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88 Célula Retículo
endoplásmico
Complejo oxido- (ER)
Retículo rreductasa-CYP
endoplasmático

Núcleo
CAPÍTULO 6

Mitocondrias

Citoplasma
Lumen
Metabolismo de las drogas

Complejo CYP-oxido- NADPH Hierro-protoporfirina IX

rreductasa e– (Hemo)
CYP
S M V
NADPH-CYP450
Fe oxidorreductasa
M N M
Sustrato
O N Fe N
P V
N
ER
bicapa
lipídica P M

Figura 6-2 Ubicación de los CYP en la célula. Se muestran niveles de detalle cada vez más microscópicos, expandiendo en secuencia, las áreas dentro de los recua-
dros negros. Los CYP están incrustados en la bicapa de fosfolípidos del ER. La mayor parte de la enzima se encuentra en la superficie citosólica del ER. Una
segunda enzima, la oxidorreductasa NADPH-CYP, transfiere electrones al CYP donde puede, en presencia de O2, oxidar los sustratos xenobióticos, muchos de
los cuales son hidrófobos y se disuelven en el ER. Una sola especie de oxidorreductasa NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas CYP en el ER.
Cada CYP contiene una molécula de hierro-protoporfirina IX que funciona para enlazar y activar el O2. Los sustituyentes en el anillo de porfirina son grupos
metilo (M), propionilo (P) y vinilo (V).

ser transportados fuera del retículo endoplasmático. Los metabolitos se
transportan a través de la membrana plasmática y al torrente sanguíneo,
luego se transportan al hígado y a la bilis a través del canalículo biliar,
desde donde se depositan en el intestino (véase figura 5-9).
Reacciones de fase 1
CYP: la superfamilia del citocromo P450
Los CYP son una superfamilia de enzimas, cada una de las cuales contie-
ne una molécula de hemo unida, de forma no covalente, a la cadena po-
lipeptídica (figura 6-2). Muchas enzimas que usan O2 como sustrato para
sus reacciones, contienen hemo y éste es el resto de la unión al oxígeno,
en la hemoglobina. El hemo contiene un átomo de hierro en una jaula de
hidrocarburos que funciona para unir el O2 en el sitio activo del CYP, co-
mo parte del ciclo catalítico de estas enzimas. Los CYP usan O2 más H+,
derivado del NADPH reducido por el cofactor, para llevar a cabo la oxi-
dación de los sustratos. El H+ se suministra a través de la enzima oxido-
rreductasa NADPH-CYP. El metabolismo de un sustrato por un CYP
consume una molécula de O2 y produce un sustrato oxidado y una molé-
cula de H2O como subproducto. Sin embargo, para la mayoría de los
CYP, en dependencia de la naturaleza del sustrato, la reacción se “desaco-
pla”, y el consumo de O2 es mayor que la generación de sustrato metabo-
– –
lizado, produciendo lo que se llama oxígeno activado u O2 . El O2 , por lo
general, es convertido en agua por la enzima superóxido dismutasa. Cuan-
–
do se eleva, el O2 , también llamado especie de oxígeno reactivo (ROS),
puede causar estrés oxidativo que es perjudicial para la fisiología celular
y se asocia con enfermedades como la cirrosis hepática.
Entre las diversas reacciones llevadas a cabo por los CYP de mamíferos
están la N-desalquilación, O-desalquilación, hidroxilación aromática,
N-oxidación, S-oxidación, desaminación y deshalogenación (tabla 6-2).
Se han identificado más de 50 CYP individuales en humanos. Como fa-
milia de enzimas, los CYP están involucrados en el metabolismo de los
productos químicos dietéticos y xenobióticos, así como en la síntesis de
compuestos endógenos como esteroides y moléculas de señalización
de ácidos grasos, como los ácidos epoxieicosatrienoicos. Los CYP tam-
bién participan en la producción de ácidos biliares, a partir del colesterol.
A diferencia de los CYP metabolizadores de fármacos, los CYP que ca-
talizan la síntesis de esteroides y ácidos biliares tienen preferencia por
sustratos específicos. Por ejemplo, el CYP que produce estrógeno a partir
de testosterona, CYP19 o aromatasa, sólo puede metabolizar testosterona
o androstenediona y no metaboliza xenobióticos. Se han desarrollado in-
hibidores específicos de la aromatasa, como el anastrozol, para su uso en
el tratamiento de tumores dependientes de estrógenos (véanse capítulos
44 y 66).
La síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol se produce en el hí-
gado, donde, después de la oxidación catalizada por CYP, los ácidos bilia-
res se conjugan con aminoácidos y se transportan a través del conducto y
la vesícula biliares, hasta el intestino delgado. Los ácidos biliares son
emulsionantes que facilitan la eliminación de los fármacos conjugados
del hígado y la absorción de los ácidos grasos y las vitaminas de la dieta.
En esta capacidad, más del 90% de los ácidos biliares son reabsorbidos
por el intestino y transportados, de vuelta, a los hepatocitos. De forma
similar a los CYP biosintéticos con esteroides, los CYP implicados en la
producción de ácidos biliares tienen requisitos estrictos de sustrato y no
participan en el metabolismo xenobiótico o de los fármacos.
Los CYP que llevan a cabo el metabolismo xenobiótico tienen una ca-
pacidad enorme para metabolizar una gran cantidad de productos quími-
cos, diversos en su estructura. Esto se debe a las múltiples formas de CYP
y a la capacidad de un solo CYP para metabolizar muchos productos quí-
micos, en su estructura distintos. También hay una especificidad de sus-
trato superpuesta, significativa, entre los CYP; un solo compuesto puede
ser metabolizado, aunque a diferentes tasas, por distintos CYP. Además,
los CYP pueden metabolizar un solo compuesto en diferentes posiciones
en la molécula. A diferencia de las enzimas corporales que llevan a cabo
reacciones altamente específicas, en las que hay un único sustrato y uno
o más productos, o dos sustratos simultáneos, los CYP se consideran pro-
miscuos por su capacidad para unir y metabolizar múltiples sustratos (ta-
bla 6-2).
Esta propiedad acomodativa, debido a los sitios grandes y fluidos de
unión al sustrato en el CYP, sacrifica las tasas de renovación metabólica:
los CYP metabolizan los sustratos a una fracción de la tasa de las enzimas
más típicas, involucradas en el metabolismo intermediario y la transferen-
cia mitocondrial de electrones. Como resultado de esto por lo general, los
medicamentos tienen vidas medias en el orden de 3-30 h, mientras que
los compuestos endógenos tienen vidas medias en el rango de segundos
o minutos (p. ej., dopamina e insulina). Aunque los CYP tienen tasas ca-
talíticas lentas, sus actividades son suficientes para metabolizar fármacos
que se administran en altas concentraciones, en el cuerpo.

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