ARTICULO 1

El riñón humano es un objetivo de la nueva infección por coronavirus 2 (SARS-

CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo
Bo Diao , Chenhui Wang , Rongshuai Wang , Zeqing Feng , Yingjun Tan , Huiming
Wang , Changsong Wang , Liang Liu , Ying Liu , Yueping Liu , Gang Wang , Zilin
Yuan , Liang Ren , Yuzhang Wu , Yongwen Chen
doi:https://doi.org/10.1101/2020.03.04.20031120
Este artículo es una versión preliminar y no ha sido revisado por pares [¿qué significa
esto?]. Informa sobre nuevas investigaciones médicas que aún no se han evaluado y, por
lo tanto, no deben utilizarse para guiar la práctica clínica.
Resumen
ANTECEDENTES El brote de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2, anteriormente
denominado provisionalmente nuevo coronavirus 2019 o 2019-nCoV) desde diciembre
de 2019 en Wuhan, China, se ha convertido en una emergencia de gran preocupación
internacional. Aparte del sistema respiratorio, no está claro si el SARS-CoV-2 también
puede infectar directamente otros tejidos como el riñón o inducir insuficiencia renal
aguda.

MÉTODOS Realizamos un análisis retrospectivo de la tasa de filtración glomerular

estimada (eGFR) junto con otros parámetros clínicos de 85 pacientes con COVID-19
confirmado por laboratorio ingresados en un hospital en Wuhan del 17 de enero de 2020
al 3 de marzo de 2020. Tejidos renales de seis los pacientes con exámenes post mortem
fueron analizados por hematoxilina y eosina (H&E) y la expresión in situ del antígeno
de la proteína nucleocáspida viral (NP), marcadores de células inmunes (CD8, CD68 y
CD56) y el complemento C5b-9 fue detectado por inmunohistoquímica. Además, las
partículas virales en los riñones también se investigaron mediante microscopio
electrónico de transmisión (EM).

RESULTADOS El 27,06% (23/85) de los pacientes presentaron insuficiencia renal

aguda (IRA). Los pacientes de edad avanzada y los casos con comorbilidades como
hipertensión e insuficiencia cardíaca desarrollaron IRA más fácilmente (65,22% vs
24,19%, p <0,001; 69,57% vs 11,29%, p <0,001, respectivamente). La tinción con H&E
demostró que los tejidos renales de las autopsias tienen necrosis tubular aguda grave e
infiltración de linfocitos. La inmunohistoquímica mostró que el antígeno NP del SARS-
CoV-2 se acumulaba en los túbulos renales. La observación EM también demostró que
las partículas similares a virus son visibles en los riñones. La infección viral no solo
induce la infiltración de macrófagos CD68 + en el tubulointersticio, sino que también
aumenta la deposición del complemento C5b-9 en los túbulos.
CONCLUSIONES El SARS-CoV-2 induce IRA en pacientes con COVID-19. Los
virus infectan directamente los túbulos renales humanos para inducir daño tubular
agudo. Los virus no solo tienen citotoxicidad directa, sino que también inician el
macrófago CD68 + junto con la deposición del complemento C5b-9 para mediar en la
patogénesis tubular.

Introducción
En diciembre de 2019, se informó de un grupo de casos de neumonía causados por un
nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en Wuhan,
provincia de Hubei, China. 1 - 3 Esta enfermedad, ahora designada como la enfermedad
de coronavirus 2019 (COVID-19) por la OMS, se extendió rápidamente a otras ciudades
de China y en todo el mundo. 4-6 Para el 3 de marzo de 2020, 80270 casos fueron
confirmados por laboratorio con 2981 muertes en China según los informes del CCDC
(Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades). 7
Algunos estudios han sugerido que el SARS-CoV-2, el SARS-CoV (síndrome
respiratorio agudo severo-Coronavirus) y el MERS-CoV (síndrome respiratorio de
Oriente Medio-Coronavirus) comparten un ancestro común que se asemeja al
coronavirus de murciélago HKU9-1. 8, 9 Recientemente, Shi et al., Informaron que el
SARS-CoV-2 interactúa con moléculas humanas ACE2 (enzima convertidora de
angiotensina II) a través de su proteína Spike. 10 Además de los órganos respiratorios, la
expresión de proteína de ACE2 también se ha observado en los riñones humanos, 11, 12 y
Cheng et al., Informaron de que algunos COVID-19 pacientes tenían un nivel elevado
de proteinuria. 13 Sin embargo, no hay evidencia que demuestre directamente que el
SARS-CoV-2 pueda infectar el riñón y causar insuficiencia renal aguda.
Analizamos retrospectivamente los datos clínicos sobre la función renal de 85 casos de
COVID-19 que ingresaron en el Hospital General del Comando del Teatro Central en
Wuhan, provincia de Hubei, del 17 de enero de 2020 al 3 de marzo de 2020. lesión,
también utilizamos tinción H&E e inmunohistoquímica para evaluar visualmente el
daño tisular y la presencia viral en los tejidos renales de seis biopsias.

Métodos
Pacientes
Se recopilaron y analizaron retrospectivamente los registros médicos de 85 pacientes
con COVID-19 (de 21 a 92 años) con observación dinámica de la función renal en el
Hospital General del Comando del Teatro Central en Wuhan desde el 17 de enero de
2020 hasta el 3 de marzo de 2020. Se realizaron autopsias post mortem a seis pacientes
que habían sido ingresados en el Hospital. El diagnóstico de COVID-19 se basó en el
Programa de Prevención y Control de Neumonía por Nuevo Coronavirus (5 toedición)
publicado por la Comisión Nacional de Salud de China. Todos los pacientes fueron
positivos confirmados por laboratorio para SARS-CoV-2 mediante el uso de RT-PCR
cuantitativa (qRT-PCR) en muestras de frotis de garganta. Este estudio fue aprobado
por la Comisión Nacional de Salud de China y la Comisión de Ética del Hospital
General del Comando del Teatro Central ([2020] 017-1) y el Hospital Jinyintan (KY-
2020-15.01). La Comisión de Ética del hospital designado para enfermedades
infecciosas emergentes renunció al consentimiento informado por escrito.

Recopilación de datos y definiciones

Revisamos las historias clínicas y los hallazgos de laboratorio de todos los pacientes.
Toda la información fue obtenida y curada con un formulario de recolección de datos
personalizado. La eGFR se calculó mediante la ecuación CKD-EPI basada en el nivel de
creatinina sérica, sexo, raza y edad. La insuficiencia renal aguda se definió como una
disminución de la TFGe en al menos un 30% del valor inicial al ingreso o por debajo de
90 ml / min al ingreso. Tres investigadores (C Wang, Z Fen e Y Chen) revisaron de
forma independiente los formularios de recopilación de datos para verificar la precisión
de los datos.
Detección de morfología de tejidos e inmunohistoquímica
Debido a la precaución especial de control de infecciones de manejar sujetos fallecidos
con COVID-19, el examen post mortem se realizó en un laboratorio de patología
designado. Las muestras de riñón de la autopsia se recuperaron para un examen estándar
a través demicroscopía de luz. Brevemente, los bloques de tejido incluidos en parafina
se cortaron en rodajas de 3 μm y se montaron en portaobjetos de vidrio recubiertos de
polilisina, y H&E tiñó la lesión del tejido. Las secciones también se usaron para
inmunohistoquímica como sigue: La recuperación de antígeno se realizó calentando en
microondas estas secciones en tampón citrato (10 mM, pH □ 6,0). A continuación, las
secciones se incubaron en BSA al 3% más H2O2 al 0,1% durante 1 hora a TA para
bloquear la unión inespecífica. Luego, las secciones se incubaron durante la noche a 4 °
C con anticuerpos primarios de proteína nucleocáspida (NP) anti-SARS-CoV-2 (ID de
clon: 019, 1: 100, IgG de conejo; Sino Biological, Beijing), anti-CD8 (ID de clon :
4B11, 1: 100, IgG2b de ratón; BIO-RAD), anti-CD68 (ID de clon: KP1, 1: 100, IgG1 de
ratón; BIO-RAD), anti-CD56 (ID de clon: 123C3, 1: 100, ratón IgG1; BIO-RAD), anti-
C5b-9 (ID del clon: aE11, 1: 100, IgG de ratón; Dakocytomation) o controles de
anticuerpos de isotipo de conejo (1: 100; Dako). Las secciones se incubaron
adicionalmente con los anticuerpos secundarios HRP anti-conejo durante 1 hora a TA.
La actividad de la peroxidasa se visualizó con el kit DAB Elite (K3465, DAKO), y la
coloración marrón de los tejidos representó una tinción positiva vista por un
microscopio óptico (Zeiss Axioplan 2, Alemania).

Microscopio de transmisión por electrones

Se recolectaron dos riñones de 2 casos de autopsias y se fijaron con glutaraldehído al
2,5% en tampón fosfórico (pH 7,4), se fijaron posteriormente con osmato al 1%, se
deshidrataron con alcohol en gradiente, se embebieron en Epon 812, se tiñeron
doblemente con acetato de uranio y citromálico de plomo. ácido. Las partículas
similares a virus se observaron con un microscopio electrónico de transmisión JEM1200
(Jeol, Tokio, Japón).
análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad Prism versión 8.0 (GraphPad
Software, Inc., San Diego, CA, EE. UU.). Las variables categóricas se expresaron como
números (%). Los valores de p son de χ2.

Papel de la fuente de financiación

Las agencias de financiación no participaron en el diseño del estudio, la recopilación de
datos, el análisis de datos o la redacción de manuscritos. Los autores correspondientes
fueron responsables de todos los aspectos del estudio para garantizar que los problemas
relacionados con la precisión o integridad de cualquier parte del trabajo se investigaran
y resolvieran adecuadamente. La versión final fue aprobada por todos los autores.

Resultados
1. El SARS-CoV-2 induce IRA en pacientes con COVID-19
Analizamos retrospectivamente las funciones renales de laboratorio de 85 casos de
pacientes con COVID-19 y nos centramos en la TFGe. Los resultados mostraron que el
27,06% (23/85) de los pacientes con COVID-19 presentaban insuficiencia renal aguda.
Pacientes de edad avanzada (≥60 años) o portadores de comorbilidades (65,22% vs
24,19%, p <0,001, 69,57% vs 11,29%, p <0,001, respectivamente), como hipertensión
(39,13% vs 12,90%, p = 0,0007) y la enfermedad coronaria (21,74% frente a 4,84%, p =
0,018) se desarrolló con mayor facilidad IRA ( Tabla 1 ), lo que sugiere que el deterioro
de la función renal es relativamente común en los pacientes con COVID-19.
Tabla 1.

Características clínicas de los pacientes con COVID-19.

2. El SARS-CoV-2 induce lesión tubular del riñón humano

A continuación, se realizó el examen histopatológico mediante tinción con H & E en
muestras de riñón de la autopsia de seis sujetos con COVID-19 con deterioro de la
función renal observado. Se encontraron diversos grados de necrosis tubular aguda,
desprendimiento del borde en cepillo luminal y degeneración de la vacuola en diferentes
áreas de las seis muestras renales. Se observó infiltración severa de linfocitos en el
tubulointersticio en dos pacientes, y en tres casos se observó infiltración moderada, y el
caso restante manifestó ausencia de infiltración de linfocitos. Además, también se
observaron sincitios asociados a infección viral en tres casos. Al mismo tiempo, se
observaron vasos capilares dilatados en los glomérulos de estos 6 casos. Sin embargo, la
lesión glomerular grave estuvo ausente en todos estos seis casos,Figura 1 , Tabla 2 ). En
conjunto, estos resultados demostraron que la infección por SARS-CoV-2 induce
principalmente necrosis tubular aguda grave e infiltración de linfocitos.

Figura 1.
Tinción H&E representativa de los tejidos renales de 6 casos de pacientes con COVID-
19 sometidos a examen post mortem.
Las secciones se tiñeron con H&E, la flecha indicaba linfocitos infiltrados; la punta de
flecha indicaba sincitios asociados a una infección viral. Barra de escala = 100 μM.

3. El SARS-CoV-2 infecta directamente los túbulos renales humanos.

Para confirmar que el SARS-CoV-2 podría infectar directamente los túbulos renales y
conducir a un daño tubular, se evaluó el antígeno NP viral mediante
inmunohistoquímica. Los resultados mostraron que los antígenos NP del SARS-CoV-2
podían verse en los tejidos renales de todas estas seis muestras, con la expresión de NP
restringida a los túbulos renales, y también se observó cuerpo de inclusión NP-positivo.
La expresión NP-positiva se observó en el citoplasma, pero no se observaron señales
nucleares ( Figura 2A ) . Algunas células epiteliales tubulares NP positivas se
eliminaron de los túbulos normales ( Figura 2B ), mientras que el antígeno NP también
estuvo ausente en el glomérulo ( Figura 2C ). La expresión de la proteína NP en tejidos
pulmonares de pacientes con COVID-19 se utilizó como controles positivos ( Figura
2D), mientras que se utilizaron como controles negativos tejidos de riñón normal
( Figura 2E ) o secciones renales de autopsias no relacionadas tratadas con anticuerpos
de control de isotipo de conejo ( Figura 2F ). En conjunto, estos datos sugieren que el
SARS-CoV-2 infecta directamente los túbulos renales.
Figura 2.

La inmunohistoquímica analizó el antígeno NP del SARS-CoV-2 en tejidos renales.

La expresión del antígeno NP viral se detectó en tejidos de riñón ( A ∼ C ) y pulmón

( D ) de pacientes con COVID-19 sometidos a examen post mortem. A : la flecha indica
los túbulos NP positivos y la punta de la flecha indica el cuerpo de inclusión viral. B : la
flecha indica que las células positivas para NP virales cayeron del túbulo normal; C : la
flecha indicaba células NP positivas y el círculo indicaba glomérulo; E: ausencia de
expresión de proteína NP viral en tejidos renales normales; F: Secciones incubadas con
anticuerpos de control de isotipo IgG1 de conejo. Barra de escala = 100 μM.
4. Observación directa de partículas similares a virus en los riñones por EM
Se utilizó microscopía electrónica de transmisión (ME) para detectar viriones y
partículas similares a virus en dos riñones de dos autopsias. Los resultados mostraron
que las células de los tejidos renales infectados se hincharon notablemente con la
expansión de las mitocondrias y los lisosomas. El retículo endoplásmico rugoso (RER)
y el retículo endoplásmico liso (SER) también están muy dilatados. Curiosamente, se
observan partículas similares a virus con diámetros de 80∼160 nm en los lisosomas
rotos en el citoplasma, claramente identificables debido a la alta densidad de electrones
y el recubrimiento completo ( Figura 3 ). Además, todas las partículas similares a virus
se ven en ambos casos, lo que demuestra que el SARS-CoV-2 infecta directamente los
riñones.
Figura 3.

Las partículas similares a virus se observan en el riñón por EM.

Se utilizó EM para detectar viriones en dos tejidos renales a partir de dos autopsias, y se observan partículas similares a virus con diámetros de 80 ∼160 nm en los lisosomas
rotos en el citoplasma, claramente identificables debido a la alta densidad de electrones y el recubrimiento completo. La flecha indicó partículas parecidas a virus.

5. El SARS-CoV-2 induce la infiltración de macrófagos CD68 + y la deposición del

complemento C5b-9
Dado que la infiltración de células proinflamatorias puede acelerar significativamente el
daño tubular, examinamos a continuación la identidad de estas células infiltradas. La
inmunohistoquímica mostró una fuerte presencia de macrófagos CD68 + en el
tubulointersticio de estos seis casos, mientras que también se observaron números
moderados de células T CD8 + en dos casos, mientras que, rara vez se encontraron
células T CD4 + y células asesinas naturales (NK) CD56 +. en los tejidos examinados
( Figura 4A , Tabla 2 ), lo que sugiere que el SARS-CoV-2 podría causar más daño
tubular al reclutar macrófagos para infiltrarse en el tubulointersticio.

Figura 4.

La inmunohistoquímica analizó los linfocitos y el complemento C5b-9 en tejidos renales.

La expresión de (A) CD68, CD8 y CD56; (B) C5b-9 en tejidos renales de pacientes con COVID-19 sometidos a examen post
mortem o sanos normales se detectó mediante inmunohistoquímica. La flecha indicó células positivas. Barra de escala = 100 μM .
Dado que la deposición del complejo de ataque a la membrana del complemento (MAC,
también llamado C5b-9) en los túbulos o glomérulos también puede causar daño renal,
14 analizamos más a fondo el estado de C5b-9 en los tejidos renales de estas autopsias.
Curiosamente, se observaron fuertes deposiciones de C5b-9 en los túbulos en todos
estos seis casos. También se observaron niveles muy bajos de depósito de C5b-9 en
glomérulos y capilares en dos casos. Sin embargo, la expresión de C5b-9 está ausente en
el tejido renal normal (Figura 4B , Tabla 2 ), lo que sugiere que la infección por SARS-
CoV-2 induce necrosis tubular aguda e IRA al desencadenar el depósito de C5b-9.
Discusión
En este estudio, encontramos que el 27,06% de los pacientes con COVID-9 tenían
TFGe anormal, y los pacientes de edad avanzada o con comorbilidades desarrollaron
IRA con mayor frecuencia ( Tabla 1 ), lo que sugiere que la IRA es relativamente
común después de la infección por SARS-CoV-2. Este fenómeno es diferente del brote
de SARS de 2003, en el que la IRA fue poco común, a pesar de ser uno de los
principales factores de riesgo de mortalidad. 15 Recientemente, Yan et al., Informaron
que el 63% (32/51) de los pacientes con COVID-19 tenían un nivel elevado de
proteinuria. 13 En conjunto, estos resultados ilustran que la IRA mediada por el SARS-
CoV-2 puede ser una de las principales causas de insuficiencia multiorgánica y eventual
muerte en pacientes con COVID-19.

La extensión de la atrofia tubular y la enfermedad intersticial son los parámetros

histológicos más fuertes que se correlacionan con la función renal y predicen la
progresión. Para analizar más a fondo cómo afecta el SARS-CoV-2 a la función renal,
nos centramos en analizar la morfología del tejido renal de las autopsias. La tinción
H&E mostró que se observó daño tubular renal agudo e infiltración de linfocitos en los
seis casos durante los exámenes post mortem, mientras que los glomérulos estaban
intactos, excepto en algunos casos con glomeruloesclerosis leve, lo que sugiere que
otras afecciones como la hipertensión y la nefropatía diabética pueden haber estado
involucradas en la patogenia (Figura 1). Se ha demostrado que el receptor ACE-2 del
SARS-CoV-2 se expresa en gran medida en los túbulos renales. 12, 16 Utilizamos
inmunohistoquímica para analizar la expresión del antígeno NP viral in situ en tejidos
renales y encontramos que el antígeno NP viral estaba restringido a las células tubulares
renales de los tejidos infectados (Figura 2). Más importante aún, la observación EM
demostró que las partículas similares a virus también son visibles en los riñones
infectados (Figura 3). Este fenómeno es consistente con el SARS-CoV y el MERS-
CoV, los cuales también pueden infectar los riñones humanos. 17, 18 Recientemente,
algunos investigadores han informado que han aislado con éxito partículas del virus del
SARS-CoV-2 de la orina de pacientes con COVID-19, lo que sugiere que las partículas
virales originadas en el riñón pueden ingresar a la orina a través de la filtración
glomerular. Tomados junto con nuestro estudio, estos resultados demuestran que el
riñón también es un sitio de infección viral y replicación fuera de los pulmones.
Si bien el SARS-CoV-2 es un virus citopático que también puede inducir directamente
una lesión tubular renal durante la infección y la replicación, la aparición de dicha
lesión también puede iniciar respuestas inmunitarias complejas. Después de todo,
aunque las células inmunitarias del huésped pueden infiltrarse en el tejido infectado para
contrarrestar la replicación viral, la hiperactivación de las células inmunitarias puede
promover la fibrosis, inducir la apoptosis de las células epiteliales y provocar cambios
en la microvasculatura. 19 de - 21 de Presentamos aquí que el SARS-CoV-2 del virus recluta
a los altos niveles de CD68 + macrófagos infiltrarse en el tubulointerstitium (Figura
4A), lo que sugiere que las citocinas proinflamatorias derivadas de macrófagos
inducirían daño tubular. Tanto los modelos clínicos como los experimentales sugieren
que la presencia anormal de componentes del complemento derivados del suero en la
luz tubular conduce al ensamblaje del complemento C5b-9 (a través de la vía
alternativa) en el borde en cepillo apical de las células epiteliales tubulares (TEC), y que
este es un factor importante en la patogenia del daño tubulointersticial. 22 - 24 Aquí
observamos que el SARS-CoV-2 inicia el ensamblaje y la deposición del complemento
C5b-9 en los túbulos (Figura 4B). Por lo tanto, demostramos que el SARS-CoV-2 causa
daño tubular a través de citotoxicidad directa, pero también inicia la patogénesis del
túbulo mediada por el sistema inmunitario.

En conclusión, hemos demostrado que el virus SARS-CoV-2 puede infectar

directamente los túbulos renales humanos y, en consecuencia, provocar una lesión
tubular renal aguda. Además, la mejora de la TFGe aumentaría la supervivencia de los
pacientes con COVID-19 que tienen IRA. Sugerimos encarecidamente que la aplicación
de posibles intervenciones, incluidas las terapias continuas de reemplazo renal (CRRT)
para proteger la función renal en pacientes con COVID-19, en particular para los casos
de IRA, tal vez sea un método clave para prevenir la muerte.
Disponibilidad de datos
Para proteger la privacidad de los pacientes, todos los datos utilizados durante el estudio
solo se proporcionarán con una versión anónima.
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