SEMINARIO N° 2 DE GENETICA

MUTACIONES
 Genética Medica.
Jorde/Carey/Bamshad/
White 4ª ed.

Genética Humana.
Solari
Panamericana.
 Genes:
• Segregacion de genes : en gametas, solo un juego se
transmite a la descendencia.
• Distribucion independiente: los genes localizados en
loci diferentes se transmiten de manera independiente.

• Alelo recesivo versus dominante: copias del alelo del

gen que expresan proteinas.
• Mutaciones Dominantes: una sola copia induce
fenotipo.
• Mutaciones recesivas: dos copias son necesarias para
ver fenotipo.
 MUTACION:
• Cambio permanente en la
secuencia de nucleótidos del DNA
• Ocurre a un Nivel Molecular
• Su detección se realiza por medio de TÉCNICAS DE
BIOLOGÍA MOLECULAR.
 MUTACIONES
Pueden afectar:

1) Células de la LINEA GERMINAL

(Heredables, afectan a la descendencia)

2) Células SOMATICAS
(No heredables, Ej: tumores)
MUTACIONES
MUTACIONES DE CELULAS SOMATICAS
CLASIFICACION DE MUTACIONES
1. Según su MORFOLOGÍA:

PUNTUALES
• SUSTITUCIONES (Transición/transversión)
• DELECIONES
• INSERCIONES

DE EXTENSIÓN VARIABLE
• DELECIONES
• INSERCIONES
• DUPLICACIONES
• EXPANSIÓN DE TRIPLETES.
MUTACIONES PUNTUALES
 MUTACIONES PUNTUALES:
SUSTITUCIONES

SUSTITUCION: un nucleótido en un lugar de otro,

en la secuencia de DNA
 MUTACIONES PUNTUALES:
SUSTITUCIONES

1) TRANSICIONES: una 2) TRANSVERSIONES:

purina por otra, una purina por una
pirimidina o una por pirimidina, o viceversa
otra.
TRANSICIONES -- TRANSVERSIONES
 DELECIÓN
Pérdida de uno o más nucleótidos,
pudiendo ocasionar un corrimiento del marco de lectura
o la pérdida de un aminoácido.
 FIBROSIS QUISTICA
CFTR
El gen se
localiza en el
brazo largo del
cromosoma 7.
Delta-F-508
(delecion de
tres
nucleotidos)
está presente en
aproximadamen
te el 70% de los
pacientes con
FQ
FIBROSIS
QUISTICA
 FIBROSIS QUISTICA
(Enfermedad Autosómica Recesiva)

•Presente en 1 de cada 2000 recién nacidos.

•El defecto se encuentra en el transporte del anión Cl- en las
membranas celulares.
•Afecta las glándulas exócrinas y las glándulas sudoríparas de
todo el cuerpo, aparatos respiratorio, digestivo, sexual.
•Produce deterioro importante de cada órgano, con pronóstico
ominoso a largo plazo.
INSERCIÓN
DUPLICACIÓN
CLASIFICACION DE MUTACIONES

2. Desde el punto de vista FUNCIONAL:

• SILENCIOSAS
• DE CAMBIO DE SENTIDO
• DE ELEMENTOS DE CONTROL
• SITIOS DE SPLICING
• DE EXPANSIÓN de TRIPLETES
MUTACIÓN SILENCIOSA
No altera la secuencia de los
AMINOÁCIDOS en la proteína.
(redundancia del código genético)
MUTACIÓN DE CAMBIO DE
SENTIDO (missense)

Cambia un AMINOÁCIDO por otro

 ANEMIA
FALCIFORME

Enfermedad
producida por una
mutación puntual,
que afecta a un solo
par de nucleótidos.

GAG cambia por GTG

Glutámico por Valina
MUTACIÓN SIN SENTIDO
(non-sense)

• Originan un CODÓN DE TERMINACIÓN

(stop) en el ARNm.
MUTACIÓN DE CORRIMIENTO
DEL MARCO DE LECTURA
(frameshift)
MUTACIONES POR EXPANSIÓN DE
TRIPLETES:

Aumento de tripletes repetidos

desde el número normal
a un número (umbral) a partir del cual se
desencadena la enfermedad.
MUTACIONES POR EXPANSIÓN DE TRIPLETES:

FRAGILIDAD del cromosoma X

 MUTACIONES DEL SPLICING
 Ocurren frecuentemente en los dinucleótidos GT al
comienzo de un intrón (sitio donante de splicing)
o en los dinucleótidos AG (sitio aceptor de splicing) .
MUTACIONES DEL SPLICING
Sustituciones en DNA no codificante:
MUTACIONES DEL SPLICING

Crear señales para Destruir señales

splicing exón-intrón para splicing exón-intrón
(pérdida de exones) (retención de intrones)
 MUTACIONES DEL SPLICING
EXCLUSION DE EXONES:
La mutación crea una señal de splicing, perdiéndose de la
secuencia de ARNm el exon eliminado.
La cadena polipeptídica será más corta.
 MUTACIONES DEL SPLICING
RETENCION DE INTRONES:
La mutación produce la anulación de una señal de splicing,
por lo que queda retenido en la secuencia del ARNm los
nucleótidos correspondientes al intron no eliminado.

Se introducen aminoácidos adicionales a la proteína o cambiar e

marco de lectura.
MUTACIONES DE ELEMENTOS DE
CONTROL:
• Afectan promotores,
regiones intensificadoras (enhancers)
u otras regiones reguladoras.
¿Siempre producen enfermedades
las mutaciones?

¿Por qué producen

enfermedades las mutaciones?
 CONSECUENCIAS DE MUTACIONES
Las mutaciones pueden originar una:

1) GANANCIA DE FUNCIÓN
se observan a veces en las enfermedades DOMINANTES.

2) PÉRDIDA DE FUNCIÓN, en
a) las enfermedades RECESIVAS,
b) las enfermedades que implican HAPLOINSUFICIENCIA
(el 50% del producto es insuficiente para desempeñar la
función)
c) las mutaciones DOMINANTES NEGATIVAS (el producto
anormal interfiere con la proteina normal.
CONSECUENCIAS DE MUTACIONES

• Las mutaciones que afectan al mismo gen

pueden expresarse de modos muy variables:
desde cambios silenciosos que sólo generan un
POLIMORFISMO de DNA, pasando por
formas MODERADAS de afectación del
fenotipo, hasta formas SEVERAS de una
enfermedad.
 NEUROFIBROMATOSIS
• Se presenta en 1 cada 3000
nacidos vivos.
• La neurofibromatosis tipo 1
es producida por mutaciones
en el gen NF-1, localizado en
el cromosoma 17.
• Se caracteriza por el
desarrollo de numerosos
tumores benignos a lo largo
de las vainas de los nervios
periféricos e infinidad de
manchas epidérmicas color
“café con leche”.
 NEUROFIBROMATOSIS

• Se han detectado más de 50 mutaciones en el gen de NFI

(mutaciones puntuales y deleciones).
• La mayoría implica un truncamiento en la proteína.
• El mecanismo de la dominancia de esta enfermedad es la
insifuciencia funcional del producto haploide.
 MUTACIONES ESPONTANEAS

• Mutaciones espontáneas: son aquellas que ocurren

en organismos en condiciones ambientales normales.

CAUSAS:
• Errores en la replicación del DNA
• Cambios en la conformación química de las bases
• Pérdida de bases púricas (depurinación del ADN).
MUTACIONES ESPONTANEAS

Cambios en la conformación química de las bases

MUTACIONES ESPONTANEAS
 MUTACIONES ESPONTANEAS

Pérdida de bases púricas (depurinación del ADN)

 MUTACIONES INDUCIDAS

• Mutaciones inducidas: son originadas por un

agente mutagénico, en general, no producen
mutaciones específicas de un gen, sino una mayor
frecuencia de todo tipo de mutaciones.

• Las mutaciones inducidas ocurren por agentes

mutagénicos en el ambiente (radiación basal del
suelo, radiación cósmica, sustancias tales como
peróxidos, ácido nitroso y otras).
AGENTES MUTAGENICOS
OTROS AGENTES MUTAGENICOS
Reparación por escisión de Reparación por escisión de
bases nucleótidos
 ENFERMEDADES ORIGINADAS POR
FALLAS EN LA REPARACION DEL DNA

Xeroderma Pigmentoso:
Se produce por fallas en el sistema
enzimático encargado de reparar
los dímeros de pirimidina que se
producen por exposición a la
radiación UV.
Riesgo aumentado de desarrollar
cáncer de piel.
 EJEMPLOS DE OTRAS ENFERMEDADES
CAUSADAS POR LA REPARACION DEFECTUOSA
DEL DNA
ENFERMEDAD CARACTERÍSTICAS ALTERACIÓN

Anemia de Fanconi Anemia Pueden estar implicados al menos

Susceptibilidad a leucemia ocho genes, pero no se conoce
Malformaciones renales, aun y el papel exacto que desem-
cardíacas y de extremidades. peñan en la reparación del ADN.

Cáncer colorectal Tumores en la parte proximal Se producen por mutaciones en

del intestino grueso. 4 genes implicados en la
> Susceptibilidad a otros reparación del apareamiento
tipos de tumores. erróneo de bases.
 TASAS DE MUTACION
• La tasa de mutación es de alrededor de 10 -9
por par de bases, por división celular
(esta tasa representa las mutaciones que han
escapado al proceso de reparación de DNA).

• En términos de genes, la tasa de mutación es

bastante variable, oscilando entre 10 -4 y 10-7
por locus por división celular.
 TASAS DE MUTACION
•Las tasas de mutación varían en las distintas
partes del genoma.
Debido a su TAMAÑO es más probable que los
genes GRANDES experimenten más mutaciones
que los pequeños.

Se sabe también que existen “puntos calientes

mutacionales” (Ej: dinucleótidos CG).
 MUTAGÉNESIS:
FACTORES IMPLICADOS

•Tamaño del gen

•Tipo de secuencias de bases
•Número y tamaño de intrones
 Hay un incremento del
riesgo de mutación cuando
aumenta la edad de los
progenitores
 CAUSAS DE VARIABILIDAD GENETICA
• La mutación es el origen último de la variabilidad genética.
• Aunque la mutación es el proceso que introduce la enfermedad
en las poblaciones, hay factores evolutivos que determinan la
frecuencia con la cual los genes de las enfermedades aparecen
en una población.
• Entre las fuerzas que modifican las frecuencias génicas están:
• la selección natural
• la deriva genética
• el flujo génico
La seleccion natural

Aumenta la frecuencia de las mutaciones favorables en una población (quienes

portan la mutación tendrán una descencencia con mayor supervivencia) y disminuye
la frecuencia de aparición de los genes desfavorables en un determinado entorno
(quienes lo portan tendrán una descendencia con una supervivencia menor).

Deriva Génica
Proceso evolutivo en el que la frecuencia génica cambia como consecuencia de
las fluctuaciones aleatorias en la transmisión de los genes de una generación a la
siguiente.
La deriva génica es mayor en las poblaciones más pequenas.
Esto significa que las enfermedades genéticas que de otro modo serían infrecuentes,
pueden observarse con relativa frecuencia en las poblaciones pequenas.

El flujo génico
Se produce cuando las poblaciones intercambian emigrantes que se emparejan
entre si. Con el tiempo el flujo génico tiende a hacer que ambas poblaciones sean
genéticamente más parecidas entre sí.
SINDROME DE
MARFAN
 SINDROME DE MARFAN
MUTACIONES en el gen de la FIBRILINA

• La fibrilina es el componente principal de las microfibrillas

que componen las fibras elásticas, junto con la elastina.
• El locus del gen de la fibrilina está en el brazo largo del
cromosoma 15.
• Se describieron más de 15 mutaciones que se asocian con el
síndrome de Marfan, con patrón de herencia dominante.
•Es un ejemplo de PLEIOTROPÍA, ya que la mutación de
este gen afecta la estructura y función de diferentes tejidos y
órganos.