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La Historia de Las Enfermedades Órgano-Específicas. La Conexión Endocrina
La Historia de Las Enfermedades Órgano-Específicas. La Conexión Endocrina
H ISTO RIA
“ La concepción de que los anticuerpos pueden proteger contra la enfermedad y ser responsables
de la enfermedad indudablemente es un absurdo” .
Clemens von Pirquet
“ No basta saber, se debe también aplicar. No es suficiente querer, se debe también hacer.”
Wolfgang Goethe
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experimentó la inmunización de animales contra demostrar el papel de los anticuerpos contra los
bacterias saprofíticas (no dañinas), observó “ que diferentes antígenos tisulares.
tales reacciones dirigidas contra sustancias apa- Ehrlich y Landsteiner
rentemente indiferentes, no pueden ser llamadas
Ehrlich explicaba la inmunidad y la citólisis
con propiedad inmunización, sino deben ser con-
con una teoría según la cual el protoplasma de
sideradas más bien como casos especiales de una
los cuerpos celulares contiene moléculas orgá-
ley general” . Estas observaciones, las de Bordet10
nicas de gran complejidad, constituidas por un
y las de Landsteiner9, inician el lento proceso de
grupo estable en el que se fijan grupos atómi-
cambio de la idea, de que la inmunidad no era
cos menos estables o cadenas laterales, por
solo una reacción protectora o defensiva, sino
medio de las cuales se efectúan las transforma-
también una reacción orgánica mucho más ge-
ciones químicas ordinarias del protoplasma 13 .
neral de respuesta a la introducción de sustan-
cias ajenas al organismo. Estas percepciones de Pero estos procesos “ químicos” se realizaban
Bordet10 y Landsteiner9 fueron el inicio de las pri- como reacción a la presencia de estructuras aje-
meras observaciones experimentales sobre nas al propio organismo. Contra las propias
autoinmunidad. células, propuso el concepto de Horror autoto-
xicus, que establecía que el sistema inmune
Simultáneamente, en los años 1900 apare-
carecía de la capacidad de reaccionar ante
cieron los primeros artículos sobre aglutininas
“ antígenos” propios o autoantígenos. Tenía algo
contra eritrocitos en varias especies de anima-
de razón en cuanto a que el organismo desplega
les incluyendo al hombre. Se resaltan los traba-
una serie de mecanismos para evitar un ataque
jos de Paul Ehrlich y Julius Morgenroth 16-17 ,
inmune contra lo propio (“ self” ). Pero –tan res-
quienes inmunizaron cabras con sangre de otras
petado como en su momento lo fue Galeno, y
cabras y observaron la aparición de aglutininas
haciendo un paralelo con el médico greco-ro-
anti-eritrocitos. Ellos no profundizaron en estas
mano– Ehrlich llevó a que se considerase la res-
observaciones, pero Philip Eisenberg de Viena
puesta inmune como una ciencia química, no
en 1901 y también Landsteiner observaron que
médica, y este período de oscuridad tardó me-
“ el suero de individuos sanos no solo aglutina
los glóbulos rojos de animales, sino a menudo dio siglo en resolverse18.
también glóbulos rojos humanos de otros indi- Dos años después, en 1904, los austríacos
viduos9 . Landsteiner demostró que la aglutina- Julius Donath y Karl Landsteiner (patólogo, co-
ción de eritrocitos inducida por el suero es un fundador de la inmuno-histoquímica y premio
fenómeno frecuente en sujetos normales10. Esto Nóbel) demostraron lo contrario al encontrar que
generó el descubrimiento de los grupos sanguí- en una rara enfermedad, la hemoglobinuria
neos y por consiguiente el logro del uso racio- paroxística nocturna, se destruían los eritrocitos
nal de la transfusión. Es importante recalcar a en frío a causa de los anticuerpos producidos
la memoria colectiva de los médicos e investi- por el mismo paciente: su sistema inmune ge-
gadores el descubrimiento de la hemoglobinuria neraba una respuesta en contra de sus propias
paroxística nocturna por Doniath y Landsteiner células19. Se sabe ahora que el autoanticuerpo
y la explicación de las enfermedades por com- frío de Donath-Landsteiner es una inmuno-
plejos inmunes por Clemens von Pirquet (ya ana- globulina G dirigida contra el antígeno del gru-
lizada en la primera parte de la historia de la po P sanguíneo. Con este r evol uci onar i o
autoinmunidad). Por ello hemos decidido que descubrimiento, Landsteiner demostró que el
estas historias deben ser conocidas por todas concepto de Horror autotoxicus debía replan-
l as gener aci ones médi cas, par a evi tar l a tearse y que había casos en que las respuestas
amnesia colectiva de la historia. La descripción autoinmunes podían ocasionar enfermedades11.
de las diferentes enfermedades órgano-especí- Por muchos años se evi tó el concepto de
ficas genera un nuevo concepto la inmuno- autoinmunidad acudiendo a la semántica, pues
patología, ya que en todas ellas se logró los autoanticuerpos en los hematíes –presentes
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En 1877, el inglés Sir Samuel Wilks del “ Guy’s En el año de 1892 Herman Hoppe, médico
Hospital” de Londres hace la descripción de una norteamericano compañero de O ppenheim en
paciente con miastenia gravis generalizada; la la clínica Westphal, recopila todos los casos de
definición del síndrome miasténico se le atribuye m i a steni a p ub l i ca d o s ha sta el m o m ento ,
a Wilks. Dentro del diagnóstico de la paciente haciendo hincapié en la negatividad de los es-
señala que en el examen posmorten de la mé- tudios necrópsicos; además, cuestionó la posi-
dula oblongada no hay ningún signo patológi- bilidad de que la debilidad fuera resultado de
co, pero incluía síntomas bulbares y oculares una toxina 9.
(disartria y disfagia); la paciente fallece al mes En 1893 Goldflam de Varsovia publica el artí-
de insuficiencia respiratoria4. culo de mayor relevancia en la historia de la
En 1879 el médico alemán Wilhelm Heinrich miastenia gravis, describiendo la sintomatología
Erb 5, de la Clínica Friederich’s de Heidelberg completa de la MG. La enfermedad de Erb-
realiza un análisis exhaustivo del síndrome Goldflam se ha mantenido hasta nuestros días
miasténico en tres pacientes definiendo la enfer- como epónimo de la miastenia gravis10.
medad como una entidad sindrómica nueva,
describiéndola con un origen neurológico cen- La transmisión neuromuscular
tral; además señala un evento importante que es En 1904 Elliot propone la liberación de algún
el de la muerte súbita. Erb 5 observa en los pa- tipo de sustancia química descargada en las ter-
cientes dificultad para masticar y deglutir así minales nerviosas como desencadenante de la
como debilidad en el cuello. contracción muscular11.
Por la misma época En 1932 el farmacólogo alemán O tto Loewi
Oppenheim de la Clíni- ayuda a establecer las bases fisiológicas de la
ca Westphal de Berlín MG demostrando la acción de la acetilcolina
describe en una pacien- (Ach) en la contracción muscular; en estudios rea-
te de 29 años un caso de lizados con músculo cardiaco logran establecer
ptosis cerebral con difi- que la acetilcolina es la responsable de la con-
cultad para masticar y tracción miocárdica. En los años siguientes los
dificultad de la mus- estudios de Felberg y Dale permiten dilucidar la
culatura cervical la cual acción de la acetilcolina, la cual es liberada por
fallece de insuficiencia
las terminales motoras siendo inhibida por ac-
respiratoria6 .
ción de la acetilcolinesterasa. Felberg y Dale10
En 1887 Eisenlorh 7 demostraron definitivamente la acción de esta
evalúa un caso de una sustancia como mediador químico a nivel de la
Wilhelm Heinrich Erb paciente de 19 años con
(1840-1921) placa neuromuscular y el efecto de la acetilcoli-
un cuadro similar al des- nesterasa, siendo galardonados con el premio
crito por Oppenheim6 con oftalmoplejía y pará- Nóbel en el año 19369,10.
lisis bulbar. En el mismo año Shaw8 diagnostica
una paciente con insuficiencia respiratoria termi- En 1935 Lindsley, utilizando electromiografía
nal con un aumento en las secreciones mucosas en pacientes con MG, demuestra cambios anor-
traqueobronquiales como causa de la alteración males en la amplitud de los potenciales motores
en la ventilación pulmonar; es el primer caso in- voluntarios con un rango y ritmo normales; estos
formado en donde se utiliza respiración artificial hallazgos le permiten deducir que la enfermedad
como tratamiento en esta patología 8 . En este se produce por una alteración o bloqueo de la
mismo año Bernhard describe los trastornos de transmisión neuromuscular a nivel de la placa
la musculatura ocular en un enfermo con un pe- motora.
riodo de remisión ocular de tres años que apare- En 1941 Harvey y Masland trabajando en el
ce luego de diez años de haberse iniciado los Hospital de John Hopkins aportaron un estudio
síntomas. objetivo para validar el diagnóstico de MG12.
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Combe publicó varios casos clínicos y sugirió hallazgo y le puso el nombre del inglés, al tiem-
alguna relación con el aparato digestivo; Austin po que otros colegas aumentaron la casuística.
Flint (epónimo del soplo de Flint), clínico neoyor- Addison padecía de depresiones, y murió en un
quino, la asoció con una severa atrofia de la hospicio, habiéndose suicidado según algunas
mucosa gástrica. La imperfecta descripción de hipótesis12.
“ anemia idiopática” hecha por Addison, fue lla-
mada al fin “ perniciosa” en 1872 por el médico La struma linfomatosa de Hashimoto
alemán Antón Biermer, quien describió mucho Hakaru Hashimoto nació el 5 de mayo de
mejor este cuadro. La cura se encontró posterior- 1881 en Iga-Veno durante el periodo Meiji y
mente con los estudios de George H. Wipple (su- Taisho. Se graduó como médico en la Universi-
ministrando hígado como alimento) y por George dad imperial de Kyushu en 1907. Estudió medi-
R. Minot y W. P. Murphy, que recibieron el premio cina bajo la dirección del profesor Hayari Miyake
Nóbel en 1934 por sus investigaciones sobre esta (1867-1945), el primer neurocirujano japonés.
enfermedad 37. Estudió tres años en Berlín, Gôttingen y en Lon-
Thomás Addison na- dres. En 1912 publicó su artículo clásico Koiyosen
ció en Longbenton, Nor- rinpa-setu sho-tekihenka ni kansuri kenkyu
thumberland, describió houkoku or Zur kenntnisder limphomatôsen
la enfermedad que Verânderung der Schilddrûse Strumal y limphoma-
lleva su nombre y la re- tosa ó Report Lymphomatous goiter in Archiu fûr
lacionó con una pato- klinische Chirurgie, Berlin 1912;97:219-248. Este
logía de las glándulas artículo fue revisado por investigadores ameri-
suprarrenales; también canos e ingleses y se reconoció como una enfer-
hizo públicos unos casos medad independiente. Los libros americanos
de anemia primitiva, empezaron a denominarla como tiroiditis de
Thomas Addison más tarde llamada per- Hashimoto, quien murió el 9 de enero de 1934
(1793-1860) niciosa; se basó en la por una fiebre tifoidea. Solo escribió un artículo
clínica y en hallazgos que lo hizo inmortal. El trabajo de Hashimoto
externos como la palidez anémica de la piel y apareció en una revista de origen alemán por la
falla cardiaca, o la marcada pigmentación que influencia de Josef Jacob von Plenck (1738?-
convertía a sus pacientes anglo-sajones en ver- 1807) y de su discípulo Batei quien viajó a
daderos mulatos; complementó su casuística con Nagasaki y allí fue maestro de Nimiya Ryotei, uno
los hallazgos de autopsia denominados “ Sectio de los pioneros de la medicina japonés que fun-
Cadaveris” . A partir de 1837, ejerció como mé- dó la escuela médica de Kyoto y para la ense-
dico en el Guy’s Hospital de Londres, asociándo- ñanza utilizó los libros de Plenck30,38-40.
se con Richard Bright, con quien escribió un En 1912, el médico japonés Hakaru Hashimoto
tratado sobre la práctica médica. En 1849 reali- (1881-1934) –que trabajaba en la facultad de
zó las primeras descripciones de las dos enfer- medicina de la Universidad de Kyushu– descri-
medades que posteriormente recibirían su bió cuatro mujeres mayores de cuarenta años
nombre y en 1855 escribió la monografía “ On quienes presentaban un bocio difuso de consis-
the Constitutional and Local Effects of Disease of tencia firme, proclive a causar mixedema, que
the Suprarenal Capsules” . Con John Morgan, otro mostraban aspecto inflamatorio en la patología
célebre médico de la época, escribió en 1829 un debido a la infiltración linfoide, por lo que deno-
libro sobre efectos de los agentes tóxicos, el pri- minó este hallazgo struma lymphomatosa 39 .
mero escrito sobre este tema en lengua inglesa. Hashimoto describió la enfermedad como la ca-
La insuficiencia suprarrenal fue cuestionada por racterística especial de un nuevo tipo de tumor
varios coterráneos suyos de la época, pero en Pa- tiroideo linfomatoso presente en el Japón. Publi-
rís, el distinguido clínico y miembro de la acade- có su artículo en alemán debido a que era el idio-
mia francesa Armand Trousseau respaldó el ma que usaban los científicos en aquel tiempo,
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por lo que pensó que así sería más conocido en tus” 15. Bajo ciertas condiciones, sin embargo, pue-
el planeta38,39. Años después empezó a observar- de dar lugar a enfermedades. Este hallazgo puso
se que una serie de enfermedades –endocrinas o de manifiesto la enorme complejidad del sistema
no– estaban asociadas a auto-anticuerpos, y se inmune.
podían asociar entre sí en relación con un tras- Los inmunólogos británicos3 encontraron que
torno genético e inmunitario, denominándose a en el suero de los pacientes con enfermedad de
este grupo de enfermedades como el síndrome Hashimoto había anticuerpos a la tiroglobulina
pluriglandular autoinmune (SPGA). Las primeras –que eran órgano-específicos– y que no había
descripciones eran simples informes de casos de reacciones cruzadas con extractos tiroideos de seis
asociaciones, a veces presentes en dos o más diferentes especies de mamíferos con los cuales
miembros de una misma familia40-43. investigaron. Precipitinas positivas se encontra-
ron también en seis pacientes con mixedema es-
Estudios pioneros sobre autoinmunidad pontáneo sin bocio y en cuatro de tiroiditis
tiroidea sub-aguda, aunque los sueros de otros doscien-
En 1951, Boyden había observado que al ex- tos treinta y ocho pacientes con diferentes
poner glóbulos rojos de cordero al ácido tánico, tiroidopatías fueron negativos. Al inyectar extrac-
era posible cubrirlos con una proteína (como la tos tiroideos a treinta y cinco conejos, Witebsky y
tiroglobulina) y causar una hemaglutinación en Rose29 observaron que treinta y dos de los ani-
presencia de suero anti-proteínico44. El grupo de males presentaron anticuerpos a la tiroglobulina,
Witebsky y Rose en Búfalo fue el primero en ex- detectables por el método de glóbulos rojos
perimentar con anticuerpos anti-tiroideos en ani- tanificados de cordero; también logró la detec-
males en 1956, para luego aplicar la prueba (mil ción de dichos anticuerpos por medio de prue-
veces más sensible que la de precipitinas, origi- bas como las precipitinas y la fijación del
nalmente disponible en humanos enfermos)1. Casi complemento. Proporcionalmente a los títulos de
al mismo tiempo, Doniach y Roitt obtuvieron en anticuerpos se observaron lesiones glandulares
Londres resultados similares3 y otros grupos con- compatibles con un cuadro de tiroiditis linfoidea.
firmaron y ampliaron las investigaciones30,31,45. Los extractos tiroideos de los mismos animales
Cuando las completaron, lograron rebatir la teo- de investigación fueron también capaces de ge-
ría de Paul Ehrlich sobre el “ autotoxicus” , en la nerar anticuerpos; iguales resultados se encon-
que sostenía que en un paciente no podían existir traron en curíes y perros en quienes se aplicaron
anticuerpos elaborados por un organismo de un iguales métodos de experimentación; sin embar-
go, no fue posible la producción de lesiones al
mamífero normal que fueran a reaccionar con-
inyectar extractos de otros órganos que pertene-
tra sustancias que pertenecían al mismo organis-
cían al sistema retículo-endotelial.
mo. Sí podían en cambio existir iso-anticuerpos,
es decir, anticuerpos a sustancias que normalmen- Ernest Witebsky
te se encuentran en una especie determinada pero Nació en Frankfurt (Alemania) en 1901. Estu-
que entran al individuo provenientes de un ser dió medicina en las universidades de Frankfurt y
homólogo, como las aglutininas contra los agluti- Heidelberg. Durante sus estudios médicos y des-
nógenos de la sangre de un donante. Ambos gru- pués de graduado se interesó por la incipiente
pos de investigación confirmaron separadamente inmunología y especialmente por la investigación
la especificidad de órgano de los auto-anticuer- a la que le dedicó toda su vida. En la Universi-
pos tiroideos. dad de Heidelberg tuvo un extraordinario patro-
Posteriormente se descubriría que los fenóme- cinador, el profesor Hans Sachs (alumno de
nos de autoinmunidad (producción de autoanti- Ehrlich), a quien le interesaba el estudio de las
cuerpos y/ o presencia de linfocitos T que reconocen estructuras antigénicas específicas de varios teji-
antígenos propios) se detectan en todos los indivi- dos, como tiroides, cerebro, glándula adrenal y
duos sanos y que la autoinmunidad es un fenómeno la hipófisis. Este investigador y el profesor Sachs
normal; Dighiero lo denominó “ amor autocogni- se interesaron en las especificidades tisulares, in-
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cluyendo los antígenos ABO en tejidos diferentes Este grupo visitó a Robin Coombs y a su espo-
a los eritrocitos46. sa Ann. Coombs era veterinario inmunólogo del
Expulsado de Alemania bajo el régimen nazi, Departamento de Patología de la Universidad de
Witebsky encontró su nuevo hogar en Buffalo Cambridge, quien concibió la idea de la
(Nueva York), donde en 1936 se incorporó a la antiglobulina, entre 1944 y 1945, quienes esta-
escuela médica de la Universidad de Buffalo. A ban trabajando un método para distinguir o se-
partir de 1941 hasta el año de 1967 fue profesor parar los anticuerpos anti- Rh completos e
y finalmente jefe del departamento de bacterio- incompletos48. Coombs refiere que la idea se le
logía e inmunología. Continuó sus estudios so- ocurrió mientras viajaba de Londres a Cambrid-
bre los antígenos A y B especialmente en lo ge en un tren no confortable, en el último año de
relacionado con la utilización de los grupos san- la segunda guerra mundial en 1945; al llegar a
guíneos para la neutralización de los anticuerpos Cambridge ideó la técnica en sus dos formas,
y en la producción de antisueros, de acuerdo a directa e indirecta, lo que fue demostrado
la teoría de la plantilla de los anticuerpos, ela- exitosamente en numerosas pruebas con anti-
borada por Linus Pauling en 194046,47. cuerpos incompletos48. Los resultados se publi-
caron en una comunicación rápida en Lancet y
Estos trabajos previos le permitieron a Witebsty posteriormente en la Revista Británica de Patolo-
analizar la incipiente autoinmunidad y especial- gía Experimental. Al parecer, ya a C. Moreschi,
mente dirigido a la tiroides. Witebsky desde su en la primera década del siglo XX, se le había
época de estudiante se interesó por la órgano- ocurrido la idea. La técnica era sensibilizar pre-
especificidad. Él había sugerido que los tejidos viamente los eritrocitos pero sin producir agluti-
normales y los tejidos neoplásicos tenían algu- nación, pero en la segunda fase con la adición
nas estructuras solubles en alcohol denominadas del suero anti-globulina se producía una rápida
“ lipoides” 46,47. Witebsty y su asistente Ann Heide aglutinación. Rose también visitó a Jules Freund
trabajando en estas estructuras, en extractos de al Public Health Research Institute en Nueva York,
cerebro y de la tiroglobulina como principal donde aprendió la técnica de emulsificar el
antígeno de la tiroides, advirtieron que al antígeno tiroideo con el adyuvante de Freund. Así
caracterizarlas, se podía comprender el tejido se les administraron a los conejos, mezcla de
normal del neoplásico. Witebsky planteaba que antígenos con el adyuvante en conejos tiroidecto-
la tiroglobulina era una proteína órgano-especí- mizados, hemitiroidectomizados y lograron de-
fica, y había realizado varios estudios utilizando mostrar la lesión tiroidea (tiroiditis). Estas dos
la tiroglobulina en varias especies de animales y técnicas, la precipitación y la prueba de hema-
observó algunas reacciones cruzadas. Pero los glutinación, lograron demostrar en los 12 sue-
estudios de precipitación no los realizó Witebsty ros, la presencia de anticuerpos específicos
y la estructura de la tiroglobulina no era pura, contra la tiroglobulina y se logró demostrar ex-
por ello los resultados no eran buenos; esto vino perimentalmente y en humanos la enfermedad
a cambiar con la llegada de Noel R. Rose a descrita por Hakaru Hashimoto en 191247,48,50.
Buffalo que era, en ese momento, uno de los dos Witebsky fue de los primeros investigadores en
centros de Estados Unidos en donde se podían estimular la importancia del trabajo en equipo.
realizar estudios experimentales en inmunolo- Formó en Buffalo una de las escuelas importan-
gía44. Con la llegada de Rose, se pudo clarificar tes de inmunología de EUA, y el estado de Nue-
la tiroiditis autoinmune de Hashimoto y se empe- va York en 1967 creó el Center for Immunology
zó a generar el concepto de enfermedad órgano- en Buffalo, y Witebsky fue su primer director. Los
específica. De acuerdo a los endocrinólogos de trabajos clásicos en 1956 en el Journal of
la época esta enfermedad era muy rara y solo en Inmunology y el Journal of the American Medical
tres años este grupo solo puede colectar 12 sue- Association (JAMA) de 1957 fueron considera-
ros. Un acontecimiento importante ocurre para dos por E. Garfield en el volumen 257 del JAMA,
clarificar lo que pasaba48. como artículos clásicos de la literatura médica.
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N oel R. Rose
En 1945 recibió su título de B. Sc. de la Univer-
sidad de Yale, A.M. y Ph. D. en 1949 y 1951 de la
Uuniversidad de Pensilvania y el título de M.D.
de la Universidad del Estado de Nueva York en
Buffalo en 1964.
Pionero del estudio de la comprensión de la
inmunología relacionada con la autoinmunidad
órgano-específico. Ha escrito 600 artículos, es
editor y co-editor de 21 libros, es miembro del
Consejo Editorial de más de 12 revistas. Es ex-
perto en autoinmunidad de la OMS y del instituto
de medicina de la Academia Nacional de Cien-
cia. Actualmente es el director del Centro de In-
vestigación de Enfermedades Autoinmunes de la
Escuela de Medicina del Johns Hopkins.
Este extraordinario inmunólogo, patólogo y
microbiólogo molecular fue pionero con Witeb-
sky, Ivan Roitt, Deborah Doniach, Peter Campbell
y Ralph Vaughan Hudson en el estudio a nivel
experimental y establecer la importancia de la tiro-
globulina en el origen autoinmune de la tiroiditis
de Hashimoto. El estudio de la tiroiditis de
Hashimoto en su inicio se realizó casi simultánea-
mente en Buffalo y en Londres.
El grupo inglés describió en 1956 en el Lancet
sus observaciones, posteriormente Roitt y Doniach
visitaron a Rose y a Witebsky en Buffalo e
intercambiaron las técnicas de precipitación y de
hemaglutinación que generaron después de una
serie de experimentos en animales una serie de
publicaciones, en las que demostraron en forma
experimental la tiroiditis de Hashimoto.
Photomicrograph of section of thyroid from rabbit
419, which had been infected intradermally with 0.2
ml of rabitt thyroglobulin and Freund adjuvants on
Jan. 6, 1955, showing more marked changes than
those in figure 1. Acini of thyroid are small and
constain only thin colloid. In the lumens of some are
desquiamated cells. Interstitial tissue between them
and the edematous capsule is densely infiltrated by
lymphocites, plasma cells, and, especially in the
periphery of the gland, by numerous eosinophils.
There are a few nodular recumulations of lym-
phocites, a slight focal fibrosis in the subcapsular
portions, fe small colloid follicles is also noticeable.
Animal was killed on march 14, 1955.
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ratorio del profesor César Mendoza, quien per- R. Mackay, L.I. Taft y D. C. Cowling59 describían
sonalmente preparó el reactivo sobre la base la hepatitis lupoide como una enfermedad
de la técnica de Boyden, aunque se utilizaron autoinmune.
glóbulos rojos humanos al no poder conseguir
sangre de cordero, como decía la descripción Hepatitis lupoide o hepatitis autoinmune
original. La técnica que se utilizó era algo pri- Estos conceptos fueron introducidos en 1956
mitiva pues, además, la tiroglobulina se obte- por Ian R. Mackay de la unidad de investigación
nía de un macerado de tiroides vacuno; no era, clínica en el Walter y Eliza Hall Institute y colabo-
por supuesto, cromatográficamente purificada. radores del Royal Melbourne Hospital y de la
Dicha experiencia resulta más de tipo anecdóti- Universidad de Monash en Victoria (Australia)
co, ante eventuales deficiencias de carácter quienes describieron casos de hepatitis crónica
tecnológico y de diseño. Las primeras deter- activa asociada a células LE y ocasionalmente
minaciones de anticuerpos antimicrosomales se con manifestaciones menores de lupus eritema-
realizaron también con la misma tanificación de toso sistémico60.
eritrocitos de cordero 57.
El origen histórico de la evolución de los con-
Por aquellos tiempos se creía que la tiroiditis ceptos es narrado por el mismo Mackay, quien
crónica era esotérica en nuestro medio, pues un informó que el término hepatitis crónica activa fue
estudio de autopsias en hospitales universitarios planteado inicialmente por Barker y cols.61 en 1943
colombianos –que incluyó gran cantidad de ca- en la revista JAMA al estudiar una epidemia de
sos– así lo sugería. Años más tarde se compro- hepatitis viral que afectaba soldados en el Medi-
baría lo contrario, que –igual a como ocurre en terráneo. En 1950, el término hepatitis crónica
otros países– la tiroiditis crónica (con anticuerpos activa se aplicaba para describir un nuevo síndro-
positivos anti-peroxidasa tiroidea) es la causa me que comprometía a mujeres jóvenes que te-
más frecuente de hipotiroidismo, cuya inciden- nían un curso progresivo y a menudo con una
cia es bastante alta, particularmente en mujeres hepatitis fatal asociada a alteraciones inmunoló-
menopáusicas. gicas y endocrinas observado en varios centros del
mundo, como en Australia por Wood y cols.62 en
Hepatitis autoinmune 1948, en los países escandinavos por Wal-
E. Witebsky fue el primero en inmunizar en denstrom63 en 1950, y en la fundación Rockefeller
animales tejidos heterólogos como cerebro y cris- en Nueva York por Henry Kunkel64 en 1951. Mackay
talino en 192950. Estos experimentos generaban y cols.59,65, en su artículo de Lancet de 1956 titula-
la presencia de anticuerpos, pero no tenían efec- do “Lupoid Hepatitis”, acuñaron el término. Poste-
tos patológicos. Cuatro años después, en 1933, riormente en 1958, Mackay y Gajdusek 6 6
Rivers y col. 58 , al inyectar en forma repetitiva empezarían los estudios experimentales y plantea-
emulsiones de tejido cerebral, lograron inducir rían el origen de la hepatitis lupoide como una
la encefalomielitis en los monos. Esto cambió con reacción autoinmune al describir los anticuerpos
la introducción del adyuvante de Freund para anti-citoplásmicos. En 1955 Joske y King67 infor-
potenciar la inmunización49. Así, de esta forma, maron la asociación de la célula LE y las hepatitis
al utilizar el adyuvante de Freund, se logró la in- virales crónicas. A su vez Mackay, Weiden y
ducción de la encefalomielitis por Kabat47,49. Es- Hasken 68 reseñaron en 1965 la naturaleza
tos descubrimientos y la introducción de nuevas autoinmune en la patogénesis de la hepatitis acti-
tecnologías para la investigación, le permitie- va crónica, que en su artículo denominaron como
ron a Witebsky y a Rose describir la tiroiditis “ Hepatitis autoinmune” . Desde la descripción de
autoinmune en conejos y en el humano. Simultá- los primeros siete casos en 1956 se han incluido
neamente, en el año de 1956, Deborah Doniach los siguientes criterios: rash malar, artritis no
e Ivan Roitt, y Peter Campbell y Ralph Vaughan erosiva, serositis, compromiso renal, alteraciones
Hudson publicaron los estudios preliminares de hematológicas con citopenias y alteraciones
la tiroiditis de Hashimoto. En este mismo año Ian inmunológicas en pruebas de laboratorio.
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con Presbyterian y con Bellevue el triunvirato de del grupo de Werner (incluyendo a Malinda Getty,
la medicina interna y las clínicas combinadas; a Rolland Siegel, a Joan Tierney y al argentino
Sydney Werner y Ken Sterling (tiroides), Dana Raúl Grinberg, a quien nunca volví a ver después
Atchley (electrolitos, cetoacidosis diabética) y de ese año) hicimos un viaje en mi viejo Ford a
Seymour Lieberman (suparrenal) en Endocrino- Buffalo para asistir a un seminario dictado por el
logía; Franklin Hanger en Hepatología; Beatrice Dr. Witebsky, con su marcado acento alemán que,
Seegal en Inmunología y transplantes; y, por su- 20 años después de llegado al país del norte, no
puesto, como profesores visitantes, Salomon había logrado borrar; y visitar los laboratorios
Berson y Rosalyn Yalow (diabetes), procedentes donde vimos emplear la novedosa (para ese en-
del Hospital de Veteranos del Bronx, sin contar tonces) técnica de Ouchterlony de difusión en agar
con los innumerables profesores asistentes o visi- y los primeros intentos –no muy concluyentes– de
tantes, más jóvenes, que después brillarían con electroforesis llevada a cabo en geles similares.
luz propia. Se asistía no sólo a la primera infan- Allí aprendimos también la técnica de aplicar,
cia de la nueva genética (nacida con la doble bajo el microscopio Leitz de disección, el coadyu-
hélice de Watson y Crick en 1953) sino del atrevi- vante de Freund, escarificando con aguja No. 27
do concepto de la enfermedad autoinmune. Am- la cara palmar (rosada) de la patica del ratón,
bos conceptos venían rompiendo dogmas pues aun con esa mínima aguja era imposible
establecidos por casi más de un siglo y que ha- inyectarlo. Parte inolvidable para mí de ese viaje
bía definido Ehrlich, el padre de la inmunología, fue poder conocer por primera vez y estar al bor-
con el término latino del horror autotoxicus. de de las cataratas del Niágara.
Efectivamente, desde 1951, J. MacFarlane Desde recién descubierta la hormona tiroesti-
Burnet y Peter Brian Medawar habían lanzado el mulante (TSH) en los años cuarenta Werner se
concepto de la tolerancia inmunológica; las bri- había interesado en esta glicoproteína de origen
llantes disquisiciones teóricas de Burnet sobre hipofisario (“ proteína” o fracción proteica, se la
selección clonal de linfocitos habían sido segui- denominaba en ese entonces) y había publicado
das de los elegantes experimentos de Medawar numerosas observaciones clínicas y experimen-
y Billingham, primero con transplantes de piel y tales sobre la misma. Quizás lo más interesante
luego de otros órganos. A partir de 1955 ambos había sido el artículo publicado con Spooner en
habían sido invitados a dar conferencias en el 1955, tres años antes de mi llegada a su labora-
Columbia-Presbyterian sobre los primeros esbo- torio, en que, por primera vez, se describía la no
zos de la enfermedad autoinmune y la tolerancia supresibilidad del eje hipófiso-tiroideo en los
inmunológica, conceptos que les valdrían el Pre- casos de hipertiroidismo (enfermedad de
mio Nóbel de 1960. Basedow-Graves). Werner, que fue uno de los pio-
Por su parte Sidney Werner (Figura 1), autor neros mundiales en el uso diagnóstico y terapéu-
del libro más importante sobre tiroides editado tico del yodo radioactivo, I-131, había diseñado
en esa década92, no se perdía ni una línea de lo una prueba, desde entonces conocida como
que se venía diciendo, versación que amplifica- “ prueba de Werner” 93, basada en el hecho de que
ba con sus numerosos viajes dentro del país y en al individuo normal, cuando se le practican dos
el extranjero (ya en lo narrado por el Dr. Alfredo pruebas de captación tiroidea de yodo radio-
Jácome se relata gran parte de esta historia, con activo separadas por una semana de intervalo,
la bibliografía correspondiente). A raíz de las durante la cual se administran por vía oral 100
publicaciones de Witebsky y Rose, y después de microgramos diarios de triyodotironina (T-3), la
la Dra. Doniach, esta fue invitada al PH a hablar captación desciende muy por debajo de lo nor-
de autoinmunidad tiroidea, causando gran sen- mal y se acerca a 0%. En cambio en el hipertiroi-
sación. Con Witebsky y Rose la relación era mu- deo sometido a esta prueba (y que arranca, como
cho más cercana, por hallarse ellos en la ciudad es obvio, con captaciones elevadas del radioisó-
de Buffalo, a solo tres o cuatro horas en automó- topo) la administración de T-3 no le causa nin-
vil de la ciudad de Nueva York. Incluso algunos gún efecto y la segunda captación aparece casi
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o tan elevada como la primera. Werner suponía ochenta advino el desarrollo de la moderna
que había algo extraño en la relación entre esa inmunología y el análisis de proteínas.
TSH “ no supresible” y la glándula del hipertiroi- Para comprobar que la sola supresión tiroidea
deo. Décadas después vendría a conocerse que de la hipófisis del ratón con l-tiroxina no basta-
es por la formación autoinmune de anticuerpos ba, Werner decidió que debíamos practicar el
contra el receptor de TSH que estimulan en for- ensayo biológico en ratones hipofisectomizados
ma anormal dicha glándula. Modernamente la y, para ello, me envió dos semanas al laborato-
prueba de Werner ha sido sustituida por la prue- rio del Dr. Jacob Furth (1896-1979) en el llama-
ba de estímulo con TRH. do entonces Jimmy Fund Cancer Research Center,
Una primera pista había surgido del labora- Instituto de O ncología experimental anexo al
torio de Adams y Purves94 en la Universidad de Peter Bent Brigham Hospital en Boston, que con
Otago en Nueva Zelandia; el método había sido el tiempo adquiriría el pomposo nombre de
perfeccionado por McKenzie el mismo año en que Dana-Farber Cancer Research Institute y donde
entré a trabajar con Werner95. Estos investigado- trabajarían tanto nuestro insigne inmunogenetista
res habían descubierto y descrito un elegante Dr. Edmond Yunis como su alumno y amigo, el
aunque laborioso método de dosificación bioló- autor principal de este artículo. El Dr. Furth, ya
gica de TSH en el ratón blanco de cepa C3H. Al pasando sus 60 y algo sordo, así como era de
ratoncito, al que previamente se había adminis- excelente biólogo de cáncer y experimentalista
trado una dosis trazadora de I-131 y se le había era de malas pulgas y de pocas relaciones amis-
inyectado tiroxina para suprimir su propia TSH, tosas con quienes iban a entrenarse en su labo-
se le sangraba de la vena de la cola en tiempo 0 ratorio; a mí me puso bajo el cuidado de la Dra.
y luego 2 horas después de haber administrado Chang, una bióloga china que dominaba tal téc-
TSH en dosis crecientes (y en volúmenes de mi- nica a la perfección. Como lo he relatado en uno
crolitros para lo que usábamos jeringas de de mis libros96 ella procesaba un ratón por minu-
insulina) por esa misma vena; el aumento de la to, de piel a piel; lo máximo que yo llegué a lo-
radioactividad a las dos horas permitía estable- grar fue un ratón por cada cuatro o cinco minutos.
cer una curva de dosis-respuesta frente a la cual En esa corta estadía aprendí también la técnica
se comparaban los sueros de pacientes purifica- de producir tumores (adenomas) hipofisarios de
dos e inyectados en microcantidades por esa células tirotropas en ratones, bello modelo expe-
misma vena. Cuando a Adams y Purves –que no rimental que Furth describiría brillantemente dos
habían notado diferencia en el efecto de TSH en años más tarde97 y que nos servirían después de
normales o hipertiroideos– se les ocurrió volver fuente inagotable de TSH murina. Los dos o tres
a sangrar al mismo ratoncito a las seis y a las meses en que empleé los ratones hipofisecto-
doce horas, encontraron que con sueros de mizados fueron un verdadero calvario, pues el
hipertiroideos sí había un aumento de la radio- panhipopituitarismo causado por la operación
actividad en ese lapso. Su novedoso hallazgo lo los debilita al extremo de que mueren si, extre-
describieron como debido a un “ estimulador mando los cuidados, no se los manipula “ como
tiroideo de larga acción” (LATS, por sus siglas en el pétalo de una rosa” . Pero logramos confirmar
inglés) característicamente presente en el que no había mayor diferencia con aquellos en
hipertiroidismo. Esta, pensó mi profesor, era, por que se suprimía farmacológicamente la TSH.
supuesto, la hormona “ no supresible” ¡de su prue- Yo llegaba muy temprano al laboratorio (es-
ba clínica! (su casi certeza de que la TSH no esta- taba soltero, sin obligaciones y vivía muy cerca
ba elevada en hipertiroideos la comprobamos, del Presbyterian) y desde las 7 a.m. tenía que pro-
lo mismo que el LATS, desde los primeros meses cesar entre 50 y 60 ratones diarios, incluyendo la
de desarrollado el método de ensayo biológi- lectura de la radioactividad de las pequeñísimas
co). A pesar de los intentos por purificarlo y ana- muestras de sangre en detectores de centelleo tipo
lizarlo, el LATS seguiría siendo un misterio durante de pozo, manualmente, una por una, pues aún
las dos décadas siguientes, hasta que en los no se habían inventado los que procesan
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contribuir con nuestro grano de arena a investi- autoimmunization) are not irreconcilable]. Bull Acad
gaciones que, en la segunda mitad del siglo XX, Natl Med 1999;183:1153-1163.
16. Ehrlich P, Morgenroth J. III Ueber Haemolysine: Zwerte
transformaron y dieron nueva luz al pensamiento Mittheilung. Berl. Klin. Wschr 1900;36:481-486.
inmunológico. 17. Eh r l i ch P, M o r g en r o th J, M i tth ei l un g F. U eb er
Haemolysine: Zweite Mittheilung Berl. Klin Wschr
1900;36:481-480.
Agradecimientos 18. Del Guercio P. The self and the nonself: Immuno-
recognition and immunologic functions. Immunol Res
Queremos agradecerle al doctor Antonio Igle- 1993;12:168-182.
sias Rodríguez por el enorme esfuerzo de conse- 19. Donath J, Lansteiner K. Donath-Lansteiner antibodies.
guir la mayoría de los artículos citados y http:/ / www. whonamedit. com/ synd. cfm/ 3364.html
especialmente la información publicada por el Landsteiner K. http:/ / nobelprize.org/ nobel_prizes/
medicine/ laureates/ 1930/ landsteiner-bio.html
Dr. Arthur M. Silverstein, the Wilmer Institute and 20. Schwartz RS. Autoimmune folate deficiency and the
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21. Silverstein AM. Autoimmunity versus horror autoto-
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de los diferentes hechos históricos y lograr conec- 2001;2:279-281.
tarlos como aparece en este informe. 22. Silverstein AM. The dynamics of conceptual change
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