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Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular 142 (2014) 121-131

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Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular

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Revisar

La mujer perimenopáusica: endocrinología y manejo

Georgina E. Hale∗, David M. Robertson, Henry G. Burger
Universidad de Sydney, Departamento de Medicina, NSW, Australia

artículo info abstracto

Historia del artículo: Esta revisión se centra en las características endocrinas y fisiológicas de la transición a la menopausia, conocida como
Recibido el 9 de marzo de 2013 transición menopáusica o perimenopausia. Se presenta el sistema actualizado del taller de Etapas del Envejecimiento
Recibido en forma revisada el 8 de agosto de 2013
Reproductivo (STRAW) 2011 con una discusión de las nuevas subdivisiones dentro de las etapas-3 (edad reproductiva tardía) y
Aceptado el 19 de agosto de 2013
+1 (posmenopausia) e incorporación de FSH y otros biomarcadores en los criterios de apoyo. La reserva del folículo ovárico y
On-line el 14 de octubre de 2013
la dinámica del folículo ovárico también se discuten en términos de los cambios que ocurren con el envejecimiento
reproductivo, y el efecto dramático que estos cambios tienen en el sistema de retroalimentación hipotalámico-pituitario-
Palabras clave:
gonadal. Los temas incluyen la interrupción de la función ovulatoria normal y los patrones de secreción de hormonas
Perimenopausia
relacionados, el sangrado uterino anormal y los cambios que ocurren en los huesos y el sistema cardiovascular. La revisión
Transición
Menopausia concluye con un análisis de las estrategias de gestión.
Ovárico Este artículo es parte de un número especial titulado "Menopausia".
Folículo © 2013 Publicado por Elsevier Ltd.
Hormonal
Hueso
Cardiovascular
Pituitaria
Hipotálamo
PAJA
Reproductivo
Envejecimiento

Antral
FSH
AMH
Estrógeno
Progesterona
Folicular
Lúteo
WHI
Terapia hormonal
Anticonceptivo
Inhibina
Menstrual

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Criterios del Taller de Etapas del Envejecimiento Reproductivo (STRAW): una 122
2. actualización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envejecimiento reproductivo y reserva ovárica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mecanismos ováricos y hormonales: el ciclo menstrual en edad 122
3. reproductiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mecanismos ováricos y hormonales: el acercamiento de la menopausia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sangrado menstrual 122
4. anormal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Salud ósea y cardiovascular en la perimenopausia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estrategias de 123
5. manejo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
6. Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
7. Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
8. Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
9. Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Conclusiones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128
.................................

∗ Autor correspondiente. Tel .: +61 417200824.

Dirección de correo electrónico: georgina.hale@sydney.edu.au (GE Hale).

0960-0760 / $ - ver portada © 2013 Publicado por Elsevier Ltd.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.08.015
122 GE Hale y col. / Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular 142 (2014) 121-131
1. Introducción
De un practico y clínico punto de vista, a mujer mayo ser
llamada perimenopáusica si a una edad apropiada (generalmente ≥45),
experimenta cambios en el ciclo menstrual y síntomas que sugieren el
acercamiento de la menopausia. La experiencia que cumple oficialmente los
criterios para entrar en la perimenopausia o la transición a la menopausia es el
inicio de ciclos menstruales de duración variable [ver más abajo los criterios
menstruales específicos del sistema Stages of Reproductive AgingWorkshop
(STRAW)]. Varios años antes de esto, en la edad reproductiva tardía, muchas
mujeres experimentan una disminución perceptible en la duración del ciclo
(duración media del ciclo de 25 a 26 días en lugar de 28 a 29 días)[1-3], luego, una
vez que ingresan a la perimenopausia, la duración del ciclo puede variar entre 14
y 50 días [4-6]. Sin embargo, estos ciclos de duración variable antes de la
menopausia no son la regla y entre el 15% y el 25% de las mujeres informan muy
pocos cambios en sus ciclos menstruales antes del cese del sangrado.[7-9].
La mayoría de las mujeres experimentan al menos síntomas leves junto con
cambios en el ciclo menstrual en la edad reproductiva tardía y la transición a la
menopausia. [10-14]. Incluso antes de la perimenopausia temprana, poco más de
la mitad de las mujeres comienzan a experimentar síntomas como dolor de
cabeza, dolores o rigidez en las articulaciones, dolor de espalda, despertarse por
la noche, sudores nocturnos, sofocos y dificultad para concentrarse.
[13,15]. La sensibilidad mamaria es común, pero se vuelve menos prevalente con
la progresión al período menstrual final (FMP)[15,16]. En una gran cohorte
británica, alrededor del 10% de las mujeres experimentaron síntomas
vasomotores graves (VMS) antes de la perimenopausia y con el inicio de la
perimenopausia hasta un 30% informó VMS grave. Los síntomas vasomotores
suelen empeorar con la progresión de la perimenopausia temprana a la tardía
antes de remitir 1 a 3 años después de la menopausia.
[12].
En las siguientes secciones, se presentan las revisiones de 2011 al sistema de
clasificación STRAW, seguidas de una revisión del ciclo reproductivo femenino
normal en términos de función ovárica y endocrina y una descripción de los
cambios que ocurren a medida que se acerca la menopausia. Se prestará especial
atención a las características endocrinas y la dinámica ovárica subyacente. la
progresión de ciclos regulares a ciclos de duración variable e irregulares y
finalmente al cese de ciclos.
2. Criterios del Taller de Etapas del Envejecimiento Reproductivo
(STRAW): una actualización
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha organizado dos grupos de
trabajo sobre la menopausia desde 1980 para revisar el estado de la investigación
sobre la menopausia, incluida la aclaración de la nomenclatura del envejecimiento
reproductivo de la mujer y proponer "etapas" del envejecimiento reproductivo. En
esta primera definición de la OMS, el término "menopausia" describía la etapa que
comienza 12 meses después de la FMP (también denominada "posmenopausia") y
la "perimenopausia" como el momento de aparición de los síntomas de la
menopausia próxima y hasta un año después de la menopausia. FMP[17]. La
nomenclatura de estadificación de la OMS fue revisada en el Taller de Etapas del
Envejecimiento Reproductivo de 2001 (STRAW)[18] y
luego revisado diez años después, en Collaboration ( la PAJA + 10 REESTABLECIMIENTO
Figura 1) [19]. Las PAJA son puestas en escena y ahora el PAJA + 10
reconocidas internacionalmente sistemas para caracterizar
envejecimiento reproductivo y proporcionar una clasificación coherente del
estado reproductivo en mujeres de mediana edad para su uso en clínicas y
entornos de investigación.
Los patrones del ciclo menstrual son el criterio principal en los empleado
sistemas STRAW y STRAW + 10 y en ambos
FMP es el punto de referencia central '0' para '-etapas 'y' + '. Los datos subjetivos
como los cambios en el flujo menstrual o los sofocos y los sudores nocturnos se
consideraron demasiado subjetivos y variables (especialmente entre grupos
étnicos) para ser incluidos en los criterios.
Sin embargo, los síntomas vasomotores se han incluido desde entonces en los
criterios STRAW + 10 como "criterios de apoyo". Si bien se advirtió que el sistema
STRAW no era aplicable a las mujeres fumadoras, obesas (IMC> 30) o con bajo
peso (IMC <18) y deportistas intensos, estas exclusiones se eliminaron de los
criterios STRAW + 10. Aunque ni STRAW ni STRAW + 10 utilizaron la edad como
criterio, en la reunión de ReSTAGE se recomendó que no se utilizaran los criterios
STRAW + 10 en mujeres menores de 40 años con sospecha de insuficiencia ovárica
primaria (4 meses de amenorrea y 2 de menopausia). rangeFSHniveles tomados
entre tormoreapart), porque se ha encontrado que el envejecimiento
reproductivo en estos individuos es muy variable en comparación con los
individuos normales. La reunión de Re-STAGE también recomendó que STRAW +
10 no sería confiable o aplicable en mujeres con antecedentes de histerectomía o
ablación,
El sistema STRAW 2001 incluyó cinco etapas antes de (-5 a
-1) y dos etapas después del FMP (+1 y +2). En el sistema STRAW + 10 actualizado
de 2011, la etapa-3 (edad reproductiva tardía) se dividió a su vez en -3b y -3a, y la
etapa +1 se dividió además en + 1a, + 1b y + 1c. Escenario-3b se caracteriza por
ciclos menstruales regulares y niveles y estadios normales de FSH en la fase
folicular temprana
-3a, por la duración del ciclo acortada (pero no la etapa de reunión -2 criterios,
transición de la menopausia temprana) y niveles elevados de FSH en la fase
folicular temprana. El criterio para el escenario-1 se mantuvo sin cambios en la
PAJA actualizada + 10, y comienza después de la observación de al menos un
episodio de amenorrea que duró 60 días o más. Para la posmenopausia
temprana, se estimó que tanto + 1a como + 1b duraban aproximadamente 12
meses cada uno (basado en el hecho de que hay cambios continuos en los niveles
de FSH y estradiol durante al menos 24 meses después del FMP), y
+ 1c representa el período de estabilización hormonal, estimado en 3 a 6 años.
Además, los criterios para la etapa-2, la definición de entrada en la transición de la
menopausia temprana se refinó como el inicio de la variabilidad de la duración del
ciclo menstrual con una diferencia persistente de 7 días o más en la duración de
los ciclos consecutivos, y la persistencia se definió como al menos una recurrencia
dentro de los 10 ciclos. del primer ciclo de duración variable.
Aunque se sabe que las mediciones de FSH no son confiables (particularmente
con el inicio de la perimenopausia) y, por lo tanto, de uso limitado como 'criterio
de diagnóstico' en las etapas reproductivas, el ReSTAGE reconoció datos recientes
de grandes cohortes como el SWAN
[20] y estandarización mejorada del ensayo, e incluyó niveles elevados de FSH en
la fase folicular temprana como criterio de apoyo para la entrada en las etapas -3a
y -2. Los niveles de FSH> 25 UI / L también se incluyeron como criterio de apoyo
para entrar en la etapa. -1, la perimenopausia tardía. Aunque se consideró que
AMH y AFC eran biomarcadores prometedores del envejecimiento reproductivo,
su uso en el sistema STRAW seguirá siendo limitado hasta la amplia disponibilidad
de ensayos estandarizados. Los niveles 'bajos' de AMH se incluyeron en el nuevo
sistema STRAW + 10 como un criterio de apoyo de las etapas-3b,
Se incluyeron niveles + 1a & by niveles 'muy bajos' como criterio de apoyo en las
etapas + 1c. Sin embargo, las de fi niciones de "bajo" y "muy bajo" no se
proporcionaron en términos de niveles cuantitativos. La inhibina B se incluyó en el
sistema como criterio de apoyo de manera similar a la AFC.
3. Envejecimiento reproductivo y reserva ovárica
Un aspecto fundamental de la fisiopatología de la experiencia
perimenopáusica es la disminución del número de folículos ováricos. Detrás de
esta disminución, se encuentra una dinámica compleja de la actividad del folículo
ovárico y la producción de hormonas.[21]. El método estándar in vivo o clínico
para estimar la reserva ovárica es una medición ecográfica del recuento de
folículos antrales (AFC)[22]. A diferencia de los niveles hormonales, la AFC
relativamente no se ve afectada por la fase del ciclo menstrual.[23],

Figura 1. El Taller de Etapas del Envejecimiento Reproductivo 2011 + 10 sistema de estadificación para el envejecimiento reproductivo en mujeres.
es relativamente fácil y medida dado el equipo apropiado y se ha convertido
técnico en un reconocido y práctico
medida de la reserva ovárica. Un pequeño estudio reciente de 63 mujeres
categorizadas según los criterios menstruales dentro del sistema STRAW (N =8,
16, 33, 6 en etapas de PAJA -4, -3, -2 y -1, respectivamente) mostraron una clara
disminución progresiva de AFC en las etapas STRAW (Figura 2) [24]. Desde
entonces se ha incluido en los sistemas STRAW + 10 actualizados como un criterio
de apoyo para las etapas-3
para -1.
Estimacion de reserva ovárica en el ámbito de la investigación implica el
un histológico examen del tejido ovárico e incluye folículos primarios,
seguridades de intermedios y primarios, todos
de los cuales constituyen estimaciones para el conjunto total de folículos que no
crecen (NGF). Nuestro conocimiento actual de la reserva ovárica humana supone
que el ovario establece varios millones de NGF alrededor de los cinco meses de
edad gestacional. A la edad de treinta años, la población de NGF ya ha disminuido
a alrededor del 12% de la reserva inicial y a los cuarenta, es solo el 3%.[25]. Entre
los 50 y los 51 años en la menopausia, la reserva de NGF está casi agotada
(<1500). Varios estudios han informado la cantidad de NGF a diferentes edades en
humanos.
[22,26,27] y construyó modelos matemáticos del declive
en NGF con la edad [22,28]. Estos estudios sugieren un aumento de la
pérdida de NGF alrededor de los 37 años cuando el NGF se ha reducido a
aproximadamente 25,000[27-30]. El aumento
Se ha pensado que se debe a niveles elevados de FSH, pero esto sigue sin estar
claro dado que los receptores de FSH funcionales no están presentes en los
folículos primordiales. [31]. El papel de las gonadotropinas en el reclutamiento
inicial de folículos primordiales sigue sin estar claro, al igual que la influencia
inhibitoria decreciente de un número cada vez menor de folículos en crecimiento.
[32]. Hormona antimülleriana (AMH), un miembro de la superfamilia de factores
de crecimiento del factor de crecimiento transformante beta (TGF-)[33] es un
regulador intraovárico de la foliculogénesis y también juega un papel clave. Es
producido por las células de la granulosa ovárica de los folículos preantrales y
antrales pequeños y ejerce una influencia negativa o inhibitoria en la transición
del folículo primordial al primario.
[34].
123
4. Mecanismos ováricos y hormonales: el ciclo menstrual en edad
reproductiva
El ciclo menstrual humano implica una cadena altamente regulada de
fenómenos neuroendocrinos que se inician y mantienen en el núcleo arqueado
del hipotálamo, la glándula maestra para la reproducción. El generador de
impulsos de GnRH dentro del hipotálamo está bajo la influencia de varios
mecanismos reguladores que crean un equilibrio dinámico entre las señales
excitadoras e inhibidoras. El glutamato y la noradrenalina generan señales
excitadoras importantes, mientras que el GABA y los opioides endógenos generan
señales inhibidoras[35]. Factores recientemente descubiertos, como la
superfamilia RF-amida [kisspeptinas, 26 / 43RFa, hormona inhibidora de
gonadotropinas (GnIH), péptidos liberadores de RF (RFRP)] también juegan un
papel[35]. Desde la pubertad en adelante, el generador de impulsos de GnRH se
comunica con la glándula pituitaria a través de la secreción pulsátil de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH), que a su vez se comunica con los ovarios a
través de la secreción de FSH y LH. En cada nivel de este sistema de comunicación,
múltiples moléculas neuroendocrinas orquestan ciclos precisos de
retroalimentación positiva y negativa, para asegurar oportunidades regulares de
fertilización. El ovario es un órgano endocrino único debido a que su respuesta
primaria a la estimulación hormonal (ovulación) es compleja, tarda alrededor de
índice 28 días en completarse en ausencia de embarazo y da como resultado la
piscina secreción de una multitud de hormonas esteroides y no esteroides que forman la
índice totalidad importante sistema de comunicación de retroalimentación que es tan
crítico para mantener el ciclo menstrual.
Estudios ecográficos detallados en animales [36–38] y humanos [39–43]
demuestran que el desarrollo del folículo ocurre en distintas ondas de desarrollo
donde las cohortes de folículos primarios (<2 mm) crecen al menos hasta la etapa
de folículo antral (4-5 mm) o más (12-15 mm de diámetro). Las mujeres con ciclo
normal en edad reproductiva media tienen dos o tres ondas de desarrollo por ciclo
[39]
que ocurren a intervalos precisos en relación con la ovulación. Solo una ola de
desarrollo por ciclo da como resultado la ovulación y esta ola ovulatoria
generalmente surge entre los días 2 y 10 de una existente.
124

Figura 2. Diagramas de caja de recuentos de folículos ováricos primordiales y que no crecen transformados en log10, recuentos totales de folículos antrales ováricos y biomarcadores de reserva ovárica
para las etapas STRAW -4 a través -1. (A) Recuento de folículos primordiales log10: P <0,0001 entre todas las etapas excepto -2 /-1, donde P =0,0074. (B) Registro de 10 folículos que no crecen:P <0,0001
entre todas las etapas excepto -2 /-1, donde P =0,015. (C) FSH:P =0,0036 entre etapas -4 y -1; todos los demás no son significativamente diferentes. (D) Recuento de folículos antrales:P <0,0001 entre
todas las etapas excepto -3 /-2, -3 /-1, y -2 /-1, que no son significativamente diferentes. (E) AMH:P <0,0001 entre todas las etapas excepto -3 /-2, -3 /-1, y -2 /-1, que
no son significativamente diferentes. (F) Inhibina B: ANOVA no significativo (P =0,23). PAJA, Taller de Etapas del Envejecimiento Reproductivo; FSH, hormona estimulante del folículo; AMH,
hormona antimulleriana; ANOVA, análisis de varianza.

ciclo menstrual [40]. Todos los folículos de las otras "ondas anovulatorias" sufren
atresia. La aparición de las ondas foliculares está precedida por pequeñas
elevaciones de la FSH (p. Ej., 3 a 8 UI / L), pero el papel de estas elevaciones en la
dinámica de las ondas foliculares sigue sin estar claro. Es probable que la AMH
también desempeñe un papel en el desarrollo de las ondas foliculares, pero esto
aún no se ha aclarado.
El crecimiento del folículo en la fase folicular temprana (día 4-6) está bajo el
control de la FSH, que estimula las células de la granulosa de los folículos antrales
para producir estradiol e inhibinas A y B. El aumento resultante de estradiol se
acompaña de un aumento de inhibina B, que a su vez
inhibe la producción de FSH. A medida que la FSH comienza a disminuir en la fase
folicular media, la hormona luteinizante (LH) comienza a aumentar. Con la selección del
folículo dominante, los niveles de estradiol se elevan rápidamente y alcanzan su punto
máximo durante tres a cinco días y esto se acompaña de un pico a mitad del ciclo en los
niveles de inhibina A y B. El folículo dominante puede secretar cantidades crecientes de
estradiol a pesar del aumento de estradiol y la disminución de FSH. En respuesta al
rápido aumento del estradiol, la hipófisis responde liberando una oleada de LH que, a su
vez, desencadena la ovulación. Un aumento de la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH (y,
por lo tanto, el rápido aumento del estradiol) es clave para la generación del pico de LH a
mitad del ciclo. Aunque el
 GE Hale y col. / Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular 142 (2014) 121-131
El pico de LH es el desencadenante más importante de la ovulación, el pico más
pequeño (aumento de 4 veces en comparación con 10 veces) en FSH [44,45], el
pequeño aumento de la progesterona [46,47] y el aumento de inhibina A [48]
también contribuyen a la maduración de los ovocitos (FSH en particular) o la
liberación de óvulos. A lo largo de la fase lútea, el cuerpo lúteo es la fuente
principal de estradiol, progesterona e inhibina A. Si no se produce el embarazo, el
cuerpo lúteo retrocede y esto conduce a una rápida disminución de 2 a 4 días de
estrógeno y progesterona al final de el ciclo, que a su vez conduce al
desprendimiento del endometrio y la menstruación.
Independientemente de si se desarrollan 2 o 3 ondas foliculares durante un
solo ciclo menstrual, una de las ondas siempre se desarrolla durante la fase lútea
media. [49]. Se ha postulado que el aumento de la progesterona y el estradiol
durante la fase lútea normalmente evita que estas ondas de la fase lútea se
desarrollen más a través de la retroalimentación negativa a nivel de la pituitaria y
el hipotálamo. También es probable que la AMH ovárica y las inhibinas A y B
desempeñen un papel en la inhibición de la
la progresión del desarrollo del folículo durante los fase lútea, pero el
mecanismos sigue sin estar clara.
5. Mecanismos ováricos y hormonales: el enfoque de
menopausia
Tan primordial folículo números otoño paraa críticamente bajo nivel
(<1000) con edad reproductiva avanzada, niveles de componentes clave
Los elementos del sistema de retroalimentación también disminuyen. Como
resultado, se produce una serie de cambios endocrinos que interrumpen la
secreción cíclica normal de hormonas ováricas y los patrones de ovulación. Dada
la interacción altamente coordinada de las hormonas ováricas, hipofisarias e
hipotalámicas que gobiernan el ciclo menstrual normal, esta alteración suele ser
compleja e implica una transición de ciclos ovulatorios predominios normales a
ciclos ovulatorios o anovulatorios predominantemente anormales hasta el último
período menstrual.[50]. En la perimenopausia, alrededor del 20% de los ciclos que
duran 40 días o menos son anovulatorios, pero esto aumenta al 80% en ciclos que
duran más de 40 días.[51–53].
En la edad reproductiva tardía, mientras que los ciclos permanecen regulares, hay un
aumento monotrópico en la FSH del ciclo temprano y las mujeres a menudo experimentan ciclos
ligeramente más cortos (de 2 a 4 días) debido a una fase folicular más corta.
[54–58]. Los cambios en la FSH no se pueden explicar por una caída en los niveles
de estradiol, porque de hecho muchos estudios sugieren que los niveles de
estradiol permanecen sin cambios.[59–61] o están ligeramente elevados en la
edad reproductiva tardía [62–64]. En cambio, el aumento de FSH se ha atribuido a
una disminución de la producción de inhibina B en el folículo antral, que
disminuye a medida que avanza la edad reproductiva.[62,65] con la AFC [66,67].
Se ha planteado la hipótesis de que el cambio endocrino inicial asociado con la
entrada en la perimenopausia se debe principalmente a la disminución de la AFC
que, a su vez, subyace a los cambios en los mecanismos de retroalimentación que
regulan el eje ovario-pituitario.[68,69]. La hipótesis se basa en un sistema de
clasificación de tipo de ciclo que se desarrolló para distinguir la edad reproductiva
tardía y los ciclos menstruales perimenopáusicos en los que la relación entre la
inhibina B y la FSH pasó de ser ciclos similares a la edad media-reproductiva a
aquellos caracterizados por un nivel de inhibina B críticamente bajo. y FSH
crónicamente elevada[69]. En la edad reproductiva tardía, la AMH también se
reduce de 2 a 10 veces en comparación con las mujeres en edad reproductiva
media.[68,70] y aunque se sabe que la AMH disminuye la sensibilidad a la FSH en
los folículos antrales pequeños
[71,72], se desconocen sus efectos adversos o de otro tipo sobre la función
ovulatoria en la edad reproductiva tardía. Aunque mas alto
Es poco probable que la FSH en la fase folicular cambie el tiempo o el
intervalo entre las ondas del folículo, puede jugar una papel en la causa
selección anterior del folículo dominante [2]. Porque de su mínimo
variación dentro del ciclo [23,68,73], AMH puede ser útil en evaluaciones de
fertilidad en edad reproductiva tardía y predecir la duración de la menopausia
[70,74,75]. Sin embargo, cabe señalar que, como
125
Se acerca la menopausia, la AMH puede mostrar una marcada variación dentro
del ciclo debido al desarrollo folicular variable y limitado durante las fases folicular
y lútea del ciclo. [68].
En la perimenopausia temprana con el inicio de ciclos de duración variable.
[19], AMH ha caído a niveles casi indetectables [70]
y la inhibina B se ha reducido aún más, lo que refleja la disminución de la reserva
de NGF (ahora∼1000). La disminución continua de la inhibina B libera la inhibición
de la producción hipofisaria de FSH, lo que resulta en elevaciones cada vez más
prolongadas y más altas de FSH.[62]. Con folículos ováricos residuales en la
perimenopausia temprana, los ciclos ovulatorios aún predominan.[76,77]
pero la FSH alta sostenida conduce a un aumento en la variabilidad de la duración
del ciclo al causar una combinación de ciclos ovulatorios de duración normal,
ciclos ovulatorios superpuestos (LOOP o ciclos lúteos fuera de fase)
[6] y ciclos anovulatorios de duración variable [78]. Fig. 3 ilustra los datos
hormonales de nuestro estudio de suero de 77 mujeres, donde los ciclos de edad
reproductiva más avanzados están representados por los ciclos de tipo 3. En
comparación con los ciclos de tipo 1 y 2 de edad reproductiva anteriores, los ciclos
de tipo 3 se caracterizaron por niveles de estradiol muy variables en los días 1 a 4
del ciclo, además de niveles variables y elevados durante la fase lútea. Ambas
características son características de los ciclos LOOP y están asociadas con FSH y
LH significativamente elevadas, AMH baja y progesterona en fase lútea baja.
En la perimenopausia temprana, son evidentes elevaciones menores de la LH
[77,79,80], pero el significado de esto es poco conocido. Puede ser causado por la
caída de inhibina B[81] y podría estar asociado con cambios en la sensibilidad
tanto a las hormonas esteroides como a las gonadotropinas a nivel del
hipotálamo y la hipófisis [82]. Los cambios más dramáticos en FSH y AMH pueden
afectar adversamente la capacidad del folículo dominante para liberarse en el
momento de la ovulación. Los niveles de estradiol y progesterona del ciclo
ovulatorio parecen no verse afectados durante la perimenopausia temprana y son
similares a los de los ciclos ovulatorios de la edad reproductiva media[60,83]. Sin
embargo, cuando los ciclos ovulatorios se superponen entre sí, como ocurre en
los ciclos LOOP, pueden ocurrir niveles marcadamente altos de estradiol.[6].
Aunque los datos de la gran cohorte SWAN sugieren que puede haber una
disminución en el estradiol con el aumento de la edad[84], el muestreo de
hormonas solo se realizó en la fase folicular temprana y se desconocía el estado
ovulatorio de los ciclos de muestreo. Por lo tanto, los niveles más bajos de
estradiol pueden reflejar el aumento de la captura de ciclos anovulatorios. La
mayoría de los datos urinarios disponibles de cohortes grandes y pequeñas
sugieren que tanto los niveles de progesterona en la fase lútea como en el ciclo
medio disminuyen con el avance de la edad reproductiva.[20,52,80,85–87] y esto
coincide con un único estudio de suero que mostró una disminución de la
progesterona en la fase lútea durante la transición a la menopausia. [83].
En la perimenopausia tardía, donde los ciclos más largos (≥60 días)
predominan, 60 a 70% de los ciclos son anovulatorios. En términos de los
patrones de secreción de hormonas esteroides, cuando ocurren los ciclos
ovulatorios, el ciclo puede parecer normal.[60], superpuestos uno al otro [6] o
tener una fase folicular alargada denominada fase de retraso [86]. Mientras que la
perimenopausia temprana se caracteriza por alteraciones en el momento y la
regulación de la ovulación, la perimenopausia tardía se caracteriza por una
escasez de ovulación secundaria al agotamiento del folículo ovárico subyacente.
En el estudio longitudinal británico FREEDOM de las hormonas urinarias diarias en
112 mujeres de 30 a 58 años, los ciclos ovulatorios alargados se asociaron con un
bajo nivel de glucurónido de pregnanodiol (PdG) y una alta excreción de estrona
en la fase lútea
[86]. Esto fue similar a un estudio anterior más pequeño que encontró baja
excreción de estrona y alta excreción de FSH durante la fase folicular de ciclos
alargados, seguida de alta estrona (2-3×normal) y baja excreción de PdG durante
la fase lútea [87]. En la perimenopausia tardía, aunque la AMH ha caído a niveles
indetectables, la inhibina B a menudo permanece detectable, especialmente si
aún queda actividad folicular.[24,68,70]. Ambas gonadotropinas están
marcadamente elevadas y muestran una variación cíclica significativa. Los niveles
de FSH pueden ser más poco fiables durante la perimenopausia tardía. El papel
que muy
126

Fig. 3. Perfiles de hormonas séricas en todos los ciclos según el grupo de ARM, los tipos de ciclo 1, 2 y 3 y los ciclos anovulatorios. (Todas las comparaciones se hacen con el grupo de ciclo tipo 1).±
DAKOTA DEL SUR *P <0,05; **P <0,01; ***P <0,001. AMH, hormona antimülleriana; FSH, hormona estimulante del folículo; LH, hormona luteinizante; MRA, edad reproductiva media; FP, fase folicular; LP,
fase lútea; Hombres, menstruación.
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Los niveles bajos de AMH intervienen en la interrupción de la función ovulatoria
en la perimenopausia sigue sin estar claro, pero dada su estrecha asociación con
el grupo de NGF y el reclutamiento de folículos primordiales. [88] y la complejidad
de la actividad de ondas foliculares subyacente, es probable que sea
muy importante.
6. Anormal sangrado menstrual
Menstrual sangrado sintomas están desafiante paraestudio pero
Se recopilaron datos subjetivos extensos en los estudios Seattle Women's Midlife
Health y SWAN. En el estudio de Seattle[89], los cambios subjetivos más comunes
del ciclo menstrual antes de la
menopausia transición fueron relacionado con el fl ujo y incluido a encendedor
flujo menstrual (32%), un flujo menstrual más abundante (29%), un mas corto
duración del fl ujo (24%) y una mayor duración del flujo (20%). Solamente
El 14% informó irregularidad del ciclo como el cambio inicial, y solo el 11%
informó que el cambio inicial fue un aumento en la duración del ciclo. [90]. En
comparación con las mujeres perimenopáusicas sin quejas menstruales, los
informes subjetivos de 'flujo abundante' en mujeres perimenopáusicas se
asociaron con niveles más altos de estradiol durante la fase folicular[91–93], fase
lútea [94,95], o cuando se toma al azar a lo largo del ciclo menstrual [96]. Aunque
un análisis de informes subjetivos y datos endocrinos en el estudio SWAN no
reveló una relación directa entre los niveles hormonales y el flujo menstrual,
confirmaron los hallazgos de un estudio cuantitativo más pequeño sobre la
pérdida de sangre menstrual en la perimenopausia.[95] que la pérdida de sangre
menstrual (MBL) fue mayor después de los ciclos ovulatorios que los ciclos
anovulatorios [78]. Se ha propuesto que el aumento de MBL informado en la
perimenopausia tardía en particular, es probable que sea el resultado de ciclos
ovulatorios que siguen a un intervalo prolongado de anovulación, donde el
estradiol sin oposición contribuye a cambios proliferativos anormales en el
endometrio. Los niveles erráticos y elevados de estradiol asociados con una
duración variable del ciclo ovulatorio y ciclos anovulatorios alargados en la
perimenopausia también pueden contribuir[6]. También se esperaría que tales
cambios aumenten el riesgo de carcinoma de endometrio.[97].
7. Salud ósea y cardiovascular en la perimenopausia
Los resultados de los exámenes prospectivos de la densidad mineral ósea
(DMO) a lo largo de la transición menopáusica demuestran una tasa temprana y
acelerada de pérdida ósea, particularmente en la columna lumbar, con la mayor
reducción de la DMO en el año anterior al último período menstrual y el primero 2
años después del último período menstrual [98]. En el SWAN, se encontró que la
pérdida ósea se aceleró dramáticamente desde la perimenopausia temprana
hasta la tardía y la posmenopausia, con pérdidas óseas anuales de 1.8-2.3% en la
columna lumbar y
1.0-1.4% en la cadera (Finkelstein, Brockwell et al., Se 2008). Similar
informaron tasas de pérdida ósea acelerada en francés [99] una longitudinal
estudiar y en el Melbourne Women's Salud de la mediana edad
Proyecto (MWMH) [100]. En el proyecto MWMH, la tasa anual media estimada de
pérdida ósea alrededor del período menstrual final fue del 2,5% en la columna
lumbar y del 1,7% en el cuello femoral. Significativamente, los datos de SWAN
confirmaron que las diferencias étnicas en la DMO podrían eliminarse casi por
completo controlando el peso (excepto la DMO espinal en mujeres caucásicas).
Aunque el peso corporal no fue un predictor independiente de la tasa de pérdida
ósea, en comparación con las mujeres en el tercil más alto de peso corporal, la
tasa de pérdida ósea fue 35-55% mayor entre las mujeres en el tercil más bajo de
peso corporal[101]. Las tasas de pérdida ósea fueron mayores entre las mujeres
chinas y japonesas, intermedias entre las mujeres caucásicas y más bajas entre las
mujeres afroamericanas. Sin embargo, al igual que las diferencias iniciales en la
DME, estas variaciones se explicaron en gran medida por diferencias en el peso
corporal en lugar de la raza / etnia. Por tanto, el SWAN ha contribuido a reforzar el
hallazgo de que la raza caucásica
127
es un factor de riesgo para la pérdida de masa ósea, y que ajustar el peso corporal es
fundamental para determinar el pico de masa ósea, así como el riesgo de pérdida de
masa ósea de una mujer durante la transición a la menopausia. [101].
Hay datos convincentes que sugieren que la pérdida ósea perimenopáusica se
asocia con niveles altos de FSH en lugar de niveles decrecientes de estradiol.
[102-104]. La FSH parece tener efectos directos sobre el hueso, en parte al
mejorar el activador del receptor del ligando del factor nuclear kB (RANKL)
estimulado el desarrollo y la actividad de los osteoclastos.
[105,106]. En un estudio transversal, la FSH se correlacionó significativamente con
la resorción ósea entre las mujeres perimenopáusicas, pero los niveles de
seruminhibina A parecen predecir mejor los niveles de resorción ósea que la FSH.
[107]. El papel de las inhibinas en el hueso sigue sin estar claro, sin embargo,
tanto la inhibinaA como la inhibinaB parecen inhibir la osteoblastogénesis y la
osteoclastogénesis y también inhiben el desarrollo de osteoblastos y osteoclastos.
[108]. El papel de la progesterona en la pérdida y el mantenimiento de los huesos
sigue sin estar claro. No se encontró asociación entre las medidas de la función
lútea (ensayos urinarios de PdG) y la DMO en mujeres premenopáusicas y
perimenopáusicas tempranas en el SWAN.
[109]sin embargo, se necesitan más estudios para examinar el impacto específico
de los cambios en la función ovulatoria en mujeres de mediana edad. Aunque
parece haber una asociación entre los síntomas vasomotores y la pérdida ósea,
las razones siguen sin estar claras. Elevaciones sostenidas del cortisol y la
epinefrina séricos[110] del estrés de los sofocos y la pérdida de sueño se han
planteado como importantes [111].
Datos longitudinales importantes sobre enfermedad coronaria (CHD) del
SWAN, el Estudio de Mujeres Saludables, el Proyecto de Salud de
MelbourneMidlife, el Estudio Longitudinal de Fels y la Cohorte Cardiovascular de
la Comunidad ChinShan de Taiwán han revelado que se producen cambios
adversos en el perfil de lípidos (aumento de LDL y triglicéridos) entre
perimenopausia temprana y posmenopausia temprana y que los niveles de
lípidos premenopáusicos pueden predecir la extensión de la enfermedad vascular
subclínica 14-20 años después [98]. La perimenopausia en sí no parece tener una
influencia en el desarrollo de resistencia a la insulina o diabetes (cuando se
controla el IMC), pero los datos del SWAN sugieren que la perimenopausia está
asociada con el desarrollo del síndrome metabólico (obesidad abdominal,
dislipidemia, alteración de la glucosa). tolerancia e hipertensión)[112] y por lo
tanto, lo más probable es que represente una ventana de riesgo para el desarrollo
de la enfermedad coronaria. De manera similar, aunque no parece haber una
relación fuerte entre la perimenopausia y el desarrollo de hipertensión, la mayor
incidencia de hipertensión en la mediana edad y más allá enfatiza la importancia
de monitorear de cerca la presión arterial en estos grupos de edad y reducir la
presión arterial a niveles óptimos para minimizar el riesgo futuro de cardiopatía
coronaria.[113-115]. Quizás otra contribución más al aumento del riesgo de
cardiopatía coronaria en la menopausia es la disminución de la función endotelial
que parece ocurrir alrededor del período menstrual final.[116-118]. Los datos del
SWAN sugieren que la presencia de síntomas vasomotores puede ser un
marcador importante de cambios vasculares adversos.[119] e incluyen disfunción
endotelial, disminución de la dilatación mediada por fl ujo y altos niveles de calci fi
cación aórtica [120-122]. Continúan los estudios sobre el vínculo entre los
síntomas vasomotores y el riesgo de cardiopatía coronaria.
8. Estrategias de gestión
La decisión de iniciar terapias hormonales durante la perimenopausia estará
determinada por la presencia de síntomas que incluyen alteraciones del sueño,
síntomas vasomotores y sangrado uterino anormal. Por otro lado, las medidas de
manejo y prevención generales deben ser universales e incluir una medición de la
presión arterial, la función tiroidea, el nivel de vitamina D, el perfil de lípidos en
ayunas y una evaluación general del riesgo de cardiopatía coronaria. Evitar el
aumento del riesgo de cardiopatía coronaria durante este período de la vida
reproductiva es una consideración muy importante y adoptar un enfoque de
"cuanto antes mejor" para instigar
128 GE Hale y col. / Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular 142 (2014) 121-131

Es más probable que una dieta óptima y un estilo de vida activo reduzcan el riesgo que Los ejercicios de soporte de peso o de resistencia y la atención a los factores de riesgo
una intervención tardía. [115]. Existe evidencia de estudios observacionales (pero no de modificables y la detección de osteoporosis (si es de alto riesgo) son importantes.
ECA) que sugiere que las terapias que contienen estrógenos tienen el potencial de [102].
reducir el riesgo de cardiopatía coronaria cuando se inician en la perimenopausia tardía
o en la menopausia temprana y cuando se combinan con medidas preventivas.[123,124].
En un informe reciente del estudio danés (DOPS), hubo una reducción del 50% en la 9. Conclusiones
mortalidad, insuficiencia cardíaca o miocardio agudo después de 10 años de terapia
hormonal aleatorizada cuando se inició poco después de la menopausia.[125]. Los STRAW y STRAW + 10 son sistemas de estadificación reproductiva femenina
aparentes beneficios en este estudio no fueron contrarrestados por ningún aumento en reconocidos internacionalmente. Proporcionan un sistema de clasificación
coherente para su uso en el ámbito clínico y de investigación. El STRAW + 10
riesgo de cáncer, venoso tromboembolismo o accidente cerebrovascular [125]. actualizado recientemente contiene nuevas subdivisiones dentro del escenario-3
Cuando vasomotor sintomas están a característica, especialmente cuando (edad reproductiva tardía) y estadio +1 (posmenopausia) e incorpora FSH y otros
asociado con el tarde perimenopausia y oligomenorrheoa biomarcadores como criterios de apoyo. Los rasgos característicos del
(indicando estrógeno bajo niveles), la terapia hormonal puede jugar a sus envejecimiento reproductivo descritos en el sistema STRAW ocurren cuando el
más bene fi cio papel cial. En wo hombres con un útero, siempre que haya número de folículos primordiales cae a un nivel críticamente bajo (<1000) y
No existen contraindicaciones significativas, los anticonceptivos orales (AO) de ocurren cambios endocrinos clave en los componentes del sistema de
dosis baja son particularmente útiles porque pueden eliminar las fluctuaciones en retroalimentación hipotálamo-pituitario-ovárico. Estos cambios endocrinos
la función hipotálamo-pituitaria-ovárica. Si el AO está contraindicado en estas alteran la secreción cíclica de hormonas ováricas normales y los patrones
mujeres, un régimen secuencial de hormonas ovulatorios y dan como resultado una transición compleja de ciclos ovulatorios
La terapia de reemplazo puede ser útil como siempre y cuando sea reconocido predominantemente normales a ciclos ovulatorios o anovulatorios
la anticoncepción adecuada. no ser proporcionado. Transdérmico predominantemente anormales antes del período menstrual final. La ecografía
estradiol es a menudo la opción de administración preferida en el presencia de detallada muestra que los cambios en la función ovulatoria con el envejecimiento
factores de riesgo cardiovascular como obesidad, hipertensión, tabaquismo o reproductivo determinan en gran medida los cambios hormonales, patrones del
riesgo de tromboembolismo venoso, y se pueden prescribir dosis para el alivio ciclo menstrual y sintomatología que ocurren a medida que se acerca el FMP.
adecuado de los síntomas. Mientras que la perimenopausia temprana se caracteriza por alteraciones en el
necesario, al menos 10-15 días de se requiere una progestina cada 28 días tiempo y la regulación de la ovulación y el sangrado menstrual, la perimenopausia
[126]. tardía se caracteriza por anovulación y oligomenorrheoa. Cuando los síntomas
Enfoques a anormal uterino sangrado (AUB) especialmente simple vasomotores son una característica clínica, especialmente cuando se asocian con
pérdida de sangre menstrual abundante incluir anti-esteroides no esteroideos oligomenorrheoa (que indica niveles bajos de estrógeno), la terapia hormonal
agentes inflamatorios, terapia cíclica de progestina o progesterona de 21 días (en puede desempeñar su función más beneficiosa.
un ciclo de 28 días), píldora anticonceptiva oral (OCP), ablación endometrial,
dispositivos intrauterinos liberadores de progestina (SIU) e histerectomía. La
terapia con progestina o progesterona en fase lútea suplementaria no ha
Referencias
demostrado ser efectiva en las dosis estudiadas, sin embargo, la terapia con
progestina o progesterona cíclica durante 21 días ha[127]. Los agentes
[1] SD Harlow, et al., Evaluación de cuatro criterios de hemorragia propuestos para el inicio
anticonceptivos orales reducen el sangrado, permiten el sangrado cíclico (si se de la transición latemenopáusica, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91 (9)
toman de forma cíclica), mejoran los síntomas vasomotores, reducen la pérdida (2006) 3432–3438.
[2] NA Klein, et al., ¿La fase folicular corta en mujeres mayores es secundaria al desarrollo
ósea y reducen el riesgo de malignidad uterina y ovárica[128]. Aunque a menudo
del folículo dominante avanzado o acelerado? Revista de endocrinología clínica y
se considera por consenso de expertos como un tratamiento de primera línea metabolismo 87 (12) (2002) 5746–5750.
para la SUA en mujeres perimenopáusicas sanas y no fumadoras, faltan datos de [3] EA Lenton, et al., Variación normal en la duración de la fase folicular del ciclo menstrual:
efecto de la edad cronológica, British Journal of Obstetrics & Gynecology 91 (7) (1984)
ensayos para recomendar en general su uso en la SUA.[129]. Una desventaja con
681–684.
su uso es el aumento del riesgo de efectos secundarios adversos como [4] EC Dudley, et al., Utilizando datos longitudinales para definir la perimenopausia por las
tromboembolismo. características del ciclo menstrual, Climaterio 1 (1) (1998) 18-25.
y otros síntomas en mujeres mayores [128]. Liberador de progestina [5] AE Treloar, et al., Variación del ciclo menstrual humano a través de la vida reproductiva,
International Journal of Fertility 12 (1) (1970) 77–126.
dispositivos intrauterinos proveer eficaz alivio de menorragia, [6] GE Hale, et al., Patrones atípicos de secreción y ovulación de estradiol causados por
dismenorrea y anticoncepción y puede reducir el sangrado abundante en un eventos lúteos fuera de fase (LOOP) subyacentes a los ciclos menstruales ovulatorios
80-97% [130]. Son comparables a la ablación endometrial. irregulares en la transición menopáusica, Menopausia 16 (1) (2009) 50–59.
[7] T. Gorrindo, et al., Las historias menstruales de toda la vida son típicamente erráticas y de
[131,132], en términos de control de las tasas de hemorragia a los 6 meses a 2 años
tendencia: una taxonomía, Menopausia 14 (1) (2007) 74–88.
[133,134] y tienen ventajas de rentabilidad [134-136]. Sin embargo, en un estudio [8] VL Seltzer, F. Benjamin, S. Deutsch, Patrones de sangrado perimenopáusico y hallazgos
finlandés, alrededor del 42% de las mujeres tratadas inicialmente con un SIU por patológicos, Revista de la Asociación Americana de Mujeres Médicas 45
(4) (1990) 132-134.
sangrado abundante finalmente se sometieron a una histerectomía después
[9] PK Mansfield, et al., Puesta en escena de la transición menopáusica: datos Programa de los
5 años [137]. de investigación TREMIN sobre la salud de la mujer, Salud de la mujer Problemas 14

Existen en la actualidad no establecido pautas perteneciente para (6) (2004) 220–226.

[10] LW Maartens, JA Knottnerus, VJ Pop, Transición menopáusica y aumentado
el tratamiento y prevenir ntio n de osteop orosis en pe rimenopaus Alabama
sintomatología depresiva: un estudio prospectivo basado en la comunidad, Maturitas 42
mujeres, pero para aquellas con osteoporosis establecida, fracturas patológicas o (3) (2002) 195-200.
un alto riesgo de fractura, la selección de la terapia debe considerarse [11] NF Woods, ES Mitchell, Síntomas durante la perimenopausia: prevalencia,
severidad, trayectoria y signi fi cación, Revista Estadounidense de Medicina 118 (12B)
individualmente [102]. El tratamiento más aceptado en mujeres menores de 60
(2005) 14S – 24S.
años es la terapia hormonal, ya que es raro encontrar un riesgo notablemente [12] GD Mishra, AJ Dobson, Utilizando longitudinal per fi les paracaracterizar
mayor de fractura antes de esta edad. En general, los bifosfonatos deben síntomas de la mujer hasta la mediana edad: resultados un gran estudio prospectivo,
reservarse hasta después de los 60 a 65 años. Si bien el raloxifeno, un modulador de la menopausia 19 (5) (2012) 549–555.
[13] GD Mishra, D. Kuh, Síntomas de salud durante la mediana edad en relación con la
selectivo del receptor de estrógeno no es una opción en mujeres transición menopáusica: estudio de cohorte prospectivo británico, BritishMedical Journal
premenopáusicas y perimenopáusicas, puede ser una opción para las mujeres 344 (2012) pe402.
posmenopáusicas tempranas más jóvenes con osteoporosis, aunque su eficacia [14] H. Burger, et al., Nomenclatura y endocrinología de la menopausia y la perimenopausia,
Expert Review of Neurotherapeutics 7 (11 Suppl) (2007) S35 – S43.
en la prevención de fracturas no vertebrales y de cadera es incierta.[126]. Otras
consideraciones tales como el mantenimiento de una dieta adecuada, calcio [15] L. Dennerstein, et al., Un estudio poblacional prospectivo de los síntomas de la
suplementario, ingesta de vitamina D, menopausia, Obstetricia y Ginecología 96 (3) (2000) 351–358.
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