NEUROFARMACOLOGÍA: TRATAMIENTO DE LA

ENFERMEDAD DE PARKINSON Y ALZHEIMER

ASESOR: TORRES MACAZANA MIGUEL ANGEL
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

- Pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo

- Prototipo: PÉRDIDA
- Parkinson disease (PD) ANORMALIDADES EN EL
NEURONAS DE LOS CONTROL DE LOS
- Huntington disease (HD) GANGLIOS BASALES MOVIMIENTOS
- Alzheimer disease (AD) NEURONAS DEL
HIPOCAMPO Y DETERIORO DE LA MEMORIA Y LA
CORTEZA CAPACIDAD COGNITIVA
GENERALIDADES
Frecuentes, final de la vida,
excepciones.
• Epidemia de encefalitis--
• Traumatismo craneoencefálico(AD
pruebas)++++
• Plaguicidas(2009)
HD enfermedad familiar + Tx alivia los síntomas NO
ambiental, mas no PD, AD y ALS modifica el proceso
(esporádicas sin perfil de neurodegenerativo
herencia) • Menos eficaz para AD HD ALS
• Mutaciones de los genes que codifican
APP(proteína precursora de amiloide) y
las Preselinas en la AD
• Synuclein alfa, LRRK2, DJ1, PINK1 en PD
ENFERMEDAD DE PARKINSON

HALOPERIDOL
TORAZINA
PROCLOROPERAZINA
METOCLOPRAMIDA

4 signos Cardinales:
HIPOTESIS DOPAMINERGICA:
Perdida de neuronas
DA
- Temblor en reposo
dopaminergicas de la sustancia
- Transtorno en el equilibrio
negra que envían axones al cuerpo Perdida de DA es
postural “Marcha Festinante”
estriado. normal?????
- Bradicinesia
- Rigidez muscular SX patológico: Perdida
de neuronas DA + Ach
la TeTra de BRIGI Cuerpos de Lewy
TRATAMIENTO

Ach DA DA
 DOPAMINA – SINTESIS METABOLISMO Y RECEPTORES-
COMT:
-Forma la 3MT y la 3 orto
 SINTESIS
Metildopa de la L-dopa similar a
AADC y TH
la DA. (TX es - )
 CATABOLISMO
MAO: Desaminación oxidativa
COMT y MAO
de aminas DA, NA
HVA  poco útil para - MAO A: 5HT y NA
evolución. Unico parámetro - MAO B: >DA
que indica eficacia es SELEGILINA Y
mejoría de CC RASAGILINA

DDCA: RECEPTORES:
- Central y periférico D1 ++AMPc
- Piridoxal fosfato (VB6) D2 – AMPc,--Ca/+k
D1 Y D2 abundan en NE
D3 pqña en NE y PT
D4 y D5 fuera del NE
 I) LEVODOPA (L-DOPA,LARODOPA, L-3,4 DIHIDROXIFENILALANINA)
 Precursor de la DA, medicamento mas eficaz en el tx PD
 Sus efectos terapéuticos y RAMS son consecuencias de la
descarboxilación de la L-DOPA hasta DA

¿Cual es la característica de la enfermedad? DA exógena???

¿LDOPA ATRAVIEZA LA BHE?

- DDCA/ AADC/DDC90 % LDOPA = convertida a DA a nivel periférico,

10% en SNC el 9% es usado para sintetizar en otras catecolaminas
quedando solo 1% para sintetizar DA a nivel cerebral
- Por estas razones se usa:
LEVODOPA + INHIBIDOR PERIFERICO DE LA DDC

BENZERACIDA
CARBIDOPA
FARMACOCINETICA
 ABSORCION:
- Se administra VO y se absorbe
por el ID por un sistema de
transporte de
aminoacidos(competición de
absorción), la velocidad de
absorción depende del
vaciamiento gástrico y el ph.
- Niveles pico en 0.5 a 2 h con
tiempo de vida media de 1 a 3
horas. El inicio del efecto se
manifiesta en 30- 60 min y dura
de 3 a 6 h
 DISTRIBUCION
- 90% se descarboxila a nivel periférico
por metabolismo de 1er paso por el
hígado. DDC/AADC /DOPAC
- 10 % penetra al SNC y es convertida
en DA por descarboxilacion
 EXCRESION:
- Luego de su descarga la DA se transporta nuevamente
a las terminaciones dopaminergicas por el mecanismo
de recaptacion presinaptico o se metaboliza por
la MAO y COMT siendo excretada via renal en forma
de metabolitos (DOPAC y HVA)
 FARMACODINAMIA
 RAMS (++++ centros NO NIGROESTRIADOS)
- MECANISMO DE ACCION:
- L-DOPA DA actua por un mecanismo de
sustitución o reemplazo corrigiendo el déficit de
producción de DA y equilibrando la actividad
colinérgica y dopaminergica
- Los efectos apk de la levodopa están mediados por
receptores D2.
- Levodopa es captada por neuronas NO
dopaminergicas (sistema límbico, hipotalamo)
generando aumento de funciones a niveles
patológicos.
 CONTRAINDICADO
- CV, glaucoma de angulo cerrado, HC de ulcera
péptica, gestantes, lactantes, pediátrico????
- TGI: +++Nauseas y vómitos en 1eras etapas del tx,
sequedad de boca. + Dispepsia, dolor epigástrico
- CV: +++ Palpitaciones, arritmias cardiacas,
hipotensión ortostática (D1), síncope. + HTA
- SNC: +++ Discinesias , fenómenos ON-OFF
(oscilación al azar) etapas ulteriores
- OCULAR: + Midriasis, visión borrosa
 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS:
 Farmacos antieméticos (antagonistas D2)
 Aminoacidos naturales (triptofano)
 IMAO HTA
 La saliva y orina se tornan MARRON debido al
pigmento de melanina producido por la oxidación de
catecolamina.
BIOSINTESIS
INTERACCIONES
PREPARADOS COMERCIALES

NOMBRE COMERCIAL PRESENTACION DOSIFICACION

LEVODOPA + CARBIDOPA Adulto y niños > 12: iniciar con 0.5- 1g d/VO
GRIFOPARKIN Comp x 250/ 25 mg fraccionado en 3 tomas.
Ajustar la dosis de 0.75 cada 1-2 semanas hasta
LEMDOPA Tab x 250/25mg alcanzar la dosis de mantenimiento (3-8 g/d)
SINEMET Tab x 250/ 25mg
SULCONAR Tab x 250/25mg
LEVODOPA + BENCERAZIDA
MADOPAR Comp x 250/50mg

• Ingesta de alimentos antes o durante la toma de levodopa retarda sus efectos. Las dietas
ricas en proteínas deben evitarse porque los aminoácidos compiten con la levodopa
para el transporte
• Se recomienda breves comidas después de tomar la medicación para evitar la irritación
gástrica y una dieta balanceada.
II) AGONISTAS DOPAMINERGICOS

L-DOPA
Receptor DA
L-DOPA

 No se necesita la conversión
L-DOPA enzimática
 No dependen de las capacidades
funcionales de las neuronas
nigroestriadas
 Acción dura mas tiempo que la
L-DOPA
 Sustituyen a Bromocriptina y
Pergolida (ERGOLINAS)
ROPIRINOL
PRAMIPEXOL
FARMACOCINETICA
ROPIRINOL Y PRAMIPEXOL
BROMOCRIPTINA Y
 ++++ receptores D2 Y D3 PERGOLIDA (fibrosis de las
 + D1 válvulas cardiacas)
 Absorción satisfactoria y acción terapéutica similar.
 AGONISTAS DA (8-24 h) vs L-DOPA (6-8 h) FENOMENOS
 Ropirinol sostenido ( 1 x dia - RAMS) ON -OFF

 RAMS
- SNC : ++++Mareo, discinesia, somnolencia que se
incrementa en dosis superiores a 1.5 mg +++ Amnesia, cefalea,
transtorno de la conducta. + Aumento de la líbido
- OFTALMOLOGICAS: +++ Diplopia, visión borrosa.
- CV: +++ Hipotensión arterial
- TGI: +++ Nauseas
ENFERMEDAD PSICÓTICA IMA

CONTRAINDICACIONES

ULCERA PÉPTICA ????

 APOMORFINA

- Administrar vía SC
- EEUU “Tratamiento de Rescate”
Agonistas DA
Inhibidores de la COMT Inicio de
dosis
2mg-6mg
- Receptores :
- ++++D2, D3, D4 y D5
- + D1
- ++ Alfa

- RAMS:
- Mismos efectos que agonistas DA TRIMETOBENZAMIDA
- +++++++++++++EMETICO (300 mg x c/8h x 3d antes
- QT largo y 2 meses después)
- Adictivo
III) INHIBIDORES DE LA COMT

 ENTACAPONA
- Acción Terapéutica:
 TOLCAPONA
- Bloquear la conversión periférica de
la levodopa en 3-O-metil DOPA
 HEPATOTOXICO
TGP
Prolongar la semivida plasmática
de la L-DOPA aumentando la
fracción de dosis que llega al SNC
 Tolcapona adm 2 a 3 veces al dia (solo en personas que
no han mejorado con otras terapias + vigilancia)
 Entacapona acción de 2 h + LEVODOPA
 IV) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA MAO

 2 tipos de isoenzimas que oxidan

monoaminas MAO-A y MAO-B

- MAO A: Hígado/TGI

- MAO B: Predomina en el
cuerpo estriado ; encargada
de la > parte del metabolismo
de la DA en el cerebro

PD: SELEGILINA Y
RASAGILINA (5 veces mas
potente)
 FARMACOCINETICA
- ABSORCION: Se absorbe mas del 90 %
por VO pero se desconoce su L-DOPA
biodisponibilidad absoluta.
- METABOLISMO: Importante metabolismo
de 1er paso en el ID e Hígado. (> 95% de
la dosis)
- EXCRESION: Son excretados como
metabolitos ANFETAMINA/
METANFETAMINA por la orina (75%) y
heces (15%)

RASAGILINA
MECANISMO DE ACCIÓN
- METABOLITOS DE LA MAO-B CAUSAN:
- Ansiedad
- Insomnio ++++ ANCIANOS

PARCHES TRASNDERMICO
(evita metabolismo de 1er paso)
 SELEGILINA / RASAGILINA

EFECTO NEUROPROTECTOR

 La consecuencia de la inhibición de la MAO-B en el encéfalo es la

disminución del CATABOLISMO DE LA DA, por lo cual se genera
una < CANTIDAD DE RADICALES LIBRES que pueden ser tóxicos

DESTRUIRÍAN NEURONAS
RICAS EN DA
EFECTO QUESO
INFLUENZA TIPO A
 PD INCIPIENTE /
COMPLEMENTO DE
TERAPIA DA

 Antes que se descubra la

Levodopa
 Uso PD DETERIORO
 No se conoce en detalle el COGNITIVO
fundamento biológico de las
acciones terapéuticas.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD)

- Pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo

- Prototipo: PÉRDIDA

NEURONAS DEL DETERIORO DE LA MEMORIA Y LA

- Alzheimer disease (AD) HIPOCAMPO Y CAPACIDAD COGNITIVA
CORTEZA

 La región del encéfalo mas vulnerable en AD es

la porción medial del LOBULO TEMPORAL
 Los criterios actuales para AD requieren
demencia senil
 Las etapas ulteriores de la enfermedad se
caracterizan por DEPENDENCIA MAYOR
HASTA LLEGAR A UN ESTADO ACINETICO
en un término de 6 a 12 años.
 En la actualidad no hay técnica especifica NI UN
ESTUDIO CONFIRMATORIO PREMORTEN
pero se recure a ESTUDIOS
NEUROIMAGENOLOGICO y en un futuro
talvez agregarle batería de índices de laboratorio
- GENETICA: Se han identificado
mutaciones en 3 genes como causas
de AD temprano
- APP Codifica la proteína
amiloide B
- PSEN1Codifica la preselina 1
- PSEN2 codifica las preselina 2
FISIOPATOLOGIA
NEUROQUIMICA Y TRATAMIENTO

- NEUROQUIMICA:
- De Ach por degeneración de
neuronas colinérgicas que se HIPOTESIS COLINERGICA
encargan de la inervación
colinérgica a nivel cerebral.
- El déficit de Ach en AD han sido el
Plantea que es de importancia
punto de partida para la
decisiva la deficiencia de Ach en la
investigación
génesis de los síntomas de AD

- TRATAMIENTO
- NO se cuenta con TX ESPECIFICO modificador de la
enfermedad por lo que los tratamientos actuales
orienta solo a ALIVIAR LOS SINTOMAS
 FARMACOS DE 1ERA LINEA
(CASOS LEVES O MODERADOS)
TRATAMIENTO

 TACRINA: 1ero usado para AD / HEPATOTOXICO

 AChE principal colinesterasa en el cerebro
 BuChe coliniesterasa del suero y del hígado cuya cantidad en el cerebro en la AD
TRATAMIENTO DE SINTOMAS COGNITIVOS

Inhibidores de la AchE o ICE

Aumentan la Ach en la sinapsis neuronal
Indicación: Tx sintomático de la AD leve, moderada y grave.
DONEPEZILO ARICEPT COMPRIMIDOS
RIVASTIGMINA EXELON PARCHES, CAPSULAS
GALANTAMINA REMINYL SOLUCION ORAL

MEJORIA DE NIVEL DE CONDUCTA

MEJORIA DE NIVEL FUNCIONAL

MEJORIA EN MEMORIA (EFECTO
MENOR)
TRATAMIENTO DE SINTOMAS CONDUCTUALES

 Ademas del deterioro cognitivo  Tratamiento de 1era LINEA

frecuentemente surgen síntomas
conductuales y psiquiátricos.
 Los síntomas en cuestión son: Paranoia,
Tratamiento NO FCO
delirio, ansiedad, depresion
BIBLIOGRAFIA

1. Las bases farmacológicas de la terapéutica Goodman&Gilman

2. Farmacologia Gary C. Rosenfeld y David S. Loose
3. Farmacología Ilustrada Karen Whalen
 Lee todo lo que caiga a tu mano, lee todo lo que
puedas porque esta vida es corta y mientras mas
creas saber te darás cuenta que mas
desactualizado estas.
CJTS