Capitulo9

 ACETILCOLINA Y SU RECEPTOR MUSCARÍNICO COMO OBJETIVO

Los receptores de acetilcolina muscarínicos en el sistema nervioso periférico están primordialmente en las células efectoras
autónomas inervadas por los nervios parasimpáticos posganglionares. La acetilcolina , el neurotransmisor natural para estos
receptores, básicamente no posee apps terapéuticas sistémicas gracias a que sus acciones son difusas y su hidrólisis es ligera, la cual
es catalizada por la acetilcolinesterasa sitios efectores autónomos inervados por nervios parasimpáticos posganglionares algunas
sinapsis en el SNC , donde la acetilcolina tiene la posibilidad de tener acciones presinápticas o postsinápticas. Las acciones de la
acetilcolina y los medicamentos afines en los sitios efectores autónomos se designan como muscarínicas, lo cual se apoya en la
observación de que el alcaloide muscarina tiene una acción selectiva en esos sitios y produce los mismos efectos cualitativos que la
acetilcolina. Las acciones muscarínicas o parasimpaticomiméticas de los medicamentos que se expondrán en este capítulo
básicamente son semejantes a los efectos parasimpáticos de la acetilcolina enumerados en el cuadro 8-1.Los receptores muscarínicos
están presentes en los ganglios autónomos y la médula suprarrenal pero su funcionalidad primordial es modular las acciones
nicotínicas de la acetilcolina en estos sitios. En el sistema nervioso central los receptores muscarínicos tienen una extensa
organización y forman parte mediando muchas reacciones destacables. Las diferencias entre las acciones de la acetilcolina y otros
agonistas muscarínicos en parte importante son cuantitativas y hay una selectividad limitada para un órgano u otro. Todas las
acciones de la acetilcolina y sus análogos en los receptores muscarínicos tienen la posibilidad de ser bloqueadas por la atropina.

 Propiedades y subtipos de receptores muscarínicos

En cambio, los receptores muscarínicos M2 y M4 inhiben a la adenilatociclasa y regulan canales iónicos particulares por medio de
su acoplamiento con las proteínas G sensibles a la toxina pertussis Gi y Go.. Se piensa que el ácido aspártico que se encuentra en la
parte N-terminal de la tercera hélice transmembrana en los cinco subtipos de receptor muscarínico forma un link iónico con el
nitrógeno cuaternario catiónico en la acetilcolina y el nitrógeno terciario o cuaternario de los antagonistas. Los cinco subtipos de
receptor muscarínico tienen una organización extensa tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos periféricos; la mayoría
de las células manifiestan al menos dos subtipos. La identificación de la funcionalidad que desempeña un subtipo concreto en la
mediación de una respuesta muscarínica específica a la acetilcolina fué complicado gracias a la carencia de agonistas y antagonistas
selectivos de los subtipos. Estas técnicas han permitido hacer ratones mutantes con alelos nulos para los genes de todos los subtipos
de receptor muscarínico. La variación fenotípica mínima que sigue a la deleción de un solo subtipo de receptor sugiere una
redundancia servible entre los subtipos de receptor en distintos tejidos. Esos estudios de ratones con supresión génica han permitido
abarcar mejor las funcionalidades de los subtipos particulares de receptores muscarínicos; varios de los hallazgos son compatibles
con los resultados que se consiguieron en la localidad de los subtipos de receptor muscarínico presentes en los tejidos humanos.
Aunque hay un número muy sustancial de receptores, el receptor M2 es el subtipo predominante en el control colinérgico del
corazón, en tanto que el receptor M3 es el subtipo que se destaca en el control colinérgico del músculo liso, las glándulas secretoras
y el ojo. Más allá de que se han reconocido antagonistas que tienen la posibilidad de distinguir entre los distintos subtipos de
receptores muscarínicos, en la mayoría de los casos fué complicado hacer agonistas y antagonistas selectivos ya que se mantiene en
prominente nivel el punto ortostérico en todos los subtipos. Los receptores muscarínicos aparentemente tienen puntos de unión
alostéricos topográficamente diferentes y al menos uno está ubicado en las asas extracelulares y en los segmentos más externos de
las distintas hélices transmembranosas; estos puntos están menos conservados en los subtipos de receptores que el punto de unión
ortostérico y por consiguiente proponen la oportunidad de dirigir más acciones a ellos que son selectivas de subtipo. Los ligandos
que se unen a los puntos alostéricos se nombran moduladores alostéricos, porque tienen la posibilidad de cambiar la configuración
del receptor para modular la afinidad o la efectividad del ligando ortostérico. Se han logrado adelantos en el avance de moduladores
alostéricos positivos selectivos como configuraciones indispensables para los medicamentos con selectividad para los subtipos de
receptor muscarínico, más que nada en el sistema nervioso central. Los moduladores alostéricos negativos selectivos, que trabajan
en un punto alostérico reduciendo la reactividad del subtipo de receptor muscarínico concreto para la acetilcolina, además tienen la
posibilidad de más adelante transformarse en medicamentos terapéuticos indispensables. En los dos casos los moduladores no
activan los receptores por sí mismos, pero tienen la posibilidad de impulsar o cortar la activación del receptor por la acetilcolina en
subtipo(s) de receptor muscarínico específico(s). Otro mecanismo potencial para poder la selectividad es por medio del avance de
ligandos ortostéricos/alostéricos bitópicos híbridos, los cuales interaccionan con el punto ortostático y con un punto alostérico, un
mecanismo que, según se dió a conocer hace poco, enseña los efectos particulares del agonista selectivo de M1 McN-A-343.

 Efectos farmacológicos de la acetilcolina

En el capítulo 8 se comentó la influencia de la acetilcolina y la inervación parasimpática en diversos órganos y tejidos; aquí se hará
una descripción más detallada de los efectos de la acetilcolina como fondo para comprender la base fisiológica de las aplicaciones
terapéuticas de agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos.

Sistema cardiovascular. La acetilcolina tiene cuatro efectos principales sobre el sistema cardiovascular:

• Vasodilatación.
• Disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo).

• Disminución de la velocidad de conducción en el nodo

auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo).

• Disminución de la fuerza de la contracción cardiaca

(efecto inotrópico negativo).

Aunque la acetilcolina extrañas ocasiones se administra por vía parenteral, sus acciones cardiacas importan gracias a los efectos
cardiacos de glucósidos cardiacos, antiarrítmicos y varios otros medicamentos se tienen que al menos en parte a cambios en la
estimulación parasimpática del corazón; además, la estimulación aferente de las vísceras a lo largo de las intervenciones quirúrgicas
tiene la posibilidad de aumentar en forma refleja la estimulación vagal del corazón. Se requiere una dosis muy más alta para ver los
efectos directos de la acetilcolina sobre el corazón, entre otras cosas, el desencadenamiento de la bradicardia o el bloqueo de la
conducción del nodo AV. La vasodilatación generalizada producida por la ACh administrada en forma exógena hay que a la
estimulación de los receptores muscarínicos, más que nada del subtipo M3 , situados en las células del endotelio vascular más allá
de la carencia visible de inervación colinérgica. Los efectos directos consisten en un aumento de la corriente de K activada por ACh
adecuada a la activación de los conductos de K-ACh, una reducción de la corriente de Ca2 de tipo L adecuada a la inhibición de los
conductos de Ca2 de tipo L y una reducción de la corriente del marcapaso cardiaco adecuada a la inhibición de los conductos de
HCN. Los efectos indirectos consisten en una reducción del AMP cíclico mediada por Gi , que se contrapone y contrarresta al
aumento del AMP cíclico mediado por β1 adrenérgicos/GS, y a la inhibición de la liberación de noradrenalina en las terminaciones
nerviosas simpáticas. La acetilcolina lentifica la continuidad cardiaca disminuyendo más que nada la continuidad de despolarización
espontánea; por consiguiente, se retrasa la llegada del potencial umbral lo mismo que los fenómenos sucesivos del período cardiaco.
Los hallazgos inesperados por medio de la deleción genética de HCN4 y la inhibición farmacológica de If han generado una teoría
opción, aunque discutida, alrededor de la funcionalidad del marcapaso que haría las ocasiones de un "Reloj" de Ca2 intracelular y
podría mediar los efectos de la acetilcolina sobre la continuidad cardiaca. Con un aumento del tono parasimpático, como el
producido por los glucósidos digitálicos, el incremento del tiempo refractario del nodo AV ayuda a bajar la continuidad de
transmisión de los impulsos auriculares anómalos a los ventrículos y por consiguiente decrece la continuidad ventricular a lo largo
de el aleteo o la fibrilación auricular. La inervación colinérgica del sistema de His-Purkinje y el miocardio ventricular es escasa y los
efectos de la acetilcolina son más leves que los vistos en las aurículas y en los tejidos ganglionares.

 Vías respiratorias

El sistema nervioso parasimpático desempeña una utilidad considerable en la regulación del tono bronquial. Los efectos de la
acetilcolina sobre el sistema respiratorio consisten no sólo en una constricción bronquial, sino además en un incremento de la
secreción traqueobronquial y una estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeo y aórtico. Estos efectos son
mediados más que nada por los receptores muscarínicos M3

 Vías urinarias.

La inervación sacra parasimpática produce contracción del músculo del cuello de la vejiga, un incremento de la presión para orinar y
peristaltismo de los uréteres. Estas respuestas son difíciles de ver con la gestión de acetilcolina debido al flujo sanguíneo deficiente
de los órganos viscerales y la ligera hidrólisis de la butirilcolinesterasa plasmática que limita el ingreso de la acetilcolina
administrada por vía parenteral a los receptores muscarínicos viscerales. Los receptores del subtipo M2 parece ser predominan más
en la vejiga y por otro lado los estudios con antagonistas selectivos y en ratones con bloqueo génico de M3 señalan que el receptor
de M3 es mediador de la contracción del músculo detrusor de la vejiga. El receptor M2 puede cortar la tranquilidad inducida por el
receptor adrenérgico de la vejiga y puede formar parte primordialmente en las etapas de llenado para bajar la incontinencia de
urgencia.

 Tubo digestivo.

Más allá de que la estimulación por los impulsos vagales que llegan al tubo digestivo aumenta el tono, la amplitud de las
contracciones y la actividad secretora del estómago y el intestino, estas respuestas no en todos los casos se observan con la gestión
de acetilcolina, por los mismos fundamentos que son difíciles de ver las respuestas de las fuentes urinarias. Al igual que en el
sistema urinario, predominan los receptores muscarínicos del subtipo M2, pero los receptores muscarínicos M3 aparentemente
intervienen primordialmente mediando el control colinérgico de la motilidad del tubo digestivo. Todos estos efectos están mediados
más que nada por los receptores muscarínicos M3; los receptores M1 además contribuyen claramente a la estimulación colinérgica
de la secreción salival. Cuando la acetilcolina es instilada en el ojo, produce miosis al contraer el músculo del esfínter pupilar y
acomodación para la perspectiva cercana al contraer el músculo ciliar; estos dos efectos están mediados más que nada por los
receptores muscarínicos M3, pero otros subtipos tienen la posibilidad de ayudar a los efectos oculares de la estimulación colinérgica.
Efectos sobre el SNC. Aunque la acetilcolina administrada por vía sistémica tiene una penetración escasa en el SNC, los agonistas
muscarínicos que pueden cruzar la barrera hematoencefálica desencadenan una estimulación cortical o respuesta activadora
característica, similar a la que se produce por la inyección de anticolinesterásicos o por la estimulación eléctrica de la formación
reticular del tronco encefálico.

 AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los agonistas del receptor colinérgico muscarínico pueden dividirse en dos grupos: 1) ésteres de colina, que comprenden ACh y
varios ésteres sintéticos, y 2) los alcaloides colinomiméticos naturales y sus congéneres sintéticos. De los varios centenares de
derivados sintéticos de la colina, la metacolina, el carbacol y el betanecol han tenido aplicaciones clínicas. La metacolina, el análogo
beta-metil de la acetilcolina, es un éster de colina sintético que difiere de la acetilcolina principalmente por su mayor duración y
selectividad de acción. Su acción es más prolongada debido a que el grupo metil añadido incrementa su resistencia a la hidrólisis por
las colinesterasas. El carbacol y su análogo beta-metil, betanecol, son ésteres con carbamilo no sustituidos que por lo general son
resistentes a la hidrólisis por las colinesterasas; por tanto, sus t son prolongadas y hacen posible su distribución en zonas de bajo
flujo sanguíneo. El betanecol tiene acciones principalmente muscarínicas, con efectos notables sobre la motilidad del tubo digestivo
y la vejiga urinaria.

La muscarina tiene una acción casi exclusiva sobre los receptores muscarínicos y la clasificación de estos receptores se deriva de las
acciones de este alcaloide. La pilocarpina tiene una acción predominantemente muscarínica pero puede tener alguna acción agonista
parcial; las glándulas sudoríparas son muy sensibles a la pilocarpina. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como
herramientas farmacológicas y la muscarina tiene importancia toxicológica, sus aplicaciones clínicas en la actualidad en gran parte
están restringidas al empleo de la pilocarpina como sialagogo y miótico. Aunque por mucho tiempo los nativos han sabido que el
masticar las hojas de las plantas Pilocarpus produce salivación, al parecer el médico brasileño Coutinhou en 1874 llevó a cabo los
primeros experimentos. Se aisló el alcaloide en 1875 y poco después Weber describió las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y
sobre las glándulas sudoríparas y salivales. La arecolina es el principal alcaloide de la areca o nuez de betel, las semillas de Areca
catechu.

 Absorción, distribución y eliminación

La absorción y la organización de estos compuestos puede preverse sabiendo sus estructuras: la muscarina y los ésteres de colina
son aminas cuaternarias; la pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias. Los ésteres de colina son aminas cuaternarias y por eso
no se absorben bien tras su gestión oral y tienen una aptitud limitada para atravesar la barrera hematoencefálica. Aun cuando estos
medicamentos resisten a la hidrólisis, los ésteres de colina son compuestos de acción corto gracias a su supresión ligera por los
riñones. La pilocarpina y la arecolina son aminas terciarias, se absorben de forma sencilla y tienen la posibilidad de atravesar la
barrera hematoencefálica. Los alcaloides naturales son eliminados primordialmente por los riñones; la excreción de las aminas
terciarias puede acelerarse con la acidificación de la orina.

 Aplicaciones terapéuticas de los agonistas de receptores muscarínicos

Hoy en día se usan los agonistas muscarínicos para tratar los trastornos de la vejiga urinaria y la xerostomía, de la misma manera
que para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial. Por un largo tiempo se ha considerado la viable herramienta de los
agonistas M1 en el régimen de la disfunción cognitiva que se muestra en los pacientes con patología de Alzheimer. La contrariedad
para hacer subtipos de agonistas selectivos de receptor muscarínico, de esta forma como la ineficacia y los resultados consecutivos
periféricos destacables de los agonistas muscarínicos accesibles, fue fundamento para investigar otros procedimientos de activación
selectiva de los subtipos de receptor muscarínico particulares, como los agonistas alostéricos y los moduladores alostéricos
positivos.

 Acetilcolina.

Aunque la acetilcolina pocas veces se administra por vía parenteral, se utiliza por vía tópica para producir miosis durante las
intervenciones quirúrgicas oftalmológicas; se instila en el ojo en una solución al 1%.

 Metacolina.

La metacolina se administra por medio de inhalación para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial en los pacientes que no
tienen manifestaciones clínicas de asma. Si bien los agonistas muscarínicos tienen la posibilidad de provocar broncoconstricción y
un aumento de las secreciones traqueobronquiales en toda la gente, los pacientes asmáticos argumentan con una broncoconstricción
intensa y una reducción de la aptitud escencial. Por consiguiente, las contraindicaciones para las pruebas con metacolina entienden
una limitación grave del fluído de aire por las fuentes respiratorias, infarto de miocardio reciente o incidente cerebrovascular,
hipertensión no dominada o embarazo. La respuesta a la metacolina además puede acentuarse o prolongarse en los pacientes que
toman antagonistas adrenérgicos.

 Betanecol.

El betanecol perjudica primordialmente a las fuentes urinarias y al tubo digestivo. En el electrónico genitourinario, el betanecol es
servible para tratar la retención urinaria y el vaciamiento indebido de la vejiga cuando no hay una obstrucción orgánica, como en los
pacientes con retención urinaria posoperatoria, neuropatía autónoma diabética y en determinados casos de vejiga hipotónica,
miógena o neurógena crónica; así, se puede evadir la inserción de sondas para la retirada de la orina. Anteriormente se utilizaba el
betanecol para tratar la distensión abdominal posoperatoria, la atonía gástrica, la gastroparesia, el íleo adinámico y el reflujo
gastroesofágico; hoy en dia se tiene medicamentos más efectivos para tratar estos trastornos.

 Carbacol.

El carbacol se utiliza por vía tópica en oftalmología para tratar el glaucoma y provocar miosis durante la intervención quirúrgica; se
instila en el ojo mediante una solución del 0.01 al 3%

 Pilocarpina.

Se usa el clorhidrato de pilocarpina para tratar la xerostomía que sucede tras la radioterapia por lesiones en órganos de la cabeza y el
cuello o la relacionada con el trastorno de Sjögren, un trastorno autoinmunitario que se muestra en particular en mujeres con
variación de las secreciones, más que nada las salivales y las lagrimales. Mientras el parénquima salival conserve parte de su
funcionalidad, se consigue un incremento de la secreción salival, se posibilita la deglución y hay una optimización subjetiva de la
hidratación de la cavidad oral. Los resultados consecutivos son propios de la estimulación colinérgica y la sudoración es la
manifestación más recurrente. La dosis recurrente es 5 a 10 mg tres ocasiones al día; hay que achicar la dosis en los pacientes con
disfunción hepática.

 Cevimelina.

La cevimelina, un derivado quinuclidínico de la acetilcolina, es un agonista muscarínico que tiene una gran afinidad por los
receptores muscarínicos M3 presentes en los epitelios lagrimales y de las glándulas salivales. La cevimelina tiene una acción
sialogoga prolongada y se acompaña de menos efectos secundarios que la pilocarpina. Contraindicaciones, precauciones y efectos
adversos La mayor parte de las contraindicaciones, precauciones y efectos adversos son consecuencias previsibles de la
estimulación del receptor muscarínico. Los efectos adversos frecuentes son diaforesis, diarrea, cólicos abdominales, náuseas y
vómito y otros efectos secundarios digestivos; una sensación de opresión en la vejiga urinaria; dificultad para la acomodación
visual, e hipotensión, que puede reducir gravemente el flujo sanguíneo coronario, específicamente si ya está alterado. Estas
contraindicaciones y los efectos adversos por lo general no son problemáticos con la administración tópica oftálmica.

Toxicología La intoxicación por la ingestión de plantas que contienen pilocarpina, muscarina o arecolina, se caracteriza
principalmente por la intensificación de sus diversos efectos parasimpaticomiméticos y es parecida a la producida por el consumo de
hongos del género Inocybe.

Desde siglos se ha conocido la intoxicación por hongos. En los últimos años se ha estado incrementando el número de casos de
intoxicación por hongos como resultado de la popularidad actual del consumo de hongos silvestres. Aunque Amanita muscaria es la
fuente a partir de la cual se aisló la muscarina, es tan escaso su contenido del alcaloide que la muscarina no es la causa de los
principales efectos tóxicos. La intoxicación producida por A. muscaria y especies relacionadas con la Amanita se debe a las
propiedades neurológicas y alucinógenas del muscimol, el ácido iboténico y otros derivados isoxasólicos. Los hongos de la especie
de Psilocybe y Panaeolus contienen psilocibina y derivados afines de la triptamina. Aunque se han notificado muertes por
insuficiencia hepática y renal, son mucho menos frecuentes que con los hongos que contienen amatoxina.

La forma más grave de micetismo es producida por Amanita phalloides, otras especie del género Amanita y especies
de los géneros Lepiota y Galerina. Las principales toxinas son las amatoxinas, un grupo de octapéptidos cíclicos que
inhiben a la RNA polimerasa II y de esta manera bloquean la síntesis de mRNA. Esto produce muerte celular,
manifestada sobre todo en la mucosa del tubo digestivo, el hígado y los riñones. Los síntomas iniciales, que a menudo
pasan inadvertidos o que cuando se presentan se deben a las otras toxinas, son diarrea y cólicos abdominales. Debido
a la gravedad de la toxicidad y a que las estrategias de tratamiento de la intoxicación por hongos dependen de la
especie que se ingiera, se debe tratar de identificar. Otros síntomas son tardíos, lo que limita la utilidad del lavado
gástrico y la administración de carbón activado. Los centros de control toxicológico regionales en Estados Unidos
mantienen información actualizada sobre la incidencia de intoxicación en la región y los procedimientos de
tratamiento.

 ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARÍNICO

Los antagonistas de receptor muscarínico comprenden: 1) los alcaloides naturales, atropina y escopolamina; 2) los
derivados semisintéticos de estos alcaloides, que difieren primordialmente de los compuestos originarios en sus
propiedades farmacocinéticas o su duración de acción, y 3) los derivados sintéticos, varios de los cuales detallan
selectividad para los subtipos de receptores muscarínicos. Los derivados sintéticos que tienen algún nivel de
selectividad por el receptor son pirenzepina, la cual exhibe selectividad por los receptores M1, y darifenacina y
solifenacina, que detallan selectividad para los receptores M3. Los antagonistas muscarínicos evitan los efectos de la
acetilcolina al denegar su unión a los receptores muscarínicos presentes en las células efectoras en las uniones
neuroefectoras parasimpáticas, en los ganglios periféricos y en el sistema nervioso central. En general, los
antagonistas muscarínicos generan poco bloqueo de los receptores nicotínicos. Si bien varios efectos de los
antagonistas muscarínicos se tienen la posibilidad de vaticinar si se entienden las respuestas fisiológicas mediadas por
los receptores muscarínicos en las uniones neuroefectoras parasimpáticas, algunas veces se observan respuestas
paradójicas. Puesto que el bloqueo de los receptores presinápticos en la mayoría de los casos incrementa la liberación
de neuCapítulo 09.indd 225 6/8/11 5:28:39 PM 226 SECCIÓN II Neurofarmacología rotransmisor, los efectos
presinápticos de los antagonistas muscarínicos tienen la posibilidad de contrarrestar su bloqueo sobre el receptor
postsináptico. El bloqueo de los receptores muscarínicos moduladores en los ganglios periféricos representa un
mecanismo agregado para las respuestas paradójicas.

La atropina por los receptores muscarínicos en estas zonas, pues la atropina carece de selectividad para los diferentes
subtipos de receptor muscarínico. Los factores determinantes más plausibles son el grado en que las funciones de
diversos órganos terminales son reguladas por el tono parasimpático, la "Inactivación" de los receptores y de los
mecanismos de señalización, la participación de neuronas y reflejos intramurales y la intervención de otros
mecanismos reguladores. La mayor parte de los antagonistas muscarínicos clínicamente disponibles no son selectivos
y sus acciones son un poco diferentes a las de la atropina, que es el prototipo del grupo. Los antiguos hindúes conocían
los preparados de belladona y por mucho tiempo los han utilizado los médicos. Durante la época del imperio romano y
en la Edad Media, el arbusto solanáceo letal a menudo se utilizaba para producir un envenenamiento misterioso y a
menudo prolongado, lo que llevó a Linneo a llamarlo el arbusto Atropa belladona, en honor a Átropos, la más vieja de
las tres diosas del destino, la que corta el hilo de la vida. Los colonizadores británicos observaban este ritual e
introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del decenio de 1800. Bezold y
Bloebaum demostraron que la atropina bloqueaba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, en tanto que
Heidenhain descubrió que evitaba la secreción salival producida por la estimulación de la cuerda del tímpano.

El grupo hidroxilo libre que se encuentra en la parte acilo del éster también importa para la actividad. Cuando los
derivados de amonio cuaternario de la atropina y la escopolamina se gestionan por vía parenteral, por lo regular son
más poderosos que sus compuestos progenitores para denegar las ocupaciones muscarínicas y ganglionares. Puesto
que el antagonismo que ejerce la atropina es competitivo, se puede soslayar si se aumenta lo bastante la
concentración de ACh en los receptores muscarínicos del órgano efector. Los antagonistas del receptor muscarínico
inhiben las respuestas a la estimulación del nervio colinérgico posganglionar con menos efectividad que los que
inhiben las respuestas a los ésteres de colina inyectados. La distingue se enseña por visto que la liberación de ACh por
las plataformas nerviosas colinérgicas sucede muy cerca de los receptores, lo cual otorga por resultado
concentraciones muy altas del neurotransmisor en los receptores.

 Efectos farmacológicos de los antagonistas muscarínicos

Los efectos farmacológicos de la atropina, el prototipo de antagonista muscarínico, proporcionan una buena base para
la comprensión de las aplicaciones terapéuticas de los diversos antagonistas muscarínicos. Los principales efectos
farmacológicos de las dosis crecientes de atropina, resumidos en el cuadro 9-2, ofrecen una guía general en torno a los
problemas relacionados con la administración de esta clase de compuestos. La atropina también evita o suprime
bruscamente la bradicardia o la asistolia causada por los ésteres de colina, los inhibidores de la acetilcolinesterasa u
otros fármacos para simpaticomiméticos, así como el paro cardiaco por la estimulación eléctrica del vago. Aunque la
atropina puede causar algo de broncodilatación y disminuir las secreciones traqueobronquiales en las personas
normales al bloquear el tono parasimpático en los pulmones, sus efectos sobre el sistema respiratorio son más
importantes en los pacientes con enfermedades respiratorias. La atropina puede inhibir la broncoconstricción causada
por la histamina, la bradicinina y los eicosanoides, lo cual supuestamente refleja la participación de la actividad
parasimpática refleja en la broncoconstricción desencadenada por fármacos. La posibilidad de bloqueo de los efectos
broncoconstrictores indirectos de estos mediadores constituye la base del empleo de los antagonistas de receptor
muscarínico, junto con los agonistas de receptor adrenérgico beta, en el tratamiento del asma. La pilocarpina y los
ésteres de colina en concentraciones suficientes pueden invertir los efectos oculares de la atropina.

Por consiguiente, los antagonistas del receptor H2 a la histamina y, en tiempos más recientes, los inhibidores de la
bomba de protones, han reemplazado a los antagonistas muscarínicos como inhibidores de la secreción de ácido. En
contraste con la mayor parte de los antagonistas de receptores muscarínicos, la pirenzepina, que muestra cierta
selectividad por los receptores M1, inhibe la secreción de ácido gástrico, a dosis que tienen escaso efecto sobre la
salivación o la frecuencia cardiaca. Puesto que los receptores muscarínicos en las células parietales son sobre todo
receptores M3 y no parecen tener una gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor que interviene
en las alteraciones de la secreción de ácido gástrico se localiza en los ganglios intramurales. Aquí la fisiología y la
farmacología son complejas: supuestamente la pirenzepina inhibe la secreción de ácido estimulada por el carbacol en
los ratones con bloqueo génico que carecen de receptores M1. Motilidad. Los nervios parasimpáticos aumentan tanto
el tono como la motilidad y relajan los esfínteres, favoreciendo de esta manera la expulsión del contenido del tubo
digestivo. Tanto en las personas normales como en los pacientes con enfermedades del tubo digestivo, los
antagonistas muscarínicos producen efectos inhibidores prolongados sobre la actividad motora del estómago, el
duodeno, el yeyuno, el íleon y el colon, que se caracterizan por una reducción del tono y la amplitud y la frecuencia de
las contracciones peristálticas. Es probable que esto sea explicable por la capacidad del sistema nervioso entérico para
regular la motilidad independientemente del control parasimpático; los nervios parasimpáticos sólo sirven para
modular los efectos del sistema nervioso entérico. Sin embargo, este efecto no suele ser suficiente para superar o
evitar el espasmo intenso y el incremento de la presión en los conductos biliares que producen los opiáceos.

Los antagonistas del receptor muscarínico también se utilizan para tratar los síntomas extrapiramidales que suelen
presentarse como efectos secundarios de la farmacoterapia con los antipsicóticos usuales. En personas normales, la
inhalación de los fármacos puede conferir una protección prácticamente completa contra la broncoconstricción
producida por la inhalación subsiguiente de irritantes como el dióxido de sulfuro, el ozono o el humo de los cigarrillos.
Sin embargo, los pacientes con asma atópica o los que tienen una hiperreactividad bronquial demostrable están
menos protegidos. Si bien estos fármacos producen una reducción notable de la sensibilidad a la metacolina en los
asmáticos, se obtiene una inhibición más moderada de las respuestas a la que se produce con histamina, bradicinina o
PGF2α y se consigue una escasa protección contra la broncoconstricción que produce la 5-HT o los leucotrienos. El
ipratropio al parecer bloquea todos los subtipos de receptores muscarínicos y por consiguiente también antagoniza la
inhibición de la liberación de acetilcolina por los receptores M2 presinápticos en las terminaciones nerviosas
posganglionares parasimpáticas presentes en el pulmón; el incremento resultante de la liberación de acetilcolina
puede contrarrestar su bloqueo de la broncoconstricción mediada por el receptor M3. Por el contrario, el tiotropio
muestra alguna selectividad por los receptores M1 y M3; su menor afinidad por los receptores M2 minimiza su efecto
presináptico y disminuye la liberación de acetilcolina. Los derivados de amonio cuaternario de los alcaloides de la
belladona también penetran a través de la conjuntiva ocular con menos facilidad y los efectos centrales no se
presentan debido a que los compuestos cuaternarios no cruzan la barrera hematoencefálica. Los efectos del ipratropio
persisten por 4 a 6 h, en tanto que los efectos del tiotropio persisten por 24 h de manera que el fármaco se puede
administrar una vez al día.

 Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de receptor muscarínico.

Se han utilizado los antagonistas del receptor muscarínico en el tratamiento de una amplia gama de trastornos
clínicos, sobre todo para inhibir los efectos de la actividad parasimpática en el sistema respiratorio, las vías urinarias, el
tubo digestivo, los ojos y el corazón. Es probable que la contribución de los antihistamínicos de primera generación
que se utilizan en los medicamentos de venta sin prescripción médica para tratar el resfriado se deba principalmente a
sus propiedades antimuscarínicas, excepto en trastornos con un mecanismo fisiopatológico alérgico. El resfriado
común sin complicaciones por lo general dura dos semanas si se trata y 14 días si no se trata; sin embargo, los
medicamentos para el resfriado común mitigan algunos de los síntomas. Los antagonistas del receptor muscarínico
que se utilizan para tratar la vejiga hiperactiva son oxibutinina, tolterodina, cloruro de trospio, darifenacina,
solifenacina y fesoterodina; en el cuadro 9-3 se resumen los preparados farmacéuticos disponibles y sus dosis. Los
efectos antimuscarínicos relacionados con el sistema nervioso central, que consisten en somnolencia, mareo y
confusión, son muy problemáticos cuando se presentan en los pacientes ancianos. Los efectos sobre el sistema
nervioso central al parecer son menos frecuentes con el trospio, una amina cuaternaria y con la darifenacina y la
solifenacina; estos últimos fármacos son relativamente selectivos para los receptores M3 y por tanto tienen efectos
mínimos sobre los receptores M1 en el sistema nervioso central, lo cual al parecer tiene una función importante en la
memoria y la cognición. La oxibutinina, el más antiguo de los antimuscarínicos utilizados en la actualidad para tratar
los trastornos que cursan con hiperactividad vesical, conlleva una alta frecuencia de efectos secundarios
antimuscarínicos, sobre todo xerostomía.

Puesto que es difícil evaluar cuáles pacientes serán metabolizadores lentos, a veces es necesario reducir las dosis de
tolterodina en los pacientes que toman los fármacos que inhiben a la CYP3A4. El trospio, una amina cuaternaria, tiene
la misma eficacia que la oxibutinina y mejor tolerabilidad. El trospio es el único antimuscarínico que se utiliza para
tratar la vejiga hiperactiva y que es eliminado principalmente por los riñones; 60% de la dosis de trospio que se
absorbe se excreta sin modificaciones en la orina y se necesitan ajustes de la dosis en pacientes con disfunción renal.
Al igual que la solifenacina, la darifenacina es relativamente selectiva para los receptores de M3. Es metabolizada por
la CYP2D6 y la CYP3A4; al igual que con la tolterodina, esta última vía se vuelve más importante en los pacientes que
no metabolizan bien el fármaco mediante la isoenzima CYP2D6. Puede ser necesario reducir las dosis de darifenacina
en los pacientes que reciben fármacos que inhiben cualquiera de estas isoenzimas del sistema CYP. El clorhidrato de
flavoxato es un fármaco con acciones espasmolíticas directas sobre el músculo liso, sobre todo en las vías urinarias,
que se utiliza para aliviar la disuria, la sensación de urgencia para orinar, la nicturia y otros síntomas urinarios que
producen los trastornos genitourinarios. La pirenzepina es un fármaco tricíclico de estructura similar a la imipramina
que tiene selectividad para los receptores M1 con respecto a los receptores M2 y M3. Sin embargo, las afinidades de la
pirenzepina por los receptores M1 y M4 son equivalentes, de manera que no posee una selectividad total por los
receptores M1. La telenzepina, un análogo de la pirenzepina, tiene más potencia y una selectividad similar para los
receptores muscarínicos M1. Los dos fármacos se utilizan para tratar la enfermedad acidopéptica en Europa, Japón y
Canadá, pero no actualmente en Estados Unidos.

La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina logra más o menos la misma tasa de cicatrización de úlceras
duodenales y gástricas que los antagonistas del receptor H2 cimetidina o ranitidina; también es eficaz para evitar la
recidiva de las úlceras. Los estudios realizados en seres humanos han demostrado que la pirenzepina es más potente
para inhibir la secreción de ácido gástrico producida por estímulos neutros que por los agonistas muscarínicos, lo que
respalda la teoría de la ubicación postulada de los receptores M1 en las zonas ganglionares. No obstante, los
antagonistas del receptor H2 y los inhibidores de la bomba de protones por lo general se consideran como los
fármacos actuales de elección para reducir la secreción de ácido gástrico. Los antagonistas selectivos de M3 podrían
lograr más selectividad, pero es improbable que sean mejor tolerados, ya que los receptores de M3 también
desempeñan un papel importante en el control de la salivación, la secreción y la contracción de los bronquios y la
motilidad de la vejiga urinaria. La diarrea relacionada con la irritación de los segmentos distales del intestino, como
disenterías leves y diverticulitis, pueden responder a los fármacos atropínicos, un efecto que posiblemente conlleva
acciones sobre el transporte de hierro y sobre la motilidad. Sin embargo, los trastornos más graves como la disentería
por Salmonella, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, en el mejor de los casos tienen una escasa respuesta a los
antagonistas muscarínicos. Los alcaloides de la belladona y los derivados sintéticos son muy eficaces para reducir la
salivación excesiva, por ejemplo, la salivación provocada por fármacos y la que acompaña a la intoxicación por metales
pesados y la enfermedad de Parkinson. Los alcaloides de la belladona fueron de los primeros fármacos que se
utilizaron para evitar la cinetosis.
La levodopa en combinación con la carbidopa y los antagonistas de receptor de dopamina en la actualidad constituyen
los fármacos más importantes para tratar la enfermedad de Parkinson, pero en algunos pacientes pueden necesitarse
fármacos alternativos o concomitantes a los antagonistas del receptor muscarínico. Los antagonistas muscarínicos de
acción central son eficaces para evitar los efectos secundarios extrapiramidales como las distonías o los síntomas de
parkinsonismo en los pacientes tratados con antipsicóticos. Los datos actuales derivados de estudios en los que se han
utilizado ratones knockout del receptor muscarínico, fármacos selectivos de los diferentes subtipos y estudios clínicos
de etapas iniciales señalan que el bloqueo selectivo de los subtipos de receptor muscarínico específicos en el SNC
puede tener aplicaciones terapéuticas importantes. Por ejemplo, los antagonistas muscarínicos selectivos M1 y M4
pueden ser eficaces para tratar la enfermedad de Parkinson con menos efectos secundarios que los antagonistas
muscarínicos no selectivos, aunque los antagonistas M1 selectivos son útiles para tratar la obesidad y las anomalías
metabólicas concomitantes.

Aunque se utilizaba antes para tratar la úlcera péptica, en la actualidad se utiliza sobre todo en determinados
productos combinados para el alivio temporal de los síntomas de rinitis alérgica, sinusitis y resfriado común. El
metilbromuro de homatropina, derivado metílico de la homatropina, tiene una actividad antimuscarínica menos
potente que la atropina pero cuatro veces más potente que un bloqueante ganglionar.

 Contraindicaciones y efectos adversos

Los antagonistas del receptor muscarínico también están contraindicados en los pacientes con hiperplasia prostática
benigna. Estos efectos adversos y contraindicaciones por lo regular son menos preocupantes con los antagonistas
muscarínicos que se administran por inhalación y se utilizan mediante aplicación tópica en oftalmología. Toxicología de
los fármacos con propiedades antimuscarínicas La ingestión deliberada o accidental de los alcaloides naturales de la
belladona es una causa importante de intoxicaciones. Entre los antidepresivos tricíclicos, la protriptilina y la
amitriptilina son los antagonistas de receptor muscarínico más potentes y tienen una afinidad por el receptor que es
aproximadamente una décima parte de la referida para la atropina. Por fortuna, la mayor parte de los antidepresivos
más recientes y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina tienen propiedades anticolinérgicas más
limitadas. Al igual que los antidepresivos tricíclicos, muchos de los antipsicóticos más antiguos tienen efectos
antimuscarínicos. La clozapina en concreto se une a los receptores muscarínicos cerebrales del ser humano con una
gran afinidad, la olanzapina es un potente antagonista del receptor muscarínico. Los lactantes y los niños pequeños
son muy susceptibles a los efectos tóxicos de los antagonistas muscarínicos. De hecho, los casos de intoxicación en
niños se han debido a la instilación conjuntival para la refracción oftálmica y otros efectos oculares. Se ha observado
que los preparados transdérmicos de la escopolamina que se utilizan para la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre
todo en los niños y en los ancianos. La intoxicación grave puede presentarse en los niños que ingieren bayas o semillas
que contienen alcaloides de la belladona. Si la fisostigmina no desencadena la salivación, la sudoración, la bradicardia
y la hiperactividad intestinal que cabe esperar, es casi seguro que se trate de una intoxicación por atropina o un
fármaco afín. Son útiles las compresas heladas y las gasas de alcohol para reducir la fiebre, sobre todo en los niños.