Atlante et al.

Clin Epigenet (2020) 12: 156

https://doi.org/10.1186/s13148-020-00946-x

REVISIÓN Acceso abierto

La implicación epigenética en la infección y la terapia por

coronavirus
Sandra Atlante 1, Alessia Mongelli 1, Veronica Barbi 1, Fabio Martelli 2, Antonella Farsetti 3 * y Carlo Gaetano 1 *

Resumen

La epigenética es un campo de la ciencia relativamente nuevo que estudia los aspectos genéticos y no genéticos relacionados con los cambios fenotípicos hereditarios,

frecuentemente causados por factores ambientales y metabólicos. En el hospedador, la maquinaria epigenética puede regular la expresión génica a través de una serie de

modificaciones epigenéticas reversibles, como la metilación y acetilación de histonas, la metilación del ADN / ARN, la remodelación de la cromatina y los ARN no codificantes.

La enfermedad por coronavirus 19 (COVID-19) es una infección viral altamente transmisible y patógena. El síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2),

que surgió en Wuhan, China, y se extendió por todo el mundo, lo causa. La gravedad y las consecuencias de COVID-19 dependen en gran medida de la edad y el estado de

salud del paciente. En esta revisión, resumiremos y analizaremos comparativamente cómo los virus regulan el epigenoma del huésped. Principalmente, Nos centraremos en

las infecciones por virus de ARN respiratorio altamente patógenos, como los coronavirus. En este contexto, las alteraciones epigenéticas podrían desempeñar un papel

fundamental en la aparición de las complicaciones de la enfermedad por coronavirus. Aunque se están estudiando muchos enfoques terapéuticos, se necesita con urgencia

más investigación para identificar una vacuna eficaz o fármacos quimioterapéuticos más seguros, incluidos los fármacos epigenéticos, para hacer frente a este brote viral y

desarrollar una profilaxis previa y posterior a la exposición contra COVID-19.

Palabras clave: Coronavirus, Epigenética, Ácidos nucleicos, Envejecimiento, Metabolismo, Enfermedad crónica

Introducción
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS - CoV - 2) es una
nueva enfermedad grave que surgió en Wuhan, China, en diciembre de
2019 [ 1 ]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido la
epidemia de SARS-CoV-2 / coronavirus 2019 (COVID-19) como una
emergencia de salud pública de importancia internacional [ 2 ]. La OMS
informó que, hasta la presentación de este manuscrito el 26 de septiembre
de 2020, había habido 32,344,734 casos confirmados y 984,902 muertes en
todo el mundo [ 3 ]. Zhou y colaboradores identificaron este nuevo
coronavirus mediante la secuenciación de ácidos nucleicos de próxima
generación en los líquidos de lavado bronco-alveolar de pacientes enfermos
[ 1 ].
* Correspondencia: antonella.farsetti@cnr.it ; carlo.gaetano@icsmaugeri.it
1 Laboratorio di Epigenetica, Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Via Maugeri 4, 27100
Pavia, Italia
3 Instituto de Análisis de Sistemas e Informática “A. Ruberti ”(IASI), Consejo Nacional de
Se le asignó el nombre SARS-CoV-2 porque su genoma del virus ARN está
estrechamente relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS)
-CoV, que surgió en especies humanas en 2003-2004, y la infección está
asociada con un SARS- como enfermedad [ 4 , 5 ]. La transmisión entre especies
de CoV relacionados con el SARS, que causa infecciones pandémicas
virulentas, representa una amenaza significativa para la población humana.
Este episodio es la tercera epidemia de CoV después de los brotes de CoV del
SARS (2003) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-2012). El
análisis filogenético inicial indicó la formación de un grupo común con CoV tipo
SARS de murciélago aislado en 2015 [ 6 ], y los estudios estructurales
mostraron la estrecha relación del receptor - dominio de unión del SARS - CoV - 2
con el otro CoV [ 7 ]. Los síntomas de COVID-19 incluyen fiebre, tos, dificultad
para respirar, fatiga y malestar gastrointestinal, y la enfermedad puede
agravarse, dando lugar a neumonía grave, síndrome de dificultad respiratoria
aguda sintomática grave (SDRA), que conlleva varios problemas como
problemas cardiovasculares complicaciones, lesión renal, accidente
cerebrovascular y mortalidad [ 8 , 9 ]. Es de destacar, entre

Investigación (CNR), Roma, Italia

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que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.
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pacientes infectados por SARS-CoV-2, los adultos mayores de 65 años representan
el 80% de las hospitalizaciones y tienen un riesgo 23 veces mayor de muerte que los
menores de 65 años [ 10 ]. El proceso de envejecimiento conduce a cambios a nivel de
células, tejidos y órganos, conocidos como características del envejecimiento, que
contribuyen a la morbilidad, fragilidad y mortalidad en los ancianos [ 11 ]. Estas
características del envejecimiento afectan muchas funciones celulares y del sistema y
desempeñan un papel importante en varias enfermedades crónicas. Por tanto,
pueden influir en las infecciones virales. Algunas de estas características incluyen
inflamación, inmunosenescencia adaptativa, inestabilidad genómica, disfunción
mitocondrial y alteraciones epigenéticas [ 11 ]. Dado que los factores de mortalidad de
COVID-19 son similares a los del SARS y el MERS, al tratar a pacientes mayores
infectados por COVID-19, las características del envejecimiento deben considerarse
críticamente para mejorar cualquier resultado positivo [ 12 - 14 ].
Coronavirus
Los coronavirus pertenecen al Coronaviridae familia en el orden
Nidovirales. Son de tamaño pequeño (65 a 125 nm de diámetro) y
contienen un ARN monocatenario como material nucleico, de 26 a 32 kb
de largo. Los subgrupos de la familia de los coronavirus son alfa (α), beta
(β), gamma
Figura 1 Representación esquemática de la estructura del SARS-CoV-2. El ensamblaje genómico viral de ARN monocatenario de 29.674 pares de bases de nucleótidos codifica el marco de lectura abierto 1a, el marco
de lectura abierto 1b, las proteínas de la glicoproteína de pico, la envoltura, la membrana y la nucleocápside. El gen ORF1a codifica proteasa similar a papaína y proteasa 3CL, el gen ORF1b codifica una ARN
polimerasa dependiente de ARN, una helicasa y una endoribonucleasa
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(γ) y delta (δ) coronavirus [ 15 ]. Sars-CoV-2 pertenece al género
β-coronavirus [ dieciséis ]. Los CoV están envueltos en positivo - virus de ARN
de cadena que poseen un genoma relativamente grande de
aproximadamente 30 kb, organizado en 10 -
marcos de lectura (ORF; Fig. 1 ). El 5 ′ región del genoma viral codifica
ORF1a y ORF1b. Se traducen en las poliproteínas 1a y 1b. Estos
polipéptidos se escinden en un conjunto de proteínas no estructurales
(Nsp) mediante proteasas virales y celulares. Algunos aminoácidos están
codificados por un codón, mientras que varios codones alternativos,
conocidos como codones sinónimos, codifican otros polipéptidos virales, lo
que afecta la eficiencia de traducción, que difiere de un organismo a otro [ 17
, 18 ]. Específicamente, los coronavirus comprenden cuatro proteínas
estructurales, a saber, pico (S), envoltura (E) de la nucleocápside (N) y
membrana (M) [ 17 ]. La proteína de pico es una glicoproteína responsable
de la unión del virus al receptor y la fusión con la membrana celular, a
través del dominio de unión al receptor S1 y la subunidad S2,
respectivamente [ 19 ]. La proteína N participa en la replicación del genoma
e interactúa con el ARN viral para formar la ribonucleoproteína [ 20 ]. La
proteína E ayuda en el ensamblaje de los viriones y comprende acciones
de los canales de iones [ 21 ], y la proteína M es necesaria para la
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ensamblaje de nuevas partículas de virus [ 22 ]. Los CoV derivados de
murciélagos más amenazadores son los que tienen proteínas S distintivamente
trópicas humanas. En el interior de los pulmones humanos, la proteína S
interactúa con varios factores de susceptibilidad del huésped, como receptores y
proteasas, dando lugar a una estructura conformacional sustancial de proteínas,
que permite la fusión de la membrana de la célula y el virus y, por tanto, la
infección [ 4 ]. Específicamente, utilizando el virus SARS-CoV-2 aislado, Zhou et
al. demostró que los picos de SARS-CoV-2 se unen al receptor de la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana [ 23 ], un receptor de la superficie
celular que convierte el vasopresor octapéptido angiotensina-II en el
vasodilatador angioten-sin1-7 (Ang1-7). ACE2 se expresa altamente en el
endotelio vascular, pulmón, riñón, células epiteliales del intestino delgado,
células inmunes y testículos [ 24 , 25 ]. Después de unirse a ACE2, el virus
ingresa a la célula a través de una escisión de la glicoproteína S o endo-
algunos. Este proceso involucra proteasas de la célula huésped, como
TMPRSS2 y furina. Dentro de la célula huésped, el genoma de CoVs se replica
en el citoplasma, utilizando la ARN polimerasa viral, mientras que la maquinaria
del ribosoma del huésped se utiliza para la síntesis de proteínas. Luego, en el
complejo intermedio de Golgi-retículo endoplásmico del huésped (ERGIC), el
virión finalmente se ensambla y los virus maduros se incorporan en pequeñas
vesículas de paredes lisas y son secretadas por las células del huésped [ 26 ].
Estos mecanismos ya se observaron en el anterior SARS-CoV. Es de destacar
que también el SARS-CoV (2003) emplea la proteína ACE2 del huésped como
receptor principal y muestra una distribución zoonótica, según los ortólogos del
receptor ACE2 [ 27 ]. Se observa un proceso similar durante las infecciones por
MERS-CoV, pero el virus se une a un receptor de proteína diferente, la dipeptidil
peptidasa 4 (DPP4), o sus ortólogos en las otras especies animales [ 28 ]. Cabe
destacar que la DPP4, también conocida como CD26, es una proteína de
superficie reconocida por las células asesinas naturales (NK), particularmente
abundante en las células senescentes [ 29 ]. Como proteasa, la DPP4 puede
inactivar las incretinas, desencadenando una rápida liberación de insulina de las
células β pancreáticas, afectando la homeostasis de la glucosa, que tiene
especial relevancia en la población que envejece [ 29 ]. Recientemente,
Vankadari et al., Aprovechando un modelo complejo acoplado de la
glicoproteína de pico SARS-CoV-2 y DPP4, que muestra una gran interfaz entre
las proteínas, sugirieron que la DPP4 / CD26 humana puede interactuar con la
S1 dominio de la glicoproteína de pico viral [ 30 ]. Esta característica estructural
indica posibilidades adicionales de interacción virus-huésped distintas de ACE2
y sugiere una estrecha similitud con otros coronavirus que utilizan DPP4 como
receptor funcional [ 31 ].
Epigenética
La epigenética ha sido descrita como el área de las ciencias de la vida que
estudia el fenotipo hereditario estable que resulta de cambios en la
activación / estructural de la cromatina.
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estados sin alterar la secuencia de nucleótidos primaria del ADN [ 32 ].
Actualmente, la epigenómica, el estudio de la epigenética del genoma, nos
da la capacidad de leer, localizar e interpretar funcionalmente la maquinaria
epigenética que controla todo el genoma en varios niveles [ 31 ]. Durante las
últimas décadas, una gran cantidad de investigaciones proporcionó
evidencia de que la epigenética juega un papel importante en el
establecimiento y progresión de muchas enfermedades comunes,
particularmente las relacionadas con la edad (enfermedades relacionadas
con la edad; ERA) [ 33 ]. Además, los patrones de expresión génica
determinados por las marcas epigenéticas moleculares establecidas durante
el desarrollo afectan la vulnerabilidad a varias enfermedades en los seres
humanos, incluidas las infecciones virales [ 18 ]. Sorprendentemente, las
alteraciones epigenéticas implican cambios en la estructura de la cromatina
o en las propiedades químicas del ácido nucleico sin alterar el código
genético, a diferencia de las mutaciones que alteran directamente el material
genético [ 32 ]. Esta característica hace que las alteraciones epigenéticas
sean reversibles, flexibles y que respondan rápidamente a los cambios
ambientales y otras exposiciones [ 34 ]. De hecho, la exposición prolongada a
condiciones metabólicas alteradas puede afectar epigenéticamente a las
células humanas [ 35 ]. Varios mecanismos epigenéticos trabajan juntos para
regular la expresión génica sincronizando la información metabólica. A nivel
de la cromatina, la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas
conducen a la remodelación de la cromatina, y junto con otras proteínas
modificadoras (sirtuinas, priones, etc.) y ARN no codificante (miARN, ARNs,
lncRNA), permiten el acceso de la cromatina a proteínas que regular la
transcripción del ADN y, por tanto, la síntesis de ARN y proteínas [ 36 , 37 ]. El
epigenoma celular refleja el estado de activación del gen de la cromatina al
codificar la información sobre cómo y dónde se ubican y utilizan los
interruptores de activación específicos del gen en el genoma [ 38 ]. La
cromatina es un complejo de proteínas y ADN; el nucleosoma, compuesto
por dos copias de cuatro histonas centrales (H3, H4, H2A y H2B), es la
unidad fundamental. El ADN se envuelve alrededor del octámero de
histonas que, gracias a la composición química específica de las histonas,
regula el acceso al ADN para la transcripción de genes [ 39 ]. La
remodelación de la cromatina controla muchos procesos epigenéticos a
través de una serie de cambios dinámicos en la organización estructural del
nucleosoma por modificaciones reversibles de histonas y ADN, que resultan
en diferentes niveles de condensación de cromatina [ 40 ]. Entre los cientos
de enzimas involucradas en la regulación epigenética de relevancia para
este artículo se encuentran las acetiltransferasas (HAT), las desacetilasas
(HDAC), las metiltransferasas (HMT) y las quinasas (HK), todas actuando
directamente sobre los componentes estructurales de la cromatina. Mientras
que otros, incluidas las enzimas ADN metiltransferasa (DNMT), diez-once
proteínas de translocación
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(TET) y Timina ADN glicosilasa (TDG), están involucradas en el proceso y células enfermas, lo que permite el análisis simultáneo de cambios genéticos
activo de metilación / desmetilación del ADN. Todas estas enzimas son y epigenéticos, estudios de asociación genética en todo el genoma (GWAS) y
responsables del establecimiento de patrones específicos que generan estudios de asociación en todo el epigenoma (EWAS), respectivamente [ 53 ].
afinidad por las proteínas asociadas a la cromatina que conducen a su
interacción sinérgica o antagonista, y dan como resultado las transiciones
dinámicas entre estados de cromatina transcripcionalmente activos o
Alteración del paisaje epigenético por infección viral
silenciosos, contribuyendo a la plasticidad del desarrollo celular y en
El seguimiento de los cambios epigenéticos en contextos fisiopatológicos podría
contextos particulares, conduciendo a resultados patológicos [ 33 , 40 ].
representar una fuente interesante de conocimiento para desarrollar tratamientos
Además, los ncRNA, la parte transcrita del genoma que carece de
novedosos que conduzcan, por ejemplo, a la regulación de la respuesta inmune
potencial para codificar proteínas [ 41 ]: Desempeñan un papel importante
del huésped [ 54 ]. La mayoría de los virus que pertenecen a la familia de los virus
en la regulación postranscripcional y de la expresión génica al establecer o
de la corona y de la influenza suelen ser incapaces de piratear la secuencia
mediar los procesos epigenéticos, por ejemplo, silenciando o activando
genética del huésped, mientras que pueden alterar el epigenoma del huésped.
genes / transcripciones a través de diferentes mecanismos de acción. Los
La investigación reciente se ha centrado en cómo los virus utilizan aspectos de
ncRNA pueden modular el comportamiento celular y también han sido
la maquinaria epigenética para permitir el establecimiento, la propagación y la
implicados como mensajeros intercelulares [ 42 ]. Es de destacar que,
persistencia de la infección [ 55 ]. Además, gracias a los avances recientes en la
dependiendo de la localización subcelular, los lncRNA pueden imitar los
tecnología de alto rendimiento, ahora es posible evaluar el panorama
sitios de unión del factor de transcripción, actuando como señuelo, o
epigenético a escala de todo el genoma. Se ha demostrado que varias familias
pueden unirse a las uniones exón / intrón del pre-mRNA e influir en el
de virus antagonizan el sistema inmunológico mediante el empleo de una serie
proceso de empalme [ 43 ]. Recientemente, los investigadores aportan
de mecanismos epigenéticos y, probablemente, el SARS CoV-2 podría utilizar la
evidencia sobre modificaciones en moléculas de ARN como la metilación
misma estrategia.
de adenina en la posición 1 (N1-metiladenosina, m1A) y 6
(N6-metiladenosina, m6A) realizada por la N6-adenosina metiltransferasa
-como 3 (METTL3) [ 44 - 46 ]. En particular, la estabilidad de los ARNm se
altera cuando m6A ocurre en sus 5 ′ - AGG (m6) AC-3 ′ secuencia de
Además, varios informes destacaron cómo los virus podrían alterar la
consenso, afectando su eficiencia de traducción. Además, al igual que
regulación de la red epigenética y afectar la respuesta inmune del huésped.
para la 5-metilcitosina (5mC), la m6A del ARN puede oxidarse en
Por ejemplo, Marazzi et al. han demostrado cómo el virus de la influenza A
N6-hidroximetiladenosina (hm6A) y N6-para-miladenosina (f6A) y, por lo
H3N2 altamente patógeno inhibe el inicio de la respuesta inmune innata del
tanto, desmetilarse, lo que podría conducir a una interacción ARN-proteína
huésped al interferir con el control epigenético de la expresión génica [ 56 ].
diferente. alteración de la regulación genética. A nivel de ARN, estos
Aprovechando el mimetismo de histonas, se ha demostrado que el extremo
procesos son catalizados por la masa grasa y la proteína asociada a la
carboxi de la proteína no estructural NS1 H3N2 comparte secuencias
obesidad (FTO) [ 47 ]. Cabe destacar que las metiltransferasas de ARN y
homólogas con el extremo amino de la cola de la histona H3 [ 56 ].
ADN, como los miembros de la familia del dominio NOP2 / Sun y la
Brevemente, la proteína NS1 viral imita la cola de histona de la histona H3,
metiltransferasa de ADN tipo 2 (DNMT2), respectivamente, pueden metilar
interactuando con el complejo de transcripción, que generalmente se acopla
ribocitidinas en la posición 5 (5mC) [ 48 , 49 ]. Curiosamente, las enzimas
a la marca H3K4 para iniciar la transcripción, interfiriendo con la función del
TET actúan de manera similar en las moléculas de ADN y ARN,
gen antiviral. De manera similar, tanto el virus de la hepatitis C (VHC) como
convirtiendo el ARN 5mC en 5-hidroximetilcitosina (5hmC), lo que facilita la
los adenovirus tienen proteínas que interfieren con las funciones
traducción de moléculas de ARN [ 50 ]. Asimismo, los grupos metilo
epigenéticas y alteran la función inmune global [ 57 , 58 ]. En 2014, el grupo de
también se pueden transferir en la posición 7 de la riboguanosina
Baric encontró una clara asociación entre la modificación represiva del tono
(7-metilguanosina; m7G) [ 51 ]. Esta modificación generalmente ocurre en
histona 3-lisina 27 trimetilación (H3K27me3) con interferón regulado
los ARNm encapsulados y recapitulados y está mediada por la
negativamente (IFN) - genes estimulados (ISG) después de MERS-CoV y
metiltransferasa de protección del ARNm canónico (RNMT), que regula la
virus de influenza A / influenza / Infección por Vietnam / 1203/2004
traducción del ARNm en proteínas [ 52 ]. Cabe destacar que gracias a las
(H5N1-VN1203) [ 59 ]; en consecuencia, a pesar de la activación de los
modernas técnicas de secuenciación de próxima generación, fue posible
factores de transcripción y las vías de señalización, el estado reprimido
crear mapas de epigenoma de alta resolución de
impide físicamente la transcripción de estos genes. Más recientemente,
Menachery y colaboradores también observaron que la metilación del ADN
desempeña un papel similar en la pérdida de moléculas de presentación de
antígeno después de la infección por MERS-CoV y H5N1-VN1203.
Asimismo, se encontró que la metilación de histonas estaba involucrada en
la disminución
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la respuesta inmune en H5N1, a través de la actividad de la proteína viral NS1 [ 60 ].
Es importante destacar que sus datos de secuenciación sugirieron que otras
regiones específicas del genoma, quizás que codifican genes críticos involucrados
en el antagonismo viral, también son el objetivo de la metilación. Específicamente,
la metilación del ADN fue el principal sospechoso en la supresión de la producción
de moléculas de presentación de antígeno en ambas enfermedades [ 60 ].
Otro estudio de Schäfer y Baric indicó que el SARS-CoV y el MERS-CoV
podrían retrasar o contrarrestar el reconocimiento de patógenos y los niveles de
expresión de ISG mediante la codificación de proteínas únicas que previenen la
respuesta de señalización inmunitaria [ 18 ]. Con base en cómo otros virus como
el virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) y el herpes modulan la
cromatina, sugirieron que estos virus más nuevos también pueden actuar de
manera similar [ 61 , 62 ]. Los interferones son mediadores esenciales de las
acciones antivirales e iniciadores de la respuesta inmune impulsada por
patógenos mediante la inactivación de los ISG [ 63 , 64 ], y muchos virus pueden
desarrollar mecanismos antagonistas para superar efectores ISG específicos [ sesentamodificación epitranscriptómica más abundante de ARNm eucariotas y se
y cinco ]. De hecho, durante la infección, el IFN y las respuestas inmunitarias
innatas están ampliamente reguladas por marcas epigenéticas específicas, a
través de la manipulación de la actividad de la enzima epigenética y la formación
de complejos de remodelación de la cromatina. La maquinaria epigenética es
responsable no sólo de la preparación y la memoria de las respuestas del
huésped, sino también de asegurar su control operativo. Fang y col.
correlacionaron los niveles de dimetilación de histona 3-lisina 9 (H3K9me2) con
la expresión de IFN in vitro. H3K9me2 es una marca de histona represiva que
controla los procesos de metilación del ADN y de formación de heterocromatina.
Específicamente, la marca H3K9me2 dificulta la acetilación al reclutar la familia
de la proteína 1 heterocromatina [ 66 ]. Sin embargo, en el estudio anterior, Fang
et al. demostraron que los niveles generales de la marca H3K9me2 en la región
promotora del interferón tipo I y la expresión de ISG se correlacionan
inversamente con las células dendríticas, definiendo esta modificación de histona
como un importante regulador de la respuesta al IFN [ 66 , 67 ].
Por otro lado, la marca de trimetilación de histona 3-lisina 4 (H3K4me3),
comúnmente presente en promotores activos, a menudo está enriquecida
en regiones promotoras de receptores tipo Toll (TLR). Kaikkonen y
colaboradores han demostrado recientemente que 60 minutos después de
la estimulación con lipopolisacáridos (LPS) de macrófagos y células
dendríticas, la acetilación general de histonas y la unión de la polimerasa II
(Pol II) a promotores específicos aumentó, lo que sugiere una regulación
epigenética específica. de la inducción de la respuesta inmune innata [ 68 ].
Schäfer et al., Utilizando enfoques de ChIP-PCR, pudieron determinar la
ocupación diferencial de las marcas de histonas en los promotores de los
genes ISG, mostrando que las regiones promotoras de los genes ISG
contenían más histonas con marcas activas de monometilación de H3K4
(H3K4me) que las de represión.
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Marca H3K27me3, por lo que favorece la cromatina abierta y promueve la
transcripción activa y la expresión de ISG durante la infección por H1N1 y
SARS-CoV [ 18 ]. De lo contrario, en células infectadas con MERS-CoV,
Menachery et al. observaron un aumento en los niveles de H3K27me3 y
redujeron los niveles de H3K4me3 en la región promotora de varios
subconjuntos de ISG específicos, que no estaban regulados positivamente.
Estos hallazgos indicaron que estos virus habían desarrollado mecanismos
antagonistas para dirigirse a la respuesta inmune innata al IFN [ 59 ].
Los virus de tipo ARN, como el SARS-CoV, también muestran fuertes
asociaciones con las modificaciones del ARN. Por ejemplo,
N6-metiladenosina (m6A) y N6,2 ′ - Se ha descubierto que las modificaciones
de O-dimetiladenosina (m6Am) (m6A / m) desempeñan funciones
esenciales en el ciclo de vida viral. En particular, pueden afectar la
estructura y la replicación del virus, la respuesta inmune innata del huésped
y algunas vías de detección innatas. La metilación del ARN m6A es la
ha detectado en transcripciones celulares y virales, regulando numerosos
procesos biológicos, incluida la infección viral [ 69 , 70 ]. Imam y colegas
sugirieron que la m6A y su maquinaria asociada regulan el ciclo de vida del
ADN del virus de la hepatitis B (VHB), finalizado a través de un intermedio
de ARN, denominado ARN pregenómico (pgRNA). Estas observaciones
indicaron que m6A regula la expresión génica del VHB y la transcripción
inversa. De hecho, al silenciar las metilasas que introducen la modificación
de m6A en el ARN, observaron un aumento en los niveles de expresión de
la proteína del VHB, mientras que la transcripción inversa de pgRNA parecía
reducida [ 71 ]. Mapearon el sitio m6A en el ARN del VHB y encontraron que
un motivo consenso de m6A conservado situado en la estructura del bucle
del tallo épsilon es el sitio para la modificación de m6A. Este bucle se
encuentra en el 3 ′ terminal de todos los ARNm del VHB y en los 5 ′ y 3 ′ extremos
del pgRNA. Immam y col. identificado un sitio m6A en el 5 ′ bucle de tallo
épsilon de pgRNA mediante análisis mutacional, revelando que se requiere
m6A para la transcripción inversa eficaz de pgRNA. Además, su hallazgo
sugirió que la metilación m6A de los 3 ′ El bucle de tallo épsilon dio como
resultado la desestabilización de las transcripciones de HBV, lo que indica
una función reguladora doble de m6A para el ARN de HBV.
Considerando que, Tan y colaboradores proporcionaron evidencia de
que m6A y m6Am del ARN mensajero median diversas funciones celulares
al examinar los epitranscriptomas virales y celulares m6A / m durante la
infección latente y lítica del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi
(KSHV). Las transcripciones de KSHV se caracterizan por un alto nivel de
modificaciones de m6A / m establecidas durante la replicación latente y
lítica, conservadas durante la infección de diferentes tipos de células [ 72 ].
Tan y col. mostró que durante la replicación lítica, con YTH
N6-metiladenosina ARN
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eliminación de la proteína de unión 2 (YTHDF2), la degradación del ARN de
KSHV se ve afectada. YTHDF2 se une a las transcripciones virales y media
diferencialmente su estabilidad. Además, observaron que la infección latente
inducida por KSHV 5 ′
hipometilación de la región no traducida (UTR) y 3 ′ La hipermetilación de
UTR podría alterar el epitranscriptoma del huésped afectando los procesos
de transición oncogénicos y epitelio-mesenquimatosos. Al mismo tiempo, la
replicación lítica de KSHV induce una reprogramación dinámica del propio
epitranscriptoma viral [ 72 ].
Finalmente, el grupo de Marz observó una firma de metilación consistente
de 5mC del ARN del coronavirus. Específicamente, al analizar el contenido de
5mC en varios ARN, observaron patrones de metilación consistentes en las
correspondientes posiciones genómicas de diferentes ARN, lo que sugiere
que la metilación de ARN de coronavirus es específica de secuencia o está
controlada por elementos estructurales de ARN [ 73 ]. Mesa 1 resume la
implicación epigenética en la infección viral y sus resultados funcionales.
Implicación epigenética en la infección y el tratamiento del SARS‑ CoV-2
De hecho, durante la última década, la investigación epigenética proporcionó
evidencia de que los virus de ADN y ARN desarrollaron funciones que
antagonizan la máquina reguladora del epigenoma del huésped al alterar el
metabolismo del huésped y la expresión génica, creando un entorno permisivo
para la replicación y propagación del virus [ 76 , 77 ]. Además, hay mucha
evidencia que indica que los cambios relacionados con la edad en el epigenoma
del huésped podrían comprometer la composición y función de las células
inmunes, afectando las defensas virales, incluida la respuesta inmunitaria
adaptativa [ 10 , 12 ]. Se sabe que los coronavirus, como MERS-CoV y
SARS-CoV-1, median las alteraciones epigenéticas al antagonizar la presencia
de antígenos del huésped o activar genes de respuesta al interferón [ 59 , 60 ].
Evaluar la edad de metilación del ADN de las células inmunes y otros tipos de
células sanguíneas antes, durante y después de la infección podría ayudar a
explicar cómo el epigenoma envejecido afecta la gravedad de la enfermedad y
cómo el virus altera el epigenoma envejecido [ 10 ]. La vulnerabilidad de los
ancianos al SARS-CoV-2 también puede tener que ver con el efecto del
epigenoma en la entrada del virus [ 78 ]. Este proceso se inicia en la superficie
celular mediante la interacción física entre el receptor de glicoproteína de pico
viral, la proteína ACE2 [ 26 ], y un correceptor, la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) [ 30
].

En los últimos años, la epigenética evolucionó rápidamente, brindándonos un

mejor conocimiento sobre las funciones de heredabilidad, los mecanismos de En la actualidad, aún no existen medicamentos antivirales específicos
memoria y la biología del desarrollo. Los estudios sobre el epigenoma humano son contra la infección por COVID-19 y las vacunas aún están en desarrollo. Aun
cada vez más relevantes en oncología, inmunología y enfermedades infecciosas [ 74 así, se están investigando muchos enfoques terapéuticos potenciales y se
, 75 ]. están investigando más

Tabla 1 Implicación epigenética relevante en la infección viral

Infección por virus de modificación epigenética Objetivo Resultado funcional

Metilación de histonas Influenza A H3N2 H3K4 Inhibición del inicio de la respuesta inmune innata del huésped [ 55 ] Promoción de la

SARS-CoV H3K4me transcripción activa y la expresión de ISG [ dieciséis ]

H3K4me3

H1N1 H3K4me Bloqueo de la función del gen antiviral [ dieciséis , 54 ]

MERS-CoV H3K27me3 Regulación descendente / inactivación de ISG [ dieciséis , 57 , 63 ] y desarrollo de un mecanismo antagonista para
atacar la respuesta inmune innata al IFN [ 59 ]

H3K4me3

HSV - Regulación descendente / inactivación de ISG [ 59 , 60 ] Regulación

H5N1-Vn1203 H3K27me3 a la baja de los ISG [ dieciséis , 57 ] Regulación descendente /

VIH-1 - inactivación de ISG [ 59 , 60 ]

Acetilación de histonas Adenovirus (Ad) E1A H3K9ac Interferencia con las funciones epigenéticas y la función inmune global [ 55 ]

H3K27ac

Metilación del ADN SARS-CoV - Retraso / compensación del reconocimiento de patógenos y modulación de los niveles de expresión de ISG [ dieciséis ]

MERS-CoV - Pérdida de moléculas de presentación de antígeno [ 58 ]

HSV - Retraso / compensación del reconocimiento de patógenos y modulación de los niveles de expresión de ISG [ dieciséis ]

H5N1-Vn1203 - Pérdida de moléculas de presentación de antígeno [ 58 ]

VIH-1 - Retraso / compensación del reconocimiento de patógenos y modulación de los niveles de expresión de ISG [ dieciséis ]

VHC - Interferencia con la función inmunológica global [ 56 ]

Metilación del ARN KSHV m6A / m6Am Mediación de la estabilidad de las transcripciones virales [ 70 ] 5mC

SARS-CoV Modulación de la estructura y replicación viral [ 67 , 68 ]

VHB m6A Regulación de la expresión génica y transcripción inversa; desestabilización de la transcripción [ 69 ]
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Se necesita con urgencia identificar vacunas eficaces y medicamentos seguros
para tratar las infecciones por COVID-19 con el fin de desarrollar tratamientos
previos y posteriores a la exposición contra el patógeno. Aunque el primer objetivo
sería generar vacunas basadas en SARS-CoV-2 S, con epítopos conservados,
capaces de provocar anticuerpos ampliamente neutralizantes o respuestas de
células T específicas de virus, la identificación y el desarrollo de fármacos seguros
y eficaces para superar el SARS. -La entrada y replicación de CoV-2 es esencial.
Muchas estrategias para el tratamiento de COVID-19 han sido y
todavía están bajo investigación: varios medicamentos antivirales, entre
ellos Favipiravir (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04336904),
Umifenovir (CTI: NCT04476719) o Lopinavir / Ritonavir (CTI:
NCT04386876), solo o en combinación con otros productos químicos
como el antimalárico
cloroquina / hidroxicloroquina (p.ej,
CTI: NCT04328285); productos biológicos, tales como plasma de convalecencia
(por ejemplo, CTI: NCT04321421) o células madre mesenquimales (MSC) y
exosomas derivados de MSC (CTI: NCT04276987); Medicinas tradicionales
chinas (p. Ej., CTI: NCT04544605) y suplementación con vitaminas C y D (CTI:
NCT03680274 y NCT04449718; https: //www.clinicaltrials.gov/ ) [ 79 - 82 ]. La
investigación epigenética podría ayudar a realizar estas tareas gracias a una
mejor comprensión de los mecanismos implicados en la modificación de la
cromatina viral en los virus líticos y de las interacciones huésped-virus, incluidos
los factores genéticos que contribuyen a las respuestas protectoras o
patógenas del huésped. Los ensayos clínicos, los agentes dirigidos a la
epigenética aprobados por la FDA y la terapia combinada de fármacos
epigenéticos y antivirales se consideran actualmente útiles y beneficiosos para
el deterioro de la replicación viral y el control de la respuesta inmunitaria del
huésped [ 83 ]. Cabe destacar que las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de los antivirales también pueden verse influidas por la
regulación epigenética, destacando, una vez más, su relevancia en el
tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 [ 84 ]. Recientemente, El Baba y
colaboradores analizaron varios mecanismos epigenéticos implicados en las
infecciones por coronavirus, identificando algunos de los principales agentes
epigenéticos que pueden ser dirigidos terapéuticamente [ 83 ]. De hecho,
muchas de las proteínas no estructurales involucradas en los procesos de
transcripción, replicación y maduración viral están reguladas por diferentes
clases de HDAC, lo que implica que los inhibidores de HDAC, como el
vorinostat o el ácido suberanilohidroxámico (SAHA), combinados con
antivirales, podrían ser herramientas útiles. para interferir con estos procesos [ 85
, 86 ]. Es de destacar que estudios previos ya demostraron que la expresión de
ACE2 está regulada por la metilación del ADN y las modificaciones de histonas.
En este contexto, las enzimas epigenéticas responsables de las modificaciones
mencionadas anteriormente, como DNMT1, histona acetiltransferasa 1 (HAT1),
histona desacetilasa 2 (HDAC2) y lisina desmetilasa 5B (KDM5B), se convierten
en objetivos potenciales para controlar la respuesta inmune del huésped.
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[ 87 , 88 ]. Por lo tanto, los inhibidores de DNMT1, por ejemplo, azacitidina,
inhibidores de HAT1, como el ácido anacárdico, e inhibidores de HDAC2, como el
ácido valproico, pueden reutilizarse contra las infecciones por CoV [ 79 , 82 , 89 ].
Además, sabiendo que los virus dependen de la maquinaria epigenética del
huésped, los fármacos epigenéticos que ya se utilizan en terapias contra el
cáncer podrían explotarse por su acción antiviral de amplio espectro y su control
inflamatorio [ 83 , 90 ]. De hecho, algunas evidencias indicaron que el principal
culpable de las muertes por COVID-19 es la tormenta de citocinas, caracterizada
por una sobreproducción incontrolada de marcadores solubles de inflamación.
La decitabina o 5-aza-2-desoxicitidina (5-azadC), un inhibidor de DNMT basado
en nucleósidos, se usa ampliamente para inhibir la metilación del ADN en
macrófagos; así, suprimiendo la inflamación y la respuesta de IFN [ 83 ]. Cabe
destacar que la Decitabina se ha incluido recientemente en un ensayo clínico
para el tratamiento de la neumonía por COVID-19-ARDS (CTI: NCT04482621).
Curiosamente, el complejo represivo polycomb 2 (PRC2), que media la represión
de la transcripción a través del enriquecimiento de H3K27me3 en genes estimulados
con IFN específicos, también podría considerarse un objetivo. Los inhibidores
farmacológicos de PRC2 se encuentran actualmente en ensayos clínicos avanzados
para el tratamiento del cáncer y podrían reutilizarse fácilmente para tratar pacientes
con COVID-19 [ 91 ].
Estudios recientes muestran que las células inmunes innatas pueden poseer
una forma de memoria, denominada inmunidad entrenada (TRIM), un refuerzo
a largo plazo de la respuesta inmune innata mantenida principalmente por
células asesinas naturales y células linfoides innatas pulmonares del grupo 2 a
través de epigenéticos comunes. mecanismos [ 92 , 93 ]. La exposición a un
estímulo inicial lleva a estas células a una reprogramación metabólica,
mitocondrial y epigenética, que da como resultado un fenotipo de memoria de
respuestas inmunes mejoradas después de la exposición a un estímulo
heterólogo secundario [ 94 ]. Geller y col. También evalúan los efectos
potenciales del β-glucano sobre la desregulación inmune y la tormenta de
citocinas observadas en COVID-19. En sus estudios, observaron que el TRIM
impulsado por β-glucanos también determina algunos cambios epigenéticos y
que podría representar un objetivo útil para el tratamiento de COVID-19 [ 94 ].
Estudios recientes también proponen vitaminas y productos naturales,
como modificadores epigenéticos, para mejorar la inmunidad y reducir la
respuesta inflamatoria en pacientes con COVID-19 [ 95 - 97 ]. Por ejemplo, el
uso de vitamina D y quercetina podría ser interesante para mejorar la
gravedad del SARS-Cov-2 al inhibir la expresión de ACE2 y su posible papel
en la supresión de la tormenta de citocinas asociada con la mortalidad en
pacientes con COVID-19 [ 96 , 98 ].
Los fármacos basados en ARN son otras herramientas epigenéticas que
deben investigarse para tratar infecciones virales [ 99 ,
100 ]. Por ejemplo, entre todos los genomas del SARS-CoV que se han
estudiado hasta ahora, Baldassarre y sus colaboradores
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sugirió que el 5 ′ La región URT y una parte específica de la misma, que son inhibir la replicación viral eliminando los miARN que están involucrados en el

esenciales para la replicación y transcripción del ARN viral, podrían proceso [ 104 , 105 ]. Estos estudios sugieren que los fármacos basados en ARN

considerarse relevantes para diseñar nuevas moléculas terapéuticas para podrían optimizarse y emplearse para interferir con la replicación y transcripción

tratar la infección [ 101 ]. Nuevas estrategias que emplean pequeños ARN de del SARS-CoV-2. Figura 2 resume algunos de los objetivos e intervenciones

interferencia (ARNip), microARN (miARN) y oligonucleótidos antisentido de epigenéticos potencialmente útiles para el tratamiento de las infecciones virales

ácido nucleico bloqueados (LNA) o GapmeR, dirigidos, por ejemplo, a los 5 ′ URT por coronavirus.
o regiones de la molécula Spike, representan herramientas terapéuticas
potenciales tanto para la profilaxis como para la terapia de COVID-19 [ 101 - 103 Cabe destacar que, gracias a un sofisticado software de bioinformática, ahora

]. De hecho, el diseño de oligonucleótidos antisentido, como Miravirsen, en podemos visualizar e interpretar los datos epigenómicos, proporcionando un

investigación para el tratamiento del VHC, podría utilizarse para conocimiento profundo y específico de las células sobre las predisposiciones
genéticas y epigenéticas de un individuo y explicando cómo afecta el medio
ambiente.

Figura 2 Alteraciones e intervenciones potenciales del epigenoma del huésped dependiente de coronavirus. Los virus, como los de la familia Coronaviridae, pueden alterar el epigenoma del
hospedador, afectando negativamente la respuesta inmunitaria del hospedador y propagando la infección con éxito. La respuesta inmune está ampliamente regulada por marcas epigenéticas
específicas, como remodelación de cromatina, modificación de histonas, metilación de ADN y ARN. La maquinaria epigenética es responsable no solo del cebado y la memoria de la respuesta
del huésped, sino también de asegurar su regulación funcional. Las alteraciones del epigenoma del huésped relacionadas con la edad pueden afectar la respuesta inmunitaria adaptativa, lo
que obstaculiza las defensas virales. La epigenómica representa una herramienta poderosa para explorar cómo prevenir, atenuar o revertir la infección viral de forma terapéutica.
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la función de nuestros genes al dejar marcas a largo plazo en el genoma. De
hecho, el mapeo del epigenoma, junto con los estudios EWAS y GWAS, nos
proporciona herramientas en el diagnóstico de muchas enfermedades humanas
comunes, lo que indica que estos estudios podrían emplearse para el
diagnóstico individual y terapias personalizadas [ 106 , 107 ]. Por lo tanto, al
investigar los efectos epigenéticos del metabolismo desde los genes hasta las
vías hacia los genomas, y gracias a la disponibilidad de los nuevos conjuntos de
datos epigenómicos detallados, podemos explorar cómo prevenir, atenuar o
revertir terapéuticamente las alteraciones epigenéticas, cómo diseñar y realizar
herramientas farmacológicas específicas y cuándo / dónde intervenir. Sobre
todo, las enzimas responsables de las alteraciones epigenéticas representan un
campo apasionante para descubrir nuevos objetivos farmacológicos.
Conclusiones
La pandemia de COVID-19 es una de las amenazas para la salud mundial más
graves de la era contemporánea hasta ahora. La presencia de la llamada
tormenta de citocinas inducida por el virus conduce al agravamiento del ARDS
y al daño tisular generalizado que resulta en insuficiencia multiorgánica y
muerte. La infección por SARS-CoV-2, al interferir con la maquinaria
epigenética del hospedador, podría alterar la expresión de citocinas
proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-18, IFN-γ y TNF-α. Los estudios
epigenómicos podrían abrir nuevas vías para el desarrollo de fármacos
antivirales mediante la evaluación de moduladores epigenéticos específicos
como dianas y la exploración de nuevas terapias basadas en cromatina para
diferentes familias de virus, incluidos los coronavirus, que podrían revelar
nuevos escenarios fundamentales de interacción virus-huésped y su función.
en la gravedad de la enfermedad [ 85 ]. Trabajos anteriores se centraron en
mecanismos epigenéticos específicos [ 83 , 101 ]. Este artículo resume el
conocimiento integral sobre los aspectos epigenéticos asociados con la
infección por SARS-CoV-2 y sugiere posibles terapias basadas en la
epigenética. En particular, de este análisis se desprende que la comprensión
de la regulación epigenética subyacente a la respuesta inmunitaria al
SARS-CoV-2 ayudará a diseñar y desarrollar estrategias nuevas y específicas
para prevenir y tratar la infección.
Abreviaturas
5mC: 5-metilcitosina; 5hmC: 5-hidroximetilcitosina; ACE2: enzima 2 convertidora de angiotensina; ERA:
enfermedades relacionadas con la edad; SDRA: dificultad respiratoria aguda sintomática grave; COVID-19:
enfermedad por coronavirus 19; DNMT: ADN metiltransferasas; DNMT2: ADN metiltransferasa de tipo 2;
DPP4: dipeptidil peptidasa 4; E: proteína de la envoltura; ERGIC: complejo intermedio retículo
endoplásmico-Golgi; EWAS: estudios de asociación de todo el epigenoma; f6A: N6-formiladenosina; FTO:
masa grasa y proteína asociada a la obesidad; GWAS: estudios de asociación genética en todo el
genoma; H3: Histona 3; H3K27me3: trimetilación de histona 3-lisina 27; H3K4me: monometilación de
histona 3-lisina 4; H3K4me3: trimetilación de histona 3-lisina 4; H3K9me2: Dimetilación de histona 3-Lisina
9; H5N1-VN1203: virus de la influenza A / influenza / Vietnam / 1203/2004; HAT: histonas
acetiltransferasas; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: Virus de la hepatitis C; HDAC: histonas
desacetilasas; VIH-1: virus de inmunodeficiencia humana 1; HK: histona quinasas; hm6A:
N6-hidroximetiladenosina; HMT: Histona metiltransferasas;
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IFN: interferón; ISG: genes estimulados por interferón; KSHV: virus del herpes asociado al sarcoma de
Kaposi; LNA: oligonucleótidos antisentido de ácido nucleico bloqueados; LPS: lipopolisacárido; M:
proteína de membrana; m1A: N1-metiladenosina; m6A: N6-metiladenosina; m6Am: N6,2 ′ - O-dimetiladenosina;
m6A / m: N6-Metiladenosina y N6,2 ′ - Modificaciones de O-dimetiladenosina; m7G: 7-metilguanosina;
MERS-CoV: síndrome respiratorio de Oriente Medio; METTL3: tipo 3 N6-adenosina metiltransferasa;
miARN: microARN; Nsp: proteínas no estructurales; N: proteína nucleocápsida; ORF: Abierto - marcos
de lectura; pgRNA: ARN pregenómico; Pol II: polimerasa II; RNMT: metiltransferasa de protección de
ARNm; S: proteína de pico; SARS-CoV: síndrome respiratorio agudo severo; ARNip: pequeños ARN
interferentes; TDG: Timina ADN glicosilasa; TET: proteínas de translocación diez-once; TLR: receptores
tipo Toll; TRIM: inmunidad entrenada; UTR: región sin traducir; YTHDF2: YTH N6-metiladenosina ARN
proteína de unión
2.
Agradecimientos
No aplica.
Contribuciones de los autores
Todos los autores han contribuido a la concepción, diseño y revisión del artículo. SA y CG
escribieron el texto. FM, AF, AM y VB contribuyeron con búsquedas bibliográficas, sugerencias y
lectura crítica de expertos. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del
manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Fondos
CG cuenta con el apoyo del Ministerio de Salud italiano (“Ricerca Corrente y 5 × 1000); por el Progetto
di Rete IRCCS Envejecimiento “IRMA”, por el EU-CardioRNA COST ACTION CA17129 y por Ricerca
Corrente Ministerio de Salud italiano, Progetto IMMUNHUB Regione Lombardia e progetto di rete
cardiovascolare IRCCS. SA cuenta con el apoyo del Ministerio de Salud italiano, “Ricerca Finalizzata
2018”, SG-2018-12366446. FM cuenta con el apoyo del Ministerio de Salud italiano ("Ricerca
Corrente" y "5 × 1000 ”), por la EU-CardioRNA COST ACTION CA17129 y por la Fundación Telethon
(GGP19035A y AFM-Telethon Grant
23054). El Ministerio de Educación, Universidad e Investigación de Italia (MIUR)
(PRIN2017S55RXB) apoya AF
Disponibilidad de datos y materiales
No aplica.
Aprobación ética y consentimiento para participar
No aplica.
Consentimiento para la publicación
No aplica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Detalles del autor
1 Laboratorio di Epigenetica, Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS, Via Maugeri 4, 27100 Pavia,
Italia. 2 Laboratorio di Cardiologia Molecolare, Policlinico San Donato IRCCS, Milán, Italia. 3 Instituto
de Análisis de Sistemas e Informática “A. Ruberti ”(IASI), Consejo Nacional de Investigaciones (CNR),
Roma, Italia.
Recibido: 23 de julio de 2020 Aceptado: 8 de octubre de 2020
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