ThePill

11. LA PÍLDORA

A MEDIADOS del siglo XX, los antibióticos y antisépticos eran de uso común y habían
reducido drásticamente las tasas de mortalidad, especialmente entre mujeres y niños. Las
familias ya no necesitaban una multitud de niños para asegurarse de que algunos
alcanzaran la madurez. A medida que disminuía el espectro de perder hijos a causa de
enfermedades infecciosas, surgió la demanda de formas de limitar el tamaño de la familia
evitando la concepción. En 1960 surgió una molécula anticonceptiva que jugó un papel
importante en la configuración de la sociedad contemporánea.

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Por supuesto, nos estamos refiriendo a la noretindrona, el primer anticonceptivo oral,

generalmente conocido como "la píldora". A la molécula se le ha atribuido, o se le ha culpado
(según su punto de vista), la revolución sexual de la década de 1960, el movimiento de liberación
de la mujer, el auge del feminismo, el aumento del porcentaje de mujeres en el lugar de trabajo e
incluso la ruptura de la familia. A pesar de las diferentes opiniones sobre los beneficios o
desventajas de esta molécula, ha jugado un papel importante en los enormes cambios en la
sociedad en los cuarenta años aproximadamente desde que se introdujo la píldora.

Las luchas por el acceso legal a la información y los suministros de control de la natalidad, libradas
a principios del siglo pasado por reformadores tan notables como Margaret Sanger en los Estados
Unidos y Marie Stopes en Gran Bretaña, nos parecen ahora remotas. Los jóvenes de hoy a menudo
se muestran incrédulos al escuchar que, en muchos países durante las primeras décadas del siglo
XX, solo dar información sobre anticoncepción era un delito. Pero la necesidad estaba claramente
presente: las altas tasas de mortalidad infantil y materna que se encuentran en las áreas pobres de
las ciudades a menudo se correlacionan con las familias numerosas. Las familias de clase media ya
estaban usando los métodos anticonceptivos disponibles en ese momento, y las mujeres de la
clase trabajadora estaban desesperadas por la misma información y acceso. Las cartas escritas a
los defensores del control de la natalidad por madres de familias numerosas detallaban la
desesperación que sentían al enfrentarse a otro embarazo no deseado. En la década de 1930, la
aceptación pública del control de la natalidad, a menudo expresada en el término más aceptable
de planificación familiar, estaba aumentando; las clínicas de salud y el personal médico estaban
involucrados en la prescripción de dispositivos anticonceptivos, y las leyes, al menos en algunos
lugares, se estaban modificando. Donde las leyes restrictivas permanecieron en los libros, los
enjuiciamientos se volvieron menos comunes, especialmente si los asuntos de anticoncepción se
manejaban con discreción.

Intentos tempranos de anticoncepción oral

A lo largo de los siglos y en todas las culturas, las mujeres han ingerido muchas sustancias con la
esperanza de prevenir la concepción. Ninguna de estas sustancias habría logrado este objetivo
excepto, quizás, haciendo que la mujer se sintiera tan enferma que no podría concebir. Algunos de
los remedios eran bastante sencillos: tés preparados de perejil y menta, de hojas o corteza de
espino, hiedra, sauce, alhelí, mirto o álamo. También se sugirieron mezclas que contienen huevos
de arañas o serpientes. Otras recomendaciones fueron frutas, flores, frijoles, semillas de
albaricoque y pociones de hierbas mixtas. Hubo un tiempo en que la mula ocupaba un lugar
destacado en la anticoncepción, supuestamente porque una mula es la descendencia estéril de
una yegua y un burro. Al parecer, se aseguraba la esterilidad si una mujer se comía el riñón o el
útero de una mula. Para la esterilidad masculina, el aporte del animal no fue menos sabroso; un
hombre debía comerse los testículos quemados de una mula castrada. El envenenamiento por
mercurio podría haber sido un medio eficaz de esterilidad para una mujer que ingirió un remedio
chino del siglo VII de mercurio frito en aceite, es decir, si no la matara primero. Soluciones de
diferentes sales de cobre se bebían como anticonceptivos en la antigua Grecia y en partes de
Europa en el siglo XIX. Un método extraño de la Edad Media requería que una mujer escupiera
tres veces en la boca de una rana. ¡Era la mujer la que se volvería estéril, no la rana!

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Steroides
Aunque algunas de las sustancias untadas en varias partes del cuerpo para prevenir el embarazo
posiblemente podrían haber tenido propiedades espermicidas, el advenimiento de los
anticonceptivos orales a mediados del siglo XX marcó el primer medio químico de control de la
natalidad verdaderamente seguro y efectivo. La noretindrona es uno de un grupo de compuestos
conocidos como esteroides, un nombre químico perfectamente bueno que ahora se aplica a
menudo a las drogas para mejorar el rendimiento que algunos atletas usan ilegalmente. Estos
medicamentos son definitivamente esteroides, pero también lo son muchos otros compuestos
que no tienen nada que ver con la destreza atlética; utilizaremos el término esteroide en el
sentido químico más amplio.

En muchas moléculas, cambios muy pequeños en la estructura pueden tener efectos muy grandes.
En ninguna parte esto es más pronunciado que en las estructuras de las hormonas sexuales: las
hormonas sexuales masculinas (andrógenos), las hormonas sexuales femeninas (estrógenos) y las
hormonas del embarazo (progestágenos).

Todos los compuestos que se clasifican como esteroides tienen el mismo patrón molecular básico,
una serie de cuatro anillos fusionados de la misma manera. Tres de los anillos tienen seis átomos
de carbono cada uno y el cuarto tiene cinco. Estos anillos se denominan anillos A, B, C y D; el anillo
D siempre tiene cinco miembros.

The four basic rings of the steroid structure, showing the A, B, C, and D designations

El colesterol, el más extendido de todos los esteroides animales, se encuentra en la mayoría de los
tejidos animales, con niveles especialmente altos en las yemas de huevo y los cálculos biliares
humanos. Es una molécula con una inmerecida mala reputación. Necesitamos colesterol en
nuestro sistema; juega un papel vital como la molécula precursora de todos nuestros otros
esteroides, incluidos los ácidos biliares (compuestos que nos permiten digerir grasas y aceites) y
las hormonas sexuales. Lo que no necesitamos es mucho colesterol extra en nuestra dieta, ya que
sintetizamos suficiente del nuestro. La estructura molecular del colesterol muestra los cuatro
anillos básicos fusionados, así como los grupos laterales, incluidos varios grupos metilo (CH3, a
veces escrito como H3C, solo para encajar más fácilmente en el dibujo).

Cholesterol, the most widespread animal steroid

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La testosterona, la principal hormona sexual masculina, se aisló por primera vez de testículos
de toro triturados en 1935, pero no fue la primera hormona sexual masculina que se aisló. Esa
hormona era la androsterona, una variación metabolizada y menos potente de la testosterona
que se excreta en la orina. Como puede ver en una comparación de las dos estructuras, hay
muy poca diferencia entre ellas, la androsterona es una versión oxidada donde un átomo de
oxígeno de doble enlace ha reemplazado al OH de la testosterona.

Testosterone Androsterone

Androsterone varies from testosterone at only one position (arrowed).

El primer aislamiento de una hormona masculina fue en 1931, cuando se obtuvieron quince
miligramos de androsterona de quince mil litros de orina recolectados de la fuerza policial
belga, presumiblemente un grupo de hombres en esos días.

La primera hormona sexual jamás aislada fue la hormona sexual femenina estrona, obtenida
en 1929 de la orina de mujeres embarazadas. Al igual que con la androsterona y la
testosterona, la estrona es una variación metabolizada de la principal y más potente hormona
sexual femenina, el estradiol. Un proceso de oxidación similar cambia un OH del estradiol en

un oxígeno de doble enlace.

Estradiol Estrone

Estrone varies from estradiol at only one position (arrowed).

Estas moléculas están presentes en nuestro cuerpo en cantidades muy pequeñas: se utilizaron
cuatro toneladas de ovarios de cerdo para extraer solo doce miligramos del primer estradiol
que se aisló.

Es interesante considerar cuán similares estructuralmente son la hormona masculina

testosterona y la hormona femenina estradiol. Solo unos pocos cambios en la estructura

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molecular marcan una enorme diferencia.

Testosterone Estradiol

Si tiene un CH3 menos, un OH en lugar de un O de doble enlace, y algunos enlaces C = C más,

entonces en la pubertad en lugar de desarrollar características sexuales secundarias masculinas
(vello facial y corporal, voz profunda, músculos más pesados), Le crecerán los senos y las caderas
más anchas y comenzará a menstruar.
La testosterona es un esteroide anabólico, lo que significa que es un esteroide que promueve el
crecimiento muscular. Las testosteronas artificiales, compuestos fabricados que también
estimulan el crecimiento del tejido muscular, tienen estructuras similares a la testosterona.
Fueron desarrollados para su uso con lesiones o enfermedades que causan un deterioro muscular
debilitante. En dosis recetadas, estos medicamentos ayudan a rehabilitar con un efecto
masculinizante mínimo, pero cuando estos esteroides sintéticos, como Dianabol y Stanozolol, se
usan a una tasa diez o veinte veces mayor que la normal por parte de los atletas que desean
aumentar su volumen, los efectos secundarios pueden ser devastadores.

Dianabol Testosterone Stanozolol

The synthetic anabolic steroids Dianabol and Stanozolol compared with natural testosterone

El aumento del riesgo de cáncer de hígado y enfermedades cardíacas, niveles elevados de

agresión, acné severo, esterilidad y testículos resecos son solo algunos de los peligros del mal uso
de estas moléculas. Puede parecer un poco extraño que un esteroide androgénico sintético, uno
que promueve las características secundarias masculinas, haga que los testículos se encojan, pero
cuando las testosteronas artificiales se suministran desde una fuente externa al cuerpo, los
testículos, que ya no necesitan funcionar, se atrofian.

El hecho de que una molécula tenga una estructura similar a la testosterona no significa
necesariamente que actúe como una hormona masculina. La progesterona, la principal hormona
del embarazo, no solo tiene una estructura más cercana a la de la testosterona y la androsterona
que el estanozolol, sino que también se parece más a las hormonas sexuales masculinas que a los
estrógenos. En la progesterona, un grupo CH3CO (encerrado en un círculo en el diagrama)
reemplaza al OH de la testosterona.

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Progesterone

Esta es la única variación en la estructura química entre la progesterona y la testosterona, pero

marca una gran diferencia en lo que hace la molécula. La progesterona envía señales al
revestimiento del útero para que se prepare para la implantación de un óvulo fertilizado. Una
mujer embarazada no vuelve a concebir durante su embarazo porque un suministro continuo de
progesterona inhibe la ovulación adicional. Esta es la base biológica de la anticoncepción química:
una fuente externa de progesterona, o una sustancia similar a la progesterona, es capaz de
suprimir la ovulación.
Existen importantes problemas con el uso de la molécula de progesterona como anticonceptivo. La
progesterona debe inyectarse; su eficacia se reduce mucho cuando se toma por vía oral,
presumiblemente porque reacciona con los ácidos del estómago u otros químicos digestivos. Otro
problema (como vimos con el aislamiento de miligramos de estradiol de toneladas de ovarios de
cerdo) es que los esteroides naturales se encuentran en cantidades muy diminutas en los
animales. La extracción de estas fuentes simplemente no es práctica.
La solución a estos problemas es la síntesis de una progesterona artificial que conserva su
actividad cuando se toma por vía oral. Para que tal síntesis sea posible a gran escala, se necesita
un material de partida donde el sistema de esteroides de cuatro anillos, con grupos CH3 en
posiciones establecidas, ya esté en su lugar. En otras palabras, la síntesis de una molécula que
imita el papel de la progesterona requiere una fuente conveniente de grandes cantidades de otro
esteroide cuya estructura se pueda alterar en el laboratorio con las reacciones adecuadas.

Las asombrosas aventuras

de Russell Marker
We have stated the chemical problem here, but it should be emphasized that we are seeing it
from the perspective of hindsight. Synthesis of the first birth control pill was the result of an
attempt to solve quite a different set of puzzles. The chemists involved had no idea that they
would eventually produce a molecule that would promote social change, give women control over
their lives, and alter traditional gender roles. Russell Marker, the American chemist whose work
was crucial to the development of the pill, was no exception; the goal of his chemical
experimentation was not to Hemos planteado aquí el problema químico, pero conviene subrayar
que lo estamos viendo desde una perspectiva retrospectiva. La síntesis de la primera píldora
anticonceptiva fue el resultado de un intento de resolver un conjunto de acertijos bastante
diferente. Los químicos involucrados no tenían idea de que eventualmente producirían una
molécula que promovería el cambio social, daría a las mujeres control sobre sus vidas y alteraría

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los roles tradicionales de género. Russell Marker, el químico estadounidense cuyo trabajo fue
crucial para el desarrollo de la píldora, no fue una excepción; el objetivo de su experimentación
química no era producir una molécula anticonceptiva, sino encontrar una ruta asequible para
producir otra molécula de esteroide: la cortisona.

La vida de Marker fue un conflicto continuo con la tradición y la autoridad, tal vez como
corresponde al hombre cuyos logros químicos ayudaron a identificar la molécula que también
tendría que luchar contra la tradición y la autoridad. Asistió a la escuela secundaria y luego a la
universidad en contra de los deseos de su padre aparcero, y en 1923 había obtenido una
licenciatura en química de la Universidad de Maryland. Aunque sostuvo que continuó su
educación para "salir del trabajo agrícola", la habilidad y el interés de Marker en la química
también deben haber sido factores en su decisión de obtener títulos de posgrado.

Con su tesis doctoral terminada y ya publicada en el Journal of the American Chemical Society, le
dijeron a Marker que necesitaba tomar otro curso, uno en química física, para cumplir con los
requisitos para un doctorado. Marker consideró que esto sería una pérdida de tiempo valioso que
podría emplearse de manera más rentable en el laboratorio. A pesar de las reiteradas
advertencias de sus profesores sobre la falta de oportunidades para una carrera en investigación
química sin un doctorado, dejó la universidad. Tres años más tarde se unió a la facultad de
investigación del prestigioso Instituto Rockefeller en Manhattan, obviamente su talento había
superado la desventaja de no terminar su doctorado.

Allí, Marker se interesó en los esteroides, particularmente en el desarrollo de un método para

producir cantidades lo suficientemente grandes como para permitir a los químicos experimentar
formas de cambiar la estructura de los diversos grupos laterales en los cuatro anillos de
esteroides. En ese momento, el costo de la progesterona aislada de la orina de yeguas preñadas
—más de $ 1,000 el gramo— estaba más allá del alcance de los químicos de investigación. Las
pequeñas cantidades extraídas de esta fuente fueron utilizadas principalmente por propietarios
adinerados de caballos de carreras para evitar abortos espontáneos en su valioso ganado.

Marker sabía que existían compuestos que contienen esteroides en varias plantas, incluidas la
dedalera, el lirio de los valles, la zarzaparrilla y la adelfa. Aunque hasta ahora no había sido posible
aislar solo el sistema de esteroides de cuatro anillos, la cantidad de estos compuestos que se
encuentran en las plantas era mucho mayor que en los animales. Para Marker, este era
obviamente el camino a seguir, pero una vez más se enfrentó a la tradición y la autoridad. La
tradición en el Instituto Rockefeller era que la química vegetal pertenecía al departamento de
farmacología, no al departamento de Marker. La autoridad, en la persona del presidente de
Rockefeller, prohibió a Marker trabajar con esteroides vegetales.

Marker dejó el Instituto Rockefeller. Su siguiente puesto fue una beca en Pennsylvania State
College, donde continuó trabajando con esteroides, y finalmente colaboró con la compañía
farmacéutica Parke-Davis. Fue del mundo vegetal que Marker eventualmente produciría las
grandes cantidades de esteroides que necesitaba para su trabajo. Comenzó con las raíces de la
zarzaparrilla (utilizadas para aromatizar la cerveza de raíz y bebidas similares), que se sabía que
contenían compuestos llamados saponinas, llamados así por su capacidad para producir
soluciones jabonosas o espumosas en agua. Las saponinas son moléculas complejas, aunque no
tan grandes como las moléculas de polímero como la celulosa o la lignina. La sarsasaponina, la

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saponina de la planta de zarzaparrilla, consta de tres unidades de azúcar unidas a un sistema de

anillos de esteroides, que a su vez se fusiona en el anillo D con otros dos anillos.

Structure of sarsasaponin, the saponin molecule from the sarsaparilla plant

Se sabía que eliminar los tres azúcares (dos unidades de glucosa y una unidad de azúcar diferente
llamada ramnosa) era simple. Con ácido, las unidades de azúcar se separan en el punto indicado
por la flecha en la estructura de arriba.

Era la porción restante de la molécula, una sapogenina, la que presentaba problemas. Para
obtener el sistema de anillo de esteroides a partir de sarsasapogenina, fue necesario eliminar la
agrupación lateral encerrada en un círculo en el siguiente diagrama. La sabiduría química
predominante de la época era que esto no se podía hacer, no sin destruir otras partes de la
estructura de los esteroides.

Sarsasapogenin, the sapogenin from the sarsaparilla plant

Marker estaba seguro de que se podía hacer, y tenía razón. El proceso que desarrolló produjo el
sistema de esteroides básico de cuatro anillos que, con solo unos pocos pasos más, dio
progesterona sintética pura, químicamente idéntica a la producida en el cuerpo femenino. Y una
vez que se eliminó el grupo secundario, se hizo posible la síntesis de muchos otros compuestos
esteroides. Este procedimiento, la eliminación de la agrupación lateral de sapogenina del
sistema de esteroides, todavía se usa hoy en la industria multimillonaria de hormonas sintéticas.
Se conoce como la "degradación del marcador".

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El siguiente desafío de Marker fue encontrar una planta que contuviera más material de partida
que zarzaparrilla. Las sapogeninas esteroides, derivadas de la eliminación de unidades de azúcar
de las saponinas originales, se pueden encontrar en numerosas plantas distintas de las
zarzaparillas, como trillium, yuca, dedalera, agave y espárragos. Su búsqueda, que involucró a
cientos de plantas tropicales y subtropicales, finalmente condujo a una especie de Dioscorea, un
ñame silvestre que se encuentra en las montañas de la provincia mexicana de Veracruz. A estas
alturas era a principios de 1942 y Estados Unidos estaba involucrado en la Segunda Guerra
Mundial. Las autoridades mexicanas no estaban emitiendo permisos de recolección de plantas y
se le recomendó a Marker que no se aventurara en el área para recolectar el ñame. Tal consejo
no había detenido a Marker antes, y no dejó que se interpusiera en su camino ahora. Viajando
en autobús local, finalmente llegó al área donde le habían dicho que crecía la planta. Allí recogió
dos bolsas de raíces negras de un pie de largo de cabeza de negro, como se conocía localmente a
los ñames.
De vuelta en Pensilvania, extrajo una sapogenina muy similar a la sarsasapogenina de la planta
de zarzaparrilla. La única diferencia fue un doble enlace adicional (flecha) que se encuentra en la
diosgenina, la sapogenina del ñame silvestre.

Diosgenin Sarsasapogenin
Diosgenin, from the Mexican yam, differs from the sarsaparilla sapogenin, sarsasapogenin, only by an extra
double bond (arrowed).

La degradación del marcador eliminó el grupo lateral no deseado y otras reacciones químicas
produjeron una cantidad generosa de progesterona. Marker estaba convencido de que la forma
de obtener cantidades considerables de hormonas esteroides a un costo razonable sería
establecer un laboratorio en México y utilizar la abundante fuente del ñame mexicano.

Pero si esta solución le pareció práctica y sensata a Marker, no les pareció así a las principales
compañías farmacéuticas que trató de interesar en su plan. La tradición y la autoridad bloquearon
una vez más su camino. México no tenía antecedentes de realizar síntesis químicas tan
complicadas, le dijeron las autoridades de la farmacéutica. Incapaz de obtener el respaldo
financiero de empresas establecidas, Marker decidió entrar él mismo en el negocio de producción
de hormonas. Renunció a Pennsylvania State College y finalmente se mudó a la Ciudad de México,
donde, en 1944 y en asociación con otros, estableció Syntex (para Synthesis y México), la
compañía farmacéutica que se convertiría en líder mundial en productos esteroides.

Pero la relación de Marker con Syntex no iba a durar. Las discusiones sobre pagos, ganancias y
patentes llevaron a su partida. Otra compañía que estableció, Botanica-Mex, fue finalmente

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comprada por compañías farmacéuticas europeas. Para entonces, Marker había descubierto otras
especies de Dioscorea que eran aún más ricas en la molécula de diosgenina que contiene
esteroides. El costo de la progesterona sintética disminuyó de manera constante. Estos ñames,
que alguna vez fueron una raíz oscura que los agricultores locales usaban sólo como veneno para
peces (el pez se aturdió pero aún era comestible), ahora se cultivan como cultivo comercial en
México.

Marker siempre se había mostrado reacio a patentar sus procedimientos, sintiendo que sus
descubrimientos deberían estar disponibles para todos. En 1949 estaba tan disgustado y
decepcionado tanto con sus compañeros químicos como con el afán de lucro que ahora
consideraba que impulsaba la investigación química que destruyó todas sus notas de laboratorio y
registros de experimentos en un intento de alejarse por completo del campo de la química. A
pesar de estos esfuerzos, las reacciones químicas pioneras de Marker son hoy reconocidas como
el trabajo que hizo posible la píldora anticonceptiva.

Russell Marker, whose development of the series of chemical steps known as the Marker degradation allowed
chemists access to abundant plant steroid molecules. (Photo courtesy of Pennsylvania State University)

Síntesis de otros esteroides

En 1949, un joven inmigrante austriaco a los Estados Unidos se unió a las instalaciones de
investigación de Syntex en la Ciudad de México. Carl Djerassi acababa de terminar su doctorado.
en la Universidad de Wisconsin, donde su trabajo de tesis involucró la conversión química de
testosterona en estradiol. Syntex quería encontrar una manera de convertir la progesterona,

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ahora relativamente abundante, del ñame silvestre en la molécula de cortisona. La cortisona es

una de al menos veintiocho hormonas diferentes aisladas de la corteza suprarrenal (la parte
exterior de las glándulas suprarrenales adyacentes a los riñones). Es un potente agente
antiinflamatorio que es especialmente eficaz en el tratamiento de la artritis reumatoide. Como
otros esteroides, la cortisona está presente en cantidades diminutas en los tejidos animales.
Aunque podía fabricarse en el laboratorio, estos métodos eran muy costosos. La síntesis requirió
treinta y dos pasos, y su material de partida, el ácido desoxicólico, tuvo que aislarse de la bilis de
buey, que no era en absoluto abundante.

En la década de 1930, los químicos reconocieron la similitud estructural de un gran grupo

de sustancias naturales: los esteroides. Estos incluyen las hormonas sexuales y las
hormonas corticales de las glándulas suprarrenales. El potencial medicinal de estos
compuestos estaba claro, pero extraer cantidades suficientes de los tejidos y fluidos
animales era prohibitivamente caro.
Usando la degradación del marcador, Djerassi mostró cómo se puede producir cortisona a un
costo mucho menor a partir de una fuente vegetal como la diosgenina. Uno de los principales
obstáculos en la producción de cortisona es unir el oxígeno de doble enlace en el carbono número
11 del anillo C, una posición que no se sustituye en los ácidos biliares ni en las hormonas sexuales.

Cortisone. The C=O at C#11 is arrowed.

Más tarde se descubrió un método novedoso para unir oxígeno en esta posición utilizando el
moho Rhizopus nigricans. El efecto de esta combinación de hongos y químicos fue producir
cortisona a partir de progesterona en un total de solo ocho pasos: uno microbiológico y siete
químicos..

Progesterone çCortisone

Después de su éxito en la producción de cortisona, Djerassi sintetizó estrona y estradiol a partir de

diosgenina, lo que le dio a Syntex una posición preeminente como un importante proveedor

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mundial de hormonas y esteroides. Su siguiente proyecto fue producir una progestina artificial, un
compuesto que tendría propiedades similares a la progesterona pero que podría tomarse por vía
oral. El objetivo no era crear una píldora anticonceptiva. La progesterona, ahora disponible a un
costo razonable, menos de un dólar el gramo, se usaba para tratar a mujeres que tenían
antecedentes de aborto espontáneo. Tuvo que inyectarse y en dosis bastante grandes. La lectura
de Djerassi de la literatura científica lo llevó a sospechar que la sustitución, en el anillo D, de un
grupo con un triple enlace carbono-carbono () podría permitir que la molécula retenga su eficacia
cuando se ingiera. Otro informe había mencionado que la eliminación de un grupo CH3 —el
carbono designado con el número 19— parecía aumentar la potencia en otras moléculas similares
a la progesterona. La molécula que Djerassi y su equipo produjeron y patentaron en noviembre de
1951 era ocho veces más poderosa que la progesterona y podía tomarse por vía oral. Se llamó
noretindrona, que indica que falta un grupo CH3.

Progesterone Norethindrone

The structure of natural progesterone compared with the artificial progestin norethindrone

Los críticos de la píldora anticonceptiva han señalado que fue desarrollada por hombres para ser
tomada por mujeres. De hecho, los químicos involucrados en la síntesis de la molécula que se
convirtió en la píldora eran hombres, pero como Djerassi, quien ahora es conocido a veces como el
"Padre de la píldora", dijo años después, "Ni en nuestros sueños más locos imagina que esta
sustancia eventualmente se convertiría en el ingrediente activo de casi la mitad de los
anticonceptivos orales que se usan en todo el mundo ". La noretindrona fue diseñada como un
tratamiento hormonal para apoyar el embarazo o aliviar la irregularidad menstrual, especialmente
cuando hubo una pérdida de sangre severa. Luego, a principios de la década de 1950, dos mujeres
se convirtieron en la fuerza impulsora responsable de cambiar el papel de esta molécula de un
tratamiento limitado para la infertilidad a un factor cotidiano en la vida de innumerables millones
de mujeres.
Las madres de la píldora
Margaret Sanger, fundadora de International Planned Parenthood, fue encarcelada en 1917 por
dar anticonceptivos a mujeres inmigrantes en una clínica de Brooklyn. Durante toda su vida fue
una apasionada creyente del derecho de la mujer a controlar su propio cuerpo y su fertilidad.
Katherine McCormick fue una de las primeras mujeres en recibir un título en biología del Instituto
de Tecnología de Massachusetts. Ella también era, después de la muerte de su esposo,
inmensamente rica. Conocía a Margaret Sanger desde hacía más de treinta años, incluso la había
ayudado a pasar de contrabando diafragmas anticonceptivos ilegales a los Estados Unidos y había
proporcionado ayuda financiera para la causa del control de la natalidad. Ambas mujeres tenían
más de setenta años cuando viajaron a Shrewsbury, Massachusetts, para reunirse con Gregory
Pincus, un especialista en fertilidad femenina y uno de los fundadores de una pequeña
organización sin fines de lucro llamada Worcester Foundation for Experimental Biology. Sanger
desafió al Dr. Pincus a producir un “anticonceptivo perfecto” seguro, barato y confiable que

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pudiera “tragarse como una aspirina”. McCormick apoyó la empresa de su amiga con respaldo
financiero y durante los siguientes quince años contribuyó con más de tres millones de dólares a la
causa.

Pincus y sus colegas de la Worcester Foundation primero verificaron que la progesterona inhibía la
ovulación. Su trabajo se realizó con conejos; No fue hasta que Pincus conoció a otro investigador
de reproducción, el Dr. John Rock de la Universidad de Harvard, que se dio cuenta de que había
resultados similares en seres humanos. Rock era un ginecólogo que trabajaba para superar los
problemas de fertilidad de sus pacientes. Su razón fundamental para usar progesterona para tratar
la infertilidad asumió que bloquear la fertilidad inhibiendo la ovulación durante unos meses
promovería un "efecto rebote" una vez que se detuvieran las inyecciones de progesterona.

En 1952, el estado de Massachusetts tenía algunas de las leyes de control de la natalidad más
restrictivas de los Estados Unidos. No era ilegal usar métodos anticonceptivos, pero exhibir,
vender, recetar y proporcionar anticonceptivos e incluso información sobre anticoncepción eran
delitos graves. Esta ley no fue derogada hasta marzo de 1972. Dadas estas limitaciones legales,
Rock fue comprensiblemente cauteloso al explicar su tratamiento de inyección de progesterona a
sus pacientes. Como el procedimiento todavía era experimental, el consentimiento informado era
especialmente necesario. Entonces se explicó la represión de la ovulación, pero se enfatizó como
un efecto secundario temporal del objetivo real de aumentar la fertilidad.

Ni Rock ni Pincus consideraron que las inyecciones de dosis bastante grandes de progesterona
serían un anticonceptivo viable a largo plazo. Pincus comenzó a ponerse en contacto con las
compañías farmacéuticas para averiguar si alguna de las progesteronas artificiales desarrolladas
hasta ahora podría ser más potente en dosis más pequeñas y también eficaz por vía oral. La
respuesta llegó: había dos progestágenos sintéticos que cumplían con los requisitos. La compañía
farmacéutica con sede en Chicago G. D. Searle había patentado una molécula muy similar a la
sintetizada por Djerassi en Syntex. Su noretinodrel se diferenciaba de la noretindrona solo en la
posición de un doble enlace. Se supone que la molécula eficaz es la noretindrona; los ácidos del
estómago supuestamente voltearon la posición del doble enlace del noretinodrel a la de su
isómero estructural —la misma fórmula, diferente disposición — noretindrona.

Norethynodrel Norethindrone

The arrows point to the positions of the double bond, the only difference between Searle’s norethynodrel and
Syntex’s norethindrone.

Se otorgó una patente para cada compuesto. Nunca se examinó la cuestión jurídica de si una
molécula que el cuerpo cambia por otra constituye una infracción de la ley de patentes.

Pincus probó ambas moléculas para la supresión de la ovulación en conejos en la Fundación

Worcester. El único efecto secundario fue la ausencia de conejos. Luego, Rock comenzó a realizar
pruebas cautelosas de noretinodrel, ahora llamado Enovid, con sus pacientes. La ficción de que
seguía investigando la infertilidad y las irregularidades menstruales se mantuvo, no sin cierto

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grado de verdad. Sus pacientes seguían buscando ayuda para este problema y él, a todos los
efectos, estaba haciendo los mismos experimentos que antes: bloqueando la ovulación durante
unos meses para aprovechar el aumento de la fertilidad que parecía producirse, al menos en
algunos casos. mujeres, después de este tratamiento. Sin embargo, estaba usando progestágenos
artificiales, administrados por vía oral y en dosis más bajas que la progesterona sintética. El efecto
rebote no pareció ser diferente. El seguimiento cuidadoso de sus pacientes mostró que Enovid era
100 por ciento efectivo para prevenir la ovulación.

Lo que se necesitaba ahora eran las pruebas de campo, que se realizaron en Puerto

Rico. En los últimos años los críticos han denunciado el “experimento de Puerto Rico” por su
supuesta explotación de mujeres pobres, sin educación y desinformadas. Pero Puerto Rico estaba
muy por delante de Massachusetts en términos de iluminación sobre el control de la natalidad.
Aunque tenía una población predominantemente católica, en 1937 — treinta y cinco años antes
de Massachusetts — Puerto Rico enmendó sus leyes para que la distribución de suministros para
el control de la natalidad ya no fuera ilegal. Existían clínicas de planificación familiar, conocidas
como clínicas de "prematernidad", y los médicos de la escuela de medicina de Puerto Rico, así
como los funcionarios de salud pública y las enfermeras, apoyaron la idea de probar en el campo
un anticonceptivo oral.

Las mujeres seleccionadas para el estudio fueron cuidadosamente seleccionadas y monitoreadas

meticulosamente en todo momento. Es posible que fueran pobres y sin educación, pero también
eran pragmáticos y prácticos. Es posible que estas mujeres no hayan entendido las complejidades
del ciclo hormonal femenino, pero sí comprendieron los peligros de tener más hijos. Para una
madre de trece años de treinta y seis años que se gana la vida a duras penas en una choza de dos
habitaciones en una granja de subsistencia, los posibles efectos secundarios de una píldora
anticonceptiva parecerían mucho más seguros que un nuevo embarazo no deseado. No hubo
escasez de voluntarios en Puerto Rico en 1956; tampoco se realizarían más estudios en Haití y
Ciudad de México.

Más de dos mil mujeres participaron en los ensayos en estos tres países. Entre ellos, la tasa de
fracaso para prevenir el embarazo fue de alrededor del 1 por ciento, en comparación con una tasa
de fracaso entre otras formas de anticoncepción de entre el 30 y el 40 por ciento. Los ensayos
clínicos de anticoncepción oral fueron un éxito; el concepto, propuesto por dos mujeres mayores
que habían visto gran parte de las dificultades y la miseria de la fertilidad sin restricciones, era
viable. Irónicamente, si estos ensayos hubieran tenido lugar en Massachusetts, incluso informar a
los sujetos sobre el objetivo de las pruebas habría sido ilegal.

En 1957, el fármaco Enovid recibió una aprobación limitada de la Administración de Alimentos y

Medicamentos como tratamiento para las irregularidades menstruales. Las fuerzas de la tradición
y la autoridad aún prevalecían; aunque se conocían definitivamente las propiedades
anticonceptivas de la píldora, se creía que era poco probable que las mujeres tomaran una píldora
anticonceptiva diaria y que el costo relativamente alto (unos diez dólares mensuales) sería un
impedimento. Sin embargo, dos años después de la aprobación de la FDA, medio millón de
mujeres estaban tomando

Enovid por sus "irregularidades menstruales".

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 ThePill

GD Searle finalmente solicitó la aprobación de Enovid como anticonceptivo oral y la obtuvo

formalmente en mayo de 1960. En 1965, casi cuatro millones de mujeres estadounidenses
estaban "tomando la píldora" y veinte años después se estimó que hasta ochenta millones de
mujeres en todo el mundo estaban aprovechando la molécula hecha posible por los experimentos
de Marker con un ñame mexicano.

La dosis de diez miligramos utilizada durante las pruebas de campo (otro punto de la crítica actual
de las pruebas puertorriqueñas) pronto se redujo a cinco miligramos, luego a dos miligramos y
luego a menos. Se encontró que la combinación de progestina sintética con un pequeño
porcentaje de estrógeno disminuye los efectos secundarios (aumento de peso, náuseas, sangrado
intermenstrual y cambios de humor). En 1965, la molécula de Syntex, la noretindrona, a través de
sus licenciatarios Parke-Davis y Ortho, una división de Johnson & Johnson, tenía la mayor parte del
mercado de anticonceptivos.

¿Por qué no se desarrolló una píldora anticonceptiva para hombres? Tanto Margaret Sanger, cuya
madre murió de tisis a los cincuenta años después de tener once hijos y varios abortos
espontáneos, como Katherine McCormick desempeñaron un papel crucial en el desarrollo de la
píldora. Ambos creían que las mujeres deberían tener control anticonceptivo. Es dudoso que
hubieran apoyado la investigación de una píldora masculina. Si los pioneros de los anticonceptivos
orales hubieran sintetizado una molécula para que la tomaran los hombres, ¿la crítica sería ahora
que "los químicos masculinos desarrollaron un método que permite a los hombres tener control
anticonceptivo"? Probablemente.

La dificultad con la anticoncepción oral para los hombres radica en la biología. La noretindrona (y
las otras progestinas artificiales) solo imitan lo que la progesterona natural le dice al cuerpo que
haga, es decir, que deje de ovular. Los hombres no tienen un ciclo hormonal. Prevenir, de forma
temporal, la producción diaria de millones de espermatozoides es mucho más difícil que prevenir
el desarrollo de un óvulo una vez al mes.

Aún así, se están investigando varias moléculas diferentes para posibles píldoras anticonceptivas
para hombres, en respuesta a una necesidad percibida de compartir la responsabilidad de la
anticoncepción de manera más equitativa entre los géneros. Un enfoque no hormonal involucra la
molécula gosipol, el polifenol tóxico extraído del aceite de semilla de algodón que mencionamos
en el Capítulo 7.

Gossypol

En la década de 1970, las pruebas en China demostraron que el gosipol era eficaz para suprimir la
producción de esperma, pero la incertidumbre sobre la reversibilidad del proceso y los niveles

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 ThePill

reducidos de potasio que provocaban irregularidades en los latidos del corazón eran problemas.
Pruebas recientes en China y Brasil, con dosis más bajas de gosipol (10 a 12,5 mg al día), han
indicado que estos efectos secundarios pueden controlarse. Se planean pruebas más amplias para
esta molécula.

Pase lo que pase en el futuro con los nuevos y mejores métodos de control de la natalidad, parece
poco probable que otra molécula anticonceptiva pueda cambiar a la sociedad en la misma medida
que la píldora. Esta molécula no ha ganado la aceptación universal; cuestiones de moralidad,
valores familiares, posibles problemas de salud, efectos a largo plazo y otras preocupaciones
relacionadas siguen siendo temas de debate. Pero no cabe duda de que el gran cambio provocado
por la píldora (el control de la mujer sobre su propia fertilidad) condujo a una revolución social. En
los últimos cuarenta años, en países donde la noretindrona y moléculas similares se volvieron
ampliamente disponibles, la tasa de natalidad ha disminuido, las mujeres han obtenido más
educación y han ingresado a la fuerza laboral en cantidades sin precedentes: en la política, en los
negocios y en el comercio, las mujeres no están ya es una excepción.

La noretindrona era más que un simple medicamento para controlar la fertilidad. Su introducción
marcó el comienzo de una conciencia, no solo de fertilidad y anticoncepción, sino de apertura y
oportunidad, permitiendo a las mujeres hablar (y hacer algo sobre) temas que habían sido tabú
durante siglos: cáncer de mama, violencia familiar, incesto. Los cambios de actitud en tan sólo
cuarenta años son asombrosos. Con la opción de tener bebés y criar familias, las mujeres ahora
gobiernan países, vuelan aviones de combate, realizan cirugías cardíacas, corren maratones, se
convierten en astronautas, dirigen empresas y navegan por el mundo.

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