7HVI

INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.
Capítulo 7 : Hipertrofia ventricular,

Remodelación, Apoptosis
Actualización 1er. semestre/2006
CAPÍTULO 7
HIPERTROFIA VENTRICULAR . REMODELACIÓN.

APOPTOSIS
Introducción.
[1]
Katz , historiando sobre conceptos que se fueron sucediendo a través del tiempo, acerca de la
hipertrofia del miocardio, destaca que en el año 1870 Austin Flint decía que, como consecuencia
de la presencia de sobrecarga hemodinámica, se induce un accionar más enérgico del ventrículo
en la sístole, produciéndose hipertrofia miocárdica reactiva, que protege de la aparición de
dilatación, y al mismo evita acumulación de sangre. Otra opinión era la de William Osler quien
manifestaba en el año 1892 que la insuficiencia progresiva del corazón crónicamente
sobrecargado se debía a debilitamiento y degeneración del músculo cardíaco hipertrofiado[1]. Osler
había llegado a la conclusión que el curso de la hipertrofia podía considerarse que tenía tres
períodos: a) Un período de desarrollo; b) Un período de compensación (o estado latente) en el
cual, en el caso de lesiones valvulares, el paciente podía permanecer asintomático y c) El período
de descompensación, algunas veces vinculado a dilatación aguda, pero más habitualmente a una
lenta degeneración y debilitamiento del músculo cardiaco. Una contribución muy importante fue la
de Meerson, en el año 1961, al describir la secuencia evolutiva de dilatación e IC aguda causada
por clampeo aórtico experimental, seguida luego de hipertrofia adaptativa, y más tarde
subsecuente deterioro del corazón del corazón sobrecargado hipertrofiado, que lleva
progresivamente a la muerte.
En 1975 Grossman señaló que la hipertrofia ventricular (HV) en respuesta a la sobrecarga de
presión o de volumen inicialmente normaliza el estrés de pared, indicando que la progresión de HV
adaptativa a desadaptativa no es debida simplemente a un aumento de tensión (estrés)
miocárdico[1]. Hay más bien una cierta tendencia del corazón crónicamente sobrecargado de
generar muerte celular y fibrosis reflejando una anormalidad progresiva y eventualmente letal del
crecimiento miocárdico en la HV que Katz denominó, en 1990, miocardiopatía de la sobrecarga.
135
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 7 : Hipertrofia ventricular,
Definición
La reacción hipertrófica miocárdica puede ser definida como el crecimiento exagerado del
miocito en respuesta a un estímulo. En el corazón las sobrecargas de presión y de volumen ponen
en marcha mecanismos de adaptación, dentro de los cuales es fundamental la hipertrofia. Puede
decirse entonces que ante una sobrecarga se produce una hipertrofia que pretende ser
adaptativa.
La carga es la variable primaria responsable de la regulación de las propiedades del miocardio.
El miocito reponde estructural y funcionalmente a todo el espectro de cargas impuestas con
cantidades diferentes de síntesis proteica, y las variaciones en más o en menos del nivel normal
de cargas causan cambios rápidos aunque reversibles de esas respuestas. La alteración de la
contractilidad es más evidente cuando la sobrecarga es de presión, y eso se debería a la
influencia de determinadas estructuras intracelulares que aparecen o aumentan en respuesta a la
carga, y de acuerdo a si es de presión o estiramiento. Al respecto Cooper hipotetiza que el
componente microtubular del citoesqueleto responde con hipertrofia a la sobrecarga de presión[2].
La HV no debe ser vista como meramente un proceso de adaptación ante un aumento de
carga, sino como una importante causa de aumento de morbimortalidad.
La pared ventricular soporta un cierto estrés que implica un costo energético. Puede
relacionarse directamente la cuantía de ese estrés con la presión intraventricular multiplicada por
el radio de la cámara e inversamente con el espesor de la pared. Es la llamada Ley de Laplace.
s = P.r / 2 h
O sea que la variable espesor de pared interviene como fundamental para mantener el estrés
en nivel adecuado cuando surjan incrementos de la presión intraventricular, o del radio de la
cavidad
Cuando la sobrecarga cardíaca es de volumen se produce dilatación (mayor radio) con mayor
estiramiento del miocito y reclutamiento de otros en reserva. En la dilatación el aumento del radio
de la cavidad se equilibra con respecto a tensión de pared cuando se incrementa
proporcionalmente el espesor de la misma, y de la magnitud de la hipertrofia miocítica va a
depender que exista “HV adecuada” o “HV inadecuada”.. Pero si el espesor no aumenta, el estrés
de pared si lo hace, facilitándose mayor dilatación agregada. O sea se llega a la circunstancia de
“dilatación que genera más dilatación”. La forma excéntrica puede acompañarse de aumento del
espesor de pared, cuando hay sobrecarga de volumen y de presión, como puede pasar en la
[3]
insuficiencia cardiaca (IC) de la cardiopatía hipertensiva .
La sobrecarga de presión provoca habitualmente (aunque no en todos los casos) una HV
concéntrica y en este caso la adaptación al incremento de la presión intraventricular se logra por
medio del aumento del espesor de pared, siendo en este caso “adecuada” la HV. Si la hipertrofia
adaptativa existe pero en falta o en exceso, se la considera “inadecuada”.
HV implica aumento de volumen de los miocitos, desde el punto de vista histológico.
136
Desde el punto de vista anátomo-patológico se define como aumento absoluto de la masa

[4,5]
ventricular (MV) cuando supera 200 g . El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) es la
relación entre la masa ventricular y la superficie corporal, siendo el máximo normal 125 gm/m².
En la HV por sobrecarga de presión puede existir disfunción diastólica, caracterizada por
relajación ventricular incompleta y aumento de la rigidez diastólica, generalmente sin que exista
disfunción sistólica. Estos trastornos producen aumento de la presión de llenado, congestión
pulmonar y disnea. La disfunción diastólica en la HV izquierda (HVI) se debe a fibrosis intersticial,
aumento de la rigidez de cámara, y a anormalidades estructurales de los miocitos[6].
Razón de ser de la hipertrofia

No se sabe a ciencia cierta si la HVI se debe a la presencia de determinadas sistemas
enzimáticos o proteicos activados o es consecuencia directa de la mayor carga que enfrenta el
corazón..
La transición de HV (en respuesta a sobrecarga de presión) a disfunción contráctil e IC ha sido
explicada por reducción de flujo coronario con isquemia subendocárdica, por alteración del
[7]
metabolismo del calcio y por la presencia de fibrosis miocárdica reparativa. Koide y col. ,
[2]
coincidiendo con Cooper , piensan que el aumento de la densidad de la red microtubular del
miocito es la causa de la alteración contráctil, al actuar como un elemento viscoso que interfiere
con el acortamiento del sarcómero.
La disfunción ventricular que puede generar la sobrecarga de presión es precedida por una
disminución de las funciones sistólica y diastólica, a causa de remodelación no compensadora o
de disminución de la contractilidad, o por la suma de ambas[8,9].
ACTUALIZACIÓN Julio 2006
El estrés mecánico inducido por el estiramiento de los miocitos es suficiente para inducir
una respuesta genotípica y fenotípíca hipertrófica. Han sido propuestos diversos sensores
de estiramiento: canales iónicos, integrinas, tirosinokinasas y como mecanotransductor el
disco Z del sarcómero. Los ratones que carecen de la proteina MLP (Muscle Lim Protein) no
responden al estiramiento mecánico aunque si a agonistas de receptores unidos a proteína
G. Las calsarcinas interactuan con teletonina-T-cap y con calcineurina, indicando una cierta
vinculación entre el estímulo mecánico y la señalización hipertrófica. Frey N. Richardson
JA, Olson EN. Calsarcins: a novel familia of sarcomeric calcineurin-binding proteins. Proc
Natl Acad Sci 2000;97:14632-37. |||||||||| Carreño JE, Aplabaza F, Ocaranza MP, Jalil JE:
Hipertrofia cardiaca : eventos moleculares y celulares. Rev Esp Cardiol 2006;59:473-86
Según el estudio de Norton y col.[10] la IC en el caso de sobrecarga de presión se relaciona más
cercanamente con remodelación inadecuada que con función contráctil disminuida. En las ratas
con sobrecarga de presión pero con IC - comparadas con aquellas con sobrecarga pero sin IC - el
agrandamiento de cámara fue mayor, hubo menor grosor relativo de pared, aumento de estrés de
pared y reducción del acortamiento sistólico. Pero observando los dos grupos no se vieron
137
diferencias estadísticamente significativas en masa miocárdica o función contráctil miocárdica.

Esto indicaría que la distinta evolución hacia IC o hacia estado compensado se vincula con las
características de la remodelación. Los animales con IC tuvieron una significativa mayor cantidad
de colágeno, o sea que mostraron evidencias de restructuración más inadecuada que los que no
presentaron IC. La conclusión es que la remodelación con subsiguiente deformación es la mayor
causante de IC en caso de sobrecarga de presión.
El estímulo de crecimiento activa cascadas de proteinkinasas, que a su vez activan MAPKs,
tales como ERK, JNK y p38
La hipertrofia concéntrica cumple un papel protector y reparador aunque es potencialmente
[11]
dañosa . En ese caso se estimula la producción de fibrosis reparativa y reactiva, afectándose la
reserva vasodilatadora, con lo cual puede disminuir la contractilidad y aumentar la rigidez de
cámara ventricular[12].
El pobre pronóstico en la IC puede reflejar anormalidades moleculares asociadas a la HV. Dado
que los miocitos son células diferenciadas con disminuida capacidad de dividirse, la hipertrofia
inducida por sobrecarga representa una no natural respuesta de crecimiento. La capacidad de los
inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA) y del óxido nítrico (ON) (que tienen efectos tanto
inhibidores del crecimiento como vasodilatadores), para mejorar el pronóstico en IC, puede reflejar
el potencial de esas drogas para modificar la respuesta no natural de crecimiento.
Mecanismos
Receptores beta-adrenérgicos
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI)
parecería deberse a una interacción del
miocardio con determinado receptor específico CARGA
CARGAVASCULAR
VASCULAR
ONCOGENES
ONCOGENES
ANGIOTENSINA FACT.
FACT.CRECIMIENTO
ANGIOTENSINAIIII CRECIMIENTO
AMPc,
AMPc,PKC,
PKC,Ca
++
que interviene generando las señales HORMONA
HORMONATIROIDEA
ESTIM.
TIROIDEA Ca++
INOSITOL-3-FOSFATO
ESTIM.ADRENÉRGICO
ADRENÉRGICO INOSITOL-3-FOSFATO
intracelulares necesarias como para

transformar aumento de trabajo en crecimiento ADAPTACIÓN Actomiosina
Actomiosina patrón
patrón
ADAPTACIÓN fetal
DESADAPTACIÓN fetal
celular. Por ejemplo la densidad de los DESADAPTACIÓN
CAMBIOS
PNA
PNAYYPNMC
PNMC(BNP)
(BNP)
CAMBIOSFIJOS
FIJOS TROPONINA
TROPONINAYYCa
++
Ca++
PRODUCC.COLÁGENO
receptores β-adrenérgicos está disminuida en PRODUCC.COLÁGENO
la HVI primaria o secundaria, en presencia de

[13]
función VI normal . Además se produce una Figura 7-1. Estrés mecánico.La carga vascular de la
HTA actúa como estímulo de HV. Los procesos siguen
alteración en el señalamiento a través de la dirección de las flechas. Hay cambios reversibles
[16]
(flecha doble)
disfunción de los receptores beta adrenérgicos
(βAR).
La disfunción del βAR asociada con hipertrofia por sobrecarga de presión, es causada por aumento de la
expresión y actividad de la βAR-kinasa (βARK1), quien fosforila el βAR ocupado por un agonista llevándolo a
[14]
desensibilización . El βARK1 es un modulador crítico de la función cardíaca in vivo.
A esto se agrega que se ha comprobado que la sobrecarga de presión ventricular provoca aumento de la
[15]
densidad de los microtúbulos y regulación hacia arriba de α−tubulín y β-tubulín . La depolimerización
microtubular corregiría la disfunción contráctil (experimentalmente esto se logra con colquicina).
138
Respuesta hipertrófica
Intervienen estímulos y reacciones intermedias con participación de proto-oncogenes y factores
de crecimiento, de segundos mensajeros y efectores, que van a provocar modificaciones en el
miocardio y en las proteínas contráctiles, llegando a cambios estructurales expresivos d30.2(a-4.4(3s)-ne)6.924
139
Un ejemplo de HVI por sobrecarga de presión es la de la hipertensión arterial (HTA). La

estructura miocárdica ventricular en la HTA se caracteriza por hipertrofia miocítica y activación de
células intersticiales y otras no miocíticas como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
fibroblastos y células endoteliales (CE), que llevan a la alteración de las propiedades del tejido
miocárdico asi como del lecho vascular. En las fases iniciales de la HVI hay hipertrofia de miocitos
por alineamiento paralelo de los sarcómeros, aumentándose la relación entre espesor ventricular y
radio cavitario, dado que el diámetro de fin de diástole (DFDVI) permanece sin cambios.
El engrosamiento de la pared disminuye el estrés físico de la célula en particular, ejercido por la
presión intraventricular sistólica sobre la textura miocárdica, cuando el radio de la cavidad
permanece sin modificaciones. De esa forma se considera que la HVI es adaptativa en su
naturaleza - en el sentido de regulación del estrés de pared - en proporción al aumento de presión
sistólica. En este caso de HVI concéntrica el estrés sistólico de pared permanece constante.
A consecuencia de la HVI por sobrecarga de presión hay un aumento progresivo de la
elastancia ventricular, definida como la relación entre los cambios de presión de fin de diástole con
los cambios de volumen de fin de diástole (E= ∆P/∆V). La progresión de la fibrosis intersticial
aumenta la rigidez (elastancia) miocárdica, y por ello la curva presión-volumen se desplaza hacia
arriba y a la izquierda. Por estas razones - que implican relajación alterada, y perturbaciones de la
geometría y de las propiedades del material constitutivo ventricular - se producen aumentos de la
presión de fin de diástole (PFD) y de la presión arterial pulmonar (PAP), que explican porqué estos
pacientes pueden tener disnea de esfuerzo y PAP anormal pese a una función de bomba
sistólica normal.
Los cambios moleculares en las proteínas sintetizadas por el miocardio pueden ser una razón
importante por la cual la HVI progresa a IC. No se sabe cual es el mecanismo que lleva al
deslizamiento de las fibras, reorganización de los miocitos y finalmente dilatación ventricular. Lo
mas probable es que exista un trastorno de la estructura colágena.
La capacidad del miocito de mantener su forma y estructura altamente organizada pese a la deformación de la
célula durante ciclos repetitivos de contracción depende del citoesqueleto, que consiste en una intricada red de
múltiples proteínas incluyendo a los filamentos intermediarios de desmina, microtúbulos y filamentos no
[23]
sarcoméricos de actina, mas proteínas accesorias como alfa-actinina y talina . El sistema interno se une de una
célula a otra a través de uniones celulares y a la matriz extracelular a través de un sistema citoesquelético de
membrana. Las bandas Z se conectan a la membrana plasmática lateral, que forman sitios de anclaje tipo costillas
llamados costámeros, en los cuales está presente la vinculina. Actualmente se sabe que aparte de ésta última
están presentes alfa-actina, talina, paxillina y meta-vinculina. Tienen receptores del tipo beta1-integrina con
afinidad a la fibronectina. Los costámeros trasmiten lateralmente la fuerza de contracción a la matriz extracelular.
La relación del citoesqueleto interno con la matriz extracelular consiste en las proteínas costaméricas juntamente
con un trabeculado proteico en el aspecto citoplásmico de la membrana celular. El mayor componente de ese
trabeculado es una red compuesta de distrofina , aparte de espectrina..
[23]
La distrofina es una proteína del citoesqueleto cardiaco que provee soporte estructural al miocito al crear una
red tipo encofrado en el sarcolema. Además liga al aparato contráctil sarcomérico al sarcolema y a la matriz
extracelular. Por su terminal amino se liga a la actina, y por su terminal carboxilo interactúa con la proteína beta-
distroglicano. La mutación del gen que codifica a la distrofina es el responsable de las anormalidades clínicas
presentes en la miocardiopatía dilatada ligada al sexo, que se presenta en adolescentes varones y es de rápida
progresión hacia IC o muerte. Esta forma de miocardiopatía se caracteriza por la elevada presencia sérica de
isoformas de la creatín-kinasa muscular. Las anormalidades de la integridad de la distrofina pueden proveer un
[24]
camino común final para la progresión observada en la IC . Se han observado anormalidades de la distrofina en
su terminal amino, sin importar la etiología, probablemente por degradación enzimática, a lo mejor por
[24]
proteasas . También el estrés mecánico impuesto por la hipertrofia miocítica puede llevar a la disrupción de la
distrofina.
Alteraciones en los miocitos. Volumen cardiaco
140
En muchos casos hay una estrecha relación entre pérdida de miocitos y el trastorno funcional,
o sea que hay un número insuficiente de miocitos como para llevar a cabo su función, aunque en
el caso de la miocardiopatía dilatada la correlación entre anormalidades histológicas y la gravedad
de la IC es pobre, predominando otros factores fisiopatológicos.
Aparte existe hipertrofia de los miocitos, hallazgo casi universal en IC crónica, con aumento de
su grosor y longitud; predominando el crecimiento del área de sección del miocito sobre el de su
largo, creciendo mas los epicárdicos que los endocárdicos, y también (en proporción) más los
pequeños que los grandes.
[25]
El volumen del corazón es el factor mas importante para el pronóstico de pacientes con IC .
Si bien el agrandamiento cardíaco (incluyendo hipertrofia y dilatación) es un proceso adaptativo
precoz debe entenderse que el corazón ha incurrido en ajuste excesivo para reducir su
[26] [26]
desempeño . En el estudio de Sullivan , en 18.969 pacientes estudiados por
cinecoronariografía, se encontró una sobrevida a 5 años del 90,2% en aquellos sin HV mientras
que fue significativamente menor (81,9 %; p < 0,001) en el grupo con HV. La conclusión de ese
trabajo fue que la HVI tiene un efecto adverso sobre sobrevida, aún en pacientes libres de
enfermedad coronaria.
Factores que intervienen en la producción de hipertrofia miocítica

En estudios experimentales en ratas se observó que la N-A aumenta el tamaño del miocito al
[27]
incrementar la síntesis proteica (sin división celular) .
En la HTA la hipertrofia ventricular se asocia con aumento de la actividad simpática cardiaca,
relacionándose asi el nivel de N-A con el desarrollo de HVI[28].
[29] [30,31] [32]
Se han encontrado otros factores que producen hipertrofia miocítica, como la Ang II , endotelína , IL-6 y
[33]
el estiramiento celular . Se observa en ratas la rápida expresión de factores de trascripción (como c-fos y Egr-1)
en respuesta a estímulos hipertróficos. La estimulación alfa y beta adrenérgica de las células miocárdicas de la
rata neonata produce un aumento del ensamble de la cadena de miosina liviana dentro de unidades sarcoméricas
organizadas e induce rápidamente ARNm para los genes precoces c-fos y c-jun quienes intervienen en la génesis
de sarcómeros. La estimulación alfa-adrenérgica produce el gen Egr-1. Entonces los agonistas alfa- y beta-
tienen efectos diferentes en la expresión de genes y la adquisición de varias características de hipertrofia
miocítica. A través de Egr-1 se induciría hipertrofia por estimulación exclusivamente alfa-adrenérgica.
ACTUALIZACIÓN 04/06/2006
En el caso de sobrecarga de presión se activa la producción de Ang II miocárdica, la cual
estimulará caminos de señalamiento intracelular que activan la respuesta hipertrófica, tal
como la oxidasa de la NADPH, fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS) que tiene
diversos constituyentes, a saber gp91phox , p22phox, p47phox y p67phox y además una proteína
pequeña Rac, que es fundamental para el ensamble y función del complejo. Rac tiene 3
isoformas: Rac1, hematopoyética; Rac2 y Rac3, esta última expresada en cerebro, pulmón,
hígado y páncreas..Los autores han experimentado en ratones a los cuales se les había
“borrado” Rac1 con la hipótesis de que la ausencia de la enzima inhibiría la producción de
hipertrofia y llegaron a la conclusión de que la ausencia de Rac1 previene la hipertrofia
inducida por Ang II. Satoh M, Ogita H, Takeshita T, Mukai Y, Kwiatkowski DJ, Liao JR.:
141
Requirement of Rac1 in the development of cardiac hypertrophy. Proc Nat Acad Science
2006;103:7432-37
A consecuencia de la disminución del volumen minuto y/o por estimulación simpática se activa
el Sistema Renina Angiotensina (SRA) renal. Pero puede suceder que el sistema local autacoide
miocítico de SRA esté activado selectivamente en el corazón sobrecargado, y que la Angiotensina
II (Ang II) circulante permanezca en niveles normales. La activación a largo plazo del SRA
cardíaco lleva a hipertrofia cardíaca, que es independiente de los niveles sistémicos de la
hormona. El aumento del estrés de la pared ventricular activa al SRA, con consiguiente
incremento de la Ang II, quien sería la responsable de la mayor rigidez cardíaca. Se observa
además, en la IC, activación del gen de la ECA.
Ciertos factores no vinculados con la hemodinamia contribuyen a la HV, como el SNS, el SRA y
factores genéticos. Las catecolaminas no parecen poder producir experimentalmente HV (células
miocárdicas cultivadas), pero si la Ang II. Las concentraciones elevadas de esta hormona (en
relación a tasas correspondientes de excreción de Na+) se relacionan con una HV exagerada en la
HTA esencial. Se deduce que cuando la supresión de Ang II es inadecuada se producen cambios
estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En ese caso también se encuentran una
alta e inapropiada concentracion de aldosterona (quien aumenta el contenido miocárdico de
colágeno)[34].
phox
La oxidasa NADPH y su gp91 juegan un importante papel en el desarrollo de HV inducida por Ang II, en
forma independiente de los cambios de la presión arterial (además la Ang II promueve estrés oxidativo). También
la Ang II produce hipertrofia del músculo liso vascular (MLV), mediada por radicales libres quienes activan
[35]
cascadas de señales y tienen efectos mitogénicos . Las vías – usando las proteínas G - son: la Gs (stimulating),
la Gi (inhibitory) y a Gq. Esta última estimula a la fosfolipasa C, y por ese intermedio al difosfatidilinositol, a partir
del cual se forma inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol(DAG). El IP3 interviene en el movimiento y liberación del
++
Ca intracelular, mientras que el DAG activa la proteín-kinasa C (PkC). La PkC actúa a traves de una kinasa de la
proteína Serina/Treonina, desembocando en la
llamada cascada de la Mitogen Activated Protein
Kinase (MAPK). El estiramiento también lleva a la
hidrolisis del difosfatidilinositol, y a la formación por
DAG de PkC, activándose luego la fosfolipasa A y
kinasas de tirosina. El mediador en el estiramiento
sería la Ang II, quien luego se acopla a la proteína Gq
[35]
. Ver Figura 7-3.
Akt es una serina-treonina kinasa que participa
importantemente en la fisiopatología de la HV y en la
contractilidad. En ratones se ha visto que la
sobreexpresión de Akt induce hipertrofia cardiaca,
con significativo aumento en el tamaño de los
miocitos y formación de HV concéntrica. Los ratones
transgénicos con sobreexpresión de Akt también
[36]
mostraron marcado aumento de la contractilidad .
Las proteínas G acopladas al receptor juegan un
Figura 7-3. El estrés mecánico actúa sobre el papel muy importante en el señalamiento que induce
mecanorreceptor de la CML y activa la fosfolipasa HV. La misma sobreexpresión de receptores
C (PLC) y por medio de ella a la PKC, que por acoplados a la Gq en ratones transgénicos llevan a
medio de kinasas de serina/treonina actúa sobre HV, apoptosis e IC. Los receptores acoplados a la
la Raf-1 kinasa, la MAPK kinasa-, la MAPK y la proteína G (GPCR) son capaces de activar la MAPK y
S6 kinasa. En el núcleo se forman c-fos y c-jun de en ciertas condiciones llevan a una respuesta
la PA-1 (Protein Activator), que por medio del mitogénica. La superfamilia MAPK incluye tres vias
mayores: la kinasa extracelular regulada por señal
ribosoma 40S van a activar a la kinasa S-6 y de
(ERK)1/2 y 2 vias de PKs activadas por estrés: c-Jun
allí la síntesis proteica. NH2-terminal kinase (JNK) y p38 MAPK. La activación
de las MAPK por factores de crecimiento, citoquinas
142
y estrés celular media selectivamente una variedad de respuestas celulares que van desde el crecimiento y
diferenciación celular hasta la apoptosis. La inhibición del señalamiento del GPCR en el ratón transgénico reduce
[37]
la respuesta hipertrófica a la sobrecarga de presión in vivo .
Otros factores como el TGF y el IGF-1, y a través de la Gq, confluyen hacia la MAPK. El IGF-1 (insulin-like growth
factor) es un péptido de 70 aminoácidos, con esenciales propiedades de factor de crecimiento para la proliferación
[38]
celular y la diferenciación durante el desarrollo .
La activación de las Protein-kinasas (PK) preceden al aumento de la expresión del gen
específico y a la síntesis proteica. Cuando son activadas las MAPK se traslocan al núcleo donde
hay numerosos factores de transcripción, quienes regulan la inducción de genes que determinan la
respuesta biológica celular, incluyendo la hipertrofia. La mecano-transducción estaría regulada por
el ciclo cardiaco[39].
El factor de transcripción NF-kB ha sido involucrado como participante causal en las respuestas de hipertrofia
[40]
miocítica , siendo que el mismo es regulado por el TNF-alfa. Los pacientes con IC muestran niveles sanguíneos
de TNF-alfa elevados y activación del NF-kB. Este factor se traspasa al núcleo y liga ADN a través de un dominio
Rel. El NF-kB está retenido en el citoplasma ligado a la IKBs, siendo esta última un inhibidor citoplasmático del
factor. Cuando hay estimulación se fosforila el IKBs por acción del complejo IKK. El NF-kB traspasado al núcleo
activa genes de respuesta inflamatoria e inmunológica, como el TNF-α , IKBα, angiotensinógeno, IL-2 e IL-8. El
señalamiento NF-kB interviene en la apoptosis. El factor tiene acciones proapoptóticas y antiapoptóticas.
[41]
El A20 es un gen que juega un importante papel en la retroalimentación inhibitoria del señalamiento NF-kB .
Es inducido por la presencia de sobrecarga aguda de presión. La expresión in vitro en los miocitos cardiacos
inhibe la activación del NF-kB en respuesta al TNF-alfa. Además inhibe la respuesta hipertrófica a la ET-1 y no es
proapoptótico, como lo es el otro inhibidor del NF-kB, el IKK-β.
Son fundamentales en estos procesos la fosforilación de factores de transcripción (como el c-fos por la MAP
kinasa), y la inducción de genes de respuesta inmediata temprana (GRIT) como c-myc, c-jun y c-fos .
La endotelína-1 actúa a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), principalmente de la subfamilia
Gq/11 quien va a activar a la PLC, formando IP.3 y DAG; el DAG activa las formas delta y epsilon de PKC. De alli se
[42]
explica la estimulacion de la MAP kinasa y la precipitación de la cascada ERK por la GPCRs .
El grado de dilatación frecuentemente excede la capacidad de hipertrofia con consiguiente

adelgazamiento de la pared ventricular. Davies ha demostrado una correlación significativa entre
[43]
hipertrofia y anormalidades de relajación .
Los genes del receptor beta adrenérgico y de la bomba de Ca++ del Retículo Sarcoplásmico
(SERCA2a) están regulados hacia abajo en el corazón hipertrofiado e insuficiente[43]. La
disminución de actividad de SERCA2 interviene en la disfunción diastólica (disminución de
recaptación del Ca++).
[44-49]
Actualmente se ha comprobado la real existencia de hiperplasia . Pareciera que ocurre no
sólo durante las etapas precoces de adaptación al aumento de cargas, sino también en asociación
con los estadios terminales de dilatación e IC. Habría un probable rol de la hiperplasia en
representar la transición entre estado adaptativo beneficioso a otro que causa mortalidad.
En la HV participan los tres compartimientos tisulares: miocítico, vascular y de la matriz
extracelular.. La función fisiológica del miocardio está modulada a través de complejas
interacciones entre ellos. De esta forma los mediadores producidos localmente pueden actuar en
forma autocrina o paracrina para informar a las celulas vecinas acerca de las condiciones locales y
modificar eventos bioquímicos que influencian la estructura y la función.
Los sistemas neuroendocrinos han sido considerados como el eje de la fisiopatología de la IC,
[50]
pero no siempre están activados, como por ejemplo en la disfunción ventricular asintomática .
143
Remodelación y Deformación ventricular
Los genes guardan codificada la información necesaria para dirigir la

construcción de proteínas celulares las que a su vez determinan la
[51]
estructura y función del organismo
"La remodelación ventricular es una alteración en el contorno o
volumen de la cavidad ventricular no atribuible a cambios agudos de la
" [52]
presión de distensión (Pfeffer y Braunwald, 1991) .
Remodelación en el Infarto de miocardio
En el Forum Internacional sobre Remodelación Cardiaca, se llegó a la elaboración de un

consenso escrito sobre el tema[53]. El
párrafo inicial del mismo señala: “ La
Estructura y función Disfunción Insuficiencia cardiaca
IC ya no puede ser considerada un normales subclínica clínica
simple trastorno contráctil o una Estadio A Estadio B Estadio C

enfermedad aislada del corazón. Las
IM Disfunción
Enfermedad
manifestaciones clínicas son, de coronaria sistólica
Hipertensión IC progresiva
hecho, el resultado de cambios de los Miocardiopatías
Muerte Súbita
Disfunción
diastólica
componentes cardiacos celulares y Valvulopatías
HVI
moleculares y de mediadores que

manejan el control homeostático. Hay
Remodelado
Años-
aceptación general de que a medida Meses
que el corazón progresa en su
insuficiencia, el tamaño cardiaco Figura 7-4. Evolución de IC en los 4 estadios (falta D)
aumenta, la función cardiaca se

deteriora y los síntomas se hacen evidentes. Aunque muchos términos se han usado para
describirlo, la remodelación engloba a muchos de
los cambios que se asocian con la progresión de la
ESTIMULO DE REMODELACION
IC”… “La remodelación cardiaca puede ser definida
como la expresión genómica, y por las HIPERTROFIA MATRIZ FENOTIPO FETAL APOPTOSIS
modificaciones moleculares, celulares e DILATACION DISFUNCION CONTRACTIL

intersticiales que se manifiestan clínicamente por
FALLA MIOCARDICA
cambios en el tamaño, forma y función del órgano
después de haber sufrido una injuria. El proceso de
remodelación cardiaca está influenciado por cargas Figura 7-5- Distintos estímulos que promueven
remodelación
hemodinámicas, activación neurohormonal y por
144
otros factores aún en investigación. El miocito es la principal célula involucrada el el proceso de

remodelación. Otros componentes participantes son el intersticio, los fibroblastos, el colágeno y la
vasculatura coronaria; intervienen importantes procesos que incluyen a la isquemia, la necrosis
celular y la apoptosis.” (Traducción casi literal de la definición propuesta por el Consenso
mencionado[53]).
La progresiva deformación implica un aumento a través del tiempo del volumen ventricular. Al
aumentar la cavidad se incrementa el volumen diastólico permitiendo mantener el volumen
sistólico, pero a expensas de mayor estrés de pared. Este último es un factor estimulante de la
presencia de hipertrofia miocárdica como mecanismo de adaptación. Figuras 7-4 y 7-5
En el IAM la pérdida aguda de tejido miocárdico, de otras células y de la matriz extracelular
ocasiona un abrupto incremento en las condiciones de carga que induce una forma particular de
remodelación que se produce en el borde de la zona infartada y en el miocardio distante no
infartado[54], y además aporta las condiciones para que se establezca disfunción ventricular y
dilatación de cámara ventricular progresiva. Los cambios que se producen comprenden dilatación,
hipertrofia y formación de una discreta cicatriz colágena. La remodelación puede durar semanas o
meses. El proceso ha sido dividido en: a) de fase temprana (dentro de las 72 hs) que comprende
la expansión, que resulta de la degradación de los sostenes colágenos por proteasas y por métalo-
proteinasas liberadas por los neutrófilos y b) de fase tardía (más allá de 72 hs) que se desarrolla
en todo el ventrículo y se asocia con dilatación, distorsión de la forma ventricular e hipertrofia
mural.
En la zona no infartada aparece hipertrofia reactiva con fibrosis intersticial, mientras que en la
del infarto hay fibrosis reparativa. Además se observa remodelación vascular en ambas zonas. La
remodelación tiene varias características importantes: 1) Es un proceso complejo, dinámico,
progresivo, que evoluciona juntamente con la cicatrización; 2) El corazón se adapta a través de
procesos en las zonas infartada y no infartada; 3) La síntesis de colágeno en la matriz extracelular
está incrementada, y de haber exceso o falta alterará finalmente la función; 4) Cobra entonces
importancia el balance entre las métalo-proteinasas (MMPs) y el inhibidor tisular de las mismas
(TIMP); 5) Si hay exceso de colágeno hay disminución de la complianza ventricular y disfunción
diastólica; pero si hay disminución de colágeno por debajo de lo normal aparecerá dilatación
ventricular que puede llegarse a la ruptura[55].
En el estudio PREMIER (Prevention of myocardial infarction early remodeling trial),
randomizado, a doble ciego, en 253 pacientes con IM con ST supradesnivelado y Fr.Ey entre
15 y 40%, se constató que la inhibición de MMP (con PG-116800) no reduce remodelación o
mejora la evolución clinica en pacientes que han sufrido IM. Hudson MP, Armstrong PW,
Ruzyllo W, Brum J, et al.: Effects of selective matrix metalloproteinase inhibitor (PG-116800)
to prevent ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2006;48:15-
20
145
Los miocitos cardíacos se ubican en el estroma conjuntivo. Los miocitos representan solamente
un tercio de las células cardíacas, mientras que células no miocíticas, como los fibroblastos, CMLV
y CE constituyen casi los dos tercios restantes. Los fibroblastos intersticiales se ocupan de la
síntesis y degradación de la matriz extracelular; son células no diferenciadas y pluripotentes con
capacidad de distintas funciones y expresiones fenotípicas. Los miofibroblastos son células
similares a los fibroblastos que aparecen en sitios de reparación tisular y se ocupan de
fibrogénesis y otras funciones[56,57].
Hay alteraciones de la matriz extracelular consistentes en cambios de su volumen, composición
y organización. Existen dos patrones morfológicos distintos de fibrosis basados en el alineamiento
entre si de fibras de colágeno finas y gruesas con el músculo cardíaco. La alteración más
conocida es la fibrosis perivascular alrededor de los vasos intramiocárdicos. Una segunda forma
es la fibrosis de reemplazo, consistente en el depósito excesivo de colágeno fibrilar entre los
haces musculares. Hay un aumento cuantitativo de los colágenos I, III, VI, y IV, de fibronectina,
laminina y vimentín, estando la relación colágeno I/colágeno III disminuida en pacientes con
miocardiopatía isquémica[58].
También hay en el intersticio glucosa- y proteoglicanos y moléculas autoagregantes que
intervienen cuando hay injuria tisular; incluyen una familia de polipéptidos de TGF-beta
(Transforming Growth Factor beta) y métalo-proteinasas de la matriz (MMP). El estroma no es
meramente un tejido de sostén, sino una entidad dinámica que interviene activamente en la
remodelación y repercute fuertemente sobre las funciones sistólica y diastólica. La aparición de
fibrosis no significa necesariamente que es reparativa siguiendo a la necrosis miocítica, y más
aún, puede ser reactiva y productiva en ausencia de pérdidas de miocitos[57].
ACTUALIZACION 01/08/06
Los autores han encontrado expresión de tenascín-C quien tendría importante participación
en la fisiopatología de la remodelación, y plantean la hipótesis de que la expresión de esa
proteína puede ser útil para el diagnóstico y determinación de la remodelación pos-IM.
Tenascín-C es una proteína de la matriz extracelular que está involucrada en la
remodelación de distintos tejidos embrionarios, que no se detecta normalmente en adultos,
pero se expresa nuevamente en condiciones patológicas tales como IM, hibernación y
miocarditis. Puede ser útil para predecir remodelación y pronóstico. Sato A, Aonuma K,
Imanaka-Yoshida K, et al: FERUM tenascin-C might be a novel predictor of left ventricular
remodeling and prognosis alter acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2006;47:2319-25
Cuando se produce un IAM la zona no lesionada trata de compensar el trastorno de la función
de bomba, iniciándose un proceso reparativo. Así, se hipertrofia incrementando su contractilidad y
en el intersticio aparece hiperplasia de fibroblastos y de células endoteliales; esto no impide que
[59]
con el tiempo se desarrolle un cierto grado de disfunción ventricular . El aumento de cargas
146
(sistólica y/o diastólica) genera cambios hemodinámicos y geométricos destinados en un principio

a compensar el desajuste funcional, pero que a la corta o a la larga contribuirán al mismo.
Como señala Katz[60], manejamos actualmente el concepto de que el crecimiento miocítico -
más que la disminución de la contractilidad - es el que lleva a la desadaptación, y que es la causa
del mal pronóstico de los pacientes con IC, explicándose así que los efectos beneficiosos de los
IECA se deben más a la acción antiproliferativa que a la vasodilatadora.
En la remodelación con deformación se produce agrandamiento ventricular, con cavidad
dilatada y pared adelgazada, a consecuencia de diversos mecanismos tales como pérdida de
miocitos, crecimiento de miocitos no injuriados y fibrosis reactiva. Es entonces un proceso que
incluye cambios en la forma, volumen y masa ventriculares, que a la larga repercutirán
negativamente sobre la función ventricular.
En el momento agudo de un IAM (aún dentro de las primeras 24 horas) la zona injuriada puede
presentar elongación y adelgazamiento (expansión), dependiendo de la localización y extensión
de la lesión. Probablemente se deba a deslizamiento lateral de los miocitos con disminución del
espacio extracelular (ver mas adelante) y se presenta fundamentalmente en los infartos que
[61]
afectan la cara anterior y ápex del corazón . Ecocardiográficamente se observa la alteración
acompañada de una clara perturbación de la motilidad de la zona (acinesia y discinesia). Se ha
visto que esta alteración puede en ocasiones ser reversible, sin poder predecirse cuales son los
casos que van a continuar con remodelación patológica. De allí la necesidad de intentar la
[62]
limitación del proceso de cambio geométrico cuanto antes en el IAM, aún en la fase inicial .
[63]
Pfeffer y col. han estudiado experimentalmente en ratas las relaciones presión/volumen pasivas, las
constantes de rigidez y la masa ventricular en las fases precoces y tardías del IAM. En IAM moderados y grandes
el peso ventricular primero se incrementa y luego disminuye a medida que se forma una cicatriz delgada, y vuelve
a lo normal a través de una hipertrofia compensadora del miocardio no infartado. En sus experimentos la
dilatación se produjo en todas las ratas, pero en magnitud diferente dependiente del tamaño del IAM y el tiempo de
evolución del mismo; en la fase precoz la relación presión/volumen no mostró cambios en alguno de los grupos de
IAM, salvo una significativa desviación a la derecha en el rango de bajas presiones para ratas con infartos de
moderados a grandes y significativa desviación a la izquierda en el rango de altas presiones para ratas con
pequeños infartos. Mientras persistió la respuesta inflamatoria hubo dilatación ventricular en todos los grupos (en
relación con el tamaño) pero, cuando la cicatriz se completó, el agrandamiento de VI se detuvo en ratas con
pequeños IAM pero progresó en los moderados y grandes; la rigidez de cámara no mostró cambios en la fase
precoz pero disminuyó significativamente en la fase tardía en asociación con el grado de agrandamiento: En la
fase tardía volumen y masa ventriculares mostraron cambios significativos y la relación volumen/masa fue
aumentando progresivamente en infartos grandes.
La remodelación puede producir una alteración progresiva de la forma ventricular, o sea llegar
a la deformación. La extensión del proceso depende del tamaño del IAM asi como de su
localización. Los cambios vinculados a la deformación ocurren durante el IAM, en la cicatrización
del mismo y en la evolución posterior, y se producen especialmente en los infartos transmurales
[52,59,61-64]
anteriores y apicales . El aumento del tamaño del corazón puede explicarse como una
[64]
respuesta homeostática dirigida a conservar el volumen sistólico .
Experimentalmente se ve en ratas que los IAM que afectan el 50% del ventrículo izquierdo(VI) provocan una
inmediata reacción en el miocardio no dañado que resulta en HV que se materializa en aproximadamente tres días,
[59]
pese a la presencia de IC . Aunque la disfunción ventricular sea severa (aumento del VFD y disminución de la
Fr.Ey.) el proceso reconstructivo se manifiesta, y el gran estrés no parece influir o inhibir la capacidad de
crecimiento del tejido no lesionado. La HVI aumenta progresivamente durante la fase evolutiva del proceso
cicatrizal, y en los IAM que afectan el 25% del ventrículo, el aumento de masa del tejido normal sobrepasa
porcentualmente la pérdida de masa de la zona necrótica. Cuando el IAM es del 50% el crecimiento del miocardio
no dañado es inadecuado para la restauración completa de la cantidad de tejido perdido, significando una pérdida
de masa en el balance final (que sin embargo no supera el 10%) y que las alteraciones funcionales persisten. Los
147
animales afectados exhiben IC con presiones de llenado y volúmenes ventriculares aumentados y una capacidad
mínima para un aumento de pre o postcarga. Hay un déficit en masa y dilatación que explica las persistentes
alteraciones en el desempeño, y se ve luego un progresivo aumento en la carga en el miocardio viable remanente
[59]
que mas tarde es amplificado por la reestructuración de la pared y de la cámara . En el hombre una pérdida de
masa del 40% o más implica evolución fatal.
Puede decirse entonces que la HVI en la remodelación post-infarto es un mecanismo
adaptativo de reserva que ejerce una influencia “beneficiosa” hasta los 9 meses después del IM.
Debe tenerse en cuenta que la mejoría de la Fr.Ey. y del VM ocurren a expensas de un aumento
[65-67]
marcado del volumen ventricular, de mal pronóstico .
Los infartos que son extensos, transmurales y abarcan la cara anterior y/o punta del corazón, o
la presencia de un arteria responsable ocluída son factores predisponentes de agrandamiento
[66,67]
ventricular . Es decir que la persistencia de la oclusión es nociva. La teoría de la arteria
responsable abierta señala: 1) en el caso de IAM cuanto antes es abierta mejor la evolución y 2) si
se logra restablecer el flujo por la arteria responsable después de injuria isquémica miocárdica
[68]
irreversible hay también marcadas mejorías en la evolución .
[69]
Cohn ha planteado la posibilidad de que la disfunción sistólica en el IAM, aparentemente
relacionada con la falla contráctil, sea en realidad consecuencia de un aumento estructural del
volumen de la cámara. La dilatación de cámara sería una respuesta precoz a la reducida
motilidad de pared, y se produce para que el volumen sistólico tenga valores normales por usar
un mayor volumen de fin de diástole. Así, la alteración estructural no se relaciona con la causa
etiológica sino que representa un cambio geométrico que va a ir acentuándose con el tiempo. La
baja Fr.Ey. reflejaría en parte un aumento del volumen de la cámara (Fr.Ey. = VS/VFD) en
ausencia de mayores demandas periféricas de un mayor volumen sistólico. Se apoya en la
observación de que la deformación es consecuencia de un proceso progresivo aún en presencia
de una IC aparentemente estable, y no es necesariamente el resultado de un nuevo insulto
[69]
isquémico o de otra índole .
En el modelo canino usado por Cohn puede demostrarse un patrón de deformación progresiva
en el curso de por lo menos un año[69]. De esta forma aunque el proceso puede iniciarse con el
[70]
IAM y las intervenciones tempranas puede afectarlo favorablemente puede continuar en forma
mas lenta pero progresiva a través de un largo período de tiempo.
[71]
Hay aspectos importantes de la remodelación en el IAM : 1) Es un proceso progresivo ligado
al tiempo que comprende las fases del infarto en su fase aguda y la de su cicatrización y se
[70-72] [72]
extiende mas allá ; 2) Comienza con la expansión , siendo la dilatación el punto de partida
de la deformación de la zona no infartada; 3) La alteración estructural involucra cambios del
colágeno, en su contenido y su disposición en la matriz: la pérdida de soporte colágeno facilita el
desplazamiento lado a lado de los miocitos y 4) Es posible limitar la deformación cardíaca
[70,71]
postinfarto y asi mejorar la evolución .
El cambio geométrico ventricular implica una mayor esfericidad. Los pacientes con ventrículos
más esféricos tienen menor Fr.Ey., más altas presiones de llenado, más IC y más pobre capacidad
[73,74]
para ejercicio . El cambio geométrico favorece además la presencia de insuficiencia mitral.
148
En el cambio geométrico de la remodelación o sea la deformación intervienen, según

[71]
Jugdutt : 1) Necrosis celular, cicatrización, y depósito de colágeno; 2) Disrupción de la matriz
[72]
colágena, activación de colagenasas y deslizamiento de miocitos ; 3) Hipertrofia miocítica y
[75-77]
elongación celular (siendo éste mecanismo para algunos mas probable que el deslizamiento );
y 4) Apoptosis.
Participación de la matriz extracelular y el colágeno, Ang II y aldosterona. Métalo-proteinasas

[78-85]
Debe tenerse muy en cuenta la participación del colágeno en el proceso . El crecimiento
hipertrófico incluye al agrandamiento miocítico, pero también al crecimiento del sector no miocítico
aunque éste no está vinculado a las cargas ventriculares. Los fibroblastos son responsables de la
acumulación de colágeno. Este tipo de hipertrofia contribuye a una rigidez anormal del miocardio
que interviene en la disfunción sistólica y diastólica existentes.
La angiotensina II y la aldosterona intervienen en la regulación de la remodelación del colágeno
de la matriz, estimulando su síntesis.(Ver Capítulo 4).
[55]
Jugdutt señala los siguientes aspectos clave de la biopatología de la matriz extracelular(MeC): 1) El 75% de
las células no son miocitos, y el 90-95% de ellas son fibroblastos; 2) los fibroblastos producen la mayoría de las
moléculas de la MeC, incluyendo colágeno; 3) Los tipos de colágenos son el I (fuerza tensional y resistencia) y el III
(elasticidad); 4) La biosíntesis del colágeno se realiza merced a la presencia de prolil-4-hidrolasa, la cual requiere
de cofactores (uno de ellos la vitamina C). Hay otros factores que interviene en la síntesis de colágeno, tales como
el TGF-beta, IGF-1 y CTGF (conective tissue growth factor), citoquinas (TNF-alfa, IL-1) y varias hormonas y
enzimas; 5) La ordenada degradación del MeC, necesaria para la remodelación y reparación, está mediada por las
métalo-proteinasas (MMPs); 6) La transcripción de las MMPs es estimulada por factores como IL-1, PDGF y TNF-
alfa, e inhibida por TGF-beta, retinoides, heparina y corticoesteroides.
Es muy probable que la Ang II sea la que regule indirectamente la función de los fibroblastos cardiacos a través
de factores de crecimiento específicos, tales como el TGF-beta, el osteopontín (OPN) y la ET-1. El TGF-beta
requeriría para la acción citada de factores de apoyo, tales como proteínas receptoras o activadoras. El OPN
parece ser un importante mediador de la remodelación por Ang II, y procede principalmente de los miocitos
cardiacos. La ET-1, sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula la producción de colágeno I y III en las CMLV
coronarias.
El osteopontin (OPN) es una molécula de adhesión que fue primero identificada en el tejido óseo, y luego
[86]
implicada como mediador mayor de los cambios profibróticos inducidos por la Ang II durante la IC . El OPN se
liga a las integrinas a través de su motivo RGD. La inducción de OPN coincide con la de PNA. Se ha demostrado
que los miocitos cardíacos son una importante fuente de OPN en la HVI.
Además la Ang II regula la degradación de colágeno atenuando la producción de MMP en los fibroblastos
cardiacos y aumentando la producción de TIMP-1 (Tissular Inhibitor Metalloproteinase-1) por las CE; se ha
sugerido que la Ang II facilita la fibrosis miocárdica regulando hacia arriba al TIMP-1 y disminuyendo la actividad
colágeno-lítica. Además de lo señalado, la Ang II regula el sistema funcional local miocítico de aldosterona que
[87-89]
participa en forma muy importante en la fibrosis cardiaca . Además la Ang II mantiene interacciones con el TNF
en el corazón, que juegan un papel importante en el desarrollo y progresión de la remodelación ventricular
[89]
izquierda .
En la matriz colágena cardíaca se encuentra predominantemente colágeno fibrilar de tipo I y III. El Tipo I se
presenta en forma de fibras gruesas que tienen una fuerza de tensión comparada a la del acero, y que determinan
la rigidez tisular del miocardio. El tipo III forma conexiones reticulares y es mas distensible que el tipo I. Se
encuentran pequeñas cantidades de colágenos tipo IV, V y VI. Los fibroblastos contienen el ARNm para los tipos I
y III. Los fibroblastos poseen receptores AT1 y AT2, estando los primeros involucrados en el control de la síntesis
[90]
del colágeno .
Las MMP más importantes son la colagenasa intersticial (MMP-1) y las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y proteasas
provenientes de los neutrófilos, participantes del proceso inflamatorio. La reducción de la actividad de la MMP-1
inducida por la Ang II es completamente abolida en la rata por el bloqueo del AT2 aunque no por el bloqueo de AT1
(p.ej con losartán). (Tabla 7-I).
[91]
La concentración de gelatinasa (MMP-2) está aumentada en la IC , relacionándose sus niveles con los
plasmáticos de BNP o sea que ambos se vinculan con la IC en desarrollo.
[83]
La PGE2 disminuye la síntesis de colágeno del fibroblasto . El colágeno fibrilar tipo I y tipo III dan cuenta de la
[84-87]
cicatrización en el sitio de pérdida de miocitos, preservando la integridad de la estructura tisular .
La necrosis miocítica con inflamación y edema celular agregados, en el caso de IAM, se acompañan de
rupturas de fibras de colágeno consecutivas a mayor acción de la MMP, alterándose el sostén miocítico y llevando
a un deslizamiento entre sí de las fibras musculares y un adelgazamiento de la pared, con expansión del área
afectada. Finalmente hay nueva síntesis de colágeno, los fibroblastos expresan receptores de membrana para Ang
149
II, y esta última apresura y facilita la neosíntesis de colágeno después de una injuria isquémica. La aldosterona
provoca el incremento de colágeno, llevando a un mayor tamaño del intersticio miocárdico total.
ACTUALIZACION 15/01/2005
En el IAM la fuente principal de MMP-9 son los neutrófilos. Pareciera ser que la
sobreexpresión de BNP (en el ratón) lleva a infiltración neutrofílica y expresión de MMP-9 en
el área infartada, la cual puede llevar a degradación colágena. Kawakami R, Saito Y,
Kishimoto I, Harada M. et al: Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates
neutrophil infiltration and cardiac matrix metalloproteinase-9 expression after acute
myocardial infarction. Circulation 2004;110:3306-12
------------------------------------------------------------------------------------------
ACTUALIZACIÓN JULIO 2006
La MMP-7 se expresa en los macrófagos y miocitos, luego de infarto de miocardio. Produce
el clivaje de diversos sustratos de la matriz, incluyendo colágeno IV, laminina y
fibronectina, y moléculas tales como TNF-alfa y otras MMPs, inluyendo MMP-1, MMP-2 y
MMP-9. La ausencia de MMP-7 resulta en mejoramiento de la sobrevida después de infarto
de miocardio, involucrando el procesamiento de conexin 43, quien influye sobre el
remodelamiento eléctrico. LIndsey ML, Escobar P, Mukherjee R, et al: Matriz
metalloproteinase-7 affects connexin-43 levels, electrical conduction, and survival alter
myocardial infarction. Circulation 2006;113:2919-28
[81]
Brilla y Maisch señalan que se produce engrosamiento de las capas íntima y media de los
vasos coronarios (microvasculatura) con subsecuente alteración de la vasorregulación y
acumulación de colágeno secundaria a crecimiento de fibroblastos (aumento de síntesis o
disminución de degradación de colágeno). La activación de la prolil 4-hidoxilasa disminuye la
degradación intracelular del colágeno, y extracelularmente los TIMPs regulan la degradación del
colágeno que producen las MMPs. Del balance de estos factores surgirá la presencia o ausencia
de fibrosis reactiva. Figura 7-6.
[83]
Se han evaluado los cambios en el metabolismo del colágeno en pacientes con IAM . Para ello se han medido las
concentraciones del propéptido aminoterminal de procolágeno tipo III (PIIINP), de tipo I (PINP) y el carboxiterminal
procolágeno tipo I(PICP), y se ha visto que se puede cuantificar la formación de cicatriz. Hay mayor formación de
[84]
cicatriz en grandes infartos que causan IC y cuando la arteria responsable permanece ocluida .
Crecimiento miocítico y de la matriz extracelular. Alteración geométrica de la cámara

El proceso de remodelación cardíaca consta de cuatro fases: 1) hipertrofia de miocitos y de
fibroblastos (también hiperplasia); 2) Aumento del depósito de proteínas de la matriz extracelular;
3) Dilatación del VI y 4) Crecimiento alterado de las CE y de los vasos sanguíneos.
En la IC crónica la relación del SRA con el crecimiento cardíaco es de gran importancia. En el
[83]
miocardio pueden distinguirse dos sectores : el que forman los miocitos (el 75% del espacio
estructural, pero sólo 1/3 de la población celular total) y el que forman otras células o elementos
estructurales : vasos sanguíneos y linfáticos, células endoteliales, CMLV, sustancia amorfa
intercelular, fibroblastos (producen y degradan colágeno y elastina), macrófagos y células
cebadas, leucocitos, colágeno fibrilar y otras proteínas de la matriz extracelular.
150
La idea es que la deficiencia primaria en la IC está en los miocitos. Esto es verdad, sobre todo en
la etiología isquémica. Pero en ciertas circunstancias hay anormalidades estructurales que son
responsables de la IC. El colágeno sirve para mantener alineadas a las fibras cardíacas y facilitar
la transmisión de la fuerza muscular a las cámaras, y participa activamente en la relajación con el
aporte de energía almacenada en sus fibras espiraladas en la contracción.
Tabla 7-I. Métalo-proteinasas. Papel en la remodelación cardiaca, según Jugdutt. Circ 2003;108:1395
Enzima MMP Enzima Particular Actua sobre
Colagenasas MMP-1 Colagenasa Col. I,II,III,VII,X Gelatinas, Proteoglican, entactina
MMP-8 intersticial Col. I, II y III
MMP-13 Colagenasa Col. I, II y III
neutrófila
Colagenasa-3
Gelatinasas MMP-2 Gelatinasa A, Gelatinas (I), colag.: I,II,III,IV,V,VII y X,
Colagenasa tipo IV Fibronectín, laminina,elastina, proteoglican.
MMP-9 Gelatinasa B, Gelatina I y IV. Colag I,II,III,IV, V, VII
Colagenasa tipo V Elastina, entactina, nidogen-1, proteoglicanos
Estromalisinas MMP-3 Estromalisina-1 Gelatinas (I,III,IV y V), colag. III, IV, IX y X. Telopéptidos
colágenos, proteoglicanos, laminita, fibronectina
MMP-10 Estromalisina-2 Colag IV, proteoglicanos; laminina, fibronectina
MMP-11 Estromalisina-3 Clivaje de furina
De Membrana MMP-14 MT1-MMP Colag I, II, III. Gelatina, laminita, activación de proMMP-2 y
(MT2-MT3-MT4- proMMP-13
MMPs) Desconocido
Otras MMP-7 Matrilisina, PUMP-1 Proteoglicanos, fibronectina, gelatinas, colag IV, elastina,
MMP-12 Metaloelastasa enactina
Elastina
Está demostrado que después de IAM los miocitos presentan un incremento en su longitud, a
consecuencia de un aumento del número de los sarcómeros en serie. Probablemente el miocito
elongado sea estructuralmente
inadecuado para cumplir su
MMP TIMP
función contráctil contribuyendo
MMP/TIMP MMP/TIMP así a la disfunción cardíaca. Se
explica a la expansión como el
AUMENTO DISMINUCIÓN resultado del deslizamiento
Degradación Degradación
Colágeno Colágeno lado a lado de los miocitos en la
pared ventricular, aunque su
Deslizamiento miocítico FIBROSIS magnitud no se correlaciona
Desacoplamiento celular Rigidez
Distancia capilar-miocito
DILATACIÓN
Grosor miocárdico con la cuantía del
Figura 7-6. Métalo-proteinasas (MMPs) e inhibidor tisular de las

agrandamiento de cámara y del
MMP (TIMP), y su rol en remodelado [77]
adelgazamiento de la pared .
Una explicación alternativa del cambio estructural perjudicial que se produce en las formas
151
dilatadas de IC puede ser la existencia de una mala remodelación morfológica del miocito
[77]
cardíaco, como lo señala Gerdes . En el modelo investigado por este autor los miocitos
aumentan de longitud por aumento del número de sarcómeros en serie, incrementando el diámetro
cardíaco en un intento de mantener la expulsión cardíaca adecuada. Pero esas células no tienen
agrandamiento en su eje transverso por lo cual no pueden desarrollar la fuerza necesaria.
[76,77]
Además hay una pérdida desperdigada de miocitos a través de la pared ventricular .
La composicion bioquímica de la pared ventricular, la disposición de las fibras musculares y la
geometría de las cámaras cardíacas están todas modificadas en estadíos finales de IC crónica.
Algunos de esos aspectos de la remodelación pueden ser beneficiosos para la función cardíaca
pero otros son defectos de adaptación a largo plazo. Como hemos dicho anteriormente un ejemplo
de adaptación deficiente es la dilatación ventricular, caracterizada no solamente por un aumento
del VFD sino también por cambios de la relación Presión-Volumen de Fin de Diástole hacia
mayores volúmenes, ocupando parte de la reserva diastólica. La dilatación ventricular implica
mayor estrés de pared y produce desventajas mecánicas para las miofibrillas.
La fibrosis distante de la zona del infarto es la causa mayor de la remodelación ventricular
patológica en la cardiopatía isquémica[78].
Son diversos los factores que causan aumento de volumen post-IAM: tamaño del IAM y
localización, reperfusión, estrés de pared, diferentes condiciones de cargas, isquemia continuada y
[79,80]
medicaciones . Los pacientes que han tenido una reestructuración y subsiguiente deformación
con dilatación ventricular y función pobre después de IAM presentarán además agrandamiento
[81]
progresivo cuando se produzcan episodios isquémicos provocados por ejercicio .
[83]
Tanto los IECA como la NTG atenúan el agrandamiento cardíaco después de IM, sugiriendo
que la reducción de estrés de pared contribuye favorablemente. La fibrosis reactiva puede ser
[85-89]
modulada por factores hormonales como la Ang II , la aldosterona y probablemente la ET-1.
También se ha sugerido que el tratamiento con bloqueantes beta reduce la masa ventricular y
normaliza la forma ventricular en pacientes con
HIPERTENSION IAM
[92]
IC . (Ver Capítulo 13)
SNS SOBRECARGA HEMODINAMICA
REMODELAMIENTO MIOCARDICO Remodelación en la Hipertensión
INSUFICIENCIA CARDIACA
Arterial
La remodelación ventricular, en el caso de la

Figura 7-7. Tanto la HTA como el IAM
provocan los cambios hemodinámicos que Hipertensión Arterial, es distinta. El desarrollo de
resultan en remodelamiento, y la HVI es un proceso adaptativo en respuesta a un
alteración geométrica lleva a la IC. La
activación simpática genera un ciclo de incremento de presión, dado que el aumento de
retroalimentación.
espesor de pared normaliza el mayor estrés
parietal, representando una adaptación del músculo cardíaco a la mayor carga sistólica. La
152
alteración funcional cardíaca está más vinculada con los procesos que ocurren en el
compartimiento no miocítico, particularmente con la fibrosis que lleva a menor complianza
ventricular y disfunción. Diversos estudios parecen indicar que el crecimiento miocítico está
promovido por la Ang II. En el compartimiento no miocítico se observa aumento de la síntesis de
colágeno I y III. Los no miocitos constituyen el 60% de la población celular del corazón, siendo el
90% de ellos fibroblastos, quienes son principales responsables de la matriz extracelular. Figura
7-7
Una buena idea es la de definir remodelación ventricular patológica como los cambios en la
cámara y volumen ventricular que no se relacionan con un aumento de la longitud del sarcómero
[69,93,94]
provocado por precarga . Distintos factores (carga hemodinámica, isquemia, carga genética,
inflamación) llevan a disminución del VM, y se produce hipertrofia ventricular compensadora. Pero
es en esa circunstancia que puede producirse una alteración geométrica que comienza por
dilatación de la cámara ventricular. Estas modificaciones estructurales se acompañan o se
[94]
originan de modificaciones biológicas y morfológicas de los miocitos y de la matriz extracelular .
Figura 7-7
Importan como factores fundamentales la pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, la
fibrosis perivascular y la de reemplazo. Habría excesivo depósito de colágeno en las áreas de
muerte miocítica, pero también hay una acción no controlada de las MMP que llevan a
alteraciones estructurales. La alteración geométrica lleva a ventrículos con mayor
[73,74,94]
esfericidad . Cuadro 7-1.
Cuadro 7-1. Desventajas mecánicas de la La hipertrofia del miocito y su función
remodelación[86]. están moduladas no solamente por las
Aumento de estrés de pared. Cámara condiciones de carga sino también por
esférica procesos neurohumorales locales o
Discordancia ventrículo-arterial (“afterload sistémicos. Aquí es donde la Ang II
[95]
mismatch”) interviene. Litwin y col. señalan que la
Hipoperfusión subendocárdica transición de la HVI compensada a la IC
Disminución de la reserva coronaria temprana se anuncia por la aparición de
Insuficiencia mitral dilatación, alteración de la función sistólica y
Dilatación, con aumento progresivo progresión de las anormalidades de llenado
ventricular
En el corazón sobrecargado, el crecimiento del miocardio comprende el agrandamiento de los
miocitos, en una adaptación influenciada por la carga ventricular, y también de otras células,
incluyendo a los fibroblastos cardíacos. La carga hemodinámica no aparenta ser el estímulo
fisiológico mayor. Hemos visto que la activación de los fibroblastos es responsable de la
acumulación de colágeno, mientras que el crecimiento de CMLV es responsable del
engrosamiento de la media de los vasos de resistencia coronarios.
La remodelación del intersticio es uno de los determinantes mayores de la hipertrofia
patológica y es responsable de la anormal rigidez miocárdica y de la alteración de la
153
reserva coronaria, llevando a disfunción ventricular diastólica y sistólica que luego se

[94-97]
hacen sintomáticas .
Es común el agrandamiento auricular izquierdo(AAI) en la HTA, que puede presentarse aun
sin signos de HV. En pacientes con signos electrocardiográficos de HV, la prevalencia de
agrandamiento auricular ed del 56% en la mujer y del 38% en el hombre. El AAI se asocia
con la duración de la HTA y con el nivel de presión arterial sistólica. Esta alteración se
asocia con mayor frecuencia de aparición de arritmias auriculares y eventuales embolias.
Kenchaiah S., Pfeffer M.: Cardiac remodeling in systemic hypertension Med Clin North Am
2004;88:115-30
Tanto el SRA circulante como el local están involucrados en la remodelación del

compartimiento no-miocítico, y de allí el efecto "cardioprotector" de los Inhibidores de la Enzima de
[99] [100]
Conversión de la Ang II (IECA) (estudios CONSENSUS , SOLVD ) o los efectos beneficiosos
del tratamiento antialdosterona que previenen la fibrosis miocárdica en la HTA renovascular (por
isquemia unilateral experimental).
[101]
A este respecto Wilke, Funck y col. señalan que la interacción del SRA y el crecimiento
cardíaco es importante en la IC crónica. El crecimiento de los fibroblastos no está regulado
primariamente por la carga cardíaca sino en especial por el SRA.
En pacientes hipertensos con HV pueden presentarse manifestaciones isquémicas
vinculadas con alteraciones estructurales o funcionales de los vasos coronarios ,
consistentes en aumento del espesor de la pared vascular o atenuación del remodelamiento
vascular adaptativo tanto en arterias epicárdicas como intramiocárdicas. Como
consecuencia hay aumento de la resistencia coronaria y disminución de la reserva de flujo
coronario. Kataoka T, Hamasaki S, Ishida S, Saihara K, et al.: Contribution of increased
minimal coronary resistance and attenuated vascular adaptative remodeling to myocardial
ischemia in patients with systemic hypertension and ventricular hypertrophy. Am J Cardiol
2004;94:484-87
[102]
Dentro de los efectos de la aldosterona tenemos : 1) Produce pérdida de magnesio, al
aumentar la excreción urinaria del mismo; 2) potencia las catecolaminas; 3) Puede inducir
arritmias ventriculares; 4) Favorece la fibrosis miocárdica; y 5) provoca atenuación de los
+
barorreflejos. Además causa retención de Na y eleva la presión arterial, siendo por eso que la
inhibición de la aldosterona (con antagonistas como la espironolactona) ejerce importante efecto
[103]
diurético e hipotensor .
[104]
Mukawa y col. consideran que la presión arterial elevada es más importante como
determinante de la HVI que la actividad productora de Ang II de la Enzima de Conversión (ECA),
dado que la inhibición de ésta es insuficiente como prevención de la HV. Pueden existir otros
154
mecanismos de producción de Ang II no mediados por la ECA, u otros factores distintos de la Ang
II estimulantes del crecimiento, como por ejemplo el endotelin-1, el TGF-β o la cardiotrofina.
[105]
La cardiotrofina (CT-1) pertenece a la familia de la IL-6 . Actúa a través del receptor gp130/LIF (Leukemia
Inhibitory Factor) y activa las vías de señalamiento MAPK y JAK-STAT, induciendo hipertrofia de los miocitos. Los
pacientes con IC tienen niveles plasmáticos de CT-1 elevados, en correlación con la gravedad del proceso. La
hipertrofia inducida por gp130 es del tipo de sumación en serie de unidades sarcoméricas, y es probable que esta
proteina evite la dilatación, probablemente a través de la vía JAK-STAT. La gp130 puede ser inhibida por las
proteínas intrínsecas SOCS (Suppressor of cytokine Signaling).
Cuando se establece fibrosis se produce aumento de la elastancia (rigidez) ventricular y
alteración de la reserva coronaria (por fibrosis perivascular). A esto lo sigue la presencia de IC. De
esta forma en la HV establecida, cuando la concentración de colágeno ha aumentado
considerablemente, predomina la disfuncion diastólica de VI mientras que la función sistólica
puede estar preservada. Hay también fibrosis reparativa por pérdida de miocitos (a consecuencia
de la disminución de flujo y por remodelación vascular). Mas tardíamente una fibrosis
perimuscular pronunciada reduce la fuerza generada por los miocitos y va a causar atrofia
progresiva de miocitos. En ese momento hay marcado aumento de la rigidez diastólica. Entonces
la disfunción sistólica-diastólica combinadas del VI aparece en el estadio tardío de remodelación.
Figura 7-8
Desde el punto de vista de proyección de estos conceptos hacia la terapéutica se ha
demostrado que con el uso de captopril o de espironolactona se puede atenuar la respuesta
[83]
fibrosa. Brilla señala haber observado regresión de fibrosis con lisinopril en ratas
Hay una acción directa de la Ang II sobre el fibroblasto, como factor causal en el desarrollo de
fibrosis. Se ha establecido recientemente la existencia de receptores de Ang II del tipo AT1 en
fibroblastos de la rata, que median una respuesta mitogénica, aumentan la síntesis de proteínas, e
inducen la expresión de genes de matriz extracelular[83]; también influencian la contracción de las
gelatinas de colágeno por los fibroblastos y la expresión de integrinas. La Ang II puede actuar
directamente sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular. A su vez el estiramiento de
los miocitos causa liberación de Ang II, quien entonces actúa como mediador inicial de la
respuesta hipertrófica inducida por estiramiento. Se ha encontrado Ang II en gránulos contenidos
dentro de los miocitos.
La presencia de fibronectina es un índice sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardíacos, y
precede a la aparición morfológica de fibrosis. La Ang II actúa a través del TGF-β quien tiene influencia mayor en
la producción de matriz extracelular, sobre todo de colágeno y fibronectína. La producción de matriz extracelular
por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada característica del proceso de reparación. La Ang II
[88]
activa el sistema JAK/STAT (Signal Transduction and Activators Transcription) .
La Ang II parece ser responsable de la acumulación de colágeno fibrilar en el intersticio cardíaco en la
enfermedad hipertensiva.
La insulina también estimula la síntesis de colágeno, mientras que las catecolaminas disminuyen su
[106]
producción . Ciertos factores de crecimiento estimulan la producción de colágeno tales como la IL-1, el TNF-α ,
[107]
y el FGF . Se ha observado la existencia de marcada resistencia a la insulina en pacientes con IC.
Anormalidades de las células musculares cardíacas
En el Cuadro 7-2 se resumen las anormalidades celulares que pueden existir en la IC,
[108]
siguiendo a Davis, Harding y Poole-Wilson .
155
En la miocardiopatía isquémica se observa pérdida de miocitos, hipertrofia celular reactiva y

fibrosis cicatrizal. Es decir que tanto el compartimiento miocítico como el intersticial participan en
[109]
su desarrollo
Muerte miocítica, apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado en el

cual la muerte celular es el final de una serie secuencial de eventos, de
[110-115]
acuerdo a una programación genética .
Se han encontrado evidencias de la participación de la apoptosis en la progresión de la IC,

llevando a través de la pérdida de miocitos a
Cuadro 7-2. Anormalidades celulares [115]
estadíos terminales .
Muerte miocítica La muerte celular por necrosis (necrosis por
Dilatación ventricular
Contracción incoordinada coagulación) se caracteriza por picnosis y a
Disrupción de la matriz extracelular
Cambios estructurales de los miocitos veces cardiolisis y/o cariorrexis, aumento del
Anormalidades. funcionales de los miocitos volumen celular, con condensación
citoplasmática e intensa eosinofilia acompañada
de pérdida de estructura y fragmentación, dilatación del retículo endoplásmico vesicular e
hinchazón de mitocondrias. Las células necróticas expulsan su contenido celular provocando una
reacción inflamatoria. La célula y sus productos están sujetos a fagocitosis.
En la apoptosis las células aparentan estar estrujadas, presentan burbujas en la membrana
celular y condensación de cromatina con aparición de cuerpos apoptóticos. Es importante la
[110]
activación de una endonucleasa endógena, que produce endonucleolisis . Hay clivaje de las
cordones de ligadura de ADN, dando lugar a un patrón morfológico repetido típico que se observa
en el gel de agarosa, que da el “DNA ladder” (ladder = escala o escalera de pared); las células en
condiciones apoptóticas son fagocitadas por las vecinas sin observarse reacciones
[114]
inflamatorias . Todo ello en ausencia de fibrosis cicatrizal y sin eliminación del contenido celular.
La detección de fragmentos múltiples de ADN en forma de "ladder" es la característica
fundamental. La célula misma participa activamente activando distintas proteasas de cisteína que
la van a degradar proteoliticamente en una forma de autodestrucción.
En circunstancias fisiológicas la presencia de apoptosis en los tejidos es rara[116].
No puede saberse cual de las dos formas de muerte celular, por necrosis o por apoptosis,
predomina en la IC; pero se piensa que la apoptosis juega un papel importante. Probablemente en
el caso de isquemia por obstrucción coronaria predomina la apoptosis, mientras que la muerte por
[110]
necrosis sigue a la apoptosis y contribuye solo en parte a la pérdida progresiva de células .
156
Pero se ha planteado que la muerte celular por apoptosis no sería muy significativa pues de lo
contrario implicaría desaparición completa del miocardio en el transcurso de los años. Hasta han
habido controversias sobre su real existencia. Estas dudas habrían encontrado ahora su respuesta
con el descubrimiento de células germinales pluripotenciales capaces de hiperplasia o sea
reemplazantes de las apoptóticas[117].
La forma de realizarse la apoptosis tiene consecuencias distintas sobre la función ventricular:
una moderada apoptosis desperdigada tiene mayor efecto negativo funcional que una pérdida
proporcional en cuantía de un segmento miocárdico. Para que aparezca IC experimentalmente se
necesita una pérdida del 40% de miocitos después de oclusión coronaria, mientras que una
pérdida por apoptosis dispersa de miocitos del 10-20 % produce el mismo resultado[117].
En la IC severa existe una marcada reducción de la expresión de genes específicos cardiacos. El SRF (Serum
response factor) es un factor de transcripción muscular que juega un importante papel en la regulación de la
expresión de las proteínas contráctiles en el corazón; la sobreexpresión del mismo en el ratón da lugar a una
miocardiopatía. La activación de la caspasa 3 lleva al clivaje de SRF, que se asocia con apoptosis; este clivaje se
[118]
ve en corazones en insuficiencia pero no en normales .
[119]
Otra forma de muerte celular se produciría por autofagia y heterofagia . La degeneración autofágica es una
forma de muerte cellular, también llamada muerte tipo 2, siendo sus características distintas a las de la apoptosis y
está vinculada con actividad lisosómica aumentada; los remanentes de la célula que ha sufrido autofagia son
después fagocitados por lisosomas de células vecinas (heterofagia). No se sabe con certeza si la autofagia es
independiente de la apoptosis o forma parte de su espectro.
En respuesta a sobrecarga crónica de presión, la apoptosis cardiomiocítica contribuye a la transición de HVI a
dilatación de VI. La HV y la dilatación se acompañan de una dramática regulación hacia arriba del gen
[120]
proapoptótico bax y reducción de la relación bcl-2/bax, predisponiendo a los cardiomiocitos a la apoptosis .
Experimentalmente se ha encontrado en perros apoptosis en áreas que rodean viejos infartos de miocardio y
también en la IC inducida por marcapaseo..
La apoptosis forma parte del cuadro fisiopatológico de diversas enfermedades cardiacas tales como la
isquemia y las miocardiopatías. Contrastando con la muerte celular por necrosis, la iniciación de la apoptosis
comprende procesos que permiten la sobrevida celular aún cuando actúe un estímulo letal sobre la célula. La
[121]
muerte celular puede modificarse por intervenciones farmacológicas, tales como la inhibición de caspasas .
Se ha encontrado aumento de la apoptosis miocítica en la zona remota no infartada luego de un extenso IAM .
La muerte programada de los miocitos ha sido demostrada experimentalmente en la injuria
isquemia-reperfusión, en la hipertensión arterial genética, en el marcapaseo ventricular rápido, en
el envejecimiento del corazón, en la enfermedad coronaria y después del infarto de miocardio. La
sobredistensión miocárdica activa la aparición de apoptosis, y el deslizamiento de los miocitos con
[111]
adelgazamiento de la pared .
Con respecto a los mecanismos moleculares que intervienen se piensa que el APO-1 o Fas ( proteína de
membrana tipo 1 expresada en el timo, hígado, ovario, pulmón y corazón, miembro de la superfamilia del receptor
de TNF) interviene en la apoptosis. El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmunológico se liga a Fas y
activa un programa de muerte.
En la IC Fas se encuentra aumentada en relación con la gravedad y se relaciona con las formas solubles de la
familia de receptores similares, sTNFR-I y sTNFR-II. La Fas soluble y el TNF pueden jugar un papel importante en la
[123]
IC . El Fas/APO-1 es miembro de la familia del receptor de TNF y transduce apoptosis luego de ligarse un
[124]
ligando de Fas o por exposición a ciertos anticuerpos anti-Fas .
El ligando Fas (FasL), también llamado CD95 o APO-1 es una proteína transmembrana de 40-kD que induce
[124,125]
apoptosis al ligarse al receptor de membrana Fas (CD95) a través de la activación de caspasas . Fas se
expresa en distintas células incluyendo miocitos, células de Sertoli, corneales, endoteliales, tumorales y en
mioblastos y FasL ha sido identificado en las “killer”, células T activadas y macrófagos. Se piensa que la
apoptosis mediada por Fas interviene en la fisiopatología del IAM. FasL es miembro de la familia del TNF, y es
rápidamente clivado por una métalo-proteinasa de la membrana pasando a una forma soluble (sFasL) y a TNF-a.
[126]
Elevados niveles de sFasL han sido encontrados en la IC .
El organismo dispone de una proteína que protege de la apoptosis que es la Bcl-2 (hay otros
[127]
miembros de la familia antiapoptóticos como el Bcl-xl y el bfl-1) .
Las caspasas son proenzimas activadas vía mitocondrial o por unión a “receptores de muerte”.
La mitocondria libera al citocromo C hacia el citoplasma, iniciándose la activación de las caspasas.
157
En este camino intervienen proteínas proapoptóticas (como la Bax) y antiapoptóticas (como la Bcl-
2)[128].
Cuando se aplica sobrecarga de presión experimentalmente en ratones knock-out de gp130 se observa un
marcado aumento de apoptosis en los cardiomiocitos. Los eventos de señalamiento de gp130 incluyen la
activación del factor de transcripción STAT3 y la inducción de Bcl. La conclusión sería que se necesitan niveles
endógenos de gp130 para prevenir IC en estadíos iniciales de HV compensadora. La bases bioquímicas de la
muerte celular programada son todavía poco comprendidas. La molécula Fas/APO-1 ocupa un rol central en los
[129]
procesos de muerte celular. .
En la apoptosis se produce degradación del ADN por ADNasas endógenas. Las caspasas intervienen en la
regulación de la estructura del ADN, en su reparación y su replicación. Interviene el factor de fragmentación del
ADN (DFF40) en la ADNasa activada por la caspasa (CAD). Las caspasas son proteasas de cisteína que clivan sus
substratos proteicos detrás del residuo aspartato. Primeramente son activadas las que reciben las señales ( N°
2,8,9 y 10) que llevan a activacion proteolítica de las efectoras (N° 3, 6 y 7). Estas ultimas caspasas actúan clivando
[116]
ciertas proteínas establecidas .
La muerte celular forma parte de un proceso normal en distintos contextos de

homeostasis; representa el destino - apropiado en el tiempo - de muchas o la mayoría
[130]
de la células nacidas en determinados sistemas orgánicos .
La investigación actual procura: 1) Identificar los genes de la muerte celular y 2) Hallar las
proteínas capaces de inducir directamente muerte celular en células de mamífero. La Fas
antígeno/APO-1 es un ejemplo de una proteína que induce muerte celular. Fas puede representar
un componente del camino de la muerte celular.
Son estímulos de apoptosis[131]: 1) Condiciones de estrés como la isquemia (especialmente
cuando es seguida de reperfusión) y radicales libres; 2) Citoquinas como el TNF-a; 3) El ON
producido por iONs, probablemente en la forma de peroxinitrito; 4) Factores neurohormonales
como la Ang II; 5) El estrés mecánico, que se produciría a partir de cambios de la geometría
ventricular vinculados a la remodelación.
[131]
Los caminos de señalamiento que han sido sugeridos por Feuerstein y Young son: 1) Sistemas REDOX
-
(activados por radicales libres y por ON/ONOO ) ; 2) La familia Fas/TNF operando en "dominios de muerte", ligada
a caminos de señalamiento intracelular; 3) Caspasas; 4) Estimulación dependiente del receptor acoplada a la
proteína G (uno de esos sistemas es el de la Ang II y sus sistemas de señalamiento del receptor Gαi/Gαq) ; 5)
Reacciones bioquímicas a la fosfolipasa C que llevan a la activación de la esfingomielinasa y generación de
esfingolípidos como la ceramina.
La muerte celular ocasionada por las citokinas TNF-α y FasL están mediadas por distintos receptores de
superficie tales como TNFR-I, TNFR-II y Fas (CD95/APO-1), que son miembros de una familia importante para la
regulación de la sobrevida de las células. Las regiones citoplásmicas de TNFRI y de Fas contienen un dominio de
“muerte” que es un componente esencial del camino de señalamiento que gatilla la apoptosis y la activación del
[132]
factor de transcripción Nuclear Factor-kappaB(NF-kB) .
La perdida de miocitos es muy importante en el desarrollo de IC sea de origen isquémico o no.
La muerte programada de miocitos ocurre en el corazón insuficiente pese al aumento de expresión
[112-114,123-
de Bcl-2 y este fenómeno contribuye a la progresión de la disfunción cardíaca
125,130,132,133]
.
No todos los investigadores asignan importancia a la apoptosis. Francis[134] llega a la conclusión
de que la apoptosis es un hallazgo raro o inconsistente en el corazón humano insuficiente,
después del estudio de tejidos miocárdicos de corazones explantados de 8 pacientes con
miocardiopatía dilatada, en asistencia circulatoria mecánica, en vías de trasplante. Por su parte
Bartunek y col.[135] no pudieron detectar apoptosis en las biopsias miocárdicas de 23 pacientes con
miocardiopatía dilatada, aunque si encontraron evidencias de un proceso de reparación. Poole-
158
Wilson[136], comentando el trabajo de Bartunek , señala la importancia de haber constatado un

proceso reparativo, implicando la posibilidad de cierta recuperación con apoyo mecánico o
medicamentoso.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna.

Capítulo 7 : Hipertrofia ventricular,

HIPERTROFIA VENTRICULAR . REMODELACIÓN.

Desde el punto de vista anátomo-patológico se define como aumento absoluto de la masa

Razón de ser de la hipertrofia

diferencias estadísticamente significativas en masa miocárdica o función contráctil miocárdica.

intracelulares necesarias como para

la HVI primaria o secundaria, en presencia de

Un ejemplo de HVI por sobrecarga de presión es la de la hipertensión arterial (HTA). La

Alteraciones en los miocitos. Volumen cardiaco

Factores que intervienen en la producción de hipertrofia miocítica

El grado de dilatación frecuentemente excede la capacidad de hipertrofia con consiguiente

Remodelación y Deformación ventricular

Los genes guardan codificada la información necesaria para dirigir la

Remodelación en el Infarto de miocardio

En el Forum Internacional sobre Remodelación Cardiaca, se llegó a la elaboración de un

simple trastorno contráctil o una Estadio A Estadio B Estadio C

moleculares y de mediadores que

aumenta, la función cardiaca se

modificaciones moleculares, celulares e DILATACION DISFUNCION CONTRACTIL

otros factores aún en investigación. El miocito es la principal célula involucrada el el proceso de

(sistólica y/o diastólica) genera cambios hemodinámicos y geométricos destinados en un principio

En el cambio geométrico de la remodelación o sea la deformación intervienen, según

Participación de la matriz extracelular y el colágeno, Ang II y aldosterona. Métalo-proteinasas

Crecimiento miocítico y de la matriz extracelular. Alteración geométrica de la cámara

Figura 7-6. Métalo-proteinasas (MMPs) e inhibidor tisular de las

REMODELAMIENTO MIOCARDICO Remodelación en la Hipertensión

La remodelación ventricular, en el caso de la

reserva coronaria, llevando a disfunción ventricular diastólica y sistólica que luego se

Tanto el SRA circulante como el local están involucrados en la remodelación del

Anormalidades de las células musculares cardíacas

En la miocardiopatía isquémica se observa pérdida de miocitos, hipertrofia celular reactiva y

Muerte miocítica, apoptosis

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado en el

Se han encontrado evidencias de la participación de la apoptosis en la progresión de la IC,

La muerte celular forma parte de un proceso normal en distintos contextos de

Wilson[136], comentando el trabajo de Bartunek , señala la importancia de haber constatado un

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