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El grupo hemo
La mayoría del hemo es sintetizado en la médula ósea y en el hígado; sin embargo, todas las
células del organismo tienen dicha capacidad. En la médula ósea es sintetizado en las células
eritroides en desarrollo, y más del 70% es utilizado para la producción de hemoglobina. En el
hígado es elaborado en los hepatocitos y cerca del 65% se destina para generar CYP450. El proceso
de biosíntesis involucra 8 reacciones enzimáticas, pero puede ser resumido en 5 grandes sucesos
bioquímicos: la formación de un monopirrol, el ensamblaje de 4 monopirroles en un tetrapirrol
lineal, la aromatización del tetrapirrol, las modificaciones secuenciales de los sustituyentes del
anillo tetrapirrólico y la inserción del hierro a la protoporfirina IX. La formación del monopirrol se
inicia en la mitocondria con la condensación de glicina y succinil CoA por medio de la ácido
aminolevulínico sintasa (ALAS) para producir 5-ácido aminolevulínico (ALA). Posteriormente, 2
moléculas de ALA pasan al citosol, donde la ALAD las dimeriza para formar porfobirinógeno (PBG),
que es el único monopirrol de la vía. Después, la HMBS ensambla 4 de esos monopirroles de PBG
en un tetrapirrol lineal conocido como hidroximetilbilano. Subsecuentemente, este es ciclado a
través de la uroporfobirinógeno sintasa (UROS) para formar un anillo tetrapirrólico conocido como
uroporfobirinógeno III (URO-III). A partir de este punto, todas las reacciones subsecuentes solo
modifican los sustituyentes del anillo. En la primera modificación la uroporfobirinógeno
descarboxilasa (UROD) produce coproporfobirinógeno III (COPRO-III), el cual luego accede a la
mitocondria donde la CPOX lo transforma en protoporfirinógeno IX, que ulteriormente es
convertido por la PPOX en protoporfirina IX, la única porfirina de la vía. Finalmente, la
ferroquelatasa une el hierro con la protoporfirina IX y da origen al grupo hemo.
Regulación de la biosíntesis de hemo
El grupo hemo regula su propio metabolismo al inhibir por contrarregulación a la ALAS1. Aunque
no tiene un efecto directo sobre el centro catalítico de la enzima, modifica su síntesis a nivel
transcripcional y traduccional, impide su importación desde el citosol a la mitocondria y aumenta
su degradación. Los mecanismos involucrados en estos procesos aún no han sido completamente
dilucidados. Una de las hipótesis plantea que el principal mecanismo regulador serían las
variaciones rápidas en la concentración de hemo libre en diversos depósitos intracelulares. Este
hemo libre es una pequeña cantidad que es almacenada antes de formar parte de las
hemoproteínas como grupo prostético. Sus depósitos se encuentran en la mitocondria, el retículo
endoplasmático y el citosol, y en cada localización regula de forma diferente su propio
metabolismo. En la mitocondria controlan la tasa de síntesis de la citocromo oxidasa, en el retículo
endoplasmático la actividad de la hemo oxigenasa y en el citosol la síntesis de la ALAS1. A este
último se le conoce como hemo regulador debido a que modula directamente la enzima limitante
de la vía. Anteriormente, se creía que su efecto regulador se debía a que impedía la transcripción
de ARN mensajero de la ALAS1 (ARNm-ALAS1), pero se ha demostrado que más que impedir la
transcripción lo que hace es alterar la estabilidad del ARNm-ALAS1 por medio de modificaciones
postranscripcionales, lo que reduce su vida media y consecuentemente la producción de ALAS1.
Anemia sideroblástica
Las anemias sideroblásticas son un grupo heterogéneo de entidades caracterizadas por el hallazgo
de depósitos de hierro intramitocondrial en los eritroblastos. El acúmulo de hierro suele adoptar
una disposición perinuclear formando un anillo parcial o completo alrededor del núcleo
constituyendo los llamados “sideroblastos en anillo”. El depósito de hierro mitocondrial se debe a
una alteración en la síntesis del hemo en las células eritroides de la médula ósea, bien sea por una
menor producción de protoporfirina o por la inserción defectuosa del hierro en la misma. Los
mecanismos que dan origen a las distintas son diversos, pero en todas ellas la síntesis del hemo es
defectuosa. La mayor parte son adquiridas como alteraciones clonales de la eritropoyesis y
pueden presentar diversos grados de mielodisplasia. También hay formas heredadas que son raras
y ocurren sobre todo en varones con una forma de herencia ligada al cromosoma X. Por último, se
han descrito en relación con determinados fármacos, en déficit de cobre, intoxicación por cinc y en
el abuso de alcohol, todas ellas reversibles con la retirada del agente correspondiente.
Patogenia
Es un fenotipo raro que cursa con anemia leve, aumento de protoporfirina libre eritrocitaria y
ataxia cerebelosa no progresiva. El defecto no reside en la enzima ALA sintasa 2 sino en el locus
Xq13 y el defecto molecular podría afectar a la proteína transportadora del hierro mitocondrial, la
ABC7.
Se trata de algunas familias con patrón de herencia ligado al cromosoma X, otras con forma de
presentación esporádica congénita y casos con miembros afectados de los dos sexos lo que
sugiere una herencia autosómica.
Síndrome de Pearson
Es una enfermedad multisistémica congénita que cursa con anemia severa, sideroblastos en
médula ósea y pancitopenia asociada a insuficiencia pancreática y acidosis láctica. El defecto
reside en el ADN mitocondrial donde se han descrito importantes delecciones que afectan a los
enzimas de la cadena respiratoria, implicados en la reducción del hierro y en su transporte a través
de las mitocondrias.
La anemia suele aparecer en la infancia, pero a veces no se detecta hasta la edad adulta o se
descubre tras controles familiares por el diagnóstico de algún pariente. Aunque la anemia puede
permanecer estable durante años, algunos individuos experimentan una progresión inexplicada
que puede deberse entre otras causas a un déficit de vitamina B6 por cambios en los hábitos
dietéticos o a una alteración del metabolismo de la vitamina con la edad. Suelen presentar
hepatoesplenomegalia moderada con poca alteración de la función hepática inicialmente. Con el
tiempo y debido a la sobrecarga de hierro desarrollan una cirrosis con patrón de depósito similar
al que se encuentra en la hemocromatosis hereditaria y cuya severidad no se correlaciona con la
intensidad de la anemia. También pueden aparecer por la misma causa otras complicaciones como
diabetes, insuficiencia cardiaca, arritmias y alteración del crecimiento en los niños.
Diagnóstico de las anemias sideroblásticas hereditarias
En sangre periférica, el nivel de hemoglobina es variable y los leucocitos y plaquetas son normales
excepto en presencia de esplenomegalia. Un hallazgo constante es la hipocromía eritrocitaria y la
microcitosis y en los más anémicos, las alteraciones en la forma y tamaño con células en diana y
siderocitos. En mujeres con anemia sideroblástica ligada al cromosoma X y anemia leve puede
observarse una doble población eritrocitaria, de tamaño reducido y normal. Este dimorfismo
puede darse también en mujeres portadoras y en la anemia sideroblástica que responde a
piridoxina.
Los niveles de ferritina y la saturación de transferrina están elevados y los niveles de transferrina
reducidos. El hierro medular del sistema reticuloendotelial está notablemente incrementado y el
grado de sobrecarga férrica se confirma mediante la biopsia hepática. Los niveles de protoporfirina
eritrocitaria libre (PEL) están disminuidos en la anemia sideroblástica con herencia ligada al
cromosoma X por la reducción de su producción debido al déficit de la actividad enzimática ALA
sintetasa 2. En la variante con ataxia y en otras anemias sideroblásticas con anomalía en la fase de
acoplamiento del hierro a la protoporfirina, la PEL está incrementada. La médula ósea muestra
hiperplasia eritroide con el citoplasma pobremente hemoglobinizado en los precursores. El
hallazgo más característico lo constituyen los sideroblastos en anillo que son evidentes en los
estadios tardíos, en la fase de no división. La concentración de hierro en los macrófagos está
incrementada por la eritropoyesis ineficaz y puede haber cambios megaloblásticos si existe déficit
de folato.
Los estudios genéticos han descrito mutaciones en la isoforma eritrocitaria del enzima ALA
sintetasa 2 en anemia sideroblástica con herencia ligada al cromosoma X. En caso de sospecha de
este tipo de anemia, se debe hacer estudios familiares.
Se descubren cambios cromosómicos clonales hasta en un 60% y los más característicos son la
monosomía 7, la trisomía 8, el 5q- y varias traslocaciones balanceadas. El desarrollo de cambios
cromosómicos visibles probablemente es un hecho tardío en este tipo de anemia y puede ser
precedido por la expansión de un clon de célula madre pluripotente genéticamente inestable.
Manifestaciones clínicas
Afecta a pacientes de edad media o avanzada, aunque también puede darse en jóvenes. La anemia
se desarrolla de forma insidiosa y a veces se descubre en análisis de rutina. En personas mayores
puede ser sintomática si existe patología cardiovascular y en la exploración inicial además de
palidez se aprecia hepatomegalia hasta en un tercio de los casos. Con el tiempo se desarrolla
sobrecara de hierro y puede haber datos de descompensación hepática, insuficiencia cardiaca y
arritmias. Se han propuesto dos tipos de a.s. adquirida idiopática con diferente pronóstico basado
en hallazgos citomorfológicos: una anemia sideroblástica pura, con displasia limitada a la línea
celular eritroide y otra con rasgos de verdadero s. mielodisplásico y afectación de las series
granulocítica y plaquetar. En un estudio de 232 pacientes la supervivencia a los 3 años fue de 77%
y el riesgo de desarrollar leucemia nulo en la primera forma. En la segunda la supervivencia a los
tres años era de 56% y un 5% presentó leucemia aguada en su evolución.
Hallazgos de laboratorio
En sangre periférica la anemia es normocítica o macrocítica con una proporción variable de células
hipocromas y en ocasiones siderocitos visibles con cuerpos de Pappenheimer. La cifra de
leucocitos y plaquetas suele ser normal salvo que se haya desarrollado un síndrome
mielodisplásico. Los niveles de hierro en sangre, así como los de ferritina están elevados y la
saturación de transferrina es superior a lo normal como corresponde a la sobrecarga de hierro. En
médula ósea existe hiperplasia eritroide con leves cambios megaloblásticos y el hierro macrofágico
medular está incrementado. Se observan sideroblastos en anillo en todos los estadios de
maduración y si superan el 15% se confirma el diagnóstico de a.s. adquirida idiopática. Si los
cambios afectan sólo a la serie roja se tratará de a.s. refractaria y si están alteradas las series
plaquetar y leucocitaria estaremos ante un verdadero síndrome mielodisplásico. En ambos casos
el % de blastos debe ser <5%.
La intoxicación por plomo en zonas no industriales constituye una rareza; sin embargo, debido al
uso de procedimientos artesanales en la elaboración del vino y sus derivados nuevamente se está
incrementando. En un paciente con síntomas de saturnismo y con anemia regenerativa debe
revisarse la extensión de sangre periférica.
El plomo (Pb) es un metal tóxico conocido desde la antigüedad. La mayor fuente de exposición
proviene de su utilización en actividades industriales, si bien fuera del ámbito laboral el origen
alimentario, como consecuencia de un envasado defectuoso y de la elaboración artesanal sin
control, son las causas principales. El plomo afecta desfavorablemente a la práctica totalidad de
los órganos, siendo la toxicidad hematológica, renal, neurológica y del tracto gastrointestinal las
más conocidas. Muchos de los datos clínicos de la intoxicación por plomo son similares a la porfiria
aguda, explicados en ambos casos por la inhibición de enzimas que intervienen en la biosíntesis
del hemo. La disminución en la producción de hemo es probablemente la causa principal de la
anemia que se observa en estos pacientes, si bien la hemólisis provocada por los efectos sobre la
membrana o por la inhibición de otras enzimas como la pirimidina-5’-nuecleotidasa pueden tener
una importancia capital y ser responsables además del punteado basófilo que se observa en los
hematíes de estos pacientes. Las alteraciones en el metabolismo de las porfirinas han probado su
utilidad para detectar y valorar la exposición a este metal.
Las fuentes de exposición al plomo son muy variadas: la exposición laboral a sales de plomo
proviene de su utilización en fábricas de baterías, pinturas, cerámicas, etc. Otras, como el agua y la
polución atmosférica, revisten una menor importancia. En nuestro medio la intoxicación de origen
alimentario se debe a la utilización de recipientes cuyo interior está revestido de esmalte vidriado
compuesto por derivados plúmbeos o por el consumo de bebidas alcohólicas destiladas en
alambiques que contienen plomo. Los recipientes de alfarería barnizados con esmaltes plomados
en contacto con medios ácidos (zumos, vinos, vinagres) pueden desprender cantidades
importantes de plomo y originar brotes.
El plomo actúa como tóxico en gran variedad de funciones biológicas. El mecanismo íntimo de
acción más conocido es a través de la inhibición de las enzimas que necesitan grupo sulfhidrilo
para actuar, el mejor ejemplo de ello son los trastornos que induce en la biosíntesis del grupo
hemo (inhibición de la enzima delta-aladeshidrasa y de la ferroquelatasa). Estas acciones son
decisivas sobre la síntesis de la hemoglobina. También afecta a la biodisponibilidad medular del
hierro, acortando la vida media eritrocitaria por efecto en la constitución de la membrana y el
equilibrio osmótico. Desencadena otras enzimopatías, entre las que destacan los trastornos
inducidos en la vía metabólica de los nucleótidos al inhibir a la enzima pirimidina-5’-nucleotidasa
(PN) 10,11. En el déficit congénito de PN se produce una anemia hemolítica con intenso punteado
basófilo y esto condujo a la demostración de que en el saturnismo existía un déficit adquirido de
PN, siendo ésta la hipótesis más atractiva para el característico punteado basófilo de este
envenenamiento.
A nivel renal puede producir nefropatía tubular y nefropatía intersticial. El plomo es neurotóxico y
afecta tanto al sistema central como al periférico. La encefalopatía plúmbica se manifiesta como
irritación, cefalea, alteraciones de la memoria y el carácter, e incluso convulsiones, estupor, coma
y muerte. La afectación periférica del sistema nervioso se manifiesta como polineuritis con
parestesias y parálisis, sobre todo de los nervios peroneos laterales y radiales. Se puede presentar
una anemia normomacrocítica regenerativa con intenso punteado basófilo. En pacientes con frotis
de medula ósea se puede observar hiperplasia de la serie roja con sideroblastos en anillo (criterios
de anemia sideroblástica).
Sospechar la intoxicación por plomo es a veces difícil, por tanto, el diagnóstico se basa en la
sagacidad del clínico y la utilización de pruebas de laboratorio adecuadas. La plumbemia en sangre
total para la población no expuesta es de hasta 30 µg/dl y en la población laboral se fijan límites
entre 40 y 50 µg/dl. La plumburia normal es hasta 80 µg/g creatinina en individuos no expuesto.
En casos de duda se analiza la plumburia provocada por EDTA. Otros marcadores de laboratorio
que nos ayudan al diagnóstico son: el ácido aminolevulínico-deshidrasa (ALA-D); se considera
normal si es superior a 15 U/l; en nuestros pacientes el ALA-D estuvo siempre disminuida en
aquellos que se cuantificó. El ALA urinario se considera normal si es inferior a 6 U/l y aumenta al
aumentar la plumbemia; determinación de la protoporfirina eritrocitaria y protoporfirinas en
orina.
Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otros tipos de polineuropatía o encefalopatía, con
diferentes causas de abdomen agudo, con anemias como la ferropenia, con la porfiria aguda, etc.
Métodos analíticos en el laboratorio clínico y abordaje de las pruebas para la evaluación de las
anemias sideroblásticas y la intoxicación por plomo.
En el laboratorio suele ser frecuente la anemia que puede ser normocrómica o hipocrómica,
normocítica o microcítica, el punteado basófilo que si bien no es patognomónico es muy
característico del saturnismo; la presencia de la b2 microglobulina en orina, sirve como marcador
temprano del daño renal y en el espermatograma puede hallarse alteración tanto en el número
como en la forma de los espermatozoides
En las anemias sideroblásticas las concentraciones de hemoglobina casi siempre están por debajo
de 7 g/dL al momento del diagnóstico, los leucocitos y plaquetas generalmente están dentro de los
valores normales y es más severo en las formas hereditarias que en las adquiridas. Los pacientes
con la forma autosómica recesiva ligada al cromosoma X generalmente tienen anemia severa en la
infancia y casi siempre requieren soporte transfusional continuo. La mayor parte está clínicamente
asociada con reticulocitopenia, eritropoyesis ineficaz y sobrecarga secundaria de hierro.
el punteado basófilo (ya sea fino con concentraciones de plomo inferiores a 25 μgL-1 o grueso con
concentraciones de plomo iguales o superiores a 30 μgL-1) resulta buen indicador de exposición e
intoxicación por plomo, cuando se descarte que su presencia se debe a etiologías idiopáticas o
medicamentosas. Igualmente, la normocromía y normocitosis complementan esta orientación. Sin
embargo, evaluar recuento de reticulocitos se hace necesario para complementar este hallazgo.
Diagrama de Flujo
Microcitos
Hierro ↑ β
Hierro ↓ Tratamiento Normal Talasemia
Ferritina ↑ Ferritina Hb CC o
↓/Normal Cβ
Talasemia
Atrans Estudio HbCC o Eβ
Transferrina Molecul Talasemia
ferrine VCM ↓
Normal Acerulo Cerupla
ar Gen
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