Instituto Nacional de Cancerología 2019

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Instituto Nacional de Cancerología
Bogotá - Colombia

Clínica de Leucemias Agudas

Protocolo GRAALL 2003

Protocolo GRAALL 2005 / R

Adaptación institucional

Presentado por Leonardo J. Enciso O

Clínica de leucemias agudas

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Índice general

1. Introducción 1

2. Aspectos generales 3

3. Leucemia linfoblástica aguda/Linfoma Linfoblastico 5

3.1. Definición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.2. Clasificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3.3. Datos clı́nicos principales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.4. Procedimientos diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.5. Estudios previos a inicio de quimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.6. Personal y lugar de hospitalización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.6.1. Conceptos generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.6.2. Personal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.6.3. Otros procedimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

4. Tratamiento de primera lı́nea en pacientes adultos con LLA 11

4.1. Tratamiento de pacientes adultos de 18 a 50 años, filadelfia negativos sin expresión de CD20
mayor al 20 % . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
4.2. Tratamiento de pacientes con LLA con expresión de CD20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

5. Protocolos de tratamiento de LLA 15

5.0.1. Diseño y principales hallazgos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
5.0.2. Medicamentos y esquema de administración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
5.0.3. Consideraciones especı́ficas de cada fase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
5.0.4. Tratamiento de los pacientes con compromiso del sistema nervioso central en el
protocolo GRAALL 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
5.0.5. Recomendaciones para el uso de asparaginasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
5.0.6. Protocolo de rescate de altas dosis de metotrexate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
5.1. Protocolo GRAALL 2005 - R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.1.1. Recomendaciones sobre el uso de rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

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Índice de tablas

5.1. GRAALL-2003: Resultados principales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.2. Protocolo GRAALL 2003 (Modificado de Huguet et al (2009) . . . . . . . . . . . . . . . . 18
5.3. GRAALL 2003: Rescate con ácido folı́nico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
5.4. Protocolo GRAALL 2005 (Modificado de Maury et al (2016) . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

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Capı́tulo 1
Introducción

El tratamiento de los pacientes con neoplasias hematológicas es complejo y cambiante. El descubri-

miento y desarrollo para el uso clı́nico de fármacos dirigidos a blancos moleculares especı́ficos, alterados
en las células malignas ha cambiado nuestra aproximación al tratamiento y - en algunas enfermedades - ha
reemplazado por completo a las terapias citotóxicas.
Sin embargo, es posible que lo más importante que todos los avances en el conocimiento de la
biologı́a de las neoplasias y el desarrollo de fármacos más selectivos ha permitido, es el nacimiento de nuevas
esperanzas de curación y control efectivo de la enfermedad. Este Manual de Protocolos espera mejorar la
atención de nuestros enfermos, mediante una práctica basada en la mejor evidencia disponible pero adaptada
a las particularidades de nuestro sistema de salud y nuestros recursos. Esperamos que su difusión permita que
otros grupos comparen, modifiquen o adopten las recomendaciones aquı́ presentadas y que sea un punto de
partida para una mayor estandarización del tratamiento y una menor variabilidad en la práctica clı́nica a nivel
nacional.

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Capı́tulo 2
Aspectos generales

Las leucemias son un grupo de neoplasias hematológicas heterogéneas con caracterı́sticas clı́nicas,
histológicas, citogenéticas, moleculares y pronosticas diversas. El sistema de clasificación de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) propuesto en el 2008 y su actualización del 2016 [3] , describe las neoplasias
hematológicas como entidades especı́ficas, partiendo del principio de que es posible clasificarlas en aquellas
originadas en células de linaje mieloide o linfoide y, en cada uno de estos grupos, en las que se originan en
células maduras o células precursoras; de esta forma, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia
mieloide aguda (LMA), corresponden a enfermedades originadas en células precursoras y la leucemia mieloide
crónica al grupo de neoplasias mieloproliferativas crónicas. La leucemia linfocı́tica crónica se agrupa dentro
de las neoplasias de células B maduras y es considerada como una misma entidad con el linfoma linfocı́tico
de célula pequeña.
La clasificación de las neoplasias mieloides y las leucemias agudas ha venido siendo modificada por la
OMS, reconociéndose enfermedades que se pueden considerar independientes en razón de sus caracterı́sticas
genéticas, moleculares y clı́nicas. Aunque las razones presentadas para las modificaciones son varias, se
menciona que diversos estudios clı́nico patológicos han validado el postulado de la OMS de la necesidad de
una aproximación integrada al diagnóstico que incluya la perspectiva hematológica, morfológica, citogenética
y molecular [4].
Para el caso de la Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), los cambios principales de la nueva clasifica-
ción están representados por la inclusión de dos nuevas entidades provisionales: LLA B con amplificación
intracromosómica del cromosoma 21 y la LLA B Philadelphia-like. Este último es un grupo considerado de
alto riesgo, caracterizado por rearreglos, mutaciones de secuencia y alteraciones en el número de copias que
comprometen cinasas o genes receptores de citocinas. La frecuencia de este subgrupo, identificada mediante
la realización de perfiles de expresión génica, es mayor al 20 % y la supervivencia libre de evento a 5 años es
inferior con respecto al grupo no Philadelphia-like (22.5 % vs 49.3 % respectivamente). [5]. Esta incidencia y
el efecto pronóstico adverso, ha sido confirmado por otros estudios[6].
El pronóstico de los pacientes con LLA y LMA ha mejorado de manera reciente. Esta mejorı́a está en
parte relacionada con mejores estrategias de soporte y tratamiento de las complicaciones y con la introducción
de medicamentos como los inhibidores de tirosina cinasa en los casos de LLA Philadelphia positivo. El

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4 CAPÍTULO 2. ASPECTOS GENERALES

reconocimiento de categorı́as de LLA y LMA con anormalidades especı́ficas en tirosina cinasas; suceptibles
de inhibición farmacológica con medicamentos como el ruxolitinib y la introducción del tratamiento con
anticuerpos monoclonales dirigidos contra blancos expresados en la membrana celular, como el blinatumomab,
inotuzumab y gemtuzumab ozogamicin, parecen estar en camino de convertirse en el nuevo paradigma de
tratamiento.
En este capitulo se presentan las pruebas diagnósticas requeridas, las caracterı́sticas del sitio de
tratamiento y los esquemas de tratamiento propuestos, con las modificaciones para su aplicación en nuestro
contexto.

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Capı́tulo 3
Leucemia linfoblástica aguda/Linfoma
Linfoblastico

3.1. Definición

La leucemia / linfoma linfoblástico (LLA), se define como un desorden clonal de los precursores
hematopoyéticos, con evidencia de diferenciación B o T temprana. Está constituı́da por una población de
blastos rápidamente proliferantes y en los cuales se demuestra, mediante el análisis del inmunofenotipo
por citometria de flujo, la expresión de marcadores linfoides B o T según sea el caso. Aunque los casos en
los que predomina el compromiso extramedular y la infiltración de la médula ósea es inferior al 25 % son
clasificados como Linfoma Linfoblástico (LL) y no como LLA, esta distinción no tiene bases biológicas, al
estar demostrado que se trata de la misma entidad y no tiene tampoco claras implicaciones terapéuticas por lo
que, actualmente, se incluyen dentro de un mismo grupo. [7]

3.2. Clasificación

La clasificación de las leucemias agudas ha sido recientemente actualizada [4] y las categorı́as
reconocidas por la OMS son las siguientes:
1. Leucemia / Linfoma linfoblástico B
Leucemia / linfoma linfobástico B NOS
Leucemia / linfoma linfoblástico B con anormalidades citogenéticas recurrentes
• LLA / LL B con t(9;22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
• LLA / LL B con t(v;11q23.3); KMT2A rearreglado

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6 CAPÍTULO 3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA/LINFOMA LINFOBLASTICO

• LLA / LL B con t(12;21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1

• LLA / LL B con hiperdiploidia
• LLA / LL B con hipodiploidia
• LLA / LL B con t(5;14) (q31.1; q32.3); IL3-IGH
• LLA / LL B con t(1;19)(q23;p13.3):TCFR3-PBX1
Entidad provisional: LLA / LL B BCR-ABL like
Entidad provisional: LLA / LL B con iAMP21
2. Leucemia / linfoma linfobástico T
Leucemia linfoblástica de células precursoras tempranas
Leucemia / linfoma linfobástico de celulas Natural Killer (NK)
Como se mencionó anteriormente, la detección de los pacientes con LLA B Philadelphia-like requiere
la utilización de métodos especı́ficos como los perfiles de expresión génica que no están fácilmente disponibles
para el uso clı́nico.

3.3. Datos clı́nicos principales

La presentación clı́nica de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) generalmente es de pocas semanas y

suelen aparecer sı́ntomas generales, como astenia, adinamia, diaforesis nocturna, hiporexia y compromiso
del estado general. Estos pueden ser secundarios al compromiso infiltrativo de la medula ósea o estar
asociados a la presencia de compromiso de órganos especı́ficos. Debido al compromiso infiltrativo de la
medula ósea, se produce anemia que conlleva al desarrollo de astenia, adinamia, disnea, y al hallazgo en el
examen fı́sico de palidez y taquicardia. La trombocitopenia puede condicionar sangrados en las mucosas,
petequias o hematomas. La leucocitosis o leucopenia y en particular la neutropenia, pueden relacionarse con
el desarrollo de fiebre la cual puede estar presente al diagnóstico hasta en el 11 por ciento de los casos y
requiere tratamiento de manera inmediata. Se pueden presentar adenomegalias, esplenomegalia, dolor óseo y
alteraciones neurológicas cuando hay compromiso a este nivel.

3.4. Procedimientos diagnósticos

Para el diagnóstico de LLA se requiere:

1. Presencia de más de 20 % de linfoblastos en médula ósea o sangre periférica

2. Verificación de que corresponden a células precursoras B o T mediante inmunofenotipo por citometrı́a

de flujo

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3.4. PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS 7

3. Ausencia de diferenciación mieloide significativa o criterios para leucemia de fenotipo mixto

El material para realizar el diagnóstico es la médula ósea y en algunos casos la sangre periférica. El
material mı́nimo que se debe remitir al laboratorio de patologı́a es el siguiente:
1. Aspirado de médula ósea y mielograma (mı́nimo 6 láminas de extendidos remitidas al laboratorio

2. Muestra para citometria de flujo: 4 ml de médula ósea en tubo con EDTA

3. Muestras para citogenética y pruebas moleculares: 4 ml de médula ósea en un tubo con EDTA y 4 ml
en un tubo con heparina (Tapa verde)

4. Biopsia de médula ósea: un cilindro óseo preservado en solución Bouin

5. Biopsia de médula ósea en salina: únicamente en casos en que no es posible obtener muestra de médula
ósea para citometrı́a de flujo

6. Muestra para biobanco: 4 ml de médula ósea en un tubo con EDTA y 4 ml de sangre periferica en un

tubo con EDTA

En los casos en que no es posible tomar estudios de médula ósea porque existe alguna contraindicación
para el procedimiento, las pruebas pueden ser realizadas en sangre periférica si el conteo de blastos es
suficiente para la realización de una citometria confiable.

Citometrı́a de flujo : el análisis por citometria de flujo es fundamental para el diagnóstico y clasificación
de la LLA. En consideración de la existencia de nuevos anticuerpos y fluorocromos y ante la necesidad de
estandarización de los paneles y equipos, el consorcio EuroFlow ha publicado recomendaciones precisas al
respecto. Se recomienda que el análisis por citometrı́a de flujo de todos los pacientes con sospecha de LLA
siga estas recomendaciones.

Citogenética y pruebas moleculares : Los estudios que se deben realizar son:

1. Cariotipo para estados leucémicos en células no estimuladas con un bandeo que permita adecuada
resolución.

2. Se recomienda analizar como mı́nimo 20 metafases y que el reporte siga las normas del sistema
internacional de nomenclatura

3. Detección de las fusiones E2A-PBX1; BCR-ABL p190 y p210 y MLL-AF4.

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8 CAPÍTULO 3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA/LINFOMA LINFOBLASTICO

4. La detección por FISH de la fusión BCR-ABL es una alternativa a la realización de PCR

El reporte de los estudios de médula ósea debe ser integrado, incluyendo todas las técnicas realizadas
y clasificando la enfermedad de acuerdo a las categorı́as de la OMS. Todos los pacientes deben tener confir-
mación del inmunofenotipo por citometrı́a de flujo antes del inicio del tratamiento. No se considera adecuado
realizar diagnóstico exclusivamente morfológico o con técnicas de citoquı́mica y debe verificarse siempre por
citometrı́a de flujo.

3.5. Estudios previos a inicio de quimioterapia

Aunque cada caso debe valorarse de forma individual, siempre es necesario realizar una adecuada
valoración de la función orgánica en todos los pacientes que se consideren candidatos a tratamiento con
quimioterapia. Aunque la lista de los procedimientos no es exhaustiva, los estudios a continuación siembre
deben estar disponibles antes de iniciar el tratamiento y se debe realizar doble verificación (médicos y
enfermeras) de la disponibilidad y el resultado de los mismos.

Consentimiento informado diligenciado y firmado para quimioterapia

Consentimiento informado para transfusiones sanguı́neas diligenciado y firmado

Ventriculografı́a isotópica o ecocardiograma: fracción de eyección mayor del 50 %

Filtración glomerular isotópica o depuración de creatinina: mayor a 50 ml/min

Prueba de embarazo en sangre en todas las mujeres en edad reproductiva

Elisa para VIH 1 y 2

Antı́geno de superficie de hepatitis B

Anticuerpos IgM contra el core hepatitis B

Anticuerpos contra hepatitis C

Hemograma con diferencial completo

PT, PTT y fibrinógeno

Marcadores de lisis tumoral: DHL; Calcio; Fósforo, Acido úrico; creatinina

Función hepática: bilirrubinas directa y total, AST y ALT, amilasa

Proteı́nas totales y albúmina

Glicemia basal

Amilasa

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3.6. PERSONAL Y LUGAR DE HOSPITALIZACIÓN 9

3.6. Personal y lugar de hospitalización

Las recomendaciones sobre el lugar de hospitalización y el personal que atiende los pacientes con LLA
se basa en lo propuesto por la guı́a Hematological cancers: improving outcomes realizada por la colaboración
NICE y publicada en el año 2016 [8], con los ajustes requeridos para nuestro modelo de atención en salud y
recursos hospitalarios.

3.6.1. Conceptos generales

1. Los pacientes con neutropenia menor de 0,5x109 /litro tienen riesgo de complicaciones graves e
impredecibles y requieren atención en una unidad especializada que es similar a otros tipos de unidades
de alta dependencia.
2. Se incluyen pacientes con LLA, LMA sı́ndrome mielodisplasico hipoplásico o de alto riesgo, linfoma
Burkitt o falla medular causada por otras neoplasias hematológicas. Igualmente, pacientes con aplasia
severa de médula ósea que cumplan con el criterio de neutropenia
3. Se incluyen pacientes mayores de 18 años que reciben quimioterapia intensiva de inducción, reinducción
o consolidación y están a riesgo de neutropenia menor a 0,5x109 /litro por más de 7 dı́as o a pacientes
que recibe quimioterapia de intensidad moderada o baja pero que tienen comorbilidades, son frágiles o
tienen un riesgo incrementado de otras toxicidades orgánicas
4. Las caracterı́sticas generales son las siguientes
El acceso a la unidad debe ser controlado y limitado a los horarios de visita
Todos los pacientes deben estar en habitación individual con baño y ducha y si es posible deben
existir habitaciones con ambiente controlado
Debe disponerse de lavamanos de activación automática o con pedal para que todos los visitantes
realicen el lavado de manos antes del ingreso a las habitaciones.
Todos los visitantes deberán ingresar con tapabocas y el ingreso a las habitaciones deberá seguir
las recomendaciones de aislamiento dictadas por el comité de infecciones de cada institución

3.6.2. Personal

1. Personal médico
Los pacientes deben ser atendidos por especialistas en hematologı́a o hemato-oncologı́a diara-
mente
Pueden contarse con apoyo de médicos internistas o generales con entrenamiento pero el direccio-
namiento del tratamiento es responsabilidad exclusiva del hematólogo
Debe existir disponibilidad para consulta telefónica con hematologı́a las 24 horas del dı́a para
apoyar las decisiones en las horas nocturnas
2. Servicios interconsultantes

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10 CAPÍTULO 3. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA/LINFOMA LINFOBLASTICO

Debe tenerse disponibilidad de interconsulta inmediata intrahospitalaria con especialistas de

infectologı́a, neumologı́a, nefrologı́a, cuidado intensivo, neurologı́a, dolor y cuidados paliativos,
radiologı́a intervencionista y oncologı́a radioterápica
Los accesos venosos centrales deben ser insertados por personal experimentado y bajo guı́a
ecográfica
Debe contarse con interconsulta intrahospitalaria por nutrición clı́nica y disponibilidad de soporte
nutricional especial enteral o parenteral
Debe contarse con el servicio de farmacia central para preparación de quimioterapia citotóxica
3. Enfermerı́a
El grupo de enfermerı́a debe ser liderado por profesionales especializados en enfermerı́a oncológi-
ca
Todo el personal de enfermerı́a debe ser especialista en oncologı́a o certificar entrenamiento
Debe certificarse conocimientos en administración de quimioterapia intensiva, manejo de disposi-
tivos de acceso venoso central, reconocimiento temprano de infecciones y estar capacitado para
manejo de situaciones crı́ticas como inestabilidad hemodinámica, reacciones alérgicas severas,
hemorragı́a masiva y reanimacion
El personal auxiliar de enfermerı́a deberá tener entrenamiento en los protocolos de atención del
servicio y no será admisible la rotación de personal no entrenado
4. Equipo multidisciplinario de atención
Es ideal conformar un equipo multidisciplinario para la toma de decisiones especı́ficas que
no estén incluidas en los protocolos o que por su complejidad requieran la visión de diversas
especialidades
Este equipo deberá incluir como mı́nimo un hematólogo, radioterapéuta oncólogo, especialista en
dolor y cuidado paliativo, especialista en nutrición clı́nica, sicologı́a, trabajo social, enfermerı́a
oncológica y servicios administrativos

3.6.3. Otros procedimientos

Los siguientes procedimientos se deben considerar en los pacientes con diagnóstico de LLA:
1. Hisopado perianal para detección de enterobacterias productoras de carbapenemasa: realizar al ingreso
y semanalmente hasta el egreso o resultado positivo

2. Evaluaciòn multidisciplinaria al ingreso: rehabilitaciòn oncológica, odontologı́a, sicologı́a y trabajo

social

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Capı́tulo 4
Tratamiento de primera lı́nea en pacientes
adultos con LLA

El tratamiento de los pacientes adultos con LLA de novo, implica la administración de un esquema de
quimioterapia combinada. La fase de inducción se realiza caracterı́sticamente con esquemas de tratamiento que
incluyen una antraciclina, un esteroide, un alcaloide de la vinca y asparaginasa o ciclofosfamida. En general se
administran una o dos dosis de quimioterapia intratecal. Existen múltiples esquemas de tratamiento posibles
y es necesario que cada centro defina el esquema que mejor se adapte a las condiciones locales y siempre
considerando que se cuente con todos los medicamentos. Se resalta la necesidad de tener protocolos bien
definidos y realizar seguimiento de los desenlaces especı̀ficamente la respuesta al tratamiento, la supervivencia
global y libre de enfermedad y las complicaciones de cada ciclo.

Es posible identificar los siguientes grupos de pacientes con LLA para los cuales el tratamiento tiene
diferencias:

1. Adolescentes y adultos jóvenes: pacientes entre 16 y 18 años de edad

2. Pacientes adultos mayores de 18 años y menores de 55, filadelfia negativos sin expresión de CD20
mayor al 20 %

3. Pacientes adultos mayores de 50 años

4. Pacientes de cualquier edad con LLA con t(9;22) o positivos para la fusión BCR/ABL (Grupo Filadelfia
positivo)

5. Pacientes de cualquier edad con LLA con expresión de CD20 mayor al 20 % y cromosoma Fildelfia
negativo)

Aunque el grupo Philadelphia - like tiene gran importancia clı́nica, su identificación requiere de la
utilización de herramientas como perfiles de expresión génica que no tenemos disponibles para uso clı́nico.
A continuación, se presentan las opciones de tratamiento utilizadas en nuestro centro para los pacientes

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12 CAPÍTULO 4. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES ADULTOS CON LLA

adultos entre 18 y 55 años con LLA cromosoma Filadelfia negativo, con o sin expresión de CD20 mayor al
20 %

4.1. Tratamiento de pacientes adultos de 18 a 50 años, filadelfia nega-

tivos sin expresión de CD20 mayor al 20 %
La recomendación de la guı́a colombiana de práctica clı́nica para el diagnóstico y tratamiento de
leucemia linfoblástica aguda en adultos, especifı́ca que : ”Se sugiere que la selección del tratamiento de
pacientes adultos menores de 60 años con diagnóstico confirmado de LLA se base en la experiencia que
tenga el centro de referencia en hematologı́a, siendo los esquemas Hyper-CVAD, GRAALL-2003, MRC
UKALL XII/ECOG E2993; GMALL y PETHEMA los que se han utilizado con mayor frecuencia y con los
que se cuenta con mayor experiencia en Colombia. En los estudios encontrados, los resultados reportados
en referencia a las tasas de remisión, supervivencia y mortalidad asociada al tratamiento son similares, sin
poder definir un único protocolo de quimioterapia para esta población.”.
Ante estas consideraciones, es necesario que cada centro especifique y se familiarice con un esquema
de tratamiento. En nuestra institución durante casi una década se utilizó el esquema Hyper-CVAD con
resultados insatisfactorios. En un estudio presentado en el congreso de ACHO del año 2009, se analizaron los
resultados de 69 pacientes con LLA tratados con este esquema. En dicho estudio se encontró que la mediana
de edad era de 32.4 años (16 a 64) y que 82.6 % de los casos eran originados en precursores linfoides B. La
tasa de remisión completa fue de 75 % siendo del 100 % en el grupo de riesgo estándar y de 66.7 % en el
grupo de alto riesgo.
La mortalidad relacionada con el tratamiento durante la inducción fue de 2.9 %. El 82.6 % de los
pacientes presentó neutropenia febril durante la inducción y el 34.8 % requirió la adición de un antifúngico
sistemico. La recuperación de los neutrofilos a mas de 500 /mm3 se presentó con una media de 16.12 dı́as
y el de las plaquetas a mas de 50.000 /mm3 en 16.16 dı́as. La mediana de seguimiento para todo el grupo
fue de 16 meses. La mediana de supervivencia fue estimada en 20 meses (IC 95 % 10.53 a 29.46), siendo no
alcanzada en el grupo de riesgo estándar y de 20 meses en el de alto riesgo. La supervivencia libre de evento,
definida como el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la falla en lograr remisión, la recaı́da o
la muerte por cualquier causa fue de 6.1 meses siendo de 11 meses para los del grupo de riesgo estándar y de
4 meses para los de alto riesgo.
En razón de la evidencia creciente de que el uso de esquemas con inspiración pediátrica deriva en
un beneficio en términos de supervivencia global y libre de evento, y considerando que los resultados del
tratamiento con el esquema Hyper-CVAD en nuestra población no son satisfactorios, actualmente la terapia de
primera lı́nea en adultos entre 20 y 40 años con LLA filadelfia negativo sin expresión de CD20 es el esquema
GRAALL 2003 [9].

4.2. Tratamiento de pacientes con LLA con expresión de CD20

La adición de anticuerpos monoclonales al tratamiento con quimioterapia ha mejorado las tasas de
respuesta y supervivencia en pacientes con diferentes tipos de linfoma No Hodgkin como el LInfoma B
Difuso de Células Grandes y el Linfoma Folicular. La expresión del antı́geno CD20 en la superficie de los

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4.2. TRATAMIENTO DE PACIENTES CON LLA CON EXPRESIÓN DE CD20 13

blastos leucémicos de linaje B se presenta en el 30 % a 50 % de los casos, siendo relacionado en algunos

estudios con un pronóstico adverso. La adición de rituximab al tratamiento de los pacientes con LLA ha sido
evaluado en dos ensayos, uno de los cuales [10] fue un ensayo fase III el cuál demostró un incremento en la
supervivencia libre de evento a dos años a favor del grupo tratado con rituximab [10]. En un ensayo fase II
publicado de forma previa [11] también se encontró un beneficio en las tasas de respuesta y supervivencia en
el grupo que recibió el anticuerpo. La Guı́a Colombia no hace ninguna recomendación particular sobre el
tratamiento de este grupo de pacientes pero en la actualidad y basados en el beneficio demostrado en estas dos
publicaciones, adicionamos rituximab al tratamiento de primera lı́nea de los adultos con LLA con expresión
de CD20 mayor al 20 %, como se presenta más adelante.

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Capı́tulo 5
Protocolos de tratamiento de LLA

5.0.1. Diseño y principales hallazgos

El estudio GRAALL-2003, fue un estudio prospectivo de un solo brazo, realizado en 70 centros en

Francia, Belgica y Suiza entre los años 2003 y 2005, el cuál incluyó pacientes de 15 a 60 años con diagnóstico
de LLA. El diagnóstico fue confirmado por citometrı́a de flujo y a todos los pacientes se realizaron pruebas
citogenéticas para anormalidades citogenéticas de alto riesgo.
Definiciones
Sensible a corticoesteroides: blastos en sangre periférica menor a 1,0 / 109/L luego de 7 dı́as de
prefase con corticoides
Sensible a quimioterapia: blastos en médula ósea menores del 5 % luego de la primera semana de
quimioterapia
Los factores definitorios de alto riesgo fueron
Leucocitos mayores de 30.000 para LLA B
Compromiso clı́nico o morfológico del SNC
Citogenética con t(4;11) o t(1;19) o fusiones detectadas por PCR; hipodiploidia baja (30 a 39 cromoso-
mas) o casi triploidı́a (60 a 78 cromosomas)
No sensible a corticoides (ver definición previa)
No sensible a quimoterapia (ver definición previa)
Ausencia de respuesta completa luego del primer ciclo de inducción
Respuesta completa con altos niveles de MRD (valorada por mètodos moleculares)

MRD: Enfermedad Mı́nima Residual

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16 CAPÍTULO 5. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE LLA

Las fases del tratamiento se especifican más adelante. En general, los pacientes recibieron una fase de
inducción. Aquellos con pobre respuesta temprana (resistentes a corticoides o a quimioterapia), recibieron
un reforzamiento en la inducción consistente en bolos de ciclofosfamida (Hiper C). Los pacientes que no
lograron remisión con el ciclo de inducción recibieron un ciclo especificado de rescate. Los pacientes de alto
riesgo y menores de 55 años fueron considerados candidatos para trasplante alogénico el cual se programó
para luego del tercer o sexto bloque de consolidación de acuerdo a la disponibilidad de donante.

Fueron incluı́dos en total 225 pacientes de los cuales 150 eran hombres y 149 de linaje B. La
anormalidad citogenética más común fue la t(4;11) detectada en 21 pacientes. La mediana de edad fue de 31
años.

Los principales resultados se resumen en la tabla 2.

Variable Resultado
Corticoresistente 25 %
Quimioresistente 40 %
Respuesta completa 93.5 %
Muerte en inducción 14 %
Alto riesgo 66 %
EFS 42 meses 55 %
OS 42 meses 55 %

Tabla 5.1: GRAALL-2003: Resultados principales

EFS: Supervivencia libre de evento OS: Supervivencia global

La mortalidad en la inducción fue mayor en el grupo de pacientes mayores de 45 años. La OS a 42

meses fue de 67 % en el grupo de pacientes de menos de 45 años y de 47 % en los pacientes mayores de esta
edad.

Los resultados del tratamiento con este protocolo, se compararon favorablemente con los resultados
de un control histórico. Para validar los resultados obtenidos y adicionalmente evaluar el lı́mite de edad
hasta la cual este tipo de esquemas intensivos es tolerado, el mismo grupo diseño el protocolo GRAALL
2005 el cual tomo como comparador el esquema GRAALL 2003 y realizó dos evaluaciones aleatorizadas; la
administración de ciclofosfamida hiperfraccionada durante la inducción y la intensificación tardı́a en todos
los pacientes y la administración de rituximab al grupo de pacientes con LLA con expresión de CD20+. Este
estudio tuvo como objetivo primario la supervivencia libre de evento (EFS). Durante la inducciòn los pacientes
fueron aleatorizados a recibir tratamiento con ciclofosfamida en el dı́a 1 y 15 o la misma dosis del dı́a 1 pero
con una dosis de hiperfraccionada administrada del dı́a 15 al 17. Durante la intensificación tardı́a los pacientes
recibieron dosis estándar o hiperfraccionadas de ciclofosfamida, de acuerdo al brazo asignado de manera
inicial. Fueron incluidos en total 813 pacientes de los cuales 412 fueron asignados al grupo de tratamiento
con ciclofosfamida estándar y 401 al grupo de ciclofosfamida hiperfraccionada. En total 723 pacientes
(91.9 %) lograron respuesta completa, sin diferencias entre los dos grupos,

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17

5.0.2. Medicamentos y esquema de administración

La secuencia de los ciclos se presenta en la figura de diseño general. La tabla a continuación detalla
los medicamentos de cada fase con sus dosis y sus vı́as.

5.0.3. Consideraciones especı́ficas de cada fase

Inducción

La inducción inicia con la prefase con prednisona. Durante esta prefase se administra la primera dosis
de quimioterapia intratecal que solo se realiza con metotrexate. La prefase con prednisona puede externderse
por un máximo de 10 dı́as (en general, en espera de resultados de reportes de citogenética para definir los
casos con cromosoma Filadelfia). Se recomienda contar con un acceso venoso central durante esta fase. De
acuerdo a los protocolos institucionales, no se recomiendan accesos venosos con dispositivos implantables
durante la inducción y se prefieren los dispositivos centrales de inserción periférica o los catéteres centrales
convencionales. La administración de los medicamentos debe ser continuado y no se realizan modificaciones
por alteraciones de los conteos del hemograma. Los pacientes que no tienen respuesta temprana a corticoides
evaluada en el dı́a 1 o son resistentes a quimioterapia en la evaluación del dı́a 8, deben recibir la dosis de
ciclofosfamida fraccionada los dı́as 15 y 16. Nótese que la dosis planteada por este protocolo, es diferente a la
indicada en el protocolo GRAALL 2005 y sólo se administra durante dos dı́as. No se recomienda la profilaxis
con trimetropin-sulfametoxasol durante la inducción o la intensificación tardı́a por el incremento del riesgo
de trombosis asociada con asparaginasa (información del material suplementario del protocolo)

Bloques de consolidación

Los bloques de consolidación deben iniciar lo mas pronto posible luego de que se ha verificado el
logro de la CR. La consolidación esta constituida por dos ciclos idénticos, constituido cada uno por tres
bloques consecutivos de tratamiento con citarabina, metotrexate y ciclofosfamida, que se combinan con
otros medicamentos. El inicio del primer ciclo de bloques de consolidación debe iniciar el mismo dı́a en
que se confirme la CR si la ALT es menor a 2.5 el UNL, la depuración de creatinina es mayor a 60 ml/min
y la albúmina mayor a 2.5 g/L. En caso de que sea imposible el inicio del bloque de consolidación el
mismo dı́a de verificación de la CR, el intervalo máximo aceptable para el inicio de las consolidaciones es
de siete dı́as. En cada ciclo de tres bloques el intervalo entre ciclo debe ser estrictamente de dos semanas
independiente de los conteos del hemograma. Entre cada uno de los ciclos de bloques debe esperarse a la
recuperación hematológica. Actualmente los bloques de consolidación se administran de forma ambulatoria
dentro del Programa de Alta Temprana y Seguimiento Ambulatorio (ATSA) pero en caso de que se defina
su administración deben realizarse seguimiento con paraclinicos al menos tres veces por semana y tener
disponibilidad inmediata de ingreso a urgencias en caso de complicaciones.
Los pacientes que no logran respuesta completa con el ciclo inicial, deben recibir el ciclo de rescate
cómo se especifica en la tabla. Una vez finalizada la inducción se debe valorar la respuesta. El estudio de
médula ósea se realizará al momento de la recuperación hematológica o el dı́a 30 si no se ha presentado
recuperación. Si el paciente logró remisión completa, iniciara los bloques de consolidación. Debe esperarse
que haya recuperación hematológica para iniciar cada ciclo de bloques como lo especifica la figura 2. y de
igual forma entre el final del ciclo 6 y el inicio de la intensificación tardı́a

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18 CAPÍTULO 5. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE LLA

Medicamento Dosis Vı́a Dı́as

Inducción
Prednisona (prefase) 60 mgs/m2 VO -7 a -1
Metotrexate 12 mgs IT Dı́a -6 (entre el -7 y el -4)
Prednisona 60 mgs/m2 VO 1 al 14
Daunorrubicina 50mgs/m2 IV 1 al 3
Daunorrubicina 30mgs/m2 IV 15 y16
Vincristina 2 mgs IV 1,8,15 y 22
Asparaginasa 6000U/m2 IM 8,10,12,20,22,24,26,28
Ciclofosfamida 750mgs/m2 IV 1 y 15
Ciclofosfamida pobres respondedores 500mgs / m2/12horas IV 15 y 16
Filgrastim 300 mcgs SC 17 hasta recuperación
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1y8
Rescate si falla inducción
Idarrubicina 12mgs/m2 IV 1 al 3
Citarabina 2000mgs/m2 /12h IV 1 al 4
Filgrastim 300mcgs SC 6 hasta recuperación
Bloques 1,4 y 7
Citarabina 2000 mgs/m2 /12horas IV 1y2
Dexametasona 10 mgs/12horas IV 1y2
Asparaginasa 10000U/m2 IM Dı́a 3
Filgrastim 300mcgs SC 7 al 13
Bloques 2,5 y 8
Metotrexate 3000mgs/m2 (24h) IV 15
Vincristina 2mgs IV 15
Asparaginasa 10000U/m2 IM Dı́a 16
Mercaptopurina 60mgs/m2 VO 15 al 21
Filgrastim 300mcgs SC 23 al 27
Bloques 3,6 y 9
Ciclofosfamida 500mgs/m2 IV 29 y 30
Etopósido 75mgs/m2 IV 29 y 30
Metotrexate 25mgs/m2 IV Dı́a 29
Filgrastim 300mcgs SC 22 al 27
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 29 (Bloques 3 y 6)
Intensificación tardı́a si no requirió rescate
Prednisona 60mgs/m2 VO 1 al 14
Vincristina 2mgs IV 1,8,15
Daunorrubicina 30mgs/m2 IV Dı́a 1 al 3
Asparaginasa 6000U/m2 IM 8,10,12,18,20,22
Ciclofosfamida 500mgs/m2 IV Dı́a 15
Filgrastim 300mcgs SC 16 y sig.
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1
Intensificación tardı́a si requirió rescate
Idarrubicina 9mgs/m2 IV 1 al 3
Citarabina 2000mgs/m2 /12horas IV 1 al 4
Filgrastim 300mcgs SC 6 hasta recuperación.
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1
Mantenimiento
Prednisona 40mgs/m2 VO 1 al 7
Vincristina 2mgs IV Mensual (12 m)
Metotrexate 25mgs/m2 VO semanal (24 m).
Mercaptopurina 60mgs/m2 VO Dia (24 m)

Tabla 5.2: Protocolo GRAALL 2003 (Modificado de Huguet et al (2009)

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Debe verificarse y registrarse desde el momento inicial si el paciente logró remisión completa luego
del primer ciclo de inducción dado que la intensificación tardı́a se modifica en función de dicha respuesta
como se presenta en la tabla.
Antes de iniciar el mantenimiento, los pacientes deberán recibir 18 Gy de irradiación craneal y durante
el periodo de radiación recibirán tratamiento con mercaptopurina 60 mgs / m2 vı́a oral.

5.0.4. Tratamiento de los pacientes con compromiso del sistema nervioso central en
el protocolo GRAALL 2003

La demostración del compromiso en sistema nervioso central es compleja. Los autores del estudio
original tanto del 2003 como del 2005, especifican que se intensificó el tratamiento en pacientes con
compromiso clı́nico y/o citológico. El valor preciso de la detección de poblaciones de blastos por citometrı́a
de flujo no puede ser definido claramente aunque la evidencia sugiere que es mas sensible. Para efectos de
este protocolo se define como compromiso del SNC a la presencia de células de aspecto blástico en una
muestra de lı́quido cefalorraquideo citocentrifugada o a la presencia de parálisis de nervios craneales. Si se
aplica citometrı́a de flujo a la muestra de LCR, se consideran positivos para compromiso del SNC los casos
con ¿0.1 células de fenotipo blástico en el LCR. Las punciones lumbares traumáticas presentan dificultadades
para su evaluación. Se recomienda la utilización del método de Steinherz / Bleyer para la evalución de este
tipo de muestras [13]
Si se demuestra que el paciente tiene compromiso en el sistema nervioso se deben aumentar el numero
de intratecales y la dosis de radioterapia siguiendo el siguiente esquema:
Medicamento: Metotrexate 15 mgs + Ara C 40 mgs.
Debe recibir en total 8 intratecales en las primeras 3 semanas (dı́as -7 a 21)
• Dı́a - 6: Muestra en la que se hace el diagnóstico citológico. Solo metotrexate 15 mg
• Dı́a -2
• Dı́a 4
• Dı́a 8
• Dı́a 11
• Dı́a 14
• Dı́a 17
• Dı́a 20
Bloque 1 de consolidación: Dı́a 1 y 29
Bloque 2 de consolidación: Dı́a 1 y 29
Bloque 3: dı́a 29
Radioterapia: 15 Gy antes de transplante alogénico o 24 Gy antes de iniciar el mantenimiento
6-MP 60mgs ⇤ m2 durante la irradiación

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20 CAPÍTULO 5. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE LLA

5.0.5. Recomendaciones para el uso de asparaginasa

1. Las siguientes recomendaciones aplican para el uso de asparaginasa en protocolos para adultos con
LLA
2. La asparaginasa es un medicamento fundamental del tratamiento de la LLA pero está establecido que se
asocia con complicaciones trombóticas (en especial en adultos), hemorrágicas y con toxicidad hepática
y metabólica
Hematológicas
• La depleción de los niveles de AT III y fibrinógeno han sido reconocidos como los mecanis-
mos por los que se presentan fenómenos trombóticos y hemorrágicos en pacientes tratados
con asparaginasa
• El riesgo de trombosis en mayor en adultos que en niños. Se recomienda que los medica-
mentos que puedan potenciar el riesgo trombótico, como los preparados anticonceptivos que
contienen estrógenos, sean modificados a tratamiento con solo progesterona
• Todos los pacientes deben recibir tratamiento tromboprofilactico con heparina de bajo peso
molecular en tanto los recuentos de plaquetas sean mayores de 50.000/mm3
• Se debe monitorizar el PT, PTT, FBG y si es posible los niveles de AT III antes de cada dosis
de asparaginasa.
• Las opciones para corregir las alteraciones de la coagulación se fundamentan en estudios
observacionales y experiencia clı́nica porque no existen ensayos aleatorizados. Los productos
disponibles son el Plasma Fresco Congelado (PFC), el crioprecipitado y los concentrados de
AT III y de Fibrinógeno
• Debido a la baja frecuencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes con LLA en nuestro
centro, reciben tratamiento únicamente aquellos pacientes sin manifestaciones clı́nicas que
tienen un nivel de FBG de menos de 50 mgs/l.
• La dosis usual es de 3 a 5 unidades de crioprecipitado (750 mgs de fibrinogeno aproximada-
mente)
• Debe monitorizarse el nivel de FBG a las 4 horas de terminada la infusión de crioprecipitado
• Si el paciente presenta manifestaciones hemorrágicas mayores relacionadas con hipofibrino-
genemia, una opción es administrar concentrados de fibrinógeno
• No se recomienda la administración de plasma fresco congelado. El plasma no ha demostrado
beneficio en mejorar los niveles de AT III o FBG y puede contener asparagina que afecta la
eficacia del tratamiento.
Toxicidad hepática
• Deben monitorizarse los niveles de AST, ALT y bilirrubinas previo a cada dosis de asparagi-
nasa
• Si el paciente desarrolla toxicidad hepática con elevación de las transaminasas debe conside-
rarse la suspensión del tratamiento

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21

• Los protocolos que han utilizado tratamiento con asparaginasa pegilada en pacientes con
LLA Ph (+) han encontrando una toxicidad hepática muy elevada y deben considerarse otras
alternativas al existir una aparente interacción [14]
Toxicidad metabólica y otras toxicidades
• Deben realizarse glucometrias diarias y ajustar su frecuencia en caso de que sean anormales
e iniciar tratamiento con insulina según sea el caso
• Deben monitorizarse los niveles de triglicéridos cada dos dosis durante el tratamiento con
asparaginasa por el riesgo de hipertrigliceridemia
• Deben monitorizarse los niveles de albumina una vez por semana durante el tratamiento con
asparaginasa.
• Deben monitorizarse los niveles de amilasa previo a cada dosis de asparaginasa.
• Algunos centros suspenden la asparaginasa únicamente en casos de pancreatitis clı́nica. En
caso de elevación de la amilasa el paciente debe ser valorado cuidadosamiente y realizar
tomografia de abdomen antes de decidir una nueva dosis. Si se verifica pancreatitis, la
asparaginasa deberá ser suspendida y únicamente podrá ser reiniciada en los casos leves con
resolución completa

5.0.6. Protocolo de rescate de altas dosis de metotrexate

En los bloques de consolidación se utilizan altas dosis de metotrexate que requieren rescate con
ácido folı́nico. Los puntos donde se ha encontrado mayor variabilidad son: los protocolos de hidratación,
la alcalinización de la orina, el momento del inicio del ácido folı́nico y el ajuste de las dosis. Se proponen
entonces las siguientes recomendaciones.
1. La duración de la infusión de metotrexate es de 24 horas y el rescate inicia a las 12 horas de terminada
la infusión
2. La excreción urinaria del metotexate se realiza mejor en una orina menos ácida.
3. Para minimizar la posibilidad de precipitación en los túbulos renales, se recomienda alcalinizar la orina
antes de iniciar la infusión del medicamento y mantenerla en un pH alcalino hasta que se logre el
rescate.
4. Para iniciar la infusión de metotrexate es ideal que el pH urinario sea mayor o igual a 7.0
5. La preparación para la infusión debe iniciar como mı́nimo 4 horas antes del momento planeado de
inicio del medicamento
6. Preparar una solución de DAD5450 cc + 50 meq de N aHCO3
7. Inicie la infusión a 100 cc / hora, 4 horas antes de la hora de inicio planeado del metotrexate. Si
el paciente es diabético, puede utilizar solución salina al medio para la preparación de la mezcla
8. Mida el pH urinario inmediatamente antes de iniciar el metotrexate. Si él mismo es menor de 7.0,
considera un segundo bolo de hidratación/alcanilización antes de iniciar el medicamento.

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22 CAPÍTULO 5. PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE LLA

9. Mantenga la infusión con bicarbonato por todo el tiempo que el paciente reciba el metotrexate y luego
continúela hasta que se logren niveles menores de 0.2 uM
10. El volumen total de liquidos de hidratación que requiere el paciente oscila entre 2 3l/m2 .
11. Debe hacerse el cálculo del volumen total requerido en el dı́a y ajustar la infusión de DAD5 +
N aHCO3 + SSN
12. Debe monitorizarse el pH urinario cada 8 horas y verificar que se mantenga mayor a 7.0
13. Los esquemas de rescate con folinato varian dependiendo del protocolo. Debe recordarse que una vez
que ha finalizado el tiempo requerido de exposición, el objetivo es lograr lo más rápido posible el
rescate para evitar toxicidad.
N aHCO3 : Bicarbonato de sodio (solución de 1 meq por ml)

Niveles de MTX 36 H 48 h 72h 96h ¿96h

> 10uM 25 mgs/6h 100 mgs/6h 400 mgs/6h 400 mgs/6h 400 mgs/6h
5 a 10uM 25 mgs/6h 25 mgs/6h 200 mgs/6h 400 mgs/6h 400 mgs/6h
1 a 5uM 25 mgs/6h 25 mgs/6h 100 mgs/6h 200 mgs/6h 400 mgs/6h
0,5 a 1uM 25 mgs/6h 25 mgs/6h 25 mgs/6h 100 mgs/6h 200 mgs/6h
0,2 a 0,5uM 25 mgs/6h 25 mgs/6h 25 mgs/6h 25 mgs/6h 100 mgs/6h
< 0,2 Suspender Suspender Suspender Suspender Suspender

Tabla 5.3: GRAALL 2003: Rescate con ácido folı́nico

5.1. Protocolo GRAALL 2005 - R

El tratamiento de los pacientes con LLA de precursores B con expresión de CD20+, se realiza de
acuerdo con el brazo de tratamiento que adicionó rituximab, dentro del protocolo GRAALL 2005 (GRAALL
2005/R). En este caso, los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con el protocolo GRAALL
2005 con o sin la adición de rituximab, luego de la verificación de la expresión de CD20+ en más del 20 %
de las células blásticas. Los pacientes asignados el grupo de tratamiento con rituximab, logranro una EFS
más prolongada con un HR de 0.66 (CI 0.45 a 0.98), siendo esta diferencia estadı́sticamente significativa. La
diferencia estuvo determinada principalmente por una menor incidencia de recaı́da en el grupo de pacientes
que recibió tratamiento con rituximab,

5.1.1. Recomendaciones sobre el uso de rituximab

El rituximab es administrado por vı́a intravenosa antes de la quimioterapia y luego de hidratación. Se

recomienda la administración de acetaminofén y antihistamı́nicos antes de la dosis del rituximab. El protocolo
utilizado en nuestro centro consiste en 1 gramo de acetaminofén por vı́a oral, 2 mgs de clemastina por vı́a IV y
100 mgs IV de hidrocortisona aunque el uso de corticoides no es mandatorio. En los pacientes con recuentos
iniciales de leucocitos mayores a 30 000/ul al terminar la prefase, se debe fraccionar el rituximab (100 mgs/m2
días 1 y 2 y 125 mgs/m2 día 3)

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5.1. PROTOCOLO GRAALL 2005 - R 23

Medicamento Dosis Vı́a Dı́as

Inducción
Prednisona (prefase) 60mgs/m2 VO -7 a -1
Metotrexate 12 mgs IT Dı́a -6
Prednisona 60mgs/m2 VO 1 al 14
Daunorrubicina 50mgs/m2 IV 1 al 3
Daunorrubicina 30mgs/m2 IV 15 y16
Vincristina 2 mgs IV 1,8,15 y 22
Asparaginasa 6000U/m2 IM 8,10,12,20,22,24,26,28
Ciclofosfamida 750mgs/m2 IV 1 y 15
Ciclofosfamida pobres respondedores 500mgs / m2/12horas IV 15 y 16
Filgrastim 300 mcgs SC 17 hasta recuperación
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1y8
Rescate si falla inducción
Idarrubicina 12mgs/m2 IV 1 al 3
Citarabina 2000mgs/m2 IV 1 al 4
Filgrastim 300mcgs SC 6 hasta recuperación
Bloques 1,4 y 7
Citarabina 2000 mgs/m2 /12horas IV 1y2
Dexametasona 10 mgs/12horas IV 1y2
Asparaginasa 10000U/m2 IM Dı́a 3
Filgrastim 300mcgs SC 7 al 13
Bloques 2,5 y 8
Metotrexate 3000mgs/m2 (24h) IV 15
Vincristina 2mgs IV 15
Asparaginasa 10000U/m2 IM Dı́a 16
Mercaptopurina 60mgs/m2 VO 15 al 21
Filgrastim 300mcgs SC 22 al 27
Bloques 3,6 y 9
Ciclofosfamida 500mgs/m2 IV 29 y 30
Etopósido 75mgs/m2 IV 29 y 30
Metotrexate 25mgs/m2 IV Dı́a 29
Filgrastim 300mcgs SC 22 al 27
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 29 (Bloques 3 y 6)
Intensificación tardı́a si no requirió rescate
Prednisona 60mgs/m2 VO 1 al 14
Vincristina 2mgs IV 1,8,15
Daunorrubicina 30mgs/m2 IV Dı́a 1 al 3
Asparaginasa 6000U/m2 IM 8,10,12,18,20,22
Ciclofosfamida 500mgs/m2 IV Dı́a 15
Filgrastim 300mcgs SC 16 y sig.
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1
Intensificación tardı́a si requirió rescate
Idarrubicina 9mgs/m2 IV 1 al 3
Citarabina 2000mgs/m2 /12horas IV 1 al 4
Filgrastim 300mcgs SC 6 hasta recuperación.
Metotrexate y citarabina 12mgs + 40mgs IT 1
Mantenimiento
Prednisona 40mgs/m2 VO 1 al 7
Vincristina 2mgs IV Mensual (12 m)
Metotrexate 25mgs/m2 VO semanal (24 m).
Mercaptopurina 60mgs/m2 VO Dia (24 m)
Rituximab
Rituximab 375mgs/m2 IV dı́a 1 y 7 de inducción
Rituximab 375mgs/m2 IV dı̀a 1 y 7 de rescate (si aplica)
Rituximab 375mgs/m2 IV dı́a 1 y 29 de consolidación 1,2 y 3
Rituximab 375mgs/m2 IV dı́a 1 y 7 de intensificación tardı́a
Rituximab 375mgs/m2 IV dı́a 1 del mes 1,3,5,7,9 y 11 del mantenimiento

Tabla 5.4: Protocolo GRAALL 2005 (Modificado de Maury et al (2016)

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Clínica de leucemias agudas

Instituto Nacional de Cancerología 2019

Índice alfabético

Asparaginasa, toxicidad, 20

GRAALL 2003, 18
GRAALL 2003 , Fases, 17
GRAALL 2003 , general, 17
GRAALL 2003 , SNC tratamiento, 19
GRAALL 2003, resultados, 16
GRAALL 2005-R, 23
GRAALL 2005/R, rituximab, 22

introducción, 1

lla, adultos, 12
lla, CD20, 12
lla, clasificación, 5
lla, definición, 5
lla, diagnóstico, 6
lla, estudios, 8
lla, hospitalización, 9
lla, otros procedimientos, 10
lla, personal, 9
lla, protocolos, 15
lla, sı́ntomas, 6
lla, tratamiento, 11

Metotrexate, rescate, 21

Rituximab, 23

27

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