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Anemias Hemoliticas Adquiridas 2012. España.
Anemias Hemoliticas Adquiridas 2012. España.
Keywords: Abstract
- Hemolysis
Acquired hemolytic anemias
- Hemoglobinuria
Acquired hemolytic anemias are produced by an early destruction of circulating red blood cells.
- Autoantibodies
The bone marrow responds by increasing red cell production. As a consequence, reticulocytes are
- Cold agglutinin increased in peripheral blood smear, along with other typical laboratory findings: increased indirect
serum bilirubin and serum lactate dehydrogenase (LDH) and decreased serum haptoglobin.
Immune hemolytic anemias are the most frequent ones. There are three remarkable forms to bear
in mind: autoimmune hemolytic anemia (most of them are warm antibody-mediated, sometimes
secondary to lymphoproliferative disorders), aloimmune hemolytic anemia (post-transfusional
hemolytic reaction and new-born hemolytic disease) and drug-mediated hemolytic anemia. The
most severe ones are thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), which is a thrombotic
microangiopathy related to Von Willebrand factor, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
(PNH), characterized by complement-induced intravascular hemolytic anemia.
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frentándolo a paneles de hematíes de fenotipo conocido. En el mente 20 días y para definir la corticodependencia necesita-
50% de los casos se trata de un anticuerpo anti-Rh global, que mos una dosis de mantenimiento superior a 15 mg/día; en
reacciona de forma general con proteínas del grupo Rh5. ambas situaciones pasaríamos a una segunda línea de trata-
miento. Las recaídas no son infrecuentes, por lo que hay que
realizar controles periódicos durante los primeros años3.
Diagnóstico diferencial
Esplenectomía
Debe hacerse fundamentalmente3 con: Clásicamente ha sido la segunda línea de tratamiento. Parece
1. Otras causas de esferocitosis con PAD negativa: esfe- ser eficaz por varios mecanismos no bien descritos. Consigue
rocitosis hereditaria, sepsis por Clostridium, síndrome de Zie- remisiones hasta en el 50% de los casos idiopáticos, y en el
ve o enfermedad de Wilson. 30% de los secundarios. En caso de recaída se debe valorar
2. Otras causas de PAD positiva sin presencia de esfero- la posibilidad de bazos accesorios, e intentar el rescate con
citos: fase precoz de una aloinmunización post-transfusional. corticoides de nuevo, pues suelen requerir menos dosis que
3. Otras anemias hemolíticas con PAD negativa y sin pre- antes de la cirugía. La esplenectomía supone un aumento del
dominio de esferocitos: HPN, síndrome hemolítico-urémico riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados, principal-
o PTT. mente los 2 primeros años. Por eso se recomienda vacunar
4. Anemias hemolíticas en el contexto del trasplante, tan- frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae
to hematopoyético como de órgano sólido. (preferiblemente antes de 2 semanas pre-cirugía) y cubrir de
5. Anemias hemolíticas secundarias a tóxicos. forma inmediata cualquier episodio febril3.
Rituximab
Tratamiento Es un anticuerpo monoclonal frente al antígeno CD20 de la
membrana de los linfocitos B. Es un tratamiento eficaz, clá-
Debido a la variabilidad de la presentación clínica, desde in- sicamente usado como segunda línea en pacientes no candi-
dolente hasta de urgencia vital, el tratamiento también varía datos a esplenectomía, pero que actualmente se considera
desde ausencia del mismo hasta la transfusión inmediata. En como alternativa a la misma, por los escasos efectos secunda-
las AHAI secundarias es fundamental el tratamiento de la rios y la sencilla pauta de administración (infusión semanal
enfermedad de base. Además del tratamiento de soporte (oxi- de 375 mg/m2 x 4 dosis)8.
genoterapia, sueroterapia y transfusión cuando sea preciso),
el objetivo es controlar la población de células B productoras Otros inmunosupresores
de los autoanticuerpos. A continuación se analizan los prin- Por sus potenciales efectos adversos, sólo se consideran en
cipales aspectos de estas medidas6. pacientes resistentes a los tratamientos previos y en pacientes
con alto riesgo quirúrgico. Los más empleados son azatrio-
Transfusión pina y ciclofosfamida y, en ocasiones, ciclosporina. El mane-
Aunque en el caso de los anticuerpos anti-Rh global las prue- jo de estos fármacos debería hacerlo un especialista3,7.
bas cruzadas siempre van a ser positivas, este hecho nunca
debe retrasar una indicación clínica de urgencia vital. Se
transfundirá despacio, con un suero en Y, monitorizando las Anemia hemolítica autoinmune
constantes y premedicando para evitar reacciones transfusio- por crioaglutininas
nales y favorecer el rendimiento. Dos detalles importantes
son que se deben hacer técnicas de autoadsorción en pacien- Es relativamente poco frecuente (tan sólo el 20% de las
tes con antecedentes de transfusión o embarazo para desen- AHAI), pero es la forma más frecuente de AHAI por anticuer-
mascarar posibles aloanticuerpos asociados, y que es conve- pos fríos. Existe un claro predominio en los pacientes de edad
niente fenotipar los grupos antigénicos más importantes para avanzada. Conviene recordar que la existencia de crioaglutini-
seleccionar la sangre y así evitar la creación de nuevos aloan- nas es un hecho común e inespecífico que puede observarse en
ticuerpos7. personas sanas a títulos bajos sin que se demuestre hemolisis2.
La etiología no es conocida en el 30% de los casos (forma
Corticoides idiopática crónica, más típica de ancianos), mientras que los
Son el tratamiento de elección. Consiguen remisiones hasta casos agudos suelen ser secundarios a infecciones (Mycoplas-
en el 80% de los casos idiopáticos, y en el 50% de los secun- ma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, Listeria, sífilis,
darios. El efecto principal es interferir en la capacidad de los otros cuadros virales, etc.) y los crónicos a síndromes linfo-
macrófagos de fagocitar los hematíes, y en la expresión y fun- proliferativos o, más raramente, carcinomas3.
ción de sus receptores Fc. Un efecto más tardío, pasadas 3-4
semanas, es la capacidad de disminuir la síntesis de anticuer-
pos. La dosis inicial es de 1-2 mg/kg/día hasta alcanzar una Fisiopatología
cifra de hemoglobina mayor de 10 g/dl y mantenerla durante,
al menos, una semana. Después, la dosis se baja gradualmente Los anticuerpos fríos reaccionan con los hematíes a tempera-
hasta suspender, tras cumplir unos 3 meses. Para considerar turas inferiores a 37º C y, de forma óptima, a 4º C, provocan-
corticorrefractario a un paciente hay que esperar aproximada- do daño en la membrana eritrocitaria mediante la activación
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del complemento. Fundamentalmente son inmunoglobulinas tener por encima de 9 g/dl, de forma que el síndrome anémi-
IgM, inactivas a la temperatura visceral, que pueden reaccio- co puede pasar inadvertido durante muchos años. A veces,
nar en la circulación periférica (manos y pies principalmente) cuando aparece la clínica es por la manifestación de la enfer-
y unirse a los antígenos eritrocitarios del grupo I/i, activando medad de base que la produce9,10.
así el complemento, que posteriormente es reconocido por Los cuadros agudos asociados a infecciones son autolimi-
los macrófagos del SMF hepático9. tados y se tratan con medidas de soporte como evitar la ex-
Se suele tratar de una hemolisis predominantemente extra- posición al frío e hidratación. En los casos más graves puede
vascular mediada por fagocitosis, ya que, a pesar de la activación ser necesaria la transfusión o el recambio plasmático, con las
del complemento, raramente se llega a formar el complejo final peculiaridades que se indican más adelante9,10.
de ataque de membrana, aunque puede ocurrir en casos graves9. En los cuadros crónicos, los corticoides no suelen ser
efectivos y la esplenectomía tampoco, porque el lugar predo-
minante de atrapamiento de los hematíes es el hígado. Las
Clínica principales medidas a valorar en estos casos son las que enu-
meramos a continuación6,10.
Es muy variable, probablemente por el amplio rango de tempe-
ratura del autoanticuerpo. La clínica puede ser insidiosa y ma- Evitar el frío
nifestarse al cabo de muchos años, pero también puede ser agu- Es la mejor manera de afrontar este tipo de anemia. Habi-
da y llamativa cuando la temperatura de activación se aproxima tualmente no necesita más tratamiento.
a los 37º C, pues los vasos cutáneos pueden alcanzar fácilmente
los 30º C. Un rango de actividad cercano a la temperatura vis- Tratar la enfermedad de base
ceral es más importante que un título alto de crioaglutininas4. Es importante buscarla, pues es el único tratamiento efecti-
La forma aguda típica de niños y adultos jóvenes, en re- vo.
lación con procesos infecciosos, suele ser una hemolisis agu-
da autolimitada que se resuelve espontáneamente, aunque Transfusión
puede ser grave. La forma crónica, típica de pacientes mayo- No suele ser necesaria. Hay una gran dificultad a la hora de
res, suele caracterizarse por un síndrome anémico estable asignar grupo sanguíneo y hacer pruebas cruzadas. Todas las
que, ante exposiciones a frío intenso, sufre reagudizaciones determinaciones deberán hacerse a 37º C. Se suele recomen-
con clínica florida2. dar lavar los hematíes, para evitar el aporte de complemento,
Hay algunos síntomas y signos típicos de este tipo de y calentar las transfusiones, aunque la necesidad de estas me-
AHAI en su forma aguda: acrocianosis (que puede llegar a didas es controvertida.
producir necrosis cutánea), palidez e ictericia y hemoglobi-
nuria (si hay componente de hemolisis intravascular)4. Rituximab
Actualmente es el tratamiento de elección en las formas cró-
nicas sintomáticas.
Pruebas complementarias
Inmunosupresores
El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni pla- Se pueden valorar como segunda línea tras rituximab, siendo
quetar. La revisión del frotis es más anodina que en la AHAI los más empleados ciclofosfamida, clorambucilo y fludarabi-
por anticuerpos calientes, observándose típicamente anisoci- na. Una vez alcanzada la respuesta, se pueden dejar dosis ba-
tosis y poiquilocitosis. La presencia de esquistocitos no es jas de mantenimiento o emplear una pauta intermitente.
llamativa y la reticulocitosis depende del grado de hemolisis2.
Un hallazgo curioso es la autoaglutinación a temperatura Otros fármacos
ambiente de las muestras de sangre, que puede provocar Se han empleado, con éxito en algunos casos, interferón o
errores en los analizadores automáticos. Muchas veces es el eritropoyetina en dosis bajas.
primer dato que pone en alerta. Al calentar los tubos se re-
suelve la autoaglutinación9. Recambio plasmático
La demostración del origen inmune de la anemia se hace Puede ser necesario en los casos en que, de forma aguda, se
mediante la PAD. En este caso, sólo es positiva para la frac- instaura una clínica intensa. Se ha ensayado cuando el título
ción C3d del complemento y no para la IgG. Este resultado de crioaglutininas es muy alto, ya que la IgM es fundamen-
se complementa con el hecho de que el suero del paciente talmente intravascular. Debe tenerse precaución con el posi-
aglutina en salina a 20º C y tiene un título de crioaglutininas ble enfriamiento de la sangre en el equipo.
mayor de 1/256 a 4º C. Si no se dan estos requisitos, habría
que plantearse diagnósticos alternativos9.
Hemoglobinuria paroxística a frigore
Tratamiento Es un síndrome hemolítico agudo mediado por autoanti-
cuerpos fríos, con un comportamiento bifásico. Es muy in-
El pronóstico es mejor que el de la AHAI por anticuerpos frecuente, excepto en niños, donde es una de las principales
calientes. En la forma crónica la hemoglobina se suele man- causas de AHAI. Se describió inicialmente en relación con la
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sífilis terciaria, pero en la actualidad se ven muchos más casos ellas tienen una PAD positiva5. Las principales característi-
tras infecciones víricas2. cas1,11 de estos cuadros se indican en la tabla 2.
Son anticuerpos IgG que se unen al antígeno eritrocita-
rio P y fijan el complemento a bajas temperaturas, comple-
tando la cascada al alcanzar los 37º C. Por lo tanto, hay 2 Reacción hemolítica post-transfusional
fases: aglutinación a bajas temperaturas y hemolisis a tempe-
ratura visceral. Se trata de una hemolisis intravascular9. Los aloanticuerpos se producen cuando, en el contexto de
El cuadro clínico suele ser muy agudo y se acompaña de una transfusión o embarazo, el receptor no reconoce algún
síntomas como fiebre, cefalea, dolores musculares, lumbalgia antígeno de la membrana eritrocitaria del donante y crea an-
o dolor abdominal. La hemoglobinuria es un hecho caracte- ticuerpos frente a él (anticuerpos irregulares). En el caso del
rístico y suele aparecer palidez e ictericia4. sistema ABO, cuyos antígenos están presentes en muchas
En el frotis de sangre periférica es relativamente frecuen- estructuras naturales, los anticuerpos se desarrollan en la in-
te encontrar eritrofagocitosis por neutrófilos, además de es- fancia sin necesidad de contacto con hematíes (anticuerpos
ferocitosis y policromatofilia. En algunos pacientes puede naturales). Los anticuerpos irregulares suelen ser de natura-
haber ligera leucopenia. La PAD generalmente es negativa y leza IgG y los naturales IgM4,12,13.
el diagnóstico de certeza lo da el test de Donath-Landstei-
ner, en el que se reproducen in vitro las dos fases menciona-
das2. Incompatibilidad ABO
El pronóstico es excelente. El tratamiento pasa por
soporte transfusional en el momento agudo y evitar la ex- La incompatibilidad ABO es la complicación más grave de la
posición al frío. Lo habitual es que el título y el rango de transfusión. Se produce por anticuerpos IgM preformados y
temperatura de acción disminuyan con el tiempo, y el provoca una hemolisis intravascular masiva de forma aguda.
autoanticuerpo sea prácticamente indetectable a los 2-3 me- La clínica es florida, con aparición brusca de fiebre, dolor
ses6. abdominal, dolor lumbar, opresión precordial, etc. En pa-
cientes anestesiados puede comenzar con hipotensión y san-
grado masivo. Hay que instaurar de forma precoz un trata-
Anemia hemolítica autoinmune mixta miento para el shock, el fracaso renal agudo y la coagulación
intravascular diseminada (CID), de manera que podamos
Se trata de casos excepcionales en los que el paciente presen- evitar un fallo multiórgano4,13.
ta autoanticuerpos calientes y, al mismo tiempo, crioaglutini-
nas a título alto y con rango de temperatura de acción am-
plio. Son pacientes que suelen responder muy bien al Incompatibilidad Rh y de otros grupos
tratamiento con corticoides, pero que presentan un curso
crónico con exacerbaciones intermitentes2. Se produce por anticuerpos, generalmente IgG, contra
antígenos del grupo Rh, y también de otros grupos como
Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk). Provoca una hemolisis ge-
Anemia hemolítica inmune mediada neralmente extravascular y menos grave. En la primera
por fármacos transfusión, o si el anticuerpo no era detectable, la hemo-
lisis suele ser retardada, porque se necesita tiempo para
Es una causa poco frecuente de anemia hemolítica (alrededor generar los anticuerpos. Habitualmente son cuadros de
del 15%), cuyo mecanismo más frecuente es el mediado por escasa trascendencia, que se manifiestan por el escaso ren-
inmunocomplejos. Sólo en escasas ocasiones es producida dimiento de la transfusión y, sólo excepcionalmente, por
realmente por un mecanismo autoinmune, aunque todas un cuadro de fiebre, ictericia y datos de hemolisis a la se-
TABLA 2
Anemias hemolíticas immunes mediadas por fármacos
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nas). El fracaso renal no suele ser marcado y aparece de for- del déficit es una mayor sensibilidad a la acción del comple-
ma diferida1. mento19,21.
En el frotis de sangre periférica, junto con la trombope-
nia y la anemia, se observa policromasia y, de forma muy
característica, esquistocitos en un porcentaje elevado16. Clínica
La PAD y PAI son siempre negativas, lo que permite di-
ferenciar la PTT del síndrome de Evans. Los estudios de Las manifestaciones clínicas más importantes de la HPN son
coagulación son normales, diferenciándola así de la CID1,16. la anemia hemolítica intravascular y las trombosis1,19.
Se produce un síndrome hemolítico crónico que puede pre-
sentar crisis de agudización paroxística. Estas crisis suelen
Tratamiento darse durante la noche, pero también tras desencadenantes
como alcohol, vacunas, fármacos, infecciones, cirugía, esfuer-
El único tratamiento efectivo es el recambio plasmático, zos o menstruación. Suponen un empeoramiento de la ane-
empleando plasma como fluido de reposición. Su objetivo es mia, con malestar, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y
doble: eliminar los multímeros de alto peso molecular del acentuación de la hemoglobinuria, pudiendo producirse in-
FVW y el autoanticuerpo, y administrar la proteasa defi- suficiencia renal aguda. La pérdida crónica de hemoglobina
ciente con el plasma de reposición. Debe iniciarse en las por la orina provoca ferropenia y hemosiderinuria en las cé-
primeras 24 horas, con un volumen de recambio de 1-1,5 lulas descamativas del sedimento urinario, pudiendo produ-
volemias de plasma al día, hasta que se aprecie una recupe- cirse insuficiencia renal crónica con el paso del tiempo por el
ración de la cifra de plaquetas y de los datos de hemolisis depósito de hierro en el parénquima renal19,20.
(también la clínica neurológica si la hubiera), momento en El incremento de trombosis venosas se ha relacionado con
el cual los procedimientos empiezan a espaciarse en el tiem- alteraciones en las plaquetas, en la vía del factor tisular y en
po1,16,18. la regulación de la fibrinolisis. Es una complicación grave
En la mayoría de los casos de origen no familiar se reco- que aparece hasta en el 50% de los pacientes, siendo la prin-
mienda la administración de corticoides con el fin de disminuir cipal causa de morbimortalidad. La localización de las trom-
la producción de los anticuerpos frente a la ADAMTS1317,18. bosis es también peculiar, con predominio de la región hepá-
Otras opciones incluyen la esplenectomía (tratamiento tica (síndrome de Budd-Chiari, trombosis portal), esplénica,
de elección hace años) y rituximab, que está demostrando renal o cerebral19,20.
mucha eficacia en PTT idiopática con alto título de anti- La evolución es heterogénea, desde remisiones espontá-
cuerpo18. neas en el 15% de los casos, hasta pancitopenia progresiva
La transfusión de plaquetas está relativamente contraindicada que desemboca en aplasia medular en otro 15%. La inciden-
porque potencia el fenómeno trombogénico. El uso de antiagre- cia de evolución a síndrome mielodisplásico (SMD) es del
gantes no ha demostrado una mayor tasa de respuestas y au- 10%, y a leucemia aguda mieloblástica (LAM) del 5%19,20.
menta el riesgo de sangrado. Las medidas de soporte inclu- Otras manifestaciones clínicas son el espasmo esofágico,
yen la transfusión de hematíes y también la posibilidad de la disfunción sexual y la astenia.
hemodiálisis1,16,18.
Diagnóstico
Hemoglobinuria paroxística nocturna
En la bioquímica aparecen datos de hemolisis: aumento de
Es el único tipo de anemia hemolítica adquirida de causa LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobinas.
intracorpuscular. Afecta a ambos sexos por igual, y su pico de En el hemograma habitualmente se observa anemia modera-
incidencia está entre los 30 y 40 años. Es un trastorno de la da con ligero descenso del número de leucocitos y plaquetas.
célula madre pluripotencial, por lo que, aunque la principal La anemia suele ser normocítica y normocrómica a pesar de
manifestación es el síndrome hemolítico, la gravedad depen- ser hemolítica por la ferropenia asociada. El frotis de sangre
de del grado de afectación de las tres líneas hematopoyéti- periférica habitualmente es anodino. Los reticulocitos están
cas1,19. aumentados en los momentos de crisis y disminuidos cuando
la HPN se asocia a insuficiencia medular. La PAD es siempre
negativa1,19,20.
Fisiopatología El estudio de la médula ósea resulta muchas veces anodi-
no, aunque puede tener un valor orientativo: en las formas de
La HPN es un trastorno clonal no maligno que obedece a predominio hemolítico hay un patrón de hiperplasia eritro-
mutaciones adquiridas en el gen PIG-A, encargado de codi- poyética, y en las formas con pancitopenia el aspirado puede
ficar una enzima intermediaria en la síntesis del fosfatidil ser seco o hipocelular19.
inositol glucosilado (GFI), fosfolípido de la membrana plas- Las pruebas específicas tradicionales para diagnosticar la
mática que sirve de anclaje para, entre otras, las proteínas HPN son el test de Ham-Dacie (prueba de hemolisis en
CD55 y CD59, reguladoras del complemento. Como el CD55 suero acidificado) y el test de la sacarosa, ambos capaces de
se encarga de regular el complejo C4b2a y el CD59 inhibe la activar la vía alternativa del complemento y poner de mani-
formación del complejo de ataque de membrana, el resultado fiesto la hemolisis. Actualmente están en desuso por su com-
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