1.

Definiciones y clasificación

Preparaciones estériles destinadas a

su administración por inyección,
perfusión o implantación en el cuerpo
humano o animal. Pueden requerir el
empleo de excipientes, pero no afectan a
la acción medicinal deseada ni provocan
fenómenos de toxicidad o excesiva
irritación local a las concentraciones
utilizadas.
Los envases destinados a las
preparaciones parenterales están
fabricados con materiales
suficientemente transparentes para
permitir la comprobación visual del
aspecto del contenido, excepto en los
implantes y en otros casos autorizados.

La hermeticidad del envase está

asegurada mediante medios
apropiados. Los cierres aseguran la
hermeticidad, impiden la penetración de
microorganismos y de otros agentes
contaminantes y permiten
habitualmente, sin necesidad de ser
retirados, la extracción de todo el
contenido o una parte del mismo.
2. PRESENTACIONES
Se presentan principalmente en 5 f.f.:
Preparaciones inyectables
Preparaciones inyectables para infusión.
Preparaciones concentradas para uso
parenteral
 Polvos para preparaciones inyectables o
infusión
Implantes.
a) Preparaciones inyectables:
Son DISOLUCIONES, EMULSIONES O SUSPENSIONES

estériles.
Se preparan por disolución, emulsificación
o suspensión de los p.a.(s) y,
eventualmente, de los excipientes
añadidos en Agua para preparaciones
inyectables, en un líquido no acuoso
apropiado o en una mezcla de ambos
vehículos.
Las disoluciones inyectables: son límpidas
y están prácticamente exentas de
partículas.
Las emulsiones inyectables: no presentan
indicios de separación de fases.
Las suspensiones inyectables: pueden
presentar un sedimento que se dispersa
fácilmente por agitación, de modo que la
suspensión resulte lo suficientemente
estable para permitir la extracción de la
dosis requerida.
•Preparaciones multidosis: Contienen un
CONSERVANTE adecuado a la concentración
conveniente, excepto cuando preparación
posea propiedades antimicrobianas
suficientes.
Conservantes antimicrobianos: Las
preparaciones acuosas que se preparan en
condiciones asépticas y que no pueden
someterse a esterilización final, pueden
contener un conservante apropiado a la
concentración conveniente.
No se añaden conservantes
antimicrobianos cuando: el volumen que se
inyecta de una vez sea mayor que 15 ml,
preparaciones destinadas a inyección por
vías intracisternal, epidural, intratecal o
cualquier otra vía de acceso al líquido
cefalorraquídeo, o la vía intra- o
retroocular.
•Preparaciones unidosis: El volumen es
suficiente para permitir la extracción y
la administración de la dosis nominal
mediante el uso de una técnica normal.
ENSAYOS:
Uniformidad de contenido
Endotoxinas bacterianas – pirógenos

b) Preparaciones para infusión:

Son DISOLUCIONES O EMULSIONES ACUOSAS y
estériles cuya fase continua es agua;
generalmente isotónicas con la sangre.
Están destinadas a su administración en
grandes volúmenes.
Las preparaciones para infusión no
contienen conservantes.
Las disoluciones para perfusión: son
límpidas y están exentas de partículas.
Las emulsiones para perfusión: no
presentan señales de separación de fases.
ENSAYOS:
Endotoxinas bacterianas – pirógenos

c) Preparaciones concentradas para

preparaciones inyectables o para infusión:
Denominadas también: Preparaciones a
diluir para uso parenteral.
Son disoluciones estériles, destinadas a
su inyección o infusión después de su
dilución.
Antes de su administración se
diluyen hasta el volumen indicado en un
líquido especificado.
ENSAYOS:
Endotoxinas bacterianas – pirógenos
d) Polvos para preparaciones inyectables o
para infusión:
Denominados también: Polvos de
uso parenteral.
Son sustancias sólidas y estériles,
distribuidas en sus envases definitivos;
después de su agitación con el volumen
prescrito de un líquido estéril especificado,
producen rápidamente disoluciones límpidas
y prácticamente exentas de partículas o
suspensiones uniformes.
Están incluidas en esta categoría las
sustancias liofilizadas para uso parenteral.
ENSAYOS:
Uniformidad de contenido
Uniformidad de masa
Endotoxinas bacterianas - pirógenos.
e) Implantes
Preparaciones sólidas y estériles, de
tamaño y forma apropiados para su
implantación parenteral, que liberan sus
principios activos durante un período de
tiempo prolongado.
Cada dosis viene en envase estéril.

Los dos grupos mas importantes son:

INYECTABLES:

Preparados de pequeño volumen

destinadas a la administración de p.a.(s)
PREPARACIONES PARA PERFUSIÓN
INTRAVENOSA:
Preparados de gran volumen, destinados a
la:
Terapia con electrolitos
Nutrición parenteral
Regulación del balance hídrico
3. VENTAJAS E INCONVENIENTES DE
INYECTABLES

a) Ventajas
•Efecto inmediato o instantáneo (casos de
urgencia)
•Evita destrucción o inactivación p.A. Por
mucosas
•Cuando p.A. No se absorbe por mucosas
•Cuando p.A. Con efecto de primer paso
importante
•Minimizar efectos secundarios sobre TGI
•Si vía oral imposibilitada: vómitos,
obstrucción
•Asegurar absorción íntegra de dosis
•Cuando no pueden ser utilizadas otras vías
•Conseguir acción terapéutica localizada
•Obtener niveles plasmáticos constantes en
el tiempo períodos prolongados
•Controlar algún parámetro
farmacocinético
•Tiempo de inicio de la acción
•Concentración p.a. en distintos tejidos
•velocidad de eliminación.

a) Inconvenientes
- Material y equipos muy específicos
- Personal manipulador competente
- Efectos dolorosos
- Riesgos infección
4. REQUISITOS DE LOS INYECTABLES
Limpidez
Neutralidad
Isotonía
Esterilidad
Apirogenicidad
a) Limpidez:
Ausencia de partículas en suspensión
detectables por control óptico.
Orígenes e inconvenientes de las
partículas:
- Vidrio, residuos de carbonización, polvo
(durante el proceso de fabricación)
- Origen diverso: caucho, plástico, gesticulas de
aceite o grasa, celulosa.
-Microorganismos
-Precipitados.
Riesgos:
- Vía s.c. ó i.m.: Partículas son digeridas o
enquistadas.
- Vía i.v. (Animal): flebotomía, granuloma
pulmonar, embolia pulmonar por obstrucción de
capilares...
- Vía i.v. (Hombre): no reacciona si la
administración es muy lenta
-Actualmente: "partículas invisibles“(1-10 μm)
podrían causar granulomas o microtrombos a nivel
de los pulmones.
Métodos de control:
Examen visual:
Se exige un examen al 100% de todas las ampollas
o recipientes fabricados: aspecto (color) y
limpidez
Aparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente
a controlar. Límite partículas detectadas: 100
μm/ 50 mm (automático por difusion de luz).
Contaminación por partículas:
partículas sub-visibles (Ph.E):
Para preparaciones uso humano, las
disoluciones suministradas en
envases con un contenido nominal
mayor que 100 ml satisfacen el
Ensayo de contaminación por partículas
sub-visibles.
Los productos en los que la etiqueta
indica que van a ser utilizados con
una filtración final están exentos de
estos requisitos.
INSPECCIONADORA VISUAL DE SOLUCIONES PARENTERALES
b) Neutralidad:
El pH condiciona tolerancia biológica
preparado, estabilidad y actividad del p.a.

- pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo:

7,35-7,40
-Generalmente los p.a. no son estables en
pH próximos a neutralidad: insulina (2.5-
3.5), vitamina C (5-6).

Ajuste de pH:
- Adición ácido o base (preparación no
tamponada).
-Empleo de sol. Reguladora pH (preparación
tamponada)
En preparados de gran volumen evitar
soluciones reguladoras de pH.
Condiciones exigidas:
Soluciones reguladoras más utilizadas
- Mezclas fosfatos monosódico y disódico:
5,4-8, máximo a pH 6,8
- Mezclas ácido cítrico / citrato trisódico
(ph 3-6)
- Mezclas ácido acético / acetato sódico
(pH 3,6-5,6)
-mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)
Control del pH:
El pH de la solución puede modificarse por
filtración o esterilización por calor, por
tanto medir antes y despues de estos
procesos.
Determinación del poder regulador del
sistema.
Ensayos de conservación a distintas
temperaturas.
c) Isotonía
En la práctica:
- Sólo deberían administrarse sol.
isotónicas.
- Isoosmóticas con NaCl, glucosa
Medida de la presión osmótica:
Presión osmótica de solución ideal:
P=miRT
Dt = -K (C/M) = -K i m
unidades de concentración: osmol y
miliosmol
Ajuste isotonía de preparados inyectables
Control de la isotonía:
a) Método del estudio hemolítico:
Permite deducir si el preparado
inyectable es o no compatible con la
sangre humana.
b) Método del hematocrito:
- Determina el volumen globular eritrocitos.
- Mide volumen ocupado por glóbulos rojos
V > control = hipotónica; V < control = hipertónica
c) Esterilización
Procedimiento que asegura su esterilidad y
que evite, en lo posible, la presencia de
agentes contaminantes y pirógenos, así
como el crecimiento de microorganismos.
- Esterilizar en recipiente definitivo.
- Esterilizar cada componente por separado
+ elaboración en condiciones asépticas.
- No existe procedimiento universal
P.a. , excipientes, disolventes
materiales plásticos, vidrio, caucho.
-Elección de método esterilización:
Esta en función a:
 Cantidad y tipo de contaminación
 Estabilidad a agentes esterilizantes
(Tº, radiación)
Métodos de esterilización posibles:
Se pueden citar:
Métodos destructivos m.c.:
-Esterilización por calor (húmedo y seco).
-Esterilización por gas.
-Esterilización por radiaciones.
Métodos No destructivos:
-filtración esterilizante.
1. PROCESOS DE ESTERILIZACIÓN POR CALOR:
La sensibilidad de microorganismos al
tratamiento térmico esta en función de:
- Especie microbiana y estado vegetativo o
esporulado.
- Duración del tratamiento.
- Número inicial de gérmenes presentes.
- Relación temperatura/ tiempo.
- Medio en el que se encuentran los
gérmenes.
-Otros factores: p.a.(S), pH

A. ESTERILIZACIÓN POR CALOR SECO

-Mecanismo de destrucción: oxidación

componentes celulares.
-Menos eficaz que calor húmedo: requiere
temperaturas más altas durante más
tiempo:
Pares de Tª / tiempo más utilizados:
140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h
160ºC > 2 h (Ph.E.)
170ºC> 1h; 180ºC > 30 min.
220ºC > 30 min.
250ºC > 30 min. (USP)
Muchas preparaciones no aguantan y hay
que diseñar condiciones de temperatura
más bajas durante más tiempo:
•Quimioterápicos
•Polvos de bajo PF
•Ciertos líquidos en aceite (dimercaprol)
Aplicable a:
Derivados del petróleo, aceites minerales
grasa, ceras, polvos de talco, materiales
textiles impregnados, útiles de acero
material de vidrio: ampollas, viales.
Aparatos:
Estufas aire circulante (discontinuo).
Túneles aire circulante (continuo).
Esterilización calor seco
B. ESTERILIZACIÓN POR CALOR HÚMEDO
Mecanismo de acción: Actúa por coagulación
de proteínas.
El calor húmedo es más eficaz que calor
seco: Tº 120ºC + vapor =170ºC atmósfera
seca.
Aparato:
AUTOCLAVE: funcionan con vapor
sobresaturado o agua sobrecalentada a
presión.
-Autoclaves: 115ºC= 30’; 120ºC= 20’;
135ºC= 3’ Ph.E.: 121ºC durante 15 min
Tiempo
ESTERILIZACIÓN POR CALOR HÚMEDO
ESTERILIZACIÓN POR CALOR HÚMEDO
2. ESTERILIZACIÓN POR ÓXIDO DE ETILENO:
Mecanismo de acción: Oxido de etileno (gas)
reacciona con proteínas (grupos -SH, -OH, -
NH2) bloqueando metabolismo celular
normal
•Temperatura (actividad aumenta con Tº)
•Concentración gas esterilizante (400-1000
mg/cm3)
•Humedad relativa de la atmósfera (40-
60%)
•Tiempo de actuación (naturaleza producto:
4-12 h )
3. ESTERILIZACIÓN POR RADIACIONES
IONIZANTES
Mecanismo de acción: Excitan las moléculas
(DNA) a través de interacciones químicas y
formación radicales libres, efectos
mutágenos y letales.
•Radiaciones electromagnéticas.
•Radiaciones corpusculares.
Esterilización por rayos gamma: Aragogamma
- Polvos, pomadas oftálmicas.
- Plasma normal humano, proteínas
plasmáticas.
- Antibióticos, vitaminas, hormonas.
- Sueros, vacunas, soluciones fisiológicas y
salinas.
-Suturas quirúrgicas.
4. FILTRACIÓN ESTERILIZANTE

Mecanismo de acción: Proceso que separa

físicamente los microorganismos del
preparado pero no los destruye.
Se aplica a inyectables que No toleran la
acción del calor (componentes termolábiles).
Los filtros mas utilizados son:
- Filtros en profundidad.
-Filtros membrana.
Filtración esterilizante: FDA
•Filtro o sistema filtrante que produce un
efluyente estéril a partir de una suspensión
de Pseudomonas diminuta a concentración
de 107 gérmenes/cm2 de superficie
filtrante.
•Esos filtros tienen diámetro de
poro de 0.22 mm y es posible (aunque no
deseable) utilizar, cuando la viscosidad o
propiedades coloidales de la solución no lo
permitan, utilizar 2 ó más filtros de 0,45
mm en serie.
Control de filtros esterilizantes:
Para asegurar que filtro instalado cumple su
función se realizan:
Test de Integridad: antes / después uso.
PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni
contaminante.
Eficacia de Filtración: Cepa de
Pseudomonas diminuta (0,3 mm).
Compatibilidad solución con componentes del
filtro.
Caudal (Ley de Poiseulle).
Otras recomendaciones.
- Material filtración esterilizado antes uso.
- Partir de solución pobre en gérmenes.
- Asegurar flujo regular y evitar
sobrepresiones.
- No prolongar filtración, controlar filtros
membrana reutilizables.
FILTROS DE PROFUNDIDAD Y DE MEMBRANA
4.1 MANIPULACIÓN ASÉPTICA:
Para preparados que no soportarían la
esterilización o que no pueden esterilizarse
en el envase definitivo.

(A) SALAS CON CIRCULACIÓN DE AIRE VERTICAL EN RÉGIMEN

LAMINAR Y (B)FLUJO MIXTO O TURBULENTO EN TODAS
DIRECCIONES
Tipos de filtros en salas límpias:
- Filtros de aire para polvo grueso
- Filtros de aire para polvo fino (filtros
intermedios)
- Filtros HEPA o ULPA
POSIBLES FUENTES GENERACIÓN DE
PARTÍCULAS
Partículas diámetro > 0,3 μm cedidas por el
personal.
Trabajo en campana de flujo laminar
CONTROL DE ESTERILIDAD:

1. Control del proceso de esterilización

a. Controles o indicadores biológicos
- Esterilización calor Bacillus
stearothermophilus (calor húmedo)
Bacillus subtilis (calor seco)
- Esterilización por radiaciones ionizantes
esporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad)
Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad)
- Esterilización óxido etileno Bacillus
subtilis , B. stearothermophilus
b. Controles o indicadores químicos
- Benzonaftol (110ºC), antipirina (114ºC)
- Acido benzoico (121ºC), fenacetina
(135ºC) no detecta si Tº se ha mantenido
en el tiempo.
- Prueba de Bowie-Dick: verifica la
correcta penetración del vapor en el
centro del material (indicador de color
sensible a vapor saturado).
- Indicadores Steam-Crox: vitran del
morado al verde en 4 fases
progresivas (121ºC / 30 min)
 - Indicadores Thermolog-S: tiras de
color blanco con depósito de compuesto
azul que avanza por línea blanca en una
escala graduada en unidades de F
(letalidad del proceso) rango utilización:
115-132ºC
2. ENSAYOS DE ESTERILIDAD EN PRODUCTO
FINAL
a. Técnica de filtración a través de
membrana (Ph. Int.)
b. Técnica de siembra en medio de cultivo (Ph. Int.)
Medio de cultivo:
Búsqueda de contaminantes bacterianos y
fúngicos:
7d/30-35ºC (bacterias)
7d/20-25ºC (hongos)
PIRÓGENOS
Sustancias que, vía parenteral, son capaces
de provocar un proceso febril en el paciente.
1. Origen y naturaleza de los pirógenos
a. Sustancias pirógenas endógenas:
hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalina
b. Sustancias pirógenas exógenas: p.a.
(anfotericina B, atropina, vancomicina)
adyuvantes (EDTA), partículas de sílice
procedentes m.c.: endotoxinas Gram-
negativas
- LPS pared bacterias G(-): actúa sobre
hipotálamo e induce la síntesis de
interleuquinas.
Características pirógenos: retenidos por
filtros profundidad y sust. adsorbentes y
actúan a dosis muy bajas (orden μ g), gran
sensibilidad en el hombre.
2. Precauciones para evitar los pirógenos
Durante preparación inyectables:
Incorporados por agua, sustancias disueltas
y/o material.
3. Procedimientos para eliminar los
pirógenos
a) Adsorción sobre carbón activo
b) Tratamiento con agentes oxidantes
c) Filtración: filtros de profundidad,
membranas de ultrafiltración, LPMNE
d) Calentamiento en medio ácido o alcalino
e) Calor seco
f) Otros : destilación, ósmosis inversa,
cromatográfia.
No aplicables a preparaciones ya
dosificadas en recipientes definitivos.
Un lote declarado con presencia de
pirógenos no es recuperable.
4. Control de pirógenos
Medida del aumento de la Tº en el conejo.
Método LAL: Coagulación del lisado de
amebocitos.
LAL: Limulus Amebocyte Lysate (Limulus
poliphenus )
Denominado tambien “Ensayo de
endotoxinas bacterianas”
Aplicable a: radiofármacos, vacunas
biotecnología, preparaciones de gran
volumen, inyectables (vías i.v. e
intraraquídea) > 15 mL.
DETERMINACION DE PIROGENOS POR EL METODO LAL
 INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN

1.Preparaciones inyectables solución

•Principio activo
•Vehículo(s) o disolvente(s)
•Sustancias auxiliares o excipientes (si
necesario)
Se incluyen preparaciones concentradas
para perfusión.
2.Preparaciones inyectables suspensión
•P.a. (< 5 % p/v): insoluble en vehículo para
evitar crecimiento cristalino
•Soluciones reguladoras (que estabilicen el
pH).
•Viscosizantes clásicos,
•Tensioactivos,
•Conservantes,
•Floculantes ...
Se elige esta opción cuando:
•P.a. insoluble en solución acuosa.
•Vehículo no acuoso presenta mas
inconvenientes que ventajas.
•Se desea efecto prolongado del fármaco.
3. Preparaciones inyectables emulsión:
•Gotículas estables tamaño < 1 μm: para
prevenir embolias.
•Empleo tensioactivos muy limitado y
esterilización problemática.
Principales usos:
•Emulsiones o/w nutrientes (nutrición
parenteral).
•Emulsiones w/o extractos alergénicos (s.c.)
•Emulsiones o/w de liberación sostenida
(i.m.).
4. Polvos de uso parenteral:
•Necesidad por inestabilidad principio
activo.
•Polvos finos para fácil solución/ dispersión:
obtenidos por liofilización.
5.Implantes: Depósito bajo la piel (muslo o
abdomen)
Con inyector especial o incisión quirúrgica
disolución lenta bajo la piel y liberando
fármaco
formulación: excipientes biodegradables
atóxicos
FORMULACIÓN INYECTABLES PEQUEÑO
VOLUMEN
1. Vehículos o disolventes
Vehículos acuosos
Vehículos no acuosos: miscibles,
liposolubles.
Vehículos acuosos
A. Agua:
•Agua: agua potable obtenida del suministro
público y óptima para bebida no aplicable en
la fabricación de medicamentos.
Usos higiénicos, bebida.
•Agua dura:
Niveles de carbonato cálcico comprendidos
120-180 mg/L.
•Agua blanda:
Agua con contenido en carbonato cálcico
inferior a 60 mg/L.
•Agua purificada:
Vehículo y disolvente para fabricación de
medicamentos y preparaciones no
destinadas a la vía parenteral. También
llamada agua desionizada (obtenidas a
través de resinas intercambiadoras iones).
- Eliminan iones disueltos y gases.
- Pueden contener microorganismos y ser
fuente de generación de pirógenos
(contenido materia orgánica puede ser alto)
- Excipiente formas sólidas y líquidas
(soluciones y dispersiones orales), cremas,
colirios…
- Lavado de equipos: el último enjuague de
equipos debe realizarse con
agua misma calidad que la empleada en la
preparación.
- Base para obtención de otros tipos de
agua de mayor calidad.
-Preparación de productos químicos de
utilización en la industria farmacéutica.
Agua libre CO2:
Agua purificada calentada a ebullición 5
minutos y enfriada, protegiendo el
contenido para evitar la absorción de CO2.

Agua para inyectables (a.p.i):

Agua destinada a medicamentos
administrados por vía parenteral,
donde el vehículo es acuoso.
También es el vehículo que se utiliza en la
disolución o dilución de sustancias o
preparaciones para administración
parenteral extemporánea.
Obtenida desde agua purificada por
destilación: Agua p.i. (Ph.E), ósmosis inversa
o ultrafiltración: agua estéril p.i. (USP, J)
- Sin conservadores antimicrobianos
- Vehículo o diluyente productos
parenterales, para extemporáneas.
- Almacenada en contenedores unidosis No
>1 L.
Agua para irrigación (Ph.E.):
Agua estéril para irrigación (USP)
-Irrigación interna, grandes volúmenes
Agua estéril para inhalación (USP):
Agua estéril usada en inhaladores y en
la preparación de soluciones para inhalación.
Agua estéril bacteriostática para
inyectables (USP):
- Almacenada en unidosis o multidosis de
tamaño < 30 mL.
- Diluyente en la preparación de productos
parenterales
- Vehículo inyectables multidosis y
productos oftálmicos.
B. Vehículos no acuosos:
•Hidrosolubles
•Liposolubles
•Miscibilidad con el agua = rapidez acción p.a.
•Viscosidad = dolor y acción prolongada
•Pureza
•Inocuidad
a. Vehículos No acuosos miscibles con agua:
Generalmente son usados en asociación.
- A alta concentración: para perfusión o para
ser diluidos.
- A baja concentración: Inyección única
DISOLVENTES NO ACUOSOS UTILIZADOS EN PREPARACIONES
INYECTABLES
Alcohol etílico / Etanol:
- Generalmente <20-25%; ε=24
- Depresor SNC, a altas C: letargia,
hipotermia, hipoglicemia, depresión
respiratoria.
- C sanguínea letal: 400-500 mg/100 mL
- Si cantidad >3g/d: no < 12 años,
embarazadas y pacientes con problemas
hepáticos, alcoholismo y epilépsia
- A dosis altas (>50%): inyección dolorosa,
seguido degeneración nerviosa y necrosis.
 Digoxina (0,5 mg/2 mL, i.v. lenta): EtOH (10%),
PG (40%), agua
Nimodipina (10 mg/50mL, perfusión): EtOH
(23,7%), PEG400 (15%), agua p.i.
Dihidroergotamina (1mg/mL, s.c./i.m): EtOH
(6,1%), glicerol (15%), agua p.i.
- Uso al 100% en carcinomas inoperables,
neuralgias del trigémino, dolores fuertes
de ciática.
Alcohol bencílico: ε =9,3
- contraindicado en niños de < 3 años
- Síndrome tóxico en prematuros: acidosis
metabólica, encefalopatís, hemorragia
 intracraneal,
depresión respiratoria
-Puede inducir paraplejia por vía intratecal
(1,5% casos)

Meprobamato (400 mg/5mL; i.m.): AB (2%), PEG

400 (65%), agua p.i.
Tetradecilsulfato Na (esclerosante venoso;
20mg/2mL, local): AB (2%), agua

Glicerol o glicerina:
ε=42; no sobrepasar 5% por vía iv y 30% por
vía im.
- Efectos secundarios debido a
propiedades deshidratantes.
- A altas concentraciones: hemólisis,
insuficiencia renal.
- Elevada osmolalidad : sobrecarga
circulatoria, edema pulmonar e
insuficiencia cardiaca.
- Precaución de uso en casos de IFC, IFR,
hipervolemia, DH
- Permite disolución ácidos (orgánicos y
minerales), sales y azúcares
- Formulación enzimas/ proteinas: disuelve
sin desnaturalizar.
Deslanosido (cardiotónico; 0,4 mg/2mL;
i.v.): Glicerol (15%), EtOH (7,4%), agua p.i.
Somatotropina (4-36UI+ 2-8mL; sc/im):
Glicerol (1,3%), agua p.i.
Insulina (150UI/1,5 mL/ sc): Glicerol
(1,3%), agua p.i.
N,N dimetilacetamida:
- A altas concentraciones: necrosis por
inyección s.c. e i.m.
- Produce depresión, convulsiones,
alucinaciones y toxicidad ocular.
- A bajas dosis: hepatotoxicidad y
reacciones inflamatorias.
Amsacrina (antitumoral, 75 mg/1,5 mL;
perf.): DMA (100%)
Tenipósido (antitumoral; 50mg/5mL;
perf.): DMA (6%), EtOH
Polioxietilenglicoles: (C < 50%; ε=16 para
PEG 300)
- Baja toxicidad
- Se utilizan PEG 200, 300, 400 y 600
- Favorecen estabilidad y solubilidad
Etoposido (antitumoral; 100mg/5mL;
perf.): PEG 300 (58%), EtOH (30,5%),
agua
Propilenglicol: (C < 60%; ε=30)
- el menos tóxico: causa dolor o irritación a
altas C, aunque en niños puede inducir
depresión.
- En pacientes con IF renal, puede inducir
hiperosmolaridad y acidosis láctica
- Baja viscosidad, alto poder disolvente,
acción bactericida.
Mephalan (antitumoral; 50mg/10mL;
perf.): PG (60%), EtOH (5,2%), agua p.i.
Esmolol (beta-bloqueante; 2,5g/10mL; i.v.
lenta o perf.): PG (25%), EtOH
(25%), agua p.i.
Otros vehículos acuosos miscibles con el
agua:
Transcutol® (en veterinaria)
Lactato de etilo
b. Vehículos no acuosos liposolubles
Aceites vegetales: oliva, soja, algodón,
sésamo: formulación inyectables
destinados vías im y sc
Oleato de etilo: inconveniente, fácil
oxidación
Miristato de isopropilo
Otros vehículos liposolubles: Miglyol 812®,
benzoato de benzilo, aceite vaselina
C. Sustancias auxiliares o excipientes
Agentes solubilizantes
- Disolventes no acuosos miscibles con agua:
etanol, PG, PEG
- Tensioactivos: polisorbato 80, sales
biliares.
Reguladores del pH y agentes isotonizantes
- Soluciones diluidas de ácidos o bases
inorgánicas.
- Soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-
2,0%), citratos (C = 1-5%), acetatos (C = 1-
2%), aminoácidos (caso: ampicilina)
-Agentes isotonizantes: NaCl, glucosa,
sulfato sódico (1,6 %p/v)
Conservadores antimicrobianos:
- NO AÑADIR: dosis > 15 mL, vías líquido
cefaloraquídeo …
- Factores afectan eficacia: C, Tº, pH del
medio.
- Efectos sinérgicos.
EDTA + Cloruro benzalconio, fenol,
parabenes antibióticos, alcoholes,
azúcares y antioxidantes
Efecto inhibidor actividad: polisorbatos
Conservadores antioxidantes:
Antioxidantes primarios: Ceden electrones
fenólicos.:
Tocoferoles (recomendada: 0,05-
0,075%): vitaminas, aceites
BHA: (C máxima: 0,02%, BHT (C máxima:
0,01%): aceites
Galatos: (C máxima: 0,01%): vitaminas
Antioxidantes secundarios: Reducen
velocidad iniciación autooxidación:
Quelación iones (agentes quelantes)
EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas,
Vit C, ácido fosfórico, cítrico y sales.
 lecitinas (concentración: 0,5-2%).
Proceso “secuestro” oxígeno:
Ácido ascórbico y sales (C: 0,01-0,5%):
tetraciclinas.
Palmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-
0,02%).
Sulfitos inorgánicos (Cmax.: 0,2%):
metabisulfito Na.
Monotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%)
Cisteína (C recomendada: 0,1-0,5%)
Otras sustancias auxiliares:
Viscosizantes: estabilizar y preparaciones
de acción prolongada:
Celulosas (MC, CMC), alcoholes
polivinílicos, polioxietilenglicoles
Tensioactivos: Polisorbato 80, Span 80,
dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68
Anestésicos locales: Alcohol bencílico,
lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%)
Vasoconstrictores: Epinefrina
Crioprotectores:
Polioles: glucosa, lactosa, manosa,
trehalosa.
Proteínas y aminoácidos: prolina, glicina,
albúmina.
Electrolitos: NaCl, KCl, CaCl2
Disolventes no acuosos: glicerol, DMSO

FABRICACIÓN INYECTABLES DE PEQUEÑO

VOLUMEN

Seguir procedimientos de asepsia que

permitan cumplir requerimientos de
esterilidad y ausencia de pirógenos
en el preparado final
 Medidas excepcionales
control y entrenamiento del personal
vestuario empleado
tráfico de materias primas e instrumental
esterilización
producción: seguir POE, BPM

1. Tratamiento de envases y accesorios:

•Envases de unidosis: Una dosis de principio
activo estéril una vez abierto, no se podrá
cerrar con garantía.
•Envases multidosis: Permite retirada de
dosis sucesivas (10 dosis), volumen total
recomendado no >30 mL; conservadores
aseguren la estabilidad.
•Envases más utilizados:
Ampollas, volumen = 1 y 20 ml
Viales (> 5 ml): líquidos y sólidos
Frascos (> 5 ml): líquidos y sólidos
Jeringas "pre-llenadas"
o autoinyectables.
•Cierres:
Ampollas vidrio: cerradas por fusión.
Viales y frascos: plástico, caucho o
elastómero recubiertos cápsula Al.
Envases multidosis: cierres de plástico o
caucho.
•Lavado:
•Esterilización:
Vidrio: calor seco 120ºC/3 h; 180ºc/2 h;
350ºC /10’.
Cierres elastoméricos: calor húmedo
(autoclave)
Plásticos (polietilenos de baja densidad):
oxido etileno.
Viales destinados a polvos liofilizados:
silicona.
2. Preparaciones inyectables solución
3. Preparaciones inyectables suspensión:
tamaño de partícula:0,10 - 10 μm
•Técnicas molienda en medio húmedo:
molinos de bolas.
•Técnicas molienda en medio seco:
micronizadores aire comprimido.
Suspensión en vehículo en el que resulte
insoluble.
4. Preparaciones inyectables emulsión:
Obtención quilomicrones: vehículos esféricos
(0,5-1 μm) con núcleo TG y capa exterior
fosfolípidos.
Isotonizantes: glucosa y glicerol y
tocoferoles.
4. Polvos para uso parenteral:
a) Cristalización estéril
- Disolución p.a. en disolvente apropiado.
- Esterilización por filtración.
- Adición de no solvente.
- Cristalización principio activo.
-Secado, (molienda) y dosificación.
b) Secado por atomización
- Solución del principio activo.
- Atomización en corriente gas estéril
calentado.
Polvo esférico, uniforme y hueco.
c) Liofilización
- Eliminar disolvente de producto
congelado a presión baja.
- Material con estructura panal de
miel o enrejada.
Fabricación de polvos liofilizados para uso
parenteral y esterilizados por filtración.
Producción de ampollas
The closed ampoule, ranging in size from 1-25
ml is placed in the jaws and is opened by a
flame. Ampoules are then filled independently
and the filled ampoules replaced on the machine
which, with one adjustment, is now ready to
seal the ampoule. The top is drawn off by
means of a gripper assembly whilst the ampoule
is spinning in the flame, and may be released
away from the sealing area into a special
detachable container. The seal is quick, regular
and equivalent to that obtained from an
automatic machine. This unit
will also close open ampoules if required.
The closed ampoule, ranging in size from 1-25
5. Dosificación:
- Colectiva a vacío (ampollas de doble punta)
- Unitaria (ampollas cuello ancho, viales y
frascos)
Ampollas cuello ancho:
Inyección volumen determinado
Máquinas con jeringas precisión
Posibilidad desplazar el aire de la ampolla.
Viales y frascos:
Cierre con plástico, caucho o elastómero
Sellado con cápsula de aluminio.
PROCESO DE DOSIFICADO DE AMPOLLAS
PROCESO DE DOSIFICACIÓN
Exceso de volumen recomendado en
dosificación inyectables:
6. Inspección de ampollas: control de
limpidez
6. Esterilización:
- Esterilización en autoclave, 121ºc /30'
- Calor seco (150-180ºc / 1-1,5 h)
- Filtración esterilizante anterior a la
dosificación.
- Control del proceso
Colocar ampollas en autoclave boca abajo
Colocar ampollas templadas en baño frío.

7. Acondicionamiento final:
Una vez producto envasado y estéril
- Lavado envases con detergentes
- Aclarado y secado
Soluciones: control de limpidez
- Etiquetado
-Acondicionamiento en estuches
papel/cartón.
7. Fabricación de viales:
Preparación de la solución en área limpia
(Clase A sobre fondo C)
- Lavado de los viales: Clase D.
- Esterilización y despirogenización de
viales: limpieza previa en baño
ultrasonidos, secado mediante soplado y
siliconización pared interna.
- Llenado aséptico (filtración de seguridad)
en área limpia (Clase A).
- Inspección individual de los viales: ausencia
de fibras, partículas y volumen de llenado.
- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento
final.
8. Fabricación de jeringas pre-cargadas:
Preparación de la solución en área limpia
(Clase A sobre fondo C).
- Introducción de las jeringas en área de
llenado bajo flujo laminar (Clase D).
- Llenado aséptico (filtración de seguridad)
en área limpia (Clase A) .
- Inspección individual de las jeringas:
ausencia de fibras, partículas y otros
defectos aspecto.
- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento
final.
9. Control de inyectables:
- Limpidez, esterilidad, ausencia de
pirógenos
- Sellado de envases (prueba de cierre
hermético)
- Uniformidad de contenido, valoración p.a.
- Control de rotulado
Ensayo A uniformidad contenido:
(suspensiones y polvos)
Preparación (n=10) : contenido individual
entre 85-115% media. No cumple si
+ De 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125%
contenido medio/ preparación
Dudosa, añadir 20 unidades más: cumple si no
más de uno (n=30) fuera límite
85-115% y ninguno fuera 75-125%
a. Inyectables:
- Esterilidad en inyectables con vehículos no
acuosos: filtración de la
Preparación por un filtro estéril y/o
colocación filtro en medio de cultivo
- Inyectables suspensión: dispersión sea
fácil y dure lo suficiente, control
Cristalización, control distribución de
tamaños partículas
b. Polvos de uso parenteral:
- Control de uniformidad de masa (dosis
únicas): pesar individualmente 20 unidades al
azar y determinar masa media, límite
desviación: media +10%.
Lote cumplirá requisito uniformidad de masa
si: sólo dos unidades rebasan
límite, sin exceder +20%
- Control de velocidad de reconstitución.
- Si polvos liofilizados: control humedad
residual.