Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

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ETAPAS EN LA ACCIÓN BIOLÓGICA DE UN XENOBIOTICO

Interacción
Cambios Efectos
Xenobiótico Captación con la
molécula a nivel sobre el
celular
diana organismo

Transporte+
Metabolismo

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Exposición
Piel, tracto gastrointestinal,
tracto respiratorio,
Inyección/picadura, placenta

Xenobiótico

Eliminación
Absorción presistémica
Distribución
Distribución (fuera de la diana)

Reabsorción Excreción

Activación Detoxificación
metabólica

Compuesto
En principio, la magnitud del activo

efecto de un xenobiótico sobre Molécula diana Dicha concentración depende

un organismo depende de la (proteína, lípido, ácido nucleico,
complejo macromolecular)
de los procesos indicados
concentración de compuesto arriba.
activo en el sitio de acción. Diana
(Dosis-respuesta)
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Estos procesos que determinan la

concentración de un compuesto
biológicamente activo en el sitio
de acción se abrevian
habitualmente
ADME (Absortion,
Distribution, Metabolism,
Excretion/Eliminación).

La y se encargan del estudio cuantitativo de estos procesos.

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ADME
Absorción: Entrada del xenobiótico al organismo, a la
circulación sistémica, desde el punto de exposición. (Tema 2)

Distribución: Transferencia reversible del xenobiótico hacia y

desde un compartimento del organismo a otro. (Tema 2)

Metabolismo: Conversión del xenobiótico en otras especies

químicas.

Eliminación: Pérdida irreversible del xenobiótico. (Temas 2-3)

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Transferencia desde el lugar de exposición a la circulación

sistémica*. La vía de exposición es habitualmente una superficie
*Sistémico: que afecta al
externa (la piel, por ejemplo) o interna (las mucosas del aparato organismo completo.
digestivo o las vías respiratorias).
-Esto significa que en muchos casos los xenobióticos deben
atravesar una o varias capas de células para llegar a los
Tejido epitelial capilares sanguíneos.
- Muchos de estos capilares están formados por una capa
simple de células endoteliales y entre ellas hay poros 90-150
Å) que permiten el paso de fluidos y pequeñas moléculas.

Sin embargo en el cerebro

los capilares no presentan
poros y están rodeados de
una capa de células ricas
en lípidos. Es lo que se
denomina la “barrera
hemato-encefálica.
Tejido 6
conectivo Capilar (células endoteliales)
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-Las plantas también tienen una “dermis”

formada por células y los xenobióticos deben
atravesarla para llegar al los conductos que
transportan la sabia. En las raíces la absorción es
más eficaz.

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Cada célula de nuestro organismo posee una

membrana plasmática que la delimita y la aísla
del entorno.

La membrana plasmática es una barrera

permeable selectiva responsable de:

- Regular la entrada de moléculas necesarias

para la célula.

- Permitir la eliminación de sustancias de

deshecho.
Para ser absorbido, un
- Regular la comunicación con otras células y xenobiótico debe poder
el entorno. atravesar la membrana
plásmatica de las
células.
- Mantener a la célula en el lugar adecuado.

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- Algunos atraviesan las membranas celulares gracias a canales o proteínas

transportadoras de otras moléculas: P. Ej. Los iones AsO33- atraviesan las membranas a
través de las acuagliceroporinas.

- Determinados xenobióticos pueden ser captados por pinocitosis.

- La mayor parte, sin embargo, atraviesan las bicapas lipídicas por difusión.

Canales y Proteínas transportadoras

Pinocitosis

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¿Pueden todos los compuestos atravesar las bicapas lipídicas por difusión?

Las moléculas pequeñas

hidrofóbicas o polares sin carga
difunden eficientemente a
través de las bicapas lipídicas.

¿Qué ocurre con las moléculas

más grandes?

La velocidad de difusión a través

de las membranas lipídicas
correlaciona con la
lipofilicidad/hidrofobicidad del
compuesto.
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Difusión a través de bicapas lipídicas

La velocidad de transporte a través de

las membranas lipídicas correlaciona
con la lipofilicidad/hidrofobicidad del Hidrosolubles
compuesto.

En general la solubilidad en lípidos de

un compuesto correlaciona con el
Coeficiente de reparto
octanol/agua (Pow).
DxAxPx(Cout-Cin)
Velocidad de difusión*=
h Liposolubles
D: Coeficiente de difusión del compuesto
A: Area de la membrana a atravesar
P: Coeficiente de reparto
Cout y Cin: Concentración del compuesto
a ambos lados de la membrana
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h: Grosor de la membrana * De la fase acuosa a la
membrana (fase lipídica)
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Difusión a través de bicapas lipídicas El logPow de muchos

fármacos actuales está
entre 0.5 y 5 (idealmente
entre 1 y 3)

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Hidrofílico Hidrofóbico Muy hidrofóbico
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Difusión a través de bicapas lipídicas

La absorción de un fármaco se puede mejorar

modificando su estructura química. Dos
ejemplos:

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Difusión a través de bicapas lipídicas

Los cambios en la absorción de una molécula como resultado de modificaciones
químicas pueden afectar a su efecto fisiológico. El ejemplo morfina/heroína:

Heroína= Diacetilmorfina
Es más lipófilo y llega al cerebro mejor
Morfina que la morfina. 14
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Difusión a través de bicapas lipídicas

Los equilibrios de ionización pueden afectar a la absorción. Ejemplo: Acido acetil-salicílico

-
Lumen del
estómago H+
pH 2

pH 7
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Transporte a través de proteínas

de membrana

Estructura de
una acuaporina El fármaco antitumoral 5-
fluorouracilo entra en las
células a través del
transportador de uracilo 5-fluorouracilo

Forman tetrámeros y en cada uno hay un canal que

permite el paso de moléculas hidrofílicas <600 Da 16
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Transporte a través de proteínas de membrana

Algunos xenobióticos son transportados a
través de las membranas por
transportadores SLC (Solute Carrier). Dentro
de éstos se distinguen dos grupos: OCT
(organic cation transporters) y OAT (organic
anion transporters).

OATs
OCTs
- Difusión facilitada (transporte
- Difusión facilitada (transporte
pasivo) o transporte activo;
pasivo); uniporte.
uniporte, simporte o antiporte.
- Transportan entre otros
- Transportan entre otros
cisplatino, vecuronio, quinina y
antibióticos, antivirales,
procainamida
antiinflamatorios y
antitumorales. 17
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Transporte a través de
proteínas de membrana

Transportadores de este tipo

están presentes en los
hepatocitos, células renales,
células del pulmón y otros
órganos.

Cisplatino Carboplatino

El transportador OCT2 está implicado en la acumulación del cisplatino en las células renales. 18
Otros compuestos relacionados no son transportados por esta proteína y por eso presentan menor nefrotoxicidad.
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Transporte a través de proteínas de

Espacio extracelular membrana

Algunas proteínas transportadoras

expulsan moléculas al exterior de la célula.

Muchas de ellas pertenecen a la familia de

los transportadores ABC (ATP Binding
ATP ADP + Pi Citosol
Casette). Funcionan mediante un cambio
de conformación que requiere hidrólisis de
ATP (transporte activo).

Las proteínas ABC están presentes en

células procariotas y eucariotas y son
responsables de la resistencia a algunos
antibióticos o a algunos fármacos
antitumorales, respectivamente.
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Transporte a través de proteínas de

membrana

La membrana de los hepatocitos contiene varias

proteínas transportadoras del tipo ABC
(MRP=Multidrug Resistance Protein) que eliminan
diversas moléculas.
Pero también hay bacterias y células tumorales que
expresan altos niveles de estos transportadores y
También las células de riñón expresan expulsan los fármacos usados para su tratamiento.
transportadores de esta familia que eliminan
compuestos a la orina. Se están
investigando
inhibidores de
algunos
transportadores
ABC para
combinarlos con
medicamentos
que son
expulsados de
las células por
esa vía.

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Un xenobiótico puede ser absorbido y eliminado por diferentes vías.

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

Vena Para ser absorbidos

porta
pH y distribuidos los
ácido compuestos deben:

- Resistir el pH
ácido y las
enzimas
digestivas.
- Ser absorbidos
por las mucosas
gástrica y/o
intestinal.

La sangre que contiene de los capilares del intestino converge en la VENA PORTA que llega al hígado. Este
órgano es el primer destino de los compuestos absorbidos en tracto gastrointestinal. Como veremos más
adelante (Tema 3) es un órgano fundamental en el metabolismo de los xenobióticos. 22
Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

Para ser absorbidos y distribuidos los compuestos deben:

- Resistir el pH ácido y las enzimas digestivas.

- Ser absorbidos por las mucosas gástrica y/o intestinal.

Los compuestos activos del “curare” no son absorbidos por la

mucosa intestinal por lo que la carne de los animales cazados con
estas flechas no es tóxica.
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Antes
Ahora

Gracias a modificaciones químicas en los

antibióticos de la familia de los beta-
lactámicos, hoy en día existen formulaciones
que permiten su administración por vía oral.

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

¿Cómo se puede evaluar la absorción gastrointestinal de un

xenobiótico?

- Modelos animales

-Ensayos clínicos (fármacos)

- In vitro

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

- Gases
- Vapores
- Aerosoles y partículas Algunos xenobióticos
(especialmente los
hidrofílicos o los muy
reactivos) quedan retenidos
Nose
en el epitelio nasal y no
llegan a los pulmones.

Los que pasan a los

pulmones son absorbidos en
los alveolos que contienen
numerosos capilares
sanguíneos. La superficie de
intercambio en un pulmón
adulto es de ≈ 80 m2 .

Los gases y vapores se

disuelven en la sangre.
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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

La piel es el “órgano” de mayor tamaño. A pesar de estar muy expuesta a

xenobióticos constituye una barrera bastante buena debido a su naturaleza
impermeable. No obstante, algunos compuestos pueden ser absorbidos a
través de la piel y provocar efectos sistémicos.

P. Ej.: Algunos medicamentos se

administran en forma de parches
transdérmicos.
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Estrato corneo

Queratinocitos vivos

El grosor del estrato corneo es

variable y eso influye en la
velocidad de absorción de
xenobióticos.

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Factores de influyen sobre la absorción de xenobióticos a través de la piel:

- Grosor e integridad de la capa córnea.

- Cantidad de folículos pilosos y poros.
- Estado de hidratación
- Temperatura
- Características del xenobiótico (hidrofobicidad, disolvente, tamaño).

31
Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

La absorción a través de la piel del DDT en

mamíferos es muy baja.

Sin embargo, atraviesa el exoesqueleto de los

insectos muy fácilmente.

Es tóxico por inhalación o

ingestión.

Presenta sobre todo toxicidad

crónica, a largo plazo.

Además tiene una vida larga en

el medio ambiente.

Por estos motivos se prohibió

en muchos países a partir de
32
1972.
Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

DISTRIBUCIÓN

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

Un nuevo
concepto

Biodisponibilidad
Fracción de un xenobiótico que pasa
a la circulación sistémica. Depende
de los procesos de absorción y de las
posibles transformaciones químicas
que pueden tener lugar antes de
llegar a la circulación general.

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Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

Un nuevo
concepto

AUC= Area Under Curve

(mg*h/ml)

Se calcula a partir de medidas de

concentración del xenobiótico en
plasma frente al tiempo.

Este tipo de curvas se pueden usar para

calcular la biodisponibilidad, para
comparar las velocidades de
eliminación, etc.. 35
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Un nuevo Vd= Cantidad total administrada/Concentración en el

concepto (quedan unidades de volumen) plasma
Vsangre: 0,08 L/kg aprox

Volumen de
distribución (Vd):
Volumen en el cual una cantidad determinada
de compuesto debería estar disuelto
(uniformemente) para alcanzar la concentración
observada en sangre.

Se expresa habitualmente en L/kg de peso

Depende, entre otros factores, de la afinidad

del compuesto por las proteínas del plasma. 36
Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

La proteína más
abundante en el
plasma es la
albúmina.
También contiene
cantidades
elevadas de
inmunoglobulinas
(a, b y g).

Determinados
compuestos
pueden unirse a
estas proteínas,
interfiriendo con
su distribución a
los tejidos 37
Actividad Biológica de los Compuestos Químicos ● Tema 2 ⎮Transporte

La albúmina une compuestos ácidos, mientras que otras proteínas del plasma, como la
b-globina unen compuestos básicos.

Aspirina
Ibuprofeno
Diazepam

Aspirina
Warfarina
Albúmina Bilirrubina

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En esta gráfica se aprecia como

debido a la unión de la
fenilbutazona a la albúmina,
sólo a partir de dosis de 500
micromoles/l se produce un
aumento en la concentración
libre del compuesto
proporcional a la dosis
administrada. Este efecto se
debe a la saturación de los
sitios de unión de la albúmina.

39
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Análisis de la unión a albúmina

La unión de compuestos Ex:295nm

produce una disminución
de la fluorescencia emitida
por la albúmina.

Espectro de emisión
F0= Fluorescencia de la disolución de albúmina pura.
F= Fluorescencia de la misma disolución en presencia de una
determinada concentración de compuesto
Estas gráficas se ajustan a la ecuación de Stern-Volmer, que puede ser
de dos tipos:

Fo/F
• Lineal: F0/F= 1+K[compX] No interacción, solo choques
• 2º orden: F0/F= (1+KD[compX])x(1+KS[compX])

KD: Cte dinámica KS: Cte estática indica interacción 40

con la albúmina
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La acumulación en el tejido graso y en determinados orgánulos también afecta a la

distribución de los xenobióticos y en algunos casos reduce su llegada al tejido
“diana”.

• Algunos anestésicos como el tiopental son muy liposolubles y son retenidos en el tejido
graso, limitando su acción sobre el sistema nervioso.

• Las benzodiazepinas se acumulan progresivamente en el tejido graso.

• Muchos contaminantes se acumulan lenta- pero progresivamente en el tejido graso porque

son difíciles de eliminar para el organismo.

• La cloroquina, un antimalárico, se acumula en los lisosomas y en los gránulos de melanina de

la retina, causando efectos secundarios.

El lugar dónde se acumula un xenobiótico se denomina “depósito de almacenamiento” (storage

depot).

A medida que el xenobiótico se va eliminando del plasma, más compuesto puede redistribuirse
desde los “depósitos de almacenaje”. 41
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La unión a proteínas del plasma puede afectar a la vida media de un

xenobiótico en el organismo.

Kel: Constante de velocidad de eliminación

t: Vida media (tiempo en el que la

concentración en plasma se reduce a la
Ejemplo: mitad)
42
compuestos a y b (b’ es b a menor concentración)
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También se
pueden excretar
xenobióticos en
el sudor,
lágrimas, leche
materna y
43
EXCRECION saliva. EXCRECION
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Muchos xenobióticos se transforman

en compuestos hidrosolubles en el
hígado antes de ser eliminados en la
orina. (Biotransformaciones-Tema 3).
Se eliminan por la orina compuestos
de bajo MW.

Se eliminan en las heces los xenobióticos no absorbidos en el

intestino y los eliminados por el hígado en las bilis. En general la
excreción biliar elimina compuestos de MW>325.
Los compuestos (de los absorbidos por vía oral) que se eliminan
por esta vía no son distribuidos por el organismo porque no llegan 44
a la circulación sistémica.