIOTÓNICA.-
o Características clínicas.- a diferencia de la mayoría de las distrofias musculares, el cuadro

clínico de la MD no se limita en exclusiva al sistema neuromuscular. Los individuos con esta
enfermedad empiezan a tener síntomas de adultos, con debilidad muscular progresiva y
miotonía (espasmos musculares tónicos con una relajación prolongada, que puede
manifestarse como una tardanza en relajar el apretón de manos al saludar). Otras
anomalías clínicas son cataratas, defectos de la conducción cardíaca, alteraciones de la
peristalsis gastrointestinal (disfagia, constipación, diarrea), esfínteres débiles, aumento del
riesgo de diabetes mellitus y de cálculos biliares, somnolencia, calvicie frontal, atrofia
testicular.
o Base genética.- cromosoma 19 con inestabilidad en una secuencia de repetición de CTG,

que esta presente en la región 3ńo traducida dej gen de una proteíncinasa denominada
PROTEINCINASA DE LA MD (DMPK).
Unidad 9. Mecanismos no clásicos de transmisión hereditaria II.
1.- Analizar las características génicas y las condicionantes hereditarias de la patología por
disomía uniparental, impronta génica, mosaicismo (germinal y somático) y herencia
oligogénica.
 DISOMÍA UNIPARENTAL.- situación en la que un individuo hereda ambos cromosomas de una

pareja de homológos de un solo progenitor.
 IMPRONTA GÉNICA.- expresión diferente del material genético dependiendo del sexo del
progenitor que lo transmite.
 MOSAICISMO GERMINAL.- presencia en la línea germinal o en el tejido gonadal de dos

poblaciones de células que difieren genéticamente.
 MOSAICISMO SOMÁTICO.- aparición de dos líneas celulares diferentes en un tejido o tejidos

particulares que difieren genéticamente.
 HERENCIA OLIGOGÉNICA.- herencia de pocos genes
2.- Analizar la expresión poliálélica en las patologías oligogénicas.
 HERENCIA POLIALÉLICA.- se debe a la acción de gen que presenta más de dos alelos. Sucede
así con los grupos sanguíneos humanos que están determinados por un gen con tres alelos.
para llegar al diagnóstico de patologías con este tipo de patrón hereditario: síndrome de
Prader-Willi, síndrome de Angelman, Síndrome de Bardet-Bledl, Retinosis pigmentaria.
 SÍNDROME DE PRADER-WILLI.-
o Características clínicas.- estatura corta, obesidad, hipogonadismo y dificultad de

aprendizaje, 1 de 20, 000,
o Base genética.- delección intersticial en la porción proximal del brazo largo del cromosoma
15, generalmente obtenido del padre. Hay otro porcentaje que tiene una disomía
uniparental materna (funcionalmente esto equivale a una delección del cromosoma 15 del
padre).
o Patrón hereditario.- autosómico dominante.
 SÍNDROME DE ANGELMAN.-
o Características clínicas.- 1 de 15,000, epilepsia, dificultades graves para el aprendizaje,

marcha atáxica o inestable y aspecto feliz.
o Base genética.- delección intersticial de la mismo región 15q11-q13, obtenido de la madre,

surge por la pérdida del gen UBE3A
 SÍNDROME DE BARDET-BLEDL.-
o Características clínicas.- obesidad, retinitis pigmentaria (ceguera nocturna y pérdida

progresiva de la visión periférica), retardo mental, hipogonadismo, daño renal, polidactilia
(dedos extras en los pies).
o Base genética.- cromosoma 16 afectado.
o Patrón hereditario.- autosómica recesiva (ambos padres son portadores)
 RETINOSIS PIGMENTARIA.-
o Características clínicas.- ceguera nocturna (lenta adaptación a la oscuridad), pérdida

progresiva del campo visual hasta formar visión en túnel. Se produce por degeneración y
apoptosis de los fotorreceptores (bastones-campo periférico) aunque en las fases finales
afecta a los conos (visón central), provocando ceguera en un grupo importante de los casos.
o Base genética.-
o Patrón hereditario.- forma familiar ligada a X
UNIDAD 10.- HERENCIA MILTIFACTORIAL O COMPLEJA.
1.- Explicar los conceptos de multifactorial, poligénico, modelo de distribución normal, modelo
del umbral, heredabilidad, gen mayor, coeficiente de relación entre parientes, susceptibilidad
genética.
 MULTIFACTORIAL.- Dada la posibilidad de que muchos factores, tanto genéticos como

ambientales, estén implicados en la causa de trastornos, suele referirse a ellos diciendo que
presentan una herencia multifactorial.
 POLIGÉNICO.- también llamada cuantitativa, ésta conlleva la herencia y la expresión de un

fenotipo que viene determinado por muchos genes en diferentes loci, y cada gen ejerce un
pequeño efecto aditivo (“aditivo” implica que los efectos de los genes son acumulativos, ningún gen
es dominante o recesivo sobre otro).
 MODELO DE DISTRIBUCIÓN NORMAL.- diversas características humanas (presión arterial,

circunferencia cefálica, altura, inteligencia, color de piel) muestran continua en la población general
que se parece mucho a una distribución normal y que toma la forma de una curva simétrica con
forma de campana distribuida uniformemente alrededor de la media. La extensión de la
distribución alrededor de la media viene determinada por la desviación estándar. Aproximadamente
el 68, el 95 y el 99.7% de las observaciones caen dentro de la media más o menos una, dos o tres
desviaciones estándar, respectivamente. Es posible demostrar que un fenotipo con una distribución
normal en la población general puede ser producido por una herencia poligénica que implicase la
acción de muchos genes en diferentes loci, cada uno de los cuales ejerce un efecto aditivo similar.
Esto puede ilustrarse considerando un rasgo como la altura. Si la altura viniera determinada por
dos alelos con una frecuencia igual, a (alto) y b (bajo), en un único loci, se produciría un fenotipo
discontinuo con tres grupos en una proporción de 1 (alto, aa): 2 (medio ab/ba):1 (bajo, bb). Si el
mismo rasgo viniera determinado por dos loci, cada uno con dos alelos que interactuara de forma
simplemente aditiva, se originaría una distribución fenotípica de cinco grupos en una proporción de
1 (4 genes altos): 4 (3 altos + 1 bajo): 6 (2 altos + 2 bajos): 4 (1 alto + 3 bajos): 1 (4 bajos). En
un sistema con tres loci cada uno con dos alelos la proporción fenotípica sería 1:6:15:20:15:6:1.
Puede observarse que a medida que el número de loci aumenta, la distribución se parece cada vez
más a una curva normal, apoyando por tanto el concepto de que características como la altura
vienen determinadas por los efectos aditivos de muchos genes en diferentes loci. Un apoyo
adicional para este concepto proviene del estudio de las correlaciones familiares en características
como la altura y, en menor medida, la inteligencia. La correlación es una medida estadística del
grado de asociación de fenómenos variables o, en términos más sencillos, una medida del grado de
semejanza o de relación entre dos parámetros.
 MODELO DEL UMBRAL.- en modelo de la predisposición/umbral, todos los factores que influyen
en el desarrollo de un trastorno multifactorial, sean genéticos o ambientales, pueden ser
considerados como una entidad única conocida como predisposición. Las predisposiciones de todos
los individuos en una población forman una variable continua que tiene una distribución normal
tanto en la población general como en los familiares de los individuos afectados. Sin embargo, las
curvas para los familiares estarán desviadas a la derecha, y el grado de desviación está
directamente relacionado con la estrechez de su relación con el caso índice afectado. La
predisposición incluye todos los factores que contribuyen a la causa del trastorno. De forman
sencilla, una predisposición perjudicial, podría contemplarse como una forma por una combinación
de varios genes “malos” y factores ambientales adversos. La predisposición no puede medirse,
pero se puede determinar a predisposición media de un grupo por la incidencia de la enfermedad
en ese grupo utilizando estadísticas de la distribución normal. Las unidades de medida son las
desviaciones estándar, y éstas pueden utilizarse para estimar la correlación entre los familiares.
 HEREDABILIDAD.- puede definirse como la proporción de la varianza fenotípica total de un

trastorno que está causado por una varianza genética aditiva. En términos estadísticos, la varianza
es igual al cuadrado de la desviación estándar. Aunque no es posible evaluar la predisposición
individual para un trastorno particular, sí se puede calcular qué proporción de la etiología puede
atribuirse a los factores genéticos en contraposición a los factores ambientales. Los cálculos de la
heredabilidad de un trastorno o de un rasgo indican la importancia relativa de los factores
genéticos en su causa, de forma que cuanto mayor sea el valor de la heredabilidad, mayor el papel
de los factores genéticos.
 GEN MAYOR.- es aquel gen que tiene un efecto fenotípico discernible.
 COEFICIENTE DE RELACIÓN ENTRE PARIENTES.- está basado en la covarianza del fenotipo

entre ellos (parientes).
 SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA.- predisposición hereditaria a una enfermedad o a un trastorno

que no se debe a una causa monogénica, sino que habitualmente es el resultado de interacciones
complejas de los efectos de múltiples genes diferentes, es decir, de una herencia poligénica.
2.- Explicar las características de la herencia multifactorial y riesgo de recurrencia, estudios de

agregación familiar, estudios en gemelos, concordancia, discordancia, estudios de adopción, de
asociación y ligamiento.
 HERENCIA MULTIFACTORIAL.- herencia controlada por muchos genes con pequeños efectos
aditivos (poligénicos) más los efectos del entorno.
 RIESGO DE RECURRENCIA.- probabilidad de que una enfermedad encontrada en un miembro de

una progenie aparezca en otros miembros de la misma ascendencia.
 ESTUDIOS DE AGREGACIÓN FAMILIAR.- el hallazgo de una frecuencia más elevada de

determinada enfermedad en la historia médica de una familia que en la población general sugiere
una susceptibilidad genética a esa enfermedad. La proporción de familiares afectados según el
grado de parentesco (primer grado, segundo grado, etc.) puede ofrecer información acerca del
riesgo empírico de recurrencia al realizarse el consejo genético, así como proporcionar pruebas que
apoyen una contribución genética. Sin embargo, la agregación familiar no prueba una
susceptibilidad genética, ya que las familias comparten un ambiente común. La frecuencia de la
enfermedad en cónyuges que viven en el mismo ambiente pero que suelen tener origen genético
distinto pueden usarse como control, en especial para posibles factores ambientales que influyen
durante la edad adulta.mmm
 ESTUDIOS EN GEMELOS.- podría pensarse que si los dos componentes de una pareja de gemelos
idénticos poseen un mismo rasgo, eso prueba que el rasgo es hereditario. Pero no es
necesariamente así. Como los gemelos tienden a compartir el mismo ambiente, es posible que
ambos hayan estado expuestos a los mismos factores ambientales. Por ejemplo: cuando uno de los
gemelos contrae una enfermedad contagiosa como el impétigo, es probable que el otro gemelo
también se vea afectado. Este problema puede solucionarse en parte al comparar las diferencias en
la frecuencia de una enfermedad o un trastorno de parejas de gemelos no idénticos o dicigóticos y
en gemelos idénticos o monocigóticos. Una forma de sortear esa dificultad es estudiar las
diferencias entre parejas de gemelos idénticos que, por circunstancias familiares inusuales, han
sido criados de forma separada desde pequeños. Si una determinada enfermedad es enteramente
determinada por la genética, cuando un gemelo idéntico esta afectado, el otro también lo está,
incluso cuando han crecido en diferentes ambientes. No obstante, es raro que los gemelos idénticos
sean separados en la primera infancia, por lo que hay pocos estudios sobre cualquier enfermedad.
En una investigación de gemelos idénticos criados por separado, los datos mostraron con claridad
que cada pareja de gemelos difería poco en la talla, pero sí lo hacían de manera considerable en el
peso corporal. Esas diferencias sugieren que la heredabilidad puede desempeñar un papel mayor
en la determinación de la estatura que en la del peso corporal.
 CONCORDANCIA.- cuando dos miembros de una pareja de gemelos presentan el mismo rasgo se
dice que son concordantes.
 DISCORDANCIA.- si sólo uno de los gemelos tiene el rasgo se dice que son discordantes.
 ESTUDIOS DE ADOPCIÓN.- otro método que contribuye a diferenciar los factores genéticos y
ambientales es la comparación de la frecuencia de una enfermedad entre los individuos que
permanecen con sus padres biológicos y los que son adoptados fuera de sus familias biológicas. Los
individuos adoptados se llevan sus genes al nuevo ambiente. Si la frecuencia de una enfermedad
en los adoptados fuera de su familia biológica es semejante a la verificada en los que permanecen
con sus padres biológicos, es probable que los factores genéticos tengan una importancia mayor.
Por el contrario, si la frecuencia de la enfermedad en los individuos adoptados es semejante a la de
sus padres adoptivos, es probable que los factores ambientales sean más importantes.
 LIGAMIENTO.- dos loci situados uno al lado del otro en el mismo cromosoma, cuyos alelos se
transmiten habitualmente juntos en la meiosis para la formación del gameto.
3.- Explicar las estrategias para el estudio de las enfermedades multifactoriales y para
identificación de los genes responsables. Definir los conceptos de clonación posicional y
clonación funcional.
 ANÁLISIS DE LIGAMENTO.- El análisis de ligamiento ha demostrado ser extremadamente

valioso para el mapeo de los trastornos monogénicas mediante el estudio de la cosegregación de
los marcadores genéticos con la enfermedad. Sin embargo, este tipo de estrategia tiene muchas
más dificultades en los trastornos multifactoriales. Puede ser por análisis de las parejas de
hermanos (sibling-pair) afectados o mapeo por desequilibrio de ligamiento.
 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN.- se lleva a cabo comparando la incidencia de una variante

particular en los pacientes afectados con la incidencia en un grupo de control cuidadosamente
ajustado. Este método se describe a menudo como un estudio de “casos y controles”. Si la
incidencia en los grupos difiere de forma significativa, nos da la prueba de una asociación positiva o
negativa.
 ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN DEL GENOMA COMPLETO.- los investigadores comparan la

totalidad del genoma en un estudio de caso y controles, en lugar de mirar una sola variante cada
vez. De esta forma, se puede utilizar este potente nuevo método para identificar nuevos genes de
susceptibilidad a la enfermedad.
 CLONACIÓN POSICIONAL.- mapeo de un trastorno a una región particular de un cromosoma

que lleva a la identificación del gen responsable.
 CLONACIÓN FUNCIONAL.- Identificación de un gen por su función, por ejemplo; aislamiento con
los cDNA expresados en un tejido particular en le que hay una enfermedad y un trastorno
manifiesto.
4.- Describir los factores genéticos en las enfermedades multifactoriales comunes:
equizofrenia, autismo, alcoholismo, artritis, enfermedad de Parkinson, trombosis venosa,
enfermedad coronaria, úlcera péptica, Alzheimer, diabetes, hipertensión y obesidad.
 EQUIZOFRENIA.-
o Características clínicas.- grave psicosis que suele iniciarse al final de la adolescencia o

en la juventud. Se caracteriza por graves alteraciones del pensamiento y el
comportamiento, unidas a un notable deterioro social y ocupacional, y puede acompañarse
de alucinaciones o delirios. Riesgo de 1% de que una persona lo desarrolle a lo largo de su
vida, el .2% de la población mundial se encuentra afectada en un momento dado. La
equizofrenia es más frecuente en individuos de clase social mas desfavorecidas y tiene una
edad de inicio y peor pronóstico en varones. Esquizoide es el individuo con rasgos
semejantes a la equizofrenia encontrados a menudo en familiares de esquizofrénicos. El
problema surge porque no hay criterios clínicos para diferenciar la personalidad esquizoide
de la normal. Para simplificar, puede considerarse que el término esquizoide se refiere a una
persona con los síntomas fundamentales de la esquizofrenia, pero más suaves. Se ha
estimado que alrededor del 4% de la población general tiene esquizofrenia o un trastorno
esquizoide de la personalidad.
o Base genética.- se constata un exceso de nacimientos de individuos equizofrénicos en

invierno, lo que sugiere que factores ambientales, como determinadas infecciones víricas o
factores nutricionales, podrían contribuir a esa patología. La verificación de diferencias en la
concentración de neurotrasmisores (como la dopamina o la 5-hidrocitriptamina –
serotonina-) en varias zonas del cerebro de los esquizofrénicos en la autopsia, así como la
acción farmacológica de los medicamentos antipsicóticos, sugieren que los genes de las
sustancias nuerotransmisoras del SNC y de sus receptores pueden ser posibles genes
candidatos para los estudios de ligamento. No se ha encontrado un posible ligamiento, pero
algunos estudios han producido datos a favor de una asociación con determinadas variantes
alélicas, como el receptor de la serotonina tipo 2ª.
o Patrón hereditario.- multifactorial
 ENFERMEDAD DE PARKINSON.-
o Características clínicas.- temblores, lentitud al escribir, perder la pista de una palabra o

pensamiento, falta de expresión en la cara.
o Base genética.- mutación en el gen de la alfa-sinocleuina. Parkina, DJ-1, PINK1, LRRK2.
o Patrón hereditario.- Autosómico dominante.
 TROMBOSIS VENOSAS.-
o Características clínicas.- inflamación en pierna, dolor o sensibilidad en la pierna

(unilateral) puede ser al pararse o al caminar. Sensación de calor aumentado en el área que
esta inflamada o adolorida. Piel roja o sin color en el área de inflamación o dolor. La
trombosis venosa representa un importante problema de salud en todo el mundo, y su
incidencia aumenta de 1 de 100,000 en la infancia a 1 de 100 en la vejez. El
tromboembolismo venoso, que incluye la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar,
es una enfermedad compleja que se produce por múltiples interacciones entre factores de
riesgo heredados y adquiridos. Las trombofilias heredadas también aumentan el riesgo de
pérdida fetal, tanto en forma de mortiñitos como de abortos tempranos.
o Base genética.- la identificación de dos mutaciones prevalecientes en la población

caucásica europea ha allanado el camino para numerosos grandes estudios cohortes, que
han incrementado el conocimiento de la trombosis venosa. La mutación del factor V de
Leiden (R506Q) hace que la proteína del factor V se vuelva resistente a la escisión por la
proteína C activada, aumentando así la producción de trombina. La variante de protrombina
20210G>A se sitúa en la región 3ńo traducida (UTR) y se asocia con valores de
protrombina aumentados. Esas variantes ocasionan un aumento de 4 a 5 veces del riesgo
de trombosis en los heterocigotos, pero los individuos homocigotos para una variante o
heterocigotos para las dos tienen un riesgo significativamente elevado (hasta 80 veces).
 Causas heredadas y adquiridas de trombosis venosa:
 Heredadas.-
o COMUNES.-
 Factor de Leiden
 Variante de la protrombina G20210A
 Mutación homocigotica C677T en el gen de la

metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR)
o RARAS.-
 Deficiencia de antitrombina
 Deficiencia de proteína C
 Deficiencia de proteína S
 Adquiridas.-
o Cirugía y traumatismo
o Inmovilización prolongada
o Trombosis anterior
o Embarazo
o Anticonceptivos orales y terapia de sustitución hormonal
o Edad avanzada
o Patrón hereditario.- Autosómico recesivo.
 ENFERMEDAD CORONARIA.-
o Características clínicas.- se deriva de la ateroesclerosis, un proceso que tiene lugar a lo

largo de muchos años y que se caracteriza por el depósito de lípidos en el espacio
subendotelial (íntima) de las arterias, con el consiguiente estrechamiento de su luz. La
primera etapa comprende el depósito de lípidos en la pared arterial a consecuencia de los
factores hemodinámicas. Los monocitos se adhieren a las regiones de la superficie
endotelial de las paredes arteriales con depósitos lipídicos, penetran en la pared arterial,
proliferan y se diferencian en macrófagos. Estos últimos recogen los lípidos, lo que da lugar
a las clásicas estrías de grasa, y a través de de la acción de las citocinas, los factores de
crecimiento y las moléculas de adhesión, inducen la proliferación de músculo liso y la
formación de una matriz extracelular, produciendo el desarrollo de las placas
ateroescleróticas fibrosas. El estrechamiento de las arterias coronarias compromete las
necesidades metabólicas del músculo cardíaco, lo que conduce a la isquemia miocárdica,
que si es grave desemboca en un infarto de miocardio.
o Base genética.- Mutaciones en el cromosoma 9. El riesgo de coronapatía es inicialmente
multifactorial o poligénico para la mayoría de las personas, se han identificado varios
factores de riesgo genéticos y ambientales diferentes, que predisponen al inicio temprano
del proceso aterosclerótico. Entre los factores de riesgo ambientales bien conocidos se
encuentran la falta de ejercicio físico, el colesterol de la dieta y el tabaquismo. Resulta
evidente el potencial de prevención del desarrollo de la coronapatías mediante el control de
estos factores de riesgo.
 ALZHEIMER.-
o Características clínicas.- la demencia se caracteriza por un deterioro global, irreversible

y progresivo del intelecto, la memoria, las habilidades sociales y el control de las reacciones
emocionales, en presencia de un estado de conciencia normal. Es heterogénea desde el
punto de vista etiológico, y ocurre de forma secundaria a causas no genéticas, como la
enfermedad vascular y las infecciones, como el SIDA, al igual que a causas genéticas. La
enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa mas frecuente de demencia en personas tanto
con demencia de inicio temprano (menos de 60 años, o presenil) como inicio tardío (más de
60 años, o senil). El hallazgo nueropatológico clásico en personas con EA es la presencia en
el examen post mortem de depósitos amiloides en ovillos neurofibrilares y en placas
neuronales o seniles. Además, los individuos con el síndrome Down tienen un riesgo
aumentado de desarrollar demencia, que en la autopsia presenta idénticos hallazgos en el
SNC que los encontrados en personas con EA típica.
o Base genética.- la identificación de la proteína precursora del amiloide beta, A4 (APP) en

los depósitos amiloides de las placas neuronales y su ubicación en la región crítica de la
parte distal del cromosoma 21q o próxima a ella, asociado a las características fonetípicas
del síndrome Down y el incremento del riesgo de EA en personas con el síndrome Down,
condujo a la hipótesis de que la duplicación del gen APP podría ser la causa de la EA.
 DIABETES.-
o Características clínicas.- hay dos tipos de diabetes mellitus (DM), clínicamente distintos.
El tipo 1 (DM1) es la forma más rara: se inicia en la juventud, es dependiente de la insulina
(antes se usaban las siglas DMID diabetes mellitus insulinodependiente), afecta al .4% de la
población y muestran una elevada incidencia de complicaciones renales, retinianas y
vasculares potencialmente graves. La edad de inicio de la DM1 presenta un pico en la
adolescencia y sólo puede controlarse mediante inyecciones regulares de insulina. La
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la forma más frecuente: es de inicio tardío, no es
dependiente de la insulina y afecta hasta al 10% de la población. Suele presentarse en
personas de más edad y puede responder a la simple restricción dietética de la ingesta de
hidratos de carbono, aunque muchos individuos con DM2 necesitan medicamentos
hipoglucemiantes orales y algunos precisan insulina. Por último, entre el 1 y 2 % de los
diabéticos tienen formas monogénicas (de un solo gen) de diabetes. Entre 1 y 3% de las
embarazadas desarrollan intolerancia a la glucosa: es la llamada diabetes gestacional. Esa
tolerancia anormal a la glucosa suele normalizarse después del embarazo, aunque del 50 al
75% de esas mujeres desarrollarán diabetes más tarde a lo largo de su vida. La diabetes
también puede ser secundaria a una variedad de otros síndromes genéticos raros y a
trastornos no genéticos, entre los que figuran el síndrome de Prader- Willi, el síndrome de
Bardet-Biedl, el síndrome de Wolfram y la ataxia de Fridreich. Por tanto, la DM es
heterogénea desde el punto de vista etiológico.
o Base genética.- se conocen casi 20 formas monogénicas de diabetes. La diabetes de la

madurez de inicio en la juventud (MODY), se caracteriza por la disfunción de la células beta
(HNF1A), las mutaciones en el gen de la glucocinasa causan una hiperglucemia leve. Se han
encontrado mutaciones en otros 5 genes, que codifican factores de transcripción necesarios
para el desarrollo de las células beta.
o Patrón hereditario.- multifactorial, MODY es autosómica dominante.
 HIPERTENSIÓN.-
o Características clínicas.- la presión arterial puede contribuir hasta con el 50% del total
de los problemas cardiovasculares. Las personas con hipertensión se encuadran en dos
grupos. En uno de ellos, el inicio de la presión alta suele darse en la juventud y es una
consecuencia de otro trastorno, como una enfermedad renal o anomalías en determinadas
glándulas endocrinas. Es lo que se denomina hipertensión secundaria. En el otro, más
frecuente, la hipertensión suele empezar en la madurez y no tiene una causa identificable,
se le denomina hipertensión esencial; se sabe que factores ambientales (como la elevada
ingesta de sodio en la dieta, la obesidad, la ingesta de alcohol y la falta de ejercicio) se
asocian con un riesgo aumentado de hipertensión. Ese trastorno también tiene una
prevalencia más elevada en personas pertenecientes a grupos socioeconómicos más
desfavorecidos. Los estudios de personas adoptadas muestran una correlación más baja de
la presión arterial con sus padres biológicos que con los hermanos que permanecieron con
estos últimos. Además, los estudios de migraciones concernientes a personas que se han
desplazado de una población con una baja prevalencia de hipertensión a otra con una
prevalencia elevada han mostrado que el grupo inmigrante adquiere la frecuencia de su
nuevo grupo población a lo largo de una o dos generaciones. Eso sugiere que los factores
ambientales son de gran importancia en la etiología de la hipertensión.
o Base genética.- los estudios de familias y de gemelos han mostrado que la hipertensión es
familiar y que la presión arterial se correlaciona con el grado de parentesco. Esos hallazgos
sugieren la importancia de los factores genéticos en la etiología de la hipertensión. Además,
la prevalencia de ese trastorno varía según la población: es más frecuente en las personas
de origen afrocaribeño y menos frecuente en los esquimales, los aborígenes australianos y
los indios de América Central y del Sur. Los loci que contribuyen a la predisposición de la
hipertensión es 17q (HYT1), otro el cromosoma 16 y el cromosoma 15q (HYT2)
o Patrón hereditario.- multifactorial.
Unidad No. 11.- Defectos congénitos
1.- Definir defecto congénito y clasificarlos de acuerdo a su impacto sobre la salud del
individuo (mayores y menores) y mecanismo de formación (malformación, disrupción,
deformación, displasia)
 DEFECTO CONGÉNITO.- (anomalía congénita o defecto de nacimiento) anomalías estructurales

que pueden ocurrir en un embrión, feto.
 IMPACTOS MAYORES SOBRE LA SALUD.- o anomalía mayor, se define como la que tiene
consecuencias adversas para la función o la aceptación social del individuo.
 IMPACTOS MENORES SOBRE LA SALUD.- o anomalías menores, no tienen importancia médica

ni cosmética.
 MALFORMACIÓN.- es un defecto estructural primario de un órgano (o una parte de un órgano)

que se deriva de una anomalía inherente al desarrollo. Se solía denominar malformación primaria o
intrínseca. La presencia de una malformación implica que el desarrollo temprano de un tejido u
órgano determinado se ha detenido o ha seguido una dirección errónea. Ejemplos comunes de
malformaciones son las anomalías cardíacas congénitas, como los defectos del septo ventricular o
del atrial, el labio leporino con o sin paladar hendido, y los defectos del tubo neural, como la
anencefalia o la mielomeningocele lumbosacra. La mayoría de las malformaciones que se limitan a
un único órgano muestran una herencia multifactorial, lo que implica la interacción de muchos
genes con otros factores. Las malformaciones múltiples tienen mayor probabilidad de deberse a
anomalías cromosómicas.
 DISRUPCIÓN.- se refiere a una estructura anormal de un órgano o un tejido como resultado de
factores externos que han interrumpido el proceso de desarrollo normal. Esto solía denominarse
malformación secundaria o extrínseca. Entre los factores extrínsecos que pueden afectar al
desarrollo normal se incluye la isquemia, las infecciones y el trauma. Un ejemplo de disrupción es
el efecto ejercido sobre el desarrollo de un miembro cuando una banda de tejido amniótico se
enrolla alrededor de los dedos o del antebrazo de un bebé. Por definición, una disrupción no es
genética, aunque en ocasiones los factores genéticos puedan predisponer a hechos de este tipo.
Por ejemplo, una pequeña proporción de las bandas amnióticas se debe a defectos del colágeno
genéticamente determinados, que debilitan el amnios y aumentan su propensión a rasgarse o
romperse de forma espontánea.
 DEFORMACIÓN.- es un defecto originado por una fuerza mecánica anormal que distorsiona una
estructura por lo demás normal. Entre los ejemplos bien conocidos se encuentra la luxación de la
cadera y el pie zambo “postural” ligero clubfoot o talipes. Los dos pueden deberse tanto a la falta
de líquido amniótico (oligohidramnios) como por la reducción del espacio intrauterino a causa de un
embarazo gemelar o a una estructura uterina anormal. Las deformaciones suelen ocurrir cuando la
gestación está avanzada e implican un bien pronóstico con el tratamiento adecuado, como por
ejemplo el entablillado en el caso del pie zambo, ya que el órgano tiene una estructura
básicamente normal.
 DISPLASIA.- es una organización anormal de las células en un tejido. Los efectos suelen verse en
cualquier parte del cuerpo en la que esté presente el tejido en cuestión. Por ejemplo, en una
displasia esquelética como la tanatofórica, causada por una mutación en el FGFR3, están afectadas
casi todas las partes del esqueleto. De forma análoga, en una displasia ectodérmica se afectan
tejidos muy dispersos de origen ectodérmico, como el pelo, los dientes, la piel y las uñas. La
mayoría de las displasias se deben a defectos de un único gen y se asocian a un elevado riesgo de
recurrencia en los hermanos y los hijos.
2.-Diferenciar entre patrones de malformaciones múltiples: síndrome, asociación, secuencia,

defecto en campo de desarrollo, espectro.
 SÍNDROME.- en la práctica, la palabra síndrome se usa de forma muy genérica (p. ejm; el
“síndrome” de la banda amniótica), pero en teoría se debería reservar para los patrones
consistentes y reconocibles de anomalías que, a menudo, tiene una causa subyacente conocida.
Estas causas pueden incluir anomalías cromosómicas, como ocurre en el síndrome de Down, o
defectos monogénicas, como en el síndrome de Van der Woude, en el que el labio leporino, con o
sin fisura palatina, se asocia a depresiones en el labio inferior. Hoy se conocen varios miles de
síndromes de malformaciones. Este campo de estudio se denomina dismorfología. El diagnóstico de
síndromes concretos ha experimentado un gran adelanto gracias al desarrollo de las bases de
datos computarizadas. Es posible obtener una lista de diagnósticos diferenciales proporcionando al
programa de búsqueda de la base de datos los detalles de las características anormales claves. Sin
embargo, incluso con la ayuda de esta herramienta diagnóstica de gran valor, por desgracia no es
posible encontrar un diagnóstico para muchos de los niños dismórficos, por lo que puede resultar
extremadamente difícil proporcionar a los progenitores una información precisa acerca del probable
pronóstico y del riesgo de recurrencia.
 ASOCIACIÓN.- el término asociación se ha introducido al reconocerse el hecho de que ciertas

malformaciones tienden a ocurrir juntas con una mayor frecuencia de la que sería de esperar por
mera probabilidad, pese a que no puedan ser explicadas basándose en una secuencia o síndrome.
La asociación se diferencia de un síndrome por la falta de consistencia de las anomalías entre un
individuo afectado y otro, y por la ausencia de una explicación subyacente satisfactoria. A menudo
los nombres de las asociaciones son acrónimos creados a partir de la primera letra de los órganos o
sistemas implicados con más frecuencia. Por ejemplo, la asociación VATER se compone de
anomalías Vertebrales, Anales, TraqueoEsofágicas y Renales. Las asociaciones conllevan un riesgo
bajo de recurrencia y en general se cree que no tienen un origen genético, pese a que la causa
subyacente suele ser reconocida. Hay que convenir que esta clasificación de los defectos de
nacimiento no es perfecta. Resulta evidente que dista mucho de ser completa o mutuamente
exclusiva, por ejemplo, la obstrucción del flujo urinario causada por una malformación primaria
como la de una válvula uretral conduce al oligohidramnios o a la secuencia de Potter, lo que a su
vez lleva a malformaciones secundarias, como la luxación de la cadera y el talipes. Para complicar
todavía más el tema, la ausencia de ambos riñones, que también suele denominarse erróneamente
síndrome de Potter. A pesar de esta confusión semántica, es importante mantener esta
clasificación, pues sirve de ayuda para la comprensión de las malformaciones y para los cálculos
del riesgo de recurrencia.
 SECUENCIA.- describe los hallazgos que se producen a consecuencia de una cascada de

acontecimientos iniciados por un único factor primario. A menudo éste puede ser la malformación
de un solo órgano. En la secuencia de Potter, la pérdida crónica de líquido amniótico o la
producción defectuosa de la orina resulta en oligohidramnios. Esto conduce, a su vez, a la
compresión fetal, que ocasiona la apariencia facial aplastada, la luxación de la cadera, el talipes y
la hipoplasia pulmonar, que suele causar la muerte neonatal por fallo respiratorio.
 DEFECTO EN CAMPO DE DESARROLLO.- es la alteración de estructuras embrionarias complejas

que están sincronizadas y jerarquizadas.
 ESPECTRO.- grupo poblacional afectado por algún problema genético.
3.- Fundamentar la aplicación del algoritmo de estudio para establecer el diagnóstico del
paciente con defectos congénitos, para establecer un plan de manejo y asesoramiento
genético.
 La pregunta mas importante que se formula al evaluar a un niño con una malformación congénita
es si el defecto es aislado o si forma parte del conjunto de un síndrome. Es importante diferenciar
la secuencia del síndrome.
4.- Analizar los aspectos epidemiológicos de los defectos congénitos en varios estadios de la
morfogénesis desde el momento de la concepción (abortos, pérdida gestacional tardía, recién
nacidos vivos y muertos)
5.- Justificar las estrategias de la prevención de los defectos congénitos preconcepcional,

prenatal, y neonatal: evaluación médica y genética, ingesta de ácido fólico, control prenatal,
control de enfermedades maternas, evitar consumo de alcohol, drogas y medicamentos no
indicados. Tamiz neonatal, control de niño sano, prevención secundaria de las complicaciones y
asesoría para evitar nuevos casos.
 una buena evaluación médica de los padres antes de la decisión de tener hijos dará un buen
control sobre el desarrollo del hijo próximo, el acido fólico junto con la ingesta de vitaminas
ayudara a no tener defectos congénitos como los del tubo neural. El consumo de drogas, alcohol y
otros nocivos darán como resultado defectos congénitos a cualquier edad gestacional el control de
un niño sano es importantísimo ya que prevé cualquier enfermedad por ambiente y ayudara a
detectar a tiempo enfermedades genéticas
Unidad no. 12 Errores innatos del metabolismo
1.- Definir errores innatos del metabolismo.-
Se conocen más de 200 errores congénitos del metabolismo que pueden agruparse según el metabolito,
la ruta metabólica, la función de la enzima o el orgánulo celular afectado. La mayoría de los errores
innatos del metabolismo se heredan de forma autosómica recesiva o ligados al cromosoma X, y sólo unos
cuantos lo hacen de forma autosómica dominante. Esto se debe a que la proteína defectuosa en la
mayoría de los errores congénitos es una enzima que es difusible, y habitualmente hay suficiente actividad
residual en su estado heterocigoto (es decir, mutación de pérdida de función) para que la enzima funcione
normalmente en la mayoría de las situaciones. Sin embargo, si la reacción catalizada por la enzima es
limitante de la producción (es decir, mutación por haploinsuficiencia) o el producto del gen forma parte de
un complejo mutilmérico (es decir, mutación negativa-dominante), el trastorno puede manifestarse en
estado heterocigoto, es decir, heredarse de forma dominante.
2.- Analizar las vías metabólicas que producen los errores innatos del metabolismo: ciclo de la
urea, catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada, trastornos de la beta oxidación,
trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial y glucólisis.
 CICLO DE LA UREA.- El ciclo de la urea es una ruta metabólica de cinco pasos que tiene lugar
principalmente en los hepatocitos para la eliminación de los desechos de nitrógeno de los grupos
amino de los aminoácidos, que se produce por el recambio normal de las proteínas. Convierte dos
moléculas de amoníaco y una de bicarbonato en urea. Las deficiencias de las enzimas del ciclo de
la urea producen intolerancia a la proteína debida a la acumulación de amoníaco en el organismo,
lo que conduce a una hiperamonemia. Los valores aumentados de amoníaco son tóxicos para el
sistema nervioso central y pueden producir el coma y, al igual que algunos de los trastornos del
ciclo de la urea, si se dejan sin tratar, la muerte. Los diversos trastornos del ciclo de la Urea son
colectivamente raros e individualmente muy raros. Todos ellos se heredan como trastornos
autosómicos recesivos, excepto la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa, que está ligada al
cromosoma X.
 CATABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS DE CADENA RAMIFICADA.- los aminoácidos

ramificados esenciales leucina, isoleucina y valina tienen parte de sus rutas metabólicas en común.
La deficiencia de la enzima implicada da como resultado el enfermedad de la orina de jarabe de
arce (los recién nacidos con este trastorno autosómico recesivo presentan en la primera semana de
vida vómitos, seguidos de una hipotonía alternante, seguida de la muerte en unas pocas semanas
si no se trata. La orina tiene un olor característico parecido al del jarabe de arce. El trastorno está
causado por la deficiencia de la descarboxilasa de los cetoácidos de cadena ramificada, que
producen un aumento de la excreción de los aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina en
la orina, cuya presencia sugiere el diagnóstico, que se confirma por la demostración de los tres
aminoácidos ramificados esenciales en la sangre. El tratamiento consiste en una dieta que limite la
ingesta de los tres aminoácidos ramificados a las cantidades necesarias para el crecimiento. Los
individuos afectados son particularmente sensibles al deterioro, junto con enfermedades
intercurrentes resultantes de la degradación de las proteínas).
 TRASTORNOS DE LA BETA OXIDACIÓN.- el ciclo de la carnitina es una ruta bioquímica

necesaria para el transporte de los ácidos grasos de cadena larga a la matriz mitocondrial , y
entonces se activan los que tienen menos de 10 carbonos de longitud, para formar ésteres acil-
CoA. El ciclo de la carnitina es una parte de la ruta de la Beta-Oxidación mitocondrial que
desempeña un papel principal en la producción de energía, especialmente durante los períodos de
ayuno. La deficiencia de carnitina es una característica secundaria de los trastornos de la beta
oxidación, con la excepción del defecto en el transporte de la carnitina, en la que es primaria, y
este raro trastorno responde espectacularmente a la sustitución de la carnitina. Trastornos en la
oxidación de los ácidos grasos más habituales:
o Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.- (MCAD) es la más

habitual de este grupo de trastornos, y que se presenta con mayor frecuencia como una
hipoglucemia hipocetósica episódica provocada por el ayuno. La aparición suele producirse
en los primeros 2 años de vida, y en ocasiones es fatal, simulando el síndrome de muerte
súbita infantil. El tratamiento se basa en mantener la ingesta calórica adecuada y en evitar
el ayuno, que puede ser un desafío en los niños pequeños con enfermedades intercurrentes.
Heredado como un trastorno autosómico recesivo, el 90% de los alelos se producen por una
mutación puntual única, lo que ha llevado a la discusión de que ésta podría ser una
enfermedad candidata para la detección en la población neonatal.
o Deficiencia de la acil-Coa deshidrogenasa de cadena larga (LCAD) y de cadena

corta (SCAD) y de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD).-
todos estos raros trastornos muestran una herencia autosómica recesiva y se presentan
precozmente en la vida con una combinación variable de miopatías esquelética y cardíaca,
disfunción hepatocelular con hepatomegalia y encefalopatía. El tratamiento gira alrededor
del mantenimiento nutriocional y la evitación del ayuno, pero no es muy grato en la SCAD.
o Aciduria glutárica.- las acidurias glutáricas tipos I (deficiencia de la glutamil-CoA

deshidrogenasa) y II (deficiencia múltiple de la acil-CoA deshidrogenasa) se incluyen como
ejemplos de acidurias orgánicas que son intermediarias en la oxidación de los ácidos grasos;
ambas muestran una herencia autosómica recesiva. En el tipo I la macrocefalia está
presente en el nacimiento y los lactantes presentan episodios de encefalopatía con
espasticida, distonía, convulsiones y retraso en el desarrollo. El tratamiento consiste en la
restricción dietética de los aminoácidos glutarigénicos: lisina, triptófano y hidroxilisina.
Habitual entre los amish de Pensilvania, en su zona se ha introducido a detección neonatal.
La aciduria tipo II es variable, y hay dos formas graves que aparecen en el período
neonatal; una de ellas incluye anomalías urogenitales. En ambos tipos graves hay hipotonía,
hepatomegalia, acidosis metabólica e hipoglucemia hipocetósica. La forma de aparición
tardía puede presentarse al principio de la infancia, más que en el período neonatal, con
deterioro progresivo, acidosis metabólica, hipoglucemia y encefalopatía. el tratamiento de
las formas graves es únicamente de apoyo, pero en las formas más leves la riboflavina, la
carnitina y las dietas bajas en proteínas y en grasas han tenido más éxito.
 TRASTORNOS AFECTAN A LA FUNCIÓN DE LAS MITOCONDRIAS.- en 1962 se identificó por

primera vez una enfermedad de las mitocondrias en un paciente cuyas mitocondrias mostraban
anomalías estructurales y la pérdida del acoplamiento entre la oxidación y la fosforilación, aunque
no fue hasta fines de la década de 1970 y principio de la de 1980 que empezó a apreciarse la
importancia del DNA mitocondrial mutado (mtDNA) para la enfermedad humana. El pequeño
mtDNA circular de doble cadena contiene genes que codifican la producción del RNA ribosómico
(rRNA) y diversos RNA de transferencia (tRNA), necesarios para la biosíntesis de las proteínas
mitocondriales, así como de algunas de las proteínas implicadas en el transporte de electrones.
Hay 5,523 codones y un total de 37 productos génicos. Los nucleótidos de guanina y de citosina
están asimétricamente distribuidos entre las dos cadenas de mtDNA: la cadena rica en guanina,
cadena pesada (H, heavy), y la cadena rica en citosina, o cadena ligera (L, light). La replicación y
la transcripción están controladas por una secuencia de 1,122 pb del mtDNA conocida como bucle
de desplazamiento (bucle-D). La fosforilación oxidativa (OXPHOS) es el proceso bioquímico
responsable de la generación de la mayor parte del ATP necesario para la energía celular. El
proceso está mediado por cinco complejos I-V, y el mtDNA codifica 13 subunidades OXPHOS, 22
RNAt y 2 RNAr. Los complejos están adecuadamente nombrados. El análisis del complejo I, por
ejemplo, ha revelado aproximadamente 41 subunidades diferentes, de las cuales siete son
polipéptidos codificados por genes del mtDNA conocidos como ND1, ND2, ND3, ND4, ND5 y ND6, y
las restantes 34 subunidades están codificadas por genes del DNA nuclear. El complejo V
comprende 12 o 13 subunidades, de las cuales dos (las ATPasas 6 y 8) están codificadas por el
mtDNA. La máxima actividad del complejo V parece requerir una unión estrecha de la cardiolipina,
codificada por el DNA nuclear. Como la mayoría de las proteínas mitocondriales, incluyendo las
subunidades implicadas en el transporte de los electrones, están codificadas por genes nucleares,
siguen con mayor frecuencia una herencia autosómica recesiva. Como en otras enfermedades
metabólicas recesivas, los trastornos resultantes de las mutaciones en estos genes tienden a
reproducirse realmente. Sin embargo, los trastornos debidos a las mutaciones en el mtDNA son
extremadamente variables debido al fenómeno de la heteroplasmia. Las características clínicas son
principalmente una combinación de signos neurológicos (encefalopatía, demencia, ataxia, distonía,
neuropatía y convulsiones) y signos miopáticos (hipotonía, debilidad y miocardiopatía con defectos
de conducción). Otros síntomas y signos pueden incluir sordera, diabetes mellitus y pigmentación
retiniana, y la acidosis puede ser característica. Las manifestaciones clínicas son tan variables que
la citopatía mitocondrial debe considerarse como una posibilidad a cualquier edad, cuando la
enfermedad de presentación tenga un componente neurológico o miopático. Se han definido
diversas entidades clínicas distintas, y aunque algunas de ellas se solapan considerablemente, hay
cierta correlación genotipo-fenotipo.
 GLUCÓLISIS.- el glucógeno es la forma en la que el azúcar glucosa se almacena en el músculo y

en el hígado en forma de polímero, para actuar como una fuente de energía de reserva. En las
enfermedades del almacenamiento del glucógeno (GSD), el glucógeno se acumula en cantidades
excesivas en el músculo esquelético, el músculo cardíaco y/o el hígado debido a diversos errores
congénitos del metabolismo de las enzimas implicadas en la síntesis y la degradación del
glucógeno. Además, debido al bloqueo metabólico, el glucógeno no está disponible como una
fuente normal de glucosa. Esto puede ocasionar hipoglucemia, alteración de la función hepática y
anomalías neurológicas. En cada uno de los seis tipos principales de GSD hay un defecto
enzimático específico que afecta a uno de los pasos de las rutas metabólicas de la síntesis o de la
degradación del glucógeno. Los diversos tipos pueden agruparse dependiendo de si afectan
principalmente al hígado o al músculo. Los seis tipos se heredan como trastornos autosómicos
recesivos, aunque hay variantes de la fosforilasa hepáticas ligadas al cromosoma X.
o Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan principalmente al

hígado.-
 Enfermedad de von Gierke (GSD-I).- fue el primer trastorno descrito del

metabolismo del glucógeno y se debe a la deficiencia de la enzima glucosa-6-
fosfatasa, responsable de la degradación del glucógeno hepático para liberar glucosa.
Los lactantes afectados presentan un hígado agrandado (hepatomegalia) y/o
sudoración y taquicardia debida a la hipoglucemia, que puede aparecer después de
un ayuno de tan sólo 3-4 horas. El tratamiento es sencillo alimentación frecuente y
evitar el ayuno para mantener la concentración de azúcar en la sangre.
 Enfermedad de Cori (GSD-III).- se debe al déficit de la enzima amilo-1,6-

glucosidasa, que se conoce también como la enzima desramificadora. El déficit de la
enzima da como resultado la acumulación del glucógeno en el hígado y en otros
tejidos debido a la incapacidad para cortar los puntos de “ramificación” del polímero
de glucógeno. Los lactantes afectados pueden presentar hepatomegalia por la
acumulación del glucógeno y/o debilidad muscular. El tratamiento consiste en
prevenir la hipoglucemia mediante la alimentación frecuente y evitar los períodos
prolongados de ayuno.
 Enfermedad de Anderson (GSD-IV).- se debe a la deficiencia de la enzima

ramificadora del glucógeno, que ocasiona la formación de un glucógeno anómalo,
consistente en largas cadenas de pocas ramas que las enzimas normalmente
responsables de la degradación del glucógeno no pueden romper. Los lactantes
afectados presentan hipotonía y una función hepática anómala en el primer año de
vida, que evoluciona rápidamente a la insuficiencia hepática. No se dispone de
ningún tratamiento eficaz, aparte de la posibilidad de un trasplante hepático.
 Deficiencia de la fosforilasa hepática (GSD-VI).- es un complejo enzimático

multimérico con subunidades codificadas tanto por genes autosómicos como ligados
a cromosoma X. la deficiencia de la fosforilasa hepática obstaculiza la degradación
del glucógeno, lo que se traduce en niños que, en los primeros 2 años de vida,
presentan hepatomegalia, hipoglucemia y deterioro progresivo. El tratamiento
consiste en suplementos de hidratos de carbono para mejorar el crecimiento.
o Enfermedades del almacenamiento del glucógeno que afectan principalmente al

músculo.-
 Enfermedad de Pompe (GSD-II).- los lactantes con esta enfermedad presentan

habitualmente en los primeros meses de vida flojedad (hipotonía) y retraso en las
etapas rudimentarias del desarrollo motor debido a la debilidad muscular. A
continuación desarrollan hipertrofia cardíaca y mueren por insuficiencia cardíaca en
el primer o segundo año. Los músculos cardíaco y estriados acumulan glucógeno
debido a la deficiencia de la enzima lisosómica alfa-1,4-glucosidasa, necesaria para
romper el glucógeno. El diagnóstico puede confirmarse por el análisis enzimático de
los leucocitos o de los fibroblastos. Las notificaciones iniciales de la terapia de
sustitución de la enzima parecen prometedoras.
 Enfermedad de McArdle (GSD-V).- las personas con esta enfermedad presentan

calambres musculares cuando hacen ejercicio en el período de adolescencia. El
trastorno se debe a la deficiencia de la fosforilasa muscular, necesaria para la
degradación del glucógeno muscular. No hay una forma eficaz del tratamiento,
aunque en algunos individuos afectados los calambres musculares tienden a
reducirse si se continúa el ejercicio, probablemente como resultado de disponer de
otras fuentes de energía por rutas metabólicas alternativas.
3.- Clasificar los errores innatos del metabolismo de acuerdo a las substancias involucradas en
el trastorno metabólico en: trastornos del metabolismo de los carbohidratos, trastornos del
metabolismo de los lípidos, trastorno del metabolismo de las proteínas y trastornos por
depósitos de moléculas complejas.-
 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS.- Los errores congénitos del

metabolismo de los hidratos de carbono pueden reunirse en dos grupos principales: trastornos del
metabolismo de los monosacáridos y trastornos del almacenamiento del glucógeno.
o Trastornos del metabolismo de los monosacáridos.- la galactosemia y la intolerancia

hereditaria a la fructuosa, son dos ejemplos de los trastornos del metabolismo de los
monosacáridos.
 Galactosemia.- es un trastorno autosómico recesivo debido a la deficiencia de la

enzima galactosa 1-fosfato uridil transferasa, necesaria para el metabolismo del
azúcar dietético galactosa. Los recién nacidos con galactosemia presentan vómitos,
letargo, deterioro progresivo e ictericia en la segunda semana de vida. Si no se
tratan, desarrollan complicaciones consistentes en retraso mental, cataratas y
cirrosis hepática. La galactosemia puede detectarse por la presencia de sustancias
reductoras en orina con pruebas específicas para la galactosa. Las complicaciones de
la galactosemia se pueden evitar con el diagnóstico precoz y la alimentación de los
lactantes afectados con sustitutos de leche que no contengan galactosa ni lactosa, el
azúcar que se encuentra en la leche que se descompone en galactosa. El diagnóstico
y el tratamiento precoz son esenciales si se quieren evitar las complicaciones graves.
 Intolerancia hereditaria a la fructuosa.- es un trastorno autosómico recesivo

debido a la deficiencia de la enzima fructuosa 1-fosfato aldolasa. La fructuosa de la
dieta está presente en la miel, la fruta y en ciertos vegetales y, en combinación con
la glucosa, en el disacárido sacarosa en la caña de azúcar. Los individuos con
intolerancia hereditaria a la fructuosa la presentan en distintas edades, dependiendo
de cuándo se ha introducido la fructuosa en la dieta. Los síntomas pueden ser
mínimos pero también tan graves, como los observados en la galactosemia, que
incluyen deterioro progresivo, vómitos, ictericia y convulsiones. El diagnóstico se
confirma por la presencia del fructuosa en la orina y el análisis enzimático de la
mucosa intestinal, o por una muestra de biopsia hepática. La restricción dietética de
fructuosa está relacionada con un buen pronóstico a largo plazo.
 TRASTORNO DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS.- la hipercolesterolemia familiar es el

trastorno monogénico autosómico dominante más habitual en la sociedad occidental y se asocia
con tasas elevadas de morbimortalidad por la coronariopatía prematura. La persona con
hipercolesterolemia familiar (FH) tienen valores de colesterol elevados con un riesgo significativo
de desarrollar coronariopatía. Pueden presentarse en la infancia o en la adolescencia con depósitos
subcutáneos de lípidos, conocidos con xantomas. Comenzando con las familias que habían
presentado una coronariopatía precoz, Brown y Goldstein desentrañaron la biología del receptor de
las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la base patológica de la FH. Las células obtienen
normalmente su colesterol por la síntesis endógena de éste o por la captación del colesterol
dietético por los receptores de las LDL en la superficie celular. Los valores intracelulares de
colesterol se mantienen por un sistema de retroalimentación, y el colesterol libre inhibe la síntesis
de los receptores de las LDL a la vez que reduce el valor de la síntesis del novo del colesterol
endógeno. Los valores elevados de colesterol en personas con FH se deben a una función deficiente
o defectuosa de los receptores de las LDL que conduce a la síntesis de valores aumentados de
colesterol endógeno. Se han identificado 4 tipos principales funcionales o clases de mutaciones en
el receptor desde el retículo endosplásmico hasta el aparato de Golgi; unión anómala de las LDL
por el receptor, e internalización anómala de las LDL por el receptor. En las personas con FH de
ciertos grupos étnicos se encuentran más habitualmente determinadas mutaciones específicas,
como resultado de los efectos de fundador. La restricción dietética de la ingesta del colesterol y el
tratamiento farmacológico de la circulación enterohempática, pueden reducir los valores de
colesterol y, en parte, reducir el riesgo de coronariopatía.
 TRASTORNO POR DEPÓSITO DE MOLÉCULAS COMPLEJAS.-

o Trastorno del metabolismo de los esteroides.- consisten en un número de errores
innatos autosómicos recesivos de las rutas biosintéticas del cortisol. Pueden dar como
resultado la virilización de un feto femenino junto con una pérdida de sal tanto en los
lactantes masculinos como en los femeninos, debido a la deficiencia de la hormona
aldosterona. Además, los defectos del receptor de los andrógenos ocasiona la falta de
virilización de los individuos cromosómicamente masculinos.
 Hiperplasia suprarrenal congénita (síndrome adrenogenital).- el diagnóstico

de la hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) debe considerarse en cualquier niña
recién nacida que presente virilización de los genitales externos, ya que ésta es la
causa más habitual de genitales ambiguos en recién nacidos de sexo femenino. La
deficiencia de la 21-hidroxilasa es responsable del 90% de los casos. Cerca de la
cuarta parte de los lactantes afectados tienen una forma perdedora de sal, y en la
segunda o tercera semana de vida presentan colapso circulatorio. La HSC se debe,
con menor frecuencia, a la deficiencia de las enzimas 11beta-hidroxilasa o 3beta-
deshidrogenasa, y aparece muy raramente como resultado de la deficiencia de
enzimas 17alfa-hidroxilasa y 17,20-liasa. La deficiencia de la desmolasa es también
muy rara, con bloqueo de todas las rutas. El fenotipo esta invertido, con genitales
ambiguos en los hombres, y puede haber crisis addisonianas graves. Los hombres
con la deficiencia rara de la 5alfa-reductasa están significativamente
Inframasculinizados pero no presentan otros problemas metabólicos, y es probable
que sean criados como mujeres. Sin embargo, en la pubertad la oleada de
producción de andrógenos es suficiente para estimular el crecimiento del falo, lo que
hace problemática la identidad y la asignación del sexo. Las mujeres afectadas con
HSC virilizante (clásica) tienen genitales internos normales derivados de los
conductos müllerianos, y la virilización de los genitales externos se debe a la
acumulación de esteroides corticosuprerrenales proximales al bloqueo enzimático en
la ruta biosintética esteroidea, muchos de los cuales tienen una actividad similar a la
testosterona. Por supuesto, no se debe olvidar la posibilidad de una HSC en los
lactantes masculinos con colapso circulatorio en las primeras semanas de vida. Los
lactantes afectados, además de requerir urgentemente una asignación correcta de su
sexo, se tratan con cortisol de sustitución, junto con fludrocortisona si tienen la
forma pierde sal. Las mujeres virilizadas pueden requerir cirugía plástica a su debido
tiempo. La sustitución con esteroides es para toda la vida y necesita aumentarse
durante las enfermedades intercurrentes o en los momentos de estrés, como la
cirugía. La monarquía en las muchachas con HSC pierde sal es tardía, en ellas la
menstruación se muestra irregular y son subfértiles.
 Síndrome de insensibilidad a los andrógenos.- los individuos con el síndrome de

insensibilidad a los andrógenos (SIA) tienen genitales externos femeninos y
experimentan desarrollo mamario en la pubertad. Se presentan con amenorrea
primaria, debida a la falta de aparición de los períodos menstruales, o con una hernia
inguinal que contiene una gónada que resulta ser un testículo. La hernia inguinal es
infrecuente en las muchachas y, si está presente, especialmente de forma bilateral,
se debe considerar la posibilidad de un SIA. A menudo hay escasez de vello sexual
secundario y la investigación de los genitales internos revela la ausencia de útero y
de las trompas de Falopio, con una vagina con fondo ciego. El análisis cromosómico
revela el cariotipo masculino normal, 46,XY. La producción de andrógenos por los
testículos es normal en los individuos afectados, pero los andrógenos no se captan
normalmente porque tiene un receptor anómalo para ellos; hay una mutación en el
gen receptor de los andrógenos en el cromosoma X. Esto puede comprobarse
funcionalmente en los fibroblastos cutáneos. Algunos individuos presentan
insensibilidad incompleta o parcial a los andrógenos y experimentan una virilización
variable. Los individuos afectados tienen generalmente una orientación sexual
femenina pero, evidentemente, serán estériles. Es necesario eliminar los testículos,
por el aumento del riesgo de desarrollar una neoplasia testicular, y hay que
administrar estrógenos para estimular el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios y para evitar la osteoporosis a largo plazo.
o Trastorno de almacenamiento en los lisosomas.- además de los errores congénitos del
metabolismo, en los que un defecto enzimático ocasiona la deficiencia de un metabolito
esencial y la acumulación de precursores metabólicos intermediarios, hay ciertos trastornos
en los que la deficiencia de una enzima lisosómica implicada en la degradación de
macromoléculas complejas origina su acumulación. Esta acumulación se produce porque las
macromoléculas están normalmente en un estado de flujo constante, con un delicado
equilibrio entre sus tasas de síntesis y de eliminación. Los niños nacidos con enfermedades
por almacenamiento en los lisosomas son habitualmente normales en el nacimiento, pero
con el paso del tiempo aparece un curso evolutivo en descenso de diferente duración debido
a la acumulación de uno o más tipos diversos de macromoléculas.
o MUCOPOLISAARIDOSIS.- los niños con alguna de las mucopolisacaridosis (MPS)

presentan signos esqueléticos, vasculares o del sistema nervioso central junto con
tosquedad de los rasgos faciales. Estas características se deben a la acumulación progresiva
de los policacáridos sulfatados (también conocidos como glucosaminoglucanos), causada
por una degradación defectuosa de la cadena lateral de hidratos de carbono de los
mucopolisacáridos ácidos. Se conocen seis distintas MPS, basadas en sus diferencias clínicas
y genéticas. Cada tipo específico de MPS tiene un patrón característico de excreción de orina
de los glucosaminoglucanos dermatán, heparán, keratán, y coidritín sulfato. La investigación
bioquímica posterior ha revelado que los diversos tipos de deben a deficiencias de distintas
enzimas individuales. Todos ellos, a excepción del síndrome de Hunter, que está ligado al
cromosoma X, se heredan como trastornos autosómicos recesivos.
 Síndrome de Hurler (MPS-I).- es la más grave de las MPS. Los lactantes

afectados presentan en su primer año la córnea nublada, una curva característica de
la columna lumbar y un mal crecimiento posterior. En el segundo año desarrollan
pérdida de la audición, tosquedad de los rasgos faciales, hepatoesplenomegalia,
rigidez articular y cambios vertebrales. Estas características siguen evolucionando
junto con un deterioro mental y, finalmente, la muerte en la mitad de la adolescencia
por una combinación de insuficiencia cardíaca e infecciones respiratorias. El
diagnóstico de síndrome de Hurler se estableció inicialmente al demostrar la
presencia de gránulos metacromáticos en las células, es decir, lisosomas distendidos
por el material de almacenamiento, compuesto principalmente por dermatán sulfato.
La excreción urinaria aumentada de dermatán y de heparán sulfato se utiliza
habitualmente como prueba de detección, pero la confirmación del diagnóstico
implica la demostración de una actividad reducida de la hidrolasa lisosómica, alfa-L-
iduronidasa. Las formas alélicas menos graves del síndrome de Hurler, causadas por
grados variables de actividad residual de la alfa-l-iduronidasa, se habían clasificado
previamente de forma separada como enfermedad de Scheine (MPS-I) y enfermedad
de Hurler/Scheine (MPS-I H/S).
 Síndrome de Hunter (MPS-II).- los hombres con síndrome de Hunter presentan

habitualmente entre los 2 y los 5 años de edad una pérdida de audición,
antecedentes de infecciones recurrentes, diarrea y retraso en el crecimiento. El
examen revela una tosquedad característica de los rasgos faciales, junto con
hepatoesplenomegalia y rigidez articular. La radiografía de la columna revela
anomalías en la forma de las vértebras. Hay un deterioro progresivo tanto físico
como mental, y habitualmente la muerte se produce en la adolescencia. El
diagnóstico se confirma por la presencia de cantidades excesivas de dermatán y
heparán sulfato de la orina y por una actividad deficiente o disminuida de la enzima
iduronato sulfato sulfatasa en el suero o en los leucocitos.
 Síndrome de Sanfilippo (MPS-III).- es la MPS más habitual. Los individuos

afectados presentan en su segundo año de vida una tosquedad leve de los rasgos,
cambios esqueléticos y un deterioro intelectual progresivo con problemas
conductuales, continuándose con convulsiones y terminando con la muerte al
iniciarse el estado adulto. El diagnóstico se confirma por la presencia del aumento de
excreción urinaria de heparán y condroitin sulfato y la deficiencia de una de las
cuatro enzimas implicadas en la degradación del heparán sulfato y la deficiencia de
una de las cuatro enzimas implicadas en la degradación del heparán sulfato:
sulfaminidasa (MPS-IIIA), N-acetil-alfa-D-glucosaminidasa (MPS-IIIB), acetil-CoA-
alfa-glucosaminidasa-N-acetiltransferasa (MPSIIIC) o N-acetil-glucosamina-6-sulfato
sulfatasa (MPSIIID). Los individuos con estas diferentes deficiencias enzimáticas no
pueden distinguirse clínicamente.
 Síndrome de Morquio (MPS-IV).- los niños afectados con este síndrome

presentan en el segundo o tercer año de vida anomalías esqueléticas que incluyen
estatura corta, deformidad torácica y curvatura de la columna (cifoscoliosis). La
inteligencia es normal y la supervivencia es a largo plazo, aunque hay un riesgo de
compresión de la médula espinal debido a la evolución de la afectación esquelética.
El diagnóstico se confirma por la presencia de keratán sulfato en la orina y la
deficiencia de galactosamina-6-sulfatasa (MPS-IV A), o de beta-galactosidasa (MPS-
IV B).
 Síndrome de Maroteaux-Lamy (MPS-VI).- presentan características tipo Hurler al

principio de su infancia. Consisten en rasgos faciales toscos, corta estatura con
deformidad torácica, cifosis y restricción de la movilidad articular. Además,
desarrollan opacidad corneal y anomalías valvulares cardíacas, aunque conservan
una inteligencia normal. Una forma menos grave aparece posteriormente con
supervivencia hasta bien avanzada la vida de adulto, en contraste con la forma más
grave en la que la supervivencia llega generalmente sólo hasta la tercera década. El
diagnóstico se confirma por la presencia de la excreción urinaria aumentada de
dermatán sulfato y la deficiencia de arilsulfatasa B en los leucocitos o en los
fibroblastos.
 Síndrome de Sly (MPS-VII).- puede presentarse con grados de gravedad muy

variables, que van desde características esqueléticas que incluyen cifoscoliosis leve y
displasia de la cadera, hasta rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia, opacidad
corneal, anomalías cardíacas y retraso mental, con muerte en la infancia o en la
adolescencia. La excreción aumentada de glucosaminoglucanos urinarios y la
deficiencia de beta-glucoronidasa en el suero, en los leucocitos o en los fibroblastos
confirman el diagnóstico.
 TRATAMIENTO DE LAS MUCOPOLISACARIDOSIS.- se ha probado el tratamiento

de las MPS mediante la sustitución enzimática, pero diversas dificultades prácticas
han impedido su éxito. Sin embargo, se ha intentado, más recientemente, el
tratamiento con trasplantes de médula ósea, con notificaciones de éxito variable,
tanto bioquímica como clínicamente, en las características esqueléticas y cerebrales.
 ESFINGOLIPIDOSIS (ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE LÍPIDOS.- en las

esfingolipidosis hay una incapacidad para degradar los esfingolípidos, lo que ocasiona un
depósito progresivo de lípidos o de glucolípidos, sobre todo en el encéfalo, el hígado y el
bazo. La afectación del sistema nervioso central da como resultado un deterioro mental
progresivo, a menudo con convulsiones, que habitualmente conduce a la muerte en la
infancia. Hay al menos 10 tipos diferentes, con deficiencias enzimáticas específicas; las más
habituales son las enfermedades de Tay-Sachs, de Gaucher y de Niemann-Pick.
o Enfermedad de Tay-Sachs.- los lactantes afectados presentan habitualmente a los

6 meses de edad mala alimentación, letargo, y flojedad. En la segunda mitad del
primer año suele hacerse evidente la dificultad para alcanzar las etapas de desarrollo
o la involución en él. La alimentación se vuelve cada vez más difícil y el lactante se
deteriora progresivamente, con sordera, alteración visual y espasticidad, que
evoluciona hasta rigidez. La muerte se produce habitualmente a los 3 años de edad
como resultado de una infección respiratoria. También se han notificado formas
menos graves juveniles, adultas y crónicas. El diagnóstico de enfermedad de Tay-
Sachs se consolida clínicamente por la presencia de una mancha “rojo cereza” en el
centro de la mácula del fondo de ojo. La confirmación bioquímica de la enfermedad
de Tay-Sachs se hace por la demostración de valores reducidos de hexosaminidasa A
en el suero, en los leucocitos o en los fibroblastos cultivados.
o Enfermedad de Gaucher.- es la esfingolipidosis más habitual; al igual que la
enfermedad de Tay-Sachs, se presenta con mayor frecuencia entre personas con
ascendencia judía asquenazi. Hay dos tipos principales, basados en la edad de
aparición. En el tipo I, o tipo adulto, es la forma más habitual de la enfermedad de
Gaucher; las personas afectadas presentan episodios febriles y dolor en los
miembros, las articulaciones o el tronco, con tendencia a presentar fracturas
patológicas. El examen clínico revela habitualmente una hepatoesplenomegalia. Las
personas afectadas a menudo muestran una anemia leve y cambios radiográficos en
los cuerpos vertebrales y en la parte proximal de los fémures. El sistema nervioso
central no está afectado. En el tipo II, o enfermedad de Gaucher infantil, una
característica principal es la afectación del sistema nervioso central. Los lactantes
afectados presentan, entre los 3 y 6 meses de edad, un deterioro progresivo y una
hepatoesplenomegalia. A los 6 meses de edad comienzan a mostrar un retroceso en
el desarrollo y un deterioro neurológico, con espasticidad y convulsiones, que se
continúan con la aparición de infecciones pulmonares recurrentes y con la muerte en
el segundo año. El diagnóstico de enfermedad de Gaucher se confirma por la
actividad reducida de la enzima glucosiceramida beta-glucosidasa en los leucocitos o
en los fibroblastos cultivados. El tratamiento consiste en el alivio sintomático del
dolor. Además, a menudo es necesario eliminar el bazo hipertrofiado porque
ocasiona una anemia secundaria debida al secuestro prematuro de los eritrocitos,
trastorno conocido como hiperesplenismo.
o Enfermedad de Niemann-Pick.- los lactantes con esta enfermedad presentan

deterioro progresivo y hepatomegalia, y en su mácula puede detectarse una mancha
rojo cereza. La involución en el desarrollo evoluciona rápidamente hacia el final del
primer año, y la muerte sobreviene a los 4 años. Un signo característico es la
presencia de lo que se denominan células en espuma en la médula ósea debido a la
acumulación de esfingomielina. La confirmación del diagnóstico se hace por
demostración de la deficiencia de la enzima esfingomielinasa. Se ha notificado una
forma menos grave sin afectación neurológica.
o Trastorno del metabolismo de la purina/pirimidina.- la sensibilidad a la palpación, la

inflamación y el dolor articular son el resultado de la respuesta inflamatoria del organismo
antes los depósitos de cristal de una sal del ácido úrico. De hecho, sólo a una minoría de las
personas que presentan gota se les ha detectado un error congénito del metabolismo. En la
mayoría de los casos la causa se produce por una combinación de factores genéticos y
ambientales; sin embargo, hay que considerar siempre a los trastornos que pueden producir
un aumento del recambio de las purinas (p. ej., una neoplasia como la leucemia) o una
secreción reducida de los metabolitos (p. ej., alteración renal) como posibles causas
originarias subyacentes.
 Síndrome de Lesch-Nyhan.- un trastorno particularmente incapacitante del

metabolismo de las purinas es el síndrome de Lesch-Nyhan. Este trastorno ligado al
cromosoma X se debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina guanina
fosforribosilpiroferasa, que ocasiona valores aumentados de fosforribosilpirofosfato.
Este último es normalmente un compuesto químico limitador de la producción de la
síntesis de las purinas. Su presencia en exceso produce una tasa aumentada de la
síntesis de las purinas y da lugar a la acumulación de cantidades excesivas de ácido
úrico y de algunos de sus precursores metabólicos. El principal efecto lo ejerce sobre
el sistema nervioso central, y se manifiesta por movimientos incontrolados,
espasticidad, retraso mental y automutilación compulsiva. Aunque los fármacos
como el alopurinol, que inhibe la formación de ácido úrico, pueden reducir las
concentraciones de este ácido, ninguno ofrece un tratamiento satisfactorio para los
efectos debilitantes sobre el sistema nervioso central.
 Enfermedades por inmunodeficiencia causadas por defectos en el

metabolismo de las purinas.- dos trastornos de inmunodeficiencia heredados son,
sorprendentemente, errores congénitos del metabolismo de las purinas.
 Deficiencia de la adenosina desaminasa.- cerca de la mitad de todos los
niños con la forma autosómica recesiva de la inmunodeficiencia combinada
grave con función alterada de los linfocitos B y T tiene una deficiencia de la
enzima adenosina desaminasa. Los niños afectados presentan en su primer
año de vida infecciones víricas y bacterianas recurrentes y, si no se tratan,
morirán por una infección muy grave en el primer año. El diagnóstico se
confirma por una actividad deficiente de la adenosina desaminasa de los
eritrocitos. Se ha notificado la corrección de la inmunodeficiencia por
transfusión de eritrocitos irradiados. Recientemente se ha llevado a cabo el
transplante con éxito de médula ósea -incluso de forma antenatal in útero-.
 Deficiencia de la purina nucleósido fosforilasa.- se ha demostrado que

una parte de los niños susceptibles a las infecciones víricas graves,
recurrentes y potencialmente fatales con una alteración aislada de la función
de los linfocitos T tienen una deficiencia de la enzima purina nucleósido
fosforilasa. Se ha notificado que el tratamiento con eritrocitos irradiados
produce una mejoría temporal de la función inmunitaria.
 Aciduria órotica hereditaria.- los niños con aciduria orótica hereditaria presentan
en el primer año de vida anemia megaloblástica, deterioro progresivo y retraso en el
desarrollo. Tiene deficiencia de una de estas dos enzimas, orotato
fosforribosiltransferasa u orotidina 5´-fosfato descarboxilasa, ambas necesarias para
la síntesis de las pirimidinas, lo que se traduce en la excreción de grandes cantidades
de ácido orótico en la orina. Se ha notificado que el tratamiento con la pirimidina
uridina reduce la excreción de ácido urinario, corrige la anemia y restaura el
crecimiento.
o Trastorno del metabolismo de las porfirinas.- varios trastornos del metabolismo de las
porfirinas se deben a una deficiencia de las enzimas en la ruta biosintética del grupo que
contiene el hierro en la hemoglobina, el heme. Todas ellas se heredan como trastornos
autosómicos dominantes, a excepción de la porfiria eritropoyética congénita, que es un
trastorno autosómico recesivo. Esto ocurre porque las enzimas limitadoras de la producción,
de forma que las haploinsuficiencia da como resultado la enfermedad clínica.
 Porfirinas hepáticas.-
 Porfiria intermitente aguda.- (PIA) se caracteriza por ataques de dolor

abdominal, debilidad, vómitos y alteraciones mentales en forma de confusión,
disgustos emocionales o alucinaciones. Incluso puede ocurrir un coma, y las
mujeres se ven más gravemente afectadas que los hombres, con síntomas
que a veces se asocian con el ciclo menstrual. Los ataques se pueden
desencadenar también por la administración de ciertos fármacos, como los
esteroides exógenos, los anticonvulsivantes y los barbitúricos. Se debe a una
deficiencia parcial de la enzima uroporfirinógeno I sintasa, que produce un
aumento de la excreción de los precursores de las porfirias porbofilinógeno y
ácido delta-aminolevulínico en la orina.
 Coproporfiria hereditaria.- trastorno relacionado heredado también como

un rasgo dominante, hay una deficiencia parcial de la enzima
coproporfirimógeno oxidasa. El trastonro es clínicamente indistinguible de la
porfiria intermitente aguda, aunque aproximadamente un tercio de las
personas afectadas tienen también fotosensibilidad cutánea.
 Porfiria variegata.- tiene un prevalencia particular en los descendientes de

los afrikáner de Sudáfrica, con signos neurológicos y viscerales que también
pueden desencadenarse por fármacos. Se puede demostrar el aumento de la
excreción fecal de los precursores de la porfiria, protoporfiria y coproporfiria,
y se ha observado que el trastorno se debe a la deficiencia de la enzima
protoporfirinógeno oxidasa.
 Porfirinas eritropoyéticas.-
 Porfiria eritropoyética congénita.- (PEC) la principal característica es una

fotosensibilidad extrema con formación de ampollas en la piel, que dan como
resultado una cicatrización amplia, hasta el punto de que la mayoría de las
personas afectadas son incapaces de salir al exterior en un día de sol normal.
Además, muchas tienen una anemia hemolítica que requiere transfusiones
sanguíneas regulares y una esplenectomía frecuente. Los individuos afectados
tienen una decoloración rojo-marrón de los dientes, que muestran
fluorescencia roja bajo la luz ultravioleta. La porfiria eritropoyética congénita
se debe a la deficiencia de la enzima uroporfirinógeno III sintasa.
 Protoporfiria eritropoyética.- (PPE) de debe a la deficiencia de la enzima

ferroquelatasa, responsable de la inserción del ion ferroso en le precursor de
la profirina para formar el heme. Las personas afectadas tienen
fotosensibilidad y pueden desarrollar a veces una enfermedad hepática
crónica. Se ha notificado el tratamiento con éxito de la fotosensibilidad con
beta-caroteno.
o Trastorno de los ácidos orgánicos.- los niños afectados con uno de los trastornos de los
ácidos orgánicos presentan episodios periódicos de mala alimentación, vómitos y letargo
junto con una acidosis metabólica grave, valores bajos de leucocitos (neutropenia) y de
plaquetas (trombocitopenia), valores bajos de azúcar en sangre (hipoglucemia) y altos de
amoníaco sanguíneo (hiperamoniemia). Estos episodios a menudo se desencadenan por una
enfermedad intercurrente o por un aumento de la ingesta de proteínas y, después de un
episodio semejante, los niños afectados pueden perder su capacidad para el desarrollo. El
análisis de sangre de los niños en el momento de estos episodios revela valores elevados de
glicina (hiperglicinemia). Más tarde se vio que la acidosis en estos episodios se debía a los
valores elevados de los ácidos orgánicos, el ácido propiónico o el ácido metilmalónico. Los
dos trastornos autosómicos recesivos de los ácidos orgánicos, la academia metilmalónica
(AMM) y la academia propiónica (APP), se deben a una deficiencia de las enzimas
metilmalonilCoA mutasa y propionil-CoA carboxilasa, respectivamente. La deficiencia
enzimática causa la acumulación de los metabolitos tóxicos de los ácidos orgánicos
obtenidos por la desaminación de ciertos aminoácidos, de ácidos grasos específicos de
cadena larga y de cadenas laterales de colesterol. La terapia para los episodios agudos
consistente en el tratamiento de cualquier infección, la sustitución de líquidos, la corrección
de la acidosis metabólica y la supresión de la ingesta proteica. El tratamiento profiláctico a
largo plazo implica la restricción de la ingesta proteica y el reconocimiento y el tratamiento
rápido de cualquier enfermedad intercurrente. Una parte de los individuos afectados con
APP son sensibles a la biotina , mientras que algunas personas con AMM lo son a la vitamina
B12.
o Trastornos del metabolismo del cobre.-
 Enfermedad de Menkes.- es un trastorno ligado al cromosoma X en el que los

hombres afectados presentan a los pocos meses de vida dificultades alimentarias,
vómitos y poca ganancia de peso. Se continúa con la flojedad correspondiente
(hipotonía), convulsiones, y deterioro neurológico progresivo, y la muerte, debida a
infecciones respiratorias recurrentes, usualmente a los 3 años. Una característica
particular es el pelo, al que le falta pigmento, es ensortijado y quebradizo y se
rompe fácilmente. Se observó que se parecía a la lana de la oveja con deficiencia de
cobre. Los valores de cobre sérico y de ceruloplasmina son muy bajos. La clonación
del gen de la enfermedad de Menkes fue facilitada por una mujer afectada con una
translocación autosómica ligada cromosoma X, y reveló que codificada una proteína
ATPasa de transporte de cationes de cobre. Los regímenes de tratamiento diferentes
fuentes de cobre exógeno han tenido un beneficio limitado hasta la fecha.
 Enfermedad de Wilson.- trastorno autosómico recesivo, que se presenta en la

infancia o en los primeros años de la adolescencia con convulsiones y signos
neurológicos anómalos, que pueden consistir en deterioro de la coordinación,
movimientos involuntarios, tono anómalo, disartria (dificultad para hablar), disfagia
(dificultad para deglutir) y cambios en la conducta o alteraciones psiquiátricas
evidentes. El examen clínico revela la presencia del denominado anillo de Kaiser-
Fleischer, un collarete de color marrón dorado o verdoso en el margen corneal. La
investigación puede poner de manifiesto la presencia de una función hepática
anómala que puede evolucionar hasta una cirrosis. Los altos valores de cobre en el
hígado, las concentraciones séricas de ceruloplasmina reducidas, la proteína
transportadora de cobre y los resultados anómalos de las pruebas de sobrecarga con
cobre son indicativos del diagnóstico. Hay notificaciones llamativas de una mejoría
sorprendente de las características neurológicas en las personas con enfermedad de
Wilson con el empleo de los agentes quelantes D-penicilamina y trientina, aunque
pueden causar efectos secundarios.
o Trastornos de los peroxisomas.- los peroxisomas son orgánulos subcelulares unidos por
una única membrana lipídica de tres capas presente en todas las células; son especialmente
abundantes en las células de los parénquimas renal y hepático. La matriz de los orgánulos
contiene más de 40 enzimas que realizan diversas reacciones implicadas en la oxidación de
los ácidos grasos y en la biosíntesis del colesterol y que interactúan con las rutas
metabólicas externas a los peroxisomas. Las enzimas de la matriz de los peroxisomas se
sintetizan en los polirribosomas, penetran en el citosol y se transfieren a los peroxisomas.
Hay dos tipos de trastornos de los peroxisomas: trastornos de la biogénesis de los
peroxisomas, como el síndrome de Zellweger, en el que hay cantidades gravemente
reducidas de peroxisomas en todas las células, y deficiencias de enzimas peroxisómicas
aisladas, como la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
 Síndrome de Zellweger.- los lactantes con este síndrome presentan hipotonía y

debilidad y tienen características faciales levemente dismórficas, consistentes en
frente prominente y una gran fontanela anterior (“mancha blanda”). Pueden tener
también cataratas y hepatomegalia. Habitualmente continúan con convulsiones e
involución en el desarrolloy suelen morir al año de edad. Las investigaciones pueden
poner de manifiesto quistes renales y calcificaciones anómalas en los cartílagos de
crecimiento de los huesos largos. El diagnóstico puede confirmarse por los valores
elevados en plasma de ácidos grasos de cadena larga. El gen para el sd. De
Zellweger codifica una proteína implicada en el ensamblaje de los peroxisomas.
 Adrenoleucodistrofia.- los hombres con adrenoleucodistria (ALD), trastorno ligado

a X, presentan clásicamente al final de la infancia un deterioro del rendimiento
escolar, aunque los individuos afectados pueden presentarse a cualquier edad e
incluso, en ocasiones, ser asintomáticos. Una parte de los hombres afectados puede
aparecer en la vida adulta con características neurológicas menos graves e
insuficiencia suprarrenal, lo que se denomina adrenomieloneuropatía. Se ha
demostrado que la ALD se asocia con una deficiencia de la enzima de ácidos grasos
de cadena muy larga CoA sintasa, pero es secundaria a una deficiencia de la proteína
de la membrana peroxisómica. El tratamiento de la ALD consiste en una dieta que
como fuente de grasas utiliza un aceite con valores bajos de los ácidos grasos de
cadena muy larga. Se ha denominado popularmente “el aceite de Lorenzo”. Sin
embargo, la eficacia de esta dieta ha sido decepcionante.
4.- Relacionar las manifestaciones agudas y crónicas de los trastornos metabólicos con la
posible alteración metabólica correspondiente: presentación aguda neonatal de tipo
intoxicación metabólica, déficit energético, deterioro neurológico agudo presentación
pediátrica o tardía con manifestaciones hepáticas, cardíacas, digestivas, presentación crónica
y lentamente progresiva o estática.
 Respiratorios: dificultad para respirar (disnea).
 Neurológicos: hipotonía (hiperlacticidemia, trastornos de la cadena respiratoria mitocondrial,

trastornos del ciclo de la urea), succión débil, rechazo del alimento,. Bradicardia, apnea, hipotermia
y coma.
 Intoxicación alimentaria.
 Déficit enérgico: hiperglucemia, hipoglucemia, hiperlacticidemia con/sin acidosis metabólica.
 Hepatoesplenomegalia.
 Ictericia
 aguda neonatal: se da generalmente por acumulación de partículas pequeñas, hay letargia, coma y
deterioro súbito.
 Tardía: pasa por un periodo asintomático, hay retraso del desarrollo, infecciones virales, fiebre y
estreñimiento.
 manifestaciones hepáticas: hepatomegalia, hipoglucemia, hiperinsulinemia.
 Manifestaciones cardiacas: I.C., cardiomiopatía, hipotonía, debilidad muscular.
 Digestivas: anorexia, vómito crónico y diarrea -- malabsorción, deficiencia de glucosa, deficiencia

de lactasa, def. de sacarasa.
 Neurológicas: deterioro progresivo, se asocia a otros datos.
5.- Analizar la selección de los métodos diagnósticos para detectar los errores innatos del
metabolismo.-
 en la mayoría de los errores congénitos del metabolismo en los que pueda identificarse un producto
génico deficiente o anómalo puede establecerse el diagnóstico prenatal. Puede efectuarse un
análisis bioquímico de los amniocitos cultivados obtenidos por la amniocentesis en el segundo
trimestre, pero esta prueba ha cedido abiertamente el paso a otras pruebas más precoces usando
las vellosidades coriónicas (VC) directas o cultivada, que permiten establecer un diagnóstico a las
12-14 semanas de gestación.
 Se realizan dos tipos de pruebas: cualitativas (orina) y cuantitativas (sangre).
Olor a ratón mojado: fenilcetonuria.
Olor a jarabe de Maple (maggi): deshidrogenasa de cetoacidos alfa.
Olor a pies sudorosos: aciduria isovalérica.
6.- Fundamentar la aplicación de los algoritmos diagnósticos en los errores innatos del
metabolismo: hiperamonemia, acidosis metabólica e hiperlactacidemia.-
 HIPERAMONEMIA.- concentraciones elevadas de amonio en sangre, las manifestaciones clínicas

son neurológicas: irritabilidad, desorientación, hipotonía alternando con hipertonía, ataxia,
convulsiones, vómitos, coma y muerte.
 ACIDOSIS METABÓLICA.- es debida al hidrógeno que supera las posibilidades de excreción por
el organismo que produce una retirada de bicarbonato de los líquidos. La acidosis metabólica se
produce por el aumento marcado en la producción endógena de de ácidos como ocurre en la
cetoácidosis o en la acidosis láctica, por la pérdida de los depósitos de bicarbonato como ocurre en
la diarreas o por la acumulación progresiva de ácidosis endógena.
 HIPERLACTADEMIA.- es una afección potencialmente mortal causada por el exceso de lactato en

la sangre y un Ph sanguíneo bajo. El pH bajo significa que hay demasiado ácido en la sangre, lo
que es perjudicial para las células. Se produce cuando hay un fallo en la función de las
mitocondrias.
7.- Evaluar características clínicas, genéticas, factores de riesgo y aspectos epidemiológicos

para llegar al diagnóstico y fundamentar las opciones terapéuticas de los errores innatos del
metabolismo mas frecuentes:
 FENILCETONURIA.-
o Cuadro clínico.- retraso mental, piel clara, eccema, epilepsia, artritis.
o Base genética.- deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.
 ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE.-
o Cuadro clínico.- retraso mental, orina con olor a arce.
o Base genética.- deficiencia de descarboxilasa de los beta-cetóacidos ramificados.
 CATABOLISMO DE LA LEUCINA.-
o Cuadro clínico.-
o Base genética.-
 HOMOCISTINURIA.-
o Cuadro clínico.- retraso mental, luxación del cristalino, trombosis, anomalías esqueléticas.
o Base genética.- deficiencia de cistationina beta-sintasa.
o Patrón hereditario.- autosómico recesivo.
 DEFICIENCIA DE ORNITIN TRANSCARBAMILASA.-
o Cuadro clínico.- hiperemia, muerte al principio de la lactancia.
o Base genética.- deficiencia de la ornitina transacarbamilasa.
o Patrón hereditario.- dominante ligado al cromosoma X.
 GALACTOSEMIA.-
o Cuadro clínico.- cataratas, retraso mental, cirrosis.
o Base genética.- deficiencia de galactosa 1-fosfato uridil transferasa.
 MUCOPOLISACARIDOSIS.-
o Cuadro clínico.- retraso mental, anomalías esqueléticas, hepatoesplenomegalia, opacidad

corneal.
o Base genética.- deficiencia de almacenamiento de lisosomas.
o Patrón hereditario.- autosómico recesivo, ligado a cromosoma X.
 GLUCOGENOSIS.-
o Cuadro clínico.- hepatomegalia, hipoglicemia, deterioro progresivo.
o Base genética.- trastorno por almacenamiento del glucógeno.

o Patrón hereditario.- autosómico recesivo, ligado al cromosoma X.
 ENFERMEDAD DE GAUCHER.-
o Cuadro clínico.- tipo I: dolores articulares y en los miembros, esplenomegalia.
o Cuadro clínico.- tipo II: espasticidad, convulsiones, muerte.
o Base genética.- tipo I: deficiencia de glucosilceramida.
o Base genética.- tipo II: deficiencia de beta-glucosidasa.
8.- Fundamentar el riesgo de recurrencia en los principales errores innatos del metabolismo.
La mayoría de los errores innatos del metabolismo son enfermedades autosómicas recesivas exceptuando
el síndrome de hunter, deficiencia de OTC y enfermedad de menkes que están ligados al cromosoma X
con carácter recesivo.
Unidad No. 13 Trastornos de la diferenciación sexual
1.- Analizar el proceso de la diferenciación sexual definiendo los conceptos de sexo

cromosómico, genético, gonadal, hormonal, fenotípico y de asignación.
 SEXO CROMOSÓMICO.- Masculino XY, Mujer XX
 SEXO GENÉTICO.- Consiste en la identificación de los cromosomas sexuales (par 23). El par 23
en la forma XX corresponde a una mujer, mientras que en la forma XY define al hombre. Algunos
autores lo denominan carácter sexual primario.
 SEXO GONADAL.- Masculino: Pene, escroto, testículos. Mujer: Labios mayores, labio menores,
vagina, útero, ovarios.
 SEXO HORMONAL.- es la diferenciación que la acción de las hormonas hacen en el individuo.

(depende de la acción del tejido gonadal presente en el paciente). Cuando el embrión tiene los
cromosomas femeninos XX, las hormonas maternas llamadas estrógenos estimulan el desarrollo de
órganos sexuales femeninos en dicho embrión. Pero si el par de cromosomas sexuales es XY, a los
dos meses de embarazo comenzará la producción de testosterona, hormona masculina que dará
lugar a la formación de los genitales masculinos.
 SEXO FENOTÍPICO.- Es la clasificación del sexo basada en las características físicas de cada
individuo, que incluyen la distribución de la vellosidad, la contextura y tamaño de la musculatura,
la forma de los huesos de la pelvis y la distribución de la grasa corporal, entre otros y que en su
conjunto se denominan caracteres sexuales secundarios.
 SEXO DE ASIGNACIÓN.- es la asignación que se hace después de estudios genéticos y

cromosómicos a un lactante con genitales ambiguos del sexo con el que se le ha de criar. Es la
clasificación del sexo de la persona según el papel que el individuo desempeña en el proceso de
reproducción o del coito. El sexo psicológico no depende de los gustos o preferencias de la persona
en otras áreas del comportamiento social, como el jugar con carros o muñecas, sino que esta
confinado únicamente al área reproductiva o coital.
2.- Analizar las anormalidades en la diferenciación sexual, mediante el estudio clínico,

bioquímico, imagenológico, citogenético y molecular.-
 Análisis de cromosomas
 Niveles hormonales (por ejemplo, nivel de testosterona)
 Pruebas de estimulación hormonal
 Pruebas de electrolitos
 Pruebas moleculares específicas
 Examen endoscópico (para verificar la ausencia o presencia de la vagina o el cuello uterino)
 Ultrasonido o IRM para evaluar si los órganos sexuales internos están presentes (por ejemplo,
el útero)
3.- Evaluar las manifestaciones clínicas para llegar al diagnóstico de las siguientes
alteraciones:
 Pseudohermafroditismo femenino (hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de

la 21-hidroxilasa).-
o Cuadro clínico.- también se le conoce como Síndrome adrenogenital. Se considera este

problema en cualquier niña recién nacida que presente virilización de los genitales externos
(Es la causa más habitual de genitales ambiguos en recién nacidos femeninos). Cerca de la
cuarta parte de los lactantes afectados tienen la forma perdedora de sal, y en la segunda o
tercera semana de vida presentan colapso circulatorio, hiponatremia e hiperpotasemia.
o Base genética.- trastorno del metabolismo de los esteroides, dando como resultado una
deficiencia de la 21-hidroxilasa.
 Pseudohermafroditismo masculino (deficiencia de 5 alfa-reductasa).-
o Cuadro clínico.- inframasculinización de los genitales externos.
o Base genética.- errores innatos del metabolismo de los esteroides (de las rutas
biosintéticas del cortisol). Deficiencia de la 5 alfa-reductasa.
 Insensibilidad a los andrógenos.-
o Cuadro clínico.- tienen genitales externos femeninos y experimentan desarrollo mamario

en la pubertad. Presentan amenorrea primaria, debida a la falta de aparición de los períodos
menstruales, o con una hernia inguinal que contiene una gónada que resulta ser testículo. A
menudo hay escasez de vello sexual secundario y la investigación de los genitales internos
revela ausencia de útero y trompas de Falopio, una vagina con fondo ciego. El análisis
cromosómico revela el cariotipo masculino normal, 46,XY.
o Base genética.- la producción de andrógenos por los testículos es normal en los individuos
afectados, pero los andrógenos no se captan normalmente porque tienen un receptor
anómalo en ellos; hay una mutación en el gen receptor de los andrógenos en el cromosoma
X.
 Hermafroditismo verdadero.-
o Cuadro clínico.- el individuo tiene a la vez tejido testicular y tejido ovárico, lo que se
asocia a menudo con genitales ambiguos. Cuando se realiza una cirugía exploratoria en
estos pacientes es posible encontrar un testículo de un lado y un ovario del otro.
Alternativamente puede haber una mezcla de tejido ovárico y testicular en la gónada que se
denomina ovotestículo.
o Base genética.- la mayoría de los pacientes con hermafroditismo verdadero tiene un

cariotipo 46,XX, y en muchos de ellos el cromosoma X derivado del padre es portador de
secuencias de DNA específicas del cromosoma Y, resultantes de un entrecruzamiento
erróneo entre los cromosomas X e Y durante la meiosis I en la espermatogénesis.
 Varón XX.-
o Cuadro clínico.- testículos pequeños, ginecomastia, azoospermia, características

fenotípicas femeninas. Se le llama también síndrome de la Chapelle.
o Base genética.- translocación de brazo corto de Y al brazo corto de uno de los

cromosomas X.
 Disgenesias gonadales puras.-
o Cuadro clínico.- son las malformaciones de las gónadas masculinas o femeninas dando
lugar a discrepancia entre los genitales internos y externos.
o Base genética.- la persona puede tener tanto tejido ovárico como testicular (ovotestículo)
o puede tener un ovario y un testículo.
 46, XY.-
o Cuadro clínico.- La persona tiene los cromosomas de un hombre, pero los genitales
externos son ambiguos o claramente femeninos. Internamente los testículos pueden ser
normales, estar malformados o ausentes.
o Base genética.- problemas con los testículos, problemas con la testosterona, deficiencia de
la 5-alfa-reductasa, insensibilidad a los andrógenos.
 46, XX.-
o Cuadro clínico.- La persona tiene los cromosomas de una mujer, los ovarios de una mujer,
pero los genitales externos con apariencia de masculinos. Esto es consecuencia en un feto
femenino que ha estado expuesto a hormonas masculinas en exceso antes del nacimiento.
Los labios mayores se fusionan u el clítoris se agranda para parecer como un pene. Esta
persona tiene un útero y trompas de Falopio normales.
o Base genética.- hiperplasia suprarrenal congénita, hormonas masculinas consumidas por

la madre durante el embarazo, tumores productores de hormonas masculinas en la madre,
deficiencia de aromatasa.
4.- Establecer el manejo multidisciplinario y pronóstico de estos problemas.
Lo ideal es que un equipo de profesionales médicos con experiencia en intersexualidad deba trabajar en
conjunto para entender y tratar el niño con intersexualidad, así como comprender, aconsejar y apoyar a
toda su familia. En el pasado, la opinión que prevalecía era que generalmente era mejor asignar un sexo
lo más rápido posible, a menudo sobre la base de los genitales externos, en vez del sexo de los
cromosomas, e instruir a los padres para no tener ambigüedad en sus mentes en cuanto al sexo del niño.
A menudo se recomendaba una cirugía rápida en la cual se extirpaba el tejido testicular u ovárico del otro
sexo. En general, se consideraba más fácil reconstruir los genitales femeninos que los genitales
masculinos funcionales, de tal manera que si la elección “correcta” no era clara, al niño a menudo se le
asignaba el sexo femenino. En los últimos tiempos, la opinión de muchos expertos ha cambiado. Un mayor
respeto por las complejidades del funcionamiento sexual femenino los ha llevado a concluir que los
genitales femeninos insuficientes pueden no ser intrínsecamente mejores que los genitales
masculinos insuficientes, incluso si la reconstrucción es “más fácil”. Además, otros factores pueden ser
más importantes en la satisfacción del sexo que los genitales externos funcionales. Los factores
cromosómicos, neurales, hormonales, psicológicos y conductuales pueden todos influir en la identidad
sexual.
Unidad No. 14. Situaciones comunes de la práctica clínica que requieren valoración genética I.
1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta genética: talla baja y talla alta.
 TALLA BAJA.-
o Condición que afecta el crecimiento lineal en el proceso de desarrollo del individuo

ocasionado por múltiples factores pero con un fuerte componente genético.
o La falla en el crecimiento es un estado patológico, mientras que la talla baja, a menudo es

una variante normal.
o Causas de talla baja de origen genético:
 Condiciones que alteran la producción, secreción y acción de factores hormonales

que afectan el crecimiento lineal.
 Condiciones genéticas que no alteran la producción, secreción y acción de factores

hormonales que sí afectan el crecimiento lineal (síndrome Down, mutaciones en el
gen SHOX).
 Talla baja familiar.
 Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo
 Talla baja idiopática.
o La talla baja desproporcionada es el resultado de una displasia esquelética.
o En el niño con talla baja proporcionada se deben descartar causas orgánicas, sistémicas y
endocrinas.
o La presencia de talla baja y sobrepeso en un paciente, tiene una causa orgánica hasta que
no se demuestre lo contrario.
o La talla baja idiopática se caracteriza por una talla baja significativa (<-25SDS), una
velocidad de crecimiento persistentemente lenta para su edad y ningún parámetro
bioquímico u otra evidencia específica de una condición que haga retardar el crecimiento.
 TALLA ALTA.-
o Se define la talla alta como una estatura de más de dos desviaciones estándar (DE) para la
media correspondiente a cada edad cronológica y sexo, o bien por la existencia de una
velocidad de crecimiento excesiva (superior al percentil 75).
o El hipercrecimiento de comienzo prenatal debe considerarse siempre patológico.
o Cuando el hipercrecimiento es una manifestación de comienzo postnatal, deberemos

considerar el origen poligénico de la talla definitiva.
o Un hipercrecimiento puede originarse por:
 Exceso de secreción de hormona de crecimiento, como se produce en el gigantismo

hipofisiario, en el síndrome de McCune-Albright y en el síndrome MEN-1.
 Exceso de cierto factores de crecimiento:
 Exceso de insulina e IGF-I en la obesidad, exceso de insulina en el hijo de

madre diabética, en los lactantes gigantes y en la lipodistrofia
 Sobreexposición de IGF-II en el síndrome de Beckwith-Wiedemann o

modulación de la IGF-II en el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, o por
mutilación anormal de H 19.
 Exceso de receptores para factores de crecimiento (FGFR 3), en el síndrome

de Partington.
 Exceso de un gen de crecimiento SHOX (de la región pseudoautosómica de

los cromosomas sexuales humanos), ya sea en el cromosoma X extra
(síndrome de Klinefelter y trisomía X) o en el cromosoma Y (varones XYY).
 Deficiencia de factores relacionados con la detención del crecimiento, como

ocurre en la deficiencia de aromatasa para los estrógenos, en la deficiencia de
receptores estrogénicos y en el hipogonadismo.
 Deficiencia de los factores relacionados con la prevención de la elongación

ósea y proporciones disarmónicas, como así sucede en el síndrome de Marfan,
en el síndrome de Beals y, quizás, en la homocistinuria.
 Alteración de los genes supresores de tumores, como ocurre en la

neurofibromatosis tipo 1, en el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba y en el
síndrome de Cowden.
 Como todo proceso clínico, el hipercrecimiento requiere una valoración ordenada de

los datos anamnésicos, de exploración física, tallas familiares y del resultado de las
pruebas complementarias. Por ello, es de sumo interés el conocer si la longitud/talla
excesiva se manifestó ya en el período neonatal o a lo largo del postnatal. En todos
los casos será necesaria la valoración de la edad ósea, que estará adelantada en los
hipercrecimientos de causa hormonal, salvo en aquellos que se deben a un déficit o
insensibilidad a los esteroides gonadales. En relación con la exploración física, en
algunos hipercrecimientos, sus características clínicas sugieren “de entrada” un
diagnóstico probable. En otros, la confirmación diagnóstica requiere una reflexión
clínica para el empleo de ciertas pruebas complementarias.
2.- Analizar el componente genético en la determinación de la talla.
 TALLA BAJA.-
o Mutaciones en el gen SHOX
o Mutaciones en el gen del receptor de la hormona de crecimiento (síndrome de Laron)
o Mutación en el gen IGF-1
o Mutaciones en el gen del receptor de IGF-1
o Mutaciones en el gen PROP1
o Mutaciones en el gen Pit1
o Mutaciones en el gen GHRH

o Mutaciones en el gen GH1
o Mutaciones en el gen del receptor de la insulina (Leprechaunismo)
o Mutaciones en el gen DAX-¡ (hipocortisolismo)
o Delecciones en la región cromosómica 22q11
 TALLA ALTA.-
o Niveles altos de GH, IGF-I e IGF-3.
o Polisomía X (en niñas) o del Y (en varones).
o Gonosomopatía X-frágil.
o Trisomía 8.
o Varones 47 XYY.
o Mutación del gen de la fibrilina (síndrome de Marfan).
o Mutaciones del gen PTEN (Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
o Mutación del gen NF-1 (neurofibromatosis tipo 1).
o Mutaciones del gen CBS (Homocistinuria).
o Sobreexposición de IGF-II (Beckwith-Wiedemann).
3.- Distinguir entre las principales causas genéticas de talla baja y talla alta.
Talla alta: neuroendocrinos como acromegalia, síndrome de sotos
Esqueleticos: síndrome de marfan, archard, aracnodactilia
Metabolicos: hijo de made diabetica, homocistinuria
Cormosomico: klinefelter
Talla Baja: dismorfico: genopatias, cromosopatias, embriopatias
Genetico no dismorfico: hipocrecimiento esencial y uterino
Oseos: displasias oseas raquitismo, espondilitis, xifoescoliosis
Hormonales: hipotiroidismo, Cushing, déficit Hormona crecimiento
Otros: desnutrición, metabolopatias, colagenosis, hipoxico por anemia, cardiopatias o neumopatias o

nefropatias
4.- Relacionar las manifestaciones clínicas con los síndromes genéticos con talla alta o talla
baja:
 Síndrome de Silver Russel.-
o Cuadro clínico.- crecimiento deficiente, peso bajo al nacer, estatura baja, diferencias de
tamaño en los dos lados del cuerpo (piernas y brazos de diferente largo), manchas café con
leche, curvatura del dedo meñique hacia el dedo anular, retraso en la edad ósea,
enfermedad de reflujo gastroesofágico, problemas renales, anchura anormal de cabeza.
o Base genética.- Disomía uniparental materna para el cromosoma 7

o Patrón hereditario.- Ligado a X
 Síndrome de Noonan.-
o Cuadro clínico.- baja estatura, cuello con pterigium, aumento del ángulo de carga del codo
y cardiopatía congénita. Puede encontrarse una deformidad característica del tórax, y la
cara puede mostrar hipertelorismo, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo e implantación
baja de los pabellones auriculares. Algunos pacientes tiene una ligera diátesis hemorrágica,
y la cuarta parte de los afectados presentan dificultades de aprendizaje.
o Base genética.- 12q22. mutaciones en el gen de la proteína tirosina fosfatasa, tipo no

receptor, 11 (PTPN11).
 Síndrome de Marfán.-
o Cuadro clínico.- los individuos afectados son altos en comparación con los familiares no
afectados, tienen articulaciones elásticas, presentan deformidad del tórax y escoliosis.
Ectopia lenticular (subluxación del cristalino); dilatación de la aorta ascendente.
o Base genética.- trastorno del tejido conectivo, de la fibrilina de tipo I, glucoproteína

codificada por el gen FBN1 en 15q21.
 Síndrome de Sotos.-
o Cuadro clínico.- antes conocido como gigantismo cerebral. Al nacimiento, el peso suele
estar aumentado y se percibe macrocefalia. Dificultades tempranas de alimentación e
hipotonía, retraso motor y ataxia. La estatura evoluciona alrededor del tope del tope del
percentil máximo de crecimiento o lo supera, aunque la estatura final adulta no
necesariamente se encuentra aumentada. Puede existir un adelanto de la edad ósea, con
manos y pies grandes, y los ventrículos cerebrales pueden mostrarse ligeramente dilatados
en la resonancia magnética o en tomografía. El rostro es característico, con frente
prominente, hipertelorismo con fisuras palpebrales inclinadas haca abajo, nariz
característica en la primera infancia y barbilla larga y puntiaguda. Algunos casos desarrollan
escoliosis durante la adolescencia.
o Base genética.- traslocaciones cromosómicas equilibradas, dos tenían puntos de ruptura

en 5q35.
Unidad No. 15. Situaciones comunes de la práctica clínica que requieren valoración genética II.
1.- Analizar los principales motivos de referencia a la consulta genética: retraso psicomotor.
Se empieza preguntando acerca de la situación actual del niño. Inicialmente debemos hacer un
interrogatorio libre, inquiriendo sobre qué aspectos preocupan más a los padres. Luego se debe interrogar
acerca de todas las áreas de la maduración sin omitir ninguna: social, del lenguaje, emocional, cognitiva,
de la visión, de la audición, motora. Preguntar acerca de posibles etiologías, indagando problemas del
período prenatal, perinatal y postnatal. Del período prenatal seleccionaremos: antecedentes de posibles
infecciones virales, (TORCH), posibles hipoxemias (intención de aborto), hipertensión materna, exposición
a agentes teratogénicos como alcohol, drogas, insecticidas, plomo, benceno, radiaciones, etc. Periodo
perinatal. Es el período donde existen eventos que contribuyen en forma importante al desarrollo de
retraso: hipoxia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, trauma obstétrico, prematuridad, macro-microcefalia,
convulsiones. Período postnatal. Debe indagarse sobre: infecciones del SNC, traumatismos
encéfalocraneano severos, trastornos hidroelectrolíticos, intoxicaciones.
2.- Analizar el componente genético de la inteligencia.
Se dice que la inteligencia de un individuo esta asociada a la de los padres por lo cual generalmente se
tiene un IQ parecido al de los padres, aunque existen casos en que hay padres con IQ alto pero si no se
estimula al niño presentará un IQ bajo y viceversa.
3.- Analizar la epidemiología del retraso psicomotor.
95% de los trastornos de RM son por defectos x sd. Cromosomico. 50% de niños con malformaciones
tienen retraso mental, 3.5% son defectos por síndromes mendelianos. Es más común el retraso mental en
raza negra y en varones. Tiene una prevalencia de 2.3 a 3%.
Sd. Down 3.7%
Sd. X frágil 4.6%
Alteración cromosómica 0.6%
PCI, infecciones intrauterinas 2.7%
Trauma postnatal 3.2%
4.- Fundamentar el algoritmo diagnóstico en casos con sospecha de retraso psicomotor de

origen genético con ejemplo clínicos.
La asociación con malformaciones sugieren un problema genético, en ausencia de defectos estructurales

se debe pensar en errores innatos del metabolismo.
DESARROLLO PSICOMOTOR: SINTOMAS
Sonrisa social 1 mes
Sostén cefálico 1-3 meses
Se sienta 6 meses
Bipedestación 8 meses
marcha 12 meses
lenguaje 10 meses
Control esfínteres 2 años
Funcionamiento de adaptación y de conducta considerable.
Leve: IQ 50-70
Moderado: IQ 35-50
Severo: IQ menor a 20
RM leve 8.4 x 1000
RM severo 3.0 x 1000
ABORDAJE:
- hormonas tiroideas
- estudio citogenético: cariotipo, 1-23% de RM idiopático han sido explicados por deleciones en
regiones subteloméricas, disomía uniparental e impronta genómica (cromosomas 7, 15, 16, 20)
- estudio para síndrome de x frágil
- TAC.
- Tamiz metabólico.
.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.
RETRASO MENTAL (RM)
 El retraso mental.- se define como una incapacidad en el desarrollo de las habilidades cognitivas
y en la adquisición de un nivel de inteligencia que sería el apropiado para un determinado grupo de
edad.
 El retraso mental puede estar causado por muchos factores, ya sean ambientales como el
nacimiento prematuro o infecciones prenatales, o bien genéticos como anomalías cromosómicas o
mutaciones en genes concretos.
 Tipo de retraso metal:
o Retraso mental sindrómico (RMLX).- ocurre con penetrancia y expresividad variable

como características fenotípicas de numerosos síndromes hereditarios.
o Retraso mental no sindrómico o inespecífico (RMX).- el retraso metal se presenta de

forma aislada sin ninguna otra característica distintiva.
 El RM se presenta con más frecuencia en los varones, como consecuencia de mutaciones en genes
localizados en el cromosoma X, cuyos efectos evidentes en los varones homocigotos, lo cuales no
pueden compensar el efecto de dosis causado por la mutación.
 Del nacimiento a los 5 años.- retraso psicomotor.
 De los 5 a los 18 años.- retraso mental.
 De los 18 años en adelante.- demencia.
 Se considera RM cuando en pruebas de coeficiente intelectual obtienen 70 o menos puntos.
 Entre 1 y 3 % de la población mundial presenta RM.
 Existen tres tipos de retraso mental:
o LEVE
o MODERADO
o SEVERO O GRAVE
 La causa más común de RM hereditario es: X-Frágil
 La causa más frecuente de RM genético es: síndrome de Down.
 Abordaje de un paciente con RM:
o Historia clínica.
o Exploración física.
o Revisión neurológica.
o Exámenes de laboratorio.
o Consejo genético.
Unidad No. 16 Patología Genética prenatal y preconcepcional.
1.- Clasificar los métodos de diagnóstico prenatal:
 No invasivos.-
o Ultrasonido.- o ecografía, útil para el diagnóstico prenatal. Puede usarse por indicación
obstétrica (para detectar la ubicación de la placenta y diagnosticar embarazos múltiples), y
también para diagnóstico prenatal de alteraciones estructurales no relacionadas con
defectos cromosómicos, bioquímicos o moleculares conocidos. Por ejemplo, se puede buscar
polidactilia como manifestación diagnostica de un síndrome de anomalías múltiples, como es
el caso de uno de los síndromes de polidactilia con extremidad corta de transmisión
autosómica recesiva que acompaña a la hipoplasia pulmonar grave, que es invariablemente
letal. Asimismo, puede revelar que el feto tiene una mandíbula pequeña, lo que se relaciona
con un paladar hendido posterior y otras alteraciones más importantes en los síndromes que
afectan a un solo gen.
 Rayos X.- (radiología), el esqueleto fetal puede visualizarse mediante radiografías a

partir de las 10 semanas en adelante, esta técnica se usa para diagnosticar displasia
esquelética hereditaria. No se usa mucho, en virtud del riesgo que representa para el
feto.
o Marcadores bioquímicos maternos.-
 Alfa fetoproteína (AFP)
 Estriol no conjugado
 Gonadotropina coriónica humana (hCG)
 Inhibina-A
o Células fetales en sangre materna.- es posible que en un futuro pueda contarse con una
media completamente no invasivo de diagnóstico prenatal para las alteraciones
cromosómicas y de DNA. Utilizando anticuerpos contra antígenos específicos para el
trofoblasto fetal se ha descubierto ahora que durante el primer trimestre se encuentran
células de origen fetal en la circulación materna. La validez de estas observaciones se basa
en el empleo de la PCR para detectar la presencia de marcadores de DNA derivados de los
padres de los padres en la sangre obtenida de mujeres durante las primeras etapas del
embarazo. Si bien las técnicas inmunológicas que utilizan anticuerpos contra antígenos de
trofoblasto fetal pueden utilizarse para enriquecer las células fetales en la circulación
materna, pueden encontrarse problemas para descartar la posibilidad de contaminación
importante de las células maternas en la muestra que se está analizando. Esta técnica se ha
utilizado en una seria limitada de trastornos, por ejemplo, para predecir el estado Rhesus
del feto cuando la madre es Rh negativa y el padre es heterocigoto para tratar de
determinar en qué embarazos debe realizarse seguimiento de isoinmunización Rhesus. En
tiempos más recientes se ha aprovechado el hecho de que los eritrocitos fetales con
nucleados para enriquecer a las células de origen fetal.
 Invasivos.-
o Amniocentesis.- implica la aspiración de 10 a 20 mL de líquido amniótico a través de la

pared abdominal bajo control ecográfico. Se realiza alrededor de la décimo sexta semana
de gestación. La muestra se centrifuga para obtener un sedimento de células y líquido
sobrenadante. El líquido puede usarse para el diagnóstico prenatal de defectos del tubo
neural mediante el análisis de la alfa-proteína. Las células sedimentadas se usan para
cultivo y hacer análisis cromosómico, DNA y bioquímicos. El riesgo de esta técnica es de
aborto espontáneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado es anormal cabe la posibilidad de que
tengan que considerar la interrupción del embarazo en el segundo trimestre, lo cual implica
inducción del parto.
o Cordocentesis.- se obtiene un pequeña muestra de sangre fetal de uno de los vasos del
cordón umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza sistemáticamente en el
tratamiento de la isoinmunización Rhesus y se puede emplear para el análisis cromosómico
a fin de resolver los problemas relacionados con un posible mosaicismo cromosómico en las
muestras de Vellosidades Coriónicas o de amniocentesis.
o Biopsia de vellosidades coriales.- el muestreo de las vellosidades coriónicas (VC),

permite establecer el diagnóstico prenatal durante el primer trimestre del embarazo, puede
efectuarse a las 11 o 12 semanas de gestación bajo control ecográfico y consiste en la
aspiración transcervical o (más frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido
de origen fetal que se deriva de la capa celular externa del blastocisto). El análisis
cromosómico puede realizarse en el tejido de las VC en forma directa, analizando frotis de
metafase de células en división activa, o después de un cultivo. El procedimiento que se
lleva a cabo en etapas más avanzadas del embarazo se denomina biopsia placentaria. La
ventaja es el diagnóstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente es el riesgo de 1
a 2% de aborto espontáneo., también hay indicios de que esta técnica puede causar
alteraciones en las extremidades del embrión si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas
de gestación.
o Biopsia la piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de tejido del feto
que pueden analizarse como un medio para establecer el diagnóstico prenatal de diversos
trastornos infrecuentes. Algunos de éstos han sido los trastornos cutáneos hereditarios
(como la epidermosis bullosa) y, antes que se contara con análisis de DNA, trastornos
metabólicos en los que la enzima se expresa únicamente en determinados tejidos u órganos
como el hígado (por ejemplo, la deficiencia de las ornitina transcarbamilasa).
o Fetoscopia.- Implica la visualización del feto por medio de un endoscopio; se realiza

durante el segundo trimestre para tratar de detectar estructuras sutiles que señalarían un
diagnóstico subyacente importante. Lamentablemente la fetoscopia conlleva un riesgo de
aborto espontáneo de 3 al 5 %.
2.- Analizar las características e interpretar el resultado de los diferentes métodos de tamizaje
materno.-
 Dúo marcador.- edad materna (más de 35 años) y análisis cromosómico.
o Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones cromosómicas y sobre

todo del síndrome de Down, teniendo en cuenta factores como la edad materna.
 Triple marcador.- Alfa fetoproteína (AFP), estriol y gonadotropina coriónica humana (hCG).
o Durante el embarazo es posible realizar un cribado de alteraciones cromosómicas y sobre

todo del síndrome de Down, teniendo en cuenta factores como la edad materna y las
concentraciones de tres biomarcadores en el suero materno. Este último enfoque se basa en
el descubrimiento de que, a las 16 semanas de gestación, las concentraciones de AFP y del
estriol no conjugado en el suero materno tienden a ser menores en los embarazos de
síndrome Down que en los embarazos normales, en tanto que las concentraciones de
gonadotropina coriónica humana (hCG) en el suero materno suelen estar elevadas.
 Cuádruple marcador.- AFP, estriol, hCG, inhibina-A.
o Recientemente se ha demostrado que otro marcador bioquímico , la Inhibina-A, también

está aumentada en el suero materno en los embarazos con síndrome Down.
Del ultrasonograma prenatal de segundo nivel.-

 Marcadores ultrasonográficos de primer trimestre.- a las 12 semanas de gestación hay una
importante relación entre las alteraciones cromosómicas y la acumulación anormal de líquido en la
nuca del feto: un aumento en la translucidez nucal (TN). Esto es aplicable al síndrome Down, a los
otros síndromes de trisomía autosómica (trisomía 13 y trisomía 18), al síndrome de Turner y a la
triploidía, así como a una amplia gama de otras alteraciones fetales y síndromes infrecuentes. El
riesgo de síndrome de Down se correlaciona con valores absolutos de TN lo mismo con la edad
materna. Algunos lactantes con síndrome Down tienen atresia duodenal, que se manifiesta como
un “signo de burbuja doble” en la ecografía del abdomen fetal.
 Marcadores ultrasonográficos de segundo trimestre.- a las 18 semanas de gestación, aunque

no es posible diagnosticar directamente las anomalías cromosómicas, se sospechará por la
detección de una anomalía como en onfalocele o el pie en mecedora. Se encuentra una alteración
cromosómica en el 50% de los fetos con onfalocele identificado a las 18 semanas, y el pie de
mecedora es un dato muy característico en los lactantes con trisomía 18, que también
invariablemente muestran retraso en el crecimiento.
3.- Analizar las características e interpretar el resultado de cada uno de los métodos de
diagnósticos prenatal existentes.-
 Diagnóstico preimplantación.- en el procedimiento, se administran hormonas a la mujer para

inducir una hiperovulación y luego se obtienen los ovocito mediante por vía transcervical, bajo
sedación, con control ecografico. Se añaden los espermatozoides móviles de una muestra de
semen a los ovocitos en cultivo (fecundación in Vitro) y se incuban para permitir la fecundación. Si
se lleva va a llevar a cabo el análisis genético en DNA de una sola célula (blastómero) del embrión
inicial (blastocisto) en la etapa de ocho células en el tercer día, se logra la fecundación utilizando la
inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) de un solo espermatozoide para evitar la
presencia de otros espermatozoides contaminados. En la etapa de 8 células se obtiene una biopsia
del embrión inicial y se retira para análisis de una o a veces dos células. Cualquiera que sea el
análisis genético que se realice, es indispensable que ésta sea una posibilidad práctica en el
material genómico de una sola célula. De los embriones sometidos a la prueba, se reintroducen en
el útero de la madre dos que estén sanos y no afectados por el trastorno para el cual se tiene
riesgo. Una variación de la técnica es la extracción del primero y a menudo el segundo corpúsculo
polar del ovocito no fecundado, que se encuentra bajo la zona pelúcida. Dado que el primero
corpúsculo polar se degenera con bastante rapidez, es necesario proceder al análisis en las
primeras 6 horas tras la obtención. El análisis de los corpúsculos polares es un método indirecto
para identificar el genotipo en virtud de que el ovocito y el primer corpúsculo polar se dividen entre
sí durante la meiosis I y, por tanto, contienen diferentes miembros de cada par de cromosomas
homológos.
 Biopsia de vellosidades coriónicas.- el muestreo de las vellosidades coriónicas (VC), permite

establecer el diagnóstico prenatal durante el primer trimestre del embarazo, puede efectuarse a las
11 o 12 semanas de gestación bajo control ecográfico y consiste en la aspiración transcervical o
(más frecuentemente) transabdominal de tejido de las VC (tejido de origen fetal que se deriva de
la capa celular externa del blastocisto). El análisis cromosómico puede realizarse en el tejido de las
VC en forma directa, analizando frotis de metafase de células en división activa, o después de un
cultivo. El procedimiento que se lleva a cabo en etapas más avanzadas del embarazo se denomina
biopsia placentaria. La ventaja es el diagnóstico prenatal en el primer trimestre; el inconveniente
es el riesgo de 1 a 2% de aborto espontáneo., también hay indicios de que esta técnica puede
causar alteraciones en las extremidades del embrión si se lleva a cabo antes de las 9 a 10 semanas
de gestación
 Amniocentesis.- implica la aspiración de 10 a 20 mL de líquido amniótico a través de la pared

abdominal bajo control ecográfico. Se realiza alrededor de la décimo sexta semana de gestación.
La muestra se centrifuga para obtener un sedimento de células y líquido sobrenadante. El líquido
puede usarse para el diagnóstico prenatal de defectos del tubo neural mediante el análisis de la
alfa-proteína. Las células sedimentadas se usan para cultivo y hacer análisis cromosómico, DNA y
bioquímicos. El riesgo de esta técnica es de aborto espontáneo del 0.5 al 1%, y que si el resultado
es anormal cabe la posibilidad de que tengan que considerar la interrupción del embarazo en el
segundo trimestre, lo cual implica inducción del parto.
 Cordocentesis.- se obtiene un pequeña muestra de sangre fetal de uno de los vasos del cordón
umbilical. El muestreo de la sangre fetal se utiliza sistemáticamente en el tratamiento de la
isoinmunización Rhesus y se puede emplear para el análisis cromosómico a fin de resolver los
problemas relacionados con un posible mosaicismo cromosómico en las muestras de Vellosidades
Coriónicas o de amniocentesis.
 Biopsia de piel fetal.- por medio de la fetoscopia se obtienen muestras de tejido del feto ue
pueden analizarse como un medio para establecer el diagnóstico prenatal de diversos trastornos
infrecuentes. Algunos de éstos han sido los trastornos cutáneos hereditarios (como la epidermosis
bullosa) y, antes que se contara con análisis de DNA, trastornos metabólicos en los que la enzima
se expresa únicamente en determinados tejidos u órganos como el hígado (por ejemplo, la
deficiencia de las ornitina transcarbamilasa).
4.- Fundamentar las patologías genéticas que son susceptibles de ser diagnosticadas de forma
prenatal.-
 Defectos del tubo neural
 Síndrome de Down
 Alteraciones estructurales (SNC, corazón, riñones y extremidades)
 Alteraciones cromosómicas
 Trastornos metabólicos (deficiencia de ornitina transcarbamilasa)
 Defectos moleculares
 Trastornos hematológicos
 Infección congénita
 Trastornos hereditarios de la piel (epidermólisis ampollosa)
5.- Justificar las estrategias diagnósticas de los cromosopatías más comunes (síndrome de
Turner, trisomía 18, trisomía 13) y otras alteraciones con manifestaciones prenatales como las
displasias óseas y malformaciones congénitas asiladas y múltiples.-
 Trisomia 21 Aumenta la incidencia por las altas cantidades de estradiol no conjugado y

gonadotropina coriónica humana.
 Aneuploidias Detectadas por FISH por medio del DX preimplantacional asi como por la
amniocentesis.
 Trisomia 21, 18 y 13 FISH.. aislamiento de celulas fetales en sangre materna
 Monosomía PCR en células fetales aisladas de sangre materna fetal
6.- Fundamentar el algoritmo de estudio prenatal para un sujeto con riesgo reproductivo de
patología genética.-
 Existen múltiples indicaciones para ofrecer el diagnóstico prenatal. en condiciones ideales se

identifica y se evalúa a las parejas con un alto riesgo previo de tener una alteración antes de que la
mujer quede embarazada, de manera que, sin prisas, se les pueda asesorar y puedan tomar una
decisión sobre las opciones que desea elegir. Una alternativa es que se identifique a estas parejas
en las primeras etapas del embarazo, de manera que todavía tengan la oportunidad de considerar
todas las opciones de diagnóstico prenatal disponibles lo más pronto posible durante la gestación.
 La edad materna avanzada es la indicación más común para ofrecer el diagnóstico prenatal. Hay
una relación bien reconocida de la edad materna avanzada con un mayor riesgo de tener un niño
con síndrome Down y los otros síndromes de trisomía autosómica. No hay edad estándar para
indicar el estudio pero se sugiere a partir de los 35 años.
 Niño previo con una alteración cromosómica, si bien se dispone de varias series con cifras de
riesgo de recidiva levemente diferentes, para las parejas que han tenido un niño con síndrome de
Down a consecuencia de una falta de no disyunción, o de una translocación robertsoniana
desequilibrada de novo, el riesgo en un embarazo subsiguiente suele referirse como el riesgo
relacionado con la edad materna más aproximadamente el 0.5%. si se ha observado que uno de
los padres es potador de una reordenación cromosómica equilibrada (por ejemplo, translocación
cromosómica o inversión paracéntrica) que ha ocasionado que el niño previo nazca con problemas
importantes a consecuencia de una alteración cromosómica desequilibrada, es probable que el
riesgo de recidiva fluctúe entre 1-2 y el 15-20%. El riesgo definitivo dependerá de las
características del reordenamiento presente en los padres y de los segmentos específicos de los
cromosomas individuales implicados.
 Antecedente familiar de una alteración cromosómica; a las parejas se las suele remitir para el
diagnóstico prenatal cuando hay un antecedente familiar de alteración cromosómica, más
comúnmente síndrome de Down. La mayoría de las parejas no tendrán un incremento en el riesgo
en comparación con lo observado en la población general, ya que casi todos los casos de trisomía
21 y otros trastornos cromosómicos habrán surgido como resultado de una no disyunción más que
como consecuencia de una translocación cromosómica familiar u otro reordenamiento.
 Antecedente familiar de un trastorno monogénico; si los padres prospectivos y han tenido un niño
afectado, o si uno de los padres está afectado y tiene un antecedente familiar positivo de un
trastorno monogénico que comporta un riesgo significativo para la descendencia, entonces se
comenta con ellos la opción del diagnóstico prenatal.
 Antecedente familiar de un defecto del tubo neural; es necesario evaluar cuidadosamente el árbol
genealógico para determinar el riesgo aplicable a cada embarazo. Los riesgos pueden determinarse
basándose en datos empríricos.
 Antecedentes familiares de otras alteraciones estructurales congénitas; la evaluación del árbol

genealógico familiar habrá de comprender la provisión de un riesgo derivado de los resultados de
estudios empíricos. Si el riesgo para un embarazo está aumentado, se puede ofrecer un examen
ecográfico detallado para analizar la alteración estructural específica alrededor de de las 16 a 18
semanas de gestación. La ecografía en el segundo trimestre detecta las malformaciones más
graves craneales, cardíacas, renales y de las extremidades.
 Alteraciones identificadas durante el embarazo; la introducción general de los procedimientos de

detección diagnóstica prenatal (como las pruebas triples y la ecografía de anomalías fetales) ha
implicado que inesperadamente muchas parejas presenten incertidumbre diagnóstica durante el
embarazo, que sólo puede aclararse mediante un procedimiento invasivo como la amniocentesis o
la biopsia de VC. Otros factores (como el crecimiento fetal deficiente) también pueden ser una
indicación para el análisis cromosómico prenatal, ya que la confirmación de una alteración
cromosómica grave y no viable como la trisomía 18 y la triploidía puede influir en el tratamiento
subsiguiente del embarazo y en el método del parto.
 Otros factores de riesgo elevado; incluyen la consaguinidad de los padres, un antecedente

obstétrico desfavorable y determinadas enfermedades maternas. Un antecedente de tres o más
abortos espontáneos inexplicables ha de investigarse mediante estudios cromosómicos en los
padres para descartar una reordenación cromosómica como una translocación o una inversión.
Unidad No. 17 Genética del Cáncer.
1.- Analizar la biología del cáncer y la teoría clonal, así como los principales carcinógenos
ambientales.-
Todos los cánceres son una enfermedad genética de las células somáticas debida a una división celular
aberrante o a la pérdida de la muerte celular programada normal, pero una pequeña parte de ellos está
muy condicionada por mutaciones heredadas en la línea germinal que se comportan como rasgos
mendelianos. No obstante, esto no contradice nuestro conocimiento tradicional de que, en muchos
cánceres, los factores ambientales tienen una importancia etiológica primaria, mientras que la herencia
parece desempeñar un escaso o nulo papel. Esto último es absolutamente cierto para los “cánceres
industriales”, que se producen por exposición prolongada a los compuestos químicos carcinógenos. Entre
los ejemplos están.-
 Cáncer de piel en los trabajadores del alquitrán.
 Cáncer de vejiga en los que trabajan con colorante anilina.
 El angiosarcoma de hígado en los trabajadores que procesan el cloruro de polivinilo (PVC).
 Cáncer de pulmón en los trabajadores del amianto.
Los cánceres surgen como resultado final de la acumulación de mutaciones, tanto heredadas como
somáticas, en los protooncogenes y en los genes supresores tumorales. También es importante una
tercera clase de genes (los genes de reparadores de errores del emparejamiento de DNA), porque se cree
que su inactivación contribuye a la génesis de mutaciones en otros genes que afectan directamente a la
supervivencia y a la proliferación de las células.
 Teoría Clonal: En un tumor todas las células que lo constituyen provienen de una célula común.
Monoclonales. El cáncer es un conjunto de trastornos con características de un crecimiento celular
incontrolado.
2.- Distinguir entre cáncer esporádico, familiar y hereditario y analizar su epidemiología.-
 CÁNCER ESPORÁDICO.- es aquel en el que no hay una historia familiar previa.
 CÁNCER FAMILIAR.- Cáncer que se manifiesta en familias con mayor frecuencia de la prevista
por casualidad. Estos tipos de cáncer se manifiestan a una edad temprana y pueden indicar la
presencia de la mutación de un gen que aumenta el riesgo de padecer de cáncer. También pueden
constituir un signo de factores medioambientales o de estilo de vida compartidos.
o Síndrome del cáncer hereditario.- término utilizado para describir la agrupación de

ciertas familias de tipos particulares de cánceres, en los que se ha propuesto que los
distintos tipos de neoplasia maligna pueden deberse a un único gen dominante,
específicamente Lynch tipo II.
 CÁNCER HEREDITARIO.- La mayoría de los síndromes que predisponen al cáncer familiar

hereditario raros actualmente reconocidos se heredan de forma dominante, y la descendencia de
los individuos afectados tiene un 50% de posibilidad de heredar el gen y, por tanto, un riesgo
aumentado de desarrollar el cáncer. Hay también diversos síndromes, heredados habitualmente
como trastornos autosómicos recesivos, con un riesgo aumentado de desarrollar cáncer asociado
con un mayor número de anomalías en los cromosomas cuando son cultivados, lo que se conoce
como los síndromes de roturas cromosómicas. Las personas con un síndrome de predisposición al
cáncer familiar heredado tienen el riesgo de desarrollar un segundo tumor (multifocal o bilateral en
el cáncer de mama), un mayor riesgo de desarrollar un cáncer a una edad relativamente más
temprana que las personas con una forma espóradica, y pueden presentar tumores en diferentes
sitios del organismo, aunque habitualmente hay predominio de un tipo de cáncer.
3.- Clasificar los genes responsables del cáncer: oncogenes, genes de reparación, genes
supresores tumorales y analizar sus mecanismos de inactivación.-
 ONCOGENES.- Los oncogenes son las formas alteradas de los genes normales (protooncogenes)
que tienen papeles claves en el crecimiento celular y en las rutas de diferenciación. En las células
normales de los mamíferos hay secuencias de DNA que son homólogas a los oncogenes víricos, y
son éstas las que se denominan protooncogenes u oncogenes celulares. Aunque los términos
protoncogén y oncogén se usan a menudo de forma indistinta, estrictamente hablando
protooncogén está reservado para el gen normal, mientras que oncogén celular, o c-onc, se refiere
a un protooncogén mutado que tiene propiedades oncogénicas, como los oncogenes víricos, o v-
onc. Se han identificado unos 30 oncogenes.
o Los oncogenes celulares están altamente conservados en la evolución, lo que sugiere que
desempeñan papeles importantes como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la
progresión ordenada a través del ciclo celular, la división y la diferenciación celular.
o Identificación de oncogenes en los puntos de rotura de la translocación cromosómica.- las

aberraciones cromosómicas son habituales en las células malignas, que a menudo muestran
una notable variación en el número y en la estructura de los cromosomas. Se ha visto que
las translocaciones cromosómicas pueden dar lugar a genes quiméricos nuevos con una
función bioquímica o un nivel de actividad protooncogénica alterados.
o Amplificación del oncogén.- los protooncogenes pueden también activarse por la producción
de copias múltiples del gen, lo que se denomina amplificación génica, mecanismo conocido
por ser de gran valor para la supervivencia cuando las células se encuentran ante un estrés
ambiental.
o Función de los oncogenes.- la transcripción de la señal es una ruta compleja de múltiples

pasos desde la membrana celular, a través del citoplasma, hasta llegar al núcleo, que afecta
a diversos tipos de productos del protooncogén implicados en bucles de retroalimentación
positiva y negativa necesarios para una proliferación y diferenciación celular precisa.
o Los protooncogenes actúan de tres formas principales en el proceso de la transducción de la

señal:
 La primera es a través de la fosforilación de los residuos de las proteínas serina,

treonina y tirosina, mediante la transferencia de grupos fosfato procedentes del ATP.
Esto lleva a la alteración de la configuración que estimula la actividad cinasa de las
proteínas diana, dando lugar a la transducción de la señal.
 La familia de protooncogenes RAS es un ejemplo del segundo tipo, que son GTPasas
y que funcionan como interruptores moleculares a través del ciclo de la guanosina
difosfata-guanosina trifosfato (GDP-GTP) como intermediarios, transmitiendo la señal
de transducción desde la tirosina cinasa asociadas a la membrana a las serina
treonina cinasas.
 El tercer tipo implica a proteínas localizadas en el núcleo que controlan el progreso

durante el ciclo celular, la replicación del DNA y la expresión de los genes.
o Tipos de oncogenes.-
 Factores de crecimiento.- el oncogén mejor conocido que actúa como factor de

crecimiento es el oncogén v-SIS, que codifica parte de la subunidad B del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) biológicamente activo. Los productos
de oncogenes que muestran homología con los factores de crecimiento de los
fibroblastos (FGF) son HST e INT-2, que están amplificados en los cánceres de
estómago y en los melanomas malignos, respectivamente.
 Receptores del factor de crecimiento.- muchos oncogenes codifican proteínas que

forman receptores para el factor de crecimiento, con dominios tirosina cinasa que
poseen actividad tirosina cinasa, lo que permite a las células eludir los mecanismos
normales de control. Se han identificado más de 40 tirosina cinasa diferentes que
pueden dividirse en dos tipos principales: las que abarcan la membrana celular
(receptores tirosina cinasas para el factor de crecimiento) y las que se localizan en el
citoplasma (tirosina cinasa no receptores).
 Factores intracelulares de la transducción de la señal.- se han identificado dos tipos

de factores intracelulares para la transducción de la señal.-
 Proteínas con actividad GTPasa.- las mutaciones en los genes RAS dan como
resultado una actividad GTPasa aumentada o sostenida, lo que ocasiona un
crecimiento sin restricción.
 Serina treonina cinasas citoplasmáticas.- las mutaciones en el gen pueden dar
como resultado una transmisión aumentada o mantenida de una señal
impulsora del crecimiento hacia el núcleo.
 Proteínas nucleares que ligan el DNA.- los oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican
proteínas que son factores de transcripción específicos que regulan la expresión del
gen activado o suprimiendo las secuencias de DNA cercanas. Las oncoproteínas MYC
y MYB estimulan a las células para que evolucionen desde G1 hasta la fase S del ciclo
celular. Su sobreproducción impide que las células entren en una fase de descanso
prolongada, dando lugar a una proliferación celular persistente.
 Factores del ciclo celular.- las células cancerosas pueden aumentar su número por un
mayor crecimiento y división, o acumularse por una disminución de la muerte
celular. Las anomalías en la regulación del ciclo celular por factores de crecimiento,
receptores de los factores inhibidores, llevan a la activación de las cinasas
dependientes de la ciclina, como la ciclina D1, ocasionando una transformación
celular con una división celular descontrolada. Por otra parte, la pérdida de los
factores que ocasionan una muerte celular programada normal –proceso conocido
como apoptosis- puede ocasionar la acumulación de células, mediante una
prolongación de la supervivencia celular, como mecanismo de desarrollo de algunos
tumores. La activación del oncogén bcl-2 mediante reconfiguraciones cromosómicas
se asocia con una inhibición de la apoptosis, ocasionando ciertos tipos de linfoma.
 Transducción de la señal y facomatosis.- facomatosis deriva del griego phakos, que

significa “lenteja” (en este contexto, “objeto con forma de lenteja”), y originalmente
se refería a tres enfermedades que incluían lesiones benignas dispersas:
neurofibromatosis, esclerosis tuberosa, y enfermedad de von Hippel-Lindau.
Actualmente se han añadido a esta lista el síndrome del carcinoma nevoide de
células basales (Gorlin), la enfermedad de Cowden, la poliposis adematosa familiar,
el síndrome de Peutz-Jengher y la poliposis juvenil. En el momento presente
conocemos los genes de todos estos trastornos y están normalmente activos en la
transducción de la señal intracelular, y sus productos proteína son supresores de
tumores.
 GENES DE REPARACIÓN.- son los responsables de coordinar la corrección de nucleótidos mal

incorporados.
 GENES SUPRESORES TUMORALES.- En contraste con los oncogenes, los genes supresores de los
tumores son una clase de genes celulares cuya función normal es suprimir la proliferación celular
inadecuada, es decir, el desarrollo de una neoplasia maligna se debe a una mutación de pérdida de
función.
4.- Analizar los aspectos citogenéticos del cáncer y su papel en el diagnóstico, pronóstico,
tratamiento y seguimiento de las neoplasias hematológicas: leucemia granulocítica crónica y
cromosoma Filadelfia.-
 LEUCEMIA GRANULOCÍTICA CRÓNICA.- llamada también leucemia mieloide crónica es un

padecimiento en el cual aumenta la producción de glóbulos blancos en la médula ósea. En las
primeras fases suele no presentar síntomas, cuando aparecen suelen mostrar cansancio intenso,
fiebre elevada, falta de apetito, sudoración nocturna, esplenomegalia. Tiene cuatro fases:
o Fase crónica.- en esta fase, que puede durar meses o años, se encuentran pocos blastos
tanto en la sangre como en la médula ósea.
o Fase acelerada.- aparecen blastos en la sangre y en la médula con desaparición de células

normales.
o Fase blastica.- por lo menos 1/3 de las células de la sangre y médula son blastos, pueden
aparecer acúmulos de estos de estas células en forma de tumores a nivel de huesos o
ganglio. También puede haber un cuadro de infiltración meníngeo, con infiltración de blastos
en el líquido cefalorraquídeo.
o Fase refractaria.- cuando los blastos no disminuyen a pesar del tratamiento.
 CROMOSOMA FILADELFIA.- En 1960, unos investigadores en Filadelfia fueron los primeros en

descubrir un cromosoma anómalo en los leucocitos de pacientes con leucemia mieloide crónica. El
cromosoma anómalo, denominado cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph1, es una anomalía
adquirida que se encuentra en la sangre o en las células de la médula ósea pero no en otros tejidos
de estos pacientes. El Ph1 es cromosoma pequeño (cromosoma 22) en el que el material de los
brazos largos se ha traslocado recíprocamente hacia y desde el brazo largo del cromosoma 9, es
decir, t(9;22)(q34;q11). Se ha observado que dicha translocación transfiere el oncogén celular ABL
(Abelson) desde el cromosoma 9 a una región del cromosoma 22 conocida como la región del
grupo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region), dando como resultado un transcrito
quimérico obtenido de ambos genes, el c-ABL y el BCR. Esto ocasiona un gen quimérico que
expresa una proteína de fusión consistente en la proteína BCR en el extremo amino y en la
proteína ABL en el extremo carboxilo, asociada con una actividad transformadora.
5.- Analizar las características clínicas de alto riesgo para formas hereditarias de cáncer: Li
Fraumeni, Retinoblastoma, cáncer colorrectal, cáncer de mama-ovario, tumor de Wilms,
neoplasia endócrina múltiple.-
 LI FRAUMENI.-
o Cuadro clínico.- los miembros de familias afectadas, tienen una alta susceptibilidad para
desarrollar diversas neoplasias malignas a una edad relativamente temprana (sarcomas,
carcinomas suprarrenales y cáncer de mama)
o Base genética.- mutaciones en el TP53 (codones 254-258)
 RETINOBLASTOMA.-
o Cuadro clínico.- cáncer de las células de la retina ocular en desarrollo, altamente maligno,
que aparece en la infancia, habitualmente antes de los 5 años. Puede ocurrir
esporádicamente (la denominada forma “no hereditaria”) o familiar (la forma “hereditaria”).
Las causas no hereditarias afectan habitualmente a un solo ojo, mientras que los casos
hereditarios pueden ser unilaterales, pero por lo general son bilaterales u ocurren en más
de un sitio en un ojo (multifocales). La forma familiar tiende también a presentarse a una
edad más temprana que la forma no hereditaria o esporádica.
o Base genética.- 13q14
 CÁNCER COLORRECTAL.-
o Cuadro clínico.- se cree que la mayoría de los cánceres colorrectales se desarrollan a

partir de adenomas “benignos”. Histológicamente, los pólipos adematosos menores de 1 cm
de diámetro contienen raramente áreas de cambios carcinomatosos, mientras que el riesgo
de cambio carcinamotoso aumenta de un 5 a un 10% cuando el adenoma alcanza los 2 cms
de diámetro. La transición de un pequeño pólipo adematoso a un cáncer invasivo se cree
que tiene lugar entre los 5 y los 10 años. Los pólipos adematosos de menos de 1 cm de
diámetro tiene mutaciones en el gen RAS en menos del 10% de los casos. A medida que el
tamaño del pólipo aumenta entre 1 y 2 cm, la prevalencia de las mutaciones en el gen RAS
está alrededor del 40%, y se incrementa a aproximadamente el 50% en los cánceres
colorrectales completos.
o Base genética.- pérdida del alelo en el cromosoma 18q.
 CÁNCER DE MAMA-OVARIO.-
o Cuadro clínico.-
 Cáncer de mama.- aproximadamente 1 de cada 12 mujeres en las sociedades

occidentales presentará un cáncer de mama, y éste es el cáncer más habitual en la
mujer entre los 40 y los 55 años de edad; aproximadamente 1 de cada 3 mujeres
afectadas desarrolla una enfermedad metastásica. Entre el 15 y el 20 % de las
mujeres con cáncer de mama tienen antecedentes familiares del trastorno. Los
estudios familiares han demostrado que el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer
de mama es mayor cuando en los antecedentes familiares figura uno o más de los
siguientes factores:
 Un grupo de casos entre los familiares femeninos más cercanos.
 Edad temprana de presentación (<50 años).
 Presentación de la enfermedad bilateralmente.
 Aparición adicional de cáncer de ovario.
 Cáncer de ovario.- aproximadamente 1 de cada 70 mujeres desarrolla un cáncer de

ovario, y la frecuencia aumenta con la edad. La mayoría se produce como resultado
de alteraciones genéticas en el epitelio de la superficie ovárica y se denomina, por
tanto, cáncer de ovario epitelial. En las familias que cuentan con múltiples mujeres
afectadas de cáncer de ovario, la edad de presentación es 10 -15 años antes que el
cáncer de ovario no hereditario en la población general.
o Base genética.- BRCA1;17q11.2
 TUMOR DE WILMS.-
o Cuadro clínico.- raro neoplasma embrionario renal, que cursa también con aniridia,
anomalías genitourinarias y retraso del crecimiento y desarrollo, combinación conocida con
síndrome de WARG.
o Base genética.- WT1; 11p13.
 NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLE.-
o Cuadro clínico.- es una neoplasia en la que una o mas glándulas endocrinas son
hiperactivas o forman un tumor. Los síntomas varían de una persona a otra y dependen de
la glándula involucrada pueden abarcar dolor abdominal, ansiedad, heces negras y
pegajosas, sensación de distensión después de las comidas, ardor, dolor o sensación de
hambre en la parte superior del abdomen o en la parte baja del tórax que se alivia con
antiácidos o comida. Disminución en el interés sexual, fatiga, dolor de cabeza, ausencia de
menstruación, infertilidad, inapetencia, pérdida de vello corporal (en hombres), dolor
muscular, náuseas, vómitos, sensibilidad al frío, pérdida involuntaria de peso, problemas de
visión, debilidad.
o Base genética.- RET; 10q11.2; es un defecto en el gen que porta el código para una
proteína que se llama menina
Unidad No. 18 Proyecto del genoma Humano. Medicina genómica.
1.- Analizar los alcances del proyecto del genoma humano.- El concepto de un mapa del genoma
humano fue propuesto en 1969 por Víctor McKusick, uno de los padres fundadores de la genética médica.
Desde 1973 se realizaron regularmente seminarios sobre el mapa genético humano para recopilar los
datos de los mapas. La idea de un proyecto sobre genoma humano específico surgió en una reunión
organizada por US Departamento f Energy (DOE) en Santa Fe (Nuevo México) en 1986. En Estados Unidos
el Proyecto Genoma Humano comenzó en 1991 con un presupuesto estimado en 200 millones de dólares
por año. Otras naciones, sobre todo Francia, Reino Unido y Japón, comenzaron inmediatamente con sus
propios programas nacionales de genoma humano, y fueron posteriormente seguidos por otros países.
Estos proyectos nacionales individuales fueron coordinados por la organización del genoma humano
(HUGO), que tiene tres centros, uno para América, basado en Bethesda (Maryland), otro para Europa,
localizado en Londres, y otro para el Pacífico, situado en Tokio. Uno de los objetivos del Proyecto Genoma
Humano era la secuencia del genoma humano. La secuenciación, finalizó en 2003 y ha facilitado
enormemente la identificación de los genes de las enfermedades humanas.
2.- Definir genoma y genómica e identificar su campo de estudio.-
 GENOMA.- es la totalidad de la información genética que posee un organismo particular.
 GENÓMICA.- conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio integral del funcionamiento, el

contenido, la evolución y el origen de los genomas.
3.- Definir y clasificar polimorfismo y analizar la importancia de los polimorfismos en la

variabilidad génica.
 POLIMORFISMO.- Aparición en una población de dos o más formas determinadas genéticamente

con una frecuencia tal que la más rara de ellas no pueda justificarse únicamente por una mutación.
 POLIMORFISMO DE CONFORMACIÓN MONOCATENARO (SSCP).- Sistema de detección de

mutaciones en el que las diferencias en la estructura tridimensional de un DNA monocatenario dan
como resultado una movilidad electroforética en gel diferente en condiciones especiales.
 POLIMORFISMO EQUILIBRADO.- Dos variantes genéticas distintas presentes de forma estable

en una población; las ventajas y las desventajas selectivas se cancelan entre sí.
 POLIMORFISMO TRANSITORIO.- Dos variantes alélicas diferentes presentes en una población

cuyas frecuencias relativas varían debido a una ventaja selectiva o a una desventaja de una o de
otra.
 POLIMORFISMO DE DNA.- variación heredada en la secuencia de nucleótidos no codificadores,

del DNA.
 POLIMORFISMO DE LONGITUD DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN (RFLP).-

polimorfismos debidos a la presencia oza<z a la ausencia de un lugar de restricción particular.
 POLIMORFISMO DE LONGITUD DEL DNA HIPERVARIABLES.- número de tipos diferentes de

variaciones en la secuencia del DNA que son altamente polimórficos, por ejemplo; número variable
de repeticiones en tándem, mini y microsatélites.
 POLIMORFISMOS DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNP).- Variación en la secuencia del DNA de un

solo nucleótido que es polimórfica; se presenta cada 1/500 A 1/2000 pares de bases.
4.- Definir proteómica y metabolómica y analizar su relación con a medicina molecular.
 PROTEÓMICA.- es el estudio a gran escala de las proteínas, en particular de su estructura y

función.
 METABOLÓMICA.- es el conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al estudio completo del sistema
constituido por el conjunto de moléculas que formas los intermediarios metabólicos.
5.- Analizar en forma general el flujo de la información genómica, transcriptómica, proteómica

y metabolómica dentro de la célula.
6.- Analizar el impacto del (los) componente(s) genético(s) en la susceptibilidad y resistencia a

enfermedades y severidad de los síntomas.- una ampliación de la ecogenética que tendrá una
importancia particular es la identificación de los individuos con riesgo elevado de desarrollar enfermedades
consecutivas a exposiciones ambientales, por ejemplo, cánceres después de la exposición a mutágenos o
a carcinógenos. Hay informes de un riesgo aumentado de cáncer vesical en personas que con acetiladores
lentos y que han tenido una exposición ocupacional a las aminas aromáticas, que se utilizan como
colorantes industriales. También existe la posibilidad de un riesgo aumentado de cáncer vesical para los
acetiladores lentos en la población general sin que se haya identificado una exposición peligrosa
específica. En sentido contrario, trabajos recientes sugieren la posibilidad de un riesgo aumentado para el
cáncer colorrectal en los acetiladores rápidos. Los estudios recientes sugieren que el estado de mal
metabolizador de la debrisoquina es menos habitual de lo que cabría esperar en personas con cáncer de
pulmón. Esto contrasta con otro polimorfismo para la enzima glutatión S-transferasa (GSTM1), que
muestra un aumento en la incidencia del fenotipo nulo (es decir, sin actividad) en personas con
adenocarcinoma del pulmón cuando se compara con la población en general. Esta enzima está implicada
en la conjugación del glutatión con los compuestos electrofílicos, incluyendo a carcinógenos como el
benzopireno, y podría tener un papel protector contra el desarrollo del cáncer. Esta susceptibilidad a la
enfermedad no se limita únicamente al cáncer. Muchas de las enfermedades comunes en los seres
humanos podrían deberse a diferencia genéticamente determinadas en la respuesta a los agentes
ambientales u susceptibilidades. Hay notificaciones de un posible aumento del riesgo de desarrollar
enfermedad de Parkinson debido a diferencias en la desintoxicación de las neurotoxinas potenciales junto
con un fenotipo de mal metabolizador en el gen CYP2D6 del citocromo hepático P450. La capacidad de
detectar sistemáticamente los SPN en grandes cantidades de personas debería permitir la identificación de
los genes implicados en determinar la contribución hereditaria de muchas enfermedades comunes.
Además de identificar a los individuos con un riesgo elevado de desarrollar una enfermedad común, esto
permitiría un mejor conocimiento de las rutas implicadas en la enfermedad, sustentando las promesas de
unirlas directamente a posibles intervenciones terapéuticas para estos individuos. No es extraño que las
principales compañías internacionales/multinacionales farmacéuticas y biotecnológicas estén invirtiendo
fuertemente en estos proyectos. Aunque existe la perspectiva de reducir la probabilidad de que los
individuos desarrollen varias de las enfermedades comunes, se plantean muchos problemas sociales y
éticos cuando el conocimiento de la variabilidad y de la susceptibilidad genética se traslada al orden
público con intereses comerciales creados. El perfil genético es un paso hacia la medicina personalizada.
Es una información que puede utilizarse para seleccionar el tratamiento adecuado a la dosis correcta y
para evitar reacciones adversas a los fármacos.
7.- Definir farmacogenómica y su aplicación en la respuesta a medicamentos.
 FARMACOGENÓMICA.- Describe la interacción entre los fármacos y el genoma (es decir, la

interacción entre la configuración genética de un individuo y su respuesta a un fármaco). Es
importante porque las reacciones farmacológicas adversas son una causa principal de
morbimortalidad. Es probable que tenga también una importancia creciente en el futuro, sobre
todo como resultado del desarrollo de nuevos fármacos por la información disponible a partir del
Proyecto Genoma Humano. Además, estos desarrollos ampliarán nuestro conocimiento sobre las
diferencias heredadas que ocasionan la susceptibilidad para las enfermedades comunes, que son
consecuencia de la interacción con las exposiciones ambientales u ocupacionales, que se denomina
ecogenética.
 FARMACOGENÉTICA.- Estudio de las variaciones genéticamente determinadas que se ponen de

manifiesto únicamente por los efectos de los fármacos. Se utiliza actualmente para describir la
influencia de los genes en la eficacia y en los efectos secundarios de los fármacos.
8.- Definir expresión génica.

 Es el proceso por medio del cual todos los organismos procariotas y eucariotas transforman la
información codificada en los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y
funcionamiento.
9.- Distinguir las pruebas genómicas y sus aplicaciones: secuenciación genómica, clonación,
PCR, microarreglos, en la detección de mutaciones, análisis de ligamento, diagnóstico clínico.
 SECUENCIACIÓN GENÓMICA.- El genoma humano contiene grandes secciones de DNA repetitivo

que a menudo son técnicamente difíciles de clonar y de secuenciar. Una pequeña parte está
formada por secuencias o genes expresados.
 CLONACIÓN.- mitosis repetidas de una célula y que comparten una misma información genética.
 PCR.- (transcriptasa inversa, RT-PCR), uso de un cebador especial que contiene un promotor y un
iniciador de la traducción del mRNA (para la PCR) para fabricar un cDNA.
 MICROARREGLOS.- Una nueva manera de estudiar cómo interactúan entre sí un gran número de
genes y como las redes regulatorias de la célula controlan enormes baterías de genes
simultáneamente. Esta técnica crea las micromatrices utilizando un computador para aplicar con
alta precisión, gotas minúsculas que contienen ADN de genes sobre un portaobjetos. Luego las
placas se hibridizan con ADN complementario marcado en forma fluorescente o radiactiva y un
computador mide la intensidad de cada punto fluorescente o radioactivo. Con esto se puede saber
que tanto de un fragmento de ADN se encuentra presente y en ciertos tipos de micromatrices
también es un indicador de la actividad de un gen especifico.
10.- Fundamentar la importancia de las bases de datos genómicas y las herramientas de la

bioinformática.-
 La bioinformática ha sido esencial para el éxito global del Proyecto Genoma Humano. Consiste en
establecer dispositivos para la recogida, el almacenamiento, la organización, la interpretación, el
análisis y la comunicación de los datos del proyecto que puedan ser ampliamente compartidos por
la comunidad científica en su totalidad. Para cualquier implicado en algún aspecto del proyecto del
genoma humano es esencial tener un acceso rápido y sencillo a los datos/información que
contiene. Esta diseminación de la información se logró con el establecimiento de un gran número
de bases de datos electrónicas disponibles en Internet (apéndice). Entre ellas están las bases de
datos de secuencias de DNA y de proteínas (por ejemplo: GenBank y EMBL), las bases de datos de
los mapas genéticos de los seres humanos (GBD, Genethon, CEPH, CHLC y Whitehead Insitute) y
de otras especies (Mouse Genoma Database y base de datos C. elegans), los programas de análisis
de ligamiento (por ejemplo; la página de Internet de la Rockefeller University), los datos
comentados del genoma (Ensembl and UCSC Genome Bioinformatics) y el catálogo de las
enfermedades hereditarias en los seres humanos (Online Mendelian Inheritance in Man, u OMIM).
Estos avances en la bioinformática permiten actualmente la posibilidad de identificar secuencias
codificadoras y de determinar sus posibles funciones por homología con los genes conocidos,
llevando a la perspectiva de identificar un nuevo gen sin la necesidad de ningún trabajo
experimental de laboratorio, lo que se ha denominado “clonación in silico”.
11.- Analizar las bases genómicas de enfermedades comunes: asma, obesidad, hipertensión,
diabetes, enfermedad cerebro-vascular.
 ASMA.- El asma es una enfermedad compleja que está asociada con hiperreactividad bronquial y
atopía,
 cuyo fenotipo ha sido difícil de definir clínicamente. A pesar de los grandes avances en el
tratamiento, el asma tiene una alta prevalencia, la cual ha ido incrementándose en los últimos años
en México. Una de las razones principales del aumento en la prevalencia y morbilidad es la falta de
entendimiento de los mecanismos fundamentales que predisponen a un individuo a desarrollar
asma. La agregación de la patología en grupos familiares ha hecho suponer la existencia de
factores genéticos involucrados. Sin embargo, identificar factores genéticos involucrados en la
predisposición del asma es una tarea sumamente difícil en una enfermedad compleja, ya que el
diagnóstico clínico es difícil, la expresión clínica es modulada por factores ambientales y además no
sigue un patrón de herencia mendeliano. Actualmente, criterios basados en la historia clínica y
estudios de laboratorio permiten hacer un diagnóstico confiable de asma y diseñar estudios
genéticos más precisos. Los diversos estudios realizados en gemelos y en familias con la patología
han sugerido un patrón de herencia multifactorial, cuya expresión puede ser modificada por
múltiples factores ambientales e individuales. Los estudios de "pares de hermanos" y los análisis de
ligamiento en familias asmáticas han permitido identificar varias regiones cromosómicas ligadas
con el fenotipo clínico, incluyendo a los cromosomas 5, 6, 7, 11 y 14. La búsqueda de genes
mayores en estas regiones se ha enfocado en los loci que están involucrados con la respuesta
alérgica. Entre estos genes destacan los que están ubicados en el cromosoma 5 y que codifican
para la IL-9 y la IL-13. El conocimiento de la interacción entre el medio ambiente y los genes
implicados en el desarrollo del asma permitirá la identificación de individuos en riesgo de
desarrollar asma y la implementación de medidas de prevención hacia el asma.
 OBESIDAD.- La obesidad es una enfermedad crónica multifactorial de gran trascendencia socio-

sanitaria y económica, la cual constituye un serio problema de salud pública a nivel mundial. En
México, el aumento en la prevalencia de la obesidad en los últimos siete años ha sido alarmante,
ya que más del 70% de la población adulta padece sobrepeso u obesidad. En la mayoría de los
casos, la obesidad es el resultado de la interacción tanto de factores genéticos como ambientales.
Existen evidencias que sugieren que la acumulación de grasa corporal tiene una base genética, no
sólo para las formas monogénicas de obesidad, sino también para la obesidad poligénica común.
En esta revisión se describen los principales genes asociados a la obesidad humana, con mayor
énfasis en aquellos genes recientemente identificados a través del escrutinio completo del genoma,
y cuya participación en la obesidad está aún en discusión. De igual manera, se muestran hallazgos
recientes sobre la genética de la obesidad en la población mexicana. El conocimiento de las bases
genéticas y moleculares que predisponen al desarrollo de esta patología, podrían contribuir al
impulso de acciones preventivas y terapéuticas aplicables en los programas de salud pública para
disminuir la prevalencia de la obesidad.
 HIPERTENSIÓN.- La hipertensión arterial es poligénica y multifactorial ya que resulta de la
interacción del medio ambiente con un conjunto de genes que confieren riesgo y/o protección. A
pesar de lo expuesto, hoy se sabe que en la hipertensión arterial un 1 a 2% de los casos se
explican por formas de transmisión mendeliana simple, como el aldosteronismo remediable por
glucocorticoides, el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides y el síndrome de Liddle,
en los cuales el mecanismo común es un aumento de la reabsorción de sodio renal. Por lo tanto se
podría especular que en la vasta mayoría de los casos, variantes muy prevalentes pero poco
penetrantes de ciertos genes podrían conferir susceptibilidad o protección para la afección y que en
este grupo de genes se encontrarían los genes "candidatos" que codifican para sustancias muy
relacionadas a la función cardiovascular y el balance electrolítico. Entre ellos podemos ubicar
aquellos que codifican a los componentes del sistema renina-angiotensina. Actualmente se conocen
varios polimorfismos muy prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el
polimorfismo más estudiado corresponde a la inserción/deleción (I/D) de un fragmento de 287 bp
en el intrón 16. Aunque no esté asociado a hipertensión, el alelo D conferiría riesgo para sufrir
insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda. En el gen del angiotensinógeno, se
conocen muchas variantes pero fundamentalmente dos han sido asociadas a hipertensión arterial,
aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los codones 174 o 235. Las variantes 235T y
174M serían más prevalentes en hipertensos que en normotensos y, como demostramos en
población argentina correlacionarían positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica
como diastólica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en consultorio o mediante monitoreo
ambulatorio de 24 hs. Por lo tanto, los individuos que portan estos alelos poseen un riesgo relativo
mayor de sufrir hipertensión que aquellos que no los portan. La posible asociación de la
hipertensión con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II del tipo I que media
casi todas los efectos del polipéptido aún está por definirse. En conclusión, el análisis de los
defectos genéticos que conllevan a ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible aunque
muy complejo, ya que los genes y el número de variantes de cada gen asociado a cada una de
estas afecciones crece diariamente. De hecho pueden contabilizarse más de 150 genes candidatos
con 5 a 10 variantes muy frecuentes (polimorfismos de nucleótido único o SNPs) cada uno. Sin
embargo, se espera que el desarrollo de técnicas automáticas de secuenciación, la búsqueda de
mutaciones mediante matrices de ADN y nuevas formas de análisis nos den parte de la solución a
este problema. La caracterización de la base genética que produce o predispone a estas
enfermedades podría tener claros beneficios en términos de definir medidas preventivas en
individuos en riesgo y/o una terapéutica más racional una vez que la enfermedad está establecida.
 DIABETES.-Diabetes tipo 1
En la mayor parte de casos de diabetes tipo 1, el paciente debe heredar factores de riesgo de
ambos padres. Se cree que estos factores de riesgo deben ser más comunes en la raza blanca, ya
que los caucásicos tienen la tasa más elevada de diabetes tipo 1. Puesto que la mayoría de
personas que están en riesgo de padecer diabetes, no la padece, los investigadores estudian qué
factores del medio ambiente la desencadenan en unas personas y en otras no.
Uno de los desencadenantes parece estar relacionado con el tiempo frío. La diabetes tipo 1 aparece
más frecuentemente en invierno que en verano y es más frecuente en lugares con climas fríos.
Otro desencadenante parece ser los virus. Quizá un virus que tiene solo efectos leves en la mayoría
de personas, desencadena una diabetes tipo 1 en otras.
La dieta en los primeros meses de vida también parece desempeñar un papel. La diabetes tipo 1 es
menos frecuente en personas que han sido amamantadas con lecha materna y en los que los
alimentos sólidos han sido introducidos a una edad mayor.
En muchas personas, el desarrollo de diabetes tipo 1 parece tardar varios años. Estudios que han
seguido a familiares de personas con diabetes tipo 1 han mostrado que la mayoría de estos, que
posteriormente padecieron diabetes, tenían ciertos autoanticuerpos en su sangre varios años
antes. Los autoanticuerpos son proteínas del sistema inmunitario de defensa que en lugar de
destruir bacterias y virus, atacan por error a tejidos del propio organismo.
Diabetes tipo 2
La diabetes tipo 2 tiene una base genética más potente que la diabetes tipo 1, pero también
depende más de los factores ambientales. La historia familiar de diabetes tipo 2 es uno de los
principales factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, pero solo entre los que viven en los
países occidentales desarrollados.
Los norteamericanos y los europeos comen mucha grasa y pocos hidratos de carbono y fibra, y
hacen poco ejercicio. La diabetes tipo 2 es más frecuente en personas con estos hábitos. Hay
grupos étnicos con mayor riesgo de: africano-americanos, mexicano-americanos e indios Pima. Por
el contrario, las personas que viven en áreas no accidentalizadas no suelen tener diabetes tipo 2,
independientemente de su riesgo genético.
La obesidad es un potente factor de riesgo para la diabetes tipo2. la obesidad es de mayor riesgo
para la gente más joven y para los que son obesos desde hace años.
La diabetes gestacional es como un rompecabezas. Las mujeres que han desarrollado diabetes
durante su embarazo tienen más probabilidades de tener una historia familiar de diabetes,
especialmente en su rama materna. Pero, como en otras formas de diabetes, los factores no
genéticos desempañan un papel. Las madres de más edad y las obesas tienen mayor probabilidad
de padecer diabetes gestacional.
 ENFERMEDAD CEREBRO-VASCULAR.- La patología de base de las ECV es la aterosclerosis, una
enfermedad inflamatoria que se caracteriza por la acumulación de lípidos, células inflamatorias y
tejido fibroso en las arterias. Su etiología es multifactorial y compleja, interviniendo tanto factores
ambientales como genéticos. Estos factores de riesgo suelen presentarse asociados entre sí,
potenciando el riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo ambientales suelen ser modificables, lo
cual permite prevenir el desarrollo de la ECV. Entre ellos, los tres más importantes son el colesterol
elevado, la hipertensión arterial y el tabaquismo. No obstante, debemos también considerar
factores como la obesidad, el sedentarismo y la diabetes mellitus. Asimismo, existen otros factores
de riesgo que no son modificables, como la edad, el sexo y la base genética.
Unidad No. 19 Recursos terapéuticos en genética I.
1.- Definir terapia génica. Justificar las alternativas de tratamiento para enfermedades
multifactoriales y monogénicas.-
 TERAPIA GÉNICA.- Método que se usa para introducir DNA exógeno dentro de una célula con la
finalidad de producir un cambio transitorio o estable dentro de ellas y de esa manera modificar su
función.
 TRANSFECCIÓN.- Se refiere a la transferencia de material genético in Vitro.
 La terapia génica sólo se hace en células somáticas.

 OBJETIVOS DE LA TERAPIA GÉNICA.-
o Incrementar la producción de un producto.
o Estudiar el efecto de un producto particular sobre la función y metabolismo celular.
o Regular la producción de la célula.
o Curación definitva de las enfermedades asociadas con la carencia de…
2.- Analizar los factores de éxito y fracaso en la terapia de enfermedades genéticas: genes no
identificados, diagnóstico prenatal, severidad del fenotipo, necesidad de evaluación a largo
plazo, heterogeneidad genética.-
 La inserción por terapia génica no «cura» las enfermedades Mendelianas

monogénicas dominantes, pues para producir el fenotipo enfermo basta la existencia
de un alelo enfermo que el paciente ya tiene. No hay terapia génica concebible para
las enfermedades genéticas poligénicas, multifactoriales o de interacciones
complejas. Las enfermedades dominantes sólo podrían curarse eficientemente si se
cambiara el «gen dominante» que produce la patología y que habitualmente se da en
un genotipo heterocigoto (con el alelo normal). La inserción génica puede tener
complicaciones como reacciones alérgicas o autoinmunes, inducción de cáncer e
interferencia con otras funciones génicas.
 La heterogeneidad genética en donde las mutaciones en genes localizados en

diferentes cromosomas producen expresión similar es una barrera para el uso de la
terapia génica, ya que el objetivo esperado de esta es la sustitución de un gen, el
cual al no tener una localización exacta en todos los fenotipos causa el fracaso de la
terapia
3.- Analizar las estrategias terapéuticas de acuerdo a los niveles de intervención: mutación
genética, mutación de RNAm, proteína mutante. Disfunción metabólica, fenotipo clínico,
familia.-
 Mutación genética.- Modificación del fenotipo somático (transplantes, transferencia génica).
 Mutación de RNAm.- Modulación farmacológica de la expresión génica.
 Proteína mutante.- Control de la actividad enzimática (incremento o sustitución proteíca).
 Disfunción metabólica.- Reemplazo del producto final. Limitación de sustratos tóxicos.
 Fenotipo clínico.- Manejo médico-quirúrgico.
 Familia.-
4.- Fundamentar los recursos terapéuticos de los trastornos metabólicos: restricción dietética,
terapia substitutiva, diversificación o uso de vías alternas, inhibición, depleción, aumento de la
función de la proteína mutante, substitución proteíca.
 Estrategias generales.-
o Entrega de genes ex vivo.
o Entrega de genes in vivo.
 Físicos.-
o Electroporación.
o Disparo de partículas.
o Microinyecciones.
 Químicos.-
o Coprecipitación con fosfato de calcio.
o Precipitación con dietil-amino-etil-dextran.
o Liposomas.
 Biológicos.-
o Retrovirus.
o Adenovirus.
o Herpes virus.
o Adenovirus relacionados.
o Receptores.
o Nucleótidos antisentido.
o Cromosomas artificiales.
 Riesgos de las estrategias.-
o Mutagénesis.
o Infección por virus recombinante.
o Choque tóxico por viremia.
o Transferencia de material génico exógeno no viral.
o Contaminación con otros virus u otros organismos deletéreos.
o Contaminación del genoma humano.
o Alteraciones ecológicas.
5.- Fundamentar la terapia de reemplazo enzimático en las enfermedades por almacenamiento

lisosomal: enfermedad de Gaucher y mucopolisacaridosis.-
 TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMÁTICO.-
o Su fundamento proviene de la observación que muchas enzimas lisosomales pueden ser

secretadas y después reabsorbidas por lisosomas en tejidos a distancia y pueden
transferirse a células vecinas por contacto celular directo.
o La absorción se realiza fundamentalmente a través del receptor manosa 6 fosfato.
o Con sólo un 1-5% de la actividad intracelular normal pueden corregirse los defectos
metabólicos en las células con deficiencia enzimática.
 Enfermedad de Gaucher.-
o Defecto.- deficiencia de glucocerebrosidasa.
o Tratamiento con preparados de enzimas y proteínas de beta-glucosidasa.

 Mucopolisacaridosis.-
o Defecto.- en la mucolpolisacaridosis VII deficiencia de beta-glucoronidasa. En general en las

mucopolisacaridosis el defecto es el acumulo de proteoglicanos.
o Tratamiento.- transplante de médula ósea.
Unidad No. 20 Recursos terapéuticos en genética II
1.- Comparar modulación de la expresión génica, modificación del genoma somático y terapia
génica.-
 MODULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA.- incrementar la expresión de un gen normal que

compense el efecto de la mutación en otro locus
 MODIFICACIÓN DEL GENOMA SOMÁTICO.- se usa en trasplantes donde la celula transplantada

tiene el fenotipo del donante.
 TERAPIA GÉNICA.- Es la introducción deliberada de material genético en células somáticas

humanas con fines terapéuticos, profilácticos o diagnósticos. Incluye técnicas para administrar
ácidos nucleicos sintéticos o recombinantes en seres humanos; vectores biológicos genéticamente
modificados (como los virus o plásmidos), células madre (stem cells) genéticamente modificadas,
virus oncolíticos, ácidos nucléicos asociados a vehículos, ácidos nucleicos desnudos, técnicas
antisentido (por ejemplo; vacunas génicas), técnicas de DNA o de RNA como la interferencia en el
RNA, y xenotrasplante de células animales (pero no de órganos sólidos).
2.- Fundamentar la aplicación y desuso de los métodos de transferencia de genes en: cáncer,
inmunodeficiencia severa combinada y deficiencia de adenosin desaminasa.-
 Cáncer.-
o Aporte de genes supresores de tumor.- se ha propuesto que la introducción dirigida de

genes supresores de tumor reconocidos, como Tp53, en las células cancerosas podría
ocasionar el control de su crecimiento. Se precisan conocimientos más detallados de la
biología del cáncer para poder llevar a cabo este enfoque de manera fiable y segura.
o Introducción de genes que lesionan selectivamente a las células cancerosas.- se ha

propuesto como método de terapia génica en el cáncer la introducción del gen del factor
necrosis tumoral en los linfocitos que infiltran el tumor, que después pueden restituirse al
paciente. Más recientemente se ha propuesto la introducción de lo que sea denominado
genes condicionales tóxicos o suicidas en las células cancerosas. Un ejemplo es el gen de la
timidincinasa del virus del herpes simple, que permite el metabolismo del fármaco
ganciclovir por las cinasas celulares para producir la forma trifosfatada que inhibe a la
polimerasa de DNA, lo cual da como resultado la muerte de las células cancerosas y de las
células circundantes por un efecto “inespecífico” (bystander). También se ha propuesto que
los genes “antiangiógenos” podrían utilizarse para alterar el riesgo sanguíneo de los
tumores. Un ejemplo es la inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF
angiógeno).
 Inmunodeficiencia severa combinada.- es un síndrome raro de diversas causas genéticas en

las que existe ausencia combinada de linfocitos T y B. en algunos casos existe también la ausencia
de las funciones del linfocito asesino natural (NK, natural Killer). Se han identificado 5 tipos:
o Deficiencia de la cadena gamma común de los linfocitos T receptores para factores de

crecimiento.
o Deficiencia de cinasa Janus 3.
o Deficiencia de la cadena alfa del receptor IL-7.

o Deficiencia de adenosin desaminasa.
o Deficiencia de genes activadores de recombinasa.
 Deficiencia de adenosin desaminasa.- una de las primeras enfermedades en las que se ha

intentado la terapia génica en el ser humano es el trastorno de inmudeficiencia hereditaria causado
por una deficiencia de adenosina desaminasa (ADA). El tratamiento convencional más satisfactorio
de la deficiencia de ADA es el trasplante de médula ósea, pero cuando o se dispone de un donante
compatible, a los pacientes se les puede tratar con ADA conjugada con polietilenglicol. En 1990 el
primer ensayo sobre terapia génica incorporó a diez pacientes con SCID por deficiencia de ADA. Si
bien no se comunicaron efectos adversos, ninguno de los pacientes se “alivio”, probablemente por
la escasa eficiencia de la transferencia del gen por le vector retrovírico. Si bien se ha demostrado
que los linfocitos T transducidos persisten más de 10 años y todavía expresan ADA transgénica, el
efecto terapéutico de la terapia génica sigue siendo difícil de valorar en virtud del tratamiento
concomitante con ADA bovina conjugada con ADA-PEG conlleva una importante ventaja selectiva
para los linfocitos T de gen corregido que se acompañaba de la restauración de las funciones de los
linfocitos T y las respuestas en la producción de anticuerpos a antígenos, pero de una corrección
incompleta del defecto metabólico. Más recientemente, mejoras en el protocolo de transferencia de
genes en células CD34+ de la médula ósea en combinación con la quimioterapia a dosis baja dio
por resultado el implante estable del injerto, le restablecimiento de las funciones inmunitarias, la
corrección del defecto metabólico de ADA y una utilidad clínica demostrada, sin la administración
de ADA-PEG.
3.- Definir clonación y diferenciar entre clonación de genes y clonación celular y entre clonación
terapéutica y clonación reproductiva.
 Clonación.- Proceso por el que se consiguen copias idénticas de un organismo, célula o molécula
ya desarrollado de forma asexual.
 Clonación de genes.- Es una técnica mediante la cual se selecciona un gen que nos interesa por
alguna razón, generalmente porque codifica alguna proteína de interés para el hombre, se
introduce en una célula sencilla, generalmente bacteriana, o de algún protista sencillo como las
levaduras, y se hace que esa célula se divida muchas veces y que fabrique la proteína que nos
interesa; luego se purifica la proteína y se puede distribuir para su uso.
 Clonación celular.- Clonación celular

Clonar una célula consiste en formar un grupo de ellas a partir de una sola. En el caso de
organismos unicelulares como bacterias y levaduras, este proceso es muy sencillo, y sólo requiere
la inoculación de los productos adecuados. Sin embargo, en el caso de cultivos de células en
organismos multicelulares, la clonación de las células es una tarea difícil, ya que estas células
necesitan unas condiciones del medio muy específicas.
Una técnica útil de cultivo de tejido utilizada para clonar distintos linajes de células es el uso de
aros de clonación (cilindros).
De acuerdo con esta técnica, una agrupación de células unicelulares que han sido expuestas a un
agente mutagénico o a un medicamento utilizado para propiciar la selección se ponen en una alta
dilución para crear colonias aisladas; cada una proviniendo de una sola célula potencialmente y
clónicamentediferenciada. En una primera etapa de crecimiento, cuando las colonias tienen sólo
unas pocas células; se sumergen aros estériles de poliestireno en grasa, y se ponen sobre una
colonia individual junto con una pequeña cantidad de tripsina.
Las células que se clonan, se recolectan dentro del aro y se llevan a un nuevo contenedor para que
continúe su crecimiento.
 Clonación reproductiva.- Tiene como objetivo obtener individuos adultos. Se presenta como una
moderna técnica de reproducción asexuada asistida.
4.- Analizar los principios básicos de la terapia de reemplazo celular: célula totipotencial,
pluripotencial, multipotencial, unipotencial, plasticidad, transdiferenciación y fisión celular.-
 Células madre.- células precursoras capaces de renovarse a sí mismas.

 Células totipoteciales.- células capaces de diferenciarse en todas las células posibles, incluso en
membranas extraembrionarias.
 Células pluripotenciales.- masa celular interna. No trofoblasto.
 Células multipotenciales.- forman capas germinativas, no embrión.
 Células unipotenciales.- o progenitoras. Células con la habilidad de desarrollar una sola línea de
tipo de células.
 Plasticidad.- es la capacidad de diferenciación que tienen las células madre. Primero se pensaba
que una célula podía diferenciarse en otra y no volver a su estado original, sin embargo las
evidencias experimentales demuestran que si son capaces de hacerlo. Esto se debe a que la
diferenciación no es un proceso irreversible mediado por ejemplo con elecciones o reordenaciones
génicas, sino que es reversible y se produce gracias silenciamientos epigenéticos o activación de
genes silenciados.
 Transdiferenciación.- tiene lugar cuando una célula que no es célula madre se transforma en
otro tipo diferente de célula, o cuando una célula madre ya diferenciada crea células fuera de su
ruta de diferenciación ya establecida. Es un tipo de metaplasia que incluye todos los cambios en el
destino de una célula incluyendo la interconversión de células madre.
 Fisión celular.- es una de las tres formas de división celular, relativamente simple; se denomina
también fisión binaria, los organismos como las bacterias tienen un solo cromosoma. Al inicio del
proceso de la fisión binaria, la molécula de ADN del cromosoma de la célula se replica, produciendo
dos copias del cromosoma. Un aspecto clave de la reproducción celular de las bacterias es
asegurarse de que cada célula hija recibe una copia del cromosoma. Citocinesis es la separación
física de las dos células hijas nuevas.
5.- Comparar las fuentes de células madre: médula ósea, cordón umbilical y otros tejidos y las
indicaciones de su uso en las diferentes enfermedades genéticas: neurodegenerativas,
inmunodeficiencias y hepáticas.-
 Células madre.- células que tienen la capacidad de autorrenovarse mediante divisiones mitóticas
o bien de continuar la vía de diferenciación para la que está programada y, por lo tanto, producir
células de uno o más tejidos maduros, funcionales y plenamente diferenciados en función de su
grado de multipotencialidad.
 Células madres embrionarias.- son aquellas que forman parte de la masa celular de un embrión
de 4-5 días de edad y tienen la capacidad de formar todos los tipos celulares de un organismo
adulto.
 Células madres adulto.- son células no diferenciadas que se encuentran en tejidos y órganos
adulto y que poseen la capacidad de diferenciarse para dar lugar a células adultas del tejido en el
que se encuentran, por lo tanto se consideran células multipotenciales. En el individuo adulto se
conocen hasta ahora alrededor de 20 tipos distintos de células madre, que son las encargadas de
regenerar tejidos en continuo desgaste (como la piel y la sangre) o dañados (como el hígado). Su
capacidad es mas limitada para generara células especializadas.
 Célula madre de médula ósea.- las células madre hematopoyéticas de la medula ósea
(encargadas de la formación de la sangre) son las más conocidas y empleadas en la clínica desde
hace tiempo.
 Células madres de cordón umbilical.- al ser inmunológicamente inmaduras son más proliferas,
no tienen el mismo proceso de envejecimiento, ni exposición a agentes infecciosos externos. Son
100% compatibles con el dueño de ellas y altamente compatibles con los padres y hermanos del
dueño.
 Células madre en otros tejidos.- células madre fetales, aparecen en los órganos y tejidos fetales
como hígado, sangre y pulmón y poseen características similares a sus homólogas en tejidos
adultos, aunque parecen mostrar mayor capacidad de expansión y diferenciación. Su procedencia
no ésta del todo clara. En el tejido adiposo se han encontrado también células madre denominadas
mesenquimal que pueden diferenciarse en numerosos tipos de células de los tres derivados
embrionarios (musculares, vasculares, nerviosas, etc)
 Tratamientos con las células madre.-
o La mayoría se encuentran en estado experimental.
o El uso de las células madre adulto, implica menos riesgos de rechazo y también menos
problemas éticos y legales.
Unidad No. 21 Genética de poblaciones.
1.- Analizar el origen de la variabilidad genética.-
 Se refiere a la variación en el material genético de una población o especie, e incluye los genomas
nucleares, mitocondrial y ribosomal, además de los genomas de otros orgánelos. La variabilidad
genética nueva puede estar causada por mutaciones, recombinaciones y alteraciones en el
cariotipo (el número, forma, tamaño, y ordenación interna de los cromosomas). Los procesos que
afectan la variabilidad genética son la selección natural y la deriva genética.
2.- Analizar la epidemiología de las enfermedades genéticas en México y en diferentes

poblaciones: judíos Ashkenazi, africanos y caucásicos.-
 La epidemiologia de los judíos Ashkenazi indica de acuerdo a su ADN mitocondrial que provienen
de solo cuatro mujeres en Europa, por lo tanto y por la consanguineidad los hace mas propensos a
sufir de ciertas enfermedades como lo son Síndrome de Bloom, Enfermedad de Canavan, Fibrosis
quística, Disautonomía familiar o síndrome de Riley-Day, Anemia de Fanconi, Enfermedad de
Gaucher, Distonía de torsión idiopática (DTI) Distonía generalizada, Mucolipidosis IV, Enfermedad
de Niemann-Pick y Enfermedad de Tay-Sachs, las enfermedades genéticas en africanos mas
comunes son la talasemia, la drepanocitoscis o anemia falciforme, en caucásicos la fibrosis quística
3.- Analizar las causas de mutación.-
 Mutación somática y mutación de la línea germial.- la mutación somática es la que afecta a

las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen
dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula ha sufrido una
mutación, todas las células que deriven de ella, heredarán la mutación (herencia celular). Las
mutaciones de la línea germinal son las que afectan a las células productoras de gametos
apareciendo de este modo, gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente
generación y tiene mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.
 Tipos de mutación según su consecuencias.-
o Mutaciones morfológicas.- afectan a la morfología del individuo, a su distribución

corporal. Suele producir malformaciones.
o Mutaciones letales y deletéreas.- son las que afectan la supervivencia de los individuos,
ocasionándoles la muerte antes de la madurez sexual. Cuando la mutación no produce la
muerte, sino una disminución en la capacidad del individuo para sobrevivir y/o reproducirse,
se dice que la mutación es deletérea. Este tipo de mutaciones suelen producirse en cambios
inesperados en genes que son esenciales o imprescindibles para la supervivencia del
individuo. En general las mutaciones letales son recesivas, es decir, solo se manifiestan en
homocigosis o bien en hemicigosis para aquellos genes ligados al cromosoma X en
humanos.
o Mutaciones condicionales.- son aquellas que se presentan en el fenotipo mutante en

determinadas condiciones ambientales (condiciones restrictivas), mostrando la característica
silvestre en las demás condiciones del medio ambiente (condiciones permisivas).
o Mutaciones bioquímicas o nutritivas.- son los cambios que generan una pérdida o un
cambio de alguna función bioquímica como, por ejemplo, la actividad de una determinada
enzima.
o Mutaciones de pérdida de función.- suelen determinar que la función de un gen no

lleven a cabo bien su función, por lo que desaparece la función del organismo que la
presenta. Suelen ser recesivas.
o Mutaciones de ganancia de función.- cuando ocurre un cambio de ADN, lo más normal

es que corrompa algún proceso normal del ser vivo. Sin embargo, existen raras excepciones
donde una mutación puede producir una nueva función del gen, generando un fenotipo
nuevo. Si ese gen mantiene la función original, o si se trata de un gen duplicado, puede dar
lugar a un primer paso en la evolución.
 Tipos de mutación según el mecanismo causal.-
o Según el mecanismo que haya provocado el cambio en el material genético, se suele hablar
de tres tipos de mutaciones, mutaciones cariotípicas o genómicas, mutaciones
cromosómicas y mutaciones génicas o moleculares.
o Mutaciones cariotípicas o genómicas.- son las mutaciones que afectan al número de

cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).
 Poliploidía.- aumento del número normal de juegos de cromosomas. Los seres

pueden ser autopoliploides si todos los juegos proceden de la misma especie, o
alopoliploides si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies.
 Haploidía.- provocan la disminución en el número de juegos de cromosomas.
 Aneuploidía.- mutaciones que afectan solo a un número de ejemplares de un

cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Pueden ser
monosomías, trisomías, tetrasomías, etc. Cuando en lugar de dos ejemplares de
cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o dos o cuatro, etc.
o Mutaciones cromosómicas.- son modificaciones en el número total de cromosomas, la

duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del
material genético dentro o entre cromosomas. Las alteraciones de la dotación diploide de
cromosomas se denominan aberraciones cromosómicas o mutaciones cromosómicas. Hay
tres tipo de mutaciones cromosómicas:
 Reordenamientos cromosómicos.- implican cambios en la estructura de los

cromosomas (duplicación, delección, inversión y traslocación)
 Aneuploidías.- supone un aumento o disminución en el número de cromosomas.
 Poliploidía.- presencia de conjuntos adicionales de cromosomas.
o Mutaciones génicas o moleculares.- alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Pueden

llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes (mutaciones no
sinónimas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservatorio y
ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones
sinónimas o “mutaciones silenciosas” en las que la mutación altera la base situada en la
tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundancia
del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. En el
caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas
propiedades fisicoquímicas similares. También pueden considerarse neutras aquellas
mutaciones que afectan una zona del genoma sin función aparente, como las repeticiones
en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones. La mutación génica o puntual,
puede tener consecuencias fatales.
o Bases moleculares de las mutaciones génicas.-

 Mutación por sustitución de bases.- se produce al cambiar de posición un par de
bases por otro:
 Mutaciones transicionales.- o simplemente transiciones, cuando un par de

bases es sustituido por una alternativa del mismo tipo.
 Mutaciones transversionales.- o transversiones, cuando un par de bases

es sustituida por otra del otro tipo.
 Mutaciones de corrimiento estructural.- cuando se añaden o se quitan pares de

nucleótidos alterándose la longitud de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un
número que no sea múltiplo de tres (es decir, si no se trata de un número exacto de
codones), las consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto
y no sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:
 Mutación de pérdida o delección de nucleótidos, en la secuencia de

nucleótidos se pierde uno y la cadena se acorta en una unidad.
 Mutación por inserción de nucleótidos, dentro de la secuencia del ADN se

introducen nucleótidos adicionales, interpuestos entre los que ya había
alargándose la cadena.
 Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing).- las mutaciones de

corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por mutaciones que
interfieren con el Splicing del ARN mensajero. El comienzo y final de cada intrón en
un gen están definidos por secuencias conservadoras de ADN. Si un nucleótido muta
en una de las posiciones altamente conservada, el sitio no funcionara más, con las
consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína codificada.
4.- Definir probabilidad y heredabilidad.-
 Probabilidad.- Proporción de veces en que aparece un resultado en una serie amplia de sucesos.
 Heredabilidad.- Proporción de la variación total de un carácter atribuible a la genética en vez de a

los factores ambientales.
5.- Calcular la tasa de mutación en diferentes condiciones genéticas y relacionarlo con

probabilidad y heredabilidad.-
6.- Analizar los supuestos para la ley de Hardy-Weinberg, evolución, mutación, deriva genética,
efecto fundador.-
 Ley de Hardy-Weinberg.- La relación entre las frecuencias alélias y las genotípicas fue
establecida de forma independientemente por Godfrey Hardy y Wilheim Weinberg y se denomina la
ley de Hardy-Weinberg. Podemos emplear esta ley para calcular las frecuencias alélicas y
genotípicas cuando no es posible distinguir los homocigotos dominantes de los heterocigotos. Éste
suele ser el caso de las enfermedades recesivas como la fibrosis quística. La ley de Hardy-Weinberg
establece que la frecuencia de aa debería ser q2. Para la fibrosis quística en la población de raza
blanca q2=1/2500 (la prevalecía de la enfermedad entre los recién nacidos). Para calcular q,
hallamos la raiz cuadrada a ambos lados de la ecuación q=√1/2500 = 1/50= 0.02. Dado que p +
q= 1 , p= 0.98 , podemos calcular la frecuencia de los genotipos de AA y Aa. Este último genotipo,
que representa a los heterocigotos portadores del alelo de la enfermedad, tiene especial interés.
Dado que p está próximo a 1, podemos simplificar el cálculo redondeando p hasta 1; sin una
pérdida significativa de precisión. Encontramos entonces que 2pq = 2q = 2/50 = 1/25 . Esto quiere
decir que mientras la incidencia de homocigotos afectados sólo es de 1/2500 , los portadores
heterocigotos de los genes de la enfermedad son mucho mas frecuentes, 1 de cada 25 individuos.
 Equilibrio de Hardy-Weinberg.- mantenimiento de las secuencias de alelos en una población con

apareamiento aleatorio y ausencia de selección.
 Fórmula de Hardy-Weinberg.- ecuación binomial simple de la población genética que puede
utilizarse para determinar la frecuencia de los distintos genotipos de uno de los fenotipos.
 Principio de Hardy-Weinberg.- las proporciones relativas de los distintos genotipos permanecen

constantes de una generación a la otra.
 Evolución.- proceso de cambio continuo y progresivo de un órgano u organismo por el cual se

hace cada vez más complejo por diferenciación de sus partes.
 Mutación.- cambio en el material genético ya sea de un gen único o en el número o estructura de

los cromosomas. La mutación que ocurre en los gametos es hereditaria; la mutación en las células
somáticas no es hereditaria.
 Deriva genética.- es una fuerza evolutiva que actúa junto con la selección natural cambiando las
características de las especies en el tiempo.
 Efecto fundador.- ciertos trastornos genéticos pueden ser relativamente habituales en

poblaciones particulares a través de todos los individuos que descienden de un número
relativamente pequeño de antepasados,o algunos de los cuales tenía un trastorno particular.
7.- Fundamentar el uso de la ley de Hardy-Weinberg para calcular la frecuencia de los genes en
la población, teniendo como ejemplo el sistema ABO.-
8.- Evaluar los principios y utilidad del tamizaje poblacional.-
El tamizaje poblacional se define como el uso de una prueba sencilla en una población saludable, para
identificar a aquellos individuos que tienen alguna patología, pero que todavía no presentan síntomas.
Garantiza acceso a toda la población y el seguimiento al paciente. Ayuda a la detección e intervención
temprana de las enfermedades, detecta personas en riesgo y se puede confirmar la enfermedad antes de
que aparezcan los síntomas para comenzar el tratamiento. Los principios son: Las muestras se pasan por
una máquina que las pica y extrae una ruedita de 3,2 milímetros de diámetro para enviarla al laboratorio,
después analizan todas las muestras de sangre, un espectrómetro de masas analiza las muestras. Sirve
para diagnosticar muchas enfermedades
 Checar el siguiente link:
o http://www.uacj.mx/ICB/RedCIB/MaterialesDidacticos/Monografas/Pruebas%20de
%20Tamiz.pdf

Gentica

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Gentica

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

UNIDAD 1. Introducción a la Genética Médica. Conceptos Básicos.

1.1- Definir el concepto actual de genética identificando su objeto de estudio.

 La genética médica incluye cualquier aplicación de la genética en la práctica médica.

1.2- Analizar la evolución histórica de la genética y su clasificación: humana, animal,

 Gregor Mendel hizo avanzar significativamente la genética al llevar a cabo un conjunto de

1.3- Analizar la clasificación de la genética humana: genética médica, citogenética,

 La Genética Médica se ha convertido en una parte del campo más amplio de la

 La Citogenética es el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia aplicado

 La Genética Molecular se encarga del estudio estructural de los genes,

 La Genética Bioquímica se enfoca en la función génica,

 La Genética de Poblaciones investiga las características por grupos o razas.

 La Asesoría Genética establece el riesgo de recurrencia de alguna enfermedad.

1.4- Clasificar las enfermedades hereditarias en: genopatías, cromosomopatías, enfermedades

 Las GENOPATÍAS o defectos monogénicos están causadas por genes mutantes

 Las CROMOSOPATÍAS tienen un exceso o un defecto de los genes contenidos en

 La HERENCIA MULTIFACTORIAL es responsable de la mayor parte de enfermedades,

6.- Analizar la asesoría genética desde el punto de vista de la bioética.

UNIDAD 2. Aspectos citogenéticos de la herencia.

 La causa mas frecuente de aneuploidía es la ausencia de disyunción, es decir, la

 Las desbalanceadas son:

o NO DISYUNCIÓN.- Existe un fallo en la separación de uno de los pares de

o ANILLOS.- un cromosoma en anillo se forma cuando en cada brazo del

o DUPLICACIONES.- se pueden producir por entrecruzamiento desigual en la

o DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un cromosoma y

o INVERSIONES.- es una reconfiguración de dos roturas que afectan a un único

o TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético de un

o TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos

2.2.- Definir mosaico cromosómico estableciendo sus mecanismos de producción

 el mosaicismo puede definirse como la presencia en un individuo o en un tejido, de dos o más

2.3.- Determinar el objeto de estudio de la citogenética.

 La citogenética se refiere al estudio de los cromosomas y de la división celular.

 BANDEO DE LOS CROMOSOMAS.-

o BANDEO Q (quinacrina).- proporciona un patrón de bandeo similar al obtenido con el

o BANDEO C (heterocromatina centromérica).- si los cromosomas son pretratadas con

o BANDEO POR ALTA RESOLUCIÓN.- el bandeo de alta resolución de los cromosomas en

o ANÁLISIS DEL CARIOTIPO.- la siguiente etapa en el análisis del cromosoma consiste, en

o HIBRIDACIÓN IN SITU FLOURESCENTE.- combina la citogenética con la tecnología

o TIPOS DE SONDAS FISH.-

 SONDAS CENTROMÉRICAS.- consiste en secuencias de DNA repetitivas

 SONDAS DE SECUENCIA ÚNICA ESPECÍFICAS DE UN CROMOSOMA.- son

 SONDAS TELOMÉRICAS.- Se ha desarrollado un juego completo de sondas

 SONDAS DE PINTADO DEL CROMOSOMA COMPLETO.- consiste en un coctel de

 SONDAS OBTENIDAS A PARTIR DE CROMOSOMAS PURIFICADOS CON EL

 HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA.- (CGH, comparative genomic

 CGH EN MICROMATRICES.- conlleva también también la hibridación del DNA del

UNIDAD 3. Síndromes cromosómicos de los autosomas

1.- Clasificar la patología cromosómica en alteraciones numéricas y estructurales.

 ANOMALÍAS NUMÉRICAS.- consisten en la pérdida o la ganancia de uno o más cromosomas,

o TRISOMÍA.- (presencia de un cromosoma extra). La mayoría de los casos del síndrome de

o MONOSOMÍA.- (ausencia de un solo cromosoma), la monosomía para un autosoma es casi

o POLIPLOIDÍA.- las células polipliodes contienen múltiplos del número haploide de

o La triploidía puede estar causada por un fallo en la maduración de la división meiótica en un

 ANOMALÍAS ESTRUCTURALES.- las reconfiguraciones cromosómicas estructurales se producen

 TIPOS DE ANOMALÍA CROMOSÓMICA.-

o DIFERENTES LÍNEAS CELULARES (MIXOPLODÍA).-

2.- Clasificar las alteraciones numéricas en euploidías y aneuploidías.

3.- Clasificar las alteraciones estructurales en rearreglos balanceados: translocaciones

 TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS.- La transferencia de material genético de un cromosoma a

 TRANSLOCACIONES ROBERTSONIANAS.- se produce por la rotura de dos cromosomas

 INVERSIONES PARACÉNTRICAS.- Si sólo afecta a un brazo del cromosoma, se conoce como

 INVERSIONES PERICÉNTRICAS.- es una reconfiguración de dos roturas que afectan a un único

 INSERCIONES.- la inserción se produce cuando se intercala un segmento de un cromosoma en

 DELECCIONES.- una delección consiste en la pérdida de parte de un cromosoma y se traduce en