Consideraciones generales sobre las malformaciones congénitas

Etiología

Defecto congénito, malformación congénita y anomalía congénita son sinónimos que designan
problemas estructurales, conductuales, funcionales y metabólicos presentes en el momento
del nacimiento. Los términos con que se indica el estudio de esos problemas son teratología
(del griego teratos, monstruo) y dismorfología. Los dismorfólogos trabajan en un
departamento de genética clínica. Las principales anomalías estructurales afectan a cerca de
3% de los niños nacidos vivos, y las anomalías genéticas son la causa más importante de
mortalidad de recién nacidos, pues representan aproximadamente 25% de las muertes. Son la
quinta causa de que se pierda la vida antes de los 65 años y un factor decisivo de las
discapacidades. No tienen preferencia por algunas razas: la frecuencia de las anomalías es
igual entre asiáticos, afroamericanos, latinoamericanos, blancos e indios estadounidenses. Las
causas de las anomalías caen dentro de tres categorías: las ocasionadas por factores
ambientales (15%), las causadas por factores genéticos (30%) y las debidas a la interacción del
ambiente con la susceptibilidad genética del individuo. La mayoría de las anomalías pertenece
a esta última categoría (55%); se desconocen los detalles del origen de la mayoría de estas
malformaciones.

Factores ambientales

Antes de los años 40 se suponía que las anomalías congénitas se debían primordialmente a
factores hereditarios. N. Greeg descubrió que la rubeola afectaba a la madre durante las
primeras fases del embarazo y ocasionaba anomalías en el embrión. Gracias a su
descubrimiento se supo que las malformaciones congénitas en el humano también pueden
provenir de factores ambientales. En 1961, W. Lenz relacionó los defectos de las extremidades
con el sedante talidomida, lo cual demostró que también los fármacos podrían cruzar la
placenta y producir anomalías congénitas. Desde entonces, se han identificado muchos
agentes como teratógenos (factores que ocasionan anomalías congénitas).

Principios de teratología

Se definen y formulan como principios de teratología los factores que determinan la capacidad
de un agente para producir anomalías congénitas, a saber:

1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del embrión y de la forma en que

esta estructura genética interactúe con el ambiente. El genoma materno también es
importante para lo siguiente: metabolismo de los fármacos, resistencia a las infecciones, otros
procesos moleculares que afectan al embrión.

2. La susceptibilidad a los teratógenos varía con la fase de desarrollo en el momento de la

exposición. El periodo más sensible comprende de la tercera a la octava semanas de gestación,
o sea el periodo de la embriogénesis. Los sistemas orgánicos tienen una o más etapas de
susceptibilidad. Así, puede inducirse la fisura palatina en la fase de blastocito (día 6), durante la
gastrulación (día 14), en la fase inicial de la yema de las extremidades (quinta semana) o
cuando se forman las crestas palatinas (séptima semana). Por lo demás, aunque la mayoría de
las anomalías se dan durante la embriogénesis, también pueden aparecer antes o después de
este periodo: ninguna fase del desarrollo está totalmente inmune.

3. Las manifestaciones del desarrollo anómalo dependen de la dosis y la duración de la

exposición al teratógeno.

4. Los teratógenos actúan en formas específicas (mecanismos) sobre las células y tejidos en
desarrollo para dar inicio a una embriogénesis anómala (patogénesis). Los mecanismos pueden
consistir en inhibir un proceso bioquímico o molecular en especial; la patogénesis puede matar
las células, disminuir su proliferación u originar otros fenómenos celulares.

5. Las manifestaciones del desarrollo anómalo son muerte, malformación, retraso del
crecimiento y problemas funcionales.

Agentes infecciosos

Entre los agentes infecciosos que causan anomalías genéticas figuran algunos virus. Las
anomalías debidas a rubeola durante el embarazo (síndrome de rubeola congénita) antaño
representaban un problema serio, pero las malformaciones congénitas de ese tipo casi ya se
eliminaron gracias a la invención y uso generalizado de una vacuna. El citomegalovirus
constituye una amenaza seria. Aunque a menudo la madre no manifiesta síntomas, puede
tener efectos devastadores en el feto. La infección puede causar enfermedad grave en el
momento del nacimiento, y en ocasiones es mortal. Algunos recién nacidos son asintomáticos
al nacer, pero presentan problemas más tarde: sordera, deterioro visual y retraso mental.

El virus del herpes simple y el virus de la varicela pueden ocasionar anomalías congénitas. Las
producidas por herpes son raras y en general la infección se transmite al niño durante el parto,
causa enfermedad grave y a veces la muerte. La infección intrauterina con varicela produce
cicatrización cutánea, hipoplasia de las extremidades, defectos de los ojos y del sistema
nervioso central. Rara vez ocurren anomalías congénitas tras una infección prenatal con
varicela y dependen del momento de la infección. Cerca de 0.4% de los hijos de mujeres
infectadas antes de 13 semanas de gestación presentan malformaciones; el riesgo aumenta a
2% entre los hijos cuya madre se infectó entre la semana 13 y 20. Otras infecciones virales e
hipotermia No ocurren malformaciones después de una infección materna con sarampión,
paperas, hepatitis, poliomielitis, virus ECHO, virus Coxsackie e influenza. Pero algunas de estas
infecciones pueden provocar aborto espontáneo, muerte fetal o transmitirse al feto. Por
ejemplo, el virus Coxsackie B puede aumentar los abortos espontáneos; el sarampión y las
paperas aumentan la muerte fetal temprana y tardía, además de afectar al feto. La hepatitis B
tiene una tasa alta de transmisión al feto, provoca hepatitis fetal y neonatal; en cambio, la
hepatitis A, C y E rara vez se transmite a través de la placenta. Al parecer, los virus ECHO no
producen efectos negativos en el feto. No hay evidencia de que la inmunización contra estas
enfermedades lo dañe. Una complicación introducida por estos y otros agentes infecciosos
consiste en que la mayoría de ellos son pirógenos (causan fiebre); también es teratógena una
fiebre corporal alta (hipertermia) atribuible a fiebre o posiblemente a fuentes externas como
baños calientes o saunas. Casi siempre la neurulación se ve afectada por temperaturas
elevadas, y entonces en el tubo neural aparecen anomalías como anencefalia y espina bífida.
La toxoplasmosis puede producir anomalías congénitas. La carne mal cocida, las heces de
mascotas (especialmente de los gatos) y el suelo contaminado con ellas pueden transmitir un
parásito protozoario: Toxoplasma gondii. Las calcificaciones cerebrales constituyen un rasgo
típico de infección por toxoplasmosis fetal. Entre otros que pueden presentarse en el
momento del nacimiento se encuentran: microcefalia (cabeza pequeña), macrocefalia (cabeza
grande) o hidrocéfalo (aumento del líquido cefalorraquídeo en el cerebro). De modo parecido
a la infección por citomegalovirus, los niños que parecen normales en el momento de nacer
más tarde mostrarán deterioro visual, sordera, convulsiones y retraso mental.

Radiaciones

Las radiaciones ionizantes destruyen con rapidez las células proliferantes. Es, por tanto, un
teratógeno potente que ocasiona casi cualquier clase de anomalía congénita según la dosis y la
fase del desarrollo del embrión en el momento de la exposición. Lo mismo puede decirse de la
radiación proveniente de explosiones nucleares.

Fármacos y agentes químicos

El papel de los fármacos (medicamentos) y de los agentes químicos en la génesis de anomalías

en el ser humano es difícil de evaluar por dos razones: 1) en general se trata de estudios
retrospectivos que se basan en el recuerdo de la madre sobre el historial de la exposición; 2)
una embarazada toma varios medicamentos.

Drogas ilegales, alcohol y cigarros

Uno de los problemas de la sociedad moderna es el efecto que tiene en el desarrollo del
embrión y del feto el uso materno de drogas sociales: dietilamida del ácido lisérgico (LSD),
fenciclidina (PCP) o “polvo de ángel”, mariguana, cocaína, alcohol y tabaco. En el caso de LSD,
se registran anomalías y malformaciones en el sistema nervioso central.

Hormonas

Agentes androgénicos

Antaño las progestinas sintéticas se usaban frecuentemente durante el embarazo para

prevenir el aborto. Las progestinas etisterona y noretisterona realizan una intensa actividad
androgénica; se han registrado muchos casos de masculinización de los genitales en los
embriones femeninos. Las anomalías consisten en agrandamiento del clítoris con diversos
grados de fusión entre los pliegues labioescrotales.

Interferidores endocrinos

Los interferidores endocrinos son agentes exógenos que interfieren en las acciones
reguladoras normales de las hormonas encargadas de controlar los procesos del desarrollo.
Casi siempre interfieren en la acción del estrógeno mediante su receptor para producir
anomalías del desarrollo en el sistema nervioso central y en el aparato reproductor.
Anticonceptivos orales

Al parecer las píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos y progesteronas poseen poco
potencial teratógeno. Pero como otras hormonas, DES entre ellas, producen anomalías,
debería suspenderse esta clase de anticonceptivos cuando se sospeche el embarazo.

Cortisona

Los trabajos experimentales han demostrado una y otra vez que la cortisona inyectada a
hembras de ratones y conejos en ciertas fases del embarazo causa un alto porcentaje de
fisuras palatinas en su descendencia. Algunos estudios epidemiológicos recientes indican que
el riesgo de procrear un hijo con fisura bucofacial aumenta ligeramente, si la mujer toma
corticoesteroides durante el embarazo.

Fecundación in vitro

Los datos de varios estudios indican que las técnicas de fecundación in vitro se acompañan de
un aumento de las anomalías congénitas y que la tasa es mayor con las de inyección
intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Por lo demás, cualquier tratamiento de
infecundidad mediante inducción química de la ovulación o fecundación in vitro conlleva
mayor riesgo de parto con feto muerto, bajo peso al nacer y prematuridad.

Enfermedades maternas

Diabetes

Durante el embarazo, las alteraciones del metabolismo de carbohidratos en madres diabéticas

produce alta incidencia de fetos muertos, muertes neonatales, talla demasiado grande y
malformaciones congénitas. El riesgo de anomalías congénitas en hijos de madres con diabetes
pregestacional (diagnosticada antes del embarazo tanto de tipo 1[dependiente de insulina]
como de tipo 2 [nodependiente de insulina]) es de 3 a 4 veces mayorque el de hijos de madres
no diabéticas.

Fenilcetonuria

Las madres con fenilcetonuria (PKU) presentan un déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa,
lo cual se traduce en concentraciones séricas más elevadas de fenilalanina. Esto supone un
riesgo de procrear hijos con retraso mental, microcefalia y anomalías cardiacas.

Carencias nutricionales

Obesidad

Metales pesados: Mercurio orgánico, plomo.

Teratogénesis mediada por el varón

Varios estudios indican que las mutaciones en las células germinales del varón pueden
provenir de la exposición a sustancias químicas y a otros agentes como etilnitrosourea y
radiación. Las investigaciones epidemiológicas han relacionado el tipo de trabajo paterno y su
exposición ambiental a mercurio, plomo, solventes, alcohol, tabaco y otros compuestos con el
aborto espontáneo, el bajo peso al nacer y anomalías congénitas. La edad avanzada del padre
es otro factor de mayor riesgo ante algunos tipos de anomalías congénitas estructurales, ante
el síndrome de Down y nuevas mutaciones autosómicas dominantes. Respecto a las
mutaciones, los varones transmiten más de ellas a sus hijos que las mujeres; la edad del padre
es el factor dominante que determina cuántas mutaciones nuevas aparecerán en el hijo. Así, la
edad en que los varones se reproducen afecta muchísimo la tasa de cambio genómico en una
población: cuantos mayores sean los varones al procrear, más mutaciones ocurrirán en su hijo.
Hasta la transmisión de toxicidad mediada por el padre es posible a través del líquido seminal y
la contaminación por los productos químicos que el padre lleva a casa en su ropa de trabajo.

Relación de las malformaciones con los genes y cromosomas

La genética de las malformaciones ha sido difícil de establecer, principalmente porque la

mayor parte de ellas se caracteriza por presentar manifestaciones fenotípicas diversas, que en
muchos casos aparentemente no están relacionadas y que son variables para los individuos
afectados. Por otra parte, los estudios indican que frecuentemente, en la determinación
genética de las malformaciones intervienen varios genes y las interacciones de éstos con el
ambiente Para otros casos, en cambio, se ha descubierto que ellas tienen una determinación
monogénica y que las diversas manifestaciones fenotípicas se producen por efectos
pleitrópicos de un gen.

Las anomalías congénitas de causa predominantemente genética se clasifican según cuál sea la
magnitud del cambio en la información genética, en: enfermedades cromosómicas y
enfermedades monogénicas.

Las enfermedades cromosómicas se producen por una alteración en los cromosomas, ya sea
en el número o la estructura de alguno de ellos por una pérdida o ganancia de grandes
pedazos de información genética, reordenamientos de segmentos cromosómicos o incluso de
un cromosoma entero. Esto determina que el embrión no tenga todas las instrucciones para
desarrollar adecuadamente sus órganos y tejidos.

Las alteraciones cromosómicas pueden ocurrir por primera vez en una persona, o pueden estar
presentes en sus padres balanceadas (sin expresión) o desbalanceadas y trasmitirse a la
descendencia.

Las enfermedades monogénicas son aquellas que están causadas por la alteración (mutación)
en un solo gen principal.

Estas alteraciones en las palabras (mutaciones) pueden haberse heredado de mamá, de papá o
de ambos. A veces, las mutaciones ocurren por primera vez en un bebé sin antecedentes
familiares para esa enfermedad, entonces decimos que son nuevas o “de novo”.

En caso de las enfermedades recesivas, la persona afectada recibe el alelo anormal de cada
progenitor, siendo ambos padres portadores asintomáticos.