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Victoria Parra
Conect ivopat ías. Concept o. Clasificación. Formas clínicas. Lupus erit emat oso sist émico (I). C…
EDUARDO QUINTANA
Lupus cecil
Ot t o Pavel Gonzalez Guzman
Manual ERAS
Daniela Canchola
ACTUALIZACIÓN
Keywords: Abstract
- Autoimmunity Systemic lupus erythematosus (I)
- Antinuclear antibodies
Systemic lupus erythematosus is the paradigm of the syndrome or “disease” systemic autoimmune
- Anti-DNA etiology is far from clear, although the understanding of disease pathogenesis progresses
- Glomerulonephritis inexorably, as the deepest secrets of the immune system functioning. It is much more common in
- Classification criteria women (10:1), and usually occurs between late adolescence and 50 years. It is also more frequent
and severe in some ethnic groups, particularly African Americans and Hispanics. The chronic
nature, with activation episodes or outbreaks, the presence of numerous autoantibodies in serum,
the great clinical variability and response to immunosuppressive therapy demonstrates its
autoimmune nature. Undoubtedly, the result of our ignorance, the current diagnostic and
therapeutic approach can be considered rudimentary and susceptible to substantial changes in the
near future. With all these shadows hovering over knowledge, this update is intended to show the
classical concepts, along with the latest, leaving some roads open for those who have already
begun to move.
tualidad, gracias a la mejor estandarización de los estudios, Sin embargo, la predisposición genética más frecuente se
y al desarrollo de los modelos animales, las bases genéticas y localiza en el MHC (complejo mayor de histocompatibili-
disfuncionales del sistema inmune de estos pacientes desen- dad), en los loci HLA-DR2 y HLA-DR3 (HLA-BRB1) y es-
trañan lentamente los interrogantes sobre su origen y trata- taría relacionada con alteraciones en la presentación antigé-
miento. nica.
Otros genes que predisponen están asociados con la in-
munidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1), la mayoría relacio-
Epidemiología nados con la producción de interferón alfa (IFN-α), que se
encuentra elevado en gran parte de los enfermos6.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad re- Se han identificado otros genes que afectan a la activa-
lativamente frecuente y de distribución universal. Datos ción o supresión de los linfocitos B y T y a su supervivencia
recientes evidencian una incidencia variable, dependiendo (PTPN22, OX40L, BANK-1, LYN, BLK).
de las características de la población estudiada: en Europa También se han encontrado genes que se asocian a alte-
varía entre 2,2 casos cada 100.000 habitantes al año en As- raciones en la ubiquitinación (TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3)
turias2 y 5,8 en Islandia. La prevalencia también difiere se- (proceso de modificación de proteínas postranslacional, con-
gún la cohorte analizada, y se sitúa en Europa entre 17,7- sistente en la adición de moléculas de ubiquitina a las proteí-
27,7 casos por 100.000 habitantes al año3. Es más frecuente nas, las cuales son derivadas al proteosoma para su degrada-
en asiáticos, afroamericanos e hispanos, siendo además más ción).
grave en estos dos últimos grupos, y la relación mujer/varón Además, mutaciones en loci asociados a LES han sido im-
es de 10:1, aunque la diferencia entre sexos es menor en la plicadas en un incremento de la apoptosis (muerte celular
edad pediátrica y en mayores de 65 años4. El desarrollo de programada)7 y en alteraciones en el aclaramiento o elimina-
la enfermedad suele producirse entre los 16 y 55 años (65% ción de las células apoptóticas (ITGAM, FcγR).
de los casos). En adición a los genes que confieren susceptibilidad a la
enfermedad, se han observado alteraciones epigenéticas, es
decir, en la producción de las proteínas codificadas por el
Etiopatogenia genoma, principalmente consistentes en hipometilación del
ADN8.
La etiología del LES es todavía desconocida, aunque existen
numerosas observaciones que sugieren un origen multifacto-
rial, resultado de la interacción de factores genéticos, hormo- Factores hormonales
nales, inmunológicos y ambientales.
La patogenia del LES se comprende mejor si se la consi- La clara preponderancia de la afectación femenina siempre
dera una enfermedad producida como consecuencia de una altera- ha hecho suponer la existencia de un papel fundamental de
ción en la capacidad de eliminación de productos de degradación las hormonas en el origen de la enfermedad9. Existen nume-
celular. Esta situación conduce a la persistencia de una gran rosas evidencias indirectas de su influencia, como el riesgo
cantidad de autoantígenos con capacidad de estimular la for- elevado de desarrollar LES en mujeres que toman anticon-
mación de anticuerpos e inmunocomplejos por parte de un ceptivos orales.Otros factores de riesgo son la menarquia
sistema inmune que presenta otras numerosas disfunciones y precoz (antes de los 10 años) o la administración de estróge-
alteraciones en la regulación de una respuesta desencadenada nos en las mujeres postmenopáusicas. Además, el embarazo
de una forma anómala. puede desencadenar la enfermedad o activarla.
Los efectos de las hormonas en el origen del LES proba-
blemente estén relacionados con su influencia en el funcio-
Factores genéticos namiento del sistema inmune.
su posterior depósito y desencadenamiento de la respuesta maligno, con eventos neurológicos (corea, accidente cere-
autoinmune ha sido implicada principalmente en el origen de brovascular, mielitis), urticaria crónica o paniculitis, neumo-
la nefropatía, sobre todo los que contienen anti-ADN catióni- nitis y hemorragia alveolar, dolor abdominal (por vasculitis)
cos y anticuerpos contra la región similar al colágeno de C1q15. o citopenias aisladas.
Aproximadamente, el 15-20% de los casos son diagnosti-
cados en la infancia; las manifestaciones clínicas son similares
Clasificación a las del adulto. En los pacientes en los que el inicio es tardío
(más de 50 años), son más frecuentes la artritis y la serositis,
Como prototipo de enfermedad autoinmune, el LES ha de y menor la incidencia de afectación renal, hipocomplemente-
ser diagnosticado en base a una serie de criterios que sirven mia, anti-ADN y anti-Sm20. Otra forma relativamente menos
para clasificar a los pacientes que presentan o van a desarro- grave de lupus es la inducida por fármacos. Suele aparecer
llar la enfermedad, ya que la ausencia de una causa conocida meses después de la introducción del fármaco, y para confir-
y de pruebas diagnósticas patognomónicas hacen imposible mar el diagnóstico, al menos una de las manifestaciones clíni-
su diagnóstico de otro modo. cas del lupus debe desaparecer tras la retirada del mismo. Los
Los primeros criterios de clasificación se definieron en el síntomas son habitualmente cutáneos, raramente es grave y
año 1971 por la American Rheumatism Association (actualmen- no suele requerir tratamiento inmunosupresor intenso. La
te, American College of Rheumatology [ACR])16. presencia de anticuerpos antihistonas es casi constante21.
En 1982, estos se modificaron con un consiguiente au-
mento de la sensibilidad y de la especificidad de los mismos17;
posteriormente, se sustituyó a la célula LE por los AAF como Manifestaciones clínicas
criterio serológico18. Para la clasificación de un paciente
afectado de LES se requiere la presencia simultánea o pro- El patrón de afectación más frecuente es una combinación de
gresiva de cuatro de los 11 criterios enumerados en la tabla 1 síntomas constitucionales, junto a la afectación cutánea,
(sensibilidad 85% y especificidad 96%). No obstante, es im- musculoesquelética, hematológica y serológica, con presen-
portante tener en cuenta que estos criterios son solo clasifi- cia de autoanticuerpos. Sin embargo, no es infrecuente que
cadores, y no deben sustituir el proceso diagnóstico ni impe- predomine la afectación de un órgano, en especial el riñón o
dir la instauración de un tratamiento específico, a pesar de el sistema nervioso central. Usualmente, el patrón que domi-
que no se cumplan todos los requeridos. Recientemente, el na durante los primeros años de enfermedad es el que predo-
SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics mina a lo largo de la evolución22.
Group) ha enunciado unos nuevos criterios que permiten
diagnosticar de lupus a pacientes que no cumplirían los cri-
terios del ACR (tabla 1), pero cuyo manejo clínico debería Síntomas generales
ser el mismo que los ya diagnosticados, como por ejemplo,
un paciente con nefritis lúpica (NL) y anti-ADN19. Los síntomas constitucionales, incluyendo la astenia, la fie-
bre y la pérdida de peso, están presentes en prácticamente
todos los enfermos en algún momento de la evolución. La
Formas de comienzo/formas clínicas astenia es el síntoma más frecuente, y no se correlaciona di-
rectamente con otros parámetros de actividad de la enferme-
Las enfermedades autoinmunes generalmente tienen un ca- dad23. La fiebre merece una consideración especial, ya que
rácter crónico y cursan con fases de quiescencia y otras de puede ser debida al LES (hasta en el 50% de los pacientes),
reagudización que pueden dejar más o menos secuelas, según pero siempre se debe descartar la posibilidad de que sea de
la intensidad de la inflamación y el órgano afectado. origen infeccioso o secundaria a fármacos.
Existen factores que pueden desencadenar el desarrollo
de la enfermedad que ha podido permanecer silente durante
años, o reactivar el LES ya establecido: la exposición a la luz Manifestaciones musculoesqueléticas
UV, las infecciones, el estrés, las intervenciones quirúrgicas y
el embarazo o el puerperio son los más conocidos. Los síntomas articulares aparecen en un 90% de los pacien-
La forma de comienzo de la enfermedad es muy variable, tes a lo largo de la enfermedad, y son a menudo la manifes-
siendo los síntomas del aparato locomotor, incluyendo la sin- tación más temprana. La artritis tiende a ser migratoria y si-
tomatología muscular y la astenia, los más frecuentes al ini- métrica. Solo unas pocas articulaciones son afectadas,
cio. No obstante, el espectro clínico de la enfermedad es especialmente las de las manos, no es erosiva y raramente
variadísimo, y depende del lugar afectado, que virtualmente deformante. La forma típica es conocida como artropatía de
puede ser cualquier órgano o sistema que conforma el cuer- Jaccoud, que cursa con subluxación y desviación cubital re-
po humano. ductible de articulaciones metacarpofalángicas. Un pequeño
Una forma de comienzo típica sería una mujer joven con porcentaje de los pacientes presenta una artritis indistingui-
astenia, artralgias, dolor pleurítico y rash malar. Pero en muchas ble de la artritis reumatoide, que ha sido denominada
ocasiones, la forma de presentación no es tan característica, rhupus24. La miositis inflamatoria, con afectación predomi-
lo que puede dificultar o retrasar el diagnóstico. Puede co- nante de la musculatura proximal, puede aparecer entre el
menzar como fiebre y linfadenopatías simulando un proceso 4,3-11%22, en cualquier momento de la evolución.
TABLA 1
Criterios para la clasificación del lupus eritematoso sistémico (American College of Rheumatology -ACR- 1997/Systemic lupus International
Collaborating Clinics Group -SLICC- 2012)
ACR SLICC
Criterios clínicos
Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre la Lupus cutáneo agudo Rash malar, lupus bulloso, necrolisis
eminencia malar que respeta los surcos epidérmica lúpica, rash maculopapular, rash
nasolabiales (en alas de mariposa) de fotosensibilidad (en ausencia de
fotosensibilidad), lupus subagudo
Fotosensibilidad Rash cutáneo resultante de una reacción
anormal a la luz solar, según historia clínica o
examen físico
Lupus discoide Placas eritematosas elevadas, con queratosis Lupus Rash discorde, lupus hipertrófico, paniculitis
periférica y taponamiento folicular que dejan lúpica, afectación mucosa, lupus tumidus,
cicatrices atróficas Cutáneo crónico overlap lupus discorde/liquen plano
Úlceras orales o nasofaríngeas Generalmente indoloras, observadas por un Úlceras orales o nasales Úlceras nasales, orales, palatinas, en lengua,
médico en ausencia de otras causas
Artritis No erosiva que afecta a 2 o más Afectación articular Sinovitis que afecta a 2 o más articulaciones,
articulaciones periféricas, caracterizada por o dolor en 2 o más articulaciones y al menos
dolor, tumefacción o derrame 30 minutos de rigidez
Serositis Pleuritis: dolor pleurítico, roce pleural o Serositis Dolor pleurítico, roce pleural o evidencia de
evidencia de derrame pleural derrame pleural o
Dolor pericárdico típico, derrame pericárdico,
Pericarditis: confirmada por ECG, roce o roce o pericarditis confirmada por EKG, en
derrame pericárdico ausencia de otras causas
Afectación renal Proteinuria persistente mayor de Renal Proteínas/creatinina (o proteinuria en 24
0,5 g/24 horas o de 3 (+) horas) equivalente a 500 mg/24 horas o
cilindros hemáticos
Cilindros celulares: integrados por hematíes o
hemoglobina, o de tipo granular, tubular o
mixto
Afectación neurológica Convulsiones o psicosis en ausencia de otras Neurológico Convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple,
causas (fármacos o alteraciones metabólicas) mielitis, neuropatía craneal o estado
confusional agudo, en ausencia de otras
causas
Criterios inmunológicos
Alteración hematológica Anemia hemolítica Anemia hemolítica Anemia hemolítica
Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 2 Leucopenia o linfopenia Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 1
determinaciones determinación
Los factores de riesgo para LES neuropsiquiátrico son la ría detectarse con análisis periódicos de la función renal
actividad lúpica general, eventos neuropsiquiátricos previos (creatinina plasmática y aclaramiento renal de creatinina),
y la presencia de AAF o anticuerpos anticardiolipina (AACL). del sedimento (5 o más hematíes por campo y/o cilindros
Se han investigado numerosos autoanticuerpos para selec- celulares) y cuantificando la proteinuria (en orina de 24 ho-
cionar a aquellos pacientes que presentan más riesgo de afec- ras o calculando el índice proteína/creatinina en una muestra
tación neuropsiquiátrica. De entre todos ellos, los de mayor normal) y la tensión arterial36. Se ha definido una periodici-
utilidad clínica son el anticoagulante lúpico (AL), anti-β 2 dad específica según las diferentes situaciones clínicas para la
microglobulina (microangiopatía trombótica), anti-Ro/SSA realización de revisiones37.
(psicosis), anti-P ribosomal y antirreceptor N-metil-aspar- Las manifestaciones clínicas de la afectación renal no se
tato29. Es posible que gracias a la introducción de las nue- correlacionan con la gravedad de las lesiones histológicas, aun-
vas técnicas de imagen (angiorresonancia magnética [RM], que sirven para monitorizar la respuesta al tratamiento y pre-
18-fluorodesoxiglucosa-tomografía por emisión de positro- decir la posibilidad de evolución a la insuficiencia renal crónica.
nes [F-FDG-PET]), a la identificación de nuevos marcado- La manifestación clínica más frecuente de la NL es
res serológicos y a la introducción de los nuevos fármacos, el la proteinuria, pero el espectro es tan variado como lo es la
futuro próximo nos brinde cambios sustanciales en la clasifi- afectación histológica, y puede ser desde asintomática (neu-
cación y tratamiento de estos pacientes. fropatía silente), hasta comenzar y evolucionar rápidamente
a IRT (menos de 5%)25.
La clínica de presentación de la NL clase IV, que es la
Manifestaciones renales más frecuente, en la mayoría de los casos es el síndrome ne-
frítico agudo con sedimento activo, proteinuria en rango ne-
La afectación renal es clínicamente aparente en el 50% de frótico, hipertensión arterial (HTA) e insuficiencia renal
los enfermos, aunque muchos de los pacientes presentan en- aguda en más del 50% de los pacientes.
fermedad renal subclínica que puede demostrarse si se reali- El sedimento urinario se considera activo cuando presen-
za una biopsia renal. ta más de 5 hematíes por campo, con o sin leucocituria en
La afectación renal suele desarrollarse en los primeros dos muestras consecutivas, y siempre que ello no esté justifi-
años de la enfermedad, en el momento del diagnóstico en el cado por otras causas (infecciones del tracto urinario, litiasis,
16% de los casos30. En la cohorte europea la nefropatía fue etc.). Los cilindros son muy específicos de afectación del pa-
diagnosticada en un 27,9% y varía entre el 40% en las series rénquima renal: los cilindros hemáticos pueden diferenciar
americanas31 y el 70% en las asiáticas32. La mayoría de los pa- la hematuria de origen renal de la de las vías urinarias. Otros
cientes con NL presenta una enfermedad glomerular mediada cilindros que pueden aparecer son los leucocitarios y granu-
por inmunocomplejos, a menudo asociada a cambios tubu- losos, los hialinos y los granulohialinos. La monitorización
lointersticiales con o sin depósitos inmunes. La afectación vas- debe incluir la cuantificación de niveles de anti-ADNd y del
cular también es frecuente, variando desde depósitos inmunes complemento (principalmente C3, que presenta una mejor
vasculares indolentes a necrosis fibrinoide y microangiopatía correlación con la actividad renal). Es posible que la de-
trombótica33. Se han realizado numerosos intentos de clasifi- terminación de nuevos anticuerpos, como el anti-C1q que
cación de las diferentes glomerulopatías asociadas al LES. La en algunos estudios tiene un valor predictivo negativo del
clasificación actual de la NL es una revisión de la de la Orga- 97-100%38, mejore la manera de predecir y actuar ante un
nización Mundial de la Salud (OMS) de 1982 modificada en brote renal. Otros autoanticuerpos que podrían ser de utili-
1995, basada en los hallazgos histológicos en el glomérulo y en dad son los antinucleosoma; los antiproteína sérica amiloide
el intersticio, así como en su progresión34. Fue realizada por la y los antiproteína C reactiva. También se han detectado an-
Sociedad Internacional de Nefrología (SIN) y la Sociedad de ticuerpos cuya presencia se asocia a un menor riesgo de afec-
Patología Renal (SPR) en el año 200435. Esta clasificación ana- tación renal (antipentraxina 3)38.
tomopatológica es de máxima importancia para establecer el Los factores que se asocian a peor pronóstico son el sexo mas-
pronóstico y el tratamiento, a fin de evitar la progresión a in- culino, la etnia hispana, la edad (menos de 24 años), las se-
suficiencia renal terminal (IRT). milunas en más del 50% de los glomérulos y un índice alto
En la tabla 3 se detallan las características de los distintos de cronicidad. La falta de remisión tras el tratamiento es
tipos de afectación renal en el LES, su incidencia, la clínica y quizá uno de los mejores predictores de riesgo de IRT. Los
las alteraciones serológicas que las acompañan. Los índices pacientes con IRT suelen presentar bajos índices de actividad
histológicos de actividad incluyen hallazgos como hipercelu- serológica y clínica.
laridad intracapilar, cariorrexis o necrosis fibrinoide, semilu-
nas celulares, trombos hialinos, asas de alambre, infiltración
leucocitaria e inflamación tubulointersticial. Como criterios Manifestaciones cardiacas
de cronicidad destacan la esclerosis glomerular, semilunas
fibrosas y atrofia tubular o fibrosis intersticial. Hay una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares
La NL no es una entidad estática, y la transformación de en el LES. La pericarditis es relativamente frecuente y la en-
una clase a otra no es infrecuente, por lo que la instauración docarditis verrugosa (Libman-Sacks) es más rara, puede ser si-
de un tratamiento precoz y adecuado es de crucial importan- lente, conducir a insuficiencia valvular o ser un foco embolí-
cia para el pronóstico. Es recomendable realizar una biopsia geno. Además, los pacientes con LES presentan un riesgo
renal en todos los pacientes, salvo contraindicación36, y debe- cardiovascular elevado, en parte por la naturaleza inflamatoria
TABLA 3
Clasificación anatomopatológica de la nefropatía lúpica (Sociedad Internacional de Nefrología, Sociedad de Patología Renal, 2004)/clínica/incidencia por clase
Clase III Focal Lesión focal activa o inactiva, Depósitos focales Hematuria 23
segmentaria** o global, endo o subendoteliales con o sin
A. Proliferativa focal (con extracapilar afectación del mesangio Proteinuria (también síndrome
lesiones activas) nefrótico)
< 50% de los glomérulos
A./C. Proliferativa focal HTA
esclerosante (lesiones activas y Disminución de Ccr
crónicas)
**Afectación segmentaria:
C. Esclerosante focal (lesiones menos del 50% del ovillo
inactivas y cicatriciales) glomerular
Clase IV Difusa Lesión difusa activa o inactiva, Depósitos subendoteliales con o Hematuria 40
segmentaria** o global, endo o sin afectación del mesangio
extracapilar Proteinuria (también síndrome
nefrótico)
En relación con las pruebas de laboratorio, la leuco-linfope- Anticuerpos antifosfolípido/anticoagulante lúpico (AAF/
nia y la trombopenia son hallazgos frecuentes. La velocidad AL). Está relacionado con trombosis arterial o venosa y
de sedimentación globular (VSG) puede estar elevada (se- morbilidad en el embarazo (retraso del crecimiento intraute-
cundariamente a hipergammaglobulinemia o a la presencia rino, abortos de repetición). Pueden ser positivos hasta en un
de anemia), pero la proteína C reactiva (PCR) no suele pre- 25% de los casos. Se debe sospechar si se observa un alarga-
sentar elevaciones muy significativas; de hecho, niveles muy miento del tiempo parcial de tromboplastina activado
elevados pueden indicar la presencia de infección, que como (APTT) en las pruebas de coagulación.
en otros pacientes inmunodeprimidos puede ser menos sin-
tomática y más difícil de diagnosticar que en los inmuno- Anti-histonas. Presentes en el 95% de los casos de lupus
competentes. inducido por fármacos (procainamida, hidralacina, clorpro-
mazina, quinidina), contra el complejo dímero H2A-H2B y
Autoanticuerpos ADN. También pueden encontrarse hasta en el 80% de los
La presencia de anticuerpos es el dato más característico del pacientes con lupus idiopático (histonas H1 y H2B).
LES.
Factor reumatoide. Puede ser positivo en un 40% de los
Anticuerpos antinucleares. Los ANA están presentes en el casos. Es conveniente también una determinación de los ni-
suero del 95% de los pacientes, usualmente en títulos signi- veles de complemento (C3, C4, C1q, CH50) para detectar
ficativos (1:160 o más). Las técnicas de detección actuales, déficits congénitos o reactivación de la enfermedad.
utilizando una línea celular humana (HEp2 [Human epithelial Hay numerosas pruebas inmunológicas pendientes de
cell tumor line]) son altamente sensibles, por lo que hay que validar como indicadores de actividad, como los anticuerpos
tener en cuenta que títulos bajos (1:40) pueden estar presen- anti-C1q y anti-nucleosomas, productos de activación del
tes hasta en el 30% de la población sana. Tampoco hay que complemento, marcadores solubles de activación de la célula T,
olvidar que los ANA pueden ser positivos en un gran núme- niveles séricos de varias citocinas, moléculas de adhesión,
ro de enfermedades autoinmunes, tanto organoespecíficas marcadores de superficie de activación inmunológica eritro-
como sistémicas, y en infecciones subagudas (endocarditis cito/reticulocitos unido a C4d, expresión de genes activados
bacteriana, tuberculosis) y crónicas (hepatitis C, sida) y en por IFN, proteómica, marcadores urinarios para nefritis
algunas enfermedades linfoproliferativas; también se han ob- como IL-6, microRNA, TGF-beta, etc.; sin embargo, ningu-
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