J Toxicol Pathol 2017; 30: 111–123

Revisión
El sistema linfoide: una revisión de las diferencias de especies
Patrick J. Haley1*
1
Consultor Independiente especializado en Inmunotoxicología e Inmunopatología, 852 Penns Way, West
Chester, Pensilvania, EE.UU. 19382

Abstracto: Si bien la comprensión de la estructura y la función de un sistema

inmunitario descrito genéricamente es esencial en la biomedicina
contemporánea, está claro que un enfoque único aplicado en múltiples especies
está plagado de contradicciones e inconsistos. Sin embargo, los avances logrados
en inmunología tras la aplicación de observaciones en sistemas murinos a la del
hombre han sido fundamentales en el avance de la biología y la medicina
humana. Sin embargo, a medida que se han utilizado especies adicionales para
abordar aún más las cuestiones de evaluación biológica y de seguridad relativas a
la estructura y función del sistema inmunitario, ha quedado claro que hay
diferencias entre especies, género, edad y cepa que deben considerarse. El
significado de estas diferencias debe determinarse caso por caso. Este artículo de
revisión intenta recopilar, consolidar y discutir algunas de estas diferencias de
especies ayudando así en la colocación precisa de nuevas observaciones en una
perspectiva inmunobiológica e inmunopatológica adecuada. (DOI:
10.1293/tox.2016-0075; J Toxicol Pathol 2017; 30:111–123)
Palabras clave: diferencias de especies, sistema linfoide, función linfoide, inmunología,
inmunobiología, inmunopatología
Introducción
La inmunotoxicología es una ciencia relativamente joven des-veloped para ayudar a
entender el impacto de los productos químicos, especialmente contaminantes ambientales,
en el sistema inmune del hombre y los animales1-4. Sin embargo, las directrices
reglamentarias diseñadas originalmente para abordar la baja dosis, la contaminación
mental e industrial crónica por sustancias químicas se aplicaron subsecuentemente a la
evaluación de la seguridad de los nuevos fármacos en el contexto de la exposición a altas
dosis y a corto plazo, con resultados contradictorios. Ha sido durante este tiempo de
ampliación de los conceptos de inmunotoxicología que surgió una mayor rec-ognición y
apreciación de las complejidades de las respuestas del tejido linfoide a lesiones y/o
activación, así como la importancia de las respuestas variables entre las especies.
Se anima al lector a consultar los muchos artículos y libros excelentes disponibles
sobre anatomía linfoide general y función de roedores de laboratorio y hombre. Estos
incluyen, pero no se limitan a: Una monografía sobre evaluación histomorfológica de los
órganos linfoides5, histopatología de los estudios de toxicidad preclínica 6, Atlas de
patología experimental toxico-lógica7, histología para patólogos8,yotros
 Recibido: 30 noviembre 2016, Aceptado: 5 diciembre 2016 Publicado en línea en
J-STAGE: 24 diciembre 2016
*Autor correspondiente: PJ Haley (correo electrónico: patrickjhaley@gmail.com)
©2017 La Sociedad Japonesa de Patología Toxicológica
Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia
creative commons atribución no comercial sin derivados (por nc-nd). (CC-BY-NC-ND
4.0: https://creativecommons. org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
aquí mencionado9–12. En las mejores prácticas del STP se pueden encontrar detalles
adicionales relativos a la col-lección y el uso de datos derivados de tejidos linfoides
obtenidos de estudios toxicológicos estándar a: La Guía de mejores prácticas para la
evaluación de patología rutinaria del sistema inmunitario13.
Todos los tejidos linfoides, independientemente de las especies, tienen un número
limitado de posibles respuestas al daño o estímulos tisulares. Estos incluyen hiperplasia,
hipertrofia, atrofia, necrosis, inflamación y neoplasia. Sin embargo, algunos cambios
tomorfológicos pueden reflejar la función normal de ese tejido linfoide en particular,
como filtrar linfa, generar anticuerpos, etc., y no patología per se. Los antígenos
translocados a ganglios linfáticos suelen resultar en estimulación im-mune reflejada por
hiperplasia cortical, paracortical y/o folicular. Del mismo modo, las partículas pueden
translocarse y acumularse en los ganglios linfáticos que conducen a hiperplasia linfoide
reactiva no específica. Es importante reconocer que los tejidos linfoides, especialmente
los ganglios linfáticos y el bazo, no son órganos estáticos y tienen poblaciones celulares
residentes y transitorias, así como células translocadas al tejido linfoide de sitios distantes
de daño tisular o exposición an-tigen. Reconocer qué población celular dentro del
compartimiento de tejido linfoide individual se ve afectada es esencial para entender la
importancia de los cambios histomorfológicos observados. Además, tener un claro
derstanding para las diferencias de especies en la histomorfología linfoide de fondo que
resultan de la edad, expo-seguro ambiental, género, o respuesta a patógenos es crítico14.
La histomorfología de los tejidos linfoides normales, especialmente los ganglios
linfáticos periféricos, puede ser altamente variable y a menudo se superpone con la de
alteración patológica
Tejidos. Las pequeñas diferencias en la recolección, incrustación y seccionamiento
combinadas con alta variabil biológico intrínsico hacen que la caracterización histológica
consistente y los cambios de peso orgánico de los ganglios linfáticos sean problemáticos,
y las técnicas de recolección y procesamiento estandarizadas obligatorias 15, 16. Se debe
desarrollar y mantener una base de datos histórica de los pesos de los órganos linfoides
para cada especie y cepa de animal de laboratorio utilizado, junto con la edad, el peso y el
sexo de los animales de los que se recopilan los datos. Cada órgano linfoide tiene
compartimentos identificables separados que admiten funciones inmunes específicas y
deben evaluarse individualmente para detectar cambios. La descriptiva semicuantitativa,
en lugar de la terminología interpretativa, debe utilizarse para caracterizar los cambios
dentro de estos compartimentos13. Por último, es esencial que la edad, controles
emparejados con el sexo se incluyan en cada estudio.
Timo

El timo es similar macroscópica y microscópicamente entre especies. La mayoría de

los mamíferos más grandes, incluyendo el hombre, el perro y los primates no humanos,
tienen un locat-ed de timo bilobed en la cavidad torácica anterior sólo craneal para el
corazón y los vasos cardíacos. Las diferencias observadas en mamíferos más pequeños
incluyen una extensión variable de uno o ambos lóbulos en la región cervical en ratas, una
ubicación más anterior en la región del cuello de los conejillos de indias 17 y un cervical,
así como una ubicación torácica para el ratón18. El timo de los minipigs también está en la
cavidad torácica sobre el pericardio con exten- sión en la entrada torácica, y aunque
también bilobed, los dos lóbulos continúan a lo largo de las ranuras yugulares izquierda y
derecha en estrecha asociación con la arteria carótida hasta la región faringe-geal, donde
se conoce como el timo cervical 19. El timo tiene una cápsula delgada de tejido conectivo
que sur-redondea el órgano y penetra en los lóbulos dividiéndolo en múltiples lóbulos.
Los lóbulos se identifican más fácilmente en especies más grandes como perro o mono,
pero no se ve ninguna separación lobular en el ratón.
Histológicamente el timo consiste en una corteza externa de linfocitos pequeños de
manchas oscuras y densamente embalados que rodean una medulla interior y pálida
claramente delineada. El me- dulla es generalmente continuo entre los lóbulos adyacentes,
pero y puede parecer tener islas distintas rodeadas de corteza, des-pendiente en el
seccionamiento histológico20. Los verticilos concéntricos de células reticulares aplanadas,
eosinofílicas y derivadas del epitelial llamadas cuerpoles de Hassall, son visibles dentro
de la médula.
El envejecimiento titómico es muy evidente en perros, monos y humanos y se
caracteriza por la involución y/o atrofia, ya que el tejido funcional es reemplazado por
tejido adiposo, el estroma interlobu-lar y las estructuras epiteliales (cuerdas y tubulos), es-
pecialmente de la médula, se vuelven prominentes. La involución es una eliminación
fisiológica biológicamente programada de linfocitos timicos que se coordina
hormonalmente a lo largo de la vida- pan resultando en involución en el momento de la
madurez sexual en la mayoría de las especies21. Los linfocitos trímicos se eliminan
mediante apoptosis y eliminación fagocítica de los desechos celulares de la corteza, lo que
resulta en una apariencia de "cielo estrellado" debido a
aumento del número de macrófagos corporales temibles (macro-fagos que contienen
'tingible', o desechos apoptóticos manchables dentro de su citoplasma)22.
La cepa y las especies del animal que se está probando también impactan en la
presentación histomorfológica de la involución. Por ejemplo, en general, las ratas hembra
tienen estructuras epite-liales prominentes en comparación con los machos23. Sin
embargo, las ratas hembra Wistar y WAG envejecidas tienen masas de linfocitos con
componentes epiteliales limitados, y el timo de las ratas hembra brown nor-way
envejecidas consiste predominantemente en cuerdas y túbulos con pocos linfocitos. La
involución timémica altamente variable se observa en perros sometidos a maduración
sexual y una amplia gama de desarrollo timático y atrofia en perros normales a los 9-12
meses de edad es común. Los primates no humanos también tienen una variabilidad
tómica significativa influenciada por la fuente de los animales (capturados salvajes frente
a los propósitos criados), la edad y el grado de madurez sexual. El aumento del número
de adipocitos y el estroma interlobular más obvio se hacen evidentes tanto en el NHP
como en los perros a medida que avanza la involución.
La queratinización de los corpuscles de Hassall es prominente en perros jóvenes,
primates no humanos y minipigs, pero es menos prominente en ratas y rara vez en
ratones. Keratini- zation prematuro puede ser visto como un componente de la
involución/atrofia inducida por xenóbióticos en ratón, rata, perro y NHP (observaciones
personales). El aumento del número y el tamaño de los corpóculos de Hassall
queratinizado en ratas puede ser sorprendente y los cambios corticales de aumento de la
apoptosis linfocito y acumulación de agotamiento celular.
Los restos embrionarios quísticos de la meldulla se ven frenéticamente en monos
cínomolgos, pero menos en ratas y perros. Las áreas libres de epitelio (EFA) son
acumulaciones subcapsulares de linfocitos oscuramente manchados que parecen más
oscuros que la corteza adyacente23, 24 acompañadas de muchos macrófagos corporales
tedibles que se presentan como "agujeros" y se pueden confundir fácilmente con áreas de
mayor apoptosis cortical. EFA se ven con frecuencia en ratas, y pueden ser abundantes
y / o grandes en perros beagle normales. Debido a que carecen de células epiteliales, la
EFA parece ser áreas en las que los linfocitos evitan los procesos de selección mediados
por células estroboscópicas y se mueven entre la médula y la corteza sin contacto con
células epiteliales25. Otros cambios de envejecimiento que generalmente son similares en
los spe-cies, incluido el hombre, incluyen la dilatación quística de los corpáculos de
Hassall con acumulación de desechos celulares, calcificación distrófica y la acumulación
de macrófagos espumosos.
El timo humano comienza el proceso de involución en los primeros 10 años de vida y
consiste en gran medida en grasa y tejido con-nectivo para cuando un humano alcanza la
edad de 30 años. En comparación, el timo de rata es robusto a las edades a las que se
realizan estudios de toxicidad de dosis repetidas más agudas y subcrónicas. Puede
proceder a través de estudios crónicos completos de involución dur-ing 21, pero puede
someterse a una recuperación completa en un período de recuperación de estudio
estándar incluso cuando el insulto inicial es grave (observación personal). Mientras que el
timo humano está esencialmente ausente en adultos, alteraciones del timo en especies de
laboratorio sigue siendo un indicador útil de ef- fects sistémicos de un artículo de prueba
sobre el sistema inmune13.
Cambios de peso detectables del timo con frecuencia
preceder a los cambios histomorfológicos 26, 27,pero al igual que con todos los órganos lym-
phoid, los pesos pueden ser problemáticamente variables. La mediana del peso timico de
una rata Sprague-Dawley normal sexualmente madura puede variar hasta un 70% o más, y
que para un perro beagle masculino o hembra normal, en aproximadamente 120-170%22.

Bazo

Los primeros estudios del bazo dieron lugar a la separación funcional del bazo como
si tuviera un papel defensivo, de edad o intermedio 28 con actividades hematopoyéticas,
 linfáticas, inmunológicas y hemodinámicas (almacenamiento de sangre, filtración) que se
producían variablemente entre especies. La gran cantidad de datos derivados de
ultraestructurales, histomor-phológicos, inmunohistoquímicos, in vivo e in vitro no pueden
ser cubiertos en esta revisión. En su lugar, una des- inscripción genérica de los componentes
anatómicos (pulpa roja, pulpa blanca, cápsula y trabeculae) será seguida por descripciones
de diferencias de especies en cada uno que podrían indicar diferencias funcionales
significativas.

Cápsula y Trabeculae

En general, el bazo puede ser visto como un órgano semi-elon-cerrado, distensible

que contiene glóbulos blancos, glóbulos rojos y parenquima rodeado por una cápsula
externa de tejido conectivo fibro-muscular que penetra como trabecula irregular en el
núcleo del órgano. La densidad, el grosor y la abundancia relativa de la cápsula y la
trabeculae con- tributo a las diferencias de especies identificables como se indica a
continuación.

Pulpa roja

Una malla tridimensional de cuerdas esplenicas y senos paranasales venosos están

presentes en todas las especies29. Los cordones esplenicos consisten en células reticulares
con fibras asociadas, y macro-fagos, que en conjunto filtran sangre y atrapan glóbulos
rojos (RBC) y partículas transmitidas por la sangre, pigmento de hierro (he- mosidirina),
ceroide y lipofuscina en la pulpa roja y zona mar-ginal (MZ).
La compleja vasculatura del bazo es fundamental para la filtración exitosa de sangre y
el reciclaje de RBCs. La sangre entra en el bazo en el hilus y fluye secuencialmente de la
siguiente manera: arteria esplénica → arterias trabeculares→small ramas arteri-ole→de
pulpa→lascentrales→small ramas de arteriole→las lechos capilares de pulpa blanca con
terminación en el seno marginal, en la zona marginal, o en la pulpa roja. Las arterias
oscilares de la pluma y las arterias pequeñas mueven la sangre a través de la MZ y en los
senos paranasales venosos (90%), o en la malla reticular30, 31.

Pulpa blanca: PALS y folículos linfoides

Los compartimentos linfoides de pulpa blanca incluyen las vainas linfoides

periarteriolares [PALS], folículos primarios y sec-ondarios, zona marginal y manto, todos
los cuales
varía entre especies. La identificación y caracterización de cada compartimento
esplénico, incluida la evaluación del tamaño relativo y la celularidad de las vainas
linfoides periarteriolares (PALS), el tamaño y maduración de los folículos linfoides, la
presencia o ausencia de células de zona marginal, y el número relativo de agregados
linfoides más pequeños, son clave para una evaluación precisa del impacto inmunológico
 en el bazo.
Los PALS consisten en acumulaciones densas de linfocitos pequeños y oscuramente
manchados (H&E) que rodean y ex-tienden a lo largo de las arterias centrales esplenicas.
Estas acumulaciones se pueden separar aún más en una zona interna dependiente de
células T que consiste principalmente en células T CD4+ acompañadas de un número
bajo de células T CD8+ y células dendríticas interdiitantes. Una zona exterior del PALS
exterior de tinción más oscura (H&E) se compone de pequeñas células T CD+3, células
B, macrófagos y células plasmáticas ocasionales32. Los folículos linfoides están presentes
en la bifurcación de las arterias centrales y se mezclan con el PALS33.
La zona marginal (MZ) es una región altamente ordenada y func- tionally distinta
que separa la pulpa roja de la pulpa blanca, y consiste principalmente en células B,
macrófagos MZ (MZMs; situados en el lado exterior de la MZ) y macrófagos metalófilos
marginales (MMMs) que se encuentran en el lado interno de la MZ. El origen de MZ es
complejo. Estas células surgen de células de médula ósea comprometidas con el linaje de
células B, se mueven al bazo y se convierten en células B de transición que luego
maduran en células B foliculares, o, mientras todavía están en venules de pulpa roja, en
células precursoras MZ B (MZP)34, 35. Las células MZ B no recirculan al igual que las
células B de los ganglios linfáticos, sino que migran a la pulpa blanca, y la transición a
folículos lym- phoid después de la exposición a productos bacterianos, como
lipopolisacáridos (LPS). Las células MZ B contribuyen a las respuestas inmunes
naturales y actúan principalmente en las re-responsabilidades iniciales de anticuerpos en
apoyo de las respuestas inmunes humorales independientes de células T 36, 37. Por lo tanto,
una pérdida de linfocitos MZ puede trans-tarde en una disminución en las respuestas de
anticuerpos independientes de células T. La malaria y otras infecciones pueden agotar
rápidamente las células MZ B en ratones38. También se han observado marcadas
disminuciones en los linfocitos MZ en roedores, NHP y perros después de la dosificación
con xenobióticos, así como en condiciones de estrés no específico (observaciones
personales).
Por último, hay pequeños agregados irregulares de pequeños linfocitos manchados
oscuramente esparcidos por toda la pulpa roja que deben ser evaluados para la densidad
celular en com- parison a los controles.

El bazo defensivo

Clásicamente, pals extensos, numerosos fol-licles linfoides, una cápsula delgada y

trabeculas delgadas, ambos con capacidad contractil limitada, caracterizan el tipo
defensivo de bazo. La arquitectura predominantemente linfoide de un bazo defensivo está
diseñada para montar la defensa inmunológica, en lugar de ser principalmente un órgano
de filtración o almacenamiento de sangre (Fig. 1). El bazo defensivo se encuentra en
humanos, NHP, ratones, ratas y conejos.
 1. Bazo de rata. A: pulpa blanca (PAS); B: follliculo-nódulo primario; C: follliculo-nódulo
secundario; D: zona marginal; E: arteria central; F: cápsula delgada; G pulpa roja;
H: trabeculas delgadas.

2. Bazo de perro. A: pulpa blanca (PAS); B: principal folliculo-nod- ule; C: follliculo-

nódulo secundario; D: zona marginal; E: cen- arteria tral; F: cápsula gruesa; G
pulpa roja; H: trabecu- lae gruesa.

Los folículos linfoides, la zona marginal y las estructuras relacionadas están fácilmente
delineados en la rata, pero lo son menos en el ratón33 y los PALS y la zona marginal que se
ve en la rata y el ratón son menos distintos en los humanos 29, 39 y monos cynomol-gus. El
seno marginal distinto que separa las zonas marginales y de manto en la rata parece carecer
de seres humanos. A diferencia de la nomenclatura para roedores, el término zona
marginal en los seres humanos describe una estructura esplenica específica y única que rodea
pequeños IgD+ e IgM+ lym- focytes de la zona del manto o folículos primarios39. En addi-
tion, las áreas celulares T del hombre no están tan regularmente dispuestas alrededor de las
arterias como en roedores, sino que ocurren como áreas irregulares que contienen pequeños
linfocitos polimórficos T-helper/in-ducer. La zona marginal en roedores contiene
macrófagos especializados que incluyen MMM (metalófilos) y macrófagos MZ
especializados40, pero no se mencionan estas poblaciones especializadas de macrófagos en
humanos39.
El bazo defensivo de los NHP presenta folículos linfoides primarios y secundarios
bien formados. Los folículos linfoides grandes, de forma variable y que se fusionan con
centros germinales irregulares y extraños a menudo se ven en el NHP. Tal hiperplasia
nodular de la pulpa blanca, puede marcarse dando lugar a la compresión de las tis-sue
circundantes, o difusa. En algunos folículos los centros pueden contener un material
eosinofílico amorfo, posiblemente el resultado de la estimulación antígena por sistent y la
deposición de complejos de anticuerpos de antígeno-anticuerpos putativos. Estos folículos
linfoides variables y exuberantes pueden ser el resultado de una infección crónica
parasitaria (malaria incluyente), infección bacteriana o viral y puede ocurrir tanto en las
claves mon-keys 41 de cynomologus de captura silvestre como en las claves mon-keys41.

El bazo de almacenamiento

En comparación con el bazo de tipo defensivo, el bazo de la edad de lator, que se

encuentra principalmente en perros, se caracteriza por la presencia de una cápsula externa
gruesa con muchas trabeculas de músculo liso bien desarrollado que penetra el
parénquima (Fig. 2). El músculo liso permite que el bazo sea contrac- azulejos para que
además de funcionar como un órgano de filtrado de sangre, puede almacenar hasta 1/3 el
volumen sanguíneo circulante y se puede vaciar rápidamente. La función de
almacenamiento frente a una función des-fensiva de este tipo de bazo se ve reforzada por
los PALS relativamente pequeños y localizados y menos, a veces mal formados folliculo-
nódulos15, 22, 42

El bazo intermedio

El desarrollo trabecular y linfoide intermedio a los otros dos tipos de bazo se

encuentra en rumiantes y minipigs. Los bazos de tipo intermedio tienen una espesa
cápsula de músculo liso entrelazado y fibras elásticas con un número de penetrantes
trabeculares musculares igualmente pesados en lo profundo del parénquima. Los
componentes linfoides del bazo minipig tienen pequeños folli-cles linfoides menos
distintos que los roedores, pero pals 19biendesarrollado. Los enfermos de tapa enlatada
derivados de las ramas arteriales de pulpa roja central están rodeados por capas
concéntricas de guisos de macro-fago peralte (elipsoides) y son bastante grandes y
numerosos en la zona marginal de las minipigs. Los elipsoides también se ven en perros,
pero no en ratas. Además, hay mechones de músculo liso a lo largo de la pulpa roja en
minipigs42.
Los bazos minipig se consideran no insinusales debido a senos paranasales mal
 desarrollados o ausentes. Los perros y las ratas parecen tener un bazo sinusal, pero las
verdaderas células de revestimiento sinusoidal carecen en el ratón 43. Los senos venosos de
la rata, re-inferidos como venules de pulpa, son más grandes y más fácilmente identi- fied
que los del ratón44. Rata y ratón tienen numer-

capilares dentro de los PALS, mientras que pocos se ven en pals de perro.
Debido a que toda la sangre pasa a través de la pulpa roja, cir- culating CMB se puede
encontrar dentro de bazos y debe considerarse células de fondo y reflejo de especies dif-
ferences en los WBC circulantes14. El agotamiento de los linfocitos de tejido manchados
oscuros puede resultar en una mayor visibilidad de las células de fondo. Por lo tanto, se
debe tener precaución al detectar un posible aumento de las poblaciones celulares
indígenas y/o transitorias que realmente reflejen una disminución de los linfocitos
esplenicos con una mayor visibilidad de las células de fondo.

Hematopoyesis

El bazo es una fuente importante de actividad hematopoyética a lo largo de la vida en

ratones, como lo indica un gran número de precursores mi-eloides y eritroides en el bazo
maduro del ratón. La hematopoyesis esplenica se reduce mucho en ratas en comparación
con ratones y es más probable que se vea en animales más jóvenes sin tratar. Sin embargo,
en condiciones de aumento de la demanda, como toxicidad de la médula ósea, inflamación
sistémica, neo-plasia, o anemia, el bazo adulto de la rata puede arrugar significativamente
hematopoyeis medular adicional (EMH)45. Emh no se ve en perros o NHP en estudios
toxicológicos, incluso cuando la médula ósea es un órgano objetivo para la toxicidad 46.
Los seres humanos y los conejos tienen poca actividad hematopoyética en el bazo
embrionario y esencialmente ninguno en el adulto, excepto en condiciones patetómicas39.

Linfopoiesis

La linfopoiesis es reconocida como la función principal del bazo adulto en la mayoría

de las especies47,pero los bazos de los seres humanos mayores de 20 años rara vez tienen
centros germinales activos39. En los mamíferos, los linfocitos recién formados migran del
bazo a la médula ósea y luego a las áreas de células T y B de los parches, ganglios
linfáticos y amígdalas de Peyer, así como a la propria lamina intestinal y epitelio intestinal
(linfocitos intraepi- teliales)48. Los linfocitos esplenicos que migran a la médula ósea se
transforman en células plasmáticas. La médula ósea y el bazo parecen recibir el mayor
número de linfocitos recir-culantes49.
Las alteraciones histomorfológicas del bazo incluyen disminución o aumento de la
celularidad del PALS, zona marginal y nódulos folliculo, (con o sin mayor apop- tesis y
macrófagos corporales temibles); atrofia, fibrosis capsular, inflamación y necrosis. Otras
lesiones posibles incluyen amiloidosis, fosfolipidosis, lipidosis (infiltración de adipocitos)
y pigmentación. La hiperplasia nodular de pulpa blanca focal, también llamada hiperplasia
linfohistiocítica, puede ocurrir espontáneamente en ratas F344 o secundaria al tratamiento
 con xenobióticos50. Se recomienda encarecidamente al lector que vuelva a ver el
manuscrito de Suttie51 para obtener excelentes ejemplos fotográficos de lesiones de bazo.
Bazos accesorios, a veces conocidos como bazos ectópicos, bazo o nódulos esplenicos
se ven ocasionalmente en monos cynomolgus y humanos 22, 39. Estos pueden ser
incrustado o unido al páncreas. También en el cerdo, el ligamento gastrosplénico puede
contener bazos accesorios.
Al igual que con el peso timón, el peso esplenico, especialmente en relación con el
cerebro, es un componente importante en el análisis de la inmunotoxicidad, y
disminución del peso del bazo se ha encontrado que es un indicador fiable de
inmunotoxicidad sistémica en roedores, especialmente cuando se combina con
histomorfo- ogy13, 15. Sin embargo, los pesos del bazo de los perros no son fiables a causa del
engorgemento sanguíneo tras el uso de pentobar-bital para la eutanasia y/o
exsanguinación incompleta.

Ganglios linfáticos

La histomorfología de los ganglios linfáticos normales va desde órganos pequeños,

simples y en forma de frijol hasta nodos de arquitectura altamente variable dentro de
individuos y entre especies. Debe considerarse la edad, la cría (SPF vs no SPF), las
especies y cepas de animales, así como la probabilidad de estimulación del antígeno del
nodo que se está examinando. Esta formación debe combinarse con el conocimiento del
número, la ubicación y la anatomía basada en especies de los ganglios linfáticos specif-ic
draining y sus linfáticos regionales para determinar adecuadamente si los cambios
observados son biológicos o patológicos.
Por ejemplo, el ratón tiene relativamente pocos ganglios linfáticos (aproximadamente
22) organizados en cadenas simples52. A medida que los spe-cies aumentan de tamaño,
los ganglios linfáticos se vuelven más numerosos (por ejemplo, aproximadamente 450 en
los seres humanos), más grandes, y se orga- nized en cadenas cada vez más complejas.
Como otro ejemplo, el pulmón de la rata es drenado por dos nodos mediastinales
posteriores53 mientras que el perro tiene nodos traqueo-bronquiales de tres a cinco54,y en el
hombre, hay 35 o más nodos traqueo-bronquiales clasificados en cinco grupos
separados55. Los ganglios de especies más grandes también tienen un mayor número de
anastomos de vasos linfáticos aferentes en comparación con losde las especies más pequeñas56.
El ganglio linfático del ratón, descrito como un ganglio linfático relativamente sim-
ple, en forma de frijol y uniforme con una corteza periférica y continua que rodea la
médula, ha sido durante años el plano del ganglio linfático para todas las especies 52, 57, 58.
La dinámica anatómica funcional de los ganglios linfáticos se ha presentado en
muchos textos y están fuera del alcance de esta revisión; sólo se presentará un breve
resumen aquí- in.
La corteza del ganglio linfático contiene folículos linfoides designados como
folículos primarios y secundarios. Los folículos primarios son agregados distintos y
redondeados de linfocitos en reposo pequeños y densamente manchados sin la formación
de centros ger-minales, lo que indica la ausencia de exposición al antígeno. La presencia
de folículos secundarios con centros germinales compuestos por inmunoblastos (grandes,
manchas pálidas, linfocitos B activados), indican que un antígeno ha sido presentado por
células que presentan antígenos, como células dendríticas (células reticulum den-dritic y
células reticulares interdigitantes), o linfocitos T. Se produce mitos posteriores y
diferenciación en células plasmáticas o linfocitos B de memoria pequeña. Los linfocitos
B de la memoria finalmente se localizan en la zona del manto
folículos secundarios y son de larga duración. Los linfocitos T migran y localizan la zona
paracortical del nodo donde participan en respuestas inmunes mediadas tanto por células
como por humor; las células corticales restantes son predominantemente linfocitos B. Las
cuerdas medulares se componen de linfocitos envasados y numerosas células plasmáticas.
Alrededor de las cuerdas hay senos paranasales medulares que se unen a vasos linfáticos
ef ferentes que conducen linfa lejos del ganglio. La apoptosis de linfocitos que resulta en
una aparición de cielo estrellado en los ganglios activos se ve con mayor frecuencia en la
zona oscura del folículo, pero se puede ver en el centro germi-nal pálido a medida que
aumenta la demanda de producción de anticuerpos. Se alienta al lector a revisar otros
artículos pertinentes59, 60.
Si bien generalmente es similar a los ganglios linfáticos del ratón, los de otras
especies con frecuencia tienen una extensión del seno medular en el seno subcapsular que
resulta en una segmentación altamente variable. Los "complejos funcionales" con
ganglios linfáticos compuestos por unidades irregulares semi-redondeadas con una
población de linfocitos centrales y densos rodeados por una población suelta de linfocitos,
red de reticulum, venules postcapilares y senos linfáticos han sido des-inscritos61-63. Estos
complejos pueden ser individuales, o múltiples y fusionados en unidades grandes con
múltiples folículos y una sola protuberancia ex-pansiva de linfocitos paracorticales que se
extienden en el espacio medular (Fig. 3). Las especies más grandes tienen un aumento en
el número de estas unidades funcionales irregulares en lugar de un aumento en el tamaño
de las unidades individuales (Fig. 4) 64.
Los ganglios linfáticos de ratas y ratones específicos libres de patógenos (SPF)
tienden a tener un pequeño número de folículos primarios y pocos folículos secundarios
debido a la ex-posure de antígeno de bajo nivel. Pero incluso en animales SPF, los
ganglios linfáticos que drenan tejidos con exposición localizada a microbios y patógenos,
como los ganglios mandibulares y mesentericos, con frecuencia contienen grandes
folículos secundarios con centros germinales, amplios cordones medulares llenos de
células plasmáticas (por ejemplo, ganglios mandibulares) y/o senos paranasales llenos de
macrófagos (por ejemplo, su- tiocitosis de ganglios linfáticos mesentericos).
Alternativamente, es probable que los perros no SPF, porcinos o NHP tengan folículos
secundarios más grandes y numerosos debido al aumento del patógeno mental environ- o
exposición al antígeno 14, 19, 41.
La histomorfología de los ganglios linfáticos alterados normales y patológicos puede
ser notablemente confusa. Es esencial que todo el trabajo de Belisle y Sainte-Marie sea
revisado a fondo con el fin de identificar, charac- terizar y entender correctamente las
alteraciones del ganglio linfático61-64. Como se indicó anteriormente, la variabilidad
histomorpológica puede ser exagerada por técnicas de recolección y seccionamiento 15, 16.
Debido a que los ganglios linfáticos no tienen una forma simple y consistente, las
secciones seriales de un nodo pueden revelar áreas de proporciones marcadamente
diferentes de corteza, paracortex y médula61, 62.
Todas las especies, incluidos los seres humanos, desarrollan cambios significativos
relacionados con la edad a medida que el ganglio se atrofia y se reemplaza por tejido y
grasa conectivos fibrosos. La actividad hematopoyética residual se puede encontrar en
roedores pero no en ganglios linfáticos humanos, perros o NHP.
Las minipigs tienen una reversión anatómica de los compartimentos corticales y
medulares clásicos del ganglio linfático, así como la ubicación de linfáticos aferentes y
efervestos (Fig. 5)47. La linfa en minipigs fluye hacia el nodo de forma centralizada y sale
del ganglio a través de vasos efervesculos situados en la superficie capsular. Asimismo,
los sinusoides medulares y los cordones se encuentran periféricamente, mientras que las
áreas paracorticales dependientes de células T y los folículos linfoides se encuentran
centralmente dentro del nodo. Los grandes sinusoides medulares irregulares pueden
extenderse al centro del nodo o llenar la mayoría de un polo del nodo19.
Como ya se ha dicho, muchos de los cambios en los ganglios linfáticos en estudios
toxicológicos reflejan la función normal y no la patología per se, como hiperpla-sia
cortical, histiocitosis sinusal, eritrocitosis sinusal, y accumula- ción de partículas65.
La hiperplasia linfoide reactiva (RLH), es una respuesta histomorfológica común de
los ganglios linfáticos que puede ser específica (por ejemplo, antígeno impulsado por
virus o bacterias) o no específico (por ejemplo, impulsado por contaminantes químicos,
daño tisular) que involucra una, varias o todas sus subunidades anatómicas. RLH puede
tener un patrón folicular, sinusal, difuso o mixto que, si es grave, puede borrar la
arquitectura nodal58. Las poblaciones celulares residentes, así como la migración de
poblaciones celulares pueden ser in-volved en RLH como respuesta a las condiciones
locales o sistémicas. Los sitios mucosos y cutáneos son particularmente propensos a la
inflamación lo-calizada que afecta a los ganglios linfáticos periféricos drenantes locales.
Por ejemplo, los nodos mandibulares y popliteales en animales SPF y no SPF, a menudo
muestran RLH marcado como una respuesta de fondo a antígenos y/o ir-ritantes
inespecíficos encontrados a través de mucocutáneas o superficies de la piel. Las llagas en
jaula y la pododermatitis se ven a menudo en perros beagle enjaulados, acompañados de
infiltrados inflamatorios y RLH de los nodos popliteales y/o axilares66.
Comparativamente, los roedores tienden a tener RLH de ganglios mandibulares con
acumulación de células plasmáticas en cuerdas medulares secundarias a la enfermedad
dental (maloclusión, incisivos rotos)67, 68.
La infección/infestación bacteriana, fúngica o parasitaria (es decir, el mange
demodemático) de los ganglios linfáticos de los perros puede dar lugar a una eliminación
parcial o total de la arquitectura nodal por inflamación granulo- matosa y
pyogranulomatosa (observación personal). Los ácaros de mange y los ejes pilosos se
pueden encontrar dentro de los ganglios linfáticos y los linfáticos aferentes drenando
lesiones cutáneas graves asociadas con la mange demodectica (obser-vación personal).
La inflamación granulomatosa del ganglio no debe confundirse con la histiocitosis
sinusal, que es la acumulación de macrófagos vacu aislados/de apariencia espumosa
dentro de los sinusoides, y se considera un hallazgo normal para los ganglios linfáticos
mesentericos de la mayoría de las especies69. Sin embargo, un aumento en la incidencia y
gravedad de cualquier lesión de fondo puede indi- cate un efecto de tratamiento por un
xenobiótico.
La amiloidosis de los ganglios linfáticos, caracterizada por la ac- acumulación de un
eosinofílico pálido homogéneo, congo rojo positivo, material en el seno subcapsular y
 paracortex, se produce en ratones (especialmente CD-1), NHP, pero no en ratas. La
amiloidosis es una afección sistémica y otros linfoides, como el bazo también pueden
contener depósitos similares. La amiloidosis es poco frecuente en perros beagle criados a
propósito, pero puede estar asociada con poliarteritis juvenil que puede incluir en la
volvement del bazo70. Su presencia en ratones es genéticamente impulsada, pero en NHP
se sospechan respuestas crónicas de anticuerpos antígenos y/o inflamación crónica.
Un gran número de eosinófilos ocurren con frecuencia en los ganglios linfáticos
periféricos (mandibulares, axilares, popliteales), pero no centrales (mesentericos,
hepáticos) de perros probablemente como resultado de la infestación de ácaros de
maniquíes demodecticos clínicamente silenciosos que es común en la mayoría de los
perros, incluidos los perros beagle criados específicamente. Este autor ha identificado
granulomas de manizas demodecticos ocasionales en los ganglios periféricos de perros de
control sin evidencia clínica de demodecicosis. Por lo tanto, las infiltraciones eo-sinófilos
dentro de los ganglios periféricos reflejan el aspecto func-tional de un ganglio de drenaje
regional y no es una indi- catación de patología nodal (es decir, linfodenitis eosinofílica).

3. Ganglio linfático de rata. 1: Corteza; A:

corteza periférica; B: follliculo-nódulo primario; C: follliculo-nódulo secundario; D: centro
germinal; E: unidad cortical profunda; 2: Medulla; F: cordón medular; G: seno medular; H:
tabique
 4. Ganglio linfático del perro. 1: Cortex; A:
follliculo-nódulo primario; B: follliculo-nódulo secundario con centro germinal; C:
manto; D: unidad cortical profunda; 2: Medulla; E: cordón medular; F: seno
medular; G: tabique.

5. Ganglio linfático de cerdo. Nota la reversión de

la ubicación de la corteza y yo- dulla.

Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT)

Un componente esencial del sistema linfoide es el tejido linfoide asociado a la

mucosa (MALT). La MALTA se compone de agregados dispersos pero integrados de
tejido linfoide no encapsulado dentro de la mucosa que contaminan las respuestas
inmunes en las superficies mucosas. La MALTA tiene numerosos subcomponentes que
incluyen el tejido linfoide bronco asso-ciated (BALT), tejido linfoide asociado nasal
(NALT) y tejido linfoide asociado al intestino (GALT). Otros representantes adicionales
pero menos bien informados de MALT incluyen tejido linfoide asociado a la conjuntiva
(CALT), tejido linfoide asociado a la laringe (LALT) y tejido linfoide salival asociado a
conductos (DALT), con más probabilidades de agregarse71-73. BALT, GALT y NALT
comparten atributos anatómicos y funcionales que incluyen folículos linfoides distintos,
áreas interfolliculares, un domo subepithelial y un epitelio asociado a folículos (FAE o
linfoep-ithelium), con o sin células M (células microlíplicas). Las células M son
responsables de tomar muestras de antígeno luminal de la superficie mu-cosal y
transferirlo a células que presentan antígenos dentro del tejido linfoide. Aparte de las
 células M y la FAE, malt es el hogar de las células típicas de otros tejidos linfoides,
incluyendo células B, células T CD4+ y CD8+, y células dendríticas. Malt no tiene
linfáticos aferentes, pero hev están presentes.

Tejido linfoide asociado al bronco (BALT)

BALT, descrito por primera vez por Bienenstock et al. 71, 72, es o- ganized bronquial
linfoides agregados o folículos situados dentro de la submucosa bronquial de conejos,
ratas, conejillos de indias, ratones, perros, cerdos, pollos y humanos, a menudo en las
ciones bifurca de las vías respiratorias. Las áreas celulares definitivas T y B sólo se han
descrito en conejo BALT74. No todas las especies tienen cantidades considerables de
BALT75. Los conejos y las ratas son los que más BALT tienen, mientras que los ratones y
los conejillos de indias tienen una cantidad intermedia. BALT en el hombre se identifica
como colecciones difusas pero limitadas de tejido linfoide subepithelial en bronquios con
sólo algunos de BALT en bronquios pequeños y bronquiolas. Hu- man BALT está
organizado de manera similar a la de los conejos. La aplicación de las condiciones de SPF
ha dado lugar a marcadas disminuciones en balt de roedores sanos normales,
especialmente ratas y la identificación fiable de efectos compuestos en BALT requiere
técnicas de muestreo rigor- ous.
Se han descrito las diferencias de especies con respecto a las respuestas inmunes
pulmonares y los detalles son exten- sive76–83. Se alienta al lector a revisar estas y otras
referencias para una mayor comprensión de las diferencias de las respuestas inmunes pul-
monary entre las especies.

Tejido linfoide asociado nasal (NALT)

Nalt se define como agregados submucosales focales de células linfoides dentro de la

cavidad nasal. Al igual que otras formas de MALT, NALT tiene células FAE y M. Los
marcadores específicos de la cara sur son expresados por células M que actúan como
sitios de muestreo de antígenos dentro de la nariz 84, 85. Mientras que nalt en ratas ap- peras
para ser restringido a los aspectos ventrales de las paredes laterales en la apertura del
conducto nasofaríngeo, NALT en NHP es más prominente y se encuentra en las paredes
laterales y septales de la nasofaringe proximal 86. La amígdala faríngea (adenoide) del
hombre forma parte de NALT junto con las colecciones menos prominentes de folículos
linfoides submucosales en la superficie nasofaríngea del paladar blando, en la pared
lateral y posterior de la nasofaringe, y alrededor del ori-fice del tubo eustaquio87.
El NALT de ratones, ratas y hámsters es funcional y estructuralmente similar 88-92. Este
autor y otros han identificado NALT en perros normales que es anatómicamente simi- lar
a otras especies. Nalt puede ser un órgano objetivo para los medicamentos inmu-
nomodularios como lo indica una reducción de la cellularidad NALT después de la
inhalación sólo en la nariz de corticoste- roids por perros93.
Tejido linfoide asociado intestinal (GALT)

GALT es una de las formas más comúnmente reconocidas de MALT en animales y

hombres. Se caracteriza por folículos dis-cretos de linfocitos, [parches de Peyer (PP)]
situados dentro de la mucosa a lo largo de la pared libre de los pequeños intes- tine, pero
también incluye un gran número de linfocitos escat- tered a lo largo de la propria lamina
(LPL), linfocitos intraepitheliales (IEL), criptopatches en el intestino delgado, y
complejos linfotelulares en el colon94. Un epitelio overlying especial (FAE) y células M95
se encuentran en PP y muestra activamente antígeno del contenido luminal intestinal y
transfiere material antigénico a células linfoides dentro del folículo 96. Aproximadamente
el 50% de las células que sobrepasan en el conejo son células M, mientras que sólo entre
el 5 y el 10% de las células que sobrepasan son células M en ratas y humanas. Las células
B foliculares y las áreas adyacentes de células T se encuentran debajo de la FAE.
LPL son numerosos y pueden ser equivalentes al bazo en masa total. Sintetizan IgA y
pueden recircular de nuevo al punto de origen. Todos los componentes del GALT
desempeñan un papel central en las defensas inmunes del tejido mucoso primario y deben
inspeccionarse cuidadosamente en todos los estudios de evaluación de la seguridad.
Si bien galt varía en ubicación y tamaño dependiendo de la especie, no se han
determinado las diferencias correspondientes en la función. Por ejemplo, los folículos de
ratones y ratas son de tamaño uniforme en todo el intestino delgado con 6-12 folículos
presentes en un agregado97,mientras que el de cerdos, perros y rumiantes tienen dos tipos
distintos de PP. Estos dos tipos presentan como parches discretos en el jejunum y el
ileum superior, y como parches continuos largos en el íleo ter-minal. La exposición
microbiana no es necesaria para el crecimiento del PP jejunal o ileal en el cerdo y el
número y el tamaño de los folículos aumentan con la edad teniendo en cuenta su aumento
en la longitud en el jejunum e ileum. A diferencia del cerdo, la presencia de bacterias es
necesaria para el desarrollo del PP en las abolladuras 98. El número de folículos en cerdos
puede llegar a 75.000 por aproximadamente 1 mes de edad, con la mayoría situados en el
ileum, pero el PP ileal retrocede a unos pequeños folículos dispersos en animales
mayoresde 99años. El PP proximal de perros, hombres y roedores es similar en
apariencia100. En el hombre, los folli-cles del PP aumentan de tamaño y número con edad
hasta la pubertad, pero disminuyen a partir de entonces. Los parches duodenales en
humanos son pequeños y contienen pocos folículos que aumentan de tamaño y número de
forma desagradable en el intestino, logrando el mayor tamaño en la válvula ileocecal. El
PP ileal terminal en humanos puede contener de 900 a 1000 folículos individuales a la
madurez98.
El PP es la fuente de linfocitos positivos de IgA en conejos y roedores. Estas células
salen a través de la sangre y la linfa para madurar en los sitios mucosos y glandulares 100.
Las cúpulas del PP en cerdos están desprovistas de células plasmáticas IgA, y pocas
células positivas de IgA se encuentran en el PP del hombre o la rata 101. Las cúpulas del
apéndice humano y la región de la cúpula de todos los perros PP tienen muchas células
plasmáticas IgG, pero muchas menos están presentes en las cúpulas del roedor 100. Las
ratas tienen células T, IgA, IgG, células B positivas de IgM y células positivas al nacer.
El sacculus rotundus es un parche de Peyer hipertrofiado distinto que rodea el ileum
terminal en el hombre. Tanto los humanos como los conejos tienen un apéndice, una gran
agregación de nódulos linfoides en la válvula ileocecal. Un apéndice está ausente en
ratones y ratas, pero tienen grandes agregaciones de linfocitos en las paredes del cecum.
Hay muchos nódulos linfoides simples y agregados en el colon y el recto que son
especialmente prominentes en el perro. Los cambios histológicos en los agregados
linfoides rectales de los perros deben interpretarse con precaución como trau-ma
autoinducido y/o patología de las glándulas anales adyacentes puede resultar en daños e
inflamación localizados considerables (observación personal).
Los compuestos inmunomoduladores administrados por vía oral pueden tener efectos
dramáticos en el GALT, como indican los linfocitos desenroscados y el aumento de las
células apoptóticas dentro
la zona interfollicular y/o dentro de folículos linfoides. La disminución de los linfocitos
GALT puede estar asociada con la invasión mucosa por microbios oportunistas y/o par-
asites, especialmente en perros y monos que pueden resultar en erosión mucosa lo-cal,
ulceración y difusión sistémica de patógenos. Incluso pequeños focos de inflamación
aguda del PP pueden permitir la entrada de microbios a los ganglios linfáticos
mesentericos regionales (observación personal). La diarrea recurrente de una serie de
especies bacterianas que incluyen Camplyo- bacter spp., Shigella flexneri, Yersinia
enterocolitica, adeno- virus, y Strongyloides fulleborni es la principal causa de morbilidad
NHP102. Los niveles de fondo de estas infecciones pueden empeorar secundarios al estrés
de ser puestos en un estudio, independientemente de la clase química del compuesto. Los
ganglios linfáticos drenantes re-gional, como los ganglios mesentericos, también pueden
mostrar evidencia histológica de invasión de microbios con inflamación posterior. Se debe
determinar una correlación entre la inflamación in-testinal y la afectación de los ganglios
mesentericos. Debido a que la sub-mucosa gastrointestinal de perros y NHP por lo general
tienen un alto fondo de infiltraciones celulares inflamatorias mixtas, puede ser muy dif-
ficult para diferenciar entre los niveles normales de inflamación de fondo y los primeros
efectos de bajo grado de un artículo de prueba, haciendo un cuidadoso escrutinio de los
tejidos de los controles y animales dosificados cruciales. Galt distinto del estómago
(GGALT) puede ser particularmente prominente en perros y NHP si Helio- bacter sp.
estápresente41. Lesiones relacionadas con compuestos de GALT pueden ser especialmente
desafiantes. Se recomienda encarecidamente a los investigadores mantener una base de
datos de lesiones de fondo del tracto intestinal y el GALT relacionado de perros y NHP
con el fin de colocar con mayor precisión nuevas observaciones en el contexto adecuado.

médula ósea

Una revisión detallada de la considerable literatura de la anatomía y biología de la

médula ósea está fuera del alcance de este artículo, y sólo una breve descripción será pro-
vided aquí. Se recomienda encarecidamente al lector que revise cualquiera de las
referencias excepcionales sobre el tema103-107.
La cavidad de la médula tiene trabeculas de hueso canceloso que están forradas por
una sola capa de células que descansan sobre una delicada capa de retícula (endosteum)
junto con agregados de ós- teoclastas y osteoblastos. La microvasculatura está presente,
pero los canales linfáticos están ausentes. La médula también tiene una red de fibras de
reticulum finas y ramificadas ubicadas en el parenquima de precursores eritroides,
mieloides y linfoides y tipos de células maduras.
La médula ósea es el sitio de origen de las células madre pluripotentes que dan lugar a
células madre linfoides y eritroides. Las lesiones de médula ósea incluyen disminuciones
o aumentos en todas las células o subtipos celulares específicos, infiltración de adipocitos,
necrosis, infarto, fibrosis y hemorragia. Se pueden encontrar cambios relacionados con la
edad en la médula ósea de rata que in-clude hiperplasia, atrofia, y proliferativa stromal
chang- es como mielofibrosis, mielosclerosis, fibrosis, osteoscle- rosis, osteopetrosis, y
metaplasia osseous105. Disminuye en las poblaciones linfoides de la médula ósea
típicamente cambios paralelos en otros tejidos linfoides como el bazo y el timo. Las
disminuciones en la cellularidad de la médula ósea son accompa-nied por un aumento en
el tejido graso que resulta en la formación de 'agujeros' dentro del parénquima. Estos
"agujeros" representan la infiltración de adipocitos, y están acompañados por pequeños
agregados de cuerpos apoptóticos. Disminución de la celularidad de la médula, se puede
ver en condiciones de inflamación crónica, neoplasia, hipotiroidismo,
hipoadrenocorticismo, enfermedad renal crónica o hepática, y toxicidad directa 104. La
necrosis de médula ósea fuera de la derecha se observa con una represión calórica grave
del 25% del control durante al menos 2 semanas108 y se ha notificado agotamiento de la
médula ósea con caquexia y debilitamiento de se-vere109. Para una evaluación precisa de
qué poblaciones celulares se ven afectadas específicamente (eritroide, mieloide o linfoide)
y para determinar la relación mieloide a eritroide, así como para la presencia de cualquier
anomalía citológica, se recomienda realizar una evaluación de las manchas de médula
ósea.
Mientras que la estructura de la médula ósea es funcional- aliada de la misma entre
especies, hay diferencias histológicas- ences dependiendo de la edad, especie, cepa y el
hueso del particu- lar que se está examinando (es decir, fémur versus esternón). Los
roedores a la edad utilizada típicamente en estudios agudos y subcrónicos tienen
abundante tejido hematopoyético en la cabeza femoral, eje femoral, esternón y costilla.
La cantidad de tejido hema-topoyético disminuye notablemente en roedores normales
durante un período de 3-6 meses, por lo que es obligatorio utilizar únicamente controles a
la edad para evaluar alteraciones inducidas por xenóbióticos. Sin embargo, los perros
jóvenes y adultos y los primates no humanos tienden a tener tejido hematopoyético poco
o ningún en la cabeza del fémur y eje femoral distal haciendo estas secciones en animales
más grandes de poco uso al determinar los efectos de la médula ósea. Se sabe que los
perros y el NHP ocasionalmente tienen agregados linfoides organizados de forma
variable, con y sin desarrollo folicular, dentro de la médula ósea. Estos agregados en nhp
se postulan para estar relacionados con la infección por retrovirus tipo D 41. Se han
observado agregados similares de células linfoides con centros germinales bien
desarrollados en médula ósea de ratas que se han dado artículo de prueba.

Divulgación de posibles conflictos de intereses: Ninguno

Nota: Todos los fotomicrógrafos han sido modificados o alterados para mejorar las
cualidades descriptivas.