Las interacciones huésped-microbiota dan forma a lo local

y enfermedades inflamatorias sistémicas

John B. Grigg y Gregory F. Sonnenberg

Esta información está actualizada como J Immunol 2017; 198: 564-571; ;
del 22 de enero de 2020. doi: 10.4049 / jimmunol.1601621
http://www.jimmunol.org/content/198/2/564

Referencias Este artículo cita 122 artículos

Doow
, 28 de los cuales puedes acceder de forma gratuita en:
http://www.jimmunol.org/content/198/2/564.full#ref-list-1

wnnllooaaddeedd metro
Por qué El JI ? Envíe en línea.

ffrroom
• Reseñas rápidas! 30 dias* desde la sumisión hasta la decisión inicial

hhttttpp
• ¡Sin triaje!

ww
Cada presentación revisada por científicos en ejercicio

w:: ww
////
..jjiim
•

wmmuunnooll..oorrgg
¡Publicación rápida! 4 semanas desde la aceptación hasta la publicación

m
*promedio

Suscripción Información sobre cómo suscribirse a La revista de inmunología está en línea en:
http://jimmunol.org/subscription

// bbyy gguueesstt oonn JJaannuuaarryy 2222, 22002200

Permisos Envíe solicitudes de permisos de derechos de autor a:
http://www.aai.org/About/Publications/JI/copyright.html

Alertas de correo electrónico

Reciba alertas por correo electrónico gratuitas cuando nuevos artículos citen este artículo. Regístrese en:
http://jimmunol.org/alerts

La revista de inmunología se publica dos veces al mes por

La Asociación Estadounidense de Inmunólogos, Inc.,
1451 Rockville Pike, Suite 650, Rockville, MD 20852
Copyright © 2017 por la Asociación Estadounidense de
Immunologists, Inc. Todos los derechos reservados.
ISSN impreso: 0022-1767 ISSN en línea: 1550-6606.

Reseñas breves
Las interacciones huésped-microbiota dan forma a enfermedades
inflamatorias locales y sistémicas
John B. Grigg y Gregory F. Sonnenberg
Los avances recientes en la comprensión de cómo el sistema
inmunológico de los mamíferos y la microbiota intestinal
interactúan funcionalmente han proporcionado nuevos
conocimientos sobre la salud y las enfermedades humanas. Las
tecnologías modernas para medir cuantitativamente miembros
específicos y características funcionales de la microbiota en el tracto
gastrointestinal, junto con conceptos fundamentales y emergentes
en el campo de la inmunología, han revelado numerosas formas en
las que las interacciones huésped-microbiota proceden de manera
beneficiosa, neutral o perjudicial para los huéspedes mamíferos. .
Está claro que la microbiota intestinal tiene una fuerte influencia en
la forma y la calidad del sistema inmunológico;
correspondientemente, el sistema inmunológico guía la
composición y localización de la microbiota. En la siguiente revisión,
examinamos la evidencia de que estas interacciones abarcan la
homeostasis y la inflamación en el intestino y, en ciertos casos,
tejidos extraintestinales. Por último, discutimos las terapias
traslacionales derivadas de la investigación sobre las interacciones
huésped-microbiota que podrían usarse para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias crónicas. La Revista de Inmunología,
2017, 198: 564–571.
cantidad (2) de microorganismos referidos colectivamente
a cuerpo
El como lahumano
microbiota. La una
alberga microbiota
variedadengloba
notable Ar-
(1) y
chaea, bacterias, Eukarya y virus que forman un ecosistema complejo que se cree
que han coevolucionado con huéspedes mamíferos a lo largo del tiempo. Las
bacterias comensales son el miembro mejor definido de la microbiota. Entre las
diversas superficies corporales donde residen las bacterias comensales, el tracto
gastrointestinal (GI) contiene las densidades más altas, que se estima que oscilan
entre 10 11 y 10 14 células por gramo de contenido luminal (3). Este enorme
componente celular y genético del cuerpo humano ahora es bien conocido por
proporcionar funciones indispensables en la digestión, el estado nutricional y la
protección contra patógenos invasores (4). El sistema inmunológico de los
mamíferos también se enriquece significativamente en el tracto gastrointestinal y
entabla un diálogo complejo
División de Gastroenterología y Hepatología, Joan y Sanford I. Weill Departamento de
Medicina, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY 10021; Departamento de Microbiología e
Inmunología, Weill Cornell Medicine, Nueva York, NY 10065; y el Instituto Jill Roberts para la
investigación de la enfermedad inflamatoria intestinal, Weill Cornell Medicine, Nueva York,
NY 10021
Recibido para su publicación el 19 de septiembre de 2016. Aceptado para su publicación el 31 de octubre de
2016.
Este trabajo fue financiado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud DP5OD012116,
R01AI123368, R21DK110262 y U01AI095608, el Equipo de Estudios de Inmunología de las Mucosas del
Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, la Fundación Estadounidense de Crohn y
Colitis, el Programa Searle Scholars y una Fundación Estadounidense para el Asma Premio académico.
www.jimmunol.org/cgi/doi/10.4049/jimmunol.1601621
El diario de
Inmunología
con la microbiota para mantener un estado de homeostasis mutuamente
beneficioso. Por ejemplo, el requisito de la microbiota en el desarrollo
adecuado del sistema inmunológico se demostró por primera vez en
animales criados en entornos libres de microorganismos, lo que se
conoce como libres de gérmenes. Los animales libres de gérmenes
muestran una variedad de defectos inmunitarios intestinales, que
incluyen un desarrollo deficiente de GALT, cantidades más bajas de Ig
secretada y células T CD8 + intraepiteliales reducidas (5). Además, la
evidencia ha apoyado la idea de que la microbiota intestinal tiene una
Descargado de http://www.jimmunol.org/
fuerte influencia sobre el desarrollo del sistema inmunológico fuera del
intestino (6). En ratones libres de gérmenes, las células Th CD4 +
esplénicas están sesgadas hacia el subconjunto de células Th2 y
promueven respuestas alérgicas mejoradas e inmunidad tipo 2 (6). Los
ratones libres de gérmenes también han disminuido el número total de
células T CD4 + periféricas, incluidas las células Th17 (7) y los
compartimentos de células T reguladoras (Treg) (8, 9). Por el contrario, el
sistema inmunológico intestinal también modela activamente la
composición y compartimentación de la microbiota a través de varios
mecanismos (10-13). En general, estas observaciones demuestran que la
microbiota colonizadora y el sistema inmunológico del huésped tienen
un diálogo complejo, dinámico y recíproco.
Los miembros de la microbiota son reconocidos por el
sistema inmunológico innato a través de sus patrones
por invitado el 22 de enero de 2020
moleculares conservados asociados a patógenos,
denominados en este artículo patrones moleculares
asociados a microbios (MAMP) (14), para abarcar dichos
ligandos en organismos normalmente no patógenos de la
microbiota. Los MAMP son reconocidos por receptores de
reconocimiento de patrones codificados por la línea
germinal distribuidos espacio-temporal a través de varios
tipos de células y tejidos. A pesar de esta capacidad para
responder directamente a señales derivadas de la
microbiota, varias características del sistema inmunológico
actúan en cooperación con la barrera intestinal para
proteger al cuerpo de patógenos oportunistas y limitar la
reacción exagerada del sistema inmunológico a la
microbiota beneficiosa en el intestino (Fig. 1A). Tales
características incluyen lo siguiente:
Envíe las solicitudes de correspondencia y reimpresión al Dr. Gregory F. Sonnenberg, Weill Cornell
Medical College, Nueva York, NY 10021. Dirección de correo electrónico: gfsonnenberg @ med.
cornell.edu
Abreviaturas utilizadas en este artículo: AhR, receptor de hidrocarburo de arilo; EC, enfermedad de
Crohn; EAE, encefalitis autoinmune experimental; FMT, terapia de trasplante de microbiota fecal; GI,
gastrointestinal; IBD, enfermedad inflamatoria intestinal; IEC, célula epitelial intestinal; ILC, célula
linfoide innata; ILC3, grupo 3 ILC; MAMP, patrón molecular asociado a microbios; PSA, polisacárido A;
RA, artritis reumatoide; AGCC, ácido graso de cadena corta; SFB, bacterias filamentosas segmentadas;
Treg, célula T reguladora; WT, tipo salvaje.
Copyright 2017 de The American Association of Immunologists, Inc. 0022-1767 / 17 / $ 30.00
La revista de inmunología
(17, 18). Además de sus efectos protectores de patógenos, estas características
ayudan a mantener el secuestro de la microbiota, reduciendo así la probabilidad de
que el sistema inmunológico de los mamíferos genere una respuesta exagerada a las
bacterias comensales. Sin embargo, cuando la barrera epitelial se ve comprometida
por agresiones químicas, patógenas o inflamatorias, el sistema inmunológico debe
hacer frente al flujo resultante de microorganismos comensales y oportunistas. En la
mayoría de los contextos, el sistema inmunológico responde adecuadamente para
proteger al huésped de los microbios invasores mientras mantiene la tolerancia a
largo plazo a la microbiota. No es sorprendente que la ruptura sostenida de la
barrera intestinal esté relacionada con varias enfermedades inflamatorias crónicas,
aunque los mecanismos aún se están determinando (19, 20) (Fig. 1B).
En esta revisión, evaluamos cómo las interacciones funcionales entre el
sistema inmunológico de los mamíferos y la microbiota en el intestino pueden
impulsar enfermedades inflamatorias local y sistémicamente.
Comparativamente, también examinamos entornos en los que las
interacciones huésped-microbiota pueden prevenir o limitar las enfermedades
autoinmunes. Por último, discutimos brevemente la evidencia que aboga por
la modulación terapéutica de los factores inmunes del huésped, así como la
manipulación de la microbiota o biomoléculas derivadas de la microbiota para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
Las interacciones aberrantes entre el huésped y la microbiota subyacen a la
inflamación intestinal.
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una familia de trastornos
inflamatorios crónicos del tracto GI. En la clínica, la EII se diagnostica con
frecuencia como enfermedad de Crohn (EC), que afecta a cualquier parte del
tracto gastrointestinal, o colitis ulcerosa, en la que la patología se restringe
principalmente al colon (20). Como ocurre con la mayoría de las enfermedades
complejas, se cree que la EII se produce a partir de una combinación de
factores de riesgo genéticos (21, 22), ambientales y asociados al estilo de vida
(23) que culminan en respuestas inmunitarias innatas y adaptativas
desreguladas del huésped a la microbiota intestinal. A pesar de la complejidad
de la etiología de la EII, las interacciones huésped-microbiota que impulsan la
patogénesis de la enfermedad se comprenden mejor a través de estudios en
pacientes humanos con EII y modelos animales de daño e inflamación
intestinal.
Los análisis genéticos han identificado mutaciones con pérdida de función y
polimorfismos en genes clave relacionados con la tolerancia inmunitaria y elementos de la
respuesta inmunitaria que pueden conducir a una EII de inicio temprano o aumentar la
susceptibilidad a la enfermedad en la edad adulta (21, 22). Muchas inmunodeficiencias
primarias se manifiestan por primera vez en el tracto gastrointestinal (24). Por ejemplo, los
individuos con mutaciones con pérdida de función en la señalización de IL-10 / IL-10R
presentan EII de inicio muy temprano como resultado de su incapacidad para regular las
respuestas inmunitarias inflamatorias a las bacterias comensales en el tracto gastrointestinal
(25-27). . De hecho, varias otras inmunodeficiencias primarias, como las deficiencias
combinadas de células T y B, están relacionadas con trastornos gastrointestinales de
aparición temprana (24), y muchas más se identifican continuamente mediante la
secuenciación del exoma completo (28). Los estudios de asociación de todo el genoma
también han identificado una serie de polimorfismos que se asocian con una mayor
susceptibilidad a desarrollar EII en la vida temprana o en la edad adulta (21, 22). Los loci de
susceptibilidad incluyen genes y rutas de genes involucrados en la función de barrera
intestinal, reconocimiento inmune innato, inmunidad adaptativa y homeostasis celular (21).
Por ejemplo, las alteraciones genéticas en NOD2, un receptor de reconocimiento de
patrones intracelulares para peptidoglicanos bacterianos, confieren una mayor
susceptibilidad a desarrollar EC en la edad adulta (29, 30). Para ampliar la evidencia genética,
muchas de las alteraciones genéticas identificadas encontradas en pacientes con EII pueden
inmunidad adaptativa y homeostasis celular (21). Por ejemplo, las alteraciones genéticas en
NOD2, un receptor de reconocimiento de patrones intracelulares para peptidoglicanos
bacterianos, confieren una mayor susceptibilidad a desarrollar EC en la edad adulta (29, 30). Para ampliar
565
aspectos fenocopia de la enfermedad humana cuando se induce
experimentalmente en modelos animales (31). Estos estudios apoyan el
concepto de que diversas alteraciones de las vías de señalización de las células
hematopoyéticas y no hematopoyéticas subyacen a las interacciones
anormales de la microbiota del huésped.
Los factores de riesgo ambientales y de estilo de vida también juegan un
papel en el desarrollo de la enfermedad (23), como lo demuestra la modesta
concordancia de la enfermedad entre gemelos monocigóticos que desarrollan
colitis ulcerosa y EC en la edad adulta (32). Por ejemplo, la dieta está implicada
en roles causales y preventivos en la EII a través de varios mecanismos (33). Es
de destacar que los patrones dietéticos a corto y largo plazo pueden modificar
la composición de la microbiota intestinal (34–36). El vínculo de la dieta con la
EII, entre otros factores de riesgo ambientales que alteran la microbiota
intestinal, como el uso de antibióticos, ha motivado la investigación de las
asociaciones entre la disbiosis microbiana y la inflamación intestinal. La
disbiosis se define como un desequilibrio microbiano que da como resultado
un cambio (es decir, la pérdida o excrecencia de una especie) y la reducción
general de la diversidad microbiana. Usando la secuenciación 16S del
Descargado de http://www.jimmunol.org/
contenido fecal intestinal, Se observó que los pacientes con EII tienen una
diversidad microbiana colónica reducida y un cambio detectable en los
enterotipos bacterianos en comparación con los individuos sanos (37). Por
ejemplo, en una cohorte de pacientes con EC, Frank et al. (38) detectó una
disminución relativa en Firmicutes y Bacteroides en la microbiota intestinal, así
como un aumento relativo de las bacterias proin fl amatorias
Enterobacteriaceae, en relación con los controles (Fig. 1B). Además, el análisis
de metabolitos fecales reveló una disminución de la bacteria productora de
butirato en pacientes con EC (39,
40). Sin embargo, no se ha demostrado que una sola cepa bacteriana o una
combinación de cepas causen o prevengan directamente la EII en humanos. Varios
estudios en animales han demostrado que la disbiosis puede impulsar la patogenia
inflamatoria en el intestino. Estos estudios implican la demostración de que un
consorcio proin fl amatorio de microbiota, generalmente como resultado de un
deterioro inmunológico, puede transferir el fenotipo de la enfermedad a animales
por invitado el 22 de enero de 2020
receptores sanos de tipo salvaje (WT). Por ejemplo, uno de los primeros estudios en
animales que involucró a un consorcio de bacterias causantes de la EII implicó la
transferencia horizontal de microbiota de un modelo espontáneo de colitis (ratones
deficientes tanto en T-bet como en Rag2; denominados ratones TRUC) a un modelo
sano. ratón receptor que resultó en la transferencia de colitis (41). Garrett y col. (42)
más tarde identificó más específicamente que Klebsiella pneumoniae y Proteus
mirabilis,
que crecen en los ratones TRUC, actúan junto con la presencia de una fl
ora intestinal normal para impulsar el efecto colitogénico tras la
transferencia. En otro modelo, los ratones deficientes en in fl
amamasomas NLRP6 mostraron colitis espontánea que era transferible a
recién nacidos o adultos WT mediante crianza cruzada o covivienda (43).
Prevotellaceae fue implicado como el principal impulsor del efecto
inflamatorio en este estudio (43). En otro estudio, CouturierMaillard et al.
encontraron que los ratones con una deficiencia en NOD2 tenían un
consorcio disbiótico de microbiota que podía transferir la colitis a
ratones receptores sanos (44). Estos estudios subrayan que la alteración
genética de las vías inmunitarias en el intestino es suficiente para iniciar
la disbiosis microbiana colitogénica. Estos consorcios microbianos
pueden transferir enfermedades incluso en el contexto de un sistema
inmunológico funcional.
Las especies microbianas específicas pueden caracterizarse por
su capacidad para provocar respuestas inflamatorias en el intestino.
Las bacterias filamentosas segmentadas (SFB) inducen
preferentemente la diferenciación de células CD4 + Th17 proin fl
amatorias en la lámina propia del íleon a través de la vía innata de
TLR5,la amiloide
A sérico
evidencia genética, y adhesión
muchas directagenéticas
de las alteraciones de células epiteliales.
identificadas encontradas en pacientes con E
566 BREVES RESEÑAS: LAS INTERACCIONES ANFITRIÓN-MICROBIOTA REGULAN LA INFLAMACIÓN

Descargado de http://www.jimmunol.org/
por invitado el 22 de enero de 2020
FIGURA 1. Las interacciones huésped-microbiota subyacen a la homeostasis y la inflamación en el intestino y los tejidos extraintestinales. ( A) En la homeostasis, las bacterias
intestinales se compartimentan dentro de la luz mediante exclusión por el moco, neutralización por péptidos antimicrobianos producidos por IEC y liberación de IgA secretora
(sIgA) de las células B residentes en el intestino. En respuesta a varias señales, las células ILC3 y Th17 en el intestino producen IL-22, que actúa sobre las IEC para promover la
compartimentación de la microbiota. Las Treg producen IL-10 y son inducidas por SCFA y PSA derivados de microbios o por especies bacterianas. B. fragilis y
Clostridium. La activación intestinal de Tregs puede proteger contra la neuroin fl amación en el SNC durante la EAE. ( B) Durante la inflamación intestinal crónica, la
pérdida de la función de la barrera intestinal da como resultado la translocación bacteriana a través del epitelio, la liberación de MAMP derivados comensalmente,
la activación de citocinas proin fl amatorias y quimiocinas, y respuestas de células Th17 y B. Las bacterias específicas exacerban la inflamación intestinal, incluidas
Prevotellaceae, Enterobacteriaceae y el SFB inductor de Th17. La pérdida de tolerancia a las autoagresiones puede ocurrir debido a umbrales reducidos de
autoactivación (efecto espectador) que pueden mediar la autoinmunidad en tejidos extraintestinales. Los efectos espectadores inician y exacerban la inflamación
mediada por Th17 en modelos de ratón de EAE y RA. En la AR, las respuestas de linfocitos T auxiliares foliculares y Th17 ayudan en la producción de
autoanticuerpos en los ganglios linfáticos secundarios.

(45, 46) (Figura 1B). Recientemente, se encontró que una variedad de
especies bacterianas que exhiben adhesión de células epiteliales (como Citrobacter
median la protección contra patógenos y la contención adecuada de bacterias
rodentium, enterohemorrágico Escherichia coli, y Candida albicans) podría
inducir de manera similar células Th17 en el intestino (47). La adhesión
epitelial fue una característica bacteriana indispensable para este efecto
porque los mutantes bacterianos de adhesión defectuosa no lograron
inducir respuestas de células Th17 (47). Por fin,
Helicobacter hepaticus También se demostró que induce respuestas
de células linfoides innatas (ILC) proin fl amatorias y células Th17 a
través de la inducción de citocinas IL-1. B e IL-23 en el colon (48). Por
lo tanto, la inducción de células inmunitarias proin fl amatorias y sus
funciones efectoras subsiguientes subyacen a algunos de los
efectos patogénicos de estos miembros bacterianos.
(Figura 1B). Es importante señalar que las ILC y las células Th17 también
comensales, promoviendo así la homeostasis en el intestino (49), que se
examina más adelante en esta revisión. Además, los SFB se caracterizaron
bien para inducir significativamente las respuestas de las células Th17, pero
también se demostró que promueven el desarrollo de Tregs intestinales (8).
Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente un análisis completo de las
respuestas inducidas por la microbiota, y una sola especie no siempre puede
definirse únicamente como proinflamatoria o antiinflamatoria. Además, las
floraciones disbióticas de especies bacterianas en el intestino, como las
Enterobacteriaceae, pueden ser secundarias a la inflamación intestinal por
diversas agresiones (50), lo que puede deberse a la capacidad única de estas
bacterias para alimentarse de los subproductos del huésped.
La revista de inmunología
inflamación (51). Tales observaciones oscurecen las relaciones de causa y
efecto entre la disbiosis microbiana y la inflamación. En resumen, la EII
surge de un marco de predisposiciones genéticas, factores de riesgo
ambientales y microbiota disbiótica que sustenta su naturaleza crónica.
El interrogatorio continuo de la complejidad de las interacciones
huésped-microbiota que promueven o restringen la EII en los diversos
contextos de la enfermedad humana debería producir enfoques
preventivos o terapéuticos más racionalmente informados.
Participación de la microbiota intestinal en el inicio o exacerbación de
enfermedades inflamatorias extraintestinales
En paralelo con la investigación sobre cómo las interacciones huésped-microbiota impulsan
las enfermedades inflamatorias en el intestino, la evidencia creciente sugiere que estas
interacciones también impactan en la enfermedad inflamatoria sistémica (52-55) (Fig. 1B). De
hecho, los pacientes con EII con frecuencia tienen manifestaciones de enfermedades
extraintestinales que afectan las articulaciones, la piel y los ojos (56). Los estudios de
asociación de todo el genoma de cohortes de enfermedades múltiples han revelado una
superposición significativa en los loci de susceptibilidad genética a la EII con una variedad de
enfermedades inflamatorias que afectan a los tejidos extraintestinales (21, 57). Además, de
manera similar a la colitis ulcerosa, algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis
reumatoide (AR), muestran menos concordancia de enfermedades entre gemelos
monocigóticos que otras enfermedades autoinmunes (58). Esto sugiere un papel importante
de los factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones en la
microbiota intestinal están asociadas con varias enfermedades inflamatorias crónicas fuera
del intestino (5). Aunque no se han demostrado relaciones causales, estas observaciones
provocan la teoría de que las interacciones interrumpidas entre el huésped y la microbiota
en el intestino, que surgen de perturbaciones genéticas o ambientales, pueden subyacer o
afectar el curso de las enfermedades autoinmunes sistémicas.
Varios esfuerzos de investigación en modelos animales han
esclarecido cómo la microbiota intestinal puede tener un papel causal o
protector en las enfermedades autoinmunes fuera del intestino. En las
siguientes secciones clasificamos dicha evidencia en dos agrupaciones
no mutuamente excluyentes: efectos espectadores (Ag no específico) y
mimetismo molecular (Ag específico). Aunque estos ya se han propuesto
y demostrado como formas en que los patógenos infecciosos, como los
virus, pueden conducir a enfermedades autoinmunes crónicas en
humanos (59), menos investigación ha dilucidado los mecanismos en los
que la microbiota residente o transitoria puede tener roles similares en
enfermedades inflamatorias sistémicas .
En ciertos contextos, la microbiota intestinal puede ejercer un efecto adyuvante
en la preparación de respuestas inmunes adaptativas autorreactivas. Los modelos
animales apoyan el concepto de que la microbiota proporciona un papel de
espectador necesario para iniciar enfermedades autoinmunes en sitios
extraintestinales (Fig. 1B). Por ejemplo, los ratones tratados con antibióticos (60) o
criados en condiciones libres de gérmenes (61) muestran una menor inducción de
encefalitis autoinmune experimental (EAE). La recolonización de ratones libres de
gérmenes con SFB solo induce células Th17 en el intestino y mejora la
neurodegeneración en el SNC tras la inducción activa de EAE (61). El SFB puede tener
un impacto similar, aunque a través de un mecanismo diferente, para inducir
autoinmunidad en un modelo de ratón de artritis autoinmune espontánea (K / BxN)
(62). Los ratones K / BxN libres de gérmenes son resistentes al desarrollo de artritis,
principalmente como resultado de la reducción de la formación sistémica de centros
germinales y la subsiguiente pérdida de producción de autoanticuerpos. La
recolonización con SFB restaura la artritis autoinmune a través de la activación de las
células Th17 en el intestino, que luego se trasladan al bazo para ayudar
567
en la formación del centro germinal y la producción de
autoanticuerpos que median la enfermedad (62). Más
recientemente, se descubrió que la colonización por SFB en
ratones K / BxN induce la activación de las células T
auxiliares foliculares en los parches de Peyer, que
posteriormente salen al bazo y ayudan en la producción de
autoanticuerpos (63). Campisi et al. (64): C. rodentium
La infección provoca la liberación de autoantígeno de las células
hospedadoras apoptóticas, que luego son procesadas y presentadas por
APC junto con péptidos bacterianos, lo que da como resultado la licencia
de células Th17 autorreactivas. Esto refuerza el concepto de que la
inflamación severa en el intestino, que surge de una infección en este
caso, puede proporcionar las condiciones iniciales para el desarrollo de
autoinmunidad local y sistémica.
El mimetismo molecular, o una respuesta adaptativa que reconoce y
responde a antígenos propios y no propios de origen extraño, también se ha
propuesto como un mecanismo general de autoinmunidad (65, 66). Es
comprensible que la reactividad cruzada de las respuestas adaptativas tenga
Descargado de http://www.jimmunol.org/
un beneficio directo para el huésped cuando da como resultado una
protección más amplia contra patógenos relacionados filogenéticamente; en
contraste, puede resultar adversamente en una respuesta inapropiada a los
autoantígenos. Utilizando modelos de ratón, varios grupos han proporcionado
evidencia de que los Ags derivados de la microbiota pueden proporcionar la
base antigénica para el inicio de una enfermedad autoinmune sistémica (55).
La observación fundamental de que el mimetismo molecular de péptidos
microbianos comunes puede inducir autoinmunidad provino de una serie de
experimentos que demostraron que los péptidos microbianos relacionados
estructuralmente podrían activar las células T específicas de MBP (en el
modelo de ratón Ob TCR-DR2b), que luego inducen la neurodegeneración en
ratones ( 67). Más recientemente, Horai et al. (68) demostraron que la
microbiota intestinal puede proporcionar el material antigénico para la
reactividad cruzada con un autoantígeno. Usando un modelo espontáneo de
uveítis autoinmune (TCR transgénico para la proteína retiniana IRBP), los
por invitado el 22 de enero de 2020
investigadores encontraron que las células T CD4 + específicas de IRBP se
activan primero en el intestino, migran al ojo e impulsan la uveítis autoinmune
patógena (68). Curiosamente, Kadowaki et al. (69) demostraron que los
linfocitos intraepiteliales CD4 + específicos de la proteína de mielina (MOG)
pueden activarse y proliferar en respuesta a los Ags intestinales. En este
contexto, las células T CD4 + se diferencian en un fenotipo de célula Th17
reguladora que expresa CTLA4 y TGFBR1. Tras la transferencia a ratones WT,
los linfocitos intraepiteliales CD4 + específicos de MOG se infiltran en el SNC y
regulan al alza la expresión de LAG3, lo que reduce la neuroin fl amación (69).
Estos experimentos demuestran que el mimetismo molecular puede activar
vías proin fl amatorias e inmunorreguladoras que influyen en la enfermedad
autoinmune en sitios extraintestinales.
A pesar de la evidencia correlativa de que las bacterias comensales pueden
iniciar directamente la autoinmunidad en los tejidos extraintestinales, no se ha
identificado una sola bacteria o consorcio de bacterias en humanos. Se
necesitan herramientas experimentales y de investigación adicionales para
aclarar los mecanismos de los efectos del espectador y el mimetismo
molecular en entornos de enfermedades autoinmunes extraintestinales. Los
artículos publicados recientemente demostraron enfoques sistemáticos para
identificar bacterias comensales que provocan colitis (70) o enteropatía
dependiente de la dieta (71). Estos enfoques consisten en secuenciar taxones
bacterianos dirigidos a IgA de la microbiota fecal y luego validar el impacto
inmunológico de la bacteria en ratones gnotobióticos, que pueden resultar
útiles para la identificación de bacterias comensales intestinales específicas
involucradas en enfermedades autoinmunes fuera del intestino. Es más,
568 BREVES RESEÑAS: LAS INTERACCIONES ANFITRIÓN-MICROBIOTA REGULAN LA INFLAMACIÓN
y los mecanismos de producción de IgA dependientes de células T (72) pueden
ayudar a delinear los miembros bacterianos que tienen la mayor capacidad
para invocar respuestas de células T autorreactivas.
Las interacciones protectoras entre el huésped y la microbiota pueden prevenir o disminuir las
respuestas inflamatorias locales y sistémicas.
Además de los resultados perjudiciales de las interacciones
huésped-microbiota, la atención se ha centrado en las interacciones que
conducen a estados fisiológicos beneficiosos asociados con la salud de los
mamíferos. Los mecanismos identificados recientemente, incluidos los
metabolitos derivados de la microbiota, los tipos de células inmunitarias
reguladoras, la Ig sistémica y las funciones inmunitarias intrínsecas que se
coordinan para reforzar la tolerancia periférica, se han dilucidado a partir de
modelos experimentales de enfermedades inflamatorias.
Se demostró que la presencia de microbiota en el intestino de ratones
convencionalizados tiene un papel esencial en la generación del
compartimento CD4 + Foxp3 + Treg (73), un mediador celular clave de las
respuestas inmunitarias reguladoras. Varios grupos de investigación han
identificado especies específicas de bacterias comensales, o consorcios
de bacterias comensales, que regulan el número, la calidad y el
repertorio de TCR de las Treg intestinales. Como se revisó recientemente
(74), está claro que muchos miembros de la microbiota comensal tienen
capaces de metabolizar triptófano en ligandos AhR protegieron CARD9 2/2 ratones
una capacidad inductora de Treg; ejemplos bien documentados incluyen Bacteroides
fragilis ( 75) y Clostridium ( 9) (figura 1A). Recientemente, Faith et al. (76)
idearon un enfoque sistemático para dilucidar combinaciones de
especies microbianas asociadas a humanos que pueden promover
respuestas de Treg intestinales en ratones gnotobióticos. Este método
puede permitir la identificación de nuevos fenotipos
inmunorreguladores que están asociados con miembros particulares de
la microbiota humana.
Paralelamente a la identificación de grupos o miembros
específicos de la microbiota, enfoques más reduccionistas han
identificado moléculas y metabolitos derivados de la microbiota que
estimulan las respuestas de Treg. Las moléculas mejor
caracterizadas por las cuales la microbiota promueve la
diferenciación de Treg son el polisacárido A (PSA) derivado de
bacterias y los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) (Fig. 1A). El PSA
fue la primera molécula derivada de la microbiota documentada
que dirige el desarrollo de un compartimento equilibrado de células
T en ratones (6). Posteriormente, se descubrió que la colonización
de ratones con cepas del comensal comensal con su fi ciente PSA B.
fragilis o el PSA purificado protegen contra la colitis inducida
experimentalmente y que el efecto protector requiere la presencia
de un compartimento funcional de células T CD4 + productoras de
IL-10 (6). Además, la administración profiláctica o terapéutica de PSA
podría proteger a los ratones de la inducción de EAE, que dependía
de una población Treg productora de IL-10 (77). Esto sugiere que los
efectos de la inducción de Treg mediada por PSA pueden tener una
influencia sistémica sobre la tolerancia periférica en tejidos fuera
del intestino. Los AGCC son otro grupo de moléculas
inmunorreguladoras que se derivan principalmente de la digestión
de la fibra dietética mediada por la microbiota y promueven la
diferenciación de Tregs periféricos (78–80). Curiosamente, los AGCC,
como el acetato, se pueden detectar en la circulación sanguínea
(81),
Junto con el papel bien documentado de las Treg, otros tipos de células
recientemente identificados y las vías del receptor de citocina-citocina que conectan
las células hematopoyéticas y no hematopoyéticas median la tolerancia en la barrera
intestinal. Por ejemplo, las ILC mantienen el diálogo con las células epiteliales
intestinales (IEC), las células dendríticas intestinales y otros tipos de células para
coordinar
respuestas inmunitarias protectoras y reguladoras (82, 83). Es de
destacar que las ILC del grupo 3 (ILC3) pueden modificar la
composición y la localización anatómica de la microbiota. Las ILC3
responden a una variedad de citocinas inflamatorias (es decir, IL-1 B,
IL-23, IL-6) y metabolitos derivados de la microbiota (es decir,
ligandos del receptor de aril hidrocarburo [AhR]) (83). Después de la
activación, las ILC3 producen múltiples moléculas efectoras, incluida
la citocina IL-22, que actúa directamente sobre las IEC para producir
péptidos antimicrobianos, aumentar la producción de moco de las
células caliciformes y aumentar la fucosilación del moco (84-86).
Durante el estado estacionario, el resultado fisiológico de esta
respuesta es mantener la localización y composición adecuadas de
las bacterias comensales (87, 88). En respuesta a la ruptura de la
barrera intestinal por diversas agresiones, como la infección con C.
rodentium, esta vía refuerza la compartimentación del patógeno
para prevenir su diseminación sistémica desde el intestino (89, 90).
Recientemente, se demostró que los metabolitos del triptófano del indol
derivados de la microbiota en la dieta pueden dirigirse al AhR en las células
Descargado de http://www.jimmunol.org/
Th17 y las ILC3 para promover la producción de IL-22 (91). Los ratones
deficientes para la proteína adaptadora CARD9 desarrollan colitis espontánea
y muestran una pérdida de especies bacterianas capaces de convertir
triptófano en ligandos para AhR. Suplementación de tres Lactobacillus cepas
contra la inflamación del colon (91). Estos resultados amplían la evidencia de
que metabolitos particulares en el microambiente intestinal son clave para la
regulación adecuada de la homeostasis intestinal. En particular, las ILC3
también pueden limitar directamente las respuestas de las células T
específicas de la microbiota para mantener la homeostasis intestinal a través
de la presentación de Ag en MHC de clase II (92, 93). La investigación futura de
las ILC3 y otras vías reguladoras que influyen en las interacciones
huésped-microbiota en el tracto GI podría provocar el desarrollo de nuevas
opciones de tratamiento para las enfermedades inflamatorias.
por invitado el 22 de enero de 2020
También se encontró que las respuestas de Ig sistémicas a la
microbiota comensal son esenciales para el mantenimiento de
interacciones beneficiosas de la microbiota huésped. Por ejemplo, las
IgA e IgG adquiridas por la madre en ratones recién nacidos conducen a
respuestas inmunes dependientes de células T amortiguadas contra
bacterias comensales (94). Además, se demostró que las respuestas de
IgG sistémicas a los comensales bacterianos gramnegativos, adquiridas
temprano y a lo largo de la vida, brindan protección cruzada contra
patógenos gramnegativos, como E. coli y Salmonela, en ratones (95).
Estas observaciones refuerzan el concepto de que la composición
microbiana y el momento de las interacciones huésped-comensal
proporcionan la base para una inmunidad equilibrada en el intestino.
Por último, se observó que la microbiota promueve su propia
compartimentación dentro de la luz intestinal, además de brindar
protección al huésped frente a patógenos (96, 97). La identificación
reciente del sistema de barrera intestinal-vascular en el intestino
delgado (98), que restringe la diseminación de las bacterias intestinales,
debería proporcionar un nuevo marco terapéutico para limitar las
manifestaciones de la enfermedad que se deben a la translocación
bacteriana a través del epitelio intestinal.
Manipulación de la microbiota intestinal e interacciones
huésped-microbiota para tratar enfermedades inflamatorias
Los medicamentos inmunosupresores establecidos, como los glucocorticoides,
siguen representando terapias eficaces de primera línea para tratar las
enfermedades inflamatorias (99), pero tienen claras desventajas como opción de
tratamiento a largo plazo. No es sorprendente que los sectores médico y
biotecnológico se hayan interesado en traducir
La revista de inmunología
conocimiento de las interacciones huésped-microbiota en
mejores estándares de atención y medicamentos para
tratar enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, se están
explorando terapias destinadas a transferir Treg de forma
adoptiva o promover su inducción in vivo en pacientes como
enfoques terapéuticos para la EII (100). Además, se han
desarrollado mAb para bloquear las vías de las citocinas
implicadas en la inflamación crónica. Por ejemplo, el
bloqueo de las vías celulares Th1 y Th17 al dirigirse a la
subunidad anti-p40 compartida de IL-12 / IL23 con el mAb
ustekinumab está avanzando rápidamente a través de
ensayos clínicos como un tratamiento novedoso para la EC
de moderada a grave (101, 102 ). Las ILC han recibido una
atención cada vez mayor como dianas novedosas para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias debido a
algunas de sus vías de señalización análogas con las células
T (103).
Paralelamente a las estrategias terapéuticas de modulación directa de los
factores inmunitarios del huésped, los enfoques recientes han utilizado la
comprensión mecanicista de la microbiota intestinal, o productos derivados de la
microbiota, para el desarrollo de nuevos tratamientos (107-109). Entre otras, las
terapias propuestas y emergentes incluyen la modificación de la dieta (81, 110),
antibióticos más dirigidos para preservar la integridad de la microbiota (111),
suplementación de metabolitos inmunorreguladores, administración de productos
bioterapéuticos vivos (112) y terapia de trasplante de microbiota fecal (FMT)
(113-116). Aunque los estudios de FMT han informado resultados prometedores en
entornos preclínicos y clínicos para enfermedades infecciosas, como Clostridium dif fi
cile, Los ensayos clínicos preliminares de FMT para la EII revelaron una eficacia
limitada (114, 117). Las agencias reguladoras gubernamentales no han aprobado
ningún producto médico a base de microbiota o derivado de la microbiota para la
prevención o el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Entre otros desafíos enfrentados (107), un requisito previo para el
desarrollo traslacional incluye distinguir las influencias temporales y cinéticas
de la microbiota en el sistema inmunológico del huésped (118). Los estudios
en animales enfatizan que las funciones de varios tipos de células inmunes
surgen durante un período crítico en la infancia (118). Por ejemplo, un
subconjunto de ROR gramo t + Tregs surge en el colon poco después del
nacimiento y antes del destete (119-121). Además, los ratones libres de
gérmenes muestran una mayor frecuencia de células NKT invariantes en el
colon, lo que predispone a los ratones a la colitis desencadenada por el medio
ambiente (122). Las respuestas de células NKT invariantes hiperreactivas en
ratones libres de gérmenes son reversibles mediante la administración de una
microbiota normal, o B. fragilis – Derivado de Ags, pero solo durante las
primeras 2 semanas de vida (122). No obstante, muchas influencias benéficas
de la microbiota y las biomoléculas derivadas de la microbiota sobre los
subconjuntos de células inmunitarias son independientes de la edad (118) y
posiblemente representan las opciones de tratamiento más apropiadas para
revertir los defectos inmunitarios presentes en la edad adulta.
Conclusiones
El interrogatorio de las interacciones huésped-microbiota en el intestino ha revelado
conocimientos nuevos e inesperados sobre la salud y la enfermedad humanas. Los
análisis genéticos, epidemiológicos y microbianos humanos, combinados con
modelos complementarios de enfermedades animales, respaldan el concepto de que
las interacciones entre el huésped y la microbiota con el sistema inmunológico son la
base de la naturaleza crónica de la enfermedad.
569
muchas enfermedades inflamatorias. Además, las terapias diseñadas racionalmente que
modulan o restablecen las interacciones beneficiosas son un enfoque prometedor para el
tratamiento de las enfermedades inflamatorias intestinales y extraintestinales. Las
tecnologías emergentes tienen como objetivo centrar los esfuerzos de investigación en
identificar el alcance y la relevancia de estas interacciones de manera más sistemática y sin
ambigüedades.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los miembros del Laboratorio Sonnenberg por las discusiones y la
lectura crítica del manuscrito.
Divulgaciones
Los autores no tienen ningún conflicto de interés financiero.
Referencias
1. Consorcio del Proyecto del Microbioma Humano. 2012. Estructura, función y diversidad
del microbioma humano sano. Naturaleza 486: 207–214.
2. Sender, R., S. Fuchs y R. Milo. 2016. ¿Realmente nos superan en número? revisando la
proporción de bacterias a células huésped en humanos. Célula 164: 337–340.
Descargado de http://www.jimmunol.org/
3. Hill, DA y D. Artis. 2010. Las bacterias intestinales y la regulación de la homeostasis de
las células inmunes. Annu. Rev. Immunol. 28: 623–667.
4. Round, JL y SK Mazmanian. 2009. La microbiota intestinal da forma a las respuestas inmunitarias
intestinales durante la salud y la enfermedad. Nat. Rev. Immunol. 9: 313–323.
5. Kamada, N., SU Seo, GY Chen y G. Núñez. 2013. Papel de la microbiota intestinal en la inmunidad
y las enfermedades inflamatorias. Nat. Rev. Immunol. 13: 321–335.
6. Mazmanian, SK, CH Liu, AO Tzianabos y DL Kasper. 2005. Una molécula
inmunomoduladora de bacterias simbióticas dirige la maduración del sistema
inmunológico del huésped. Célula 122: 107-118.
7. Ivanov, II, Rde. L. Frutos, N. Manel, K. Yoshinaga, DB Rifkin, RB Sartor,
BB Finlay y DR Littman. 2008. La microbiota específica dirige la diferenciación de las células T
colaboradoras productoras de IL-17 en la mucosa del intestino delgado. Microbio huésped
celular 4: 337–349.
8. Gaboriau-Routhiau, V., S. Rakotobe, E. Lécuyer, I. Mulder, A. Lan, C. Bridonneau,
V. Rochet, A. Pisi, M. De Paepe, G. Brandi y col. 2009. El papel clave de las bacterias filamentosas
segmentadas en la maduración coordinada de las respuestas de las células T auxiliares intestinales.
Inmunidad 31: 677–689.
9. Atarashi, K., T. Tanoue, T. Shima, A. Imaoka, T. Kuwahara, Y. Momose,
G. Cheng, S. Yamasaki, T. Saito, Y. Ohba y col. 2011. Inducción de células T reguladoras
del colon por células autóctonas. Clostridium especies. Ciencia 331: 337–341.
por invitado el 22 de enero de 2020
10. Brown, EM, M. Sadarangani y BB Finlay. 2013. El papel del sistema inmunológico en el
gobierno de las interacciones huésped-microbio en el intestino. Nat. Immunol. 14:
660–667.
11. Fung, TC, D. Artis y GF Sonnenberg. 2014. Localización anatómica de bacterias
comensales en la homeostasis y la enfermedad de las células inmunes. Immunol. Rdo. 260:
35–49.
12. Zhang, H., JB Sparks, SV Karyala, R. Settlage y XM Luo. 2015. La inmunidad adaptativa
del huésped altera la microbiota intestinal. ISME J. 9: 770–781.
13. Dollé, L., HQ Tran, L. Etienne-Mesmin y B. Chassaing. 2016. Vigilancia de la microbiota
intestinal por el sistema inmunológico adaptativo. BMC Med. 14: 27.
14. Ausubel, FM 2005. ¿Se conservan las vías de señalización inmunitarias innatas en plantas y
animales? Nat. Immunol. 6: 973–979.
15. Hansson, GC 2012. Papel de las capas de moco en la infección intestinal y la inflamación.
Curr. Opin. Microbiol. 15: 57–62.
16. Mantis, Nueva Jersey, N. Rol y B. Corthésy. 2011. Funciones complejas de la IgA secretora en la inmunidad y
la homeostasis de la mucosa en el intestino. Immunol de las mucosas. 4: 603–611.
17. Bevins, CL y NH Salzman. 2011. Células de Paneth, péptidos antimicrobianos y
mantenimiento de la homeostasis intestinal. Nat. Rev. Microbiol. 9: 356–368.
18. Mukherjee, S. y LV Hooper. 2015. Defensa antimicrobiana del intestino.
Inmunidad 42: 28–39.
19. Maynard, CL, CO Elson, RD Hatton y CT Weaver. 2012. Interacciones recíprocas de la
microbiota intestinal y el sistema inmunológico. Naturaleza 489: 231–
241.
20. Maloy, KJ y F. Powrie. 2011. Homeostasis intestinal y su degradación en la enfermedad
inflamatoria intestinal. Naturaleza 474: 298-306.
21. Khor, B., A. Gardet y RJ Xavier. 2011. Genética y patogenia de la enfermedad
inflamatoria intestinal. Naturaleza 474: 307–317.
22. Liu, TC y TS Stappenbeck. 2016. Genética y patogenia de la enfermedad inflamatoria
intestinal. Annu. Rev. Pathol. 11: 127-148.
23. Ananthakrishnan, AN 2015. Epidemiología y factores de riesgo de la EII. Nat. Rdo.
Gastroenterol. Hepatol. 12: 205–217.
24. Agarwal, S. y L. Mayer. 2013. Diagnóstico y tratamiento de trastornos gastrointestinales
en pacientes con inmunodeficiencia primaria. Clin. Gastroenterol. Hepatol.
11: 1050–1063.
25. Glocker, EO, D. Kotlarz, K. Boztug, EM Gertz, AA Schäffer, F. Noyan,
M. Perro, J. Diestelhorst, A. Allroth, D. Murugan y col. 2009. Enfermedad inflamatoria
intestinal y mutaciones que afectan al receptor de interleucina-10. N. Engl. J. Med.
361: 2033–2045.
26. Shah, N., J. Kammermeier, M. Elawad y EO Glocker. 2012. Defectos del receptor de interleucina 10
y de interleucina 10 en la enfermedad inflamatoria intestinal. Curr. Rep. De alergia y asma 12:
373–379.
570 BREVES RESEÑAS: LAS INTERACCIONES ANFITRIÓN-MICROBIOTA REGULAN LA INFLAMACIÓN
27. Engelhardt, KR y B. Grimbacher. 2014. IL-10 en humanos: lecciones del intestino,
deficiencias del receptor de IL-10 / IL-10 y polimorfismos de IL-10. Curr. Cima.
Microbiol. Immunol. 380: 1-18.
28. Kelsen, JR, RN Baldassano, D. Artis y GF Sonnenberg. 2015. Mantener la salud intestinal:
la genética y la inmunología de la enfermedad intestinal inflamatoria de aparición muy
temprana. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 1: 462–476.
29. Hugot, JP, M. Chamaillard, H. Zouali, S. Lesage, JP Cézard, J. Belaiche, S. Almer,
C. Tysk, CA O'Morain, M. Gassull y col. 2001. Asociación de variantes repetidas ricas en leucina
NOD2 con susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Naturaleza 411: 599–603.
30. Ogura, Y., DK Bonen, N. Inohara, DL Nicolae, FF Chen, R. Ramos,
H. Britton, T. Moran, R. Karaliuskas, RH Duerr y col. 2001. Una mutación por desplazamiento del marco de
lectura en NOD2 asociada con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Naturaleza 411: 603–606.
31. Mizoguchi, A., T. Takeuchi, H. Himuro, T. Okada y E. Mizoguchi. 2016. Modelos de ratón
diseñados genéticamente para estudiar la enfermedad inflamatoria intestinal.
J. Pathol. 238: 205–219.
32. Spehlmann, ME, AZ Begun, J. Burghardt, P. Lepage, A. Raedler y
S. Schreiber. 2008. Epidemiología de la enfermedad inflamatoria intestinal en una cohorte de gemelos
alemanes: resultados de un estudio a nivel nacional. Inflamación. Dis. Intestinal 14: 968–976.
33. Lee, D., L. Albenberg, C. Compher, R. Baldassano, D. Piccoli, JD Lewis y
GD Wu. 2015. La dieta en la patogenia y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias
intestinales. Gastroenterología 148: 1087-1106.
34. De Filippo, C., D. Cavalieri, M. Di Paola, M. Ramazzotti, JB Poullet,
S. Massart, S. Collini, G. Pieraccini y P. Lionetti. 2010. Impacto de la dieta en la configuración de
la microbiota intestinal revelado por un estudio comparativo en niños de Europa y África rural. Proc.
Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 107: 14691-14696.
35. Wu, GD, J. Chen, C. Hoffmann, K. Bittinger, YY Chen, SA Keilbaugh,
M. Bewtra, D. Knights, WA Walters, R. Knight, et al. 2011. Vinculación de patrones dietéticos a
largo plazo con enterotipos microbianos intestinales. Ciencia 334: 105-108.
36. David, LA, CF Maurice, RN Carmody, DB Gootenberg, JE Button,
BE Wolfe, AV Ling, AS Devlin, Y. Varma, MA Fischbach, et al. 2014. La dieta altera de forma rápida y
reproducible el microbioma intestinal humano. Naturaleza 505: 559–563.
37. Manichanh, C., L. Rigottier-Gois, E. Bonnaud, K. Gloux, E. Pelletier, L. Frangeul,
R. Nalin, C. Jarrin, P. Chardon, P. Marteau y col. 2006. Reducción de la diversidad de la
microbiota fecal en la enfermedad de Crohn revelada por un enfoque metagenómico.
Intestino 55: 205–211.
38. Frank, DN, AL St Amand, RA Feldman, EC Boedeker, N. Harpaz, y
NR Pace. 2007. Caracterización molecular-filogenética de los desequilibrios de la comunidad microbiana
en las enfermedades inflamatorias intestinales humanas. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos
104: 13780-13785.
39. Fujimoto, T., H. Imaeda, K. Takahashi, E. Kasumi, S. Bamba, Y. Fujiyama y
A. Andoh. 2013. Disminución de la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii en la microbiota
intestinal de la enfermedad de Crohn. J. Gastroenterol. Hepatol. 28: 613–619.
40. Wang, W., L. Chen, R. Zhou, X. Wang, L. Song, S. Huang, G. Wang y B. Xia.
2014. Mayores proporciones de Bi fi dobacteria y el Lactobacillus grupo y pérdida de
bacterias productoras de butirato en la enfermedad inflamatoria intestinal. J. Clin.
Microbiol. 52: 398–406.
41. Garrett, WS, GM Lord, S. Punit, G. Lugo-Villarino, SK Mazmanian, S. Ito,
JN Glickman y LH Glimcher. 2007. Colitis ulcerosa transmisible inducida por deficiencia
de T-bet en el sistema inmunológico innato. Célula 131: 33–45.
42. Garrett, WS, CA Gallini, T. Yatsunenko, M. Michaud, A. DuBois, ML Delaney,
S. Punit, M. Karlsson, L. Bry, JN Glickman y col. 2010. Las enterobacterias actúan en
conjunto con la microbiota intestinal para inducir colitis espontánea y de transmisión
materna. Microbio huésped celular 8: 292–300.
43. Elinav, E., T. Strowig, AL Kau, J. Henao-Mejia, CA Thaiss, CJ Booth,
DR Peaper, J. Bertin, SC Eisenbarth, JI Gordon y RA Flavell. 2011. El in fl ammasoma
NLRP6 regula la ecología microbiana del colon y el riesgo de colitis. Célula
145: 745–757.
44. Couturier-Maillard, A., T. Secher, A. Rehman, S. Normand, A. De Arcangelis,
R. Haesler, L. Huot, T. Grandjean, A. Bressenot, A. Delanoye-Crespin, et al.
2013. La disbiosis mediada por NOD2 predispone a los ratones a la colitis transmisible y al
cáncer colorrectal. J. Clin. Invertir. 123: 700–711.
45. Ivanov, II, K. Atarashi, N. Manel, EL Brodie, T. Shima, U. Karaoz, D. Wei,
KC Goldfarb, CA Santee, SV Lynch y col. 2009. Inducción de células Th17 intestinales
por bacterias filamentosas segmentadas. Célula 139: 485–498.
46. Sano, T., W. Huang, JA Hall, Y. Yang, A. Chen, SJ Gavzy, JY Lee,
JW Ziel, ER Miraldi, AI Domingos, et al. 2015. Un circuito de IL-23R / IL-22 regula el
amiloide A del suero epitelial para promover las respuestas del efector local Th17. [La
errata publicada aparece en 2016 Célula 164 (1–2): 324.] Célula 163: 381–393.
47. Atarashi, K., T. Tanoue, M. Ando, N. Kamada, Y. Nagano, S. Narushima,
W. Suda, A. Imaoka, H. Setoyama, T. Nagamori, et al. 2015. Inducción de células Th17 por
adhesión de microbios a células epiteliales intestinales. Célula 163: 367–380.
48. Coccia, M., DO Harrison, C. Schiering, MJ Asquith, B. Becher, F. Powrie y
KJ Maloy. 2012. IL-1 B Interviene en la inflamación intestinal crónica al promover la
acumulación de células linfoides innatas secretoras de IL-17A y células CD4 (+) Th17. J.
Exp. Medicina. 209: 1595–1609.
49. Sonnenberg, GF y D. Artis. 2012. Interacciones de las células linfoides innatas con la microbiota:
implicaciones para la salud y la enfermedad intestinal. Inmunidad 37: 601–610.
50. Lupp, C., ML Robertson, ME Wickham, I. Sekirov, OL Champion,
EC Gaynor y BB Finlay. 2007. La inflamación mediada por el huésped altera la microbiota
intestinal y promueve el crecimiento excesivo de Enterobacteriaceae. Microbio huésped celular 2:
119-129.
51. Winter, SE, MG Winter, MN Xavier, P. Thiennimitr, V. Poon,
AM Keestra, RC Laughlin, G. Gomez, J. Wu, SD Lawhon, et al. 2013. El nitrato derivado del host
impulsa el crecimiento de E. coli en el intestino inflamado. Ciencia 339: 708–711.
52. Wu, HJ y E. Wu. 2012. El papel de la microbiota intestinal en la homeostasis inmunológica y la
autoinmunidad. Microbios intestinales 3: 4-14.
53. Ferreira, CM, AT Vieira, MA Vinolo, FA Oliveira, R. Curi y Fdos. S. Martins. 2014. El papel
central de la microbiota intestinal en las enfermedades inflamatorias crónicas. J.
Immunol. Res. 2014: 689492.
54. Ho, JT, GC Chan y JC Li. 2015. Efectos sistémicos de la microbiota intestinal y su relación
con la enfermedad y la modulación. BMC Immunol. 16:21.
55. Zárate-Bladés, CR, R. Horai y RR Caspi. 2016. Regulación de la autoinmunidad por el
microbioma. DNA Cell Biol. 35: 455–458.
56. Vavricka, SR, A. Schoepfer, M. Scharl, PL Lakatos, A. Navarini y
G. Rogler. 2015. Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Inflamación. Dis. Intestinal 21: 1982–1992.
57. Richard-Miceli, C. y LA Criswell. 2012. Patrones emergentes de superposición genética
entre trastornos autoinmunes. Genome Med. 4: 6.
58. Bogdanos, DP, DS Smyk, EI Rigopoulou, MG Mytilinaiou, MA Heneghan,
C. Selmi y M. E. Gershwin. 2012. Estudios de gemelos en enfermedades autoinmunes: genética,
género y medio ambiente. J. Autoimmun. 38: J156 – J169.
59. Getts, DR, EM Chastain, RL Terry y SD Miller. 2013. Infección por virus, inmunidad
antiviral y autoinmunidad. Immunol. Rdo. 255: 197-209.
60. Ochoa-Repáraz, J., DW Mielcarz, LE Ditrio, AR Burroughs, DM Foureau,
S. Haque-Begum y LH Kasper. 2009. Papel de la microflora comensal intestinal en el
desarrollo de encefalomielitis autoinmune experimental. J. Immunol. 183: 6041–6050.
61. Lee, YK, JS Menezes, Y. Umesaki y SK Mazmanian. 2011. Las respuestas de las células T
proin fl amatorias a la microbiota intestinal promueven la encefalomielitis autoinmune
experimental. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 108 (Supl. 1): 4615–4622.
62. Wu, HJ, II Ivanov, J. Darce, K. Hattori, T. Shima, Y. Umesaki, DR Littman,
C. Benoist y D. Mathis. 2010. Las bacterias filamentosas segmentadas que residen en el intestino impulsan
Descargado de http://www.jimmunol.org/
la artritis autoinmune a través de las células T auxiliares 17. Inmunidad 32: 815–827.
63. Teng, F., CN Klinger, KM Felix, CP Bradley, E. Wu, NL Tran,
Y. Umesaki y HJ Wu. 2016. La microbiota intestinal impulsa la artritis autoinmune al promover la
diferenciación y migración de las células auxiliares foliculares del parche T de Peyer.
Inmunidad 44: 875–888.
64. Campisi, L., G. Barbet, Y. Ding, E. Esplugues, RA Flavell y JM Blander.
2016. La apoptosis en respuesta a una infección microbiana induce células TH17 autorreactivas.
Nat. Immunol. 17: 1084–1092.
65. Oldstone, MB 1987. Mimetismo molecular y enfermedad autoinmune. Célula 50: 819–
820.
66. Yurkovetskiy, LA, JM Pickard y AV Chervonsky. 2015. Microbiota y autoinmunidad:
explorando nuevas vías. Microbio huésped celular 17: 548–552.
67. Harkiolaki, M., SL Holmes, P. Svendsen, JW Gregersen, LT Jensen,
R. McMahon, MA Friese, G. van Boxel, R. Etzensperger, JS Tzartos, et al.
2009. Enfermedad autoinmune mediada por células T debido a reactividad cruzada de baja afinidad a
péptidos microbianos comunes. Inmunidad 30: 348–357.
68. Horai, R., CR Zárate-Bladés, P. Dillenburg-Pilla, J. Chen, JL Kielczewski,
PB Silver, Y. Jittayasothorn, CC Chan, H. Yamane, K. Honda y
RR Caspi. 2015. La activación dependiente de la microbiota de un receptor de células T
autorreactivo provoca autoinmunidad en un sitio inmunológicamente privilegiado. Inmunidad
43: 343–353.
por invitado el 22 de enero de 2020
69. Kadowaki, A., S. Miyake, R. Saga, A. Chiba, H. Mochizuki y T. Yamamura.
2016. Las células T CD4 (+) autorreactivas intraepiteliales inducidas por el medio intestinal suprimen la autoinmunidad
del sistema nervioso central a través de LAG-3. Nat. Comun. 7: 11639.
70. Palm, NW, MR de Zoete, TW Cullen, NA Barry, J. Stefanowski, L. Hao,
PH Degnan, J. Hu, I. Peter, W. Zhang y col. 2014. El recubrimiento de inmunoglobulina A identifica las bacterias
colitogénicas en la enfermedad inflamatoria intestinal. Célula 158: 1000–1010.
71. Kau, AL, JD Planer, J. Liu, S. Rao, T. Yatsunenko, I. Trehan, MJ Manary,
TC Liu, TS Stappenbeck, KM Maleta y col. 2015. Caracterización funcional de taxones
bacterianos dirigidos a IgA de niños desnutridos de Malawi que producen enteropatía
dependiente de la dieta. Sci. Transl. Medicina. 7: 276ra24.
72. Bunker, JJ, TM Flynn, JC Koval, DG Shaw, M. Meisel, BD McDonald,
IE Ishizuka, AL Dent, PC Wilson, B. Jabri, et al. 2015. Las respuestas humorales innatas
y adaptativas recubren distintas bacterias comensales con inmunoglobulina A.
Inmunidad 43: 541–553.
73. Strauch, UG, F. Obermeier, N. Grunwald, S. G € urster, N. Dunger, M. Schultz,
DP Griese, M. Mähler, J. Schölmerich y HC Rath. 2005. Influencia de las bacterias intestinales en
la inducción de células T reguladoras: lecciones de un modelo de transferencia de colitis. Intestino
54: 1546-1552.
74. Tanoue, T., K. Atarashi y K. Honda. 2016. Desarrollo y mantenimiento de células T
reguladoras intestinales. Nat. Rev. Immunol. 16: 295-309.
75. Round, JL, SM Lee, J. Li, G. Tran, B. Jabri, TA Chatila y
SK Mazmanian. 2011. La vía del receptor 2 tipo Toll establece la colonización por un
comensal de la microbiota humana. Ciencia 332: 974–977.
76. Faith, JJ, PP Ahern, VK Ridaura, J. Cheng y JI Gordon. 2014. Identificación de las
relaciones del fenotipo del huésped-microbio intestinal utilizando comunidades
combinatorias en ratones gnotobióticos. Sci. Transl. Medicina. 6: 220ra11.
77. Ochoa-Repáraz, J., DW Mielcarz, Y. Wang, S. Begum-Haque, S. Dasgupta,
DL Kasper y LH Kasper. 2010. Un polisacárido del comensal humano Bacteroides
fragilis protege contra la enfermedad desmielinizante del SNC. Immunol de las
mucosas. 3: 487–495.
78. Smith, PM, MR Howitt, N. Panikov, M. Michaud, CA Gallini, M. Bohlooly-Y,
JN Glickman y WS Garrett. 2013. Los metabolitos microbianos, ácidos grasos de cadena corta,
regulan la homeostasis de las células Treg colónicas. Ciencia 341: 569–573.
79. Arpaia, N., C. Campbell, X. Fan, S. Dikiy, J. van der Veeken, P. deRoos, H. Liu,
JR Cross, K. Pfeffer, PJ Coffer y AY Rudensky. 2013. Los metabolitos producidos por
bacterias comensales promueven la generación de células T reguladoras periféricas.
Naturaleza 504: 451–455.
80. Furusawa, Y., Y. Obata, S. Fukuda, TA Endo, G. Nakato, D. Takahashi,
Y. Nakanishi, C. Uetake, K. Kato, T. Kato y col. 2013. El butirato derivado de microbios comensales induce la
diferenciación de las células T reguladoras del colon. Naturaleza 504: 446–450.
La revista de inmunología
81. Richards, JL, YA Yap, KH McLeod, CR Mackay y E. Mariño. 2016. Metabolitos dietéticos y
microbiota intestinal: un enfoque alternativo para el control de enfermedades
inflamatorias y autoinmunes. Clin. Transl. Inmunología 5: e82.
82. Sonnenberg, GF y D. Artis. 2015. Células linfoides innatas en el inicio, regulación y
resolución de la inflamación. Nat. Medicina. 21: 698–708.
83. Klose, CS y D. Artis. 2016. Células linfoides innatas como reguladoras de la inmunidad,
la inflamación y la homeostasis tisular. Nat. Immunol. 17: 765–774.
84. Pickard, JM, CF Maurice, MA Kinnebrew, MC Abt, D. Schenten,
TV Golovkina, SR Bogatyrev, RF Ismagilov, EG Pamer, PJ Turnbaugh y AV Chervonsky.
2014. La fucosilación rápida del epitelio intestinal mantiene la simbiosis
huésped-comensal en la enfermedad. Naturaleza 514: 638–641.
85. Pham, TA, S. Clare, D. Goulding, JM Arasteh, MD Stares, HP Browne,
JA Keane, AJ Page, N. Kumasaka, L. Kane y otros; Proyecto de genética del ratón Sanger. 2014. La
fucosilación epitelial mediada por IL-22RA1 promueve la resistencia de la colonización intestinal a un
patógeno oportunista. Microbio huésped celular 16: 504–
516.
86. Goto, Y., T. Obata, J. Kunisawa, S. Sato, II Ivanov, A. Lamichhane,
N. Takeyama, M. Kamioka, M. Sakamoto, T. Matsuki y col. 2014. Las células linfoides
innatas regulan la glicosilación de las células epiteliales intestinales. Ciencia 345:
1254009.
87. Sonnenberg, GF, LA Monticelli, T. Alenghat, TC Fung, NA Hutnick,
J. Kunisawa, N. Shibata, S. Grunberg, R. Sinha, AM Zahm y col. 2012. Las células
linfoides innatas promueven la contención anatómica de bacterias comensales
residentes en linfoides. Ciencia 336: 1321-1325.
88. Fung, TC, NJ Bessman, MR Hepworth, N. Kumar, N. Shibata, D. Kobuley,
K. Wang, CG Ziegler, J. Goc, T. Shima y col. 2016. Las bacterias comensales residentes en tejido
linfoide promueven a los miembros de la familia de citocinas IL-10 para establecer el
mutualismo. Inmunidad 44: 634–646.
89. Zheng, Y., PA Valdez, DM Danilenko, Y. Hu, SM Sa, Q. Gong,
AR Abbas, Z. Modrusan, N. Ghilardi, FJ de Sauvage y W. Ouyang. 2008. La interleucina-22
interviene en la defensa temprana del huésped contra la adhesión y eliminación de patógenos
bacterianos. Nat. Medicina. 14: 282-289.
90. Sonnenberg, GF, LA Monticelli, MM Elloso, LA Fouser y D. Artis.
2011. Las células inductoras de tejido linfoide CD4 (+) promueven la inmunidad innata en el intestino.
Inmunidad 34: 122-134.
91. Lamas, B., ML Richard, V. Leducq, HP Pham, ML Michel, G. Da Costa,
C. Bridonneau, S. Jegou, TW Hoffmann, JM Natividad, et al. 2016. CARD9 afecta la colitis
al alterar el metabolismo del triptófano en la microbiota intestinal en ligandos del
receptor de hidrocarburos arilo. Nat. Medicina. 22: 598–605.
92. Hepworth, MR, LA Monticelli, TC Fung, CG Ziegler, S. Grunberg,
R. Sinha, AR Mantegazza, HL Ma, A. Crawford, JM Angelosanto, et al.
2013. Las células linfoides innatas regulan las respuestas de las células T CD4 + a las bacterias comensales
intestinales. Naturaleza 498: 113-117.
93. Hepworth, MR, TC Fung, SH Masur, JR Kelsen, FM McConnell,
J. Dubrot, DR Withers, S. Hugues, MA Farrar, W. Reith y col. 2015. Tolerancia inmunológica. Las
células linfoides innatas del grupo 3 median en la selección intestinal de células T CD4 +
específicas de bacterias comensales. Ciencia 348: 1031-1035.
94. Koch, MA, GL Reiner, KA Lugo, LS Kreuk, AG Stanbery, E. Ansaldo,
TD Seher, WB Ludington y GM Barton. 2016. Los anticuerpos maternos IgG e IgA amortiguan las
respuestas de las células T colaboradoras de la mucosa en las primeras etapas de la vida. Célula 165: 827–
841.
95. Zeng, MY, D. Cisalpino, S. Varadarajan, J. Hellman, HS Warren,
M. Cascalho, N. Inohara y G. Núñez. 2016. La inmunoglobulina G inducida por microbiota intestinal
controla la infección sistémica por bacterias simbióticas y patógenos.
Inmunidad 44: 647–658.
96. Diehl, GE, RS Longman, JX Zhang, B. Breart, C. Galan, A. Cuesta,
SR Schwab y DR Littman. 2013. La microbiota restringe el tráfico de bacterias a los ganglios
linfáticos mesentéricos por las células CX (3) CR1 (hi). Naturaleza 494: 116-120.
97. Knoop, KA, KG McDonald, DH Kulkarni y RD Newberry. 2016. Los antibióticos
promueven la inflamación a través de la translocación de bacterias colónicas
comensales nativas. Intestino 65: 1100–1109.
98. Spadoni, I., E. Zagato, A. Bertocchi, R. Paolinelli, E. Hot, A. Di Sabatino,
F. Caprioli, L. Bottiglieri, A. Oldani, G. Viale y col. 2015. Una barrera intestinal-vascular
controla la diseminación sistémica de bacterias. Ciencia 350: 830–834.
99. Coutinho, AE y KE Chapman. 2011. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de
los glucocorticoides, desarrollos recientes y conocimientos mecanicistas. Mol. Célula.
Endocrinol. 335: 2-13.
100. Geem, D., A. Harusato, K. Flannigan y TL Denning. 2015. Aprovechamiento de las células T
reguladoras para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Inflamación. Dis.
Intestinal 21: 1409-1418.
571
101. O'Toole, A. y AC Moss. 2015. Optimización de agentes biológicos en colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn. Curr. Gastroenterol. Reps. 17:32.
102. Simon, EG, S. Ghosh, M. Iacucci y GW Moran. 2016. Ustekinumab para el tratamiento de
la enfermedad de Crohn: ¿puede encontrar su nicho? Therap. Adv. Gastroenterol.
9: 26–36.
103. Goldberg, R., N. Prescott, GM Lord, TT MacDonald y N. Powell. 2015. Los sospechosos
inusuales: las células linfoides innatas como nuevos objetivos terapéuticos en la EII.
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12: 271-283.
104. Perry, JS, S. Han, Q. Xu, ML Herman, LB Kennedy, G. Csako y
B. Bielekova. 2012. La inhibición del desarrollo de células LTi por el bloqueo de CD25 se asocia
con una disminución de la inflamación intratecal en la esclerosis múltiple. Sci. Transl. Medicina. 4:
145ra106.
105. Villanova, F., B. Flutter, I. Tosi, K. Grys, H. Sreeneebus, GK Perera,
A. Chapman, CH Smith, P. Di Meglio y FO Nestle. 2014. La caracterización de las células
linfoides innatas en la piel y la sangre humanas demuestra un aumento de NKp44 +
ILC3 en la psoriasis. J. Invest. Dermatol. 134: 984–991.
106. Withers, DR, MR Hepworth, X. Wang, EC Mackley, EE Halford,
EE Dutton, CL Marriott, V. Brucklacher-Waldert, M. Veldhoen, J. Kelsen y col. 2016.
Inhibición transitoria de ROR- gramo Limita terapéuticamente la inflamación intestinal
al reducir las células TH17 y preservar las células linfoides innatas del grupo 3.
Nat. Medicina. 22: 319–323.
107. Olle, B. 2013. Medicines from microbiota. Nat. Biotechnol. 31: 309–315.
108. Marchesi, JR, DH Adams, F. Fava, GD Hermes, GM Hirschfield,
G. Hold, MN Quraishi, J. Kinross, H. Smidt, KM Tuohy, et al. 2016. La microbiota intestinal y la
salud del huésped: una nueva frontera clínica. Intestino 65: 330–339.
109. Scott, KP, JM Antoine, T. Midtvedt y S. van Hemert. 2015. Manipulación de la microbiota
Descargado de http://www.jimmunol.org/
intestinal para mantener la salud y tratar enfermedades. Microb. Ecol. Salud Dis.
26: 25877.
110. Olendzki, BC, TD Silverstein, GM Persuitte, Y. Ma, KR Baldwin y
D. Cueva. 2014. Una dieta antiinflamatoria como tratamiento para la enfermedad inflamatoria intestinal:
reporte de una serie de casos. Nutr. J. 13: 5.
111. Yao, J., RA Carter, G. Vuagniaux, M. Barbier, JW Rosch y CO Rock.
2016. Un antibiótico selectivo para patógenos minimiza la alteración del microbioma.
Antimicrob. Agentes Chemother. 60: 4264–4273.
112. Ross, JJ, PE Boucher, SP Bhattacharyya, DJ Kopecko, EM Sutkowski,
PJ Rohan, DK Chandler y J. Vaillancourt. 2008. Consideraciones en el desarrollo de
productos bioterapéuticos vivos para uso clínico. Curr. Issues Mol. Biol. 10: 13-16.
113. Borody, TJ y A. Khoruts. 2011. Trasplante de microbiota fecal y aplicaciones emergentes. Nat.
Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9: 88–96.
114. Moayyedi, P., MG Surette, PT Kim, J. Libertucci, M. Wolfe, C. Onischi,
D. Armstrong, JK Marshall, Z. Kassam, W. Reinisch y CH Lee. 2015. El trasplante de
microbiota fecal induce la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa en un
ensayo controlado aleatorizado. Gastroenterología 149: 102–109.e6.
115. Anderson, JL, RJ Edney y K. Whelan. 2012. Revisión sistemática: trasplante de microbiota
fecal en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Alimento. Pharmacol. El r. 36: 503–516.
116. Suskind, DL, MJ Brittnacher, G. Wahbeh, ML Shaffer, HS Hayden,
por invitado el 22 de enero de 2020
X. Qin, N. Singh, CJ Damman, KR Hager, H. Nielson y SI Miller. 2015. Efecto del
trasplante microbiano fecal sobre los resultados clínicos y el microbioma fecal en la
enfermedad de Crohn activa. Inflamación. Dis. Intestinal 21: 556–563.
117. Rossen, NG, S. Fuentes, MJ van der Spek, JG Tijssen, JH Hartman,
A. Du fl ou, M. Lowenberg, GR van den Brink, EM Mathus-Vliegen, WM de Vos, et al.
2015. Resultados de un ensayo controlado aleatorio de trasplante fecal para pacientes
con colitis ulcerosa. Gastroenterología 149: 110-118.e4.
118. Gensollen, T., SS Iyer, DL Kasper y RS Blumberg. 2016. Cómo la colonización por microbiota en la vida
temprana da forma al sistema inmunológico. Ciencia 352: 539–544.
119. Kim, KS, SW Hong, D. Han, J. Yi, J. Jung, BG Yang, JY Lee, M. Lee y
CD Surh. 2016. Los antígenos alimentarios limitan la inmunidad de las mucosas al inducir
células T reguladoras en el intestino delgado. Ciencia 351: 858–863.
120. Ohnmacht, C., JH Park, S. Cording, JB Wing, K. Atarashi, Y. Obata, V. GaboriauRouthiau,
R. Marques, S. Dulauroy, M. Fedoseeva, et al. 2015. La microbiota regula la inmunidad
tipo 2 a través de ROR gramo células T t +. Ciencia 349: 989–993.
121. Se fi k, E., N. Geva-Zatorsky, S. Oh, L. Konnikova, D. Zemmour, AM McGuire,
D. Burzyn, A. Ortiz-Lopez, M. Lobera, J. Yang, et al. 2015. Los simbiontes intestinales
individuales inducen una población distinta de ROR g + células T reguladoras. Ciencia 349:
993–997.
122. Olszak, T., D. An, S. Zeissig, MP Vera, J. Richter, A. Franke, JN Glickman,
R. Siebert, RM Baron, DL Kasper y RS Blumberg. 2012. La exposición microbiana durante la vida
temprana tiene efectos persistentes sobre la función de las células T asesinas naturales.
Ciencia 336: 489–493.