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PARTE UNO

Principios básicos de
Genética humana
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1
Estructura y función del ADN

INTRODUCCIÓN
Es probable que los historiadores de la ciencia biológica recuerden el siglo XX por el descubrimiento de la
estructura del ADN y los mecanismos mediante los cuales la información codificada en el ADN se traduce
en la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Aunque la historia de la genética humana moderna
comienza unos 50 años antes de que se aclarara la estructura del ADN, comenzaremos nuestra exploración
aquí. Lo hacemos porque todo lo que sabemos sobre la herencia debe considerarse ahora a la luz de los
mecanismos moleculares subyacentes. Veremos aquí cómo la estructura del ADN prepara el escenario
tanto para su replicación como para su capacidad para dirigir la síntesis de proteínas. También veremos
que la función del sistema está estrictamente regulada y cómo las variaciones en la estructura del ADN
pueden alterar la función. La historia de la genética humana no comenzó con la biología molecular, y no
terminará ahí, ya que ahora se está integrando el conocimiento para explicar el comportamiento de
sistemas biológicos complejos. La biología molecular, sin embargo, sigue siendo un motor clave del
progreso en la comprensión biológica, por lo que es apropiado que comencemos nuestro viaje aquí.

PUNTOS CLAVE

• El ADN consta de una estructura de fosfato de azúcar de doble hélice con las dos hebras
unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de adenina y timina o citosina y guanina.

• La replicación del ADN implica el desenrollamiento local de la doble hélice y la copia de una nueva hebra de
la secuencia de bases de cada hebra parental. La replicación procede bidireccionalmente desde múltiples
sitios de inicio en el genoma.

• El ADN forma un complejo con proteínas para formar una fibra de cromatina muy compactada en el núcleo.

• La información genética se copia del ADN al ARN mensajero en un proceso altamente regulado que
implica la activación o represión de genes individuales. Las moléculas de ARNm se procesan
extensamente en el núcleo, incluida la eliminación de intrones y el empalme de exones, antes de
exportarlos al citoplasma para su traducción en proteína.

• La secuencia de bases del ARNm se lee en codones triplete para dirigir el ensamblaje de
aminoácidos en proteínas en los ribosomas.

• Algunos genes son reprimidos permanentemente por metilación de algunas bases de citosina. Estos
incluyen la mayoría de los genes en uno de los dos cromosomas X en las células de las mujeres y una de
las dos copias de los genes que se dice que están impresos.

ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

Mendel describió la herencia dominante y recesiva antes de que se introdujera el concepto de "gen" y mucho antes de que se

conociera la base química de la herencia. Los biólogos celulares de finales del siglo XIX y principios del XX habían establecido el núcleo
celular como la ubicación probable del material genético, y se sabía desde hace mucho tiempo que el ADN era un componente

químico importante. A medida que se llegó a comprender la química del ADN, durante mucho tiempo se consideró que era una
molécula demasiado simple, que constaba de solo cuatro componentes químicos, las bases. adenina, guanina,
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 3

Métodos 1.1
Herencia mendeliana en el hombre

El Dr. Victor McKusick y sus colegas de la Escuela de Medicina Johns Hopkins comenzaron a catalogar genes y
rasgos genéticos humanos en la década de 1960. La primera edición del catálogo Herencia mendeliana en el
hombre se publicó en 1969. Han aparecido varias ediciones impresas posteriores, y ahora el Centro Nacional de
Información Biotecnológica (NCBI) mantiene el catálogo en Internet como Herencia mendeliana en línea en el
hombre ( OMIM). La URL es: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
OMIM es reconocida como la fuente autorizada de información sobre genes humanos y rasgos genéticos. El catálogo se
puede buscar por gen, fenotipo, locus genético y muchas otras características. El catálogo proporciona una sinopsis del gen
o rasgo, incluido un resumen de las características clínicas asociadas con las mutaciones. Hay enlaces a otras bases de datos
que brindan acceso a secuencias de genes y aminoácidos, mutaciones, etc. Cada entrada tiene un número único de seis
dígitos, el número MIM. Los rasgos autosómicos dominantes tienen entradas que comienzan con 1, rasgos recesivos con 2,
ligados al X con 3 y mitocondriales con 5. Los genes específicos tienen números MIM que comienzan con 6.

A lo largo de este libro, los genes o rasgos genéticos se anotarán con su número MIM correspondiente para
recordar al lector que hay más información disponible en OMIM y para facilitar el acceso a la entrada.

timina, y citosina junto con el azúcar y el fosfato, para explicar la complejidad de la transmisión
genética. El crédito por el reconocimiento del papel del ADN en la herencia se debe a los
experimentos emblemáticos de Avery. et al., quienes demostraron que un fenotipo de colonias lisas o
rugosas de la bacteria Neumococo podría transmitirse de una célula a otra a través del ADN
únicamente. La elucidación de la estructura del ADN por Watson y Crick en 1953 abrió la puerta para
comprender los mecanismos por los que esta molécula funciona como agente de la herencia
(Método 1.1).

Estructura del ADN

El ADN consta de un par de hebras de un esqueleto de azúcar-fosfato unidas a un conjunto de pirimidina y purina bases (Figura 1.1). El
?
azucar es desoxirribosa - a la ribosa le falta un átomo de oxígeno ¿Cuál es la estructura del ADN?
en su 2 ′ posición. Cada hebra de ADN consta de moléculas de desoxirribosa alternadas conectadas
por enlaces fosfodiéster de los 5 ′ posición de una desoxirribosa a la 3 ′ posición de la siguiente.

O
NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
O H 2 norte norte

NUEVA HAMPSHIRE
NUEVA HAMPSHIRE
norte HN NUEVA HAMPSHIRE
norte

HN norte HN norte

O H 2 norte O
Timina Adenina
Citosina Guanina

Figura 1.1 • Estructura de doble hélice del

ADN (centro). Las hélices de azúcar-fosfato
se mantienen unidas por enlaces de
hidrógeno entre las bases de adenina y
timina, o las bases de guanina y citosina.
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4 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN
? Replicación de ADN
¿Cómo se replican las moléculas de ADN?
Métodos 1.2
Aislamiento de ADN
El ADN, o en algunos casos el ARN, es el punto de partida para la mayoría de los experimentos destinados al estudio de la
estructura o función de los genes. El ADN se puede aislar de cualquier célula que contenga un núcleo. El tejido más comúnmente
utilizado para el aislamiento del ADN humano es la sangre periférica, donde los glóbulos blancos proporcionan una fuente de células
nucleadas fácilmente accesible. Otros tejidos comúnmente usados incluyen fibroblastos cutáneos cultivados, células epiteliales
raspadas del revestimiento interno de la mejilla y células fetales obtenidas por amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas. Los
linfocitos de sangre periférica se pueden transformar con el virus de Epstein-Barr en líneas celulares inmortalizadas, proporcionando
acceso permanente a las células en crecimiento de un individuo.
El ADN nuclear forma un complejo con proteínas, que deben eliminarse para poder analizar el ADN. Para algunos
experimentos, es necesario obtener ADN altamente purificado, lo que implica la digestión o eliminación de las proteínas. En
otros casos, bastan preparaciones relativamente crudas. Este es el caso, por ejemplo, del ADN aislado de los raspados de las
mejillas. La pequeña cantidad de ADN aislada de esta fuente generalmente se libera de las células con un esfuerzo mínimo
para eliminar las proteínas. Esta preparación es adecuada para un análisis limitado de secuencias de genes específicas. Se
pueden obtener preparaciones de ADN crudo a partir de muestras biológicas muy diminutas, como gotas de sangre seca,
células de la piel o muestras de cabello aisladas de la escena del crimen para análisis forense.
El aislamiento de ARN implica la purificación del ácido nucleico del núcleo y / o del citoplasma. Este ARN se puede utilizar para
estudiar los patrones de expresión génica en un tejido en particular. El ARN tiende a ser menos estable que el ADN, lo que requiere un
cuidado especial durante el aislamiento para evitar su degradación.
Las hebras están unidas por enlaces de hidrógeno entre las bases de adenina y timina y entre las
bases de guanina y citosina. Juntas, estas hebras forman una doble hélice. Las dos hebras corren en
direcciones opuestas (antiparalelas), de modo que una se extiende 5 ′ a 3 ′ mientras el otro va 3 ′ hasta
5 ′.
La característica clave del ADN, en la que reside su capacidad para codificar información, está en la
secuencia de las cuatro bases (Métodos 1.2). El número de bases de adenina (A) siempre es igual al número
de timinas (T) y el número de citosinas (C) siempre es igual al número de guaninas (G). Esto se debe a que A
en una hebra siempre se empareja con T en la otra, y C en una hebra siempre se empareja con G. El
emparejamiento no es covalente, debido a los enlaces de hidrógeno entre bases complementarias. Los
pares de bases G-C forman tres enlaces de hidrógeno, mientras que los pares A-T forman dos, lo que hace
que los pares G-C sean un poco más estables termodinámicamente. Debido a que los pares siempre
incluyen una base de purina (A o G) y una base de pirimidina (C o T), la distancia a través de la hélice
permanece constante.
La complementariedad de A con T y G con C proporciona la base para la replicación del ADN, un punto que
fue reconocido por Watson y Crick en su artículo que describe la estructura del ADN. La replicación del ADN
procede de un desenrollamiento localizado de la doble hélice, y cada hebra sirve como molde para la
replicación de una nueva hebra hermana (Figura 1.2). Dondequiera que se encuentre una base G en una
hebra, se colocará una C en la hebra en crecimiento; dondequiera que se encuentre una T, se colocará una
A, etc. Las bases se colocan en la hebra recién sintetizada mediante enlaces de hidrógeno, y se forman
nuevos enlaces fosfodiéster en la hebra en crecimiento por acción de la enzima ADN polimerasa.
Esto se conoce como replicación semiconservativa, porque las dobles hélices de ADN recién
sintetizadas son moléculas híbridas que constan de una hebra parental y una nueva hebra "hija". El
desenrollado de la doble hélice se logra mediante otro sistema enzimático, llamado helicasa.
La replicación del ADN requiere el crecimiento de una hebra a partir de una secuencia de "cebador"
preexistente. Las secuencias de cebadores se proporcionan mediante un proceso de transcripción, en el que se
sintetiza una pequeña molécula de ARN a partir de la plantilla de ADN. Nos centraremos en la transcripción en la
siguiente sección cuando veamos los medios por los cuales se utiliza la información genética para sintetizar
proteínas. El ARN es un ácido nucleico monocatenario, similar al ADN, excepto que las moléculas de azúcar son
ribosa en lugar de desoxirribosa, y el uracilo sustituye a la timina (y se empareja con la adenina). Estos cebadores
cortos de ARN se extienden por la ADNpolimerasa (Figura 1.3). El ADN se sintetiza en 5 ′ ( fosfato expuesto en 5 ′ carbono
de la molécula de ribosa) a 3 ′ ( hidroxilo expuesto en el 3 ′ carbono) dirección.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 5

Figura 1.2 • La replicación del ADN implica

el desenrollamiento local de la doble hélice
y la copia de dos hebras hijas de las hebras
parentales originales.

Estructura de una bifurcación de replicación

ADN ligasa

ADN polimerasa α
Subunidad de ADN primasa
ARN antiguo
cebador Nuevo cebador de ARN

ADN monocatenario
Fragmento de Okazaki proteína de unión
5′ Figura 1.3 • La replicación del ADN avanza en 5 ′
Plantilla de hebra rezagada 3′ a 3 ′ dirección. Esto ocurre mediante la adición
directa de bases a una cadena de ADN en
Helicasa de ADN 5′
crecimiento en una dirección (abajo). En la otra
ADN de los padres dirección, la replicación comienza con la
3′ creación de cebadores de ARN cortos. Se
Plantilla de hebra líder agregan bases de ADN a los cebadores y se
ligan entre sí segmentos cortos, llamados
fragmentos de Okazaki. El ADN en la
ADN polimerasa δ
bifurcación de replicación es desenrollado por
una enzima helicasa. De Pritchard & Korf
(2003) Medical Genetics at a Glance. Blackwell
Publishing, Oxford.

Para una hebra, conocida como filamento principal, esto se puede lograr de forma continua a medida que el ADN
se desenrolla. La otra hebra, llamada hebra rezagada, se replica en segmentos cortos, llamados
Fragmentos de Okazaki, que luego se ligan enzimáticamente mediante ADN ligasa. Dos polimerasas
distintas, δ ( hebra principal) y α ( hebra rezagada) replican el ADN. Los cebadores de ARN cortos se eliminan
finalmente y se reemplazan con ADN para completar el proceso de replicación.
El genoma humano consta de más de 3 mil millones de pares de bases de ADN empaquetados en 23 pares de
cromosomas. Cada cromosoma consta de una única molécula de ADN continua, que abarca decenas a cientos de
millones de pares de bases. Si el ADN de cada cromosoma se replicara de manera lineal de un extremo a otro, el
proceso continuaría interminablemente, ciertamente demasiado tiempo para mantener las tasas de división celular
que deben ocurrir. De hecho, el genoma completo se puede replicar en cuestión de horas porque la replicación
ocurre simultáneamente en múltiples sitios a lo largo de un cromosoma. Estos orígenes de replicación son
estructuras en forma de burbujas a partir de las cuales la replicación del ADN procede bidireccionalmente hasta
que se alcanza una burbuja adyacente (Figura 1.4).
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6 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Replicación del ADN humano

Orígenes de la replicación

5′ 3′

3′ 5′
ADN de los padres

Burbujas de replicación Horquillas de replicación

Fragmentos de Okazaki

5′ 3′

3′ 5′
Figura 1.4 • La replicación del ADN procede 5′ 3′
bidireccionalmente desde múltiples sitios
de inicio. De Pritchard & Korf (2003)
Medical Genetics at a Glance. Blackwell 3′ 5′
Publishing, Oxford. Hebras hijas de ADN

Extienda la hebra parental usando

una plantilla de ARN en telomerasa

Hebra parental GGGTTA GGGTTA GGGTTA - 3 ′

Hebra rezagada CCCAAT -5′ AUCCCAAU

telomerasa

Hebra retrasada completa con

ADN polimerasa

Figura 1.5 • La enzima telomerasa agrega una Hebra parental GGGTTA GGGTTA GGGTT A GGGTT A-3′
secuencia terminal a los extremos de los
Hebra rezagada CCCAAT -5′ TCCCAA TCCC - 5 ′
cromosomas.

Un caso especial en la replicación del ADN es la replicación de los extremos de los cromosomas. La eliminación
del cebador de ARN terminal de la hebra rezagada al final de un cromosoma daría como resultado un acortamiento
del extremo, ya que no hay cebador corriente arriba para la ADN polimerasa que reemplace al cebador de ARN
corto. Este problema se evita mediante la acción de una enzima llamada telomerasa
que utiliza una plantilla de ARN intrínseca a la enzima para agregar un tramo de ADN en los 3 ′ extremo
de la hebra rezagada (Figura 1.5). La secuencia de ADN del telómero está determinada por la
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 7

INSTANTÁNEA CLÍNICA 1.1

■ Disqueratosis congénita
Eddy es un niño de 4 años que lo trajeron sus padres debido a una tos recurrente. Ha tenido dos ataques de neumonía, que fueron
tratados con antibióticos, durante los últimos 2 meses. Ahora está enfermo de nuevo, no ha dejado de toser desde el último episodio de
neumonía. Sus padres también han notado que le ha faltado energía durante las últimas semanas. Su examen muestra fiebre de 39 ° C y
respiración rápida con tos frecuente. Sus ruidos respiratorios son anormales en el lado derecho de su pecho. También tiene piel
hiperqueratósica con hiperpigmentación veteada. Sus uñas de los dedos de las manos y los pies son delgadas y rotas en las puntas y su
cabello es escaso. Un hemograma muestra anemia y una cantidad reducida de glóbulos blancos. Se obtiene un aspirado de médula ósea
que muestra una disminución generalizada en todos los linajes celulares.

La disqueratosis congénita consiste en hiperpigmentación reticulada de la piel, cabello y uñas distróficos e insuficiencia medular generalizada (figura
1.6). Suele presentarse en la infancia, a menudo con signos de pancitopenia. Se observa una mayor tasa de rotura cromosómica espontánea en los
linfocitos de sangre periférica. La disqueratosis congénita se puede heredar como un recesivo ligado al cromosoma X (MIM
305000), rasgo autosómico dominante (MIM 127550) o autosómico recesivo (MIM 224230). La forma ligada al cromosoma X se debe a una mutación en un gen
que codifica la proteína disquerina (MIM 300126). La disquerina participa en la síntesis de ARN ribosómico y también interactúa con la telomerasa. La forma
autosómica dominante se debe a una mutación en el gen. hTERC ( MIM 602322). hTERC codifica el componente de ARN de la telomerasa. Aún no se conoce el gen
que codifica la forma autosómica recesiva. La forma recesiva ligada al cromosoma X es más grave y de inicio más temprano que la forma dominante. Ambas
formas están asociadas con un funcionamiento defectuoso de los telómeros, lo que conduce a un acortamiento de los telómeros. Esto probablemente conduce a
la muerte celular prematura y también explica la rotura espontánea de los cromosomas. El fenotipo de la forma ligada a X también puede deberse, en parte, al
procesamiento defectuoso del ARNr.

Figura 1.6 • Cambios en la piel de un individuo con disqueratosis

congénita. [Reproducido con autorización de T. Burns, S. Breathnach, N.
Cox y C. Griffths, eds, 7th edn, Rook's Textbook of Dermatology, Blackwell
Publishing, Oxford.]

Secuencia de ARN en la enzima; para los humanos, la secuencia es GGGTTA. Cada extremo cromosómico tiene una
repetición en tándem de miles de copias de la secuencia de telómeros que se replica durante el desarrollo
temprano. Las células somáticas pueden replicarse sin actividad de telomerasa, lo que resulta en un acortamiento
gradual de los extremos de los cromosomas con sucesivas rondas de replicación. Este puede ser uno de los
factores que limita la cantidad de veces que una célula puede dividirse antes de morir, un fenómeno conocido
como la senescencia Instantánea clínica 1.1).

Cromatina ?
El ADN dentro de cada núcleo celular debe estar altamente compactado para acomodar todo el ¿Cómo se empaqueta el ADN en la célula?
genoma en un espacio muy pequeño. El enorme tramo de ADN que compone cada cromosoma ¿núcleo?
es en realidad una estructura muy organizada (Figura 1.7). La doble hélice de ADN mide aproximadamente
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8 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

2 millas náuticas

11 millas náuticas

Figura 1.7 • Niveles de organización de la

cromatina. La doble hélice de ADN tiene un
ancho de aproximadamente 2 nm. La unidad
fundamental de la cromatina es el nucleosoma,
que consta de 146 pares de bases de ADN
30 nm
enrolladas alrededor de un núcleo que consta
de dos copias de cada una de las cuatro
proteínas histonas (H2A, H2B, H3 y H4). Estos
están dispuestos como cuentas en una cuerda.
El diámetro de un nucleosoma es de 11 nm.
Los nucleosomas, a su vez, se enrollan en una H2A-H2B-H3-H4
estructura que mide 30 nm. Este se enrolla y H2A-H2B-H3-H4
condensa aún más para componer un
cromosoma en metafase. octómero de histona

aproximadamente 2 nm de diámetro, pero el ADN no existe en el núcleo en forma "desnuda". Está complejado con
un conjunto de proteínas ricas en lisina y arginina llamadas histonas. Dos moléculas de cada uno de los cuatro
tipos principales de histonas (H2A, H2B, H3 y H4) se asocian con aproximadamente cada 146 pares de bases para
formar una estructura conocida como nucleosoma, lo que da como resultado una fibra de 11 nm de espesor. Los
nucleosomas están separados entre sí por hasta 80 pares de bases, como cuentas en una cuerda. Esta es más o
menos la conformación de la cromatina transcrita activamente pero, durante los períodos de inactividad, algunas
regiones del genoma están más compactadas. El siguiente nivel de organización es el enrollamiento de
nucleosomas en una fibra de cromatina de 30 nm de espesor que se mantiene unida por otra histona, H1, y otras
proteínas distintas de la histona. La cromatina se compacta aún más en las estructuras altamente condensadas
que comprenden cada cromosoma, y la condensación máxima se produce durante la etapa de metafase de la
mitosis (véase el capítulo 6).

FUNCIÓN GENE
El principio básico de la genética molecular, a menudo denominado "el dogma central", es que el
ADN codifica el ARN, que a su vez codifica la secuencia de aminoácidos de las proteínas. Ahora está
claro que esta es una vista simplificada de la función del genoma. Como se verá en el capítulo 4, gran
parte de la secuencia de ADN no codifica proteínas. Una gran proporción del genoma consta de
secuencias no codificantes, como el ADN repetido, o codifica el ARN que no se traduce en proteína.
Sin embargo, el dogma central sigue siendo un principio crítico de la función del genoma.
Exploraremos aquí el flujo de información del ADN al ARN y a la proteína.

? Transcripción
¿Cuál es el papel del ARN en la transmisión El proceso de copiar la secuencia de ADN de un gen en ARN mensajero (ARNm) es referido como transcripción.
de la secuencia de ADN desde el núcleo al Algunos genes se expresan de forma casi ubicua. Estos se conocen como genes de limpieza. Incluyen genes
citoplasma? necesarios para la replicación o el metabolismo celular. Para otros genes, la expresión está estrictamente
controlada, con genes particulares que se activan o desactivan en determinadas células en momentos
específicos del desarrollo o en respuesta a señales fisiológicas.
La expresión génica está regulada por proteínas que se unen al ADN y activan o reprimen
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 9

Ligandos Transcripción
factores
Activador
Represor ARN
polimerasae

TATA

Regulador Promotor Gene

secuencia

Figura 1.8 • Elementos que actúan sobre cis que regulan la expresión génica. La transcripción comienza en el promotor mediante la unión de una ARN

polimerasa. El control de la expresión génica se produce mediante la unión de factores de transcripción aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción en la

caja TATA. Las secuencias reguladoras aguas arriba se unen a proteínas represoras o activadoras, cuya función está regulada por la unión de ligandos

específicos.

transcripción. La anatomía de los elementos que regulan la transcripción de genes se muestra en la Figura 1.8. El región
promotora está inmediatamente adyacente al sitio de inicio de la transcripción, normalmente dentro de los 100
pares de bases. La mayoría de los promotores incluyen una secuencia de bases de bases T y A llamada caja TATA.
En algunos casos, puede haber múltiples promotores alternativos en diferentes sitios de un gen que responden a
diferentes factores reguladores en diferentes tejidos. Las secuencias reguladoras pueden ocurrir adyacentes al
promotor, o pueden estar ubicadas a miles de pares de bases de distancia. Estas secuencias reguladoras distantes
se conocen como potenciadores. Las secuencias potenciadoras funcionan independientemente de su orientación
con respecto al gen.
Las proteínas de unión al ADN pueden servir como represores o activadores de la transcripción y
pueden unirse al promotor, a regiones reguladoras aguas arriba o a potenciadores más distantes. Las
proteínas activadoras o represoras se regulan mediante la unión de ligandos específicos. La unión del
ligando cambia la con fi rmación del factor de transcripción y puede activarlo o inactivarlo. El ligando es
típicamente una molécula pequeña, como una hormona. Muchos factores de transcripción funcionan a dúo
para formar dímeros. Estos pueden ser homodímeros de dos proteínas idénticas o heterodímeros de dos
proteínas diferentes. También puede haber copresor o coactivador proteínas. Algunos factores de
transcripción permanecen en el citosol hasta que se produce el ligando o algún otro proceso de activación,
momento en el que se trasladan al núcleo para la activación de su gen diana. En otras situaciones, los
factores de transcripción residen en el núcleo la mayor parte del tiempo e incluso pueden estar ubicados en
las secuencias de los elementos de respuesta, pero sin el ligando son inactivos o incluso reprimen la
transcripción.
La transcripción comienza con la unión de la enzima ARN polimerasa al promotor (Figura 1.9). Hay tres
tipos principales de ARN polimerasa, denominados tipos I, II y III. La mayor parte de la transcripción de
genes se realiza mediante la ARN polimerasa II. El tipo I está involucrado en la transcripción de ARNr que
reside en el ribosoma y transcribe el tipo III transferencia de ARN (ARNt) ( vea abajo). La polimerasa lee la
secuencia de la hebra de la plantilla de ADN, copiando una molécula de ARN complementaria, que crece a
partir de la 5 ′ a los 3 ′ dirección. El ARNm resultante es una copia exacta de la secuencia de ADN, excepto
que el uracilo ocupa el lugar de la timina en el ARN. Poco después de que comience la transcripción, se une
un residuo de 7-metil guanina al 5 ′ - la mayoría de la base, formando la "tapa". La transcripción procede a
través de toda la secuencia de codificación. Algunos genes incluyen una secuencia cercana a los 3 ′ extremo
que señala la escisión del ARN en ese sitio y la adición enzimática de 100 a 200 bases de adenina, el " cola de
poli-A. ”La poliadenilación es característica de los genes domésticos, que se expresan en la mayoría de los
tipos de células. Tanto el 5 ′ cap y la cola poli-A parecen funcionar para estabilizar la molécula de ARNm y
facilitar su exportación al citoplasma.

La secuencia de ADN de la mayoría de los genes supera con creces la longitud necesaria para codificar sus
proteínas correspondientes. Esto se explica por el hecho de que la secuencia de codificación se divide en
segmentos, llamados exones, que son interrumpidos por segmentos llamados intrones. Algunos exones pueden
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10 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Transcripción por ARN polimerasa II

Inicio de la transcripción Transcripción

ADN Modelo sitio de iniciación

TAT
3′
5′

AAA
5′ 5′
Codificación 3′
Caja TATA Pol II Transcripción de ARN

Alargamiento de la transcripción

5′

TC UCA
3′ 3′

AG
AG
5′

T
TCA
AG
CodificaciónModelo

5′
'Burbuja de transcripción'
Figura 1.9 • La transcripción implica copiar Poliadenilación Poliadenilación
un ARN de un grupo de ADN. La reacción es Transcripción
CodificaciónModelo sitio
catalizada por la ARN polimerasa. Se señal de terminación?

agrega una tapa de 7-metilguanosina

3′
5′

A
(MeG) al 5 ′ final de la mayoría de las

TA
3 ′5 ′

AA

CGC
moléculas de ARNm antes de que se

G
Señal de poliadenilación GCAAAAAAA 5′5′
complete la transcripción. De Pritchard &
Korf (2003) Medical Genetics at a Glance. AAUAA 3′
MeG 5′3′
Blackwell Publishing, Oxford. ARN residual

Escisión de intrones y empalme de exones

Sitio donante Sitio de aceptación del sitio de sucursal

5 ′ Exón 1 Intron Exón 2 3′

hnRNA GU A AG

1 2
GU A AG

U1 U2

Figura 1.10 • El empalme del ARN comienza con la

unión de ribonucleoproteínas específicas (U1 y U2) 1 5
A

al donante y aceptor del empalme. Estos dos sitios Lazo de ARN

luego se unen mediante otros componentes del

U Corte
esplicosoma. A continuación, se corta el sitio
GRAA
MO
Corte Empalceosoma
AG

donante y el extremo libre del intrón se une al

punto de ramificación dentro del intrón para
formar una estructura de lazo. Luego, el sitio U4
aceptor se escinde, liberando el lazo y los exones
5 ′ Exón 1 Exón 2
3′
en los dos extremos se ligan entre sí. De Pritchard ARNm
U GRA A
& Korf (2003) Medical Genetics at a Glance. MO
AG

Blackwell Publishing, Oxford.

Membrana nuclear

tener menos de cien bases de largo, mientras que los intrones pueden tener varios miles de bases de largo. Por lo tanto,
gran parte de la longitud de un gen puede dedicarse a intrones no codificadores. El número de exones en un gen puede ser
tan solo uno o dos, o puede ser decenas. El procesamiento de la transcripción de ARN en ARNm maduro requiere la
eliminación de los intrones y el empalme de los exones (Figura 1.10). Esto se lleva a cabo mediante un proceso enzimático
que ocurre en el núcleo. El 5 ′ El final de un intrón siempre consta de las dos bases GU, seguidas de un con-
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 11

A B D mi F

A B C D
A B C D
mi F
Figura 1.11 • Splicing alternativo. El corte y
empalme de cada intrón da como resultado la
inclusión de los exones A-F en el ARNm.
Alternativamente, se puede hacer un empalme
directamente entre los exones B y D, omitiendo el
mi F exón C. Esto da como resultado la producción de
una proteína distinta, sin los aminoácidos
codificados por el exón C.

sensus secuencia que es similar, pero no idéntica, en todos los intrones. Este es el donante de empalme. Los 3 ′
final, el aceptador de empalmes, termina en AG, precedido por una secuencia de consenso.
El proceso de empalme requiere una maquinaria compleja compuesta tanto de proteínas como de
pequeñas moléculas de ARN ( pequeño ARN nuclear, o snRNA), que consta de menos de 200 bases. El
snRNA también es transcrito por la RNA polimerasa II. El empalme se inicia mediante la unión de un
complejo proteína-ARN al donante del empalme, en un punto dentro del intrón llamado punto de
ramificación y el aceptor de empalme. Primero, el ADN se escinde en el sitio donante y este se adjunta en
un 5 ′ –2 ′ enlace al punto de ramificación. Luego, el sitio aceptor se escinde, liberando una estructura de lazo
que posteriormente se degrada, y el 5 ′ y 3 ′ los extremos se ligan entre sí. El proceso de empalme también
requiere la función de proteínas, Proteínas SR, que participan en la selección de sitios para el inicio del
empalme. Estas proteínas interactúan con secuencias conocidas como potenciadores de empalme o silenciadores.
El proceso de empalme es vulnerable a la interrupción por mutación, como podría predecirse por su
complejidad.
El proceso de empalme de ARN ofrece un punto de control de la expresión génica. Bajo la influencia de
las moléculas de control presentes en células específicas, es posible que se incluyan o no exones
particulares en el ARNm debido al corte y empalme diferencial (Figura 1.11). Esto da como resultado la
posibilidad de producir múltiples proteínas diferentes del mismo gen, lo que aumenta enormemente la
diversidad de proteínas codificadas por el genoma. Los exones específicos pueden corresponder con
dominios funcionales particulares de proteínas, lo que lleva a la producción de múltiples proteínas con
diversas funciones a partir del mismo gen. Algunos ARNm están sujetos a edición de ARN, en la que una
base específica puede modificarse enzimáticamente. Por ejemplo, la proteína apolipoproteína B existe en
dos formas, una forma de 48 kDa producida en el intestino y una forma de 100 kDa en el hígado. Ambas
formas son producto del mismo gen. En el intestino sin embargo, la enzima citidina desaminasa altera una
C por una U en el codón 2153, cambiando el codón de CAA (que codifica glutamina) a UAA (un codón de
terminación). Esto trunca el péptido, lo que representa la forma de 48 kDa. Recientemente, también se ha
identificado otro mecanismo de regulación postranscricional, llamado interferencia de ARN (Temas de
actualidad 1.1).

Traducción
El ARNm maduro se exporta al citoplasma para su traducción en proteína. Durante la traducción, la ?
secuencia de ARNm se lee en la secuencia de aminoácidos de una proteína (Figura 1.13). La ¿Cómo se traduce el ARNm en proteína?
maquinaria de traducción consta de un complejo proteína-ARN llamado ribosoma. Los ribosomas
consisten en un complejo de proteínas y moléculas de ARN ribosómico especializadas (ARNr). El
ribosoma eucariota se compone de dos subunidades, denominadas 60S y 40S (la "S" es una medida
de densidad, la unidad de Svendborg, que refleja cómo se caracterizaron inicialmente los complejos).
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12 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Tema candente 1.1 RNA IN TER FE R ENC E

La regulación de genes no se limita al control a nivel de transcripción de genes. Existe otro nivel de control que ocurre postranscripcionalmente,
denominado interferencia de ARN (ARNi). El ARNi se descubrió en plantas, pero parece desempeñar un papel en los animales, incluidos los
vertebrados. Su función en la regulación de genes apenas está comenzando a enfocarse.
Los mecanismos de RNAi se ilustran en la Figura 1.12. En sistemas experimentales, y quizás en algunas infecciones virales, el ARNi comienza con
la introducción de moléculas de ARN bicatenario (ARNdc), que son escindidas por la enzima Dicer en moléculas de ARN interferente corto (ARNip).
ARNip son ARN bicatenarios de 21 a 23 nucleótidos con dos bases desaparecidas en ambos extremos. Los ARNip se separan en cadenas simples y se
asocian con proteínas específicas para formar el complejo silenciador inducido por ARN (RISC). El ARNip monocatenario se une a secuencias
homólogas en el ARNm y el RISC escinde ese ARN, inactivándolo así.
El mecanismo de iARN endógeno en animales comienza con la transcripción de genes que producen microARN (miARN), que son moléculas de
ARN cortas que contienen segmentos con bases complementarias que permiten que la molécula forme estructuras en forma de espina. La enzima
Drosha escinde las horquillas, que luego se exportan al citoplasma, donde Dicer escinde aún más las horquillas en moléculas de ARNipi que son
similares a los ARNip. Estos se asocian con proteínas y se unen a secuencias homólogas, a menudo en una región 3 ′ al codón de parada,
denominado 3 ′ región sin traducir (3 ′ UTR). La unión de los complejos de ribonucleoproteína inhibe la traducción mediante mecanismos aún
desconocidos.
El ARNi se ha estudiado ampliamente en invertebrados, como el gusano plano Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila. En estos
organismos, los ARN interferentes intervienen en el silenciamiento de genes durante el desarrollo normal. El papel del ARNi en los vertebrados, incluidos los
humanos, apenas está comenzando a explorarse, pero también en este caso es probable que esté involucrado en la regulación genética. El ARNi también se
está utilizando como herramienta experimental y como método terapéutico. Se pueden introducir moléculas de dsRNA que se escinden para producir siRNA
homólogos a cualquier gen de interés. Esto proporciona un medio para silenciar selectivamente genes en células o tejidos, lo que permite estudiar la función
de estos genes. Como herramientas terapéuticas, el ARNip se está diseñando para silenciar genes virales, o para desactivar genes que se activan por mutación,
en trastornos genéticos o cáncer.

Cada subunidad incluye proteínas y una molécula de ARNr. La subunidad 60S incluye un ARNr 28S y la
subunidad 40S un ARNr 18S. Los ribosomas pueden ser libres o estar asociados con el retículo
endoplásmico (RE), también conocido como "ER en bruto".
La secuencia de ARNm se lee en tripletes, llamados codones, comenzando en el 5 ′ final del ARNm, que
siempre es AUG, que codifica la metionina (aunque este residuo de metionina a menudo se escinde
posteriormente). Cada codón se corresponde con un complementario particular anticodón, que es parte de
otra molécula de ARN llamada transferir ARN (ARNt). Las moléculas de ARNt se unen a aminoácidos
específicos definidos por su secuencia anticodón (tabla 1.1). Por tanto, la traducción de proteínas consiste
en la unión de un ARNt específico al codón apropiado, que yuxtapone el siguiente aminoácido en el péptido
en crecimiento, que se une enzimáticamente al péptido mediante un enlace amida. El proceso finaliza
cuando se alcanza un codón de parada (UAA, UGA o UAG). A continuación, el péptido se libera del ribosoma
para su transporte al sitio apropiado dentro de la célula o para su secreción de la célula. Una secuencia de
péptido líder puede dirigir la proteína a su destino final en la célula; este péptido se escinde al llegar. La
modificación postraduccional, como la glicosilación, comienza durante el proceso de traducción y continúa
después de que se completa la traducción.
El proceso de traducción consta de tres fases, denominadas inicio, alargamiento y terminación. La
iniciación implica la unión del primer amino acil tRNA, que siempre lleva metionina, al codón de
iniciación, siempre AUG. Un conjunto de proteínas, denominado factores de alargamiento, están
involucrados en el proceso, que también requiere ATP y GTP. El ribosoma se une al ARNm en dos
codones sucesivos. Uno es designado el Sitio P y lleva la cadena de péptidos en crecimiento. El otro es
el siguiente codón, designado como Un sitio. El alargamiento implica la unión del siguiente amino acil
tRNA a su anticodón en el sitio A. Esto entrega el siguiente aminoácido en la cadena peptídica, que se
une al péptido en crecimiento, con la formación de enlaces peptídicos catalizada por peptidil
transferasa. El ribosoma luego pasa al siguiente codón bajo la acción de un translocase, con energía
proporcionada por GTP. Cuando se alcanza un codón de terminación, se une un complejo de
proteína de factor de liberación-GTP y la peptidil transferasa agrega un OH al extremo del péptido,
que luego se libera del ribosoma bajo la influencia de proteínas llamadas
factores de liberación.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 13

Tema candente 1.1 RNA IN TER FE R ENC E continuado

Citoplasma Núcleo

MiARN primario
transcripción

Drosha

Experimental
sistema
ARN viral precursor de miARN

Jugador
ATP DCR-1

ARNip

RISC miRNP

7 mg AAAA 7 mg AAAA

escisión de ARNm Represión traslacional

Figura 1.12 • Mecanismos de interferencia del ARN. El dsRNA puede ser introducido por infección viral o experimentalmente. El
siRNA se produce a partir de dsRNA a través de la escisión por la enzima Dicer. El ARNip monocatenario se compleja con proteínas
para formar el RISC, que luego se une al ARNm a través del emparejamiento homólogo con el ARNip y escinde el ARNm. El miARN
endógeno se transcribe y escinde en estructuras de horquilla en el núcleo. Estos se exportan al citoplasma, donde Dicer los
procesa en ARNtomi. El miRNA forma complejos con proteínas y se une a tomRNA, a menudo en el 3 ′ UTR e inhibe la traducción.
(Adaptado con permiso de MacmillanPublishers Ltd: Meister G, Tuschl
T. Mecanismos de silenciamiento génico por ARN bicatenario. Nature 2004; 431: 343–349.)
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14 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

Traducción

Iniciación
Pequeño ribosomal
(I) subunidad (ii)
norte
norte
REUNIÓ
C REUNIÓ

UAC
5′ AGO 3′ UAC 5′ AGO 3′
Me-G Me-G
Gorra

(iii) Ribosomal grande (iv)

Iniciación
subunidad
EF1
norte
factores LEU
norte norte
REUNIÓ PAG REUNIÓ C
C C
A PAG A
GAC

UAC UAC
AGO AUGCUG

Alargamiento norte

(v) (vi) REUNIÓ

C
norte norte norte
REUNIÓ LEU LEU
C C C

UAC GAC UAC GAC

AUG CUG AUG CUG

(vii)
norte
REUNIÓ
C
norte
EF2
LEU
C

UAC GAC
AUGCUG GCG

Terminación
Figura 1.13 • El proceso de traducción de
proteínas. La traducción tiene lugar en el (viii) C (ix)
norte
ribosoma, que se une al ARNm. Las moléculas SER
SER
C
de ARNt de amino acilo específicas se unen al norte RF C
ARG norte
ARNm por complementariedad de pares de
C ARG
bases entre un codón triplete en el ARNm y un norte
C
THR
anticodón en el ARNt. Se forma un enlace C norte

THR
peptídico entre el péptido en crecimiento y el C
siguiente ARNt de amino acilo, transfiriendo el
UGA
péptido en crecimiento y alargándolo en un UGA
UCU AGAACUUAA UCU AGAACUUAA
aminoácido. Esto continúa hasta que se
alcanza un codón de parada. EF: factor de
alargamiento, RF: factor de liberación. De
Pritchard & Korf (2003) Medical Genetics at a
Glance. Blackwell Publishing, Oxford.

? Inactivación e impronta genética

Los genes individuales pueden activarse o reprimirse de forma reversible, pero hay algunas situaciones en
¿Cómo se pueden inactivar permanentemente las que los genes o conjuntos de genes se silencian permanentemente. Esto ocurre en una de las dos
los genes? copias del cromosoma X en las mujeres y en la copia materna o paterna de un conjunto de genes que se
dice que son impreso. El silenciamiento de genes se acompaña de metilación de bases de citosina para
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 15

TABLA 1.1 El código genético. Se lee un codón triplete desde la columna de la izquierda, hasta la fila superior, hasta el triplete

completo en cada casilla. Cada codón se corresponde con un aminoácido específico, excepto los tres codones de terminación
(etiquetados como "Ter"). La mayoría de los aminoácidos están codificados por más de un codón.

T C A GRAMO

TTT Phe (F) TCT Ser (S) TAT Tyr (Y) TGT Cys (C)
T TTC ″ TCC ″ TAC TGC
TTA Leu (L) TCA ″ TAA Ter TGA Ter

TTG ″ TCG ″ ETIQUETA Ter TGG Trp (W)

CTT Leu (L) CCT Pro (P) GATO Su (H) CGT Arg (R)
C CTC ″ CCC ″ CAC ″ CGC ″
CTA ″ CCA ″ CAA Gln (Q) CGA ″
CTG ″ CCG ″ CAG ″ CGG ″

ATT I1e (I) ACT Thr (T) AAT Asn (N) AGT Ser (S)
A ATC ″ ACC ″ CAA ″ AGC ″
ATA ″ ACA ″ AAA Lys (K) AGA Arg (R)
ATG Conocido (M) ACG ″ AAG ″ AGG ″

GTT Val (V) GCT Ala (A) GAT Asp (D) GGT Gly (G)
GRAMO GTC ″ GCC ″ GAC ″ GGC ″
GTA ″ GCA ″ GAA Glu (E) GGA ″
GTG ″ GCG ″ MORDAZA ″ GGG ″

NUEVA HAMPSHIRE 2

CH 3

norte

Figura 1.14 • Estructura de

norte O
H la 5-metilcitosina.

5-metilcitosina (Figura 1.14). Esto ocurre en regiones donde la citosina es seguida por la guanina (5 ′ –CpG
– 3 ′) cerca del promotor, los sitios denominados Islas CPG. Los sitios metilados se unen a complejos
de proteínas que eliminan los grupos acetilo de las histonas, lo que conduce a la represión
transcripcional. El silenciamiento continúa de generación en generación porque las enzimas
responsables de la metilación reconocen la 5-metilcitosina en la hebra parental de ADN y metilan la
citosina en la hebra hija recién sintetizada (Figura 1.15).
La inactivación del cromosoma X proporciona un mecanismo para igualar la dosis de genes en el
cromosoma X en hombres, que tienen una X, y mujeres, que tienen dos. La mayoría de los genes de uno de
los dos cromosomas X de cada célula de una mujer se inactivan permanentemente en las primeras etapas
del desarrollo (figura 1.16). La X particular inactivada en cualquier célula se determina al azar, de modo que
en aproximadamente el 50% de las células una X está inactivada y en el otro 50% la otra X está inactivada.
Las regiones de homología entre X e Y en los dos extremos de X escapan a la inactivación. Estos se conocen
como regiones pseudoautosomales. La X inactiva permanece condensada durante la mayor parte del ciclo
celular y se puede visualizar como un cuerpo densamente teñido durante la interfase, lo que se conoce
como el Cuerpo de Barr.
El inicio de la inactivación se controla desde una región llamada Centro de inactivación de X (Xic). Un gen
dentro de esta región, conocido como Xist, se expresa en uno de los dos cromosomas X al principio del
desarrollo. Xist codifica un ARN de 25 kb que no se traduce en proteína, pero parece unirse a sitios a lo
largo de la X para ser inactivado. Posteriormente, las islas CpG en este cromosoma se metilan y se
producen cambios en las histonas, en particular desacetilación.
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dieciséisCAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

CH 3

CpG
CH 3
GpC
CpG Replicación de ADN

GpC
CpG
CH 3
GpC

CH 3

CH 3 CH 3

CpG CpG

GpC GpC
Metilación
Figura 1.15 • Los residuos de citosina adyacentes a CH 3
las guaninas pueden estar metilados cerca de los 5 ′ CH 3
extremos de algunos genes. Cuando el ADN se
CpG
replica, solo se metilará una hebra, pero luego una CpG
GpC
enzima reconoce la hebra simple metilada y metila GpC
CH 3
las citosinas en la hebra opuesta. CH 3

X metro X pag

X metro X pag X metro X pag X metro X pag X metro X pag

Figura 1.16 • Inactivación del cromosoma

X. En el cigoto, tanto el materno como el X metro X PAG X metro X pag X metro X PAG X metro X pag
X metro X PAG X metro X pag X metro X PAG X metro X pag
cromosomas X de origen paterno ( X metro
y X pag) están activos. Al principio del desarrollo,
uno de los dos cromosomas X en cada X metro X PAG X metro X PAG X metro X pag X metro X pag X metro X PAG X metro X PAG X metro X pag X metro X pag
X metro X PAG X metro X pag X metro X PAG X metro X pag
la célula está inactivada (indicado como el
cromosoma oscuro). Este cromosoma X
permanece inactivo en todos los descendientes X metro X PAG X metro X PAG X metro X pag X metro X pag X metro X PAG X metro X PAG X metro X pag X metro X pag
de esa célula.

La impronta genómica implica el silenciamiento de la copia materna o paterna de un gen durante el

desarrollo temprano (Figura 1.17). Al igual que la inactivación del cromosoma X, la impronta
probablemente se logra mediante la metilación de regiones cromosómicas específicas. La “huella” de
metilación se borra en las células germinales, por lo que la copia del gen específico que se inactivará
siempre la determina el padre de origen, independientemente de si esa copia del gen en particular estaba
activa o inactiva en la generación anterior. La impronta genómica parece aplicarse solo a un pequeño
subconjunto de genes, aunque aún no se conoce el alcance total de la impronta.
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CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN 17

copia materna copia paterna

expresado no expresado

Figura 1.17 • Concepto de impronta

genómica. En este ejemplo, la copia
derivada paternamente de un gen no se
expresa, mientras que se expresa la copia
heredada de la madre. La huella se
"reinicia" en la línea germinal, de modo que
en la siguiente generación, la copia activa
del gen depende del padre de origen, no
de si esa copia estaba activa en el padre.

CONCLUSIÓN
Más de medio siglo de investigación en biología molecular ha dado como resultado una
imagen detallada de los mecanismos de la estructura y función de los genes. Gran parte del
resto de este libro se dedicará a explorar las implicaciones de la disfunción a nivel del gen o
grupos de genes y sus interacciones con el medio ambiente. También veremos que la
investigación genética se está moviendo hacia un nuevo nivel de integración de los
mecanismos moleculares básicos, hacia la formación de una imagen de cómo funcionan
células y organismos completos. Sin embargo, es importante darse cuenta de que algunos
mecanismos moleculares fundamentales, como el papel de los ARN pequeños y la impronta
genómica, se han descubierto solo en la última década. Incluso a medida que avanza el
esfuerzo hacia la integración a mayor escala,

PREGUNTAS DE REVISIÓN

1.1 Las dos hebras de ADN se separan cuando se calientan, y la temperatura a la que se produce la separación depende del
contenido de base. Específicamente, el ADN con una proporción más alta de pares de bases G – C tiende a “fundirse” a una

temperatura más alta que las moléculas con un contenido A – T más alto. ¿Por qué es esto?

1.2 ¿Cuál es el papel de la transcripción en la replicación del ADN?

1.3 Considere la secuencia de genes a continuación. ¿Cuál es la secuencia de bases del ARNm que
se transcribiría a partir de este gen y cuál es la secuencia de aminoácidos del péptido que se
traduciría?

5 ′ - promotor - ATG GTT GAT AGT CGT TGC CGC GGG CTG TGA - 3 ′

3 ′ - promotor - TAC CAA CTA TCA GCA ACG GCG CCC GAC ACT - 5 ′
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18 CAPÍTULO 1 Estructura y función del ADN

1.4 Hay más proteínas que genes. ¿Cuáles son algunos de los mecanismos que explican esta
discrepancia?

1,5 Una mujer es heterocigota para un rasgo ligado al cromosoma X que conduce a la expresión de dos formas
diferentes de una enzima. Las dos formas se pueden separar como dos bandas distintas cuando la proteína
enzimática pasa a través de un campo eléctrico por electroforesis. Si tuviera que probar fibroblastos
cutáneos cultivados y aislar enzimas, ¿qué esperaría ver? Si pudiera aislar fibroblastos individuales y hacer
crecer colonias antes de extraer la enzima y someterla a electroforesis, ¿qué esperaría ver?

OTRAS LECTURAS
Referencias generales
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P. Biología molecular de la célula, 4ª ed., 2002, Nueva York: Garland Science.

Lewin B. Genes VIII, 2003, Upper Saddle River, Nueva Jersey: Prentice Hall.

Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular Cell Biology, 5th edn., 2004, Nueva York: Freeman.

Estructura de cromatina
Dehghani H, Dellaire G, Bazett-Jones, DP. Organización de la cromatina en la célula de mamífero en interfase. Micron 2005; 36: 95–108.

Inactivación del cromosoma X

Latham KE. Impresión e inactivación del cromosoma X en embriones de mamíferos preimplantacionales. Trends Genet 2005; 21: 120–127.

Impresión
Miyoshi N, Barton SC, Kaneda M, Hajkova P, Surani MA. La búsqueda continua para comprender la impronta genómica. Cytogenet Genome Res
2006; 113: 6–11.

Paulsen M, Ferguson-Smith AC. Metilación del ADN en la impronta genómica, el desarrollo y la enfermedad. J Pathol 2005; 195: 97-110.

Instantánea clínica 1.1 Disqueratosis congénita

Bessler M, Wilson DB, Mason PJ. Disqueratosis congénita y telomerasa. Curr Opin Pediatr 2004; 16: 23-28.

Métodos 1.1 Herencia mendeliana en el hombre

Herencia mendeliana en línea en el hombre: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM

Interferencia del ARN del tema candente 1.1

Hannon GJ, Rossi JJ. Desbloqueando el potencial del genoma humano con la interferencia del ARN. Nature 2004; 431: 371–378.