Síntomas neurocognitivos persistentes asociados a COVID-19 en pacientes no hospitalizados

Es un reporte de caso https://link.springer.com/article/10.1007/s13365-021-00954-4

Hellmuth, J., Barnett, T.A., Asken, B.M. et al. Persistent COVID-19-associated neurocognitive

symptoms in non-hospitalized patients. J. Neurovirol. 27, 191–195 (2021).
https://doi.org/10.1007/s13365-021-00954-4

Resumen

A medida que aumentan los casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en todo el
mundo, es necesario prestar atención a los posibles impactos neurológicos a largo plazo para la
mayoría de los pacientes que experimentan una enfermedad leve a moderada manejada de forma
ambulatoria. Hasta la fecha, no se ha hablado de los déficits neurocognitivos persistentes en
pacientes con COVID-19 más leve. Presentamos dos casos de pacientes no hospitalizados que se
recuperan de COVID-19 con síntomas neurocognitivos persistentes. Las pantallas cognitivas de uso
común eran normales, mientras que las pruebas más detalladas revelaron deficiencias en la
memoria de trabajo y el funcionamiento ejecutivo. Un estudio de cohorte observacional de
personas que se recuperan de COVID-19 (14 o más días después de la aparición de los síntomas)
identificó que entre las primeras 100 personas inscritas, 14 eran pacientes no hospitalizados que
informaban problemas cognitivos persistentes. Estos 14 participantes tenían una mediana de edad
de 39 años (rango intercuartílico: 35-56) y los síntomas cognitivos estuvieron presentes durante al
menos una mediana de 98 días (rango intercuartílico: 71-120 después de los síntomas agudos de
COVID-19); ningún participante con evaluación de seguimiento informó la resolución de los
síntomas. Discutimos los posibles mecanismos que se explorarán en estudios futuros, incluidos los
efectos virales directos, las consecuencias indirectas de la activación inmune y la desregulación
inmune que causa la producción de autoanticuerpos.

Introducción

Las infecciones virales pueden provocar síntomas cognitivos a través de efectos virales directos
sobre el sistema nervioso central (SNC) o mediante fenómenos indirectos. Para la infección por
SARS-CoV-2, las descripciones actuales de los problemas cognitivos se centran en los pacientes
hospitalizados con enfermedad severa (Helms et al. 2020 ;. Varatharaj et al 2020). Estos casos
pueden confundirse con una hospitalización prolongada y una enfermedad sistémica grave y no
necesariamente sugieren efectos virales directos o indirectos sobre el SNC. Además, estos
pacientes no representan la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 que desarrollan
síntomas leves a moderados manejados en entornos ambulatorios. Describimos dos pacientes con
síntomas neurocognitivos persistentes después de la infección por SARS-CoV-2 que no fueron
hospitalizados durante la enfermedad aguda. Ambos muestran déficits en las pruebas
neuropsicológicas que no se correlacionan con problemas de humor, sueño o fatiga. También
presentamos los primeros hallazgos sobre los síntomas cognitivos informados en una cohorte
observacional de pacientes infectados con SARS-CoV-2 en recuperación.

Caso 1

En nuestra clínica de memoria se evaluó a una mujer hispana de 33 años de edad por lo demás
sana y de alto funcionamiento. Inicialmente desarrolló dolor de cuello, fatiga, fiebre, tos, mialgias
y dolores de cabeza no migrañosos. En cuestión de días perdió el sentido del olfato y el gusto y
una prueba de PCR del SARS-CoV-2 dio positivo. Los síntomas cognitivos comenzaron durante la
primera semana de síntomas e incluyen dificultad para concentrarse, olvido que mejora con
señales y problemas para procesar y mantener un registro de la información. Dos semanas
después, desarrolló parestesias en el brazo izquierdo y dolor neuropático. Su sentido del olfato y el
gusto mejoraron lentamente. Regresó al trabajo 114 días después de la aparición de los síntomas y
notó desafíos en el lugar de trabajo debido a problemas cognitivos que requerían estrategias de
adaptación.

No tiene problemas médicos importantes aparte del trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH, tipo desatento) diagnosticado 12 años antes mediante pruebas
neuropsicológicas y no tomó medicamentos psicoactivos programados. Tiene una maestría y no
hubo problemas con el uso de sustancias. Ella negó cualquier síntoma depresivo que afectara las
capacidades funcionales. Una evaluación neurológica completa 149 días después del inicio de los
síntomas reveló una mejoría de las parestesias y disestesias del brazo izquierdo y una fuerza 4 + /
5 en la abducción del quinto dedo izquierdo. Obtuvo una puntuación de 30/30 en la Evaluación
Cognitiva de Montreal (MoCA). Las pruebas neuropsicológicas detalladas revelaron una
desorganización leve y una ejecución de tareas ineficiente y propensa a errores (Tabla 1). En
comparación con las pruebas de 12 años antes, mostró deficiencias en la memoria de trabajo (la
memoria de 3 minutos de una figura compleja fue el percentil 6; anteriormente el percentil 25) y
el intervalo de dígitos hacia atrás (4, promedio bajo; anteriormente 6, promedio) con habilidades
de atención promedio alto (Guilmette et al. 2020 ). Otros dominios cognitivos parecían
normales. Las pruebas de laboratorio revelaron valores normales de vitamina B12, TSH, RPR, SPEP,
lactato deshidrogenasa, dímero D e interleucina-6; La prueba del VIH fue negativa. El líquido
cefalorraquídeo no reveló glóbulos blancos y glucosa, proteínas (18 mg / dl), índice de albúmina
sérica / LCR (2,3), índice de IgG (0,5) y bandas oligoclonales normales (una sola banda en el LCR y
ninguna en el suero). Una resonancia magnética del cerebro y de la columna cervical con contraste
no presentaba complicaciones.

Tabla 1 Caso 1, rendimiento de las pruebas neuropsicológicas 149 días después de los primeros
síntomas de COVID-19

Mesa de tamaño completo

Caso 2

Una mujer blanca de 56 años, por lo demás sana y de alto funcionamiento, fue evaluada por
telemedicina 37 días después del inicio de los síntomas de COVID-19 confirmado por
PCR. Inicialmente desarrolló pérdida del olfato y el gusto, fatiga, diarrea y disnea; estos síntomas
mejoraron posteriormente. Durante el COVID-19 agudo, experimentó 2 días de vejiga
neurogénica, síntomas persistentes de radiculopatía o neuropatía en las extremidades inferiores y
dificultad para concentrarse. Al regresar al trabajo, notó dificultades para encontrar palabras,
aprendizaje ineficiente y una menor organización, lo que provocó el incumplimiento de los
plazos. Obtuvo una puntuación de 30/30 en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE). El
intervalo de dígitos hacia adelante fue de 7 (promedio; medida de atención) y el intervalo de
dígitos hacia atrás fue de 3 (por debajo de las expectativas; medida de la memoria de trabajo). La
fluidez de letras y categorías era normal. Los síntomas neurocognitivos han persistido al menos 72
días después del inicio de los síntomas; Está pendiente el trabajo adicional. No le recetaron ningún
medicamento, no hubo problemas con el uso de sustancias y tiene una licenciatura. Ella negó
cualquier síntoma depresivo que afectara las capacidades funcionales.

Datos del estudio observacional

El estudio Impacto a largo plazo de la infección por el nuevo coronavirus (LIINC) en San Francisco,
CA, inscribe prospectivamente a adultos en recuperación de COVID-19 al menos 14 días desde el
inicio de los síntomas con una prueba de amplificación de ácido nucleico de SARS-CoV-2 positiva
documentada ( “Impacto a largo plazo de la infección por el nuevo coronavirus” 2020). Los
participantes son evaluados al ingresar al estudio, aproximadamente 1 mes, y nuevamente 120
días después de la aparición de los síntomas. Los síntomas cognitivos se determinaron en los
primeros 40 participantes preguntando sobre cualquier síntoma nuevo o empeoramiento de los
síntomas preexistentes; A los participantes posteriores se les preguntó específicamente sobre
problemas nuevos o que empeoraban en la concentración, el pensamiento o la memoria. En los
primeros 100 participantes, 20 informaron problemas cognitivos durante una o más visitas del
estudio. Doce participantes informaron síntomas cognitivos que estaban presentes en la visita
inicial y solo uno (8,3%) informó la resolución de los síntomas en un seguimiento. Ocho
participantes no informaron síntomas cognitivos en la visita inicial, pero sí en el seguimiento. Estos
20 participantes que informaron síntomas cognitivos tenían una mediana de edad de 41 años
(rango intercuartílico: 36-55), el 50% (10) eran mujeres, el 65% (13) se identifica como blanco, el
30% (6) se identifica como latina / una etnia, el 10% (2) se identifica como negro y el 5% (1) se
identifica como indio americano. El cuarenta por ciento (8) no informó de comorbilidades
médicas. El ochenta por ciento (16) estaba empleado, lo que es similar al 74% de empleo entre los
primeros 100 participantes. Catorce de estos 20 nunca fueron hospitalizados por COVID-19, y en la
mitad (8) los síntomas cognitivos comenzaron durante el COVID-19 agudo. Once de estos 14 han
tenido visitas de seguimiento, durante las cuales todos informaron síntomas cognitivos
persistentes. Entre estos 14 participantes no hospitalizados, los síntomas cognitivos estuvieron
presentes durante al menos una mediana de 98 días (rango intercuartílico: 71-120; rango: 48-142)
después de la aparición de los síntomas de COVID-19. Estos 14 participantes que nunca fueron
hospitalizados tenían una mediana de edad de 39 años (rango intercuartílico 35-56),

Discusión

Además de los síntomas informados, identificamos déficits mensurables del funcionamiento

ejecutivo en adultos jóvenes y de mediana edad que nunca fueron hospitalizados durante el
COVID-19 agudo. Los datos del estudio observacional sugieren que los síntomas cognitivos pueden
ser comunes en pacientes que se recuperan de COVID-19 y que duran meses o más después de
una enfermedad aguda. Curiosamente, estos déficits cognitivos no fueron capturados por el
MMSE o MoCA, pantallas cognitivas comunes, lo que sugiere que se justifican las pruebas
neuropsicológicas (Folstein et al. 1975 ; Nasreddine et al. 2005 ). El trabajo futuro se beneficiaría
de evaluaciones cognitivas sistemáticas de pacientes ambulatorios con COVID-19.

Varios mecanismos hipotéticos pueden contribuir a los síntomas neurocognitivos asociados a

COVID-19. No todos los pacientes con COVID-19 con secuelas neurológicas graves tienen evidencia
de SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que tanto los mecanismos virales
directos como los indirectos contribuyen a la disfunción del SNC (Espíndola et al.  2020 ; Ellul et
al. 2020 ). Los déficits funcionamiento ejecutivo observados son clínicamente similar al trastorno
neurocognitivo asociada al VIH, que ha conocido asociaciones con aumento de la inflamación y la
activación inmune (Yuan et al. 2015 ; Cysique et al. 2006 ;. Heaton et al 2011). La infección por
SARS-CoV-2 también tiene patrones asociados de activación inmunitaria elevada, aunque aún no
se conocen las relaciones con el funcionamiento cognitivo (Lucas et al. 2020 ; Laing et al. 2020 ;
Del Valle et al. 2020) .). La desregulación inmune que conduce a la producción de anticuerpos anti-
neuronales podría causar déficits cognitivos, aunque el índice de IgG normal y las bandas
oligoclonales del primer paciente argumentan en contra de la producción de anticuerpos
intratecal que se esperaría con una respuesta inmune del SNC al SARS-CoV-2. No se sabe si los
pacientes con síntomas neurocognitivos asociados a COVID-19 muestran evidencia de daño del
SNC. No se encontraron biomarcadores plasmáticos elevados de daño astrocítico y neuronal en un
informe de pacientes con COVID-19 no hospitalizados; sin embargo, estos casos no fueron
seleccionados por la presencia de síntomas cognitivos (Kanberg et al. 2020 ). Teniendo en cuenta
el diagnóstico de TDAH del primer paciente, las diferencias de la red fronto-ejecutiva pueden
formar una vulnerabilidad selectiva que aumenta el riesgo de síntomas cognitivos.

Observamos síntomas neurocognitivos asociados a COVID-19 en adultos jóvenes y de mediana

edad que no fueron hospitalizados. Se necesita más trabajo para establecer la prevalencia de los
síntomas, las poblaciones afectadas, el espectro de participación clínica, la historia natural y los
mecanismos subyacentes.