2 en Es

Agencia Europea de Medicamentos
Julio de 2008
CPMP / ICH / 286/95
Tema M 3 de la ICH (R2)

Estudios de seguridad no clínicos para la realización de
Ensayos clínicos en humanos y autorización de comercialización de productos farmacéuticos
Paso 3
NOTA DE ORIENTACIÓN SOBRE ESTUDIOS DE SEGURIDAD NO CLÍNICOS PARA LA CONDUCTA

DE ENSAYOS CLÍNICOS HUMANOS Y AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN PARA
FARMACÉUTICOS
(CPMP / ICH / 286/95)
TRANSMISIÓN AL CHMP Julio de 2008
TRANSMISIÓN A LOS INTERESADOS PLAZO DE Julio de 2008
PRESENTACIÓN DE COMENTARIOS Octubre de 2008
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ESTUDIOS NO CLÍNICOS DE SEGURIDAD PARA LA REALIZACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS
HUMANOS Y AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
FARMACÉUTICOS
TABLA DE CONTENIDO
1. INTRODUCCIÓN ............................................... .................................................. .................. 4
1,1 O OBJETIVOS DEL GRAMO UIDELINE ................................................. ........................................... 4

1,2 B ACKGROUND ................................................. .................................................. ...................... 4
1,3 S COPE DEL GRAMO UIDELINE ................................................. .................................................. ... 4
1,4 G ENERAL PAGS RINCIPIOS ................................................. .................................................. ......... 5
2. FARMACOLOGÍA DE SEGURIDAD .............................................. .................................................. .5
3. ESTUDIOS TOXICOCINÉTICOS Y FARMACOCINÉTICOS ............................................ ..5
4. ESTUDIOS DE TOXICIDAD AGUDA ............................................. .................................................. ..5
5. ESTUDIOS DE TOXICIDAD DE DOSIS REPETIDAS ............................................ ................................. 6
5.1 C LINICA re DESARROLLO T RIALES ................................................. ........................................ 6

5.2M ARKETING UN UTORIZACIÓN ................................................. .............................................. 7
6. ESTIMACIÓN DE LA PRIMERA DOSIS EN HUMANOS ......................................... .................... 8
7. ESTUDIOS CLÍNICOS EXPLORATORIOS ............................................. ................................... 8
7,1 millones ICRODOSIS S TUDIES ................................................. .................................................. .......... 8

7.2 S INGLE re OSE S TUDIES HASTA S UB-TERAPÉUTICO O yo TENDIDO T HERAPÉUTICO R ANGE ..... 9
7,3 millones ULTIPLE re OSE S TUDIES ................................................. .................................................. ... 9
8. ESTUDIOS LOCALES DE TOLERANCIA ............................................. ............................................15
9. ESTUDIOS DE GENOTOXICIDAD .............................................. .................................................. ..15
10. ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD .............................................. ...........................................15
11. ESTUDIOS DE TOXICIDAD PARA LA REPRODUCCIÓN ............................................. .............................15
11,1 millones ES ................................................. .................................................. .................................. dieciséis

11,2 W PRESAGIO norte OT DE C HILDBEARING PAGS OTENCIAL ................................................. .................. dieciséis
11,3 W OMEN DE C HILDBEARING PAGS OTENCIAL ................................................. .......................... dieciséis
11,4 P REINANTE W PRESAGIO................................................. .................................................. ......... 17
12. OTROS ESTUDIOS DE TOXICIDAD ............................................. ............................................... 17
13. ENSAYOS CLÍNICOS EN POBLACIONES PEDIÁTRICAS ........................................... ........ 17
14. INMUNOTOXICIDAD ............................................... .................................................. ........... 18
© EMEA 2008 Página 2/22

15. FOTOTOXICIDAD ............................................... .................................................. .............. 18
16. RESPONSABILIDAD POR ABUSO NO CLÍNICO ............................................. .................................... 19
17. PRUEBAS NO CLÍNICAS DE COMBINACIÓN FIJA DE FÁRMACOS ... 20
18. ESFUERZOS CONTINUOS PARA MEJORAR LA ARMONIZACIÓN .................................... 21
19. NOTAS FINALES ............................................... .................................................. ........................... 21
20. REFERENCIAS ............................................... .................................................. ...................... 22
LISTA DE ABREVIACIONES
AUC Área bajo la curva

UE Unión Europea
GLP Buenas prácticas de laboratorio
ICH Conferencia internacional sobre armonización de requisitos técnicos para el registro de productos
farmacéuticos de uso humano
DIU Dispositivo intrauterino
MFD Dosis máxima factible
MTD Dosis máxima tolerada
NOAEL Nivel sin efectos adversos observados
MASCOTA Tomografía de emisión de positrones
PK Farmacocinética
PD Farmacodinamia
SAR Relación estructura-actividad
t½ Media vida
WOCBP Mujeres en edad fértil

1. INTRODUCCIÓN
1.1 Objetivos de la directriz

El propósito de este documento es recomendar estándares internacionales y promover la armonización de los estudios de seguridad no
clínicos recomendados para respaldar los ensayos clínicos en humanos de un alcance y duración determinados y la autorización de
comercialización.
La armonización de la guía para los estudios de seguridad no clínicos ayudará a definir las recomendaciones actuales y
reducirá la probabilidad de que existan diferencias sustanciales entre las regiones.
Esta guía debería facilitar la realización oportuna de ensayos clínicos, reducir el uso de animales de acuerdo con los principios de
las 3R (reducir / perfeccionar / reemplazar) y reducir el uso de otros recursos de desarrollo de fármacos. Esto debería promover el
desarrollo ético y seguro y la disponibilidad de nuevos productos farmacéuticos.
1.2 Antecedentes
Las recomendaciones de esta guía revisada armonizan aún más los estudios de seguridad no clínicos para respaldar las
diversas etapas del desarrollo clínico entre las regiones de Europa, EE. UU. Y Japón. La presente guía representa el consenso
que existe con respecto al alcance y la duración de los estudios de seguridad no clínicos para respaldar la realización de
ensayos clínicos en humanos y la autorización de comercialización de productos farmacéuticos.
1.3 Alcance de la directriz

Las recomendaciones de estudios de seguridad no clínica para la aprobación de comercialización de un producto farmacéutico
generalmente incluyen estudios de farmacología de seguridad, estudios de toxicidad de dosis repetidas, estudios de farmacocinética
toxicocinética y no clínica, estudios de toxicidad para la reproducción, estudios de genotoxicidad y, para medicamentos que tienen un
motivo especial de preocupación o están destinados a un uso prolongado, una evaluación del potencial carcinogénico. Otros estudios
no clínicos, incluidos estudios de fototoxicidad, estudios de inmunotoxicidad, estudios de toxicidad en animales juveniles y estudios de
potencial de abuso, deben realizarse caso por caso, según corresponda. Este tipo de estudios y su relación con la realización de
ensayos clínicos en humanos se presentan en esta guía.
Esta directriz se aplica a las situaciones que normalmente se encuentran durante el desarrollo convencional de productos
farmacéuticos y debe considerarse como una guía general para el desarrollo de fármacos.
Los estudios de seguridad animal y los ensayos clínicos en humanos deben planificarse y diseñarse para representar un
enfoque que sea científica y éticamente apropiado para el producto farmacéutico en desarrollo.
En general, se reconoce que los tipos de estudios de seguridad realizados en la evaluación de productos derivados de la
biotecnología (como se define en la Ref. 1) son variados y deben determinarse de acuerdo con la directriz ICH para productos
derivados de la biotecnología. La presente directriz ICH (M3) puede proporcionar información general para los productos derivados
de la biotecnología solo con respecto al momento de los estudios no clínicos en relación con la etapa de desarrollo clínico.
Los productos farmacéuticos en desarrollo para indicaciones en enfermedades graves o potencialmente mortales (por ejemplo, cáncer
avanzado, infección por VIH resistente y enfermedad por deficiencia de enzimas congénitas) sin una terapia eficaz actual también
pueden justificar un enfoque caso por caso tanto de la evaluación toxicológica como del desarrollo clínico para optimizar y acelerar el
desarrollo de fármacos. En estos

casos y para productos que utilizan modalidades terapéuticas innovadoras (por ejemplo, siRNA), así como adyuvantes de vacunas,
se pueden / podrían abreviar, diferir, omitir o agregar estudios particulares.
1.4 Principios generales

El desarrollo de un producto farmacéutico es un proceso escalonado que implica una evaluación de la información de
seguridad tanto animal como humana. Los objetivos de la evaluación de seguridad no clínica generalmente incluyen una
caracterización de los efectos tóxicos con respecto a los órganos diana, la dependencia de la dosis, la relación con la
exposición y, cuando sea apropiado, la posible reversibilidad. Esta información es útil para estimar una dosis inicial segura
inicial y un rango de dosis para los ensayos en humanos y la identificación de parámetros para el monitoreo clínico de posibles
efectos adversos. Los estudios de seguridad no clínicos, aunque limitados al comienzo del desarrollo clínico, deberían ser
adecuados para caracterizar los efectos tóxicos potenciales que podrían ocurrir bajo las condiciones del ensayo clínico
respaldado.
Los ensayos clínicos en humanos se llevan a cabo para demostrar la eficacia y seguridad de un fármaco, comenzando con una
exposición relativamente baja en un pequeño número de sujetos. Esto es seguido por ensayos clínicos en los que la exposición
generalmente aumenta con la duración y / o el tamaño de la población de pacientes expuestos. Los ensayos clínicos deben
ampliarse sobre la base de la demostración de la seguridad adecuada en los estudios clínicos anteriores, así como la información de
seguridad no clínica adicional que esté disponible a medida que avanza el desarrollo clínico.
Los hallazgos clínicos o no clínicos adversos graves pueden influir en la continuación de los ensayos clínicos y / o
sugerir la idoneidad de estudios no clínicos adicionales. Estos hallazgos no clínicos deben evaluarse a la luz de los
resultados clínicos para determinar la idoneidad de estudios no clínicos adicionales y la naturaleza de esos estudios.
Los ensayos clínicos se llevan a cabo en fases para las que se ha utilizado una terminología diferente en las distintas regiones. Este
documento generalmente utiliza la terminología tal como se define en la guía de la ICH “Consideraciones generales para los
ensayos clínicos” (Ref. 2). Sin embargo, dado que existe una tendencia creciente a fusionar las fases del desarrollo clínico, en
algunos casos este documento también relaciona los estudios no clínicos con la duración y el tamaño de los ensayos clínicos y la
naturaleza de los sujetos incluidos.
2. FARMACOLOGÍA DE SEGURIDAD
La batería principal de estudios de farmacología de seguridad incluye la evaluación de los efectos sobre los sistemas
cardiovascular, nervioso central y respiratorio, y generalmente debe realizarse antes de la exposición humana de acuerdo con
las directrices S7A y S7B de la ICH (Refs. 3 y 4). Si se justifica, se pueden realizar estudios de farmacología de seguridad
complementarios y de seguimiento durante el desarrollo clínico posterior. Se debe considerar la inclusión de cualquier
evaluación in vivo como adiciones a los estudios de toxicidad general, en la medida de lo posible, para reducir el uso de
animales.
3. ESTUDIOS TOXICOCINÉTICOS Y FARMACOCINÉTICOS

Los datos metabólicos in vitro para animales y seres humanos y los datos de exposición (Ref. 5) en animales deben evaluarse
antes de iniciar los ensayos clínicos en humanos. Se debe disponer de más información sobre la absorción, distribución,
metabolismo y excreción en animales antes de exponer a un gran número de sujetos humanos o del tratamiento de larga
duración (generalmente antes de la Fase 3). Estos datos se pueden usar para comparar metabolitos humanos y animales y para
determinar si se justifica realizar pruebas adicionales.
4. ESTUDIOS DE TOXICIDAD AGUDA

Históricamente, la información sobre toxicidad aguda se ha obtenido a partir de estudios de toxicidad de dosis única en dos especies
de mamíferos utilizando la vía de administración tanto clínica como parenteral.

Sin embargo, dicha información puede obtenerse de estudios de escalada de dosis debidamente realizados o de estudios de rango
de dosis de corta duración que definen una dosis máxima tolerada en las especies de prueba de toxicidad general (Refs. 6 y 7).
Otros estudios igualmente apropiados incluyen aquellos
que logran grandes múltiplos de exposición (por ejemplo, 50 veces la C max o AUC a la dosis humana prevista), consiga la
saturación de la exposición o utilice la dosis máxima posible. En todos los casos
una dosis límite de 2000 mg / kg / día en roedores y 1000 mg / kg / día en no roedores se considera apropiada para los estudios de
toxicidad aguda, subcrónica y crónica (Ver Nota 1). Cuando esta información de toxicidad aguda está disponible en cualquier
estudio, no se recomiendan estudios separados de dosis única. Los estudios que proporcionan información sobre toxicidad aguda
pueden limitarse a la vía clínica únicamente y estos datos pueden obtenerse de estudios sin BPL si la administración clínica está
respaldada por estudios de toxicidad a dosis repetidas con BPL adecuados.
En algunas situaciones específicas (por ejemplo, estudios de microdosis; ver Sección 7), los estudios de toxicidad aguda o de dosis única
pueden ser el soporte principal para los estudios de dosis única en humanos. En estas situaciones, debido a que estos estudios no
clínicos se realizan para respaldar la seguridad humana, la selección de dosis alta puede ser diferente a la descrita anteriormente, pero
debe ser adecuada para respaldar la dosis clínica y la vía de administración previstas. Estos estudios deben realizarse de acuerdo con las
BPL y la letalidad no debe ser un criterio de valoración previsto.
La información sobre la toxicidad aguda de los agentes farmacéuticos podría ser útil para predecir las consecuencias de las situaciones de
sobredosis en humanos y debería estar disponible antes de la Fase 3. Una evaluación más temprana de la toxicidad aguda también
podría ser importante para las indicaciones terapéuticas para las que las poblaciones de pacientes tienen un mayor riesgo de sobredosis
(por ejemplo, depresión, dolor y demencia) en ensayos clínicos ambulatorios.
5. ESTUDIOS DE TOXICIDAD DE DOSIS REPETIDAS

La duración recomendada de los estudios de toxicidad a dosis repetidas suele estar relacionada con la duración, la indicación
terapéutica y el alcance del ensayo clínico propuesto. En principio, la duración de los estudios de toxicidad en animales realizados
en dos especies de mamíferos (una no roedor) debe ser igual o superior a la duración de los ensayos clínicos en humanos hasta la
duración máxima recomendada de los estudios de toxicidad a dosis repetidas (Tabla 1). . Consulte la Nota 1 para conocer las dosis
/ exposiciones límite que se consideran apropiadas en los estudios de toxicidad a dosis repetidas.
En determinadas circunstancias, donde se ha demostrado una ganancia terapéutica significativa, los ensayos pueden extenderse más
allá de la duración de los estudios de apoyo de toxicidad por dosis repetidas, caso por caso.
5.1 Ensayos de desarrollo clínico

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas en dos especies (una no roedor) durante una duración mínima de 2 semanas (Tabla 1)
generalmente respaldarían cualquier ensayo de desarrollo clínico de hasta 2 semanas de duración.
Los ensayos clínicos de mayor duración deben estar respaldados por estudios de toxicología a dosis repetidas de al menos una duración
equivalente. Los estudios de seis meses en roedores y de nueve meses en no roedores generalmente respaldarían la dosificación durante
más de 6 meses en los ensayos clínicos (para conocer las excepciones, consulte las notas al pie de la Tabla 1).
Tabla 1: Duración de los estudios de toxicidad por dosis repetidas para respaldar la realización de ensayos clínicos en todas las
regiones
Máximo Duración de duración mínima de toxicidad por dosis repetidas

Ensayo clínico Estudios para apoyar los ensayos clínicos

Roedores No roedores
Hasta 2 semanas 2 semanas un 2 semanas
Entre 2 semanas y 6 Igual que el ensayo clínico Igual que el ensayo clínico
meses
> 6 meses 6 meses 9 meses b, c, d
un En Japón, el WOCBP puede incluirse en ensayos clínicos si se han completado estudios de toxicidad de dosis repetidas de
al menos 2 semanas en al menos una especie (generalmente roedores) con una evaluación histopatológica cuidadosa del
ovario.
segundo. En la UE, los estudios de seis meses de duración en no roedores se consideran aceptables. Sin embargo,
cuando se hayan realizado estudios de mayor duración, no se consideraría apropiado realizar un estudio
adicional de 6 meses.
Los siguientes son ejemplos en los que los estudios de no roedores de hasta 6 meses de duración también pueden ser apropiados
para Japón y EE. UU.:
• Cuando los problemas de inmunogenicidad o tolerancia confunden la realización de estudios a más largo plazo.
• Exposición repetida al fármaco a corto plazo, incluso si la duración del ensayo clínico supera los 6 meses,
como el tratamiento intermitente de la migraña, la disfunción eréctil o el herpes simple.
• Medicamentos destinados a indicaciones de enfermedades potencialmente mortales, como la quimioterapia contra el

cáncer en enfermedad avanzada o en uso adyuvante.
C. Allí Pueden ser casos en los que una población pediátrica es la población primaria, los estudios en animales existentes no
abordan adecuadamente las preocupaciones sobre el desarrollo de los órganos diana de
toxicología o farmacología, y pruebas de toxicidad a largo plazo en animales juveniles en una no y una especie de animales
roedor sería valioso. En este caso, un estudio crónico iniciado en la edad apropiada meses (duración
juveniles que puedan abordar este problema de desarrollo (por ejemplo, 12 estudios separados de animales juveniles y no
en perro) puede ser apropiado. Esto podría reemplazar los ensayos clínicos crónicos estándar de
roedores en no roedores.
re. duración superior a 6 meses, siempre que los datos provengan del estudio crónico en roedores y no
disponible de un estudio de 3 meses con roedores y un estudio de 3 meses sin roedores, y procedimientos de ensayos clínicos con
roedores estén disponibles, de acuerdo con los datos locales. indicaciones amenazantes o donde los
datos completos, antes de que se superen los 3 meses de dosificación en el ensayo clínico.
datos histopatológicos completos estén disponibles dentro de los 3 meses adicionales.
caso por caso, esta extensión puede basarse en datos de la vida y de la necropsia en los casos
5.2 Autorización de comercialización

Debido al tamaño de la población en riesgo y las condiciones relativamente menos controladas en la práctica clínica en
contraste con los ensayos clínicos, las pruebas no clínicas de mayor duración pueden ser valiosas (ver Tabla 2). Para las
duraciones de uso continuo de menos de o igual a 3 meses, consulte la Tabla 2 a continuación. Para un pequeño número de
afecciones en las que el uso indicado es entre 2 semanas y 3 meses, pero para las que existe una amplia experiencia clínica
de uso generalizado y a largo plazo más allá de lo recomendado (por ejemplo, ansiedad, rinitis alérgica estacional, dolor), el La
duración de la prueba podría ser más apropiadamente equivalente a la recomendada para el tratamiento de más de 3 meses.
Tabla 2 Duración de los estudios de toxicidad por dosis repetidas para respaldar la comercialización en todas las regiones
Duración de Roedor indicado No roedor

Tratamiento
Hasta 2 semanas 1 mes 1 mes
> 2 semanas a 1 mes 3 meses 3 meses
> 1 mes a 3 meses 6 meses 6 meses
> 3 meses 6 meses 9 meses b, cd
nb Véanse las notas a pie de página b, cyd en la Tabla 1.
6. ESTIMACIÓN DE LA PRIMERA DOSIS EN HUMANOS

La estimación de la primera dosis en humanos es un elemento importante para salvaguardar la seguridad de los sujetos
que participan en los primeros estudios en humanos. Todos los datos no clínicos relevantes, incluida la respuesta
farmacológica a la dosis, el perfil farmacológico / toxicológico y la farmacocinética, deben tenerse en cuenta al determinar
la dosis inicial recomendada en humanos.
En general, el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) determinado en estudios de seguridad no clínicos realizados en las
especies animales más sensibles y relevantes proporciona la información más importante.
La dosis relevante puede modificarse luego por varios factores, que incluyen
farmacodinámica, aspectos particulares de la molécula y diseño de los ensayos clínicos. Consulte la guía regional disponible para
conocer los enfoques específicos que se pueden utilizar.
Los ensayos clínicos exploratorios (ver Sección 7) en humanos pueden iniciarse con un apoyo no clínico menor o diferente del
que generalmente se justifica para los estudios clínicos tradicionales y, por lo tanto, la estimación de la dosis inicial (y máxima)
clínica puede diferir. Los criterios recomendados para las dosis iniciales para los distintos diseños de ensayos clínicos
exploratorios se describen en la Tabla 3.
7. ESTUDIOS CLÍNICOS EXPLORATORIOS

Se reconoce que, en algunos casos, la comprensión de la fisiología / farmacología humana, el conocimiento de las características de
los candidatos a fármacos y la relevancia de la diana terapéutica para la enfermedad se ven beneficiados por un acceso más temprano
a los datos humanos. Los enfoques exploratorios tempranos simplificados pueden lograr este fin. Los estudios clínicos exploratorios
para el propósito de esta guía son aquellos destinados a realizarse al principio de la Fase 1, implican una exposición humana limitada,
no tienen una intención terapéutica o diagnóstica y no están destinados a examinar la dosis máxima tolerada. Se pueden usar para
investigar una variedad de parámetros como la farmacocinética, la farmacodinámica y otros biomarcadores, que podrían incluir la unión
y el desplazamiento del receptor de PET.
La cantidad de datos de respaldo no clínicos que sea apropiada en estas situaciones dependerá del alcance de la
exposición humana propuesta, tanto con respecto a la dosis clínica máxima utilizada como a la duración de la
dosificación. Cinco enfoques clínicos exploratorios diferentes se describen como ejemplos a continuación (y con más
detalle en la Tabla 3), junto con los programas de pruebas no clínicas que se recomendarían en estos enfoques
particulares. Sin embargo, también se pueden utilizar otros enfoques no descritos en esta guía. Estos deben discutirse y
acordarse con la autoridad reguladora correspondiente. Se espera que el uso de estos enfoques reduzca el uso general
de animales en el desarrollo de fármacos.
En la Tabla 3 se incluyen las dosis iniciales y las dosis finales apropiadas para cada enfoque. En todos los casos, la
caracterización de la farmacodinamia y la farmacología utilizando modelos in vivo y / o in vitro es importante y debe utilizarse
para respaldar la selección de la dosis en humanos.
7.1 Estudios de microdosis

A continuación se describen dos enfoques de microdosis diferentes.

El primer enfoque implicaría no más de una dosis total de 100 μ g que se puede dividir en hasta cinco dosis en
cualquier sujeto. Esto podría ser útil para investigar la unión al receptor diana o la distribución tisular en un
estudio PET. Un segundo uso podría ser evaluar
farmacocinética con o sin el uso de un agente marcado isotópicamente. Estos usos podrían estar respaldados por un estudio
extendido de toxicidad de dosis única en una especie, generalmente roedor, por la vía de administración clínica, junto con
una caracterización apropiada de la farmacología.
El segundo enfoque de microdosis es uno que involucra < 5 administraciones de un máximo de 100 μ g por administración (un
total de 500 μ g por tema). Esto puede ser útil para aplicaciones similares a las del primer enfoque de microdosis descrito
anteriormente, pero con ligandos de PET menos activos. Este enfoque podría estar respaldado por un estudio de toxicidad
de 7 días en una especie, generalmente roedor, por la vía clínica de administración, junto con la evaluación de SAR del
potencial genotóxico del compuesto no marcado y la caracterización apropiada de la farmacología.
En algunas situaciones, podría ser apropiado realizar un estudio clínico de microdosis por vía intravenosa en un producto
destinado a la administración oral y para el que ya existe un paquete de toxicología oral no clínica. En este caso, la
microdosis iv puede calificarse mediante los estudios de toxicidad por dosis repetidas orales existentes en los casos en que
se hayan alcanzado márgenes de exposición adecuados. No se recomienda investigar la tolerancia local intravenosa en esta
situación porque la dosis administrada es muy baja (es decir, 100 µg como máximo).
7.2 Estudios de dosis única hasta el rango terapéutico subterapéutico o previsto

El tercer enfoque implica una dosis única hasta un rango subterapéutico (farmacológico) o terapéutico en los
sujetos (ver Tabla 3). La dosis máxima permitida debe derivarse de los datos no clínicos. Puede limitarse aún más
en función de la información clínica obtenida durante el estudio de dosis única en humanos. Este enfoque podría
permitir la determinación de
parámetros farmacocinéticos (como t 1/2 o biodisponibilidad) con un fármaco no marcado radiactivamente en o cerca de la dosis
farmacodinámicamente activa prevista. Este enfoque podría ser apoyado por
estudios prolongados de toxicidad de dosis única en especies de roedores y no roedores, una evaluación del potencial genotóxico
(prueba de Ames), caracterización apropiada de la farmacología y batería central de estudios de farmacología de seguridad.
7.3 Estudios de dosis múltiples

El cuarto y quinto enfoque implican hasta 14 días de dosificación para la determinación de la farmacocinética y la
farmacodinamia en humanos, y no están destinados a respaldar la determinación de la dosis clínica máxima
tolerada.
El cuarto enfoque implica estudios de toxicidad de dosis repetidas de 2 semanas en roedores y no roedores donde la selección
de la dosis se basa en los múltiplos de exposición del AUC anticipado a la dosis clínica máxima. Si estos estudios caracterizan
adecuadamente la toxicidad de la molécula en ambas especies, la dosis máxima en el estudio clínico exploratorio se basaría en
una evaluación estándar de seguridad / riesgo que tenga en cuenta la naturaleza, la gravedad y la capacidad de seguimiento de
los hallazgos no clínicos. En ausencia de toxicidad en ambas especies, dosis clínica de hasta 1/10 th
la exposición más baja en cualquiera de las especies a la dosis más alta probada en los estudios con animales se
consideraría apropiada. Cuando solo una especie demuestra toxicidad, la dosis clínica máxima debe basarse en el más bajo
de los dos paradigmas anteriores.
El quinto enfoque implica un estudio de toxicidad de 2 semanas en una especie de roedor hasta una dosis máxima tolerada,
y un estudio confirmatorio en no roedores que busca demostrar que el NOAEL en el roedor tampoco es una dosis tóxica en
el no roedor. El estudio confirmatorio en no roedores puede implicar la administración repetida de una dosis que produzca la
exposición NOAEL en

el roedor, generalmente estimado sobre la base de la superficie corporal o la exposición real o modelada. La duración del
estudio con no roedores debe ser de un mínimo de 3 días y al menos equivalente al número de administraciones previstas en
el ensayo clínico.
Alternativamente, se puede realizar un estudio de dosis progresiva en el no roedor en el que, al final, se administran al
menos 3 días de dosificación a los animales a la exposición que se pretende que sea el NOAEL en el roedor. Si el no
roedor resulta ser más sensible que el roedor, la administración clínica debe posponerse hasta que se hayan realizado más
estudios no clínicos en esta especie, generalmente un estudio de toxicidad estándar.
Ambos enfoques también requerirían una evaluación del potencial genotóxico (prueba de Ames y un ensayo de
clastogenicidad) y la batería central de estudios de farmacología de seguridad, que podrían realizarse como estudios
independientes o incluirse en uno de los estudios de toxicidad por dosis repetidas. .

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8. ESTUDIOS LOCALES DE TOLERANCIA
Es preferible evaluar la tolerancia local por la vía terapéutica prevista como parte de los estudios de toxicidad general; no se
recomiendan estudios independientes.
Para apoyar la administración humana limitada por vías no terapéuticas (por ejemplo, una única dosis intravenosa para ayudar en la
determinación de la biodisponibilidad absoluta de un fármaco oral), se considera apropiado un estudio de tolerancia local en una sola
especie. En los casos en que la exposición sistémica anticipada (AUC
y C máx.) de la administración no terapéutica está cubierta por el paquete de toxicología existente, los criterios de valoración del
estudio de tolerancia local pueden limitarse a los signos clínicos y macroscópicos y
examen microscópico del lugar de la inyección.
Para un estudio de microdosis intravenosa que está respaldado por un paquete de toxicología oral (ver Sección 7), no es necesario evaluar
la tolerancia local a menos que se esté empleando un vehículo nuevo.
Para los productos parenterales, la evaluación de la tolerancia local en lugares de inyección no deseados, cuando sea apropiado, debe
realizarse antes de la exposición de un gran número de pacientes (por ejemplo, ensayos clínicos de fase 3). El enfoque de tales
estudios difiere en las distintas regiones. Estos estudios no se recomiendan en los EE. UU. En Japón se recomiendan para
medicamentos intravenosos y para otros parenterales según el caso. En la UE, estos estudios se recomiendan para todos los productos
parenterales.
9. ESTUDIOS DE GENOTOXICIDAD
Los estudios de genotoxicidad recomendados para respaldar los enfoques de los estudios clínicos exploratorios se analizan en la Sección 7.
Un ensayo de mutación genética se considera generalmente suficiente para respaldar todos los ensayos de desarrollo clínico de dosis
única. En apoyo de los ensayos de desarrollo clínico de dosis múltiples, en el documento ICH S2R (Ref. 8) se describen dos baterías de
pruebas, Opción 1 y Opción 2. La opción 2, si se selecciona, debe completarse antes del primer uso en humanos en estudios de dosis
múltiples. Los componentes in vitro de la Opción 1, si se seleccionan, deben completarse antes de los primeros estudios en humanos de
dosis múltiples. El componente in vivo de la Opción 1 debe completarse antes de la Fase 2.
Si se produce un resultado positivo, se debe realizar una evaluación, y luego posiblemente pruebas adicionales (Ref. 8), para determinar si
la administración adicional a humanos sigue siendo apropiada.
10. ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD

Si se recomiendan estudios de carcinogenicidad para la indicación clínica, deben realizarse para una aplicación de comercialización. Solo en
circunstancias en las que exista una causa importante de preocupación por el riesgo carcinogénico, los resultados del estudio deben enviarse
para respaldar los ensayos clínicos. Las condiciones relevantes para las pruebas de carcinogenicidad se tratan en el documento ICH (Ref. 9).
Para los productos farmacéuticos desarrollados para tratar ciertas enfermedades graves, para adultos o pacientes pediátricos, las pruebas de
carcinogenicidad, si se recomiendan, pueden concluirse después de la aprobación.
11. ESTUDIOS DE TOXICIDAD PARA LA REPRODUCCIÓN

Se deben realizar estudios de toxicidad para la reproducción (Refs. 10 y 11) según sea apropiado para la población que va a estar
expuesta.

11.1 Hombres
Los hombres pueden incluirse en los ensayos de Fase 1 y 2 antes de la realización del estudio de fertilidad masculina, ya que se realiza una
evaluación de los órganos reproductores masculinos en los estudios de toxicidad por dosis repetidas (Nota 2).
Se debe completar un estudio de fertilidad masculina antes del inicio de ensayos clínicos a gran escala o de larga duración (por ejemplo,
ensayos de fase 3) (8, 9).
11.2 Mujeres sin potencial fértil

Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, esterilizadas permanentemente, posmenopáusicas) pueden incluirse en
ensayos clínicos sin estudios de toxicidad para la reproducción si se han realizado los estudios de toxicidad por dosis repetidas
pertinentes (que incluyen una evaluación de los órganos reproductores femeninos). La posmenopáusica se define como 12 meses
sin menstruación sin una causa médica alternativa.
11.3 Mujeres en edad fértil

Para las mujeres en edad fértil (WOCBP) existe un alto nivel de preocupación por la exposición involuntaria de un embrión o feto antes
de que se disponga de información sobre los posibles beneficios frente a los posibles riesgos. Las recomendaciones sobre el momento
de los estudios de toxicidad para la reproducción para respaldar la inclusión de WOCBP en los ensayos clínicos son similares en todas
las regiones de la ICH.
Es imperativo minimizar el riesgo para el embrión o el feto cuando se incluye WOCBP en ensayos clínicos. Existen varios
enfoques para lograr este objetivo. Un enfoque consiste en realizar estudios de toxicidad para la reproducción para comprender el
riesgo inherente de un fármaco y tomar las precauciones adecuadas durante posibles exposiciones. Un segundo enfoque es
limitar el riesgo tomando precauciones para prevenir el embarazo durante los ensayos clínicos.
Las precauciones pueden incluir pruebas de embarazo (por ejemplo, basadas en la subunidad β de HCG), el uso de un método
anticonceptivo altamente efectivo y la entrada al estudio solo después de un período menstrual confirmado. Las pruebas de embarazo
durante el ensayo y la educación del sujeto deben ser suficientes para garantizar el cumplimiento de las medidas diseñadas para prevenir el
embarazo durante el período de exposición al fármaco (que podría exceder la duración del estudio). Para respaldar estos enfoques, el
consentimiento informado debe basarse en cualquier información pertinente conocida relacionada con la toxicidad para la reproducción,
como una evaluación general de la toxicidad potencial de los productos farmacéuticos con estructuras relacionadas o efectos
farmacológicos. Si no se dispone de información reproductiva relevante, se debe comunicar el potencial de riesgos.
En todas las regiones de la ICH, el WOCBP puede incluirse en ensayos clínicos sin estudios de toxicidad del desarrollo
no clínicos (por ejemplo, estudios embriofetales) en determinadas circunstancias. Una circunstancia podría ser el control
intensivo del riesgo de embarazo en ensayos clínicos de corta duración (como 2 semanas). Otra circunstancia, en la que
podría ser apropiado un ensayo clínico de mayor duración y una exposición, es cuando hay un predominio de la
enfermedad en las mujeres, los objetivos del ensayo clínico no pueden cumplirse de manera efectiva sin la inclusión de
WOCPB y existe un control suficiente sobre el riesgo de embarazo. Las consideraciones adicionales para la realización
de estudios iniciales en WOCBP sin los estudios de toxicidad del desarrollo no clínicos incluyen el conocimiento del
mecanismo de acción del agente, el tipo de agente farmacéutico (por ejemplo, un anticuerpo), la vida media,

En general, cuando se dispone de datos preliminares de toxicidad para la reproducción apropiados (ver nota 3) de dos especies, y cuando
se utilizan métodos anticonceptivos adecuados (ver nota 4), la inclusión de WOCBP (hasta 150) que recibe tratamiento en investigación
durante un período relativamente corto ( hasta 3 meses) antes de completar la prueba definitiva de toxicidad para la reproducción. Esto se
basa en la tasa muy baja de embarazo en los ensayos clínicos controlados de este tamaño y duración (ver nota 5), y la capacidad de los
estudios preliminares adecuadamente diseñados para detectar la mayoría de los hallazgos de toxicidad del desarrollo que podrían generar
preocupación por la inscripción de WOCBP en ensayos clínicos. . El número de WOCBP y la duración del estudio pueden verse influidos
por las características de la población que alteran las tasas de embarazo (p. Ej., Edad, enfermedad).
En los EE. UU., La evaluación del desarrollo embriofetal puede aplazarse hasta antes de la Fase 3 para WOCBP utilizando
métodos anticonceptivos altamente efectivos. En la UE y Japón, aparte de las situaciones descritas anteriormente, se deben
completar estudios de toxicidad del desarrollo no clínicos definitivos antes de la exposición al WOCBP.
En todas las regiones de ICH, se deben completar estudios no clínicos que aborden específicamente la fertilidad femenina para respaldar la
inclusión de WOCBP en los ensayos de fase 3.
En todas las regiones del PCI, el estudio de desarrollo prenatal y posnatal debe presentarse para su aprobación de comercialización o antes si
existe algún motivo de preocupación.
Todos los estudios de toxicidad para la reproducción femenina (Ref.10) y la batería estándar de pruebas de genotoxicidad (Ref.8) deben
completarse antes de la inclusión, en cualquier ensayo clínico, de WOCBP que no utilice un método anticonceptivo altamente eficaz (ver Nota 4)
o cuyo se desconoce el estado del embarazo.
11.4 Mujeres embarazadas

Antes de la inclusión de mujeres embarazadas en los ensayos clínicos, deben realizarse todos los estudios de toxicidad para la
reproducción (Refs. 10 y 11) y la batería estándar de pruebas de genotoxicidad (Ref. 8). Además, se deben evaluar los datos de
seguridad de la exposición humana previa.
12. OTROS ESTUDIOS DE TOXICIDAD

Los estudios no clínicos adicionales (p. Ej., Para identificar biomarcadores potenciales, para proporcionar comprensión mecanicista) pueden
ser útiles si los hallazgos clínicos o no clínicos previos con el producto o productos relacionados han indicado preocupaciones especiales de
seguridad.
13. ENSAYOS CLÍNICOS EN POBLACIONES PEDIÁTRICAS

Cuando se incluyen pacientes pediátricos en ensayos clínicos, los datos de seguridad de la exposición previa en humanos adultos
normalmente representan la información más relevante y, en general, deberían estar disponibles antes del inicio de los ensayos clínicos
pediátricos. La idoneidad y el alcance de los datos en humanos adultos deben determinarse caso por caso. Es posible que la
experiencia extensa de adultos no sea apropiada antes de exposiciones pediátricas (p. Ej., Para indicaciones pediátricas específicas).
Los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas de duración adecuada en animales adultos, el paquete básico de farmacología de
seguridad y la batería estándar de pruebas de genotoxicidad deben estar disponibles antes del inicio de los ensayos en poblaciones
pediátricas. Los estudios de toxicidad para la reproducción relevantes para la edad y el sexo de las poblaciones de pacientes pediátricos en
estudio también pueden ser importantes para proporcionar información sobre riesgos tóxicos directos o de desarrollo (por ejemplo, fertilidad y
peri-post natal

estudios de desarrollo). Los estudios de desarrollo embriofetal no son fundamentales para respaldar los estudios clínicos para hombres o
mujeres prepúberes.
La idoneidad de los estudios de toxicidad en animales jóvenes debe considerarse solo cuando se considere que los datos previos sobre animales
y los datos de seguridad humana son insuficientes para respaldar los estudios pediátricos. Una especie de roedor generalmente se considera
adecuada, aunque los estudios en especies no roedores pueden ser apropiados cuando se justifique. Si un estudio en animales jóvenes se
considera importante para la realización de un ensayo específico, debe estar disponible antes del inicio de ese ensayo clínico pediátrico.
En general, los estudios de toxicidad en animales jóvenes no se consideran importantes para estudios farmacocinéticos a corto plazo (por
ejemplo, 1 a 3 dosis) en poblaciones pediátricas.
Dependiendo de la indicación del fármaco, la edad de la población pediátrica y los datos de seguridad de la exposición de animales adultos y
humanos, se debe considerar la idoneidad de los resultados del estudio en animales jóvenes antes del inicio de los ensayos de eficacia y
seguridad de dosis múltiples de corta duración.
La edad de los participantes del estudio en relación con la duración del estudio clínico es una de las consideraciones más importantes
con respecto al momento del estudio de toxicidad en animales juveniles.
En todos los casos en los que se recomiende una evaluación de la toxicidad en animales jóvenes, los estudios deben completarse antes del
inicio de ensayos clínicos a largo plazo en poblaciones pediátricas.
Puede haber casos en los que una población pediátrica sea la población primaria; Los estudios en animales existentes no abordan
adecuadamente las preocupaciones sobre el desarrollo de los órganos diana, y sería valioso realizar pruebas de toxicidad juvenil a largo
plazo en un no roedor. En este caso, un estudio iniciado en la edad y especie apropiadas de animales juveniles que cubra el período de
desarrollo de interés puede ser apropiado. Puede ser apropiado un estudio crónico en no roedores (por ejemplo, 12 meses de duración en
perros para cubrir el período de desarrollo completo en esta especie) que combine los objetivos del estudio estándar de toxicidad crónica
en animales juveniles y por separado.
La idoneidad de las pruebas de carcinogenicidad debe abordarse antes de la exposición a largo plazo en los ensayos clínicos pediátricos. Sin
embargo, a menos que exista una causa importante de preocupación (por ejemplo, evidencia de genotoxicidad en múltiples pruebas, o
preocupación por el riesgo procarcinogénico basado en consideraciones mecánicas o hallazgos de estudios de toxicidad general), no se
recomiendan los estudios de carcinogenicidad para respaldar la realización de estudios clínicos pediátricos. ensayos.
14. INMUNOTOXICIDAD
Como se indica en la guía ICH S8 (Ref.12), todos los nuevos productos farmacéuticos humanos deben evaluarse para determinar el
potencial de producir inmunotoxicidad mediante estudios de toxicidad estándar y estudios de inmunotoxicidad adicionales realizados
según corresponda en función de una revisión del peso de la evidencia, incluidas las señales inmunológicas. de estudios de toxicidad
estándar. Si existe una indicación para estudios de inmunotoxicidad adicionales, estos deben completarse antes de la exposición de una
gran población de pacientes (por ejemplo, Fase 3).
15. FOTOTOXICIDAD
La idoneidad o el momento oportuno de las pruebas de fotoeguridad en relación con la exposición humana deberían verse
influidas por: 1) las propiedades fotoquímicas (fotoabsorción y fotoestabilidad) del

molécula, 2) información sobre el potencial fototóxico de compuestos químicamente relacionados, 3) distribución tisular y 4)
hallazgos clínicos o no clínicos indicativos de fototoxicidad.
Se debe realizar una evaluación inicial del potencial fototóxico basada en las propiedades físico-químicas de un fármaco para
la fotorreactividad, las propiedades de absorción espectral y la clase farmacológica / SAR. Si la evaluación indica un riesgo
potencial de fototoxicidad, podría ser apropiado tomar medidas de protección durante los estudios clínicos posteriores.
A partir de entonces, se debe realizar una evaluación de la distribución no clínica del fármaco en la piel y los ojos para
informar más sobre el riesgo humano. Si corresponde, se debe realizar una evaluación experimental del potencial fototóxico
antes de la exposición de un gran número de sujetos (Fase
3).
Alternativamente, se puede realizar una evaluación directa del potencial fototóxico en estudios clínicos o no clínicos para obviar la necesidad de
una evaluación temprana de los estudios de distribución ocular / cutánea y las medidas clínicas de protección.
Las pruebas de fotocarcinogenicidad en roedores generalmente no se consideran útiles para respaldar el desarrollo farmacéutico y
generalmente no se recomiendan. Si el riesgo fotocarcinogénico puede manejarse adecuadamente en los pacientes, no se
recomiendan pruebas específicas y se puede incluir una declaración de advertencia en el consentimiento informado o en el
etiquetado. Si se considera la prueba
En la evaluación del potencial fotocarcinogénico, se deben considerar métodos distintos de los bioensayos en roedores y
completarlos antes de la comercialización.
16. RESPONSABILIDAD POR ABUSO NO CLÍNICO

Se debe considerar la evaluación de la responsabilidad por abuso de drogas que se distribuyen en el cerebro y producen actividad del
sistema nervioso central, independientemente de la indicación terapéutica. Los estudios no clínicos deben respaldar el diseño de
evaluaciones clínicas del potencial de abuso, la clasificación / programación por parte de las agencias reguladoras y el etiquetado de los
medicamentos.
Los datos no clínicos recopilados al principio del proceso de desarrollo de medicamentos pueden ser útiles para identificar los primeros
indicadores del potencial de abuso. Estos indicadores tempranos normalmente estarían disponibles antes de la primera dosis humana e
incluirían el perfil PK / PD para identificar la duración de la acción, la similitud de la estructura química con las drogas de abuso conocidas, el
perfil de unión al receptor y los signos clínicos / farmacológicos del comportamiento de estudios no clínicos in vivo. . Cuando no es evidente un
potencial de abuso a partir de estos primeros estudios, es posible que no se justifiquen las pruebas exhaustivas en modelos no clínicos de
responsabilidad por abuso. Si la sustancia activa muestra señales asociadas con patrones de riesgo de abuso conocidos o cuando la
sustancia activa tiene un mecanismo de acción novedoso en el sistema nervioso central, se recomiendan más estudios no clínicos para
respaldar ensayos clínicos grandes (por ejemplo, fase 3).
Cuando el perfil de metabolitos, el objetivo de la actividad del fármaco y la toxicidad del fármaco en roedores son consistentes con los de
los humanos, las evaluaciones de la responsabilidad por abuso no clínico deben realizarse en roedores. Los primates deben reservarse
solo para aquellos casos limitados en los que hay evidencia clara de que el primate podría predecir la responsabilidad del abuso humano y
el modelo de roedor es inadecuado. A menudo se completan tres estudios para evaluar el potencial de responsabilidad por abuso:
discriminación por drogas,
autoadministración de la compuesto, y un evaluación de
dependencia / abstinencia. Cuando se realicen, los estudios de discriminación y autoadministración de drogas deben ser
independientes. Las evaluaciones de dependencia / abstinencia se pueden incorporar dentro del

diseño del brazo de reversibilidad de un estudio de toxicidad por dosis repetidas. Una dosis que produce una concentración plasmática máxima
varias veces superior a la exposición clínica prevista más alta se considera apropiada para estos estudios de abuso no clínico. Existen
documentos de orientación regionales sobre la realización de evaluaciones de responsabilidad por abuso no clínico que pueden ser útiles para
diseñar paquetes específicos de responsabilidad por abuso.
17. PRUEBAS NO CLÍNICAS DE FÁRMACOS DE COMBINACIÓN FIJA

Esta sección de la guía solo cubre medicamentos combinados que están destinados a ser empaquetados conjuntamente o en una forma de
dosificación única. No cubre la administración complementaria o concomitante, para la cual generalmente no se recomiendan los estudios de
combinación no clínicos. Las combinaciones cubiertas pueden incluir: (1) dos o más entidades en etapa tardía (definidas como compuestos
con una etapa tardía significativa (es decir, Fase 3 o mayor experiencia clínica); (2) una o más entidades en etapa tardía y una o más
entidades en etapa temprana entidades (definidas como compuestos con experiencia clínica limitada, es decir, Fase 2 o menos), o (3) más de
una entidad en etapa temprana Dependiendo de la situación, se pueden recomendar estudios de combinación en animales para respaldar los
estudios clínicos.
Los estudios no clínicos recomendados para caracterizar la combinación dependerán de los perfiles toxicológicos y
farmacocinéticos de las entidades individuales, la indicación o indicaciones del tratamiento y la población de pacientes
prevista. En general, para aquellos estudios que son apropiados, su tiempo seguiría el tiempo para los estudios análogos
en la Tabla 1.
Para la mayoría de las combinaciones que involucran dos entidades en etapa tardía, para las cuales existe una experiencia clínica
adecuada con la coadministración, no se recomendarían estudios no clínicos para la combinación de dosis fija a menos que existan
motivos de preocupación relacionados con interacciones farmacocinéticas, interacciones toxicológicas o márgenes estrechos de la
seguridad. Cuando hay dos productos en etapa tardía para los que no hay una experiencia clínica adecuada con la coadministración, pero
no hay motivos de preocupación según los datos disponibles, los estudios de combinación no clínicos generalmente no se recomiendan
para respaldar estudios clínicos a pequeña escala y de corta duración. Sin embargo, se recomiendan estudios de combinación no clínicos
antes de los ensayos de combinación a gran escala o a largo plazo en este caso.
Para combinaciones de una entidad (es) en etapa tardía con una entidad (es) en etapa temprana, o dos o más entidades en etapa
temprana, se recomiendan estudios de combinación de dosis repetidas en animales siguiendo el mismo tiempo en el desarrollo del
fármaco que se recomendaría para respaldar la clínica. estudios para productos de nuevos ingredientes activos (ver Tabla 1). Si ya
se han realizado estudios no clínicos para cada componente individual, se recomienda un estudio combinado de duración
equivalente a la del ensayo clínico, hasta un máximo de 90 días. Para la comercialización, donde los componentes individuales se
han evaluado completamente en estudios no clínicos, generalmente es apropiado un estudio combinado de una duración máxima
de 90 días. Dependiendo de la duración del uso clínico previsto, los estudios de toxicidad combinados de menos de 90 días
pueden respaldar la autorización de comercialización.
Los estudios no clínicos combinados generalmente deben limitarse a una sola especie.
También puede ser apropiado un enfoque alternativo de un programa completo de toxicología no clínica con la combinación solamente.

Los estudios combinados de genotoxicidad, farmacología de seguridad o carcinogenicidad generalmente no se recomiendan
para respaldar los ensayos clínicos o la comercialización, si los agentes individuales se han probado según los estándares
actuales. En aquellos casos en los que la población de pacientes incluye WOCBP y los estudios con los agentes
individuales han mostrado hallazgos indicativos de riesgo embriofetal, no se recomiendan los estudios de combinación ya
que ya se ha identificado un riesgo potencial para el desarrollo humano. Si los estudios embriofetales no clínicos han
indicado que ninguno de los agentes presenta un riesgo potencial para el desarrollo humano, no se recomiendan los
estudios de combinación, a menos que exista preocupación, basada en las propiedades de los componentes individuales,
de que su combinación podría dar lugar a un peligro para los humanos. Estudios embriofetales de la combinación de
fármacos, si se recomienda,
18. ESFUERZOS CONTINUOS PARA MEJORAR LA ARMONIZACIÓN

Se reconoce que ya se han logrado avances significativos en la armonización del calendario de estudios de seguridad no clínicos
para la realización de ensayos clínicos en humanos para productos farmacéuticos y se detallan en esta guía. Sin embargo,
persisten diferencias en algunas áreas. Los reguladores y la industria continuarán considerando estas diferencias y trabajarán para
mejorar aún más el proceso de desarrollo de medicamentos.
19. NOTAS FINALES

Nota 1: Las dosis límite para los estudios de toxicidad general de 2000 mg / kg / día para roedores y 1000 mg / kg / día para no
roedores se consideran apropiadas si existen márgenes significativos para la exposición clínica y la dosis clínica no excede 1 g
por día. Alternativamente, las dosis que proporcionan un margen de exposición 50 veces mayor a la exposición clínica
generalmente se consideran aceptables como dosis máxima para estudios de toxicidad general en cualquier especie.
Estas dosis límite se están agregando para evitar el uso de dosis en animales que no agregarían valor a la comprensión de la
seguridad clínica. Además, las dosis límite se están agregando para brindar coherencia con las recomendaciones para los diseños de
estudios agudos, de reproducción y de carcinogenicidad que ya tienen dosis límite y exposiciones definidas (Refs. 10 y 13).
Nota 2: En Japón, a diferencia de la UE y EE. UU., El estudio de fertilidad masculina generalmente se ha realizado antes de la inclusión de
hombres en los ensayos clínicos. Se ha encontrado que una evaluación de la fertilidad masculina mediante un examen histopatológico
cuidadoso en una dosis repetida de toxicidad en roedores de al menos 2 semanas de duración es más sensible para detectar efectos
tóxicos en los órganos reproductores masculinos que los estudios de fertilidad (Refs. 11, 14). Si se realiza esta evaluación, ya no se
recomienda realizar el estudio de fertilidad masculina antes del primer ensayo clínico en Japón.
Nota 3: Un estudio embriofetal preliminar útil para este propósito es uno con niveles de dosis adecuados; que incluye
exámenes externos, viscerales y esqueléticos; que utiliza un mínimo de seis presas por grupo; y que tiene presas tratadas
durante el período de organogénesis. Este estudio no clínico debe realizarse en condiciones de BPL y se deben discutir las
desviaciones, si las hubiera.
Nota 4: Un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que da como resultado una baja tasa de fracaso (es
decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales
combinados, algunos DIU, abstinencia sexual o vasectomía. compañero. Para los sujetos que utilizan un método anticonceptivo
hormonal, se debe abordar la información sobre el producto en evaluación y su posible efecto sobre el anticonceptivo.

Nota 5: La tasa de embarazo de las mujeres que inicialmente intentan quedar embarazadas es de ~ 17% por ciclo menstrual. Se
observó que las tasas de embarazo estimadas a partir de los estudios de fase 3 realizados en WOCBP eran <0,1% por ciclo menstrual.
Durante estos estudios, se alentó a los sujetos a evitar el embarazo y se instituyeron medidas para prevenir el embarazo. La
información de la encuesta de los estudios de Fase 2 anteriores sugiere que las tasas de embarazo fueron más bajas que las de los
estudios de Fase 3, pero no se pudo calcular el grado de reducción adicional debido al número limitado de mujeres inscritas.
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11. toxicidad para la reproducción para medicamentos (Ahora en: S5 (R2): Detección de toxicidad para la
fertilidad masculina; Noviembre de 1995.
reproducción de productos medicinales e ICH S8 Guideline: Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals;
Toxicidad para la fertilidad masculina, según la nueva codificación ICH de noviembre de 2005).
12. September ICH S1C (R) Guide: Addendum to Dose Selection for Carcinogenicity Studies of (Ahora en: S1C (R2):
2005.
13. Dosis de selección para estudios de carcinogenicidad de productos farmacéuticos, como Sakai T, Takahashi M,
Productos farmacéuticos: adición de una dosis límite y notas relacionadas; Julio de 1997, según la nueva
Mitsumori K, Yasuhara K, Kawashima K, Mayahara H et al., Estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas.
codificación ICH de noviembre de 2005).
14. Resumen de los estudios. J Toxicol Sci 2000;
Trabajo colaborativo para evaluar la toxicidad en los órganos reproductores masculinos a las 2 semanas 25: 1-21.

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Agencia Europea de Medicamentos

Tema M 3 de la ICH (R2)

NOTA DE ORIENTACIÓN SOBRE ESTUDIOS DE SEGURIDAD NO CLÍNICOS PARA LA CONDUCTA

TRANSMISIÓN AL CHMP Julio de 2008

TRANSMISIÓN A LOS INTERESADOS PLAZO DE Julio de 2008

PRESENTACIÓN DE COMENTARIOS Octubre de 2008

Envíe sus comentarios a la siguiente dirección de correo electrónico: ich@emea.europa.eu

7 Westferry Circus, Canary Wharf, Londres, E14 4HB, Reino Unido

1. INTRODUCCIÓN ............................................... .................................................. .................. 4

1,1 O OBJETIVOS DEL GRAMO UIDELINE ................................................. ........................................... 4

2. FARMACOLOGÍA DE SEGURIDAD .............................................. .................................................. .5

3. ESTUDIOS TOXICOCINÉTICOS Y FARMACOCINÉTICOS ............................................ ..5

4. ESTUDIOS DE TOXICIDAD AGUDA ............................................. .................................................. ..5

5. ESTUDIOS DE TOXICIDAD DE DOSIS REPETIDAS ............................................ ................................. 6

5.1 C LINICA re DESARROLLO T RIALES ................................................. ........................................ 6

6. ESTIMACIÓN DE LA PRIMERA DOSIS EN HUMANOS ......................................... .................... 8

7. ESTUDIOS CLÍNICOS EXPLORATORIOS ............................................. ................................... 8

7,1 millones ICRODOSIS S TUDIES ................................................. .................................................. .......... 8

8. ESTUDIOS LOCALES DE TOLERANCIA ............................................. ............................................15

9. ESTUDIOS DE GENOTOXICIDAD .............................................. .................................................. ..15

10. ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD .............................................. ...........................................15

11. ESTUDIOS DE TOXICIDAD PARA LA REPRODUCCIÓN ............................................. .............................15

11,1 millones ES ................................................. .................................................. .................................. dieciséis

12. OTROS ESTUDIOS DE TOXICIDAD ............................................. ............................................... 17

13. ENSAYOS CLÍNICOS EN POBLACIONES PEDIÁTRICAS ........................................... ........ 17

14. INMUNOTOXICIDAD ............................................... .................................................. ........... 18

© EMEA 2008 Página 2/22

16. RESPONSABILIDAD POR ABUSO NO CLÍNICO ............................................. .................................... 19

17. PRUEBAS NO CLÍNICAS DE COMBINACIÓN FIJA DE FÁRMACOS ... 20

18. ESFUERZOS CONTINUOS PARA MEJORAR LA ARMONIZACIÓN .................................... 21

19. NOTAS FINALES ............................................... .................................................. ........................... 21

20. REFERENCIAS ............................................... .................................................. ...................... 22

AUC Área bajo la curva

© EMEA 2008 Página 3/22

1.1 Objetivos de la directriz

1.3 Alcance de la directriz

© EMEA 2008 Página 4/22

1.4 Principios generales

3. ESTUDIOS TOXICOCINÉTICOS Y FARMACOCINÉTICOS

4. ESTUDIOS DE TOXICIDAD AGUDA

© EMEA 2008 Página 5/22

5. ESTUDIOS DE TOXICIDAD DE DOSIS REPETIDAS

5.1 Ensayos de desarrollo clínico

Máximo Duración de duración mínima de toxicidad por dosis repetidas

© EMEA 2008 Página 6/22

• Medicamentos destinados a indicaciones de enfermedades potencialmente mortales, como la quimioterapia contra el

5.2 Autorización de comercialización

Duración de Roedor indicado No roedor

© EMEA 2008 Página 7/22

6. ESTIMACIÓN DE LA PRIMERA DOSIS EN HUMANOS

7. ESTUDIOS CLÍNICOS EXPLORATORIOS

7.1 Estudios de microdosis

© EMEA 2008 Página 8/22

7.2 Estudios de dosis única hasta el rango terapéutico subterapéutico o previsto

7.3 Estudios de dosis múltiples

© EMEA 2008 Página 9/22

© EMEA 2008 Página 10/22

hacer s th da c ruta no semental

10. ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD

11. ESTUDIOS DE TOXICIDAD PARA LA REPRODUCCIÓN

© EMEA 2008 Página 15/22

11.2 Mujeres sin potencial fértil

11.3 Mujeres en edad fértil